CN102659774A - 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物 - Google Patents

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M·P·狄龙
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C·J·J·林
R·C·舍恩菲尔德
M·维拉
Y·翟
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Abstract

其中R1、R2a、R2b、R3、Y、X、A、R6、R7和R8如本文所述的式(I)的化合物是P2X3调节剂，可用于治疗疼痛和泌尿生殖系统、胃肠系统和呼吸系统障碍。

Description

作为P2X3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物
本申请是分案申请，原申请的申请号为200680037579.2，申请日为2006年8月3日，发明名称为“作为P2X3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物”。
技术领域
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，更特别是涉及可用于治疗泌尿生殖系统、胃肠系统、呼吸系统以及与疼痛相关的疾病、病症和障碍的P2X3拮抗剂。
发明背景
膀胱负责两种重要的生理功能：储尿和排尿。该过程包括两个主要步骤：(1)膀胱逐渐被充满，直至其壁的张力升高至阈值水平以上；和(2)发生被称为排尿反射的神经反射，其排空膀胱，或者，如果失败，至少引起自觉的排尿愿望。虽然排尿反射是一种自主性的脊髓反射，但其可以被大脑皮层或脑中的中枢抑制或调节。
已经表明通过细胞外嘌呤能受体起作用的嘌呤类物质具有许多生理学和病理学作用。(见，Burnstock，Drug Dev.Res.(1993)28：195-206)。ATP可以刺激感觉神经末梢，并且在较小程度上腺苷也可刺激感觉神经末梢，所述刺激导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。根据分子结构、转导机理和药理学特性，ATP受体已经被分成两大类：P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体是G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体是ATP-门控的阳离子通道类。已知嘌呤能受体、特别是P2X受体形成均多聚体或杂多聚体。迄今为止，已经克隆了多种P2X受体亚型的cDNA，包括：六个均聚体受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；和三个杂聚体受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(见，例如，Chen等人，Nature (1995)377：428-31；Lewis等人，Nature(1995)377：432-35；和Burnstock，Neurophamacol.(1997)36：1127-39)。还已经对小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和染色体定位进行了描述(Souslova等人，Gene(1997)195：101-11)。在体外，P2X2和P2X3受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等人，同上)。
在啮齿动物和人膀胱上皮中的传入神经上发现了P2X受体亚基。有数据表明，作为膨胀的结果，可以由膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞中释放出ATP(Burnstock，J.Anatomy(1999)194：335-42；和Ferguson等人，J.Physiol.(1997)505：503-11)。以这种方式释放的ATP可在向位于上皮下组分例如膀胱上皮下固有层中的感觉神经元传递信息方面发挥作用(Namasivayam等人，BJU Intl.(1999)84：854-60)。已经在包括感觉神经元、交感神经元、副交感神经元、肠系膜神经元和中枢神经元在内的许多神经元中对P2X受体进行了研究(Zhong等人，Br.J.Pharmacol.(1998)125：771-81)。这些研究表明嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可能可用于治疗膀胱障碍和其它泌尿生殖系统疾病或病症。
最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠感受伤害性响应中起作用(Tsuda等人，Br.J.Pharmacol.(1999)128：1497-504)。已经表明ATP-诱导的脊髓中背根神经节末梢上P2X受体的活化刺激谷氨酸盐-一种感受伤害的信号传导中所涉及的关键神经递质-的释放(Gu和MacDermott，Nature(1997)389：749-53)。已经在牙髓感受伤害的神经元上确定了P2X3受体(Cook等人，Nature(1997)387：505-08)。因此，从受损细胞中释放的ATP通过活化感受伤害感觉神经末梢上包含P2X3和/或P2X2/3的受体而导致了疼痛。这与在人水疱基础模型中通过皮内应用ATP诱导的疼痛相一致(Bleehen，Br J Pharmacol(1978)62：573-77)。已经在动物模型中表明P2X拮抗剂是止痛剂(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol(1994)350：618-25)。这一证据表明P2X2和P2X3参与伤害感受，P2X受体的调节剂可能可用作止痛剂。
其它研究人员已经表明P2X3受体在人结肠中进行表达，并且在发炎的结肠中的表达水平比在正常结肠中的表达水平更高(Yiangou等人，Neurogastroenterol Mot(2001)13：365-69)。其它研究人员已经推断P2X3受体参与肠中膨胀或管腔内压的探测和反射性收缩的引发(Bian等人，JPhysiol(2003)551.1：309-22)，并且已经将其与结肠炎联系起来(Wynn等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。
Inge Brouns等人(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮小体(NEB)中表达，表明该受体参与肺中的疼痛传播。最近，其它一些研究人员已经推断P2X2和P2X3受体参与肺NEB中的pO2探测(Rong等人，J Neurosci(2003)23(36)：11315-21)。
因此，需要治疗P2X3受体介导的疾病、病症和障碍的方法以及需要作为P2X受体调节剂(包括P2X3受体的拮抗剂)的化合物。本发明满足了这些需要以及其它需要。
发明内容
本发明提供了式I的化合物和其可药用的盐
Figure BDA0000084636410000031
其中
R1是-C(＝S)CH3、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基甲酰基；
R2a和R2b独立地是H、甲基或乙基；
R3是H或甲基；
Y是价键、-(CR4R5)n-或-CR4＝CR5-；其中R4和R5各自独立地是H或甲基，n是1或2；
X是N或CH；
A是苯基、5-元杂环基或6-元杂环基；
R6，R7和R8各自独立地是H、卤素、低级烷基、环烷基、烷硫基、烷硫基-低级烷基、烷基磺酰基-低级烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基、三氟甲基、吡啶基、四唑基、噻吩基、苯基、联苯基或苄基；
其中噻吩基、苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基(sulfonamido)、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷硫基取代；或者
R6和R7一起形成被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卤素、噻吩基-低级烷基、苯基、苄基的取代基取代的5-元或6-元的碳环或杂环的环；
其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代；
其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是价键，A是
Figure BDA0000084636410000041
唑-5-基，则当所述
Figure BDA0000084636410000042
唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000043
唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000044
唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。
式I的化合物是有用的P2X3受体活性的调节剂。
本发明提供了治疗由P2X3受体拮抗剂介导的疾病的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的式I的化合物。
本发明的另一方面是调节P2X3受体活性的方法，其包括使P2X3受体与式I的化合物接触。
本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。
本发明的另一方面是用于治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。
本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的胃肠系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。
本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的胃肠系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。
本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的呼吸系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。
本发明的另一方面是用于治疗对P2X3调节剂有响应的呼吸系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。
本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的疼痛的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。
本发明的另一方面是用于治疗对P2X3调节剂有响应的疼痛症状的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。
本公开物中所引用的所有公开物均全文引入本文作为参考。
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数指示物，除非上下文清楚显示并非如此。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的单价的直链或支链的饱和的烃部分。“低级烷基”指的是具有1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”意指其中R是本文所定义的烷基部分的式-OR的部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基的式Ra-O-Rb-的部分。举例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”意指其中R’是氧代基且R”是本文所定义的烷基的式-R’-R”的部分。
“烷基磺酰基”意指其中R’是-SO2-且R”是本文所定义的烷基的式-R’-R”的部分。
“烷基磺酰基烷基”意指其中R’是烷基、R”是-SO2-且R”’是本文所定义的烷基的式-R’-R”-R”’的部分。
“拮抗剂”指的是减少或防止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“芳基”意指由单-、二-或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳基可任选地如本文所定义的那样被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二
Figure BDA0000084636410000061
烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并
Figure BDA0000084636410000062
嗪基、苯并
Figure BDA0000084636410000063
嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基团-RaRb，其中Ra是本文所定义的亚烷基，Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“氰基烷基”意指其中R’是本文所定义的亚烷基和R”是氰基或腈的式-R’-R”的部分。
“环烷基”意指由单-或二环的环组成的饱和的碳环部分。除非另有说明，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物如环己烯基、环戊烯基等。
“环烷基烷基”意指其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的环烷基的式-R’-R”的部分。
“杂烷基”意指其中一个、两个或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)mRd(其中n是0至2的整数)的取代基替代的本文所定义的烷基，应当清楚的是，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当m是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当m是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子是C，应当清楚的是，杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、
Figure BDA0000084636410000071
唑基、异
Figure BDA0000084636410000072
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000084636410000073
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000084636410000074
唑基、苯并
Figure BDA0000084636410000075
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0000084636410000076
基、二氮杂
Figure BDA0000084636410000077
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
可以互换使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤基”指的是取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”意指其中R是本文所定义的卤代烷基部分的式-OR的部分。举例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且剩余环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”意指由1至3个环组成的包含1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价的饱和部分。杂环基的环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopip erazinyl)、氮杂
Figure BDA0000084636410000081
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、
Figure BDA0000084636410000082
唑烷基、异
Figure BDA0000084636410000083
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“羟基烷基”意指被一个或多个、优选1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基部分，条件是同一碳原子不携带一个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基-甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基-丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基代替的本文所定义的环烷基部分。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”意指其中R’、R”和R”’各自独立地是氢或烷基的式-NR’-C(O)-NR”R”’的基团。
“氨基甲酸酯”意指其中R’和R”各自独立地是氢或烷基的式-O-C(O)-NR’R”的基团。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”意指其中R’、R”和R”’各自独立地是氢或烷基的式-SO2-NR’R”的基团。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环己基”或“杂环基”联用时，“任选取代的”意指任选地独立地被一至四个、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)m-COOR(其中m是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”意指具有合成有机化学中与其常规有关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选(地)”意指随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状、障碍或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与其有关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二
Figure BDA0000084636410000091
烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意指可用于制备药物组合物，一般为安全无毒的，并且在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括对兽医学和人药学用途而言均是可接受的。
化合物的“可药用的盐”意指本文所定义的药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括：
-与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的盐；或者
-当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，对可药用的盐的所有提及均包括本文所定义的同一酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”或“保护基”意指具有合成化学中与之常规有关的含义的选择性阻断多官能团化合物中的一个反应性位点从而使得可以在另一个未被保护的反应位点选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，指的是那些用于在合成操作中保护氮原子防止其发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去并且具有抵抗随后的反应的能力的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子、从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，如果溶剂是醇，所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过将一分子或多分子水与一分子物质结合在一起所形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这类结合能形成一种或多种水合物。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。
可与“尿道症状”互换使用的“泌尿生殖系统障碍”和“尿道障碍”或“尿路病”意指生殖泌尿道的病理学改变。尿道障碍的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口阻塞(outlet obstruction)、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症(overactivebladder)、盆腔超敏反应(pelvic hypersensitivity)、紧迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应(idiophatic bladderhypersensitivity)等。
与“尿道症状”可互换使用的“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”意指尿道的病理学改变或膀胱平滑肌的功能障碍或其造成储尿或排尿障碍的神经分布。尿道症状包括但不限于膀胱过度活动症(也称为逼尿肌过度活动症(detrusor hyperactivity))、出口阻塞、出口闭锁不全(outlet insufficiency)和盆腔超敏反应。
“膀胱过度活动症”或“逼尿肌过度活动症”包括但不限于症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、尿失禁、排尿阈值、不稳定膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的改变。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、开始排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。
“出口闭锁不全”包括但不限于尿道过度移动(urethralhypermobility)、固有括约肌功能不足(intrinsic sphincteric deficiency)、混合性尿失禁、压力性尿失禁等。
“盆腔超敏反应”包括但不限于盆腔痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。
“胃肠系统障碍”非限制性地指肠、结肠和/或直肠的炎性障碍，包括肠易激惹综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、克隆病、溃疡性结肠炎等。
“呼吸系统障碍”非限制性地指慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时足以对疾病状态产生这类治疗作用的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等因素而变化。
当涉及变量时术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”包括所述变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发生，或者
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指将两种或更多种试剂在适宜的条件下加到一起或进行混合，从而制备出所示的和/或所需的产物。应当意识到的是，制备所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种由该混合物产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。
一般而言，本申请中所用的命名是以AUTONOMTM4.0版为基础的，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute电脑处理系统。本文所示的化学结构是用2.2版来制备的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放原子价表示存在氢原子。例如，
Figure BDA0000084636410000122
唑-5-基可以用下面的结构
Figure BDA0000084636410000123
来进行说明。
本文所给出的所有专利和公开物均全文引入本文作为参考。
在本发明目前优选的一类中，R2a是甲基，R2b和R3是H，Y是价键。本发明特别优选的一个亚类是：其中A是
Figure BDA0000084636410000131
唑基、噻唑基或呋喃基，特别是其中R6、R7和R8各自独立地选自甲基、丙基、叔-丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基乙硫基(methylthioethyl)、甲硫基乙基、吗啉代-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、三氟甲基、苄基、卤代-苄基和甲氧基苯基。本组目前优选的实施方案是其中R1是嘧啶基、氨基-嘧啶基、乙酰基、硫代乙酰基或噻唑基的那些。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中A是吡唑基、三唑基或吡咯基，特别是其中R6、R7和R8各自独立地选自甲基、丙基、叔-丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、联苯基、异丙基、吡啶基、甲氧基苯基、甲基噻吩基、三氟甲基苯基或吗啉代-丙基。本组目前优选的实施方案是其中R1是嘧啶基或乙酰基的那些。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中A是1H-噻吩并[2，3-c]吡唑基、吲哚基、吲唑基、吡唑基[1，5-a]嘧啶基、6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-4-酮基、2H-酞嗪-1-酮基或咪唑并[1，5-a]吡啶基，特别是其中R6、R7和R8各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、仲-丁基、正-丁基、环戊基、苯基、氟苯基、烷基苯基、苄基、卤代苄基、三氟甲基、甲氧基苄基、噻吩基甲基、三氟甲基苯基或吡啶基。本组目前优选的实施方案是其中R1是嘧啶基或乙酰基的那些。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中A是苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基或苯基，特别是其中R6、R7和R8各自独立地选自甲基、甲氧基、苯基、甲氧基苯基、卤素、烷基苯基、噻吩基、甲基噻吩基、卤代苯基、四唑基和丙基。本组目前优选的实施方案是其中R1是嘧啶基或乙酰基的那些。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中R1是-C(＝S)CH3、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基甲酰基，其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是价键，A是唑-5-基，则当所述
Figure BDA0000084636410000133
唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000134
唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000135
唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中R2a是甲基且R2b是H；或者R2a和R2b是甲基。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中R3是H。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中Y是价键，其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，A是
Figure BDA0000084636410000141
唑-5-基，则当所述唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000143
唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000144
唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本发明目前优选的另一个亚类是：其中Y是-(CR4R5)n-或-CR4＝CR5-；其中R4和R5各自独立地是H或甲基，n是1或2。本发明目前优选的又一个亚类是：其中Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
本发明目前优选的另一个亚类是：其中A是苯基、唑基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、1H-[1，2，3]三唑基或4，5-一氢-1H-[1，2，4]三唑基，其中如果A是
Figure BDA0000084636410000146
唑-5-基，R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是价键，则当所述唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本发明目前优选的又一个亚类是其中A是
Figure BDA00000846364100001410
Figure BDA0000084636410000151
其中R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、低级烷基、环烷基、烷硫基、烷硫基-低级烷基、烷基磺酰基-低级烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基、三氟甲基、吡啶基、四唑基、噻吩基、苯基、联苯基或苄基；
其中噻吩基、苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷硫基取代，其中如果A是
Figure BDA0000084636410000152
唑-5-基，R1是嘧啶-2-基、X是N，Y是价键，则当所述
Figure BDA0000084636410000153
唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000154
唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代或取代的苯基取代时，所述
Figure BDA0000084636410000155
唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。
本发明目前优选的又一个亚类是：其中A(R6)(R7)R8是吡唑并[1，5a]嘧啶基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、1H-吲哚基、苯并呋喃基、2H-酞嗪基、咪唑并[1，5-a]吡啶基或4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪基，其各自被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卤素、噻吩基-低级烷基、苯基、苄基的取代基取代；
其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代。
本发明目前优选的又一个亚类是：其中-A(R6)(R7)R8是
Figure BDA0000084636410000161
其中Ra、Rb和R8各自独立地是氢；卤素；烷基；被1至3个卤素取代的烷基；苯基；被卤素、烷基或卤代烷基取代的苯基；环烷基；烷氧基；苄基；被卤素取代的苄基；吡啶基；或被烷基取代的噻吩基。
本发明的化合物可以通过许多不同的合成流程来制备。例如，流程I说明了本发明的化合物的一种一般性合成法。在流程I中，R1、X1和Ar的定义如上所述。“G”表示保护基，例如叔丁基。R1所连接的碳原子可以是外消旋的或手性的。在步骤I.a中，将取代的哌嗪与等摩尔量的被保护的α-氨基-醛缩合，例如使用过量的HB(OAc)3在非质子溶剂如二氯乙烷中在室温(RT)下进行缩合，直至反应完全。然后，用对所选择的基团而言适宜的手段除去保护基；例如，可以通过用三氟乙酸(TFA)水解来除去叔-丁基。在步骤I.b中，将去保护的中间体与羧酸(Ar-COOH)或等价物在碱性催化下缩合，从而形成产物。然后，将产物纯化，例如通过萃取、结晶、制备型HPLC等来纯化。
流程I：
Figure BDA0000084636410000162
Figure BDA0000084636410000171
例如，流程II说明了本发明的化合物的一种一般性合成法。在流程II中，R1、X1和Ar的定义如上所述。“G1”和G2代表保护基，例如叔丁基，其中G1不能等于G2。LG是离去基团。R1所连接的碳原子可以是外消旋的或手性的。在步骤II.a中，将被直角(orthogonally)保护的哌嗪与等摩尔量的被保护的α-氨基醛缩合，例如使用过量的HB(OAc)3在非质子溶剂如二氯乙烷中在室温下进行缩合，直至其反应完全。然后，用对所选择的基团而言适宜的手段除去第一个保护基G2；例如，可以通过用三氟乙酸(TFA)水解来除去叔-丁基。在步骤II.b中，将被单-去保护的中间体与羧酸(Ar-COOH)或等价物在碱性催化下水解，从而形成产物。然后，可以将产物纯化，例如通过萃取、结晶、制备性HPLC等来纯化。用氢和披钯碳除去剩余的保护基-苄酯基。在步骤II.c中，将去保护的中间体与酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯、异氰酸酯、氯甲酸酯或其它衍生剂反应，从而形成产物。然后，可以将产物纯化，例如通过萃取、结晶、制备型HPLC等来纯化。
流程II：
Figure BDA0000084636410000172
在下面的实施例中给出了本发明的代表性化合物。
具体的筛选方法以及集成自动系统是本领域中已知的，将化学化合物/天然产物的收集广泛合并入高通量筛选中，以便可以在短时间内对大量供试化合物的拮抗剂或激动剂活性进行测试。这些方法包括同质测定格式(homogeneous assay)如荧光共振能量转移、荧光偏振、时间分辩荧光共振能量转移、闪烁亲近测定法、报道基因检测(reporter gene assay)、荧光熄灭的酶底物、生色酶底物和电化学发光以及更常规的异质测定格式(heterogeneous assay format)如酶联免疫吸附测定法(ELISA)或放射免疫测定法。优选同质测定。本文还考虑了以细胞为基础的测定法，例如利用报告基因的那些，以及分析拮抗剂或激动剂对本发明的化合物对P2X3受体以及包含P2X3受体的生物学系统的生物学功能或活性的影响的功能测定法。
本文提供了包含有效量的本发明的化合物以及与之组合物的其它组分如生理学可接受的稀释剂、载体或赋形剂的组合物。可以按照用于制备药用组合物的已知方法来对所述化合物进行配制。可以将其作为唯一的活性物质或者与适用于给定适应症的其它已知活性物质一起与可药用的稀释剂(例如，盐水、Tris-HCl、乙酸盐和磷酸盐缓冲的溶液)、防腐剂(例如，硫柳汞、苄醇、尼泊金酯类)、乳化剂、增溶剂、助剂(adjuvant)和/或载体混合在一起。对于药物组合物而言，适宜的制剂包括“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第16版，1980，Mack Publishing Company，Easton，PA中所述的那些。
此外，还可以将该类组合物与聚乙二醇(PEG)、金属离子复合，或者合并入聚合物类化合物如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝胶(hydrogel)、葡聚糖等中，或者合并入脂质体、微乳、胶束、单层或多层囊、血影(erythrocyte ghost)或球芽(spheroblasts)中。该类组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率，因此按照所需应用对其进行选择。
本发明的组合物可以以任何适宜的方式进行施用，例如局部施用、胃肠外施用或吸入施用。术语“胃肠外”包括注射，例如通过皮下、静脉内或肌内途径进行注射，还包括局限性施用(localized administration)，例如，在疾病或损伤的部位进行局限性施用。本领域普通技术人员可意识到其它类型的局限性施用(例如，关节内、囊内、腕内、体腔内、脑室内、滑膜腔内、脊柱内、韧带内(intraligamentus)、脑脊膜内、眼内、硬膜外、经上皮施用和/或通过这些途径中的一种或多种在接近或毗邻疾病或损伤部位的部位进行施用)也适用于施用本发明的组合物。还考虑由植入物中进行持续释放。
本领域技术人员将意识到适宜的剂型将根据诸如所治疗的障碍的性质、患者的体重、年龄和总体状况以及施用途径等因素而变化。可以根据动物试验来确定初始剂量，按照本领域认可的实践来进行用于人施用的剂量递增。
本发明的化合物可用于治疗多种泌尿生殖系统疾病、病症和障碍，包括与膀胱出口阻塞和尿失禁情况有关的尿道疾病状态如膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性(bladderhyperreactivity)、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、盆腔超敏反应、尿道炎、盆腔痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱超敏反应以及与膀胱过度活动症有关的其它症状。本发明的化合物还可用于治疗胃肠系统障碍，包括炎症性肠综合征(inflammatory bowel syndrome)(IBS)、炎症性肠病(IBD)、D-显性IBS的腹泻降低(reduced diarrhea in D-dominant IBS)等。此外，本发明的化合物还可用于治疗呼吸系统障碍，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
本发明的化合物可作为镇痛剂用于治疗与由多种原因造成的疼痛有关的疾病和病症，包括但不限于炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)造成的疼痛和与功能性肠障碍如肠易激惹综合征有关的疼痛。
实施例
给出下面的制备和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为本对发明范围的限制，而仅仅是说明和代表本发明。
实施例1：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000191
唑-5-甲酸{2-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}酰胺的制备
(A)向6-氯-2-吡啶基胺(406mg，3.16mmol)和哌嗪(381mg，4.42mmol)在间-二甲苯(10ml)中的溶液中加入叔-丁醇钠(425mg，4.42mmol)和二氯化二-(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(124mg，0.158mmol)。将该混合物在回流下在N2下加热24小时。将反应冷却并加入四氢呋喃(THF，10ml)，将混合物在硅藻土垫上过滤。蒸发滤液并通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)进行纯化，得到30mg黄褐色固体形式的2-氨基-6-(哌嗪-1-基)吡啶(中间体“Ia”)(收率为5％％)。H-NMR(CD3OD)：2.95(m，4H)，3.47(m，4H)，5.93(m，1H)，6.01(m，1H)，7.24(m，1H)。M+＝179。
(B)向中间体Ia(30mg，0.169mmol)在二氯乙烷(DCE，10mL)中的溶液中加入(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.169mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3，71mg，0-339mmol)。将反应混合物在RT下搅拌60小时。蒸发掉溶剂，将残余物在CH2Cl2和NaHCO3饱和溶液之间进行分配，将有机层分离出来并用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，得到{2-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体Ib)。将该粗品混合物不进行进一步纯化地用于去保护反应。M+＝336。
(C)将得自上面部分(B)的粗品混合物溶解于CH2Cl2(1.5ml)中，在0℃下加入TFA(0.5ml)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在RT下搅拌4小时，得到去保护的产物-6-[4-(2-氨基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺(中间体Ic)。蒸发掉溶剂，将粗品混合物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。M+＝236。
(D)将3-氧代-己酸乙酯(29.7g，188mmol)溶解于Et2O(400ml)中。将该溶液冷却至0℃，滴加硫酰氯(22.6ml，282mmol)。将该溶液历经4小时逐渐温热至RT。用饱和NaHCO3水溶液将该溶液中和至pH 7。将有机层分离出来，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发，得到2-氯-3-氧代-己酸乙酯(中间体Id，36g，100％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)：0.95d(3H)；1.35d(3H)；1.58m(2H)；2.7t(2H)；4.28(d(2H)；4.78s(1H)。
(E)将中间体Id(36g，188mmol)与4-氟苯甲酰胺(26.2g，188mmol)合并，将反应混合物加热至150℃达4小时。将残余物用硅胶快速色谱进行纯化，梯度洗脱(0％至2％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000211
唑-5-甲酸乙酯(中间体Ie，3.18g，6.1％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)1.0t(3H)；1.42t(3H)；1.77m(2H)；2.88t(2H)；4.4q(2H)；7.17t(2H)；8.14t(2H)。
(F)将中间体Ie(3.18g，11.5mmol)溶解于THF(80ml)和水(8ml)中，加入15％NaOH水溶液(15ml)。将反应混合物加热至70℃达3小时，然后冷却至RT。通过减压蒸发除去有机溶剂，将残余物吸收于水(100ml)中。加入HCl(6N)以将溶液的pH调至1。将所得的固体滤出并减压干燥，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-唑-5-甲酸(中间体If，3g，100％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.05t(3H)；1.70六重峰(2H)；2.93t(2H)；7.17t(2H)；8.17t(2H)。
(G)向支撑的二环己基碳二亚胺聚合物(250mg，0.338mmol)在CH2Cl2(3ml)中的混悬液中加入2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000213
唑-5-甲酸(46mg，0.186mmol)、中间体“If”和羟基苯并三唑(HOBT，34mg，0.253mmol)。将该混合物在RT下搅拌2小时，然后加入粗品中间体Ic的CH2Cl2溶液(2ml)和二异丙基乙基胺(0.147ml，0.845mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。将树脂滤出并用二氯甲烷洗涤。将滤液用NaHCO3饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。经由制备型HPLC纯化产物-2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000214
唑-5-甲酸{2-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}酰胺(化合物1)。M+＝467。
(H)类似地，按照实施例1(B-G)中所述的操作，用1-吡啶-2-基-哌嗪代替(中间体“Ia”)，制得2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000215
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物24)。
实施例2：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000216
唑-5-甲酸{2-[4-(4-氨基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}酰胺的制备
(A)向2，4-二氯嘧啶(7.5g，50mmol)在乙醇(EtOH，25ml)中的溶液中加入氢氧化铵(25ml，30％)。将该反应混合物在RT下搅拌18小时。将形成的白色沉淀滤出，用乙醇洗涤并真空干燥，得到2-氯-嘧啶-4-基胺(IIa)和4-氯-嘧啶-2-基胺的混合物(4.13g，收率为64％)。(见Caravatti等人，BioorgMed Chem Lett(1999)9：1973-78)M+＝130。
(B)向嘧啶类物质的混合物(4.13g，32mmol)在无水EtOH(80ml)中的溶液中加入哌嗪1-甲酸苄酯(7.05g，32mmol)和NaHCO3(8.07g，94mmol)。将该反应在回流下加热20小时。然后，将混合物冷却，滤出未反应的起始材料的白色沉淀。蒸发滤液，将残余物在EtOAc和水之间进行分配，将有机层分离出来，水相用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品混合物通过快速色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到2.4g(收率为23％)4-(4-氨基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体IIb)和3.4g(收率为34％)另一种区域异构体。H-NMR(CDCl3)：3.55(m，4H)，3.76(m，4H)，4.56(bs，2H)，5.17(s，2H)，5.78(d，J＝5.61Hz)，7.32-7.38(m，5H)，7.93(d，J＝5.61Hz)。
(C)在RT下，向IIb(2.4g，7.67mmol)在MeOH(80ml)中的溶液中加入10％披钯碳(600mg)。将该反应混合物在H2(大约2atm)下搅拌60小时。在硅藻土垫上过滤催化剂，将滤饼用甲醇洗涤。蒸发滤液，得到白色固体形式的2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基胺(中间体IIc)(1.37g，定量收率)。H-NMR(CD3OD)：2.82(m，4H)，3.65(m，5H)，5.82(d，1H，J＝5.85)，7.72(d，1H，J＝5.85)。
(D)向IIc(985mg，5.5mmol)在DCE(60mL)中的溶液中加入(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(951mg，5.5mmol)和NaBH(OAc)3(2.33g，11mmol)。将反应混合物在RT下搅拌60小时。蒸发掉溶剂，将残余物在CH2Cl2和NaHCO3饱和溶液之间进行分配，将有机层分离出来，用NaHCO3饱和溶液洗涤两次。将粗品混合物通过快速色谱进行纯化，用CH2Cl2/MeOH洗脱，得到无色油状物形式的{2-[4-(4-氨基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体IId，880mg，收率为48％)。H-NMR(CDCl3)：1.27(d，3H，J＝11.8Hz)，1.45(s，9H)，2.13-2.57(m，7H)，3.71(m，5H)，4.83(bm，3H)，5.74(d，1H，J＝5.64)，7.90(d，2H，J＝5.64)。
(E)按照上面实施例1(C)所述的操作将中间体IId去保护，以定量收率得到泡沫状白色固体形式的2-[4-(2-氨基丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基胺(中间体IIe)。M+＝237。
(F)如上面实施例1(G)所述的那样将中间体IIe与2-(4-氟苯基)-4-丙基
Figure BDA0000084636410000231
唑-5-甲酸缩合，以62％的收率得到白色固体形式的化合物2。H-NMR(CDCl3)：1.01(t，3H，J＝7.41Hz)，1.34(d，3H，J＝6.39Hz)，1.77(m，2H)，2.37-2.68(m，6H)，2.95(m，2H)，3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，4.71(bs，2H)，5.75(d，1H，J＝5.64Hz)，6.80(bd，1H，J＝6.06Hz)，7.12(m，2H)，7.90(d，1H，J＝5.61Hz)，8.05(m，2H)。MP＝77.1-88.0℃。M+＝468。
实施例3：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000232
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)-乙基]酰胺的制备
(A)将哌嗪(3.44g，40mmol)加入到2-溴噻唑(1.8ml，20mmol)在乙腈(90ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热20小时。将反应在RT下冷却并将沉淀(二取代的哌嗪)滤出。蒸发滤液，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离出有机相，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用HCl(1M)萃取。弃去有机相，通过加入NaHCO3(固体)将水层中和至pH 8，然后用EtOAc萃取。将萃取的有机物用硫酸钠干燥并蒸发，得到无色油状物形式的1-噻唑-2-基哌嗪(中间体IIIa，860mg，收率为25％)。H-NMR(CDCl3)：2.98(m，4H)，3.48(m，4H)，6.56(d，1H，J＝3.63Hz)，7.20(d，1H，J＝3.63Hz)。
(B)如实施例2(B-C)中所述那样进行，但是用中间体IIIa代替中间体IIa，以92％的收率得到泡沫状固体形式的[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体IIIb)。
(C)按照实施例1(C)中所述的操作将中间体IIIb去保护，得到无色油状物形式的1-甲基-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙基胺(中间体IIIc)。M+＝227。
(D)按照上面实施例1(G)中所述的操作进行，但是用中间体IIIc代替，以75％的收率得到白色固体形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000233
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物3)。M+＝458。
实施例4：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000234
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基哌嗪-1-基)-乙基]酰胺的制备
(A)在RT下，向1-[4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(149mg，0.4mmol)和三乙胺(TEA，118μl，0.8mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(162mg，0.4mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时，得到1-[4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙硫酮(ethanethione)(中间体IVa)。蒸发掉溶剂，将残余物在乙醚和HCl(1N)之间进行分配，弃去有机层，通过加入饱和K2CO3溶液将水层碱化。将该水溶液用乙酸乙酯萃取四次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发。用粗品混合物进行接下来的偶联反应。M+＝202。
(B)按照上面实施例1(G)中所述的操作进行，但是用中间体IVa代替Ic，得到化合物2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000241
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物4)，通过制备型HPLC进行纯化，得到15mg黄色粘性油状物形式的TFA盐形式的化合物4。M+＝433。
实施例6：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000242
唑-5-甲酸{(R)-2-[4-(呋喃-2-基羰基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺的制备
(A)在-60℃下，将位于10mL CH2Cl2中的(R)-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.4mmol)滴加到进行着搅拌的草酰氯(1.1mL，12.6mmol)和DMSO(1.62mL，22.8mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，然后缓慢加入TEA(5.6ml，57.1mmol)。历经1小时将所得的反应混合物温热至RT。将有机物用水洗涤，将水性级分用CH2Cl2反萃取。将有机物合并并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，得到2.0g(99％)(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体VIa)(1H-NMR(CDCl3，ppm)1.34d(3H)；1.45s(9H)；3.10q(1H)；9.45(1H))。
(B)将1.9g(8.7mmol)哌嗪-1-甲酸苄酯溶解于20ml 1，2-二氯乙烷中。向该溶液中加入3.4ml(34.6mmol)三乙胺，然后加入1.5g(8.7mmol)中间体VIa和3.7g(17.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物搅拌18小时。将该溶液用CH2Cl2(100ml)稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶快速色谱进行纯化，梯度洗脱(20％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2.55g(78％)(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体VIb)(M+＝378)。
(C)将1.51g(4.0mmol)中间体VIb溶解于50ml 25％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中。将反应混合物搅拌4小时。在减压下蒸发掉溶剂，得到1.6g(99％)(R)-4-(2-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸苄酯三氟乙酸盐(中间体VIc)(M+＝278)。
(D)将1.6g(4.0mmol)中间体VIc与997mg(4.0mmol)2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000251
唑-5-甲酸、805mg(4.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、540mg(4.0mmol)1-羟基苯并三唑水合物和336mg(16.0mmol)碳酸氢钠合并到50ml二甲基甲酰胺中。将该反应混合物搅拌18小时，然后过滤。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2(100ml)中。将有机物用2％盐酸、然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用硅胶快速色谱进行纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到843mg(41％)(R)-4-(2{[2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000252
唑-5-羰基]-氨基}-丙基)-哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体VI d)(M+＝509)。
(E)将843mg(1.7mmol)中间体VId溶解于50ml乙醇中。加入3.4mg(0.17mmol)披钯碳(Degussa)。将反应混合物在常压氢气下搅拌18小时。将该溶液通过CeliteTM过滤，然后减压蒸发，得到595mg(94％)(R)-2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000253
唑-5-甲酸(1-甲基-2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺(中间体VI-e)(M+＝375)
将134mg(0.28mmol)中间体VI-e溶解于10ml二氯甲烷中。向该反应混合物中加入1.0ml二异丙基乙基胺，然后加入72mg(0.56mmol)2-呋喃甲酰氯。将反应混合物搅拌18小时。在减压下蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶快速色谱进行纯化，梯度洗脱(2％至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到65.2mg(50％)2-(4-氟苯基)-4-丙基-唑-5-甲酸(R)-{2-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(化合物6)(M+＝469)。
实施例7：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000255
唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
按照实施例6A-D中所述的操作，用4-哌嗪-1-基-嘧啶代替哌嗪-1-甲酸苄酯，制得2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000261
唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物7)。M+＝453。
实施例8：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000262
唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
按照实施例6A-D中所述的操作，用1-吡啶-2-基-哌嗪代替哌嗪-1-甲酸苄酯，制得TFA盐形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000263
唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物8)。M+＝452。
实施例9：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000264
唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-吡嗪-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
按照实施例6A-D中所述的操作，用3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪代替哌嗪-1-甲酸苄酯，制得TFA盐形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000265
唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-吡嗪-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物9)。M+＝453。
实施例10：4-((R)-2-{[2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000266
唑-5-羰基]-氨基}-丙基)-哌嗪-1-甲酰胺的制备
将中间体Vie(93.4mg，0.269mmol)溶解于0.15ml 17％乙酸水溶液中。向该溶液中加入水(0.15ml)，然后加入43.6mg(0.538mmol)氰酸钾。将反应混合物搅拌18小时。蒸发掉溶剂。用反相高压液相色谱进行纯化，制得TFA盐形式的4-((R)-2-{[2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000267
唑-5-羰基]-氨基}-丙基)-哌嗪-1-甲酰胺(化合物10)。M+＝418。
实施例11：2-(4-氟苯基)-4-丙基-唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
按照实施例6中所述的操作，但是用乙酰氯代替2-呋喃甲酰氯，制得TFA盐形式的化合物2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000269
唑-5-甲酸[(R)-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物11)。M+＝417。
实施例12：2-(2-氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-
Figure BDA00000846364100002610
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)向澄清的D，L-甲硫氨酸(10g，67.02mmol)和NaOH(4.0g，100.53mmol)在丙酮(100ml)/H2O(100ml)中的溶液中滴加2-氟苯甲酰氯，在各加入之间进行搅拌。当必要时，通过加入2N NaOH来维持碱性。在完全加入后，用6N HCl将反应混合物酸化至pH 2并将其萃取到EtOAc中。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物形式的2-(2-氟苯甲酰基氨基)-4-甲硫基-丁酸(中间体XIIa，13.6g)。
(B)向中间体XIIa(13g，47.97mmol)在无水THF(150ml)中的溶液中加入草酰氯(28g，216.1mmol)，在RT下搅拌72小时。在减压下除去溶剂和过量的草酰氯。将反应残余物在冰浴中冷却。小心地加入TEA(7.3g，71.96mmol)，然后加入无水MeOH(200ml)。在RT下再继续搅拌3小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱进行纯化(二氧化硅，20％EtOAc的己烷溶液)，得到奶油色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-(2-甲硫基-乙基)-
Figure BDA0000084636410000271
唑-5-甲酸(中间体XIIb，11.59g)。
(C)按照下面XIIIc-d的操作，用1-乙酰基哌嗪代替2-哌嗪-1-基-嘧啶，制得1-甲基-2-(乙酰基哌嗪-1-基)乙基胺2HCl(中间体XIIc，1.52g)。M+＝185。
(D)向中间体XIIb(0.2g，0.71mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入HBTU(0.27g，0.71mmol)、中间体XIIc(0.27g，0.71mmol)和DIEA(0.55mL，4.26mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时，然后浓缩。用快速色谱进行纯化，用3％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到化合物2-(2-氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-
Figure BDA0000084636410000272
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物12)。M+＝449。
实施例13：2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-
Figure BDA0000084636410000273
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)将2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(25g，132mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)中。加入N，O-二甲基羟胺HCl(12.9g，132mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(26.6g，139.0mmol)、HOBT(17.8g，132mmol)和NaHCO3(44.4g，528mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌48小时。然后，将该溶液过滤，减压蒸发溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2中并用2％HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体XIIIa，12.84g，42％)。M+＝233。
(B)将中间体XIIIa(12.84g，55.3mmol)溶解于无水THF(400ml)中。将该溶液冷却至0℃，滴加LiAlH4(69.1ml，69.1mmol；1.0M THF溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后，滴加位于水(200ml)中的KHSO4(13.18g，)，将该溶液用乙醚(500ml)稀释。将水层用乙醚萃取3次。将有机层合并并用HCl(3N)洗涤3次，用饱和碳酸氢钠洗涤3次，用盐水洗涤2次。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体XIIIb，61.36g，69％)。M+＝174。
(C)将2-哌嗪-1-基-嘧啶(4.4g，26.6mmol)溶解于DCE(125ml)中，加入TEA(10.5ml，106mmol)。将中间体XIIIb(4.6g，26.6mmol)溶解于DCE(125ml)中，加入到反应混合物中，然后加入NaBH(OAc)3(11.3g，53mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后将该溶液用CH2Cl2稀释，将有机物用饱和NaHCO3水溶液(250ml)洗涤。将水层用CH2Cl2反萃取。将合并的CH2Cl2萃取物用Na2SO4干燥。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用硅胶快速色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体XIIIc，8.5g)M+＝322。
(D)将中间体XIIIc(8.5g，26mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中。加入HCl(119ml，119mmol，1.0M的Et2O溶液)。将反应混合物搅动18小时。在减压下蒸发掉溶剂，得到1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基胺2HCl(中间体XIIId，9.34g(100％)。M+＝222。
(E)按照实施例12中所述的操作，但是用2，4-二氟苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯并且使用中间体XIIId，制得化合物2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-
Figure BDA0000084636410000281
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物13)。
实施例14：2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
向化合物12(0.16g，0.357mmol)在MeOH/H2O(6ml/2ml)中的溶液中加入臭氧，将该混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以除去大部分MeOH。将剩余的水溶液萃取到CH2Cl2中，用NaOH和水洗涤；用K2CO3干燥，过滤并浓缩。进行PTLC(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-
Figure BDA0000084636410000292
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物14，0.1g)。M+H＝481。
实施例15：2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-
Figure BDA0000084636410000293
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
如上面实施例14中所述的那样进行，但是用化合物13代替化合物12，制得2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-
Figure BDA0000084636410000294
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物15)。
实施例16：2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000295
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)按照Bosch等人，Tetrahedron(1982)38：2883制备化合物1-(1-苄基哌啶-4-基)丙-2-酮(中间体XVIa)。向中间体XVIa(1.3g，5.63mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入NH4OAc(5.1g，67.56mmol)，将混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入NaCNBH3(0.25g，3.94mmol)。继续搅拌16h，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于6N HCl(20ml)中并用乙醚洗涤两次。将酸性水层用6N NaOH碱化至pH 10，萃取到CH2Cl2中。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物形式的1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基丙烷(中间体XVIb，1.27g)。
(B)将XVIb(1.29g，5.75mmol)和(BOC)2O(1.25g，5.75mmol)在无水THF(20ml)中的溶液在RT下搅拌16小时。在减压下除去溶剂。将残余物在CH2Cl2和水之间进行分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(二氧化硅，含有NH4OH的8％的MeOH的CH2Cl2溶液)，得到白色固体形式的1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中间体XVIc，1.64g)。
(C)将XVIc(1.6g，4.82mmol)和10％Pd/C(0.4g)在EtOH(50ml)中的混合物在45psi下氢化16小时。将反应混合物用硅藻土过滤，浓缩滤液，得到油状物形式的1-(哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中间体XVId，1.049g)。
(D)向XVId(0.4g，1.65mmol)在无水EtOH(8ml)中的溶液中加入TEA(0.24g，2.39mmol)，然后加入2-氯嘧啶(0.24g，2.05mmol)。将反应混合物在回流下加热4小时，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2中，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用色谱法进行纯化(二氧化硅，含有NH4OH的10％的MeOH的CH2Cl2溶液)，得到黄色晶体形式的1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中间体XVIe，0.26g)。
(E)将XVIe(0.25g，0.78mmol)、TFA(0.5ml)在CH2Cl2(5ml)中的溶液在RT下搅拌16小时。在减压下除去溶剂和过量的TFA。将残余物重新溶解于CH2Cl2中并用乙醚洗涤。将水层用NaOH碱化至pH 10并萃取到CH2Cl2中。将有机溶液用K2CO3干燥，过滤并浓缩，得到油状物形式的1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-2-氨基-丙烷(中间体XVIf，0.163g)。
(F)按照实施例12(D)的操作将中间体XVIf和XIIId缩合，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000301
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺(化合物16)。M+H＝452。
实施例17：2-(2-氟苯基)-4-苯基-
Figure BDA0000084636410000302
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)如实施例1(A-C)中所述的那样进行，但是用2-吡啶基胺代替6-氯-2-吡啶基胺，制得化合物1-甲基-2-[(4-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-乙基胺(中间体XVIIa)。
(B)将2-氟苯甲酸(6g，42.8mmol)溶解于300ml无水THF中，将所得的反应溶液冷却至0℃。向该溶液中加入氢化钠(1.88g 60％的油分散物，47.1mmol)。使该反应混合物历经1小时温热至RT。通过蒸发除去THF，然后加入位于250ml乙醇中的2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(9.7g，42.8mmol)。将反应溶液在回流下温热24小时。通过蒸发除去乙醇，将所得的产物溶解于水中，用甲苯萃取。将甲苯用2N Na2CO3水溶液和饱和NaCl进行洗涤。将所得的甲苯层浓缩，用色谱进行纯化(5-8％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到2-氟-苯甲酸1-乙氧基羰基-2-氧代-2-苯基-乙基酯(中间体XVIIb，5.3g，收率为38％)
(C)将中间体XVII b(5.7g，17.4mmol)溶解于80ml乙酸中，加入10.7g乙酸铵(14mmol)。将该反应混合物在回流下温热1小时。通过蒸发除去溶剂。用色谱法进行纯化(二氧化硅，洗脱剂为10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-(2-氟苯基)-4-苯基-唑-5-甲酸乙酯(中间体XVIIc，2.73g，收率为27％)M+H＝312
(D)将中间体XVIIc(1.44g，4.6mmol)溶解于30mL THF和2ml水中。向该反应溶液中加入14ml 2N NaOH(水溶液)，将所得的反应混合物在回流下温热4小时。通过蒸发除去溶剂，得到白色固体。将该固体用HCl水溶液(pH＝1)洗涤，通过过滤收集，真空干燥，得到2-(2-氟苯基)-4-苯基-
Figure BDA0000084636410000312
唑-5-甲酸(中间体XVIId，1.29g，收率为98％)
(E)按照实施例12(D)的操作将中间体XVIIa和XVIId缩合，得到化合物2-(2-氟苯基)-4-苯基-
Figure BDA0000084636410000313
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物17)。
实施例18：2-(2-氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-
Figure BDA0000084636410000314
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
如实施例13中所述那样进行，但是用2-氟苯甲酰氯代替2，4-二氟苯甲酰氯，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物18)。
实施例19：2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-
Figure BDA0000084636410000316
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
如实施例14中所述那样进行，但是用化合物18代替化合物12，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物19)。
实施例20：2，5-二苯基唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)向2-氨基-乙酸乙酯(1.0g，7.16mmol)在无水CH2Cl2(5ml)中的混悬液中加入TEA(1.82g，17.96mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，滴加苯甲酰氯(1.0g，7.17mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。在完全加入后，在RT下再继续搅拌2小时。将该反应混合物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用柱色谱进行处理(二氧化硅，30％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的苯甲酰基氨基乙酸乙酯(中间体XXa，1.24g)。
(B)向中间体XXa(0.62g，2.99mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中加入Lawesson试剂(0.85g，2.09mmol)。将该反应混合物在回流下加热1小时，在减压下除去溶剂。用柱色谱进行处理(二氧化硅，25％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体形式的硫代苯甲酰基氨基乙酸乙酯(中间体XXb，0.48g)。
(C)在-78℃下，向中间体XXb(0.24g，1.09mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入BF3乙醚合物(0.18g，1.2mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用水(1ml)淬熄。将有机层用饱和NaHCO3溶液、H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的(甲硫基-苯基-亚甲基亚氨基)乙酸乙酯(中间体XXc，0.24g)。
(D)向中间体XXc(0.23g，0.97mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中依次加入苯甲酰氯(0.82g，5.81mmol)和TEA(0.59g，5.81mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3溶液(2ml)并再继续搅拌1小时。将有机层分离出来，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用柱色谱进行纯化(二氧化硅，10％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黄色固体形式的2，5-二苯基
Figure BDA0000084636410000323
唑-4-甲酸乙酯(中间体XXd，0.254g)。
(E)向中间体XXd(0.254g，0.87mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入NaOH(0.34g，8.66mmol)在H2O(3ml)中的溶液。将该反应混合物在70℃下加热3小时。在减压下除去大部分THF，将残余物用3N HCl酸化至pH2。收集沉淀出来的固体并干燥，得到白色固体形式的2，5-二苯基唑-4-甲酸(中间体XXe，0.151g)。
(F)按照实施例21(F)中所述的操作，但是用中间体XXe代替XXIe，制得化合物2，5-二苯基
Figure BDA0000084636410000332
唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物20)。M+H＝469。
(G)类似地，按照实施例20(F)中所述的操作，但是用2-(2-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000333
唑-5-甲酸代替XXe，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-丙基-
Figure BDA0000084636410000334
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基]-胺(化合物23)。
实施例21：2-(2-氟苯基)-4-(4-吗啉基甲基)-唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)向均匀的L-丙氨酸(5g，56.1mmol)在丙酮(90ml)和1N NaOH(90ml)中的溶液中滴加2-氟苯甲酰氯(8.9g，56.1mmol)。通过定期添加1NNaOH来维持反应的碱性。在完全加入2-氟苯甲酰氯后，用1N HCl将该反应混合物酸化至pH 2。将沉淀出来的油状物萃取到EtOAc中，将其用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(2-氟苯甲酰基氨基)丙酸(中间体XXIa，3.92g)。经静置，由该酸性水溶液中沉淀出另外的中间体XXIa的晶体(2.3g)，对其进行收集。
(B)将中间体XXIa(2.3g，10.9mmol)和草酰二氯(13.8g，108.9mmol)在无水THF(50ml)中的溶液在RT下搅拌16小时并浓缩。将残余物吸收于甲苯中并再次浓缩。重复该过程以确保完全除去过量的草酰二氯。向冷残余物(位于冰浴中)中加入TEA(1.66g，16.3mmol)和无水MeOH(70ml)。将该反应混合物在RT下搅拌过夜并浓缩。用快速色谱进行纯化(二氧化硅，10％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-甲基
Figure BDA0000084636410000336
唑-5-甲酸甲酯(中间体XXIb，1.34g)。
(C)将中间体XXIb(489mg，2.08mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN，68mg，0.42mmol)在CCl4(25ml)中的溶液在回流下加热，滴加N-溴琥珀酰亚胺(NBS，370mg，2.08mmol)。将该反应混合物在回流下加热过夜并用H2O洗涤。将该有机溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(2-氟苯基)-4-溴甲基-
Figure BDA0000084636410000341
唑-5-甲酸甲酯(中间体XXIc，705mg)和中间体XXIb比例为7∶3的混合物。
(D)向吗啉(40mg，0.45mmol)在CH2Cl2中的溶液(在冰浴中冷却)中滴加中间体XXIc(140mg，0.45mmol)和TEA(51mg，0.49mmol)的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌过夜，用快速色谱进行处理(14％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到淡黄色玻璃状物质形式的2-(2-氟苯基)-4-吗啉代甲基-唑-5-甲酸甲酯(中间体XXId，60mg)。
(E)向NaOH(75mg，1.87mmol)在H2O(0.7ml)中的溶液中加入中间体XXId(60mg，0.19mmol)在THF(1.5ml)中的溶液。将该反应混合物在70℃下加热3小时并浓缩。用3N HCl将该溶液调至pH 1并浓缩，得到HCl盐形式的2-(2-氟苯基)-4-吗啉代甲基-
Figure BDA0000084636410000343
唑-5-甲酸(中间体XXIe)粗品。
(F)将中间体XXIe粗品和中间体XIIId(50mg，0.17mmol)、二-异丙基-乙基胺(DIEA，267mg，2.04mmol)和2-(1-H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA0000084636410000344
六氟磷酸盐(HBTU，64mg，0.17mmol)在无水THF(2.5ml)中的溶液在RT下搅拌16小时。将该反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用PTLC进行处理(6％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到白色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-(4-吗啉基甲基)-
Figure BDA0000084636410000345
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物21，25mg)。M+H＝510。
(G)类似地，如上面所述的那样进行，但是用1-甲基哌嗪代替吗啉，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-哌嗪-4-基甲基)-
Figure BDA0000084636410000346
唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物22)。
实施例22：2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)向支撑的二环己基碳二亚胺聚合物(128mg，0.1mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的混悬液中加入[4-(4-氯苯基)-2-苯基-噻唑-5-基]-乙酸(0.06mmol)和羟基苯并三唑(HOBT，0.085mmol)。将该混合物在RT下搅动1小时。加入位于DMF溶液(0.1ml)中的1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基胺(0.05mmol)。将该混合物在RT下搅动18小时。将树脂滤出并用二氯甲烷洗涤3次。通过制备型HPLC纯化产物-2-[4-(4-氯-苯基)-2-苯基-噻唑-5-基]-N-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺(化合物25)。M+＝533。
(B)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用3-(4，5-二苯基
Figure BDA0000084636410000351
唑-2-基)丙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物4，5-二苯基
Figure BDA0000084636410000352
唑-2-基丙酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基]-胺或3-(4，5-二苯基-
Figure BDA0000084636410000353
唑-2-基)-N-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-丙酰胺(根据AUTONOM)(化合物26)。M+H＝497
(C)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-甲基-4-苯基
Figure BDA0000084636410000354
唑-5-基乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-4-苯基-
Figure BDA0000084636410000355
唑-5-乙酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基]-胺或2-(5-甲基-2-苯基-
Figure BDA0000084636410000356
唑-4-基)-N-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺(根据AUTONOM)(化合物27)。M+H＝421
(D)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2，4-二苯基-噻唑-5-乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2，4-二苯基-噻唑-5-乙酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基]-胺或2-(2，4-二苯基-噻唑-5-基)-N-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺(根据AUTONOM)(化合物28)。M+H＝499
(E)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-(4-氯苯基)-4-苯基-
Figure BDA0000084636410000357
唑-5-基乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-(4-氯苯基)-4-苯基-唑-5-乙酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基]-胺或2-[2-(4-氯-苯基)-4-苯基-噻唑-5-基]-N-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺(根据AUTONOM)(化合物29)。M+H＝533
(F)如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物30)。M+H＝477
(G)如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸并且用中间体XIIId和DIEA(0.03mL)代替1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基胺，制得化合物2-(吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物31)。M+H＝424
(H)如上面部分(G)中所述的那样进行，但是用4-甲基-2-对-甲苯基-噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-(4-甲基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物32)。M+H＝437
(I)如上面部分(G)中所述的那样进行，但是用2-(噻吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-(噻吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物33)。M+H＝429
(J)如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用5-甲基-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-甲基-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物35)。M+H＝482
实施例23：2，4-二苯基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)在-5℃下，向硫酰氯(0.78g，5.78mmol)在无水CH2Cl2(3ml)中的溶液中缓慢加入3-氧代-3-苯基丙酸(1.09g，5.67mmol)在无水CH2Cl2(10ml)中的溶液，将该混合物在RT下搅拌2小时，在CH2Cl2和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在将其从干燥剂上倾泻出来后，将有机溶液减压浓缩，得到黄色油状物形式的2-氯-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(中间体XXIIIa，1.255g)(97％)。
(B)将中间体XXIIa(1.24g，5.47mmol)和硫代苯甲酰胺(0.90g，6.56mmol)在干燥EtOH(10ml)中的溶液在回流下加热2.5小时，蒸发掉大部分EtOH。将残余物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(10％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的2，4-二苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(中间体XXIIb，1.16g)(68％)。M+H＝310。
(C)按照实施例20(E-F)中所述的操作，但是用中间体XXIIIb代替XXIe，制得化合物2，4-二苯基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物34)。
实施例24：5-丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物36)。M+H＝434
(B)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(3，5-二氯苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-丙基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物37)。M+H＝502
(C)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-氟苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-丙基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物38)。M+H＝424
(D)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用5-叔-丁基-2-(4-氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-叔-丁基-2-(4-氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物39)。M+H＝480
(E)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物40)。M+H＝502
(F)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物41)。M+H＝520
(G)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物42)。M+H＝486
(H)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-甲基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-甲基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物43)。M+H＝482
(I)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-苯基-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物44)。M+H＝502
(J)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物45)。M+H＝581
(K)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物46)。M+H＝502
(L)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，5-2苯基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物47)。M+H＝468
(M)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，5-二(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物48)。M+H＝536
(N)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(2-氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(2-氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物49)。M+H＝502
(O)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物50)。M+H＝468
(P)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，3-二苯基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，3-二苯基-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物51)。M+H＝468
(Q)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用2，5-二苯基-2H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2，5-二苯基-2H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物52)。M+H＝468
(R)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，5-二苯基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物53)。M+H＝468
(S)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(4-甲基苯基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-甲基苯基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物54)。M+H＝516
(T)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-苯基-3-(联苯-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-3-(联苯-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物55)。M+H＝544
(U)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用2-苯基-5-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-苯基-5-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物56)。M+H＝434
(V)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-(2-三氟甲基-苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(2-三氟甲基-苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物57)。M+H＝537
(W)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物58)。M+H＝498
(X)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-苯基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物59)。M+H＝502
(Y)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-苯基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物60)。M+H＝486
(Z)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1，5-二(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸并且用1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)乙基胺代替中间体Vd，制得化合物1，5-二(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物61)。M+H＝500
(AA)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-(2-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸并且用1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)乙基胺代替中间体Vd，制得化合物1-(2-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物62)。M+H＝480
(BB)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基丙烯酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基丙烯酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物64)。M+H＝524
(CC)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物65)。M+H＝481
(DD)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物66)。M+H＝527
(EE)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用5-叔丁基-2-(2-甲基苄基)-2H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-叔丁基-2-(2-甲基苄基)-2H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物67)。M+H＝476
(FF)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物68)。M+H＝536
实施例25：2-(4-氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
如上面实施例23中所述的那样进行，但是用2-(4-氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-甲酸代替5-甲基-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-甲酸，制得化合物2-(4-氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物63)。
实施例26：3，5-二苯基-呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)在RT下，向苯甲醛(2.6ml，25.58mmol)和苯乙酮(6ml，51.44mmol)在无水苯(3ml)中的混合物中加入三氟化硼乙醚合物(8ml，63.13mmol)。将该混合物在回流下加热2小时，冷却至RT，加入丙酮(5ml)，将所得的深红色溶液倾倒到乙醚(250ml)中。形成深黄色沉淀，将其分离出来，重新溶解于丙酮(30ml)中，加入乙醚直至形成黄色固体，将其分离出来并干燥，得到2，4，6-三苯基-吡喃
Figure BDA0000084636410000421
(pyranylium)(3.87g，48％，mw＝309)。向2，4，6-三苯基-吡喃
Figure BDA0000084636410000422
(3.86g，12.5mmol)在丙酮(50ml)中的混悬液中加入Na2CO3(1.7g，16mmol)在H2O(4.6ml)中的溶液，将混合物在RT下搅拌2小时。向反应混合物中加入碘(4.1g，16.1mmol)，将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后将其倾倒到硫代硫酸钠五水合物(40.0g，160mmol)在水(250ml)中的溶液中，用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(1％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体形式的(3，5-二苯基呋喃-2-基)-苯基-甲酮(中间体XXVIa，1.6g，19％)。
(B)向叔丁醇钾(5.6g，50mmol)在二
Figure BDA0000084636410000423
烷(25ml)和水(0.27ml)中的混悬液中加入中间体XXVIa。将该混合物在RT下搅拌30分钟，倾倒到冰水(250ml)中并搅拌1.5小时。将沉淀分离出来并重新溶解于EtOAc中，将其用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黄色固体形式的2，4-二苯基呋喃(中间体XXVIb，0.99g，91％)。
(C)在-78℃下，向异氰酸氯磺酰酯(chlorosulfonyl isocyanate)(0.45ml，5.16mmol)在乙腈(15ml)和CH2Cl2(15ml)中的溶液中滴加中间体XXVIb(0.748g，3.4mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1ml，14.1mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液处理。历经3.5小时将所得的溶液从-78℃搅拌至-35℃，在RT下搅拌2小时，然后倾倒到冰中，在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(2％，6％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体形式的3，5-二苯基呋喃-2-甲腈(中间体XXVIc，0.512g，61％)。
(D)将位于MeOH(10ml)中的中间体XXVIc(0.14g，0.57mmol)和位于水(10ml)中的KOH(4.0g，71.3mmol)的混合物在回流下加热8小时，然后冷却至RT。在除去大部分MeOH后，将水溶液的pH调至酸性，将固体分离出来并重新溶解于EtOAc中。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩，得到淡黄色固体形式的3，5-二苯基呋喃-2-甲酸(中间体XXVId，0.147g，98％)。MW-1＝263。
(E)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXVId代替中间体XXIe，制得化合物3，5-二苯基-呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物81)。M+H＝468。
(F)将2，5-二苯基呋喃-3-甲腈(0.87g，3.56mmol)在乙二醇和3MNaOH(10ml)中的混悬液在回流下加热3天。向该反应混合物中加入水并萃取到CH2Cl2中。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体形式的2，5-二苯基呋喃-3-甲酸(中间体XXVIf，900mg)。
(G)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用中间体XXVIf代替中间体XXVId，制得化合物2，5-二苯基-呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物80)。M+H＝468。
(H)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)乙基胺代替中间体XIIId，制得化合物3，5-二苯基-呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物78)。M+H＝432
实施例27：1-(2，4-二氟苯基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用1-(2，4-二氟苯基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(2，4-二氟苯基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物70)。M+H＝505
(B)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用1-(3-三氟甲基苯基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-(3-三氟甲基苯基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物71)。M+H＝537
(C)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用1，5-二苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-1H[1，2，4]三唑-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物72)。M+H＝469
(D)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用1，5-二苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物82)。M+H＝469
(E)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用5-甲基-2-苯基-呋喃-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-甲基-2-苯基-呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物69)。M+H＝406
(F)如实施例22(G)中所述的那样进行，但是用2-甲基-5-苯基-呋喃-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-5-苯基-呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物73)。M+H＝406
(G)如实施例22(G)中所述的那样进行，但是用5-(4-氟苯基)-呋喃-2-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-(4-氟苯基)-呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物74)。M+H＝410
(H)如实施例22(G)中所述的那样进行，但是用2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物75)。M+H＝477
(I)类似地，如上面部分(H)中所述的那样进行，但是用2-甲基-1-(3-吗啉-4-基丙基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸代替2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-甲酸，制得化合物2-甲基-1-(3-吗啉-4-基丙基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物76)。M+H＝532
(J)类似地，如上面部分(H)中所述的那样进行，但是用2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸代替2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-甲酸，制得化合物2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物77)。M+H＝491
(K)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用2-甲基-5-(4-氯苯基)-呋喃-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-5-(4-氯苯基)-呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物79)。M+H＝440
实施例28：3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)在N2下，于RT下，向2-氟苯甲酰基乙酸乙酯(4.3ml，24mmol)在EtOH(48ml)中的溶液中加入甲基肼(1.32ml，25mmol)。将该反应在回流下加热18小时。然后蒸发混合物，将灰白色的固体残余物吸收于热EtOAc中。将混合物冷却，通过过滤收集不溶的白色固体，用己烷洗涤，然后减压干燥，得到5-(2-氟苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-醇(中间体XXVIIIa，3.54g，收率为77％)。M+＝193。
(B)在0℃下，在N2下，历经10分钟向DMF(2.32ml，30mmol)中滴加三氯氧化磷(6.52ml，70mmol)。将该反应在0℃下搅拌20分钟(三氯氧化磷趋向凝固，除去冰浴，对该反应进行搅拌：使其从不高于10℃)。一次性加入中间体XXVIIIa并将该混合物在回流温度下搅拌30分钟。将该反应在RT下冷却，倾倒到冰上，用NaOH(15％水溶液)淬熄。将该混合物酸化以达到pH 6-7，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将粗品混合物通过快速色谱进行纯化，得到白色固体形式的5-氯-3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(中间体XXVIIIb，1.6g，收率为67％)。M+＝239。
(C)在RT下，向磨细的KOH(753mg，13mmol)在MeOH(4.5ml)和水(1.1ml)的混合物中的溶液中加入巯基乙酸(0.349ml，5mmol)，然后加入中间体XXVIIIb(800mg，3.4mmol)。将该反应混合物在回流下加热3小时。蒸发掉溶剂，将灰白色的固体残余物吸收于热水中并过滤。将滤液在RT下冷却，用HCl(6N)酸化至pH 3。沉淀出白色固体，将其滤出并用水和己烷洗涤。将其在40℃下减压干燥，得到3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸(中间体XXVIIIc，926mg，收率为92％)。
(D)按照实施例4中所述的操作，但是用中间体XXVIIIc代替中间体If，得到黄色泡沫状物形式的化合物3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]-吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物85，收率为22％)。M+＝460。
(E)如上面部分D中所述的那样进行，但是用1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸代替中间体XXVIIIc，制得白色泡沫状物形式的化合物3-苯基-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物83，收率为23％)。M+＝442。
(F)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基胺2HCl(中间体XIIId)代替[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺并且用DMF作为溶剂，制得化合物3-苯基-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物89，收率)。M+H＝462
(G)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺代替[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺，得到化合物3-苯基-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物91)M+＝426。
(H)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用[1，1-二甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺代替[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺，获得化合物3-苯基-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1，1-二甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物90)。M+H＝476
(I)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用中间体IIIc代替[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺，以86％的收率获得白色泡沫状物形式的3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物84)。M+＝467。
(J)如上面部分(C)中所述的那样进行，但是用乙基肼代替甲基肼，获得酸3-苯基-1-乙基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸(中间体XXVIIIj)。如部分(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXVIIIj代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得白色粉末形式的3-苯基-1-乙基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物86)(收率为48％，mp 64-68.5℃，M+＝476)。
(K)如上面部分(D)中所述的那样进行，但是用[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺代替[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺，获得化合物3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物87)(收率为82％，M+＝444)。
(L)如上面部分(J)中所述的那样进行，但是用2-甲基苯甲酰基乙酸乙酯代替2-氟苯甲酰基乙酸乙酯，获得白色粉末形式的化合物3-(2-甲基苯基)-1-乙基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物88)(收率为30％，mp 89-93℃，M+＝476)。
(M)如上面部分(F)中所述的那样进行，但是用1-苯基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物3-甲基-1-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物92)。M+H＝462
(N)如上面部分(D)中所述的那样进行，但是用中间体Vd代替[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺，获得化合物3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物96)。
实施例29：(R)-1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)将(R)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.85g，10.7mmol)和乙酰基哌嗪(1.53g，12mmol)合并于二氯乙烷(125mL)中。加入NaBH(OAc)3(4.53g.21mmol)。将所得的反应溶液在RT下搅拌20小时。加入等体积的饱和NaHCO3。将水相用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。用硅胶色谱进行纯化(5％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到(R)-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体XXIXa，2.6g)
(B)将中间体XXIXa(2.6g)溶解于80ml CH2Cl2中。加入TFA(10mL)。将该反应溶液在RT下搅拌2小时，得到(R)-1-[4-(2-氨基丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(中间体XXIXb，收率为100％)
(C)向1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸(1g，4mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中加入HBTU(1.5g，4mmol)、位于THF(8mL)中的中间体XXIXd(4mmol)和DIEA(4mL)。将该反应混合物在RT下搅拌18小时，然后浓缩。用快速色谱进行纯化，用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(R)-1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物93，1.13g)。将化合物93转化成草酸盐(oxylate salt)(1.37g)。M+＝426，1H nmr δD(MeOH，1.0)＝-95.2，mp 133.9-139.9℃
(D)如上面部分(A-C)中所述的那样进行，但是用(S)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，获得化合物(S)-1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物94，0.7g)。将化合物94转化成草酸盐(oxylate salt)(0.6g)。M+＝426，1H nmr：δD(MeOH，1.0)＝+94.5，mp 133.5-140.1℃。
(E)如上面部分C中所述的那样进行，但是用1-甲基-3-(2-氟苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，制得化合物(R)-1-甲基-3-(2-氟苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物95)。M+H＝444
实施例30：1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)在-78℃下，在N2下，向苯基氯化镁溶液(5.5ml，11mmol，2M的THF溶液)中加入5-溴-2-氟苯甲醛(2.03g，10mmol)。使该反应温热至RT并在RT下搅拌18小时。将该乳状混悬液倾倒到饱和NH4Cl溶液中并用EtOAc萃取3次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品混合物通过快速色谱进行纯化，得到无色油状物形式的(5-溴-2-氟苯基)-苯基-甲醇(中间体XXXa，2.235g，收率为80％)。M+＝281。
(B)在RT下，在N2下，向氯铬酸吡啶
Figure BDA0000084636410000491
(166mg，0.769mmol)在CH2Cl2(36ml)中的混悬液中加入中间体XXXa(180mg，0.641mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液。将该反应在RT下搅拌4小时，然后加入Et2O(25ml)并在Fluorisyl塞上对该混合物进行过滤。蒸发滤液，将残余物粗品用快速色谱进行纯化，得到无色油状物形式的(5-溴-2-氟苯基)-苯基-甲酮(中间体XXXb，150mg，收率为83％)。M+＝279。
(C)将中间体XXXb(150mg，0.538mmol)在甲基肼(1.5ml)中的溶液在回流下加热3小时。将该反应冷却并倾倒到冰水中。不适于对沉淀进行过滤，因此将该混合物用EtOAc萃取3次。将有机层合并，干燥并蒸发。将粗产物用快速色谱进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吲唑(中间体XXXc，125mg，收率为81％)。M+＝287。
(D)在-78℃下，在N2下，向中间体XXXc(123mg，0.429mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入丁基-锂(Bu-Li，321μl，1.6M的己烷溶液)。将该橙色溶液在-78℃下在氮气下搅拌10分钟，然后向该溶液中用干燥CO2鼓泡20分钟直至其褪色。使反应升至RT，蒸发掉溶剂，向残余物中加入水。向该混合物中加入HCl(1M)直至pH达到2-3。形成白色沉淀。将固体滤出并干燥，得到1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-甲酸(中间体XXXd，72mg，收率为67％)。M+＝253。
(E)按照实施例24(Z)中所述的操作，但是用中间体XXXc代替1，5-二(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，制得白色泡沫状物形式的化合物1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物97，收率为65％，mp＝98.8-100.5℃，M+＝420)。
(F)向XXXb(976mg，3.5mmol)在EtOH(4ml)中的溶液中加入水合肼(204μl，4.2mmol)。将该反应在回流下加热2小时，在RT下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，将残余物在水和EtOAc之间进行分配，将有机层分离出来，用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用快速色谱进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-3-苯基-1H-吲唑(中间体XXXf，320mg，收率为33％)。M+＝273。
(G)在RT下，在N2下，向中间体XXXf(136mg，0.5mmol)在EtOAc(3ml)中的溶液中加入三甲基氧
Figure BDA0000084636410000501
四氟硼酸盐(96mg，0.65mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌3小时，然后将乳状混悬液在NaHCO3饱和溶液和EtOAc之间进行分配。将有机层分离出来，将水性级分用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物粗品用快速色谱进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-3-苯基-2-甲基-1H-吲唑(中间体XXXg，120mg，收率为84％)。M+＝287。
(H)在-78℃下，在N2下，向中间体XXXg(120mg，0.418mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入Bu-Li(314μl，1.6M的己烷溶液)。将该反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后向反应混合物中用干燥CO2鼓泡15分钟直至发生褪色。将该反应温热至RT并蒸发掉溶剂。将羧酸锂(中间体XXXh)粗品用于下面的部分(I)中。M+＝253。
(I)按照上面部分(E)中所述的操作，但是用中间体XXXh代替中间体XXXc，制得化合物2-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物98)。将产物用制备型HPLC进行纯化，以7％的收率得到其三氟乙酸盐。M+＝420
实施例31：3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物99)。M+H＝441
(B)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5，7-二苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5，7-二苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物100)。M+H＝519
(C)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物101)。M+H＝455
(D)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物102)。M+H＝410
(E)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物103)。M+H＝511
(F)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物105)。M+H＝505
(G)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-(噻吩-2-基甲基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5-(噻吩-2-基甲基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物106)。M+H＝481
(H)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-酞嗪-1-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-酞嗪-1-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物107)。M+H＝538
(I)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用3-甲基-2，3-苯并呋喃-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物3-甲基-2，3-苯并呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物108)。M+H＝380
(J)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用2，3-苯并呋喃-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物2，3-苯并呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物109)。M+H＝366
(K)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用4，6-二苯基嘧啶-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物4，6-二苯基嘧啶-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物104)。M+H＝480
(L)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物110)。M+H＝395
(M)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-(2-氯苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5-(2-氯苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物119)。M+H＝509
实施例32：2-(2-氟苯基)-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)在剧烈搅拌下，在20℃至30℃之间，向48％的HBr溶液(50ml)中分批加入2-氨基甲基吡啶(10.0g，92.5mmol)。在加入后，将该混合物冷却至-20℃，在将温度维持在-20℃的情况下滴加冷Br2(13ml，254mmol)。将所得的糊状物在-20℃下手动搅拌70分钟，然后在-20℃下滴加亚硝酸钠(17g，246mmol)在水(30ml)中的溶液。将该混合物历经2小时温热至15℃，然后冷却-20℃，用冷NaOH(67g，位于120ml水中)处理，同时在加入期间保持其温度低于-10℃，使混合物温热至RT过夜。然后，将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(20％，40％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色油状物形式的2-溴-4-甲基吡啶(中间体XXXIIa，12.65g，79％)。MW+1＝172。
(B)向中间体XXXIIa(1g)和2-氟苯基硼酸(1.5g)在二甘醇二甲醚/EtOH(21ml，20∶1)中的溶液中加入Na2CO3溶液(饱和的，3ml)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)。将混合物在88℃下加热4小时，冷却至RT并纯化，得到2-(2-氟苯基)-4-甲基吡啶(中间体XXXIIb，0.97g)。
(C)分两份向中间体XXXIIb(0.44g，2.35mmol)在水(25ml)中的混悬液中加入KMnO4(0.82g，5.18mmol)，将该混合物在回流下加热20h，冷却至RT。将所得的固体用硅藻土过滤，用水和EtOAc洗涤并对两相进行分离。将水溶液的pH调至3，分离出形成的白色沉淀滤出并将其干燥，得到2-(2-氟苯基)-吡啶-4-甲酸(中间体XXXIIc，0.17g，33％)。MW+1：218，MW-1：216。
(D)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIIc代替中间体XXIe，获得化合物2-(2-氟苯基)-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物118)。
(E)如实施例28(F)中所述的那样进行，但是用2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸代替1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物111)。M+H＝479
(F)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺代替中间体XIIId，获得化合物2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物117)。M+H＝443
(G)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物112)。M+H＝467
(H)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(2-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物2-氯-6-(2-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物113)。M+H＝467
(I)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(2-甲基苯基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物2-氯-6-(2-甲基苯基)-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物114)。M+H＝451
(J)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸代替中间体2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物2-氯-6-(噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物115)。M+H＝443
(K)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物2-氯-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物116)。M+H＝457
(L)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用5-(噻吩-2-基)-烟酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物5-(噻吩-2-基)-烟酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物121)。M+H＝409
(M)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用1，3-二苯基-嘧啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物1，3-二苯基-嘧啶-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物120)。M+H＝480
(N)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-环丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-环丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物122)。M+H＝406
(O)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-乙基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-乙基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物123)。M+H＝394
(P)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物124)。M+H＝422
(Q)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-环戊基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-环戊基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物125)。M+H＝434
(R)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-(吡啶-2-基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶4-甲酸，获得化合物3-(吡啶-2-基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物126)。M+H＝443
(S)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-苯基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-苯基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物127)。M+H＝442
(T)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用1-丁基-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物1-丁基-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物128)。M+H＝439
实施例33：3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺的制备
(A)向3，5-二溴苯甲酸甲酯(3.00g，10.2mmol)和4-氟苯基硼酸(1.43g，10.2mmol)在2-甲氧基乙基醚(60ml)和乙醇(3ml)中的溶液中加入Na2CO3(饱和的，9ml)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)。将该混合物在88℃下加热1.5小时，然后冷却至RT，在己烷和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(1％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的3-溴-5-(4-氟苯基)苯甲酸甲酯(中间体XXXIVa，0.725g，23％)和白色固体形式的3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸甲酯(中间体XXXIVb，0.128g，4％)。
(B)将中间体XXXIVb(0.31g，0.956mmol)在THF(5ml)和NaOH(0.3g，位于5ml水中)中的溶液在70℃下加热3小时。在蒸发掉大部分THF后，将该水溶液调至pH＜1，收集所形成的白色固体，用另外的水洗涤，溶解在EtOAc中，用无水硫酸钠干燥，倾泻，减压浓缩，得到白色固体形式的3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸(中间体XXXIVc，0.3g，100％)。MW-1＝309。
(C)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVc代替中间体XXIe，获得化合物3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物133)。
(D)类似地，如(32F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVa代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-溴-5-(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物132)。M+H＝462，464
(E)向中间体XXXIVa(0.2g，0.65mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中加入烯丙基三丁基锡(0.25ml，0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)。将该混合物在80℃下加热24小时。然后，将混合物用硅藻土过滤并用50％EtOAc的己烷溶液洗涤，将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(2％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的5-烯丙基-4’-氟-联苯-3-甲酸甲酯(中间体XXXIVe，0.138g，78％)。
(F)将中间体XXXIVe(0.138g，0.51mmol)和10％Pd/C(0.1g)在EtOH(10ml)中的混合物在RT下在H2(气囊)下搅拌4小时。然后，将该反应混合物用硅藻土过滤，用另外的EtOH洗涤，将合并的溶剂减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(2％EtOAc的己烷溶液)，得到澄清的油状物形式的5-丙基-4’-氟-联苯-3-甲酸甲酯(中间体XXXIVf，0.124g，89％)。
(G)将中间体XXXIVf(0.12g，0.44mmol)在THF(5ml)和NaOH(0.12g，位于3ml水中)中的溶液在70℃下加热24小时。在蒸发掉大部分THF后，将水溶液调至pH＜1。收集所形成的白色沉淀，用另外的水洗涤，然后将其溶解于EtOAc中，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩，得到白色固体形式的5-丙基-4’-氟-联苯-3-甲酸(中间体XXXIVg，0.116g，100％)。MW-1＝258。
(H)如上面部分(D)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVg代替中间体XXXIVa，获得化合物5-丙基-4’-氟-联苯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物131)。MW+1＝426。
(I)如上面部分(C)中所述的那样进行，但是用[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺代替[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺，获得化合物3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物130)。M+H＝478
(J)向3-溴-5-硝基苯甲酸(1g，4.06mmol)和2-氟苯基硼酸(569mg，4.06mmol)在二甲氧基乙烷(20ml)和EtOH(1ml)中的溶液中加入Na2CO3(7ml饱和溶液)和钯四(三苯基膦)(94mg，0.08mmol)。将该混合物在回流下加热4小时，然后在RT下搅拌16小时。将形成的灰色沉淀滤出并用CH2Cl2洗涤。蒸发滤液，得到白色固体形式的3-硝基-5-(2-氟苯基)苯甲酸(中间体XXXIVj，880mg，收率为83％)。M+＝262。
(K)向中间体XXXIVj(104mg，0.4mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入肼(26mg，0.8mmol)和催化量的披钯碳(10％)。将该反应混合物在RT下搅拌18小时，在回流下搅拌18小时。在硅藻土垫上将催化剂滤出并用温EtOH洗涤。蒸发滤液，以定量收率得到白色固体形式的产物3-氨基-5-(2-氟苯基)苯甲酸(中间体XXXIVk)。M+＝232。
(L)将中间体XXXIVk(92.4mg，0.4mmol)、原甲酸三乙酯(116μl，0.7mmol)和AcOH(370μl)的混合物在RT下搅拌18小时。将该混合物蒸发，向残余物中加入乙酸(0.5ml)和NaN3(104mg，1.6mmol)。将该反应混合物在70℃下加热5小时，在RT下搅拌18小时。向该反应中加入水，沉淀出白色固体形式的产物，用水对其进行洗涤，得到2’-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(中间体XXXIVl，52mg，收率为48％)。M+＝285。
(M)如上面部分(I)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVl代替中间体XXXIVc，获得黄色泡沫状物形式的化合物2’-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物129)(收率为11％M+＝451)。
(N)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVg代替中间体XXIe，获得化合物5-丙基-4’-氟-联苯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物134)。
(O)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVa代替中间体XXIe，获得化合物3-溴-5-(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物135)。
(P)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用3，5-二溴苯甲酸代替中间体XXIe，获得化合物3，5-二溴苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物136)。
(Q)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用3-(4-氟苯基)-苯甲酸代替中间体XXIe，获得化合物3-(4-氟苯基)-苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物137)。
(R)如上面(H)中所述的那样进行，但是用3-(4-氟苯基)-苯甲酸代替中间体XXXIVg，获得化合物3-(4-氟苯基)-苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物138)。M+H＝384
实施例34：制剂
如下表所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”意指一种或多种式I的化合物。
用于口服施用的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性化合物   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分配到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊将大约是一个总日剂量。
用于口服施用的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性化合物   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将各成分合并并用溶剂如甲醇制粒。然后将该制剂干燥并用适宜的压片机将其成型为片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  尼泊金甲酯   0.15g
  尼泊金丙酯   0.05g
  砂糖(granulated sugar)   25.5g
  山梨醇(70％的溶液)   12.85g
  Veegum K(范德比特公司(Vanderbilt Co.))   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将各成分混合，从而形成用于口服施用的混悬剂。
胃肠外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等张
  注射用水   100ml
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足够量的氯化钠以使该溶液等张。用剩余量的注射用水补足重量，用0.2微米的膜滤器过滤，在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，然后倾倒到含2.5g总重的模具中。
局部制剂
Figure BDA0000084636410000601
将除水外的所有成分合并并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入约60℃的足够量的水以将所述成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂
制备数种含有约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液作为鼻喷雾制剂。所述制剂任选地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH。该鼻喷雾制剂可以通过通常每喷递送约50-100μL制剂的鼻喷雾计量泵来进行递送。通常的给药方案为每4-12小时2-4次喷射。
实施例35：P2X3FLIPR(荧光成像读板仪)测定法
在烧瓶中将CHO-K1细胞用克隆的大鼠P2X3受体亚基转染并使其传代。在进行FLIPR实验前18-24小时，将这些细胞从烧瓶中释放出来，离心，以2.5×105个细胞/ml重新混悬于营养培养基中。将这些细胞以50,000个细胞/孔的密度等分到黑色壁的96孔板中，在5％CO2中在37℃下温育过夜。在实验当天，将细胞在FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中进行洗涤。每个孔接受100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM(2μM的终浓度)。在37℃下染料荷载温育1小时后，将细胞用FB洗涤4次，使各孔中最后剩下75μl/孔的FB。
向各孔中加入供试化合物(以10mM的浓度溶解于DMSO中并用FB进行系列稀释)或基质(25μl4X溶液)并使其在RT下平衡20分钟。然后，将板放在FLIPR中，在以100μl/孔加入激动剂或基质前获取基线荧光测量(激发波长为488nm，发射波长为510-570nm)达10秒。激动剂是产生1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)的终浓度的α，β-meATP的2X溶液。在加入激动剂后，以1秒的时间间隔再测量荧光2分钟。最后，向FLIPR试验板的各孔中加入伊屋诺霉素(5μM，终浓度)以确定细胞活力和与染料结合的胞质钙的最大荧光。测量作为对加入α，β-meATP的响应的荧光峰值(在不存在和存在供试化合物的情况下)并用非线性回归来产生抑制曲线。用PPADS(一种标准P2X拮抗剂)作为阳性对照。
使用上面的操作，本发明的化合物对P2X3受体表现出活性。
实施例36：哮喘和肺功能的体内测定法
用标准免疫方案对BALb/cJ小鼠进行免疫。简言之，在第0天和第14天，用位于硫酸铝钾(alum)中的卵清蛋白(OVA；10μg)腹腔内注射来对小鼠(N＝8/组)进行免疫。然后，在第21天和第22天，用气雾化的OVA(5％)对小鼠进行激发。均从第20天开始，动物接受基质(p.o.)或本发明的化合物(100mg/kg p.o.)。
在第23天时，利用用于测量作为对醋甲胆碱气雾剂激发响应的PenH的Buxco系统来对肺功能进行评估。然后，在研究结束时将小鼠安乐死并采集血浆样品。
实施例37：体积诱导的膀胱收缩测定法
将雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。将动物的气管切开，给颈动脉和股静脉插管以分别进行血压测量和药物施用。进行剖腹术，将输尿管结扎，在结扎的近端横切。将外尿道口用缝合丝线结扎，经由顶部对膀胱插管以输入盐水和测量膀胱压。
在稳定15-30分钟后，用RT盐水以100μl/min的速率对膀胱进行输注，直至观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBCs)。然后，将输入速率降低至3-5μl/min达30分钟，然后将膀胱排空并使其休息30分钟。所有随后的输入均如所示的这样进行，只用较低的输入速率仅维持15分钟而不是30分钟。重复膀胱充盈和排空循环，直至对于两个连续的基线值而言，阈值体积(TV；引发第一次排尿性膀胱收缩所需的体积)变化低于10％并且在用较慢输入速率输入后10分钟收缩频率再2次收缩内。一旦建立了重现性的TVs和VIBCs，则将膀胱排空，在开始下一个预定输入前3分钟用药物或基质对动物进行给药(0.5ml/kg，i.v.)。
实施例38：福尔马林疼痛测定法
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)置于各Plexiglas圆柱中，使其适应试验环境30分钟。以5ml/kg的剂量皮下施用基质、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。在给药后15分钟，用26号针将福尔马林(50μl，5％)注射入右后爪的足底表面。将大鼠立即放回到观察室中。放在该室周围的镜子使得可以无降碍地对注射了福尔马林的爪进行观察。由不知情的观察者用自动行为计时器来记录每只动物伤害防御(nociphensive)行为的持续时间。以5分钟区间分别记录舔和摇动/举起后爪的时间，共记录60分钟。认为0至5分钟舔或摇动所花费的时间之和(秒)是早期阶段，而晚期阶段被看作15至40分钟舔或摇动所花费的秒数之和。采集血浆样品。
实施例39：结肠疼痛测定法
将成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)以每个笼子1-2只饲养在动物护理设施中。通过腹膜内施用戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置和固定于外斜肌系统上以进行肌电图描记(EMG)记录。将电极头皮下埋在颈的颈背处并将其外置以便于将来使用。手术后，将大鼠独立饲养并在试验前使其恢复4-5天。通过绑在软管周围的7-8em-长的柔软乳胶气囊的压控打气来使降结肠和直肠扩张。对该气囊进行润滑，通过肛门插入结肠中，通过将气囊导管绑在尾根部而将其固定。打开连接恒压储气室的螺线管阀来实现结肠直肠扩张(CRD)。控制结肠内压力并用压力控制装置对其进行连续监测。将响应定量为内脏运动响应(VMR)-一种腹部和后肢肌肉系统的收缩。使用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)对由外斜肌系统收缩所产生的EMG活动进行定量。每个扩张试验持续60秒，在扩张前20秒(基线)、20秒的扩张过程中和扩张后20秒对EMG活动进行定量。基线以上的扩张期间记录到的计数的总数的增加被定义为响应。在任何处理之前，用清醒的未被镇静的大鼠获得对CRD的稳定的基线响应(10，20，40和80mmHg，20秒，间隔4分钟)。
在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏反应模型(通过用插入深度为约6cm的管饲针将酵母聚糖滴注到结肠中进行结肠内处理制备)中，评价化合物对最初对结肠扩张的响应的影响。实验组每组由8只大鼠组成。
急性内脏伤害感受：为了测试药物对急性内脏伤害感受的影响，在确定基线响应后，施用药物、基质或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)这3种药剂中的1个；在接下来的60-90分钟期间追踪对扩张的响应。
内脏超敏反应：为了测试用酵母聚糖进行结肠内处理后药物或基质的作用，在确定基线响应后进行结肠内处理。在药物测试前4小时，评估对扩张的响应以确定超敏反应的存在。在酵母聚糖-处理的大鼠中，在酵母聚糖处理后4小时施用药物、基质或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)这3种药剂中的1个，在接下来的60-90分钟期间追踪对扩张的响应。
实施例40：患有坐骨神经慢性缩窄性损伤(constriction injury)的大鼠的冷异常性疼痛(cold allodynia)
利用大鼠神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(CCI)模型来测定本发明的化合物对冷异常性疼痛的影响，其中用具有金属板底、水深度为1.5-2.0cm、水温度为3-4℃的冷水浴来测量冷异常性疼痛(Gogas等人，Analgesia，1997，3，1-8)。
具体而言，将大鼠麻醉；定位坐骨神经的三根分叉部，在三根分叉部近端在坐骨神经周围环状设置4个结扎(4-0或5-0加铬肠线(chromic gut))。然后使大鼠从手术中恢复。在手术后第4-7天，通过将动物单独放置到冷水浴中并记录1分钟时间中其受损爪的总抬升次数(将受损的爪抬出水面)对大鼠的冷诱导的异常性疼痛进行初步评价。不记录与移动或身体复位有关的爪抬升。在手术后第4-7天每分钟表现出5次或更多次抬升的大鼠被认为表现出冷异常性疼痛，将其用于随后的研究中。在急性研究中，在测试前30分钟皮下(s.c.)施用基质、参比化合物或本发明的化合物。在以下方案的最后一个口服剂量后14、20或38小时测定本发明的化合物重复施用对冷异常性疼痛的作用：以～12小时的时间间隔(BID)口服(p.o.)施用基质、参比化合物或本发明的化合物7天。
实施例41：C3H/HeJ小鼠的癌性骨痛
在将2472个肉瘤细胞髓内注射到C3H/HeJ小鼠的股骨远端后第7天至第18天测定本发明的化合物对骨疼痛的影响。
具体而言，按照ATCC的建议生长和供养NCTC 2472肿瘤细胞(美国模式培养物保藏所，ATCC)，以前表明在髓内注射后其在骨中形成溶解性损害。将约105个细胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠股骨远端的髓腔中。在约第7天时开始对小鼠的自发性伤害防御行为(畏缩&警惕)、触诊-引起的伤害防御行为(畏缩&警惕)、被迫移动(forced ambultory)警惕和四肢应用进行评估。在第7天-第15天，在单次急性(s.c.)施用后，测定本发明的化合物的作用。此外，从第7天-第15天，测定在第7、9、11、13和15天第1个剂量后1小时内测定本发明的化合物重复(BID)施用的作用。
虽然已经参考其特定的实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当清楚的是，可以在不脱离本发明的主旨和范围的情况下对本发明进行各种变化和等同替换。此外，还可以对其进行许多修改以适应特定的情况、材料、物质组合、方法、一个或多个处理步骤、本发明的客观主旨和范围。所有这类修改都在本发明所附的权利要求书的范围内。

Claims (9)

1.式I的化合物和其可药用的盐
其中
R1是-C(＝S)CH3、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基甲酰基；
R2a和R2b独立地是H、甲基或乙基；
R3是H或甲基；
Y是价键、-(CR4R5)n-或-CR4＝CR5-；其中R4和R5各自独立地是H或甲基，n是1或2；
X是N或CH；
A是苯基、5-元杂环基或6-元杂环基；
R6，R7和R8各自独立地是H、卤素、低级烷基、环烷基、烷硫基、烷硫基-低级烷基、烷基磺酰基-低级烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基、三氟甲基、吡啶基、四唑基、噻吩基、苯基、联苯基或苄基；
其中噻吩基、苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷硫基取代；或者
R6和R7一起形成被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卤素、噻吩基-低级烷基、苯基、苄基的取代基取代的5-元或6-元的碳环或杂环的环；
其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代；
其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是价键，A是
Figure FDA0000084636400000012
唑-5-基，则当所述
Figure FDA0000084636400000013
唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述
Figure FDA0000084636400000021
唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是价键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是苯基、
Figure FDA0000084636400000023
唑基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、1H-[1，2，3]三唑基或4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A(R6)(R7)R8是吡唑并[1，5a]嘧啶基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、1H-吲哚基、苯并呋喃基、2H-酞嗪基、咪唑并[1，5-a]吡啶基或4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪基，其各自被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卤素、噻吩基-低级烷基、苯基、苄基的取代基取代；
其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代。
5.调节P2X3受体的活性的方法，其包括使P2X3受体与权利要求1所述的式I的化合物接触。
6.治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍、呼吸系统障碍或疼痛的方法，其包括给需要其的个体施用权利要求1所述的式I的化合物。
7.组合物，其包含(a)可药用的赋形剂；和(b)权利要求1的化合物。
8.权利要求1所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对P2X3调节剂有响应的障碍。
9.如上文所述的本发明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114269432A (zh) * 2019-05-31 2022-04-01 奇斯药制品公司 作为p2x3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101384549B (zh) * 2006-02-20 2011-04-13 安斯泰来制药株式会社 吡咯衍生物或其盐
ES2333539T3 (es) * 2006-04-21 2010-02-23 Cellzome Limited Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
CA2654915C (en) * 2006-06-29 2015-07-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamides
WO2008005908A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
WO2008057855A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
US8501933B2 (en) 2006-11-09 2013-08-06 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
EA201300152A1 (ru) * 2006-11-27 2013-07-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
KR20100016076A (ko) 2007-03-30 2010-02-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 신규 피롤리논 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물
WO2008124153A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
NZ582057A (en) * 2007-07-19 2012-03-30 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
WO2009058298A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Merck & Co., Inc. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
CA2703915C (en) 2007-10-31 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
CN101903362B (zh) * 2007-12-17 2013-07-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途
PL2234976T3 (pl) 2007-12-17 2013-09-30 Hoffmann La Roche Nowe aryloamidy podstawione pirazolem
AU2013270522B2 (en) * 2007-12-17 2016-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and/or P2X2/3 purinergic receptor antagonists
AU2013273626B2 (en) * 2007-12-17 2016-04-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and /or P2X2/3 purinergic receptor antagonists
CN101903359B (zh) * 2007-12-17 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途
JP5539235B2 (ja) * 2008-02-29 2014-07-02 エボテック・アーゲー アミド化合物、組成物およびそれらの使用
JP5411927B2 (ja) * 2008-05-06 2014-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１アンタゴニストとしてのピラゾール化合物
WO2010033168A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
JP5637562B2 (ja) * 2008-09-25 2014-12-10 塩野義製薬株式会社 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR101318690B1 (ko) * 2008-10-02 2013-10-16 주식회사 녹십자 우울 장애 치료용 아릴피페라진-함유 피롤 3-카복스아미드 유도체
EP2358371B1 (en) * 2008-10-31 2015-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
JP5452614B2 (ja) * 2008-12-16 2014-03-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアジアゾール置換アリールアミド
US9150546B2 (en) 2009-02-13 2015-10-06 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
US8946231B2 (en) * 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
CA2755680A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
ES2660892T3 (es) * 2009-03-23 2018-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
ES2450891T3 (es) 2009-06-22 2014-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifenilamidas útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3
SG176640A1 (en) 2009-06-22 2012-01-30 Hoffmann La Roche Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides
JP5540087B2 (ja) 2009-06-22 2014-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド
CN103153968B (zh) 2010-08-10 2016-02-03 盐野义制药株式会社 三唑衍生物及含有其的具有镇痛作用的药物组合物
JP6075621B2 (ja) 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2649075B1 (en) * 2010-12-08 2018-04-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
AR086113A1 (es) 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
WO2013003711A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Abbott Point Of Care Inc. Methods and devices for sensing device signal correction
US9224312B2 (en) 2011-06-30 2015-12-29 Abbott Point Of Care Inc. Methods and devices for determining sensing device usability
WO2013003709A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Abbott Point Of Care Inc. Methods and devices for determining sensing device usability
WO2013072693A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Xention Limited Thieno [2, 3 - c] pyrazoles for use as potassium channel inhibitors
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
CN103387531A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
EA028509B1 (ru) 2012-12-19 2017-11-30 Новартис Аг Ингибиторы аутотаксина, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие их, и их применение в лечении заболеваний и состояний, опосредованных аутотаксином
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
CN107074839A (zh) * 2013-08-29 2017-08-18 贝勒医学院 用于治疗代谢和体重相关的病症的组合物和方法
WO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
CN105061315B (zh) * 2015-08-06 2017-10-24 大连理工大学 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用
RU2650780C1 (ru) 2016-12-06 2018-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "Анальгетики будущего" Пептидный модулятор пуринергических рецепторов
US10290004B1 (en) 2017-12-02 2019-05-14 M-Fire Suppression, Inc. Supply chain management system for supplying clean fire inhibiting chemical (CFIC) totes to a network of wood-treating lumber and prefabrication panel factories and wood-framed building construction job sites
WO2021016317A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of trex1
EP4053108A4 (en) * 2019-11-29 2023-01-25 Wuhan LL Science and Technology Development Co., Ltd. BENZENE RING CONTAINING COMPOUND AND USE THEREOF
CN111892585A (zh) * 2020-08-05 2020-11-06 杭州维坦医药科技有限公司 作为p2x3受体拮抗剂的n-甲酰胺基吡唑啉类衍生物及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705899A (en) * 1969-05-23 1972-12-12 En Nom Collectif Science Union Benzamidoethyl piperazines
JPS61100566A (ja) * 1984-10-22 1986-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 桂皮酸アミド誘導体およびその塩
EP0395313A2 (en) * 1989-04-22 1990-10-31 American Home Products Corporation Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
WO2002094767A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Abbott Laboratories Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors
US6831193B2 (en) * 2001-05-18 2004-12-14 Abbott Laboratories Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalenyl]benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
CA1340113C (en) * 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
IE911774A1 (en) 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0760850A1 (en) * 1994-05-27 1997-03-12 Glaxo Group Limited P2x RECEPTORS (PURINOCEPTOR FAMILY)
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
GB9514384D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US6133434A (en) * 1997-04-28 2000-10-17 Glaxo Group Limited Purinergic receptor
AU8130298A (en) 1997-07-15 1999-02-10 Sankyo Company Limited Piperazine derivatives
CN1342152A (zh) 1999-03-02 2002-03-27 美国家用产品公司 N－取代的具有5－羟色胺能活性的酰亚胺衍生物
US6239134B1 (en) * 1999-03-03 2001-05-29 American Home Products Corp. Diazole derivatives as serotonergic agents
CN1164580C (zh) 1999-03-03 2004-09-01 惠氏公司 用作5-羟色胺激活剂的二唑衍生物
EP1180141A2 (en) 1999-04-21 2002-02-20 Abbott Laboratories The p2x 3 receptor, methods of altering p2x 3receptor activity and uses thereof
AUPQ968700A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Intreat Pty Limited Treatment of urinary incontinence
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
CN1672055A (zh) * 2002-05-31 2005-09-21 斯隆-凯特林癌症研究所 异源刺激门控离子通道及其使用方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705899A (en) * 1969-05-23 1972-12-12 En Nom Collectif Science Union Benzamidoethyl piperazines
JPS61100566A (ja) * 1984-10-22 1986-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 桂皮酸アミド誘導体およびその塩
EP0395313A2 (en) * 1989-04-22 1990-10-31 American Home Products Corporation Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
WO2002094767A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Abbott Laboratories Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors
US6831193B2 (en) * 2001-05-18 2004-12-14 Abbott Laboratories Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalenyl]benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
俞庆森，等，: "《药物设计》", 31 July 2005, 化学工业出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114269432A (zh) * 2019-05-31 2022-04-01 奇斯药制品公司 作为p2x3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物
CN114269432B (zh) * 2019-05-31 2024-05-07 奇斯药制品公司 作为p2x3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物

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Publication number Publication date
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CA2618340A1 (en) 2007-02-22
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AU2006281497A1 (en) 2007-02-22
MX2008002014A (es) 2008-03-27

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