KR20080027943A - Ｐ2ｘ3 길항제로서의 피페리딘 및 피페라진 유도체 - Google Patents

Ｐ2ｘ3 길항제로서의 피페리딘 및 피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 통증, 및 비뇨생식기, 위장관 및 호흡기 장애의 치료에 유용한 P2X3 조절자이다.
화학식 I
Figure 112008010968264-PCT00017
상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, Y, X, A, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

Ｐ2Ｘ3 길항제로서의 피페리딘 및 피페라진 유도체{PIPERIDINE AND PIPERAZINE DERIVATIVES AS P2X3 ANTAGONISTS}
본 발명은 P2X 퓨린성 수용기와 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이고, 더욱 구체적으로 비뇨생식기, 위장관, 호흡기 및 통증 관련 질환, 상태 및 장애의 치료에 유용한 P2X3 길항제에 관한 것이다.
방광은 2개의 중요한 생리학적 기능, 즉 뇨 저장 및 뇨 배설 기능을 갖는다. 이 과정은 다음 2개의 주요 단계를 포함한다: (1) 방광은 그 벽의 압박이 임계 수준보다 높게 상승할 때까지 점진적으로 채워지는 단계; 및 (2) 배뇨 반사라고 지칭되는 신경 반사가 방광이 빌 때까지 일어나거나, 또는 이것이 실패한 경우 적어도 뇨를 배설하고자 하는 의식적 바램을 일으키는 단계. 비록, 배뇨 반사가 자율적인 척수 반사이지만, 대뇌 피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제되거나, 또는 매개될 수 있다.
세포 외 퓨리노수용기를 통해 작용하는 퓨린은 다양한 생리적 및 병리학적 역할을 갖는 것으로 알려져 있다. (번스톡(Burnstock)의 문헌 [Drug Dev. Res. (1993) 28:195-206] 참조.) ATP 및 더욱 적은 정도의 아데노신은 감각 신경 말단을 자극시킬 수 있으며, 이로 인해 긴장 통증이 초래되고 감각 신경 이완이 크게 증가된다. ATP 수용기는 분자 구조, 형질도입 기작 및 약물학적 특성을 기초로 하여 2개의 주요 부류, 즉 P2Y- 및 P2X-퓨리노수용기로 분류되어 왔다. P2Y-퓨리노수용기는 G-단백질 결합된 수용기인 반면, P2X-퓨리노수용기는 ATP-분해된(gated) 양이온 채널의 부류이다. 퓨린성 수용기, 특히 P2X 수용기는 동질다형체 또는 이형다형체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 현재, 6개의 동질체 수용기인 P2X1: P2X2; P2X3; P2X4; P2X5 및 P2X7; 및 3개의 이형체 수용기인 P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5를 비롯한 몇몇 P2X 수용기 서브타입에 대한 cDNA가 클론되어 있다(예컨대, 첸(Chen) 등의 문헌 [Nature (1995) 377:428-31]; 루이스(Lewis) 등의 문헌 [Nature (1995) 377:432-35]; 및 번스톡의 문헌 [Neurophamacol. (1997) 36:1127-39] 참조). 마우스 게놈성 P2X3 수용기 서브유닛의 구조 및 염색체 지도가 기재되어 있다(소우슬로바(Souslova) 등의 문헌 [Gene (1997) 195:101-11]). 생체 내에서, P2X2 및 P2X3 수용기 서브유닛의 동시-발현은 몇몇 감각 뉴론에서 보여 주는 특성을 갖는 ATP-분해된 커런트(current)를 생산하는데 필요하다(상기 루이스 등의 문헌).
P2X 수용기 서브유닛은 설치류 및 사람의 방광 이행상피의 구심성 신경에서 발견되었다. 이상 팽창의 결과로서 요로 방광 또는 다른 중공 기관의 상피세포/내피세포로부터 ATP가 방출될 수 있다는 것을 시사하는 데이터가 있다(번스톡의 문헌 [J. Anatomy (1999) 194:335-42]; 및 페르구손 등의 문헌 [J. Physiol. (1997) 505:503-11]). 이 방식으로 방출된 ATP는, 상피세포 하 성분, 예컨대 요로상피세포 하 고유 점막 층에 위치하는 감각 뉴런에 정보를 전달하는 역할을 한다(나마시바얌(Namasivayam) 등의 문헌 [BJU Intl. (1999) 84:854-60]). P2X 수용기는 감각, 교감, 부교감, 장간막 및 중추 뉴런을 포함하는 다수의 뉴런에서 연구되어 왔다(종(Zhong) 등의 문헌 [Br. J. Pharmacol. (1998) 125:771-81]). 이들 연구에서는, 퓨린성 수용기가 방광으로부터 구심성 신경 전달 작용을 하며, P2X 수용기의 조절자가 방광 장애 및 다른 비뇨기 질환 또는 상태의 치료에 잠재적으로 유용하다는 것으로 나타난다.
최근의 증거는, 또한 마우스의 통증 반응에서 외인성 ATP 및 퓨린성 수용기가 작용한다는 것을 보여준다(츠다(Tsuda) 등의 문헌 [5r. J. Pharmacol. (1999) 128:1497-504]). 척수 신경에서 배근 신경절 말단 상의 P2X의 ATP-유도 활성화는 통증 신호에 관련된 주요 신경전달자인 글루타메이트의 방출을 자극하는 것으로 보여진다(구(Gu) 및 맥더모트(MacDermott)의 문헌 [Nature (1997) 389:749-53]). P2X3 수용기는 치수의 통증 뉴런 상에서 확인되었다(쿡(Cook) 등의 문헌 [Nature (1997) 387:505-08]). 따라서, 손상된 세포로부터 방출된 ATP는 통증 감각 신경 종말 상에서 P2X3 및/또는 P2X2/3 함유 수용기를 활성화함으로써 통증을 유발할 수 있다. 이는 사람의 블리스터-베이스 모델에서 피부에 적용된 ATP에 의해 통증을 유발하는 것과 일치한다(블리헨(Bleehen)의 문헌 [Br J Pharmacol (1978) 62:573- 77]). P2X 길항제는 동물 모델에서 진통제인 것으로 생각된다(드리센(Driessen) 및 스타케(Starke)의 문헌 [Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (1994) 350:618-25). 이 증거는 P2X2 및 P2X3이 통증과 관련되고, P2X 수용기의 조절자는 진통제로서 잠재적으로 유용하다는 것을 시사한다.
다른 연구자들은, P2X3 수용기가 인간 콜론에서 발현하며, 보통 콜론보다 인플레임된 콜론(inflamed colon)에서 더욱 높은 수준에서 발현된다는 것을 제시하였다(이앙구(Yiangou) 등의 문헌 [Neuro-gastroenterol Mot (2001) 13:365-69]). 다른 연구자들은 P2X3 수용기를 장에서의 이상 팽창 또는 관내 압력의 검출, 및 반사 수축의 개시에 연루시키고(비안(Bian) 등의 문헌 [J Physiol (2003) 551.1:309-22]), 이것을 대장염과 연관시켰다(윈(Wynn) 등의 문헌 [Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57]).
인게 브라운스(Inge Brouns) 등의 문헌 (Am J Respir Cell MoI Biol (2000) 23:52-61)에서는 P2X3 수용기가 허파 신경상피체(pulmonary neuroepithelial body; NEB)에서 발현되며, 상기 수용기가 허파 내에서 통증 전달에 연루된다는 것이 밝혀져 있다. 더욱 최근, 다른 것들이 P2X2 및 P2X3 수용기가 허파 NEB에서 pO2 검출에 연루된다고 밝혀졌다(롱(Rong) 등의 문헌 [J Neurosci (2003) 23(36):11315-21]).
따라서, P2X3 수용기에 의해 매개된 질환, 상태 및 장애의 치료 방법 뿐만 아니라, P2X3 수용기의 길항제를 비롯한 P2X 수용기의 조절자로서 작용하는 화합물 에 대한 요구가 있다. 본 발명은 이들 요구 및 다른 것들을 충족시킨다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112008010968264-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -C(=S)CH3, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 싸이아졸일, 퓨릴, 퓨릴카본일, 아세틸 또는 카밤오일이고;
R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 H 또는 메틸이고;
Y는 결합, -(CR4R5)- 또는 -CR4=CR5이되, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고, n은 1 또는 2이고;
X는 N 또는 CH이고;
A는 페닐, 5원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 사이클로알킬, 알킬싸이오, 알킬싸이오-저급 알킬, 알킬설폰일-저급 알킬, 다이(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 모폴린일-저급 알킬, 4-메틸-피페라진일-메틸, 트라이플루오로메틸, 피리딜, 테트라졸일, 싸이오-페닐, 페닐, 바이페닐 또는 벤질이되, 상기 싸이오-페닐, 페닐 또는 벤질은 0 내지 3개의 저급 알킬, 할로, 설폰아마이드, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬싸이오로 치환되거나; 또는
R6과 R7은 함께, 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로, 싸이오페닐-저급 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 페닐 및 벤질은 0 내지 3개의 저급 알킬, 할로, 설폰아마이드, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬싸이오, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 다이(저급 알킬)아미노-저급 알킬이되;
단, R1이 피리미딘-2-일이고, X가 N이고, Y가 결합이고, A가 옥사졸-5-일인 경우, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 페닐에 의해 치환될 때, 프로필에 의해 치환되지 않고, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 페닐에 의해 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 P2X3 수용기의 유용한 조절자이다.
본 발명은, P2X3 수용기 길항제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 P2X3 수용기를 화학식 I의 화합물과 접촉하는 것을 포함하는, P2X3 수용기의 활성을 조절하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 비뇨생식기 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 비뇨생식기 장애를 치료하는 제제로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 투여함을 포함하는 제제이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 위장관 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 위장관 장애를 치료하는 제제로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 투여함을 포함하는 제제이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 호흡기 장애를 치 료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 호흡기 장애를 치료하는 제제로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 투여함을 포함하는 제제이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 통증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, P2X3 조절자에 대해 반응하는 통증 징후를 치료하는 제제로서, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 투여함을 포함하는 제제이다.
이 개시내용에 인용된 모든 공개문헌은 본원에서 그 전체가 참고로 인용하고 있다.
별도로 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하는 본원에서 사용되는 하기 용어는 이하 제시된 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용될 때, 단수형을 나타내는 부정관사 "a", "an" 및 정관사 "the"는 문맥상 분명하게 지적되지 않는 한 복수형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"작용제"는 또 다른 화합물 또는 수용기 자리의 활성을 증진시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 구성되며, 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 일가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬 기를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌등을 들 수 있다.
"알콕시"는 구조식 -OR의 잔기이되, R은 본원에 정의된 알킬의 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로서 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"알콕시알킬"은 구조식 Ra-O-Rb-의 잔기이되, Ra는 앞서 정의된 알킬이고, Rb는 앞서 정의된 알킬렌이다. 알콕시알킬 기의 예로서 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시-프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 들 수 있다.
"알킬카본일"은 구조식 -R'-R"의 잔기를 의미하되, R'는 옥소이고, R"는 앞서 정의된 알킬이다.
"알킬설폰일"은 구조식 -R'-R"의 잔기이되, R'는 -SO2-이고, R"는 앞서 정의된 알킬이다.
"알킬설폰일알킬"은 구조식 -R'-R"-R'"의 잔기이되, R'는 앞서 정의된 알킬이고, R"는 -SO2-이고, R'"는 앞서 정의된 알킬이다.
"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용기 자리의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리를 구성하는 일가의 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로서는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인덴일, 펜탈레닐, 아주레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조몰포린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등, 및 이것들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
상호 교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하되, Ra는 앞서 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 앞서 정의된 아릴 기이고, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬을 아릴알 킬의 예로서 들 수 있다.
"사이아노알킬"은 구조식 -R'-R"의 잔기를 의미하되, R'는 앞서 정의된 알킬렌이고, R"는 사이아노 또는 나이트릴이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이-사이클릭 고리를 구성하는 일가의 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되되, 각 치환기는 별도로 특별하게 언급되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로서 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이의 부분적으로 불포화된 유도체를 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 구조식 -R'-R"의 잔기를 의미하되, R'는 앞서 정의된 알킬렌이고, R"는 앞서 정의된 사이클로알킬이다.
"헤테로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)mRd(이때, m은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 앞서 정의된 알킬 라디칼을 의미하되, 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소원자를 통한다는 것을 이해하여야 하며, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; m이 0일 때, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, m이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로서는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되며, 나머지 고리원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로아릴 고리는 앞서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로서는 선택적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사다이아졸일, 싸이아다이아졸일, 피라진일, 싸이엔일, 벤조싸이엔일, 싸이오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조싸이아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린 일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등 및 이의 부분적으로 수소화된 유도체를 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
상호 교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로젠" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로젠으로 치환된 앞서 정의된 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예로서는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대 -CF3) 등을 들 수 있다.
"할로알콕시"는 구조식 -OR의 잔기를 의미하되, R은 앞서 정의된 할로알킬 잔기이다. 할로알콕시의 예는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 결합하고 있는 1 내지 3개 고리를 구성하는 일가의 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 몰폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아다이아졸리딘일, 벤조싸이아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 싸이아몰폴린일, 싸이아몰폴린일설폭사이드, 싸이아몰폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 1 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 앞서 정의된 알킬 잔기를 의미하되, 동일한 탄소원자는 하나 이상의 하이드록시 기를 포함하지 않는다는 것을 조건으로 한다. 이의 대표적인 예로서 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시-프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼에서 1, 2 또는 3개의 수소원자가 하이드록시 치환기로 치환된 앞서 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 이의 대표적인 예로서 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"유레아" 또는 "유레이도"는 구조식 -NR'-C(O)-NR"R"'의 기를 의미하되, R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카밤에이트"는 구조식 -O-C(O)-NR'R"의 기를 의미하되, R' 및 R"는 각각 독 립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카복시"는 구조식 -0-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는 구조식 -SO2-NR'R" 기를 의미하되, R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로헥실" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 "선택적으로 치환된"은 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 헤테로사이클릴을 의미하되, 이것들은 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")m-COOR(이때, m은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 또는 -(CR'R")m-CONRaRb(이때, m은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로 알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이것과 통상적으로 관련된 의미를 가진 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예 로서는 할로젠, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 싸이오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 싸이엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"조절자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반듯이 일어날 필요는 없으며, 이러한 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 또는 "질환 상태"는 임의 질환, 상태, 징후, 장애 또는 증상을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 이것과 관련하여 기술된 반응 조건 하에서 불활성이라는 것을 의미하는 것으로, 예로서 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급 뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 그 밖으로 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 수의학 적 및 사람의 약학적 용도에 허용 가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염에는 인산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산을 사용하여 형성된 산 부가염; 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵토산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물 중에 존재하는 산 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기에는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용 가능한 무기 염기에는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 바람직한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용 가능한 염에는 상기 산 부가염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 통상적으로 관련된 의미 중 화학 반응이 또 다른 비보호 반응 자리에서 선택적으로 실시될 수 있도록 다기능성 화합물에서 하나의 반응 자리를 선택적으로 차폐하는 기를 의미한다. 본 발명의 어떤 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차폐하는 보호기에 좌우된다. 예를 들면, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하는 유기 기를 지칭한다. 질소 보호기의 예로서는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 당업자는 제거의 용이성 및 하기 반응에 견디는 능력을 갖는 기들을 어떻게 선택하는 지를 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 일정한 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져서 용매화물을 형성한다. 만일 용매가 물이라면 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜이라면 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물을 H2O와 같은 분자 상태로 유지시키는 물질 중의 하나와 조합됨으로서 형성되되, 상기 조합에 의해 하나 이상의 수화물이 형성될 수 있다.
"대상"은 포유류 및 포유류가 아닌 동물을 포함한다. 포유류는 사람; 침팬 지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 사람이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 사육 동물; 토기, 개 및 고양이와 같은 가정 내 애완동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류 등을 포함하는 실험실용 동물 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 포유류의 임의 일원을 의미한다. 포유류가 아닌 동물에는 새 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 나이 또는 성별을 한정하지는 않는다.
"요로의 징후"와 상호교환적으로 사용되는 "비뇨 생식기 장애" 및 "요로 장애" 또는 "요로 병증"은 요로에서의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예로서는 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 방광출구 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 잦은 소변증, 절박 뇨, 과활동성 방광, 골반 과민증, 절박 요실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 이디오패틱(idiophatic) 방광 과민증 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"요로의 징후"와 상호 교환적으로 사용되는 "요로 관련 질환 상태", "요로 질환 상태" 또는 "요로 병증"은 요로에서의 병리학적 변화 또는 장애된 요로 저장 또는 방출을 일으키는 요로 방광 평활근 또는 맥상에서의 불능을 의미한다. 요로의 증상은 과활동성 방광(또한 과활동성 배뇨로서 공지됨), 방광 출구 폐색, 배설 불충분 및 골반 과민증을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
"과활동성 방광" 또는 "과활동성 배뇨"는 절박감, 잦음, 변경된 방광 용량, 요실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련, 배뇨근 과반사(신경인성 방광), 배뇨 불안정 등으로서 증상학적으로 나타나는 변화를 포함하지만 이에 국한되 지 않는다.
"방광 출구 폐색"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요로 협착 질환, 종양, 느린 배뇨, 배뇨 개시의 어려움, 절박감, 상치골통증 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"배뇨 불충분(Outlet insufficiency)"은 요도 과다활동, 고유 괄약 부족, 복합 요실금, 압박 요실금 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"골반 과민증"은 골반 통증, 간질성(세포성) 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음통, 요도염, 고환통증, 과활동성 방광 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"위장관 장애"는 장, 결장 및/또는 직장의 염증성 장애, 예컨대 자극성 장 징후(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염 등을 지칭하지만 이에 국한되지 않는다.
"호흡기 장애"는 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축(bronchospasm) 등을 지칭하지만 이에 국한되지 않는다.
"치료 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위하여 환자에게 투여할 때 질환 상태에 대해 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 심각성, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 투여 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
변수와 관련하여, 용어 "앞서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 넓은 변수 정의뿐만 아니라 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 정의를 결합한 것 이다.
질환 상태의 "치료"는 다음과 같은 것을 포함한다: (i) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태의 임상적인 증상이 질환 상태에 노출되거나 질환 상태에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태를 겪지 않거나 질환 상태의 증상을 나타내지 않는 환자에서 발생되지 않도록 함; (ii) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지함; 또는 (iii) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 후퇴시킴.
화학 반응과 관련하여 용어 "치료함", "접촉함" 및 "반응함"은 지시되고/지시되거나 바라는 생성물을 제조하기 위하여 적절한 조건 하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/지시되거나 바라는 생성물을 제조하는 반응은, 처음에 첨가되는 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 제조되는 것은 아니라는 것을 이해해야 한다. 즉, 지시되고/지시되거나 바라는 생성물의 형성을 궁극적으로 초래되는 혼합물에서 제조되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있다.
일반적으로, 본원에 사용되는 명칭은 IUPAC 분류 명칭을 생성시키기 위해 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 상표명 오토놈(AUTONOMTM)(상표명) v. 4.0에 기초한다. 본원에 보여주는 화학 구조는 등록명 ISIS 버전 2.2를 사용하여 만들어졌다. 본원에서의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소에 나타나는 임의 열린 원자가는 수소원자의 존재를 나타낸다. 예를 들면, 옥사졸-5-일은 다음 구조로 예시될 수 있다.
Figure 112008010968264-PCT00002
본원에 기재하고 있는 모든 특허 및 공개문헌은 전체가 참고로 본원에 인용하고 있다.
본 발명의 현재 바람직한 부류에서, R2a는 메틸이고, R2b 및 R3은 H이고, Y는 결합이다. 본 발명의 특히 바람직한 하위 부류는, A가 옥사졸일, 싸이아졸일 또는 퓨란일인 경우, 특히 R6, R7 및 R8이 각각 메틸, 프로필, t-뷰틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메틸싸이오에틸, 메틸설판일에틸, 모폴리노-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 트라이플루오로메틸, 벤질, 할로-벤질 및 메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이다. 이 군의 현재 바람직한 실시양태들은 R1이 피리미딘일, 아미노-피리미딘일, 아세틸, 싸이오-아세틸 또는 싸이아졸일인 것들이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, A가 피라졸일, 트라이-아졸일 또는 피롤일인 경우, 특히 R6, R7 및 R8이 각각 메틸, 프로필, t-뷰틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메틸페닐, 바이페닐, 아이소프로필, 피리딜, 메톡시페닐, 메틸싸이오페닐, 트라이플루오로-메틸페닐 또는 모폴리노-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이다. 이 군의 현재 바람직한 실시양태들은 R1이 피리미딘일 또는 아세틸인 것들이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, A가 1H-싸이에노-[2,3-c]피라졸일, 인돌일, 인다졸일, 피라졸일[1,5-a]피리미딘일, 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온일, 2H-프탈라진-1-온일 또는 이미다조[1,5-a]피리딘일인 경우, 특히 R6, R7 및 R8이 각각 메틸, 에틸, 사이클로프로필, s-뷰틸, n-뷰틸, 사이클로펜틸, 페닐, 플루오로페닐, 알킬페닐, 벤질, 할로벤질, 트라이플루오로메틸, 메톡시벤질, 싸이오페닐메틸, 트라이플루오로메틸-페닐 또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우이다. 이 군의 현재 바람직한 실시양태들은 R1이 피리미딘일 또는 아세틸인 경우이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, A가 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 피리딜, 피리미딘일 또는 페닐인 경우, 특히 R6, R7 및 R8이 각각 메틸, 메톡시, 페닐, 메톡시페닐, 할로, 알킬페닐, 싸이오페닐, 메틸싸이오페닐, 할로페닐, 테트라졸일 및 프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이다. 이 군의 현재 바람직한 실시양태들은 R1이 피리미딘일 또는 아세틸인 것이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, R1이 -C(=S)CH3, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 싸이아졸일, 퓨릴카본일, 아세틸 또는 카밤오일이되, R1이 피리미딘-2-일이고, X가 N이고, Y가 결합이고, A가 옥사졸-5-일인 경우, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 치환 된 페닐에 의해 치환될 때, 프로필에 의해 치환되지 않고, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 페닐에 의해 치환되지 않는 것이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, R2a가 메틸이고 R2b가 H이거나; 또는 R2a 및 R2b가 메틸인 것이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, R3이 H인 것이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, Y가 결합이고, R1이 피리미딘-2-일이고, X가 N이고, A가 옥사졸-5-일이되, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 프로필에 의해 치환되지 않고, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 페닐에 의해 치환되지 않는 것이다. 본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, Y가 -(CR4R5)n 또는 -CR4=CR5-이되; R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고, n은 1 또는 2인 것이다. 본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는 Y가 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH-인 것이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, A가 페닐, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피리미딘일, 피리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 피롤일, 1H-[1,2,3] 트라이아졸일 또는 4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸일이되, A가 옥사졸-5-일이고, R1이 피리미딘-2-일이고, X가 N이고, Y가 결합인 경우, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 프로필에 의해 치환되지 않고, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 페닐에 의해 치환되지 않는 것이다. 본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, A가
Figure 112008010968264-PCT00003
Figure 112008010968264-PCT00004
또는
Figure 112008010968264-PCT00005
이고, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 사이클로알킬, 알킬싸이오, 알킬싸이오-저급 알킬, 알킬설폰일- 저급 알킬, 다이(저급 알킬) 아미노-저급 알킬, 모폴린일-저급 알킬, 4-메틸-피페라진일-메틸, 트라이플루오로메틸, 피리딜, 테트라졸일, 싸이오-페닐, 페닐, 바이페닐 또는 벤질이되, 상기 싸이오페닐, 페닐 및 벤질은 0 내지 3개의 저급 알킬, 할로, 설폰아미도, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬싸이오로 치환되되, A가 옥사졸-5-일이고, R1이 피리미딘-2-일이고, X가 N이고, Y가 결합인 경우, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 프로필에 의해 치환되지 않고, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 페닐에 의해 치환되지 않는 것이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, A(R6)(R7)R8이 피라졸로[1,5a]피리미딘일, 1H-싸이에노[2,3-c]피라졸일, 1H-인다졸일, 2H-인다졸일, 1H-인돌일, 벤조퓨란일, 2H-프탈라진일, 이미다조[1,5-a] 피리딜 또는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일이며, 이들 각각이 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로, 싸이오페닐-저급 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되되, 상기 페닐 및 벤질은 0 내지 3개의 저급 알킬, 할로, 설폰아미도, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬싸이오, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 다이(저급 알킬) 아미노-저급 알킬로 치환된 것이다.
본 발명의 또 다른 현재 바람직한 하위 부류는, -A(R6)(R7)R8이
Figure 112008010968264-PCT00006
이고, Ra, Rb 및 R8은 각각 독립적으로 수소; 할로젠; 알킬; 1 내지 3개의 할로젠에 의해 치환된 알킬; 페닐; 할로젠, 알킬 또는 할로알킬에 의해 치환된 페닐; 사이클로알킬; 알콕시; 벤질; 할로젠에 의해 치환된 벤질; 피리딘일; 또는 알킬에 의해 치환된 싸이오페닐인 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 여러 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 반응식 I은 본 발명의 화합물의 총체적 합성을 예시한다. 반응식 I에서, R1, X1 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같다. "G"는 보호기, 예컨대 t-뷰틸을 나타낸다. R1이 부착되는 탄소원자는 라세미체 또는 키랄일 수 있다. 단계 I.a에서, 치환된 피페라진은 예컨대 과량의 HB(OAc)3을 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로에테인 중에 실온(RT)에서 사용하여 반응이 완료될 때까지 등몰량의 보호된 알파-아미노-알데하이드로 축합된다. 그 다음, 보호기는 선택된 기에 적절한 수단에 의해 제거된다. 예컨대, t-뷰틸은 트라이플루오로아세트산(TFA)을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 단계 I.b에서, 탈보호된 중간체는 카복실산(Ar-COOH)으로 축합되거나, 또는 염기성 촉매 하에 등가이어서 생성물을 형성한다. 그 다음, 생성물은 예컨대 추출, 결정화, 예비용 HPLC 등에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112008010968264-PCT00007
Figure 112008010968264-PCT00008
예를 들면, 반응식 II는 본 발명의 화합물의 총체적 합성을 예시한다. 반응 식 I에서, R1, X1 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같다. "G1" 및 G2는 보호기, 예컨대 t-뷰틸이며, G1은 G2와 동일할 수 없다. LG는 이탈기이다. R1이 부착되는 탄소원자는 라세미체 또는 키랄일 수 있다. 단계 II.a에서, 직각으로 보호된 피페라진은 예컨대 과량의 HB(OAc)3을 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로에테인 중에 실온에서 사용하여 반응이 완료될 때까지 등몰량의 보호된 알파-아미노알데하이드로 축합된다. 그 다음, 제 1 보호 기, G2는 선택된 기에 적절한 수단에 의해 제거된다. 예컨대, t-뷰틸은 트라이플루오로아세트산(TFA)을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 단계 II.b에서, 일-탈보호된(mono-deprotected) 중간체는 카복실산(Ar-COOH)으로 축합되거나, 또는 염기성 촉매 하에 등가이어서 생성물을 형성한다. 그 다음, 생성물은 예컨대 추출, 결정화, 예비용 HPLC 등에 의해 정제될 수 있다. 잔여 보호기, 카보벤질옥시 기는 수소 및 탄소 상의 팔라듐에 의해 제거된다. 단계 II.c에서, 탈보호된 중간체는 산 클로라이드, 설폰일 클로라이드, 카밤오일 클로라이드, 아이소사이안에이트, 클로로폼에이트 또는 다른 유도화제와 반응되어 생성물을 형성한다. 그 다음, 생성물은 예컨대 추출, 결정화, 예비용 HPLC 등에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112008010968264-PCT00009
본 발명의 대표적인 화합물들은 이하 실시예에서 개시된다.
특정 선별 방법들은 당해 분야에 통합된 로보트 시스템에 따라 공지되어 있으며, 화합물/천연 생성물의 수거물들은 높은 처리량의 선별로 혼용되어서 다수의 시험 화합물이 단시간 내에 길항제 또는 작용제 활성에 대해 시험될 수 있다. 이들 방법은 동종 검정 포맷, 예컨대 형광 공명 에너지 전달, 형광 편광, 시분해(time-resolved) 형광 분광 에너지 전달, 신틸레이션 근접 검정, 리포터 유전자 검정, 형광 켄칭된 효소 기질, 색원체(chromogenic) 효소 기질 및 전기화학발광, 및 더욱 전형적인 이종 검정 포맷, 예컨대 효소면역검정(enzyme-linked immunosorbant assay; ELISA) 또는 방사면역검정(radioimmunoassay)을 포함한다. 동종 검정이 바람직하다. 또한, 본원에서는 세포-기반 검정, 예컨대 리포터 유전자를 이용하는 것, 및 P2X3 수용기 및 P2X3 수용기를 함유하는 생물학적 시스템에 대한 본 발명의 화합물의 생물학적 기능(들) 또는 활성(들)에 대한 길항제 또는 작용제의 효과를 분석하는 기능 검정이 포함된다.
효과량의 본 발명의 화합물을 단른 성분들, 예컨대 생리학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 화 합물은 약학적으로 유용한 조성물을 제조하는데 사용되는 공지 방법들에 따라 제형화될 수 있다. 이들은 단독 활성 물질로서 또는 소정의 징조에 적합한 다른 공지된 활성 물질과 함께, 약학적으로 허용 가능한 희석제(예컨대, 염수, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트 완충 용액), 보존제(예컨대, 티메로살(thimerosal), 벤질 알코올, 파라벤(paraben)), 유화제, 용해화제, 애주번트 및/또는 담체와 함께 혼합물 중에서 조합될 수 있다. 약학 조성물의 적합한 제형은 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 16th ed. 1980, Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기재된 것들을 포함한다.
또한, 이러한 조성물은 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 금속 이온과 착화되거나, 또는 중합체 화합물, 예컨대 폴리아세트산, 폴리글라이콜산, 하이드로겔(hydrogel), 덱스트란(dextran) 등 중에 혼용되거나, 또는 리포솜, 미세유화액, 마이셀, 단층 또는 다층 소낭, 적혈구허깨비(erythrocyte ghost) 또는 스페로블라스트(spheroblast) 중에 혼용될 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체 내 방출 속도 및 생체 내 제거율에 영향을 미칠 것이며, 따라서 의도된 용도에 따라 선택된다.
본 발명의 조성물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 국소적, 비경구 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 주사, 예컨대 질환 또는 손상 부위에서의 국소 투여를 비롯한 피하, 정맥 내 또는 근육 내 경로에 의한 주사를 포함한다. 당업자는 국소 투여의 다른 유형(예컨대, 관절 내, 피막 내(intracapsular), 수근골 내(intracarpal), 복강 내(intracelial), 대뇌실 내(intracerebroventricular), 활막 내(intrasynovial), 척수관 내(intraspinal), 인대 내(intraligamentus), 수막 내(intrameningeal), 안구 내, 경막 외(epidural), 상피통과(transepithelially), 및/또는 질환 또는 손상 부위에 근접한 부위에서 또는 인접하게 하나 이상의 이들 경로에 의한 투여)이 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용하기 적합하다는 것을 인지하고 있다. 이식으로부터의 지속적 방출이 또한 고려된다.
관련 분야의 숙련자는, 처리될 장애의 속성, 환자의 체중, 연령 및 총체적 상태와 같은 요인, 및 투여 경로에 따라 적합한 투여량이 달라질 것임을 인지할 것이다. 예비 투여량은 동물 시험에 따라 결정될 수 있으며, 인간 투여를 위한 투여 규모는 당해 분야에서 허용되는 관행에 따라 실시된다.
본 발명의 화합물은 광범위한 비뇨생식기 질환, 상태 및 장애, 예컨대 방광출구 폐색 및 요실금 상태들과 관련된 요로 질환 상태, 예컨대 감소된 방광 용량, 잦은 배뇨, 절박 요실금, 스트레스 요실금, 과활동성 방광, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 잦은 소변증, 과활성 방광, 골반 과민증, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 이디오패틱 방광 과민증, 및 과활성 방광과 관련된 다른 징후들을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 비뇨생식기 장애, 예컨대 염증성 장 증후군(inflammatory bowel syndrome; IBS), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease; IBD), D-우성 IBS에서의 감소된 설사 등의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐색성 폐 장애(COPD), 천식, 기관지연축 등을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 염증성 통증, 수술 통증, 치통, 월경 후 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 식중독, 허혈성 손상, 사이질방광염(interstitial cystitis), 암 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염, 외상 후 손상(예컨대 골절 또는 스포츠 부상), 및 기능성 장 장애와 관련된 통증, 예컨대 자극성 장 증후군을 포함지만 이에 국한되지 않는 다양한 원인으로부터 통증과 관련된 질환 및 상태를 치료하는데 진통제로서 유용하다.
이하 제조 및 실시예는 당업자에게 더욱 명확하게 본 발명을 이행하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 단지 이들의 예시적이고 대표적인 것으로 고려되어야 한다.
실시예 1: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸} 아마이드의 제조
(A) m-자일렌(10 ml) 중의 6-클로로-2-피리딘일아민(406 mg, 3.16 밀리몰)과 피페라진(381 mg, 4.42 밀리몰)의 용액에, 소듐 t-뷰톡사이드(425 mg, 4.42 밀리몰) 및 비스-(트라이-o-톨일포스파인)팔라듐(II) 다이클로라이드(124 mg, 0.158 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 24시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(THF, 10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)를 통해 정제시켜 2-아미노-6-(피페라진-1-일)피리딘(중간체 "Ia") 30 mg을 활갈색 고체로서(5% 수율) 수득하였다. H-NMR(CD3OD): 2.95(m, 4H), 3.47(m, 4H), 5.93(m, 1H), 6.01(m, 1H), 7.24(m, 1H). M+=179.
(B) 다이클로로에테인(DCE, 10 mL) 중의 중간체 Ia(30 mg, 0.169 밀리몰)의 용액에 (1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(29 mg, 0.169 밀리몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3, 71 mg, 0.339 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 60 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2와 NaHCO3의 포화 용액으로 분할시키고, 유기 층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 2회 세척하여 {2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 Ib)를 수득하였다. 조질의 혼합물은 탈보호 반응을 위해 추가 정제 없이 사용하였다. M+=336.
(C) 상기 부분(B)으로부터의 조질의 혼합물을 CH2Cl2(1.5 ml) 중에 용해시키고, TFA(0.5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, RT에서 4 시간 동안 교반하여 탈보호된 생성물, 6-[4-(2-아미노프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아민(중간체 Ic)을 수득하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 혼합물은 추가 정제 없이 사용하였다. M+=236.
(D) 3-옥소-헥사노산 에틸 에스터(29.7 g, 188 밀리몰)를 Et2O(400 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 설푸릴 클로라이드(22.6 ml, 282 밀리몰)를 적가하였다. 용액을 점진적으로 4 시간에 걸쳐 RT까지 가온시켰다. 용액을 수성 포화된 NaHCO3의 용액으로 pH 7까지 중화시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 2-클로로-3-옥소-헥사노산 에틸 에스터(중간체 Id, 36 g, 100%)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, ppm): 0.95 d(3H); 1.35 d(3H); 1.58 m(2H); 2.7 t(2H); 4.28(d(2H); 4.78 s(1H).
(E) 중간체 Id(36 g, 188 밀리몰)를 4-플루오로벤즈아마이드(26.2 g, 188 밀리몰)와 합치고, 반응 혼합물을 150℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 잔여물을 구배 용출(헥세인 중 0% 내지 2% EtOAc)의 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스터(중간체 Ie, 3.18 g, 6.1%)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, ppm) 1.01(3H); 1.421(3H); 1.77 m(2H); 2.88 t(2H); 4.4 q(2H); 7.171(2H); 8.141(2H).
(F) 중간체 Ie(3.18 g, 11.5 밀리몰)를 THF(80 ml) 및 물(8 ml) 중에 용해시키고, 15% 수성 NaOH(15 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 3 시간 동안 가열시킨 후, RT까지 냉각시켰다. 유기 용매들을 증발에 의해 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 물(100 ml) 중에 용해시켰다. HCl(6 N)을 첨가하여 용액 pH를 1까지 조정하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 감압 하에서 건조시켜 2-(4-플루오로페 닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산(중간체 If, 3 g, 100%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, ppm): 1.05 t(3H); 1.70 sextet(2H); 2.93 t(2H); 7.171(2H); 8.17 t(2H).
(G) CH2Cl2(3 ml) 중의 지지된 다이사이클로헥실카보다이이미드 중합체(250 mg, 0.338 밀리몰)의 현탁액에 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산(46 mg, 0.186 밀리몰), 중간체 If 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT, 34 mg, 0.253 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 용액(2 ml) 중의 조질의 중간체 Ic 및 다이아이소프로필에틸아민(0.147 ml, 0.845 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 RT에서 교반하였다. 수지를 여거시키고, 다이클로로-메테인으로 세척하였다. 여액을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물, 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸} 아마이드(화합물 1)를 예비용 HPLC를 통해 정제시켰다. M+=467.
(H) 유사하게, 실시예 1(B 내지 G)에 개시된 절차에 따르되 (중간체 "Ia")에 대해 1-피리딘-2-일-피페라진으로 치환시켜서, 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 24)를 제조하였다.
실시예 2: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {2-[4-(4-아미노 피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸} 아마이드의 제조
(A) 에탄올(EtOH, 25 ml) 중의 2,4-다이클로로피리미딘(7.5 g, 50 밀리몰)의 용액에 수산화 암모늄(25 ml, 30%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 앞서 형성된 백색 침전물을 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 2-클로로-피리미딘-4-일아민(IIa)과 4-클로로-피리미딘-2-일아민(4.13 g, 64 % 수율)의 혼합물을 수득하였다. (카라바티(Caravatti) 등의 문헌 [Bioorg Med Chem Lett(1999) 9:1973-78.]) M+=130.
(B) 무수 EtOH(80 ml) 중의 피리미딘(4.13 g, 32 밀리몰)의 혼합물의 용액에 피페라진 1-카복실산 벤질 에스터(7.05 g, 32 밀리몰) 및 NaHCO3(8.07 g, 94 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 20 시간 동안 가열시켰다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 미반응된 출발 물질의 백색 침전물을 여거시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 EtOAc와 물로 분할시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H)를 통해 정제시켜 4-(4-아미노피리미딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터(중간체 IIb) 2.4 g(23% 수율) 및 다른 위치이성질체(regioisomer) 3.4 g(34% 수율)을 수득하였다. H-NMR(CDCl3): 3.55(m, 4H), 3.76(m, 4H), 4.56(bs, 2H), 5.17(s, 2H), 5.78(d, J=5.61 Hz), 7.32-7.38(m, 5H), 7.93(d, J=5.61 Hz).
(C) MeOH(80 ml) 중의 IIb(2.4 g, 7.67 밀리몰)의 용액에 RT에서 탄소 상의 팔라듐 10%(600 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(약 2 atm) 하에서 60 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시켜 2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일아민(중간체 IIe)(1.37 g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. H-NMR(CD3OD): 2.82(m, 4H), 3.65(m, 5H), 5.82(d, 1H, J=5.85), 7.72(d, 1H, J=5.85).
(D) DCE(60 mL) 중의 IIc(985 mg, 5.5 밀리몰)의 용액에 (1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(951 mg, 5.5 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(2.33 g, 11 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 60 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2와 NaHCO3의 포화 용액으로 분할시키고, 유기 층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 2회 세척하였다. 조질의 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 CH2Cl2/Me0H를 통해 정제시켜 {2-[4-(4-아미노피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 IId, 880 mg, 48% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. H-NMR(CDCl3): 1.27(d, 3H, J=11.8 Hz), 1.45(s, 9H), 2.13-2.57(m, 7H), 3.71(m, 5H), 4.83(bm, 3H), 5.74(d, 1H, J=5.64), 7.90(d, 2H, J=5.64).
(E) 중간체 IId를 상기 실시예 1(C)에 개시된 절차에 따라 탈보호시켜 2-[4-(2-아미노프로필)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일아민(중간체 IIe)을 정량적 수율로 포움성 백색 고체로서 수득하였다. M+=237.
(F) 중간체 IIe를 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필옥사졸-5-카복실산으로 상기 실시예 1(G)에서 기재된 바와 같이 축합시켜 화합물 2를 백색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. H-NMR(CDCl3): 1.01(t, 3H, J=7.41 Hz), 1.34(d, 3H, J=6.39 Hz), 1.77(m, 2H), 2.37-2.68(m, 6H), 2.95(m, 2H), 3.75(m, 4H), 4.20(m, 1H), 4.71(bs, 2H), 5.75(d, 1H, J=5.64 Hz), 6.80(bd, 1H, J=6.06 Hz), 7.12(m, 2H), 7.90(d, 1H, J=5.61 Hz), 8.05(m, 2H). MP=77.1-88.0℃. M+=468.
실시예 3: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이아졸-2-일피페라진-1-일)-에틸] 아마이드의 제조
(A) 피페라진(3.44 g, 40 밀리몰)을 아세토나이트릴(90 ml) 중의 2-브로모싸이아졸(1.8 ml, 20 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT에서 냉각시키고, 침전물(이치환된 피페라진)을 여거시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시키고, 유기 상을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 HCl(1 M)로 추출하였다. 유기 상을 따라 버리고, 수성 층을 NaHCO3(고체)의 첨가에 의해 pH 8까지 중화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 추출된 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 1-싸이아졸-2-일피페라진(중간체 IIIa, 860 mg, 25% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. H-NMR(CDCl3): 2.98(m, 4H), 3.48(m, 4H), 6.56(d, 1H, J=3.63 Hz), 7.20(d, 1H, J=3.63 Hz).
(B) 실시예 2(B 내지 C)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 IIa에 대해 중간체 IIIa로 치환시켜서, [1-메틸-2-(4-싸이아졸-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 IIIb)를 포움성 고체로서 92 % 수율로 수득하였다.
(C) 중간체 IIIb을 실시예 1(C)에 개시된 절차에 따라 탈보호시켜서 1-메틸-2-(4-싸이아졸-2-일-피페라진-1-일)-에틸아민(중간체 IIIc)을 정량적 수율로 무색 오일로서 수득하였다. M+=227.
(D) 상기 실시예 1(G)에 개시된 절차에 따르되 중간체 IIIc로 치환시켜서, 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이아졸-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 3)를 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. M+=458.
실시예 4: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸피페라진-1-일)-에틸] 아마이드의 제조
(A) 1-[4-(2-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에탄온(149 mg, 0.4 밀리몰)과 트라이에틸아민(TEA, 118 μl, 0.8 밀리몰)의 용액에 로손 시약(Lawesson's reagent)(162 mg, 0.4 밀리몰)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하여 1-[4-(2-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에테인싸이온(중간체 IVa)을 수득하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 에터와 HCl(1 N)로 분할시키고, 유기 층을 따라 버리고, 수성 층을 K2CO3의 포화 용액의 첨가에 의해 염기성 화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 혼합물은 다음의 커플링 반응에 사용하였다. M+=202.
(B) 상기 실시예 1(G)에 개시된 절차에 따르되 Ic에 대해 중간체 IVa로 치환시켜서, 화합물 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 4)를 수득하고, 예비용 HPLC를 통해 정제시켜 화합물 4 15 mg을 TFA 염으로서 황색 점성 오일로서 수득하였다. M+=433.
실시예 6: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {(R)-2-[4-(퓨란-2-일카본일)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸}-아마이드의 제조
(A) CH2Cl2 10 mL 중의 (R)-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(2.0 g, 11.4 밀리몰)를 CH2Cl2 20 mL 중의 옥살일 클로라이드(1.1 mL, 12.6 밀리몰)와 DMSO(1.62 mL, 22.8 밀리몰)의 교반된 용액에 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, TEA(5.6 ml, 57.1 밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT까지 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 유기물들을 물로 세척하고, 수성 분획물을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물들을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 (1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 VIa) 2.0 g(99%)을 수득하였다. (1H-NMR(CDCl3, ppm) 1.34 d(3H); 1.45 s(9H); 3.10 q(1H); 9.45(1H)).
(B) 피페라진-1-카복실산 벤질 에스터 1.9 g(8.7 밀리몰)를 1,2-다이클로로에테인 20 ml 중에 용해시켰다. 트라이에틸 아민 3.4 ml(34.6 밀리몰)를 용액에 첨가한 후, 중간체 VIa 1.5 g(8.7 밀리몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 3.7 g(17.3 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2(100 ml)로 희석하였다. 유기물들을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발하였다. 잔여물을, 구배 용출(헥세인 중의 20% 내지 30% 에틸 아세테이트)을 갖는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-4-(2-t-뷰톡시카본일아미노-프로필)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터(중간체 VIb) 2.55 g(78%)을 수득하였다(M+=378).
(C) 중간체 VIb 1.51 g(4.0 밀리몰)을 CH2Cl2 중의 25% 트라이플루오로 아세트산 50 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 (R)-4-(2-아미노프로필)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터 트라이플루오로 아세트산 염(중간체 VIc) 1.6 g(99%)을 수득하였다(M+=278).
(D) 중간체 VIc 1.6 g(4.0 밀리몰)을 다이메틸-폼아마이드 50 ml 중의 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 997 mg(4.0 밀리몰), 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 805 mg(4.2 밀리몰), 1-하 이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트 540 mg(4.0 밀리몰) 및 중탄산나트륨 336 mg(16.0 밀리몰)과 합쳤다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2(100 ml) 중에 용해시켰다. 유기물들을 2% 염산으로 세척한 후, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인 중의 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 (R)-4-(2{[2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카본일]-아미노}-프로필)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터(중간체 VId) 843 mg(41%)을 수득하였다(M+=509).
(E) 중간체 VId 843 mg(1.7 밀리몰)을 에탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐(Degussa) 3.4 mg(0.17 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 수소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트(상표명)를 통해 여과시킨 후, 감압 하에서 증발시켜 (R)-2-(4-플루오로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산(1-메틸-2-피페라진-1-일-에틸)-아마이드(중간체 VI-e) 595 mg(94%)을 수득하였다(M+=375).
중간체 VI-e 134 mg(0.28 밀리몰)을 다이클로로메테인 10 ml 중에 용해시켰다. 다이아이소프로필에틸 아민 1.0 ml을 반응 혼합물에 첨가한 후, 2-퓨로일 클로라이드 72 mg(0.56 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을, 구배 용출(다이클로로메테인 중 2% 내지 5% 메탄올)을 갖는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산(R)-{2-[4-(퓨란-2-카본일)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸}-아마이드(화합물 6) 65.2 mg(50%)을 수득하였다(M+=469).
실시예 7: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 6 A 내지 D에 개시된 절차에 따르되 피페라진-1-카복실산 벤질 에스터에 대해 4-피페라진-1-일-피리미딘으로 치환시켜서, 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 7)를 제조하였다. M+=453.
실시예 8: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 6 A 내지 D에 개시된 절차에 따르되 피페라진-1-카복실산 벤질 에스터에 대해 1-피리딘-2-일-피페라진으로 치환시켜서, 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 8)를 TFA 염으로서 제조하였다. M+=452.
실시예 9: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(4-피라진-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 6 A 내지 D에 개시된 절차에 따르되 피페라진-1-카복실산 벤질 에스 터에 대해 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일로 치환시켜서, 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(4-피라진-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 9)를 TFA 염으로서 제조하였다. M+=453.
실시예 10: 4-((R)-2-{[2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카본-일]-아미노}-프로필)-피페라진-1-카복실산 아마이드의 제조
중간체 VIe(93.4 mg, 0.269 밀리몰)를 물 중의 17% 아세트산 0.15 ml 중에 용해시켰다. 물(0.15 ml)을 용액에 첨가한 후, 포타슘 사이안에이트 43.6 mg(0.538 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 4-((R)-2-{[2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카본일]-아미노}-프로필)-피페라진-1-카복실산 아마이드(화합물 10)를 TFA 염으로서 제조하였다. M+=418.
실시예 11: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 6에 개시된 절차에 따르되 2-퓨로일 클로라이드에 대해 아세틸 클로라이드로 치환시켜서, 화합물 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [(R)-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-아마이드(화합물 11)를 TFA 염으로서 제조하였다. M+=417.
실시예 12: 2-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸설판일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 아세톤(100 ml)/H2O(100 ml) 중의 D,L-메티오닌(10 g, 67.02 밀리몰) 및 NaOH(4.0 g, 100.53 밀리몰)의 맑은 용액에 2-플루오로벤조일 클로라이드를 각 첨가 사이에 교반하면서 적가하였다. 필요할 경우, 2N NaOH를 첨가하여 염기성을 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화시키고, EtOAc 중에 추출시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 2-(2-플루오로벤조일아미노)-4-메틸설판일-뷰티르산(중간체 XIIa, 13.6g)을 오일로서 수득하였다.
(B) 무수 THF(150 ml) 중의 중간체 XIIa(13 g, 47.97 밀리몰)의 용액에 옥살일 클로라이드(28g, 216.1 밀리몰)를 첨가하고, RT에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과도한 옥살일 클로라이드를 감압 하에서 제거하였다. 생성 잔여물을 얼음조 내에서 냉각시켰다. TFA(7.3 g, 71.96 밀리몰)를 조심스럽게 첨가한 후, 무수 MeOH(200 ml)를 첨가하였다. RT에서 3 시간 더 계속적으로 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 20% EtOAc)에 의해 2-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸설판일-에틸)-옥사졸-5-카복실산(중간체 XIIb, 11.59 g)을 크림성 고체로서 수득하였다.
(C) 이하 XIIIc-d에 대한 절차를 따르되 2-피페라진-1-일-피리미딘에 대해 1-아세틸피페라진으로 치환시켜서, 1-메틸-2-(아세틸피페라진-1-일)에틸 아민 2HCl(중간체 XIIc, 1.52 g)를 제조하였다. M+=185.
(D) 무수 THF(10 mL) 중의 중간체 XIIb(0.2 g, 0.71 밀리몰)의 용액에 HBTU(0.27 g, 0.71 밀리몰), 중간체 XIIc(0.27 g, 0.71 밀리몰) 및 DIEA(0.55 mL, 4.26 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 3% 메탄올의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 2-(2-플루오로-페닐)-4-(2-메틸설판일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 12)를 수득하였다. M+=449.
실시예 13: 2-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(2-메틸설판일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 2-t-뷰톡시카본일아미노-프로피온산(25g, 132 밀리몰)을 다이메틸폼아마이드(300 ml) 중에 용해시켰다. N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl(12.9 g, 132 밀리몰)을 첨가한 후, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 HCl(26.6 g, 139.0 밀리몰), HOBT(17.8 g, 132 밀리몰) 및 NaHCO3(44.4g, 528 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 여과시키고, 용매 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 2% 수성 HCl, 포화된 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 [1-(메톡시-메틸-카밤오일)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 XIIIa, 12.84 g, 42%)를 수득하였다. M+=233.
(B) 중간체 XIIIa(12.84 g, 55.3 밀리몰)를 건조한 THF(400 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, LiAlH4(69.1 ml, 69.1 밀리몰; THF 중 1.0 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 물(200 ml) 중의 KHSO4(13.18g)를 적가하고, 용액을 다이에틸 에터(500 ml)로 희석시켰다. 수성 층을 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, HCl(3 N)로 3회, 포화된 중탄산나트륨으로 3회, 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 (1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 XIIIb, 61.36 g, 69%)를 수득하였다. M+=174.
(C) 2-피페라진-1-일-피리미딘(4.4g, 26.6 밀리몰)을 DCE(125 ml) 중에 용해시키고, TFA(10.5 ml, 106 밀리몰)를 첨가하였다. 중간체 XIIIb(4.6g , 26.6 밀리몰)를 DCE(125 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가한 후, NaBH(OAc)3(11.3 g, 53 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 유기물들을 포화된 수성 NaHCO3(250 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2 추출물들을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)에 의해 정제시켜 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 XIIIc, 8.5 g)를 수득하였다. M+=322.
(D) 중간체 XIIIc(8.5 g, 26 밀리몰)를 CH2Cl2(50 mL) 중에 용해시켰다. HCl(119 ml, 119 밀리몰, Et2O 중 1.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동 안 진탕시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸 아민 2HCl(중간체 XIIId, 9.34g(100%)을 수득하였다. M+=222.
(E) 실시예 12에 개시된 절차에 따르되 2-플루오로벤조일 클로라이드에 대해 2,4-다이플루오로벤조일 클로라이드로 치환시키고, 중간체 XIIId를 사용하여, 화합물 2-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(2-메틸설판일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 13)를 제조하였다.
실시예 14: 2-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸설폰일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
MeOH/H2O(6 ml/2 ml) 중의 화합물 12(0.16 g, 0.357 밀리몰)의 용액에 옥손을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서, MeOH 대부분을 제거하였다. 잔여 수용액을 CH2Cl2 내로 추출하고, NaOH 및 물로 세척하고; K2CO3으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. PTLC(실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 2-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸설폰일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 14, 0.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다. M+H=481.
실시예 15: 2-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(2-메틸설폰일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
상기 실시예 14에서와 같이 진행시키되, 화합물 12에 대해 화합물 13으로 치 환시켜서, 2-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(2-메틸설폰일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 15)를 제조하였다.
실시예 16: 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 보슈(Bosch) 등의 문헌 [Tetrahedron(1982) 38:2883]에 따라 화합물 1-(1-벤질피페리딘-4-일)프로판-2-온(중간체 XVIa)을 제조하였다. MeOH(20 ml) 중의 중간체 XVIa(1.3 g, 5.63 밀리몰)의 용액에 NH4OAc(5.1 g, 67.56 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(0.25 g, 3.94 밀리몰)을 첨가하였다. 16 시간 동안 계속적으로 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 6N HCl(20 ml) 중에 용해시키고, 에터로 2회 세척하였다. 산성 수용액을 6N NaOH로 pH 10까지 염기성화시키고, CH2Cl2 내로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-아미노프로페인(중간체 XVIb, 1.27 g)을 오일로서 수득하였다.
(B) 무수 THF(20 ml) 중의 XVIb(1.29 g, 5.75 밀리몰)와 (BOC)2O(1.25 g, 5.75 밀리몰)의 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2와 물로 분할시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 중 8% MeOH, + NH4OH)에 의해 정제시켜 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(뷰톡시-카본일아미노)프로페인(중간체 XVIc, 1.64 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
(C) EtOH(50 ml) 중의 XVIc(1.6g, 4.82 밀리몰)와 10% Pd/C(0.4 g)의 혼합물을 45 psi에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 1-(피페리딘-4-일)-2-(뷰톡시카본일아미노)프로페인(중간체 XVId, 1.049 g)을 오일로서 수득하였다.
(D) 무수 EtOH(8 ml) 중의 XVId(0.4 g, 1.65 밀리몰)의 용액에 TEA(0.24 g, 2.39 밀리몰)를 첨가한 후, 2-클로로피리미딘(0.24 g, 2.05 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 중 10% MeOH, + NH4OH)에 의해 1-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일)-2-(뷰톡시카본일아미노)프로페인(중간체 XVIe, 0.26 g)을 황색 결정으로서 수득하였다.
(E) CH2Cl2(5 ml) 중의 XVIe(0.25 g, 0.78 밀리몰), TFA(0.5 ml)의 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과도한 TFA를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 에터로 세척하였다. 수성 층을 NaOH로 pH 10까지 염기성화시키고, CH2Cl2 내로 추출하였다. 유기 용액을 K2CO3로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 1-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일)-2-아미노-프로페인(중간 체 XVIf, 0.163 g)을 오일로서 수득하였다.
(F) 실시예 12(D)의 절차에 따라 중간체들 XVIf 및 XIIId를 축합시켜 2-(4-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 16)를 수득하였다. M+H=452.
실시예 17: 2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리드-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 실시예 1(A-C)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 6- 클로로-2-피리딘일아민에 대해 2-피리딘일아민으로 치환시켜서, 화합물 1-메틸-2-[(4-피리딘-2-일)피페라진-1-일]-에틸아민(중간체 XVIIa)을 제조하였다.
(B) 2-플루오로벤조산(6 g, 42.8 밀리몰)을 무수 THF 300 mL 중에 용해시키고, 생성된 반응 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 수소화 나트륨(60% 오일 분산액 1.88 g, 47.1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. THF를 증발에 의해 제거한 후, 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터(9.7 g, 42.8 밀리몰)를 에탄올 250 mL 중에 첨가하였다. 반응 용액을 24시간 동안 환류 가온시켰다. 에탄올을 증발에 의해 제거하고, 생성된 생성물을 물 중에 용해시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 2 N 수성 Na2CO3으로 세척하고, 포화된 NaCl로 세척하였다. 생성된 톨루엔 층을 농축시키고, 크로마토그래피(헥세인 중 5 내지 8% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 2-플루오로-벤조산 1-에톡시카본일-2-옥소-2-페닐-에틸 에스터(중간체 XVIIb, 5.3 g, 38% 수율)를 수득하였다.
(C) 중간체 XVIIb(5.7 g, 17.4 밀리몰)를 아세트산 80 mL 중에 용해시키고, 암모늄 아세테이트(14 밀리몰) 10.7 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가온시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10% 에틸 아세테이트 용출물)에 의해 정제시켜 2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스터(중간체 XVIIc, 2.73 g, 27% 수율)를 수득하였다. M+H=312.
(D) 중간체 XVIIc(1.44 g, 4.6 밀리몰)를 THF 30 mL 및 물 2 mL 중에 용해시켰다. 반응 용액에 2N NaOH(수성) 14 mL 중에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가온시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 수성 HCl(pH=1)로 세척하고, 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 건조시켜 2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-옥사졸-5-카복실산(중간체 XVIId, 1.29 g, 98 % 수율)을 수득하였다.
(E) 중간체들 XVIIa 및 XVIId를 실시예 12(D)의 절차에 따라 축합시켜 화합물 2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리드-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 17)를 수득하였다.
실시예 18: 2-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸설판일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 13에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,4-다이-플루오로벤조일 클로라이드에 대해 2-플루오로벤조일 클로라이드로 치환시켜서, 화합물 2-(2-플루오로 페닐)-4-(2-메틸설판일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 18)를 제조하였다.
실시예 19: 2-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸설폰일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 14에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 화합물 12에 대해 화합물 18로 치환시켜서, 화합물 2-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸설폰일에틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 19)를 제조하였다.
실시예 20: 2,5-다이페닐옥사졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 무수 CH2Cl2(5 ml) 중의 에틸 2-아미노-아세테이트(1.0 g, 7.16 밀리몰)의 현탁액에 TEA(1.82 g, 17.96 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, CH2Cl2(2 ml) 중의 벤조일 클로라이드(1.Og, 7.17 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 2시간 더 RT에서 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 30% EtOAc)에 의해 벤조일아미노아세트산 에틸 에스터(중간체 XXa, 1.24 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
(B) 무수 THF(10 ml) 중의 중간체 XXa(0.62 g, 2.99 밀리몰)의 용액에 로손 시약(0.85 g, 2.09 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 25% EtOAc)에 의해 싸이오벤조일아미노아세트산 에틸 에스터(중간체 XXb, 0.48 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
(C) CH2Cl2(3 ml) 중의 중간체 XXb(0.24 g, 1.09 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 BF3 에터에이트(0.18 g, 1.2 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(1 ml)로 켄칭시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (메틸설판일-페닐-메틸렌이미노) 아세트산 에틸 에스터(중간체 XXc, 0.24 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
(D) CH2Cl2(1.5 ml) 중의 중간체 XXc(0.23 g, 0.97 밀리몰)의 용액에 벤조일 클로라이드(0.82 g, 5.81 밀리몰) 및 TEA(0.59 g, 5.81 밀리몰)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액(2 ml)을 첨가하고, 추가로 계속적으로 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10% EtOAc)에 의해 2,5-다이페닐옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 XXd, 0.254 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다.
(E) THF(6 mL) 중의 중간체 XXd(0.254 g, 0.87 밀리몰)의 용액에 H2O(3 ml)중의 NaOH(0.34 g, 8.66 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 대부분의 THF를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 3N HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 수거하고, 건조시켜 2,5-다이페닐옥사졸-4-카복실산(중간체 XXe, 0.151 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
(F) 실시예 21(F)에 개시된 절차에 따르되, XXIe에 대해 중간체 XXe로 치환시켜서, 화합물 2,5-다이페닐옥사졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 20)를 제조하였다. M+H=469.
(G) 유사하게, 실시예 20(F)에 개시된 절차에 따르되 XXe에 대해 2-(2-플루오로페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-(2-플루오로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일) 에틸]-아민(화합물 23)를 제조하였다.
실시예 21: 2-(2-플루오로페닐)-4-(4-모폴린일메틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 아세톤(90 ml) 및 1N NaOH(90 ml) 중의 L-알라닌(5g, 56.1 밀리몰)균질한 용액에 2-플루오로벤조일 클로라이드(8.9g, 56.1 밀리몰)를 적가하였다. 1N NaOH를 주기적으로 첨가하여 반응물의 염기성을 유지하였다. 2-플루오로벤조일 클로라이드의 첨가를 완료한 후, 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 2까지 산성화시켰다. 침전된 오일을 EtOAc 내로 추출하였으며, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 2-(2-플루오로벤조일아미노)프로피온산(중간체 XXIa, 3.92 g)을 수득하였다. 정치시키면서, 더 많은 결정의 중간체 XXIa(2.3 g)를 산성 수용 액으로부터 침전시키고 수거하였다.
(B) 무수 THF(50 ml) 중의 중간체 XXIa(2.3 g, 10.9 밀리몰)와 옥살일 다이클로라이드(13.8 g, 108.9 밀리몰)의 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 이 공정을 반복 수행하여 과도한 옥살일 다이클로라이드를 완전하게 제거하였다. (얼음조 내의) 차가운 잔여물에 TFA(1.66 g, 16.3 밀리몰) 및 무수 MeOH(70 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10% EtOAc)에 의해 2-(2-플루오로페닐)-4-메틸옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(중간체 XXIb, 1.34g)를 백색 고체로서 수득하였다.
(C) CCl4(25 ml) 중의 중간체 XXIb(489 mg, 2.08 밀리몰)와 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 68 mg, 0.42 밀리몰)의 용액을 환류 하에 가열시키고, N-브로모석신이미드(NBS, 370 mg, 2.08 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새도록 가열시키고, H2O로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 2-(2-플루오로페닐)-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(중간체 XXIc, 705 mg)와 중간체 XXIb의 혼합물을 7:3의 비율로 수득하였다.
(D) CH2Cl2(얼음조 내에서 냉각됨) 중의 모폴린(40 mg, 0.45 밀리몰)의 용액을 중간체 XXIc(140 mg, 0.45 밀리몰)와 TEA(51 mg, 0.49 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하고, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중 14% MeOH)에 의해 2-(2-플루오로페닐)-4-모폴리노메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(중간체 XXId, 60 mg)를 연한 황색 유리로서 수득하였다.
(E) H2O(0.7 ml) 중의 NaOH(75 mg, 1.87 밀리몰)의 용액에 THF(1.5 ml) 중의 중간체 XXId(60 mg, 0.19 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 용액을 3N HCl로 pH 1까지 조정하고, 농축시켜 조질의 2-(2-플루오로페닐)-4-모폴리노메틸-옥사졸-5-카복실산(중간체 XXIe)을 HCl 염으로서 수득하였다.
(F) 무수 THF(2.5 ml) 중의 조질의 중간체 XXIe 및 중간체 XIIId(50 mg, 0.17 밀리몰), 다이-아이소프로필-에틸아민(DIEA, 267 mg, 2.04 밀리몰) 및 2-(1-H-벤조트라이아졸-1-일-)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 64 mg, 0.17 밀리몰)의 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O로 분할시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. PTLC(CH2Cl2 중 6% MeOH)에 의해 2-(2-플루오로페닐)-4-(4-모폴린일메틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 21, 25 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. M+H=510.
(G) 유사하게, 앞서 개시된 바와 같이 진행시키되, 모폴린에 대해 1-메틸피페라진으로 치환시켜서, 화합물 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-피페라진-4-일메틸)-옥사졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 22)를 제조하였다.
실시예 22: 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) CH2Cl2(1.5 ml) 중에 지지된 다이사이클로헥실카보다이이미드 중합체(128 mg, 0.1 밀리몰)의 현탁액에 [4-(4-클로로페닐)-2-페닐-싸이아졸-5-일]-아세트산,(0.06 밀리몰) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT, 0.085밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 진탕시켰다. DMF 용액(0.1 ml) 중의 1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸 아민(0.05 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 RT에서 진탕시켰다. 수지를 여거시키고, 다이클로로메테인으로 3회 세척하였다. 생성물, 2-[4-(4-클로로-페닐)-2-페닐-싸이아졸-5-일]-N-[1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아마이드(화합물 25)를 예비용 HPLC를 통해 정제시켰다. M+=533.
(B) 유사하게, 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 3-(4,5-다이페닐- 옥사졸-2-일)프로피온산으로 치환시켜서, 화합물 4,5-다이페닐옥사졸-2-일 프로피온산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]-아민 또는 3-(4,5-다이페닐-옥사졸-2-일)-N-[1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-프로피온아마이드(AUTONOM에 따름)(화합물 26)를 제조하였다. M+H=497.
(C) 유사하게, 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-메틸-4-펜-일옥사졸-5-일 아세트산 으로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-4-페닐-옥사졸-5-아세트산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]-아민 또는 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-N-[1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아마이드(AUTONOM에 따름)(화합물 27)를 제조하였다. M+H=421.
(D) 유사하게, 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2,4-다이페닐-싸이아졸-5-아세트산으로 치환시켜서, 화합물 2,4-다이페닐-싸이아졸-5-아세트산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]-아민 또는 2-(2,4-다이페닐-싸이아졸-5-일)-N-[1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아마이드(AUTONOM에 따름)(화합물 28)를 제조하였다. M+H=499.
(E) 유사하게, 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-(4-클로로-페닐)-4-페닐-옥사졸-5-일 아세트산으로 치환시켜서, 화합물 2-(4-클로로페닐)-4-페닐-옥사졸-5-아세트산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]-아민 또는 2-[2-(4-클로로-페닐)-4-페닐-싸이아졸-5-일]-N-[1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아마이드(AUTONOM에 따름)(화합물 29)를 제조하였다. M+H=533.
(F) 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 의해 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-5-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 30)를 제조하였 다. M+H=477.
(G) 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산으로 치환시키고 1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸 아민에 대해 중간체 XIIId 및 DIFA(0.03 mL)로 치환시켜서, 화합물 2-(피리드-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 31)를 제조하였다. M+H=424
(H) 상기 부분(G)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 4-메틸-2-p-톨일-싸이아졸-5-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-(4-메틸페닐)-4-메틸-싸이아졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 32)를 제조하였다. M+H=437.
(I) 상기 부분(G)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-(싸이오펜-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-(싸이오펜-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 33)를 제조하였다. M+H=429.
(J) 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 5-메틸-1,3-다이페닐-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-메틸-1,3-다이페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 35)를 제조하였다. M+H=482.
실시예 23: 2,4-다이페닐-싸이아졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 무수 CH2Cl2(3 ml) 중의 용액 설푸릴 클로라이드(0.78 g, 5.78 밀리몰)에 무수 CH2Cl2(10 ml) 중의 3-옥소-3-페닐프로피온산(1.09 g, 5.67 밀리몰)의 용액을 -5℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 물로 분할시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제로부터 따라 버린 후, 유기 용액을 감압 하에서 농축시켜 2-클로로-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스터(중간체 XXIIIa, 1.255 g)를 황색 오일(97%)로서 수득하였다.
(B) 건조한 EtOH(10 ml) 중의 중간체 XXIIa(1.24 g, 5.47 밀리몰)와 싸이오벤즈아마이드(0.90 g, 6.56 밀리몰)의 용액을 환류 하에 2.5 시간 동안 가열시키고, 대부분의 EtOH를 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc와 물로 분할시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중 10% EtOAc)에 의해 정제시켜 2,4-다이페닐-싸이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(중간체 XXIIb, 1.16 g)를 백색 고체로서(68%) 수득하였다. M+H=310.
(C) 실시예 20(E-F)에 개시된 절차에 따르되 XXIe에 대해 중간체 XXIIIb로 치환시켜서, 화합물 2,4-다이페닐-싸이아졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 34)를 제조하였다.
실시예 24: 5-프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 36)를 제조하였다. M+H=434.
(B) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(3,5-다이-클로로페닐)-5-프로필-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-프로필-1-(3,5-다이클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 37)를 제조하였다. M+H=502.
(C) 유사하게, 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-플루오로페닐)-5-프로필-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-프로필-1 -(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 38)를 제조하였다. M+H=424.
(D) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 5-t-뷰틸-2-(4-플루오로벤질)-2H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-t-뷰틸-2-(4-플루오로벤질)-2H-피라졸- 3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 39)를 제조하였다. M+H=480
(E) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-페닐-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-페닐-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 40)를 제조하였다. M+H=502
(F) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로펜-일)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 41)를 제조하였다. M+H=520.
(G) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-플루오로-페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 42)를 제조하였다. M+H=486.
(H) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-메틸-페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-메틸페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 43)를 제조하였다. M+H=482.
(I) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-페닐-5-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-페닐-5-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 44)를 제조하였다. M+H=502.
(J) 유사하게, 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-설파모일페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-설파모일페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 45)를 제조하였다. M+H=581.
(K) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 46)를 제조하였다. M+H=502.
(L) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,5-다이페닐-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1,5-다이페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미 딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 47)를 제조하였다. M+H=468.
(M) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,5-비스(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1,5-비스(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 48)를 제조하였다. M+H=536.
(N) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(2-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(2-클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 49)를 제조하였다. M+H=502.
(O) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-클로로-페닐)-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-클로로페닐)-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 50)를 제조하였다. M+H=468.
(P) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,3-다이페닐-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1,3-다이페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 51)를 제조하였다. M+H=468.
(Q) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2,5-다이페닐-2H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2,5-다이페닐-2H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 52)를 제조하였다. M+H=468.
(R) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 53)를 제조하였다. M+H=468.
(S) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-메틸-페닐)-5-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-메틸페닐)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 54)를 제조하였다. M+H=516.
(T) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-페닐-3-(바이펜-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-페닐-3-(바이펜-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 55)를 제조하였다. M+H=544.
(U) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-페닐-5-아이소프로필-2H-피라졸-3-카 복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-페닐-5-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 56)를 제조하였다. M+H=434.
(V) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(2-트라이-플루오로메틸-페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 57)를 제조하였다. M+H=537.
(W) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 58)를 제조하였다. M+H=498.
(X) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-페닐-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-페닐-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 59)를 제조하였다. M+H=502.
(Y) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸- 4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 60)를 제조하였다. M+H=486.
(Z) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,5-비스(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시키고, 중간체 Vd에 대해 1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)에틸 아민으로 치환시켜서, 화합물 1,5-비스(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 61)를 제조하였다. M+H=500.
(AA) 유사하게, 상기 실시예 22G에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(2-클로로-페닐)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시키고, 중간체 Vd에 대해 1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)에틸 아민으로 치환시켜서, 화합물 1-(2-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 62)를 제조하였다. M+H=480.
(BB) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,3-다이-페닐-1H-피라졸-4-일 아크릴산으로 치환시켜서, 화합물 1,3-다이페닐-1H-피라졸-4-일 아크릴산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 64)를 제조하였다. M+H=524.
(CC) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-메틸-1,5-다이페닐-1H-피롤-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-1,5-다이페닐-1H-피롤-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 65)를 제조하였다. M+H=481.
(DD) 유사하게, 상기 부분(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-메틸-1-(4-메틸설판일페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-1-(4-메틸설판일페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 66)를 제조하였다. M+H=527.
(EE) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 5-t-뷰틸-2-(2-메틸벤질)-2H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-t-뷰틸-2-(2-메틸벤질)-2H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 67)를 제조하였다. M+H=476.
(FF) 유사하게, 상기 실시예 22A에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(3-클로로-페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 68)를 제조하였다. M+H=536.
실시예 25: 2-(4-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
상기 실시예 23에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 5-메틸-1,3-다이페닐-1H-피라졸-4-카복실산에 대해 2-(4-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-(4-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 63)를 제조하였다.
실시예 26: 3,5-다이페닐-퓨란-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 무수 벤젠(3 ml) 중의 벤즈알데하이드(2.6 ml, 25.58 밀리몰)와 아세토페논(6 ml, 51.44 밀리몰)의 혼합물에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터에이트(8 ml, 63.13 밀리몰)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열시키고, RT까지 냉각시키고, 아세톤을 첨가하고(5 ml), 생성된 암적색 용액을 에터(250 ml) 내에 부었다. 단리되고 아세톤(30 ml) 중에 재용해된 암황색 침전물이 형성되며, 상기 황색 고체가 형성될 때까지 에터를 첨가하고, 단리시키고, 건조시켜서 2,4,6-트라이페닐-피라닐륨(3.87g, 48%, mw=309)을 수득하였다. 아세톤(50 ml) 중의 2,4,6-트라이페닐-피라닐륨(3.86 g, 12.5 밀리몰)의 현탁액에 H2O(4.6 ml) 중의 Na2CO3(1.7 g, 16 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드(4.1 g, 16.1 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반한 후, 물(250 ml) 중의 소듐 싸이오설페이트 펜타하이 드레이트(40.0 g, 160 밀리몰)의 용액 중에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해(헥세인 중 1% EtOAc) 정제시켜 (3,5-다이페닐퓨란-2-일)-페닐-메탄온(중간체 XXVIa, 1.6 g, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.
(B) 다이옥세인(25 ml) 및 물(0.27 ml) 중의 포타슘 t-뷰톡사이드(5.6 g, 50 밀리몰)의 현탁액에 중간체 XXVIa를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하고, 얼음 물(250 ml) 중에 붓고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 단리시키고, EtOAc 중에 재용해시켰으며, 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해(헥세인 중 5% EtOAc) 정제시켜 2,4-다이페닐- 퓨란(중간체 XXVIb, 0.99 g, 91%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
(C) 아세토나이트릴(15 ml) 및 CH2Cl2(15 ml) 중의 클로로설폰일 아이소사이안에이트(0.45 ml, 5.16 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 CH2Cl2(10 ml) 중의 중간체 XXVIb(0.748 g, 3.4 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(1 ml) 중의 N,N-다이메틸 폼아마이드(DMF, 1 ml, 14.1 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃ 내지 -35℃에서 3.5 시간에 걸쳐 교반하고, RT에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음 내에 붓고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3으로 분할시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해(헥세인 중 2%, 6% EtOAc) 정제시켜 3,5-다이페닐퓨란-2-카보나이트릴(중간체 XXVIc, 0.512 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다.
(D) MeOH(10 ml) 중의 중간체 XXVIc(0.14 g, 0.57 밀리몰)와 물(10 ml) 중의 KOH(4.0 g, 71.3 밀리몰)의 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열시키고, RT까지 냉각시켰다. 대부분의 MeOH를 제거한 후, 수용액의 pH를 산성으로 조정하고, 고체를 단리시키고, EtOAc 중에 재용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액을 감압 하에서 농축시켜 3,5-다이페닐퓨란-2-카복실산(중간체 XXVId, 0.147 g, 98%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MW-1=263.
(E) 실시예 21(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXIe에 대해 중간체 XXVId로 치환시켜서, 화합물 3,5-다이페닐-퓨란-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 81)를 제조하였다. M+H=468.
(F) 에틸렌 글라이콜 및 3M NaOH(10 ml) 중의 2,5-다이페닐퓨란-3-카보나이트릴(0.87 g, 3.56 밀리몰)의 현탁액을 환류 하에 3일 동안 가열시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2 내로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 2,5-다이페닐퓨란-3-카복실산(중간체 XXVIf, 900 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
(G) 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXVId에 대해 중간체 XXVIf로 치환시켜서, 화합물 2,5-다이페닐-퓨란-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 80)를 제조하였다. M+H=468.
(H) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XIIId에 대해 1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)에틸 아민으로 치환시켜서, 화합물 3,5-다이페닐- 퓨란-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 78)를 제조하였다. M+H=432.
실시예 27: 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드 의 제조
(A) 실시예 22(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-페닐-1H-[1,2,3] 트라이아졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 70)를 제조하였다. M+H=505.
(B) 실시예 22(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-페닐-1H-[1,2,3] 트라이아졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-(3-트라이플루오로메틸페닐)-5-페닐-1H-[1,2,3] 트라이아졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 71)를 제조하였다. M+H=537.
(C) 실시예 22(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,5-다이페닐-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1,5-다이페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 72)를 제조하였다. M+H=469.
(D) 실시예 22(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 1,5-다이페닐-1H-[1,2,3]-트라이아졸-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1,5-다이페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 82)를 제조하였다. M+H=469.
(E) 실시예 22(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 5-메틸-2-페닐-퓨란-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-메틸-2-페닐-퓨란-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 69)를 제조하였다. M+H=406.
(F) 실시예 22(G)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-메틸-5-페닐-퓨란-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-5-페닐-퓨란-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 73)를 제조하였다. M+H=406.
(G) 실시예 22(G)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 5-(4-플루오로페닐)-퓨란-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-(4-플루오로페닐)-퓨란-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 74)를 제조하였다. M+H=410.
(H) 실시예 22(G)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 4-메틸-2-피리딘-2-일-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-(N,N-다이에틸아미노-메틸)-5-페닐-퓨란-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-(N,N-다이에틸아미노메틸)-5-페닐-퓨란-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 75)를 제조하였다. M+H=477.
(I) 유사하게, 상기 부분(H)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-(N,N-다이에틸아미노-메틸)-5-페닐-퓨란-3-카복실산에 대해 2-메틸-1-(3-모폴린-4-일프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-1-(3-모폴린-4-일- 프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 76)를 제조하였다. M+H=532.
(J) 유사하게, 상기 부분(H)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-(N,N-다이에틸아미노-메틸)-5-페닐-퓨란-3-카복실산에 대해 2-메틸-1-(4-메틸설판일페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-1-(4-메틸설판일-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 77)를 제조하였다. M+H=491.
(K) 상기 실시예 22(A)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2-페닐-4-(4-클로로페닐)-싸이아졸-5-카복실산에 대해 2-메틸-5-(4-클로로-페닐)-퓨란-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-5-(4-클로로페닐)-퓨란-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피 리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 79)를 제조하였다. M+H=440.
실시예 28: 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) EtOH(48 ml) 중의 에틸-2-플루오로벤조일아세테이트(4.3 ml, 24 밀리몰)의 용액에 메틸하이드라자인(1.32 ml, 25 밀리몰)을 N2 하에 RT에서 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 18 시간 동안 가열시켰다. 그 다음, 혼합물을 증발시키고, 회백색 고체 잔여물을 고온 EtOAc 중에 용해시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용해되지 않은 백색 고체를 여과를 통해 수거하고, 헥세인으로 세척한 후, 감압 하에서 건조시켜 5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-올(중간체 XXVIIIa, 3.54 g, 77% 수율)을 수득하였다. M+=193.
(B) DMF(2.32 ml, 30 밀리몰)에 0℃에서 N2 하에 포스포러스 옥시클로라이드(6.52 ml, 70 밀리몰)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다(포스포러스 옥시클로라이드는 동결하려는 경향을 가지며, 이로 인해 얼음조는 반응물이 교반되도록 제거되었고; 이는 10℃보다 높아지지 않게 하였다). 중간체 XXVIIIa를 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 RT에서 냉각시키고, 얼음 상에 붓고, NaOH(15% 수성)로 켄칭시켰다. 혼합물을 산성화시켜 pH 6 내지 7에 도달시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-클로로-3-(2-플루 오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드(중간체 XXVIIIb, 1.6 g, 67 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. M+=239.
(C) MeOH(4.5 ml)와 물(1.1 ml)의 혼합물 중의 미세하게 연마된 KOH(753 mg, 13 밀리몰)의 용액에 싸이오글라이콜산(0.349 ml, 5 밀리몰)을 첨가한 후, 중간체 XXVIIIb(800 mg, 3.4 밀리몰)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 회 백색 고체 잔여물을 고온 물 중에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 RT에서 냉각시키고, HCl(6N)로 pH 3까지 산성화시켰다. 백색 고체가 침전되며, 이를 여과시키고, 물 및 헥세인으로 세척하였다. 이를 40℃에서 감압 하에서 건조시켜 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]-피라졸-5-카복실산(중간체 XXVIIIc, 926 mg, 92% 수율)을 수득하였다.
(D) 실시예 4에 개시된 절차에 따르되 중간체 If에 대해 중간체 XXVIIIc로 치환시켜서, 화합물 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]-피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 85, 22% 수율)를 황색 포움으로서 수득하였다. M+=460.
(E) 상기 부분 D에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXVIIIc에 대해 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c] 피라졸-5-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-페닐-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 83, 23% 수율)를 백색 포움으로서 수득하였다. M+=442.
(F) 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민에 대해 1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸 아민 2HCl(중간체 XIIId)로 치환시키고, 용매로서 DMF를 사용하여서, 화합물 3-페닐-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 89, 수율)를 수득하였다. M+H=462
(G) 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민에 대해 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민으로 치환시켜서, 화합물 3-페닐-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c] 피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 91)를 수득하였다. M+=426.
(H) 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민에 대해 [1,1-다이메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아민으로 치환시켜서, 화합물 3-페닐-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1,1-다이메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 90)를 수득하였다. M+H=476.
(I) 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민에 대해 중간체 IIIc로 치환시켜서, 화합물 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이아졸-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 84)를 백색 포움으로서 86% 수율로 수득하였다. M+=467.
(J) 상기 부분(C)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 메틸- 하이드라자인에 대해 에틸하이드라자인으로 치환시켜서, 산 3-페닐-1-에틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산(중간체 XXVIIIj)을 수득하였다. 상기 부분(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 중간체 XXVIIIj로 치환시켜서, 화합물 3-페닐-1-에틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 86)를 백색 고체로서 수득하였다(수율 48%, mp 64-68.5℃, M+=476).
(K) 상기 부분(D)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민에 대해 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민으로 치환시켜서, 화합물 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 87)를 수득하였다(82% 수율, M+=444).
(L) 상기 부분(J)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 에틸-2-플루오로벤조일아세테이트에 대해 에틸-2-메틸벤조일아세테이트로 치환시켜서, 화합물 3-(2-메틸페닐)-1-에틸-1H-싸이에노-[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 88)를 백색 분말로서 수득하였다(수율 30%, mp 89-93℃, M+=476).
(M) 상기 부분(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 1-페닐-3-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-메틸-1-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 92)를 수득하였다. M+H=462.
(N) 상기 부분(D)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민에 대해 중간체 Vd로 치환시켜서, 화합물 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 96)를 수득하였다.
실시예 29:(R)-1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-싸이오아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) (R)-(1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(1.85 g, 10.7 밀리몰) 및 아세틸 피페라진(1.53g, 12 밀리몰)을 다이클로로에테인(125 mL) 중에서 합쳤다. NaBH(OAc)3(4.53 g. 21 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 동일한 부피의 포화된 NaHCO3을 첨가하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 (R)-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(중간체 XXIXa, 2.6 g)를 수득하였다.
(B) 중간체 XXIXa(2.6 g)를 CH2Cl2 80 mL 중에 용해시켰다. TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 RT에서 2 시간 동안 교반하여 (R)-1-[4-(2-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에탄온(중간체 XXIXb, 100% 수율)을 수득하였다.
(C) 무수 THF(60 mL) 중의 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산(1 g, 4 밀리몰)의 용액에 THF(8 mL) 및 DIEA(4 mL) 중의 HBTU(1.5 g, 4 밀리몰), 중간체 XXIXd(4 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 (R)-1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-아마이드(화합물 93, 1.13g)를 수득하였다. 화합물 93을 옥살레이트 염(1.37 g)으로 변환시켰다. M+=426, 1H nmr δD(MeOH, 1.0)=-95.2, mp 133.9-139.9℃.
(D) 상기 부분(A-C)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, (R)-(1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터에 대해 (S)-(1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터로 치환시켜서, 화합물(S)-1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-아마이드(화합물 94, 0.7 g)를 수득하였다. 화합물 94를 옥살레이트 염(0.6 g)으로 변환시켰다. M+=426, 1H nmr: δD(MeOH, 1.0)=+94.5, mp 133.5-140.1℃.
(E) 상기 부분 C에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이 에노[2,3-c]-피라졸-5-카복실산에 대해 1-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 (R)-1-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1H-싸이에노-[2,3-c]피라졸-5-카복실산 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-아마이드(화합물 95)를 제조하였다. M+H=444.
실시예 30: 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 페닐마그네슘 클로라이드(5.5 ml, 11 밀리몰, THF 중 2M)의 용액에 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(2.03 g, 10 밀리몰)를 -78℃ N2 하에 첨가하였다. 반응물을 RT까지 가온시키고, RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 우유빛 현탁액을 NH4Cl의 포화 용액 중에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (5-브로모-2-플루오로페닐)-페닐-메탄올(중간체 XXXa, 2.235 g, 80 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. M+=281.
(B) CH2Cl2(36 ml) 중의 피리디늄 클로로크롬에이트(166 mg, 0.769 밀리몰)의 현탁액에, CH2Cl2(4 ml) 중의 중간체 XXXa(180 mg, 0. 641 밀리몰)의 용액을 RT에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 RT에서 교반한 후, Et2O(25 ml)를 첨가하고, 혼합물을 플루오리실의 플러그 상에서 여과하였다. 여액을 증발시키고, 조질의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (5-브로모-2-플루오로페 닐)-페닐-메탄온(중간체 XXXb, 150 mg, 83 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. M+=279.
(C) 메틸 하이드라자인(1.5 ml) 중의 중간체 XXXb(150 mg, 0.538 밀리몰)의 용액을 환류 하에 3 시간 동안 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고, 얼음 물 중에 부었다. 침전물은 여과에 적합하지 않으며, 따라서 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고. 유기 층들을 합치고, 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-1-메틸-3-페닐-1H-인다졸(중간체 XXXc, 125 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. M+=287.
(D) THF(3 ml) 중의 중간체 XXXc(123 mg, 0.429 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 N2 하에 뷰틸-리튬(Bu-Li, 321 μl, 헥세인 중 1.6 M)을 첨가하였다. 오렌지-착색된 용액을 -78℃ 질소 하에서 10 분 동안 교반한 후, 건조한 CO2를 용액을 통해 20 분 동안 탈색될 때까지 발포시켰다. 반응물을 RT까지 상승시키고, 용매를 증발시키고, 물을 잔여물에 첨가하였다. HCl(1M)을 pH 2 내지 3에 도달할 때까지 혼합물에 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과시키고, 건조시키고, 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카복실산(중간체 XXXd, 72 mg, 67 % 수율)을 수득하였다. M+=253.
(E) 실시예 24(Z)에 개시된 절차에 따르되 1,5-비스(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산에 대해 중간체 XXXc로 치환시켜서, 화합물 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸 -5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 97, 65% 수율, mp=98.8-100.5℃, M+=420)를 백색 포움으로서 제조하였다.
(F) EtOH(4 ml) 중의 XXXb(976 mg, 3.5 밀리몰)의 용액에 하이드라자인 하이드레이트(204 μl, 4.2 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열시키고, RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물과 EtOAc로 분할시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-3-페닐-1H-인다졸(중간체 XXXf, 320 mg, 33% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. M+=273.
(G) EtOAc(3 ml) 중의 중간체 XXXf(136 mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 트라이메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(96 mg, 0.65 밀리몰)를 RT에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고, 우유빛 현탁액을 NaHCO3의 포화 용액과 EtOAc로 분할시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 분획물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-3-페닐-2-메틸-1H-인다졸(중간체 XXXg, 120 mg, 84 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. M+=287.
(H) THF(4 ml) 중의 중간체 XXXg(120 mg, 0.418 밀리몰)의 용액에 Bu-Li(314 μl, 헥세인 중 1.6 M)를 -78℃ N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 5 분 동 안 교반한 후, 건조한 CO2를 반응 혼합물을 통해 15 분 동안 탈색이 일어날 때까지 발포시켰다. 반응물을 RT까지 가온시키고, 용매 증발시켰다. 조질의 리튬 카복살레이트(중간체 XXXh)를 하기 부분(I)에서 사용하였다. M+=253.
(I) 상기 부분(E)에서 개시된 절차에 따르되 중간체 XXXc에 대해 중간체 XXXh로 치환시켜서, 화합물 2-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 98)를 제조하였다. 생성물을 예비용 HPLC에 의해 정제시켜 트라이플루오로 아세테이트 염을 7% 수율로 생성시켰다. M+=420.
실시예 31: 3-페닐-1H-인돌-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 3-페닐-1H-인돌-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-페닐-1H-인돌-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 99)를 수득하였다. M+H=441.
(B) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]-피라졸-5-카복실산에 대해 5,7-다이페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5,7-다이페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 100)를 수득하였다. M+H=519.
(C) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 1-벤질-1H-인돌-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-벤질-1H-인돌-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 101)를 수득하였다. M+H=455.
(D) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 5-메톡시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-메톡시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 102)를 수득하였다. M+H=410.
(E) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노-[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 5-페닐-7-트라이플루오로-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-페닐-7-트라이플루오로메틸-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 103)를 수득하였다. M+H=511.
(F) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피라진-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 105)를 수득하였다. M+H=505.
(G) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐- 1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 5-(싸이오펜-2-일-메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-(싸이오펜-2-일-메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 106)를 수득하였다. M+H=481.
(H) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 4-옥소-3-(3-트라이플루오로-메틸페닐)-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 4-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸페닐)-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 107)를 수득하였다. M+H=538.
(I) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 3-메틸-2,3-벤조- 퓨란-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-메틸-2,3-벤조퓨란-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 108)를 수득하였다. M+H=380.
(J) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 2,3-벤조퓨란-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2,3-벤조퓨란-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 109)를 수득하였다. M+H=366.
(K) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 4,6-다이페닐피리미딘-2-카복실산으 로 치환시켜서, 화합물 4,6-다이페닐피리미딘-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 104)를 수득하였다. M+H=480.
(L) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]-피라졸-5-카복실산에 대해 5,7-다이메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5,7-다이메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 110)를 수득하였다. M+H=395.
(M) 상기 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 5-(2-클로로벤질)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 5-(2-클로로벤질)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피라진-2-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 119)를 수득하였다. M+H=509.
실시예 32: 2-(2-플루오로페닐)-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 48% HBr(50 ml)의 용액에 20℃ 내지 30℃에서 격렬하게 교반하면서 2-아미노피콜린(10.0 g, 92.5 밀리몰)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 차가운 Br2(13 ml, 254 밀리몰)를 -20℃에서 유지시키면서 적가하였다. 생성된 페이스트를 70 분 동안 손으로 교반하면서 -20℃에서 유지시킨 후, -20℃에 서 물(30 ml) 중의 질산 나트륨(17 g, 246 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 15℃까지 2 시간에 걸쳐 가온시킨 후, -20℃까지 역으로 냉각시키고, 첨가하는 동안 -10℃ 미만으로 유지시키면서 차가운 NaOH(120 ml 물 중 67 g)로 처리하고, 혼합물을 RT까지 밤새도록 가온시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분할시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해(헥세인 중 20%, 40% EtOAc) 정제시켜 2-브로모-4-메틸피리딘(중간체 XXXIIa, 12.65 g, 79%)을 황색 오일로서 수득하였다. MW+1=172.
(B) 다이글라임/EtOH(21 ml, 20:1) 중의 중간체 XXXIIa(1 g)와 2-플루오로페닐 보론산(1.5 g)의 용액에 Na2CO3(sat'd, 3 ml)의 용액을 첨가한 후, 테트라키스(트라이페닐포스파인) 팔라듐(0)(0.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 88℃로 4 시간 동안 가열하고, RT까지 냉각시키고, 정제시켜 2-(2-플루오로페닐)-4-메틸피리딘(중간체 XXXIIb, 0.97g)를 수득하였다.
(C) 물(25 ml) 중의 중간체 XXXIIb(0.44g, 2.35 밀리몰)의 현탁액에 KMnO4(0.82 g, 5.18 밀리몰)를 2 부분으로 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열시키고, RT까지 냉각시켰다. 생성된 고체를 셀라이트를 통해 여과시키고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 2개의 상들을 분리시켰다. 수용액의 pH를 3로 조정하고, 앞서 형성된 백색 침전물을 단리시키고, 건조시켜 2-(2-플루오로페닐)-피리딘-4-카복실산(중간체 XXXIIc, 0.17 g, 33%)을 수득하였다. MW+1: 218, MW-1: 216.
(D) 실시예 21(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXIe에 대해 중간체 XXXIIc로 치환시켜서, 화합물 2-(2-플루오로페닐)-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 118)를 수득하였다.
(E) 실시예 28(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-3-페닐-1H-싸이에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산에 대해 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 111)를 수득하였다. M+H=479.
(F) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XIIId에 대해 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민으로 치환시켜서, 화합물 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 117)를 수득하였다. M+H=443.
(G) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 2-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리딘-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 112)를 수득하였다. M+H=467.
(H) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 2-클로로-6-(2-메톡시페닐)-피리딘-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-클로로-6-(2-메톡시페닐)-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4- 피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 113)를 수득하였다. M+H=467.
(I) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 2-클로로-6-(2-메틸페닐)-피리딘-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-클로로-6-(2-메틸페닐)-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 114)를 수득하였다. M+H=451.
(J) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 2-클로로-6-(싸이오-펜-2-일)-피리딘-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-클로로-6-(싸이오펜-2-일)-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 115)를 수득하였다. M+H=443.
(K) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 2-클로로-6-(4-메틸-싸이오펜-2-일)-피리딘-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 2-클로로-6-(4-메틸-싸이오펜-2-일)-피리딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 116)를 수득하였다. M+H=457.
(L) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 5-(싸이오펜-2-일)-니코틴산으로 치환시켜서, 화합물 5-(싸이오펜-2-일)-니코틴산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 121)를 수득하였다. M+H=409.
(M) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 1,3-다이페닐-피리미딘-4-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1,3-다이페닐-피리미딘-4-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 120)를 수득하였다. M+H=480.
(N) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 3-사이클로프로필- 이미다조[1,5-a] 피리딘-1-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-사이클로프로필-이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 122)를 수득하였다. M+H=406.
(O) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 3-에틸-이미다조-[1,5-a] 피리딘-1-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-에틸-이미다조[1,5-a] 피리딘-1-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 123)를 수득하였다. M+H=394.
(P) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 3-(2-메틸프롭-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-(2-메틸프로필)-이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 124)를 수득하였다. M+H=422.
(Q) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 3-사이클로펜틸-이미다조[1,5-a] 피리딘-1-카복실산 으로 치환시켜서, 화합물 3-사이클로펜틸-이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 125)를 수득하였다. M+H=434.
(R) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 3-(피리딘-2-일)-이미다조[1,5-a] 피리딘-1-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-(피리딘-2-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 126)를 수득하였다. M+H=443.
(S) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 3-페닐-이미다조-[1,5-a]피리딘-1-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 3-페닐-이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 127)를 수득하였다. M+H=442.
(T) 유사하게, 상기 부분(E)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 1-뷰틸-5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산으로 치환시켜서, 화합물 1-뷰틸-5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 128)를 수득하였다. M+H=439.
실시예 33: 3,5-다이(4-플루오로페닐)벤조산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드의 제조
(A) 2-메톡시에틸 에터(60 ml) 및 에탄올(3 ml) 중의 메틸 3,5-다이브로모벤조에이트(3.00 g, 10.2 밀리몰)와 4-플루오로페닐 보론산(1.43 g, 10.2 밀리몰)의 용액에 Na2CO3(포화됨, 9 ml)을 첨가한 후, 테트라키스(트라이페닐포스파인) 팔라듐(0)(0.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 88℃로 1.5 시간 동안 가열한 후, RT까지 냉각시키고, 헥세인과 물로 분할시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해(헥세인 중 1% EtOAc) 정제시켜 메틸 3-브로모-5-(4-플루오로페닐)벤조에이트(중간체 XXXIVa, 0.725 g, 23%)를 백색 고체로서 수득하고, 메틸 3,5-다이(4-플루오로페닐)벤조에이트(중간체 XXXIVb, 0.128 g, 4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
(B) THF(5 ml) 및 NaOH(5 ml 물 중 0.3 g) 중의 중간체 XXXIVb(0.31 g, 0.956 밀리몰)의 용액을 70℃로 3 시간 동안 가열하였다. 대부분의 THF를 증발시킨 후, 수용액을 pH <1로 조정하고, 생성된 백색 고체를 수거하고, 더욱 많은 물로 세척하고, EtOAc 중에 용해시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 감압 하에서 농축시켜 3,5-다이(4-플루오로페닐)-벤조산(중간체 XXXIVc, 0.3 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MW-1=309.
(C) 실시예 21(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXIe에 대해 중간체 XXXIVc로 치환시켜서, 화합물 3,5-다이(4-플루오로페닐)벤조산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 133)를 수득하였다.
(D) 유사하게, (32F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 2,6-다이페닐-피리딘-4-카복실산에 대해 중간체 XXXIVa로 치환시켜서, 화합물 3-브로모-5-(4-플루오 로페닐)-벤조산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 132)를 수득하였다. M+H=462, 464.
(E) 무수 DMF(10 ml) 중의 중간체 XXXIVa(0.2 g, 0.65 밀리몰)의 용액에 알리트라이뷰틸틴(0.25 ml, 0.81 밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스파인) 팔라듐(0)(0.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 헥세인 중의 50 % EtOAc로 세척하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해(헥세인 중 2% EtOAc) 정제시켜 5-알릴-4'-플루오로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(중간체 XXXIVe, 0.138 g, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
(F) EtOH(10 ml) 중의 중간체 XXXIVe(0.138 g, 0.51 밀리몰)와 10 % Pd/C(0.1 g)의 혼합물 RT에서 H2(벌룬(balloon)) 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 더욱 많은 EtOH로 세척하고, 합쳐진 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해(헥세인 중 2% EtOAc) 정제시켜 5-프로필-4'-플루오로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(중간체 XXXIVf, 0.124 g, 89%)를 맑은 오일로서 수득하였다.
(G) THF(5 ml) 및 NaOH(3 ml 물 중 0.12 g) 중의 중간체 XXXIVf(0.12 g, 0.44 밀리몰)의 용액을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 대부분의 THF를 증발시킨 후, 수용액을 pH <1로 조정하였다. 앞서 형성된 백색 침전물을 수거하고, 더욱 물 로 세척한 후, EtOAc 중에 용해시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 따라 버리고, 유기 용액을 감압 하에서 농축시켜 5-프로필-4'-플루오로-바이페닐-3-카복실산(중간체 XXXIVg, 0.116 g , 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MW-1=258.
(H) 상기 부분(D)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXXIVa에 대해 중간체 XXXIVg로 치환시켜서, 화합물 5-프로필-4'-플루오로-바이페닐-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 131)를 수득하였다. MW+1=426.
(I) 상기 부분(C)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아민에 대해 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아민으로 치환시켜서, 화합물 3,5-다이(4-플루오로페닐)벤조산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 130)를 수득하였다. M+H=478.
(J) 다이메톡시에테인(20 ml) 및 EtOH(1 ml) 중의 3-브로모-5-나이트로 벤조산(1 g, 4.06 밀리몰)과 2-플루오로페닐 보론산(569 mg, 4.06 밀리몰)의 용액에 Na2CO3(7 ml 포화 용액) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스파인)(94 mg, 0.08 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열시킨 후, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 앞서 형성된 회색 침전물을 여거시키고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 3-나이트로-5-(2-플루오로페닐)벤조산(중간체 XXXIVj, 880 mg, 83 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. M+=262.
(K) EtOH(5 ml) 중의 중간체 XXXIVj(104 mg, 0.4 밀리몰)의 용액에 하이드라 자인(26 mg, 0.8 밀리몰) 및 촉매량의 탄소 상의 팔라듐(10 %)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 RT에서 및 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여거시키고, 따듯한 EtOH로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 생성물 3-아미노-5-(2-플루오로페닐)벤조산(중간체 XXXIVk)을 정량적 수율로 백색 고체로서 수득하였다. M+=232.
(L) 중간체 XXXIVk(92.4 mg, 0.4 밀리몰), 트라이에틸오쏘폼에이트(116 μl, 0.7 밀리몰) 및 AcOH(370 μl)의 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔여 아세트산(0.5 ml) 및 NaN3(104 mg, 1.6 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 5 시간 동안 가열하고, RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 생성물이 백색 고체로서 침전되었으며, 이를 물로 세척하여 2'-플루오로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산(중간체 XXXIVl, 52 mg, 48% 수율)을 수득하였다. M+=285.
(M) 상기 부분(I)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXXIVc에 대해 중간체 XXXIVl로 치환시켜서, 화합물 2'-플루오로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [1-메틸-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 129)를 황색 포움으로서 수득하였다(11% 수율 M+=451).
(N) 실시예 21(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXIe에 대해 중간체 XXXIVg로 치환시켜서, 화합물 5-프로필-4'-플루오로-바이페닐-3-카복실산 [1- 메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 134)를 수득하였다.
(O) 실시예 21(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXIe에 대해 중간체 XXXIVa로 치환시켜서, 화합물 3-브로모-5-(4-플루오로페닐)벤조산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 135)를 수득하였다.
(P) 실시예 21(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXIe에 대해 3,5-다이브로모벤조산으로 치환시켜서, 화합물 3,5-다이브로모벤조산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 136)를 수득하였다.
(Q) 실시예 21(F)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXIe에 대해 3-(4-플루오로페닐)-벤조산으로 치환시켜서, 화합물 3-(4-플루오로페닐)-벤조산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 137)를 수득하였다.
(R) 상기 (H)에서 개시된 바와 같이 진행시키되, 중간체 XXXIVg에 대해 3-(4-플루오로페닐)-벤조산으로 치환시켜서, 화합물 3-(4-플루오로페닐)-벤조산 [1-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아마이드(화합물 138)를 수득하였다. M+H=384.
실시예 34: 제형
다양한 경로에 의해 전달되는 약학 제제는 하기 표에서 기재된 바에 따라 제형화하였다. 하기 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 의미한다.
경구 투여 조성물
Figure 112008010968264-PCT00010
성분들을 혼합하고 약 100mg을 각각 함유하는 캡슐에 분배시키되, 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여 조성물
Figure 112008010968264-PCT00011
성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 다음, 제형을 건조시키고 적절한 정제기를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 형성하였다.
경구 투여 조성물
Figure 112008010968264-PCT00012
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형
Figure 112008010968264-PCT00013
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분량의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 하였다. 주사용 물의 나머지를 충전하여 용액을 만들고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과하고 무균 조건 하에서 포장하였다.
좌제 제형
Figure 112008010968264-PCT00014
성분들을 함께 용해하고, 스팀 조 상에서 혼합하고 총 2.5g 무게를 갖는 틀에 부었다.
국소 제형
Figure 112008010968264-PCT00015
물을 제외한 모든 성분들을 조합하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켰다. 다음, 충분량의 물을 약 60℃에서 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화한 후 물을 약 100g까지 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 선택적으로 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 전형적으로 1회 작동시 약 50 내지 100마이크로리 터의 제형을 전달하는 비강 스프레이 칭량 펌프를 통해 비강 스프레이 제형를 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
실시예 35: P2X3 FLIPR(형광 이미징 플레이트 판독기) 분석
CHO-Kl 세포를 클론된 래트 P2X3 수용기 서브 단위로 감염시키고, 플라스크에 통과시켰다. FLIPR 실험하기 18 내지 24시간 전에, 세포들을 플라스크로부터 방출시키고, 원심분리하고, 2.5 x 105 세포/ml의 영양 배지에서 재현탁시켰다. 블랙-웰 96-웰 플레이트 상에 50,000 세포/웰의 밀도로 세포들을 분액으로 나누고, 5%의 CO2의 37℃에서 밤새도록 배양시켰다. 실험하는 날에, 세포들을 FLIPR 완충액(칼슘- 및 마그네슘-유리 한크(Hank)의 균형된 염 용액, 10mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2.5 mM 프로벤산(probenecid); FB)에서 세정하였다. 각 웰에 100㎕ FB 및 100㎕의 형광 염료 플루오(Fluo)-3 AM[2 μM 최종 농도]을 주입하였다. 37℃에서 1시간의 염색 배양 후, 세포를 FB로 4회 세정하고, 최종 75 ㎕l/웰 FB를 각 웰에 남겼다.
시험 화합물(10mM로 DMSO에 용해시키고, 연속적으로 FB로 희석함) 또는 비히클을 각 웰(25㎕의 4X 용액)에 첨가하고 실온에서 20분 동안 평형화하였다. 플레이트를 FLIPR에 위치시키고, 100㎕/웰 작용제 또는 비히클을 첨가하기 전에 10초 동안 베이스 라인 형광 측정치(488nm에서 여기 및 510 내지 570nm의 방출)를 얻었다. 작용제는 1μM(P2X3) 또는 5μM(P2X2/3)의 최종 농도를 산출하는 α,β-meATP의 2X 용액이었다. 작용제를 첨가한 후, 1초의 간격을 두고 2분 동안 형광을 측정한다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 대해 아이오노마이신(5μM /웰, 최종 농도)의 최종 농도를 만들어 염색-결합된 시토졸 칼슘의 세포 이용성 및 최대 형광이 균형을 이루게 하였다. α,β-meATP(시험 화합물의 존재 및 부재 하에서)의 첨가에 응답하여 최대 형광을 측정하고 비선형 회귀를 사용하여 억제 곡선을 얻었다. PPADS, 즉 표준 P2X 작용제를 포지티브 대조군으로서 사용하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물은 P2X3 수용기에 대한 활성을 보여준다.
실시예 36: 천식 및 허파 기능에 대한 생체 내 검정
BALb/cJ 마우스를 표준 면역 프로토콜로 면역시켰다. 요약하면, 마우스(N=8/군)를 0일 및 14일자에 명반 내에 오발부민(ovalbumin)(OVA; 10 μg)으로 복막 내(i.p.) 면역시켰다. 그 다음, 마우스를 21일 및 22일자에 에어졸화된 OVA(5%)로 접종시켰다. 동물들에게는 20일자에 모두 비히클을 수용시키거나(경구(p.o.)), 또는 본 발명의 화합물을 수용시키기 시작하였다(100 mg/kg 경구). 에어로졸 메타콜린 접종에 대한 PenH를 측정하기 위해 Buxco 시스템을 사용하여 23일자에 허파 기능을 평가하였다. 그 다음, 마우스를 안락사시키고, 혈장 샘플들을 연구 마지막에 수거하였다.
실시예 37: 부피-유도 방광 수축 검정
암컷 Sprague-Dawley 래트들(200-30Og)을 유레테인(1.5 g/kg, sc)으로 마취 시켰다. 각각의 혈압 측정과 약물 투여를 위해 동물들을 기관절개시키고, 경동맥 및 대퇴부 정맥을 관삽입시켰다. 개복술을 실시하고, 수뇨관을 결찰시키고, 상기 결찰에 근접하게 횡절개시켰다. 염수 주입 및 방광 압력 측정을 위해 돔(dome)을 통해 외부 요도구를 실크 봉합선으로 결찰시키고, 방광을 관삽입시켰다.
15 내지 30 분의 안정화 기간 후, 연속적 부피-유도 방광 수축(VIBC)이 관찰될 때까지, 방광에 RT 염수를 100 μl/분으로 주입시켰다. 그 다음, 주입 속도를 30 분 동안 3 내지 5 μl/분으로 감소시킨 후, 방광을 배수시키고, 30 분 동안 휴식하였다. 모든 연속적 주입을 지적한 바와 같이 실시하되, 30분 대신 단지 15분 동안만 더욱 낮은 주입 속도를 유지하였다. 역치 부피(TV; 최초 방뇨 방광 수축을 개시하는데 요구되는 부피)가 2개의 연속적 베이스라인에 대해 10% 미만까지 변하고 수축 빈도가 10 분 동안 더욱 느린 주입 속도를 따라 2회 수축 내에 속할 때까지, 방광 충전 및 배수 사이클을 반복 실시하였다. 재생성 가능한 TV 및 VIBC가 구축되면, 방광을 배수시키고, 다음 계획된 주입을 시작하기 3 분 전에 약물 또는 비히클(0.5 ml/kg, i.v.)을 동물에 투여한다.
실시예 38: 포르말린 통증 검정
수컷 Sprague Dawley 래트들(180-220 g)을 개별 Plexiglas 실린더 내에 위치시키고, 30 분 동안 시험 분위기에 순응시켰다. 비히클, 약물 또는 포지티브 대조군(모르파인 2 mg/kg)을 5 ml/kg로 피하 투여한다. 15 분 후 투여에서, 포르말린(50/μl)을 26-게이지 니들을 사용하여 오른쪽 뒷발의 발바닥 내에 주입한다. 다시 래트들을 즉시 관찰 챔버에 넣는다. 상기 챔버 둘레에 위치한 거울로 인해, 포르말린-주입된 발의 관찰이 방해받지 않게 된다. 자동 거동 타이머를 사용하여 맹검 관찰자(blinded observer)에 의해 각 동물의 노시펜시브 거동(nociphensive behavior)의 기간을 기록한다. 총 60 분 동안 5 분 빈(bin)으로 뒷발 핥기 및 진탕/리프팅(lifting)을 기록한다. 0 내지 5 분 동안 핥기 또는 진탕의 초 단위 소모 시간의 합계는 초반 단계로 고려되는 반면, 후반 단계는 15 내지 40 분 동안 핥기 또는 진탕의 초 단위 소모 시간의 합계로서 고려된다. 혈장 샘플을 수거하였다.
실시예 39: 결장 통증 검정
다 자란 수컷 Sprague-Dawley 래트들(350-425 g; 인디애나주 인디아나폴리스 소재의 할란(Harlan))을 동물 보호 시설에서 케이즈당 1 내지 2마리를 사육한다. 래트들을 펜토바르비탈 소듐(45 mg/kg)으로 복강 내 투여하여 깊게 마취시킨다. 근전도(EMG) 기록을 위해 전극들을 외부 사면 근조직 내에 위치 및 고정시킨다. 전극 리드들을 피하에 관통시키고 향후 접근을 위해 목덜미에 외면화시킨다(exteriorize). 수술 후, 래트들을 개별적으로 사육하고, 시험 4 내지 5일 전에 회복시킨다. 하향 결장 및 직장을 가요성 관 둘레에 묶인 7 내지 8 cm 길이 가요성 라텍스 벌룬의 압력-제어 팽창에 의해 팽창시킨다. 벌룬을 윤활시키고, 항문을 통해 결장 내에 삽입하고, 꼬리의 기저에 벌룬 도뇨관을 테이핑함으로써 고정시킨다. 솔레노이드 게이트(solenoid gate)를 일정한 압력의 공기 저장소에 개방시킴으로써 직장결장 팽창(CRD)을 달성한다. 결장 내 압력을 압력 제어 장치에 의해 제어 및 연속적으로 모니터링한다. 상기 반응을 내장운동 반응(VMR), 복부 및 뒷 다리의 수축으로서 정한다. 외부 사면 근조직의 수축에 의해 생성된 EMG 활성은, Spike2 소프트웨어(캠브리지 일렉트로닉 디자인(Cambridge Electronic Design))를 사용하여 정한다. 각각의 팽창 시도는 60 초 지속하며, EMG 활성은 팽창(베이스라인) 20 초 전, 20 초 팽창 동안, 및 팽창 20 초 후 동안으로 정한다. 베이스라인 위의 팽창 동안의 기록된 총 개수에서의 증가를 반응으로서 정의한다. CRD(10, 20, 40 및 80 mmHg, 20 초, 4 분 간격)에 대한 적합한 베이스라인 반응들은 임의의 처리 전에 의식이 있는 미진정된 래트들 중에서 수득된다. 약 6 cm 깊이까지 삽입된 급식 니들(gavage needle)을 사용하여 결장 내에 적하된 지모산(1 mL, 25 mg/mL)으로 결장 내 처리함으로써 생성된 결장 과민증의 모델 및 급성 내장 통각의 모델에서 초기 결장 팽창에 대한 반응들에 관한 효과에 대해 화합물을 평가한다. 실험 군들은 각각 8 래트들로 이루어질 것이다. 급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 시험 효과를 위해, 3개의 약물 투여 중 하나에 대해, 베이스라인 반응들이 구축된 후에 비히클 또는 포지티브 대조군(모르핀, 2.5 mg/kg)을 투여하고; 다음 60 내지 90 분에 걸쳐 팽창에 대한 반응들을 따른다. 내장 과민증: 지모산을 사용하는 결장 내 처리 후 약물 또는 비히클의 시험 효과에 대해, 베이스라인 반응들이 구축된 후에 결장 내 처리를 제공한다. 4 시간 약물 시험 전, 팽창에 대한 반응들을 과민증의 존재를 구축하기 위해 평가한다. 지모산-처리된 래트들에서, 3개의 약물 투여 중 하나의 투여에, 지모산 처리 4 시간 후에 비히클 또는 포지티브 대조군(모르핀, 2.5 mg/kg)을 투여하고; 다음 60 내지 90 분에 걸쳐 팽창에 대한 반응들을 따른다.
실시예 40: 좌골신경의 만성 수축 손상을 갖는 래트에서의 콜드(Cold) 무해자극통증
래트에서 신경병증성 통증의 만성 수축 손상(CCI) 모델을 사용하여 콜드 무해자극통증에 대한 이 발명의 화합물의 효과를 결정하며, 여기서 콜드 무해자극통증은 1.5 내지 2.0 cm 깊이 및 3 내지 4℃ 온도의 물을 갖고 금속판 바닥을 갖는 냉수 조 내에서 측정한다(고가스(Gogas) 등의 문헌 [Analgesia, 1997, 3, 1-8]). 특히, 래트들을 마취시키고; 좌골신경의 삼분지(trifurcation)를 위치시키고, 4개의 결체부(4-0 또는 5-0 크롬-처리된 소화관(chromic gut))를 상기 삼분지에 근접한 좌골신경 둘레에 원주로 배치한다. 그 다음, 래트들을 수술로부터 회복시킨다. 수술 4 내지 7일 후, 동물들을 냉수 조 내에 개별적으로 배치시키고 1 분 동안 손상된 발의 총 리프트를 기록함으로써 래트들을 콜드-유도 무해자극통증에 대해 초기 평가한다. 손상된 발은 물 밖으로 리프팅시킨다. 운동 또는 신체 재배치와 관련된 발 리프트는 기록하지 않는다. 수술 후 4 내지 7일에서 분당 5 리프트 이상을 나타내는 래트들은 콜드 무해자극통증을 나타내는 것으로 고려하며, 후속 연구들에 사용한다. 예리한 연구에서, 비히클, 참조 화합물 또는 이 발명의 화합물을 시험 30 분 전에 피하(s.c.) 투여한다. 콜드 무해자극통증에 대한 이 발명의 화합물의 반복 투여 효과를, 다음 방식의 최종 경구 투여량에 따라 14, 20 또는 38 시간에 결정한다: 7일 동안 약 12 시간 간격(BID)으로 비히클, 참조 화합물 또는 이 발명의 화합물의 경구(p.o.) 투여.
실시예 41 : C3H/HeJ 마우스에서의 암 뼈 통증
뼈 통증에 대한 이 발명의 화합물의 효과를, 2472 육종 세포들을 C3H/HeJ 마우스의 원위 대퇴골 내에 골수 내 주입한 지 7 내지 18일 사이에서 결정한다. 특히, 골수 내 주입 후 뼈 내에서 용균선 상해(lytic lesion)를 형성하는 것으로 종래 제시된 NCTC 2472 종양 세포들(미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection; ATCC))을 ATCC 권고에 따라 성장 및 유지시킨다. 약 105 세포들을 마취된 C3H/HeJ 마우스 내의 원위 대퇴골의 골수 강 내에 직접 주입한다. 약 7일째에 시작하여, 자발적 통각(nocifensive) 거동(움찔거림 & 방어움직임(guarding)), 촉진-환기된 통각 거동(움찔거림 & 방어움직임), 강화된 외래(ambultory) 방어움직임 및 다리 사용에 대해 마우스를 평가한다. 7 내지 15일째 단일 급속(single acute)(s.c.) 투여에 따라 이 발명의 화합물의 효과를 결정한다. 또한, 7 내지 15일째 이 발명의 화합물의 반복(BID) 투여의 효과를 7, 9, 11, 13 및 15일자에 최초 투여 1 시간 내에 결정한다.
본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당업자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가물로 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 본 발명의 구체적인 원리 및 영역에 특정 상황, 물질, 물질 조성, 방법, 공정 단계 또는 단계들을 순응시키기 위하여 다수의 변형을 가할 수 있다. 이러한 변형은 모두 본원에 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 I
    Figure 112008010968264-PCT00016
    상기 식에서,
    R1은 -C(=S)CH3, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 싸이아졸일, 퓨릴, 퓨릴카본일, 아세틸 또는 카밤오일이고;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 H 또는 메틸이고;
    Y는 결합, -(CR4R5)- 또는 -CR4=CR5이되, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고, n은 1 또는 2이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    A는 페닐, 5원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 사이클로알킬, 알킬싸이오, 알킬싸이오-저급 알킬, 알킬설폰일-저급 알킬, 다이(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 모폴린일-저급 알킬, 4-메틸-피페라진일-메틸, 트라이플루오로메틸, 피리딜, 테트라졸일, 싸이오-페닐, 페닐, 바이페닐 또는 벤질이되, 상기 싸이오-페닐, 페닐 또는 벤질은 0 내지 3개의 저급 알킬, 할로, 설폰아마이드, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬싸이오로 치환되거나; 또는
    R6과 R7은 함께, 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로, 싸이오페닐-저급 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 페닐 및 벤질은 0 내지 3개의 저급 알킬, 할로, 설폰아마이드, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬싸이오, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 다이(저급 알킬)아미노-저급 알킬이되;
    단, R1이 피리미딘-2-일이고, X가 N이고, Y가 결합이고, A가 옥사졸-5-일인 경우, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 페닐에 의해 치환될 때, 프로필에 의해 치환되지 않고, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 4의 탄소원자는, 상기 옥사졸-5-일에서 위치 2의 탄소원자가 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 치환될 때, 페닐에 의해 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 결합인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피리미딘일, 피리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 피롤일, 1H-[1,2,3] 트라이아졸일 또는 4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸일인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A(R6)(R7)R8이 피라졸로[1,5a]피리미딘일, 1H-싸이에노[2,3-c]피라졸일, 1H-인다졸일, 2H-인다졸일, 1H-인돌일, 벤조퓨란일, 2H-프탈라진일, 이미다조[1,5-a] 피리딜 또는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일이며, 이들 각각이 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로, 싸이오페닐-저급 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되되, 상기 페닐 및 벤질은 0 내지 3개의 저급 알킬, 할로, 설폰아미도, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬싸이오, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 다이(저급 알킬) 아미노-저급 알킬로 치환되는 화합물.
  5. P2X3 수용기를 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물과 접촉하는 것을 포함하는, P2X3 수용기의 활성을 조절하는 방법.
  6. P2X3 조절자에 대해 반응하는 비뇨생식기 장애를 치료하는 방법으로서,
    이를 필요로 하는 대상에게 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  7. (a) 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 (b) 제 1 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  8. P2X3 조절자에 대해 반응하는 장애를 치료하는 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 본원에 기재된 발명.
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