MX2008002014A - Derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de p2x3. - Google Patents

Derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de p2x3.

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MX2008002014A
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methyl
phenyl
ethyl
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MX2008002014A
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Michael Patrick Dillon
Christine E Brotherton-Pleiss
Clara Jeou Jen Lin
Ryan Craig Schoenfeld
Yansheng Zhai
Shelley K Gleason
Marzia Villa
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Se proporcionan compuestos de formula (I) en donde R1, R2a, R2b, R3, Y, X, A, R6, R7 y R8 son como se describe en la presente que son moduladores de P2X3 utiles para el tratamiento contra el dolor y trastornos genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA Y PIPERAZINA COMO ANTAGONISTAS DE P2X3 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos útiles para el tratamiento contra enfermedades asociadas con receptores purinérgicos P2X, y más particularmente con antagonistas de P2X3 útiles para el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinales, respiratorios y relacionados con el dolor. La vejiga urinaria es la responsable de dos funciones fisiológicas importantes: almacenamiento de orina y vaciamiento de orina. Este procedimiento involucra dos etapas principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en las paredes se incrementa por encima de un nivel umbral; y (2) un reflejo nervioso, denominado reflejo de micción se produce para vaciar la vejiga o, si falla, por lo menos provoca un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo autónomo de la médula espinal, también se puede inhibir o mediar por centros el la corteza cerebral o el cerebro. Las purinas, que actúan vía purinorreceptores extracelulares, se han implicado en presentar una diversidad de papeles fisiológicos y patológicos (véase Burnstock, Drug Dev. Res . (1993) 28:195-206). El ATP y en menor grado la adenosina pueden estimular las terminales nerviosas sensitivas Ref. : 189879 que resultan en dolor intenso y un incremento pronunciado en la descarga de nervios sensitivos. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X en base en la estructura molecular, mecanismos de transducción y caracterización farmacológica. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a proteína G mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales de catión que funcionan como compuerta por ATP. En particular, los receptores purinérgicos, los receptores P2X se sabe que forman homomultímeros o heteromultímeros . Hasta ahora se han clonado los ADNc para varios subtipos de receptor P2X, que incluyen: seis receptores homoméricos P2Xl P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 y P2X7; y tres receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2X?/5 (véase, por ejemplo Chen et al., Na ture (1995) 377:428-31; Lewis et al., Na ture (1995) 377:35; y Burn-stock, Neurophamacol . (1977) 36:1127-39). La estructura y el mapeo cromosómico de la subunidad del receptor P2X3 genómico de ratón también ya ha sido descrito (Souslova et al., Gene (1997) 195:101-11). In vitro, la coexpresión de las subunidades de receptor P2X2 y P2X3 es necesaria para producir corrientes con compuerta de ATP con las propiedades que se observan en algunas neuronas sensitivas (Lewis et al., supra ) . Las subunidades receptoras P2X se encuentran en las vías aferentes en roedores y endotelio de la vejiga en humanos. Existen datos que sugieren que se puede liberar ATP de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria u otros órganos huecos como resultado de distensión (Burnstock, J. Ana tomy (1999) 194:335-42; y Ferguson et al., J. Physiol (1997) 505:503-11). El ATP liberado de esta manera puede servir fungiendo como transporte de información a neuronas sensitivas que se localizan en componentes subepiteliales, por ejemplo la lámina propia suburotelial (Namasivayam et al., BJU Intl . (1999) 84:854-60). Los receptores P2X se han estudiado en muchas neuronas que incluyen neuronas sensitivas, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong et al., Br . J. Pharma col . (1998) 125:771-81). Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente desde la vejiga y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento contra trastornos de la vejiga y otras enfermedades o afecciones genitourinarias. Las pruebas recientes también sugieren un papel de ATP endógeno en receptores purinérgicos y respuesta nociceptiva en ratones (Tsuda et al., Br. J. Pharmacol . (1999) 128:1497-504). La activación inducida por ATP de receptores P2X sobre las terminales nerviosas de los ganglios de la raíz dorsal en la columna espinal se ha demostrado que estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave involucrado en señalización nociceptiva (Gu and MacDermott, Na ture (1997) 389:749-53). Se han identificado receptores P2X3 en neuronas nociceptivas en la pulpa de los dientes (Cook et al., Na ture (1997) 387:505-08). El ATP liberado de células dañadas de esta manera puede generar dolor al activar receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en terminales nerviosas sensitivas nociceptivas. Esto concuerda con la inducción de dolor por ATP aplicado intradérmicamente en el modelo humano de base de vejiga (Bleehen, Br J Pharmacol (1978) 62:573-77). Se ha demostrado que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos en animales (Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (1994) 350:618-25). Esta prueba sugiere que P2X2 y P2X3 están involucrados en la nocicepción y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles como analgésicos. Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en colon humano y se expresan a concentraciones más altas en colon inflamado que en colon normal (Yiangou et al., Neurogastroen terol Mot (2001) 13:365-69) . Otros investigadores han establecido en la relación del receptor P2X3 en la detección de distensión o presión intraluminal en el intestino, además de contracciones reflejas (Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22), y han relacionado esto con la colitis ( ynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287 : G647-57 ) .
Inge Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61) encontraron que los receptores P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEB) lo que implica al receptor en la transmisión de dolor en el pulmón. Más recientemente, otros investigadores han establecido la relación de los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de p02 en los NEB pulmonares (Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36) :11315-21) En consecuencia, existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades, afecciones y trastornos mediados por receptores P2X3 así como la necesidad de compuestos tanto en moduladores de los receptores P2X, que incluyen antagonistas de los receptores P2X3. La presente invención satisface estas necesidades así como otras. La invención proporciona compuestos de fórmula I ( i ; en la que: R1 es -C(=S)CH3, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furilo, furilcarbonilo, acetilo o carbamoilo; R2a y R2b son independientemente H, metilo o etilo; R3 es H o metilo; Y es un enlace, -(CR4R5)n_ o -CR4=CR5-; en donde R4 y R5 son cada uno independientemente H o metilo y n es 1 ó 2; X es N o CH; A es fenilo, heterociclilo de 5 miembros o heterociclilo de 6 miembros; R6, R7 y R8, cada uno independientemente son H, halo, alquilo inferior, cicloalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior, di (alquil inferior) -aminoalquilo inferior, morfolinilalquilo inferior, 4-metilpiperazinilmetilo, trifluorometilo, piridilo, tetrazolilo, tiofenilo, fenilo, bifenilo o bendicen donde el tiofenilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-3 de alquilo inferior, halo, sulfonamido, trifluorometilo, alcoxi inferior o alquiltio inferior; o R6 y R7 juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros sustituido con 0-3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, halo, tiofenilalquilo inferior, fenilo y bendicen donde el fenilo y el bencilo están sustituidos con 0-3 de alquilo inferior, halo, sulfonamido, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, aminoalquilo inferior, alquil (inferior) -aminoalquilo inferior o di (alquil inferior) aminoalquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, cuando R1 es pirimidin-2-ilo, X es N, Y es un enlace y A es oxazol-5-ilo, el átomo de carbono en la posición 4 en dicho oxazol-5-ilo no está sustituido por propilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 en el oxazol-5-ilo está sustituido por fenilo sustituido y el átomo de carbono en la posición 4 en oxazol-5-ilo no está sustituido por fenilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 está sustituido por fenilo no sustituido o sustituido. Los compuestos de fórmula I son moduladores útiles de la actividad del receptor P2X3. La invención proporciona métodos para tratar una enfermedad mediada por un antagonista de receptor P2X3, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención es un método para modular la actividad de un receptor P2X3, que comprende poner en contacto al receptor P2X3 con un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención es un método para tratar trastornos genitourinarios que responden a moduladores P2X3, que comprende suministrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención es una formulación para tratar trastornos genitourinarios que responden a moduladores P2X3, que comprende suministrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar trastornos gastrointestinales que responden a moduladores P2X3, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención es una formulación para tratar trastornos gastrointestinales que responden a moduladores P2X3, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un método para tratar trastornos respiratorios que responden a moduladores P2X3, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención es una formulación para tratar trastornos respiratorios que responden a moduladores P2X3, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un método para tratar trastornos dolor que responde a moduladores P2X3, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención es una formulación para tratar síntomas de dolor que responden a moduladores P2X3, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Todas las publicaciones mencionadas en esta descripción se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones que se proporcionan en lo siguiente. Debe hacerse notar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencias al plural a menos que el contexto claramente indique lo contrario. El término "agonista" se refiere a un compuesto que mejora la actividad de otro compuesto o sitio receptor. El término "alquilo" significa una porción de hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, es decir, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares. El término "alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente lineal saturado de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares. El término "alcoxi" significa una porción de la fórmula -OR, en donde R es una porción alquilo como se define en la presente. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. El término "alcoxialquilo" significa una porción de la fórmula Ra-0-Rb-, en donde Ra es alquilo y Rb es alquileno como se define en la presente. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietilo) -3-metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo. El término "alquilcarbonilo" significa una porción de la fórmula -R'-R'', en donde R' es oxo y R' ' es alquilo, como se define en la presente. El término "alquilsulfonilo" significa una porción de la fórmula -R'-R'' en donde R' es -S02- y R'1 es alquilo, como se define en la presente. El término "alquilsulfonilalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R''-R''' en donde R' es alquilo, R'' es -S02- y R' ' ' es alquilo, como se define en la presente. El término "antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o evita la acción de otro compuesto o sitio receptor. El término "arilo" significa una porción de hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. Opcionalmente el grupo arilo puede estar sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfinilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxalilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, que incluye derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Los términos "arilalquilo" y "aralquilo" los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, significan un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define en la presente; por ejemplo fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo . El término "cianoalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R'1, en donde R1 es alquileno como se define en la presente y R' ' es ciano o nitrilo. El término "cicloalquilo" significa una porción carbocíclica saturada monovalente que consiste de anillos monocíclicos o bicíclicos. Opcionalmente, cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente en otro sentido. Los ejemplos de las porciones cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares, que incluyen derivados parcialmente insaturados de los mismos. El término "cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R' ' en donde R' es alquileno y R' ' es cicloalquilo como se define en la presente. El término "heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente en donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un sustituyente que se selecciona independientemente del grupo que consiste de -0Ra, -NRbRc y -S(0)mRd (en donde m es un número entero de 0 a 2) y con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando m es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando m es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilamino-sulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares. El término "heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo que se seleccionan de N, 0 o S, los átomos del anillo restantes son C, en el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo puede estar en un anillo aromático. El anillo heteroarilo opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, que incluye derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Los términos "halo", "halógeno" y "haluro" los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" significa alquilo como se define en la presente en el cual uno o más hidrógenos han sido sustituidos con un halógeno igual o diferente. Los haloalquilo ejemplares incluyen -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoroalquilo (por ejemplo -CF3) y similares. El término "haloalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR, en donde R es una porción haloalquilo como se define en la presente. Un haloalcoxi ejemplar es difluorometoxi . El término "heterocicloamino" significa un anillo saturado en donde por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los átomos del anillo remanentes forman un grupo alquileno.
El término "heterociclilo" significa una porción saturada monovalente que consiste de uno a tres anillos que incorporan uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre) . El anillo heterociclilo opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones heterociclilo incluyen, pero no se limitan a piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares. El término "hidroxialquilo" significa una porción alquilo como se define en la presente sustituida con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi con la afección de que el mismo átomo de carbono no presente más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3, -dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo . El término "hidroxicicloalquilo" significa una porción cicloalquilo como se define en la presente en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido sustituidos con un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a 2, 3- ó 4-hidroxiciclohexilo y similares. Los términos "urea" o "ureido" significan un grupo de la fórmula -NR' -C (0) -NR' ' R' ' ' en donde R', R'' y R''' son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo. El término "carbamato" significa un grupo de la fórmula -0-C (0) -NR' R' ' en donde R' y R' ' cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo. El término "carboxi" significa un grupo de la fórmula -0-C (0) -OH. El término "sulfonamido" significa un grupo de la fórmula -S02-NR'R'' en donde R' , R'' y R' ' ' , cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo. El término "opcionalmente sustituido" cuando se utiliza asociado con "arilo". "fenilo", "heteroarilo", "ciciohexilo" o "heterociclilo" significa un arilo, fenilo, heteroarilo, ciciohexilo o heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, de manera preferible uno o dos sustituyentes que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR1 R' ' )m-COOR (en donde m es un número entero de 0 a 5, R1 y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR' R' ' ) n-CONRaRb (en donde m es un número entero de 0 a 5, R' y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . El término "grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo afecciones de reacción por sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a halógeno, alcano- o arilensulfoniloxi tal como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
El término "modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a agonista, antagonista y similares, como se definen en la presente. Los términos "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descritos subsecuentemente pueden no ocurrir necesariamente y que la descripción incluye casos en donde el evento o la circunstancia se produce e instancias en las cuales no es así. Los términos "enfermedad" o "estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, afección, síntoma, trastorno o indicación. Los términos "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las afecciones de reacción que se describen junto con el mismo, que incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, dietiléter, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terbutanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique en contrario, los solventes utilizados en las reacciones de las presente invención son solventes inertes. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es inocuo, no tóxico y no es indeseable ni biológicamente ni de alguna otra manera y que incluye lo que es aceptable para uso veterinario así como farmacéutico en humanos. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Dichas sales incluyen: - sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen es sustituido por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, ion alcalinotérreo o ion aluminio; o coordinados con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales que se forman a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en la presente, de la misma sal de adición de ácido. Los términos "grupo protector" o "grupo de protección" significa grupo el cual bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera tal que una reacción química se puede llevar a cabo de manera selectiva en otro sitio reactivo, no protegido, con el significado asociado convencionalmente con este término en química de síntesis. Ciertos procedimientos de la invención se basan en que los grupos protectores bloqueen átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan de manera intercambiable en la presente y se refieren a aquellos grupos orgánicos diseñados para proteger al átomo de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terbutoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos en la técnica sabrán como seleccionar un grupo para facilidad de separación y por la capacidad para resistir las reacciones posteriores . El término "solvatos" significan formas de adición de solvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen la tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de solvente en estado sólido cristalino y de esta forman un solvato. Si el solvente es agua, el solvato que se forma es un hidrato, cuando el solvente es alcohol el solvato que se forma es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H20, dicha combinación es capaz de formar uno o más hidratos. El término "sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase de mamíferos que incluyen, pero que no se limitan a humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otros changos y especies de monos; animales de granja tales como ganado, caballos, borregos, chivas y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores tales como ratas, ratones y cobayos y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a aves y similares. El término "sujetos" no indica edad o sexo particular. Los términos "trastornos genitourinarios" y "trastornos del tracto urinario" o "uropatía" se utilizan de manera intercambiable con "síntomas del tracto urinario" y significan los cambios patológicos en el tracto genitourinario. Los ejemplos de trastornos en el tracto urinario incluyen, pero no se limitan a incontinencia, hipertrofia prostética benigna (BPH) , prostatitis, hiperreflexia detrusora, obstrucción de salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad de vejiga idiopática y similares. Los términos "estado de enfermedad asociado con el tracto urinario" o "estados de enfermedad del tracto urinario" o "uropatía" utilizados de manera intercambiable con "síntomas del tracto urinario" significan los cambios patológicos en el tracto urinario o una disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su inervación lo que provoca almacenamiento o vaciado urinario alterado. Los síntomas de tracto urinario incluyen, pero no se limitan a vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad detrusora) , obstrucción de salida, insuficiencia de salida e hipersensibilidad pélvica. Los términos "vejiga hiperactiva" o "hiperactividad detrusora" incluyen, pero no se limitan a cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia capacidad de vejiga alterada, incontinencia, umbral de micción, contracciones de vejiga inestables, espasticidad esfintérica, hiperreflexia detrusora (vejiga neurogénica) , inestabilidad estrusora y similares . La "obstrucción de salida" incluye, pero no se limita a hipertrofia prostética benigna (BPH) , enfermedad de restricción uretral, tumores, velocidades de flujo bajo, dificultad para iniciar la micción, urgencia, dolor suprapúbico y similares. El término "insuficiencia de salida" incluye, pero no se limita a hipermovilidad uretral, deficiencia esfintérica intrínseca, incontinencia mixta, incontinencia por estrés y similares . El término "hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no se limita a dolor pélvico, cistitis intersticial (celular) , prostatodinia, prostatis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, vejiga hiperactiva y similares. El término "trastorno gastrointestinal" se refiere, sin limitación, a trastornos inflamatorios de intestino, colon y/o recto que incluyen el síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino inflamatorio (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y similares. El término "trastorno respiratorio" se refiere, sin limitación, a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, broncoespasmo y similares. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una evolución de la enfermedad, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento para la evolución de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la evolución de la enfermedad que es tratado, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del médico que atiende o del practicante veterinario y otros factores. Los términos "los definidos en lo anterior" y "los definidos en la presente" cuando hacen referencia a una variable incorporan como referencia una definición amplia de la variable así como la forma preferida, más preferida y la definición mucho más preferida, en caso de que existan. Los término "tratar" o "tratamiento" de una evolución de la enfermedad incluyen: (i) evitar la evolución de la enfermedad, es decir, provocar que los síntomas clínicos de la evolución de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la evolución de la enfermedad, pero que aún no experimente ni presente los síntomas de la evolución de la enfermedad, (ii) inhibir la evolución de la enfermedad, es decir, suprimir el desarrollo de la evolución de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (iii) aliviar la evolución de la enfermedad, es decir, provocar la regresión temporal o permanente de la evolución de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar", cuando hacen referencia a una reacción química, significa agregar o mezclar dos o más reactivos bajo afecciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Debe apreciarse que la reacción la cual produce el producto indicado y/o deseada no necesariamente puede resultar directamente de la combinación de los dos reactivos los cuales se agregan inicialmente, es decir, pueden existir uno o más intermediarios los cuales se producen en la mezcla lo que finalmente lleva a la formación del producto indicado y/o deseado. En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en el programa AUT0N0MMR v.4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática según IUPAC. Las estructuras químicas que se muestran en la presente se preparan utilizando ISISMR versión 2.2. Cualquier aparición de valencia abierta en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras en la presente indica la presencia de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo oxazol-5-ilo se puede ilustrar por la siguiente estructura : Todas las patentes y publicaciones identificadas en la presente se incorporan aquí como referencia en su totalidad. En una clase actualmente preferida de la invención, R2a es metilo, R2b y R3 son H e Y es un enlace. Una subclase particularmente preferida de la invención es aquella en donde A es oxazolilo, tiazolilo o furanilo, particularmente en donde R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de metilo, propilo, terbutilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metiltioetilo, metilsulfaniletilo, morfolino-metilo, 4-metil-piperazin-l-ilmetilo, trifluorometilo, bencilo, halo-bencilo, y metoxifenilo . Las modalidades actualmente preferidas de este grupo son aquellas en donde R1 es pirimidinilo, amino-pirimidinilo, acetilo, tioacetilo o tiazolilo. Otra subclase preferida actualmente de la invención es aquella en donde A es pirazolilo, triazolilo o pirrolilo, particularmente en donde R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de metilo, propilo, terbutilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo, bifenilo, isopropilo, piridilo, metoxifenilo, metiltiofenilo, trifluorometilfenilo, o morfolino-propilo . Las modalidades actualmente preferidas de este grupo son aquellas en donde R1 es pirimidinilo o acetilo. Otra subclase preferida actualmente de la invención es aquella en donde A es lH-tieno- [2, 3-c] pirazolilo, indolilo, indazolilo, pirazolil [1, 5-a] pirimidinilo, 6, 7-dihidro-5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-onilo, 2H-ftalazin-l-onilo o imidazo [1, 5-a] piridinilo, particularmente en donde R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, ciclopropilo, s-butilo, n-butilo, ciclopentilo, fenilo, fluorofenilo, alquilfenilo, bencilo, halobencilo, trifluorometilo, metoxibencilo, tiofenilmetilo, trifluorometilfenilo o piridilo. Las modalidades actualmente preferidas de este grupo son aquellas en donde R1 es pirimidinilo o acetilo. Otra subclase actualmente preferida de la invención es aquella en donde A es benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, piridilo, pirimidinilo o fenilo, particularmente en donde R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de metilo, metoxi, fenilo, metoxifenilo, halo, alquilfenilo, tiofenilo, metiltiofenilo, halofenilo, tetrazolilo y propilo. Las modalidades actualmente preferidas de este grupo son aquellas en donde R1 es pirimidinilo o acetilo. Otra subclase preferida actualmente de la invención es aquella en donde R1 es -C(=S)CH3, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furilcarbonilo, acetilo o carbamoilo, en donde, cuando R1 es pirimidin-2-ilo, X es N, Y es un enlace y A es oxazol-5-ilo, el átomo de carbono en la posición 4 en el oxazol-5-ilo, está no sustituido por propilo, cuando el átomo de carbono en la posición 2 en dicho oxazol-5-ilo está sustituido por fenilo sustituido y el átomo de carbono en la posición 4 en el oxazol-5-ilo está no sustituido por fenilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 está sustituido por fenilo no sustituido o sustituido. Otra subclase actualmente preferida de la invención es aquella en donde R2a es metilo y R2b es H; o R2a y R2b son metilo . Otra subclase actualmente preferida de la invención es aquella en donde R3 es H. Otra subclase actualmente preferida de la invención es aquella en donde Y es un enlace, en donde, cuando R1 es pirimidin-2-ilo, X es N y A es oxazol-5-ilo, el átomo de carbono en la posición 4 en oxazol-5-ilo está no sustituido por propilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 en el oxazol-5-ilo está sustituido por fenilo sustituido y el átomo de carbono en la posición 4 en el oxazol-5-ilo está no sustituido por fenilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 está sustituido por fenilo no sustituido o sustituido. Otra subclase actualmente preferida de la invención es aquella en donde Y es -(CRR5)n- o -CR4=CR5-; en donde R4 y R5 son cada uno independientemente H o metilo y n es 1 ó 2. Otra subclase actualmente preferida adicional de la invención es aquella en donde Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH=CH- . Otra subclase actualmente preferida de la invención es aquella en donde A es fenilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, 1H- [1, 2, 3] triazol-ilo o 4 , 5-dihidro-lH- [1, 2, ] triazolilo, en donde A es oxazol-5-ilo, R1 es pirimidin-2-ilo, X es N e Y es un enlace, el átomo de carbono en la posición 4 en el oxazol-5-ilo está no sustituido por propilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 en el oxazol-5-ilo está sustituido por fenilo sustituido y el átomo de carbono en la posición 4 en el oxazol-5-ilo está no sustituido por fenilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 está sustituido por fenilo no sustituido o sustituido. Otra subclase actualmente preferida adicional de la invención es aquella en donde A es en donde R6, R7 y R8, cada uno independientemente son H, halo, alquilo inferior, cicloalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo inferior, alqui lsul fonilalqui lo inferior, di(alquil inferior ) aminoalquilo inferior, mor fol ini lalquilo inferior, -met ilpipera zini lmet ilo , t r i f luorome t i lo , piridilo, tetrazolilo, tiofenilo, fenilo, bifenilo o bencilo; en donde el tiofenilo, fenilo y bencilo están sustituido con 0-3 de alquilo inferior, halo, sulfonamido, t r i f luoromet ilo , alcoxi inferior o alquiltio inferior, en donde, cuando A es oxazol-5-ilo, R1 es pir imidin-2 -i lo , X es N e Y es un enlace, el átomo de carbono en la posición 4 en el oxazol-5-ilo está no sustituido por propilo cuando el átomo de carbono en la posición 5 en el oxazol-5-ilo está sustituido por fenilo sustituido y el átomo de carbono en la posición 4 en el oxazol-5-ilo está no sustituido por fenilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 está sustituido por fenilo no sustituido o sustituido. Otra subclase actualmente preferida adicional de la invención es aquella en donde A(R6) (R7)R8 es pirazolo [1,5a] pirimidinilo, lH-tieno[2,3-pirazolilo, lH-inda zolilo , 2H-inda zoli lo , lH-indolilo, benzofuranilo, 2H-ftala z ini lo , imida zo [ 1 , 5 -a ] piridilo o 4 , 5 , 6 , 7 -tet rahidropira zolo [ 1 , 5-a ] pirazinilo , cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, halo, tiofenilalquilo inferior, fenilo o bencilo; cuando el fenilo y el bencilo están sustituidos con 0-3 de alquilo inferior, halo, sulfonamido, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, aminoalquilo inferior, alquil (inferior ) aminoalquilo inferior o di (alquil) inferior-aminoalquilo inferior.
Otra subclase actualmente preferida adicional de la invención es aquella en la que -A(R6) (R7)R8 es en donde Ra, Rb y R8 son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo; alquilo sustituido por 1 a 3 de halógeno; fenilo; fenilo sustituido por halógeno; alquilo o haloalquilo; • cicloalquilo; alcoxi; bencilo; bencilo sustituido por halógeno; piridinilo; o tiofenilo sustituido por alquilo. Los compuestos de la invención se pueden preparar por una diversidad de esquemas de síntesis diferentes. Por ejemplo, el esquema de reacción I ilustra la síntesis general de compuestos de la invención. En el Esquema de reacción I, R1, X1 y Ar son como se define en lo anterior. El término "G" representa un grupo protector, por ejemplo terbutilo. El átomo de carbono al que está unido R1 puede ser racémico o quiral. En la etapa I. a, una piperazina sustituida se condensa con una cantidad equimolar de un a-aminoaldehído protegido, por ejemplo utilizando HB(OAc)3 en exceso en un solvente aprótico tal como dicloroetano a temperatura ambiente (t.a.) hasta que la reacción es completa. El grupo protector después se separa por un medio apropiado al grupo seleccionado; por ejemplo terbutilo se puede separar por hidrólisis con ácido trifluoroacético (TFA). En la etapa I.b., el intermediario desprotegido se condensa con un ácido carboxílico (Ar-COOH) o equivalente bajo catálisis básica para formar el producto. El producto después se puede purificar, por ejemplo, por extracción, cristalización, CLAP preparativa y similar.
ESQUEMA DE REACCIÓN I: Por ejemplo, el Esquema de reacción II ilustra la síntesis general de compuestos de la invención. En el Esquema de reacción I, R1, X1 y Ar son como se define en lo anterior. El término "G1" y G2 representan un grupo protector, por ejemplo terbutilo y además G1 no puede ser igual a G2. LG es un grupo saliente. El átomo de carbono al que está unido R1 puede ser racémico o quiral. En la etapa II, a, una piperazina protegida ort ogonalmente se condensa con una cantidad equimolar de un -aminoaldehí do protegido, por ejemplo utilizando HB(OAc)3 en exceso en un solvente aprótico tal como dicloroetano a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. El primer grupo protector, G2 después se separa por medio apropiado al grupo que se selecciona, por ejemplo, terbutilo se puede separar por hidrólisis con ácido trifluoroacético (TFA) . En la etapa II. b, el intermediario monodesprotegido se condensa con un ácido carboxílico (Ar-COOH) o equivalente bajo catálisis básica para formar el producto. El producto después se puede purificar, por ejemplo, por extracción, cristalización, CLAP preparativa y similar. El grupo protector remanente, un grupo carbobenci loxi , se puede separar por hidrógeno y paladio en carbón. En la etapa II. c, el intermediario desprotegido se hace reaccionar con un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, cloruro de carbamoilo, isocianato, cloroformiat o u otro agente der ivat i zant e para formar el producto. El producto después se puede purificar, por ejemplo, por extracción, cristalización, CLAP preparativa y similar.
ESQUEMA DE REACCIÓN I I Los compuestos representativos de la invención se establecen en los Ejemplos siguientes. Se conocen en la técnica métodos de cribado específicos y junto con sistemas robóticos integrados y colecciones de compuestos químicos/productos naturales se incorporan de manera extensa en el cribado de alto rendimiento de manera que se pueden probar grandes cantidades de compuestos de prueba para determinar su actividad antagonista o agonista dentro de una cantidad de tiempo breve. Estos métodos incluyen formatos de análisis homogéneo tal como transferencia de energía por resonancia y fluorescencia, polarización de fluorescencia, transferencia de energía de resonancia de fluorescencia separada en tiempo, análisis de proximidad por centelleo, análisis de gen indicador, sustrato de enzima extinto por fluorescencia, sustrato de enzima cromogénico y electroquimioluminiscencia así como a formatos de análisis heterogéneos más tradicionales tales como el análisis inmunoabsorbente unido a enzima (ELISA) o radioinmunoanálisis . Se prefieren los análisis homogéneos. También se incluyen en la presente análisis basados en células, por ejemplo aquellos que utilizan genes indicadores así como análisis funcionales que analizan el efecto de un antagonista o agonista sobre una o varias funciones o actividades biológicas de los compuestos de la invención sobre los receptores P2X3 y sistemas biológicos que contienen receptores P2X3. Las composiciones que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención combinados con otros compuestos tales como un diluyente, portador o excipiente fisiológicamente aceptable se proporcionan en la presente. Los compuestos se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos utilizados para preparar composiciones farmacéuticamente útiles. Se pueden combinar en mezcla, ya sea como material activo único o como otros materiales activos conocidos adecuados para una indicación dada, con diluyentes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo solución salina, Tris-HCl, acetato y soluciones amortiguadas de fosfato) , conservadores (por ejemplo timerosal, alcohol bencílico, parabenos) , emulsificantes, solubilizantes, adyuvantes y/o portadores. Las formulaciones adecuadas para composiciones farmacéuticas incluyen las que se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 16th ed. 1980, Mack Publishing Company, Easton, PA. Además, dichas composiciones pueden formar complejos con polietilenglicol (PEG), iones metálicos o se pueden incorporar en compuestos poliméricos tales como ácido poliacético, ácido poliglicónico, hidrogeles, dextrano y similares o se pueden incorporar en liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares, acromatocitos o esferoblastos . Dichas composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de depuración in vivo y por lo tanto se seleccionan de acuerdo con la aplicación propuesta. Las composiciones de la invención se pueden administrar de cualquier manera adecuada, por ejemplo, por via tópica, parenteral o por inhalación. El término "parenteral" incluye indicación, por ejemplo, por via subcutánea, intravenosa o intramuscular y también incluye administración localizada, por ejemplo, en un sitio de enfermedad o daño. Aquellos habitualmente expertos en la técnica reconocerán que son adecuados otros tipos de administración localizada (por ejemplo intraarticular, intracapsular, intracarpal, intracelíaca, intracerebro ventricular, intrasinovial, intraespinal, intraligamentosa, intrameníngea, intraocular, epidural, transepitelial y/o administración por una o más de estas vías en un sitio cerca o adyacente al sitio de enfermedad o daño) para uso en la administración de los compuestos de la presente invención. La liberación sostenida de implantes también se contempla. Una persona experta en la técnica pertinente reconocerá que las dosificaciones adecuadas variarán en base en factores tales como la naturaleza del trastorno que se va a tratar, el peso corporal del paciente, edad y afección general y la vía de administración. Se pueden determinar dosis preliminares de acuerdo con pruebas en animales y la adecuación de tamaño de las dosificaciones para administración en humanos se realiza de acuerdo con las prácticas aceptadas en la técnica. Los compuestos de la invención son útiles para tratar una amplia gama de enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios que incluyen estados de enfermedad del tracto urinario asociados con obstrucción de salida de la vejiga y afecciones de incontinencia urinaria tales como capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia, incontinencia por estrés, hiperreactividad de vejiga, hipertrofia prostética benigna (BPH) , prostatitis, hiperreflexia detrusora, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperreactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad de vejiga idiopática y otros síntomas relacionados con vejiga hiperactiva. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar trastornos gastrointestinales que incluyen síndrome de intestino inflamatorio (IBS), enfermedad de intestino inflamatorio (IBD), diarrea reducida en IBS dominante D y similares. Además los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos respiratorios que incluyen trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , asma, broncoespasmo y similares. Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos en el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con dolor a partir de una amplia variedad de causas que incluyen, pero que no se limitan a dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor viceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas en brotes, daño a nervios, neuritis, neuralgias, envenenamiento, daño isquémico, cistitis intersticial, dolor por cáncer, por infección viral, parasítica o bacteriana, daños postraumáticos (que incluye fracturas y daños por deportes) y dolores asociados con trastornos funcionales de la vejiga tal como síndrome de vejiga irritable).
EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para permitir a una persona experta en la técnica comprender con mayor claridad y llevar a la práctica la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención sino simplemente como ilustrativas y representativas de la misma.
Ejemplo 1: Preparación de la {2- [4- (6-aminopiridin-2-il) -piperazin-1-il] -1-metiletil } amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazolo-5-carboxílico (A) A una solución de 6-cloro-2-piridinilamina (406 mg, 3.16 mmoles) y piperazina (381 mg, 4.42 mmoles) en 10 mi de m-xileno se agrega terbutóxido de sodio (425 mg, 4.42 mmoles) y dicloruro de bis- (tri-o-tolilfosfina) paladio (II) (124 mg, 0.158 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo bajo N2 durante 24 horas. La reacción se enfría y se agregan 10 mi de tetrahidrofurano (THF) y la mezcla se filtra sobre una almohadilla de Celite. El filtrado se evapora y se purifica por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH/NHOH) lo que proporciona 30 mg de 2-amino-6- (piperazin-1-il) piridina (intermediario "la") como un sólido canela (5% de rendimiento) . RMN XH (CD3OD) : 2.95 (m, 4H) , 3.47 (m, 4H) , 5.93 (m, 1H) , 6.01 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) . M+ = 179. (B) A una solución del intermediario la (30 mg, 0.169 mmoles) en 10 mi de dicloroetano (DCE) se agrega éster terbutílico del ácido (l-metil-2-oxoetil) -carbámico (29 mg, 0.169 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, 71 mg, 0.339 mmoles). La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 60 horas. El solvente se evapora y el residuo se divide entre CH2C12 y una solución saturada de NaHC03, la capa orgánica se separa y se lava dos veces con una solución saturada de NaHC03 para proporcionar el éster terbutílico del ácido {2- [4- (6-aminopiridin-2-il) -piperazin-l-il] -1-metiletil } -carbámico (intermediario Ib). La mezcla cruda se utiliza sin purificación adicional para la reacción de desprotección. M+ = 336. (C) La mezcla cruda de la parte (B) anterior se disuelve en 1.5 mi de CH2C12 y se agregan a 0°C 0.5 mi de TFA. La mezcla se agita a 0°C durante 5 minutos y después a t.a. durante 4 horas para proporcionar el producto desprotegido, 6-[4- (2-aminopropil) -piperazin-1-il] -piperidin-2-ilamina (intermediario le) . El solvente se evapora y la mezcla cruda se utiliza sin purificación adicional. M+ = 236. (D) Se disuelven éster etílico del ácido 3-oxo-hexanoico (29.7 g, 188 mmoles) en 400 mi de Et20. La solución se enfría a 0°C y se agrega a gotas cloruro de sulfurilo (22.6 mi, 282 mmoles). La solución se calienta gradualmente a t.a. durante 4 horas. La solución se neutraliza hasta pH 7 con una solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación bajo presión reducida proporciona el éster etílico del ácido 2-cloro-3-oxohexanoico (intermediario Id, 36 g, 100%). RMN XH (CDC13, ppm): 0.95 d (3H); 1.35 d (3H); 1.58 m (2H); 2.7 t (2H) ; 4.28 (d, (2H) ; 4.78 s (1H). (E) El intermediario Id (36 g, 188 mmoles) se combina con 4-fluorobenzamida (26.2 g, 188 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 150°C durante 4 horas. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de elución (0% a 2% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el éster etílico del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (intermediario le, 3.18 g, 6.1%). RMN XH (CDCI3, ppm) 1.0 t, (3H) , 1.42 t (3H); 1.77 m (2H) ; 2.88 t (23H); 4.4 c (2H) ; 7.17 t (2H) ; 8.14 t (2H) . (F) Se disuelve el intermediario le (3.18 g, 11.5 mmoles) en 80 mi de THF y 8 mi de agua y se agregan 15 mi de NaOH acuoso 15%. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas y después se enfría hasta la t.a. Los solventes orgánicos se separan por evaporación bajo presión reducida y el residuo se capta en 100 mi de agua. Se agrega HCl 6 N para ajustar el pH de la solución a l. El sólido resultante se filtra y se seca bajo presión reducida para proporcionar ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxilico (intermediario If, 3 g, 100%) . RMN XH (CDC13, ppm): 1.05 t (3H); 1.70 sexteto (2H) ; 2.93 t (2H); 7.17 t (2H) ; 8.17 t (2H) . (G) A una suspensión del polímero diciclohexilcarbodiimida soportado (250 mg, 0.338 mmoles) en 3 mi de CH2C12 se agrega ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (46 mg, 0.186 mmoles), el intermediario "If" e hidroxibenzotriazol (HOBT, 34 mg, 0.253 mmoles). La mezcla se agita a t.a. durante 2 horas y después se agrega el intermediario crudo le en 2 mi de solución de CH2C12 y diisopropiletilamina (0.147 mi, 0.845 mmoles). La mezcla se agita durante 20 horas a t.a. La resina se separa por filtración y se lava con diclorometano. El filtrado se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto, { 2- [4- ( 6-aminopiridin-2-il) -piperazin-1-il] -1-metiletil lamida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propil-oxazol-5-carboxílico (compuesto 1) se purifica vía CLAP preparativa. M+ = 467. (H) De una manera similar, siguiendo el procedimiento que se establece en el Ejemplo 1 (B-G) al sustituir l-piridin-2-il-piperazina por (intermediario "la"), se prepara la [l-metil-2- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 24).
Ejemplo 2: Preparación de { 2- [4- (4-aminopirimidin-2-il) -piperazin-1-il] -1-metiletil }amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (A) A una solución de 2 , 4-dicloropirimidina (7.5 g, 50 mmoles) en 25 mi de etanol (EtOH) se agrega hidróxido de amonio (25 mi, 30%). La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 18 horas. El precipitado blanco que se forma se filtra y se lava con etanol y se seca bajo vacío para proporcionar una mezcla de 2-cloropirimidin-4-ilamina (Ha) y 4-cloropirimidin-2-ilamina (4.13 g, 64% de rendimiento). (Véase Caravatti et al . , Bioorg Med Chem Lett (1999) 9:1973-78). M+ = 130. (B) A una solución de la mezcla de pirimidinas (4.13 g, 32 mmoles) en 80 mi de EtOH absoluto se agrega 'ster bencílico del ácido piperazino-1-carboxílico (7.05 g, 32 mmoles) y NaHC03 (8.07 g, 94 mmoles). La reacción se calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla después se enfría y el precipitado blanco del material inicial que no ha reaccionado se elimina por filtración. El filtrado se evapora y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La mezcla cruda se purifica via cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH) lo que proporciona 2.4 g (23% de rendimiento) del éster bencílico del ácido 4- (4-aminopirimidin-2-il) -piperazin-1-carboxílico (intermediario Hb) y 3.4 g (34% de rendimiento) del otro regioisómero . RMN H (CDC13) : 3.55 (m, 4H) 3.76 (m, 4H) , 4.56 (s amplio, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 5.78 (d, J = 5.61 Hz), 7.32-7.38 (m, 5H) , 7.93 (d, J = 5.61 Hz) . (C) A una solución de Hb (2.4 g, 7.67 mmoles) en 80 mi de MeOH a t.a. se agregan 600 mg de paladio 10% en carbón. La mezcla de reacción se agita bajo H2 (aproximadamente 2 atmósferas) durante 60 horas. El catalizador se filtra sobre una almohadilla de Celite y la torta de filtro se lava con metanol. El filtrado se evapora lo que proporciona 2-piperazin-l-il-pirimidin-4-ilamina (intermediario He) (1.37 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. RMN H (CD30D)3: 2.82 (m, 4H) , 3.65 (m, 5H) , 5.82 (d, 1 H, J = 5.85), 7.72 (d, 1 H, J = 5.85). (D) A una solución de He (985 mg, 5.5 mmoles) en 60 mi de DCE se agrega el éster terbutílico del ácido (1-metil-2-oxoetil) -carbámico (951 mg, 5.5 mmoles) y NaBH(0Ac)3 (2.33 g, 11 mmoles). La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 60 horas. El solvente se evapora y el residuo se divide entre CH2C12 y una solución saturada de NaHC03, la capa orgánica se separa y se lava dos veces con una solución saturada de NaHC03. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea con CH2Cl2/MeOH lo que proporciona el éster terbutílico del ácido { 2- [4- (4-aminopirimidin-2-il) -piperazin-1-il] -1-metileti }-carbámico (intermediario lid, 880 mg, 48% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN H (CDC13) : 1.27 (d, 3H, J = 11.8 Hz) , 1.45 (s, 9H) , 2.13-2.57 (m, 7H) , 3.71 (m, 5H) , 4.83 (m amplio, 3H) , 5.74 (d, 1H, J = 5.64) , 7.90 (d, 2H, J = 5.64) . (E) El intermediario lid se desprotege siguiendo el procedimiento que se establece en el Ejemplo 1 (C) anterior para proporcionar 2- [4- (2-aminopropil) -piperazin-1-il-pirimidin-4-ilamina (intermediario He) como un sólido blanco espumoso. M+ = 237. (F) El intermediario He se condensa con ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1 (G) anterior para proporcionar el compuesto 2 como un sólido blanco con un rendimiento 62%. RMN H (CDCI3) : 1.01 (t, 3H, J = 7.41 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.39 Hz) , 1.77 (m, 2H), 2.37-2.68 (m, 6H) , 2.95 (m, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 4.20 (m, 1H) , 4.71 (s amplio, 2H) , 5.75 (d, 1H, J = 5.64 Hz) , 6.80 (d amplio, 1H, J = 6.06 Hz) , 7.12 (m, 2H) , 7.90 (d, 1H, J = 5.61 Hz), 8.05 (m, 2H) . p.f. = 77.1-88.0°C. M+ = 468.
Ejemplo 3: Preparación de [l-metil-2- (4-tiazol-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (A) Se agrega piperazina (3.44 g, 40 mmoles) a una solución de 2-bromotiazol (1.8 mi, 20 mmoles) en 90 mi de acetonitrilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 20 horas. La reacción se enfría hasta t.a. y se separa por filtración el precipitado (piperazina disustituida) . El filtrado se evapora, el residuo se divide entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se extraen con HCl (1 M) . La fase orgánica se desecha y la capa acuosa se neutraliza por adición de NaHC03 sólido hasta pH 8 y después se extrae con EtOAc. El material orgánico que se extrae se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, lo que proporciona l-tiazol-2-ilpiperazina (intermediario Illa, 860 mg, 25% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN H (CDC13) : 2.98 (m, 4H) , 3.48 (m, 4H) , 6.56 (d, 1H, J = 3.63 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 3.63 Hz). (B) Procediendo como se establece en el Ejemplo 2 (B-C) pero al sustituir el intermediario Illa por el intermediario Ha, éster terbutílico del ácido [ l-metil-2- (4-tiazol-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -carbámico (intermediario IHb) se obtiene como un sólido espumoso con un rendimiento de 92%. (C) El intermediario IHb se desprotege siguiendo el procedimiento que se establece en el Ejemplo I (C) para proporcionar l-metil-2- (4-tiazol-2-il-piperazin-l-il) -etilamina (intermediario lile) con rendimiento cuantitativo como un aceite incoloro. M+ = 227. (D) Siguiendo el procedimiento que se establece en el Ejemplo 1 (G) anterior, pero al sustituir el intermediario HIc, se obtiene 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxilico (compuesto 3) como un sólido blanco con 75% de rendimiento. M+ = 458.
Ejemplo 4: Preparación de la [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-1-il) -etil] amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxí lico (A) A una solución de 1- [4- (2-aminopropil) -piperazin-1-il] -etanona (149 mg, 0.4 mmoles) y trietilamina (TEA, 118 µl, 0.8 mmoles) se agrega el reactivo de Lawesson (162 mg, 0.4 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas para proporcionar l-[4-(2-aminopropil) -piperazin-1-il] -etanotiona (intermediario IVa). El solvente se evapora y el residuo se divide entre etiléter y HCl 1N, la capa orgánica se desecha y la capa acuosa se vuelve básica por adición de una solución saturada de K2C03. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo cuatro veces. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La mezcla cruda se utiliza para la siguiente reacción de acoplamiento. M+ = 202. (B) Siguiendo el procedimiento que se establece en el Ejemplo 1 (G) anterior pero al sustituir el intermediario IVa por le, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 4) y se purifica vía CLAP preparativa para proporcionar 15 mg del compuesto 4 como la sal de TFA como un aceite viscoso amarillo. M+ = 433.
Ejemplo 6: Preparación de [ (R) -2- [4- (furan-2-ilcarbonil) -piperazin-1-il] -1-metiletil } -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (A) Se agrega a gotas éster terbutílico del ácido (R) - (2-hidroxi-l-metiletil) -carbámico (2.0 g, 11.4 mmoles) en 10 mi de CH2C1 a una solución agitada de cloruro de oxalilo (1.1 mi, 12.6 mmoles) y DMSO (1.62 mi, 22.8 mmoles) en 20 mi de CH2C12 a -60°C. La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos antes de que se agregue lentamente TEA (5.6 mi, 57.1 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calienta hasta t.a. durante 1 hora. Las fracciones orgánicas se lavan con agua y las fracciones acuosas se retroextraen con CH2C12. Las fracciones orgánicas se combinan y secan sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar 2.0 g (99%) del éster terbutílico del ácido (1.metil-2-oxoetil) -carbámico (intermediario Vía) (RMN-1H (CDC13, ppm) 1.34 d (3H); 1.45 s (9H); 3.10 c (1H); 9.45 (1H) ) . (B) Se disuelven 1.9 g (8.7 mmoles) del éster bencílico del ácido piperazin-1-carboxílico en 20 mi de 1,2-dicloroetano. Se agregan a la solución 3.4 mi (34.6 mmoles) de trietilamina seguido por 1.5 g (8.7 mmoles) del intermediario Vía y 3.7 g (17.3 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio.
La mezcla de reacción se agita durante 18 horas. La solución se diluye con 100 mi de CH2C12. Las fracciones orgánicas se lavan 3 veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de elusión (20% a 30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2.55 g (78%) del éster bencílico del ácido (R) -4- (2-terbutoxicarbonilaminopropil) -piperazin-1-carboxílico (intermediario VIb) M+ = 378) . (C) Se disuelven 1.51 g (4.0 mmoles) del intermediario VIb en 50 mi de ácido trifluoroacético 25% en CH2C12. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar 1.6 g (99%) de la sal del ácido trifluoroacético del éster bencílico del ácido (R) -4- (2-aminopropil) -piperazin-1-carboxílico (intermediario VIc) (M+ = 278). (D) Se combinan 1.6 g (4.0 mmoles) del intermediario VIc con 997 mg (4.0 mmoles) de ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxilico, 805 mg (4.2 mmoles) de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 540 mg (4.0 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 336 mg (16.0 mmoles) de bicarbonato de sodio en 50 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas y después se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 100 mi de CH2C12. Las fracciones orgánicas se lavan con ácido clorhídrico 2% seguido por bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (metanol 5% en diclorometano) para proporcionar 843 mg (41%) del éster bencílico del ácido (R) -4- (2-{ [2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carbonil] -amino} -propil) -piperazin-1-carboxílico (intermediario Vid) (M+ = 509) . (E) Se disuelven 843 mg (1.7 mmoles) del intermediario Vid en 50 mi de etanol. Se agregan 3.4 mg (0.17 mmoles) de paladio en carbón. La mezcla de reacción se agita bajo hidrógeno atmosférico durante 18 horas. La solución se filtra a través de CeliteMR y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar 595 mg (94%) de (l-metil-2-piperazin-1-iletil) -amida del ácido (R) -2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (intermediario Vi-e) (M+ = 375). Una cantidad de 134 mg (0.28 mmoles) del intermediario Vi-e se disuelve en 10 mi de diclorometano. Se agregan a la mezcla de reacción 1.0 mi de diisopropiletilamina seguido por 72 mg (0.56 mmoles) de cloruro de 2-furoilo. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de elusión (2% a 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 65.2 mg (50%) de (R) - { 2- [4- (furan-2-carbonil) -piperazin-1-il] -1-metiletil Jamida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 6) (M+ = 469).
Ejemplo 7: Preparación de [ (R) -l-metil-2- (4-pirimidin-4-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 6 A-D al sustituir 4-piperazin-l-ilpirimidina por éster bencílico del ácido piperazin-1-carboxílico, se obtiene [ (R) -l-metil-2- (4-pirimidin-4-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 7). M+ = 453.
Ejemplo 8: Preparación de [ (R) -l-metil-2- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) - -propiloxazol-5-carboxilico Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 6 A-D al sustituir l-piridin-2-ilpiperazina por éster bencílico del ácido piperazin-1-carboxilico, se prepara [(R)-l-metil-2- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 8 ) como la sal TFA. M+ = 452.
Ejemplo 9: Preparación de [ (R) -l-metil-2- (4-pirazin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 6 A-D al sustituir 3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo por el éster bencílico del ácido piperazin-1-carboxílico se prepara [ (R) -l-metil-2- (4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 9) como la sal TFA. M+ = 453.
Ejemplo 10: Preparación de amida del ácido 4-( (R)-2-{ [2-(4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carbonil] -amino } -propil) -piperazin-1-carboxílico " Se disuelve el intermediario VIe (93.4 mg, 0.269 mmoles) en 0.15 mi de ácido acético 17% en agua. Se agregan 0.15 mi de agua a la solución seguido por 43.6 mg (0.538 mmoles) de cianato de potasio. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas. Se evapora el solvente. La purificación por cromatografía líquida de alta presión en fase inversa proporciona la amida del ácido 4- ( (R) -2-{ [2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carbonil] -amino} -propil) -piperazin-1-carboxilico (compuesto 10) que se prepara como la sal TFA. M+ = 418.
Ejemplo 11: Preparación de [ (R) -l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) - -propiloxazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 6 pero sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de 2-furoilo se prepara la [ (R] -2- (4-acetilpiperazin-l-il) -1-metiletil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5 carboxílico (compuesto 11) como una sal TFA. M+ = 417.
Ejemplo 12: Preparación de [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (2-metilsulfaniletil) -oxazol-5-carboxilico (A) A una solución clara de D, L-metionina (10 g, 67.02 mmoles) y NaOH (4.0 g, 100.53 mmoles) en 100 mi de acetona/100 mi de H20 se agrega a gotas cloruro de 2-fluorobenzoilo, con agitación entre cada adición. Se mantiene la basicidad al agregar NaOH 2N cuando es necesario. Después de que se completa la adición, la mezcla de reacción se acidifica a pH 2 con HCl 6N y se extrae en EtOAc. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra para proporcionar ácido 2- (2-fluorobenzoilamino) -4-metilsulfanil-butírico (intermediario XHa, 13.6 g) como un aceite. (B) A una solución del intermediario XHa (13 g, 47.97 mmoles) en 150 mi de THF se agrega cloruro de oxalilo (28 g, 216.1 mmoles) y se agita t.a. durante 72 horas. Se separan bajo presión reducida el solvente y el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo de reacción se enfría en un baño con hielo. Se agrega con precaución TEA (7.3 g, 71.96 mmoles) seguido por 200 mi de MeOH anhidro. Se continúa agitando durante otras 3 h a t.a. antes de que se separe el solvente bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografia instantánea (sílice, EtOAc 20% en hexano) lo que proporciona el ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (2-metilsulfaniletil) -oxazol-5-carboxílico (intermediario XHb, 11.59 g) como un sólido crema. (C) Siguiendo el procedimiento para XHIc-d siguiente al sustituir 1-acetilpiperazina por 2-piperazin-l-ilpirimidina, se prepara diclorhidrato de l-metil-2- (acetilpiperazin-1-il) etilamina (intermediario (XHc, 1.52 g) . M+ = 185. (D) A una solución del intermediario XHb (0.2 g, 0.71 mmoles) en 10 mi de THF anhidro se agrega HBTU (0.27 g, 0.71 mmoles), intermediario XIIc (0.27 g, 0.71 mmoles) y DIEA (0.55 mi, 4.26 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 18 horas antes de concentración. La purificación por cromatografía instantánea con metanol 3% en CH2C12 proporciona el compuesto [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (2-metilsulfaniletil) -oxazol-5-carboxilico (compuesto 12). M+ = 449.
Ejemplo 13: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2, 4-difluorofenil) -4- (2-metilsulfaniletil) -oxazol-5-carboxílico (A) Se disuelve ácido 2-terbutoxicarbonilamino-propionico (25 g, 132 mmoles) en 300 mi de dimetilformamida.
Se agrega clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (12.9 g, 132 mmoles) seguido por clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (26.6 g, 139.0 mmoles), HOBT (17.8 g, 132 mmoles) y NaHC03 (44.4 g, 528 mmoles). La mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno durante 48 horas. La solución después se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en CH2C12 y se lava con HCl acuoso 2%, NaHCÜ3 acuoso saturado y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar éster terbutílico del ácido [1- (metoximetilcarbamoil) -etil] -carbámico (intermediario XHIa, 12.84 g, 42%) . M+ = 233. (B) Se disuelve el intermediario XHIa (12.84 g, 55.3 mmoles) en 400 mi de THF seco. La solución se enfría a 0°C y se agrega a gotas LiAlH4 (69.1 mi, 69.1 mmoles; 1.0 M en THF) . La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se agregan después a gotas 13.18 g de KHS04 en 200 mi de agua y la solución se diluye en 500 mi de dietiléter. La capa acuosa se extrae 3 veces con dietiléter. Las capas orgánicas se combinan y se lavan 3 veces con HCl (3N) , 3 veces con bicarbonato de sodio saturado y dos veces con salmuera. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar el éster terbutilico del ácido (l-metil-2-oxoetil) -carbamico (intermediario XIHb, 61.36 g, 69%) . M+ = 174. (C) Se disuelve 2-piperazin-l-ilpirimidina (4.4 g, 26.6 mmoles) en 125 mi de DCE y se agrega TEA (10.5 mi, 106 mmoles). Se disuelve el intermediario XIHb (4.6 g, 26.6 mmoles) en 125 mi de DCE y se agrega a la mezcla de reacción, seguido por NaBH(0Ac)3 (11.3 g, 53 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas y la solución después se diluye con CH2C12 y las fracciones orgánicas se lavan con 250 mi de NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se retroextrae con CH2C12. Los extractos combinados de CH2C12 se secan sobre Na2S04. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH 5% en CH2C12) para proporcionar el éster terbutílico del ácido [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -carbámico (intermediario XHIc, 8.5 g) M+ = 322. (D) Se disuelve el intermediario XIIIc (8.5 g, 26 mmoles) en 50 mi de CH2C12. Se agregan HCl (119 mi, 119 mmoles, 1.0 M en Et20) . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar diclorhidrato de l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) etilamina (intermediario XHId, 9.34 g, (100%) . M+ = 222. (E) Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 12 pero al sustituir cloruro de 2 , -di f luorobenzoi lo por cloruro de 2-f luorobenzoi lo y utilizando el intermediario XIHd, se prepara el compuesto [ l-metil-2 -( 4 -pirimidin-2-i Ipipera zin- 1-il ) -et i 1 ] -amida del ácido 2-(2,4-difluorofenil) -4- (2-metilsulfaniletil) -oxazol- 5-carboxílico (compuesto 13) .
Ejemplo 14: Preparación de [ l-metil-2- ( -acet i Ipipera zin- 1- i 1 ) -etil ] -amida del ácido 2-(2-fluorofenil) -4- (2-metilsulfoniletil) -oxazol-5-carboxí 1 ico A una solución del compuesto 12 (0.16 g, 0.357 mmoles) en MeOH/H20 (6 ml/2 mi) se agrega oxona y la mezcla se agita a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para separar la mayor parte de MeOH. La solución acuosa remanente se extrae en CH2C12, se lava con NaOH y agua; se seca con K2C03, se filtra y se concentra. PTLC (sílice, MeOH 5%/CH2Cl2) proporciona la [ l-metil-2- ( -acet ilpiperazin-1-il ) -etil ] -amida del ácido 2-(2-fluorofenil) -4- (2-metilsulfoniletil) -oxazol-5-carboxilico (compuesto 14, 0.1 g) como un sólido blanco. M+ = 481.
Ejemplo 15: Preparación de [ l-metil-2- (4-pirimidin-1-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2, 4-difluorofenil) -4- (2-metilsulfoniletil) -oxazol-5-carboxilico Procediendo como en el ejemplo 14 anterior, pero al sustituir el compuesto 13 por el compuesto 12, se prepara [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2, 4-difluorofenil) -4- (2-metilsulfoniletil) -oxazol-5-carboxílico (compuesto 15) .
Ejemplo 16: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (A) Se prepara el compuesto 1- ( l-bencilpiperidin-4-il) propan-2-ona (intermediario XVIa) de acuerdo con Bosch et al., Tetrahedron (1982) 38: 2883. A una solución del intermediario XVIa (1.3 g, 5.63 mmoles) en 20 mi de MeOH se agrega NH4OAc (5.1 g, 67.56 mmoles) y la mezcla se agita a t.a. durante 15 minutos seguido por adición de NaCNBH3 (0.25 g, 3.94 mmoles) . Se continúa agitando durante 16 horas y se separa el solvente bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de HCl 6N y se lava dos veces con éter. La solución acuosa acida se vuelve básica con NaOH 6N hasta pH 10 y se extrae con CH2C12. El extracto orgánico se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para proporcionar 1-(1-bencilpiperidin-4-il) -2-aminopropano (intermediario XVIb, 1.27 g) como un aceite. (B) Una solución de XVIb (1.29 g, 5.75 mmoles) y (BOC)20 (1.25 g, 5.75 mmoles) en 20 mi de THF anhidro se agita a t.a. durante 16 horas. Se separa el solvente bajo presión reducida. El residuo se divide entre CH2C12 y agua. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía instantánea (sílice, MeOH 8% en CH2C12 con NH4OH) para proporcionar 1- ( l-bencilpiperidin-4-il) -2- (butoxicarbonilamino) propano (intermediario XVIc, 1.64 g) como un sólido blanco. (C) Una mezcla de XVIc (1.6 g, 4.82 mmoles) y 0.4 g de Pd 10%/C en 50 mi de EtOH se hidrogena a 310 kPa (45 psi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra para proporcionar 1-(piperidin-4-il) -2- (butoxicarbonilamino) propano (intermediario XVId, 1.049 g) como un aceite. (D) A una solución de XVId (0.4 g, 1.65 mmoles) en 8 mi de EtOH anhidro se agrega TEA (0.24 g, 2.39 mmoles) seguido por 2-cloropirimidina (0.24 g, 2.05 mmoles). La mezcla de reacción • se calienta a reflujo durante 4 horas y el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se disuelve en CH2C12, se lava con H20, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (sílice, MeOH 10% en CH2C12 con NH4OH) para proporcionar 1-(1-pirimidin-2-ilpiperidin-4-il) -2- (butoxicarbonilamino) propano (intermediario XVIe, 0.26 g) como cristales amarillos. (E) Una solución de XVIe (0.25 g, 0.78 mmoles), 0.5 mi de TFA en 5 mi de CH2C12 se agita a t.a. durante 16 horas. Se separan bajo presión reducida el solvente y el exceso de TFA. El residuo se vuelve a disolver en CH2C12 y se lava 'con éter. La capa acuosa se vuelve básica con NaOH a pH 10 y se extrae con CH2C12. La solución orgánica se seca con K2C03, se filtra y se concentra para proporcionar 1- (l-pirimidin-2-ilpiperidin-4-il) -2-aminopropano (intermediario XVIf, 0.163 g) como un aceite. (F) Los intermediarios XVIf y XHId se condensan siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (D) para proporcionar [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 16) M+ = 452.
Ejemplo 17: Preparación de [l-metil-2- (4-pirid-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4-feniloxazol-5-carboxílico (A) Procediendo como se establece en el ejemplo 1 (A-C) pero sustituyendo 2-piridinilamina por 6-cloro-2-piridinilamina, se prepara el compuesto l-metil-2- [ (4-piridin-2-il) piperazin-1-il] -etilamina (intermediario XVIIa) . (B) Se disuelve ácido 2-fluorobenzoico (6 g, 42.8 mmoles) en 300 mi de THF anhidro y la solución de reacción resultante se enfria a 0°C. A esta solución se le agrega hidruro de sodio (1.88 g de una dispersión oleosa 60%, 47.1 mmoles) . Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta t.a. durante 1 hora. Se separa por evaporación el THF antes de la adición del éster etílico del ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropionico (9.7 g, 42.8 mmoles) en 250 mi de etanol. La solución de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. Se separa el etanol por evaporación y el producto resultante se disuelve en agua y se extrae con tolueno. El tolueno se lava con Na2CÜ3 acuoso 2N y NaCl saturado. La capa de tolueno resultante se concentra y purifica por cromatografía (gradiente de 5-8% de acetato de etilo en hexanos) lo que proporciona el éster l-etoxicarbonil-2-oxo-2-feniletílico del ácido 2-fluorobenzoico (intermediario XVIIb, 5.3 g, 38% de rendimiento) . (C) Se disuelve el intermediario XVHb (5.7 g, 17.4 mmoles) en 80 mi de ácido acético y se agregan 10.7 g de acetato de amonio (14 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. El solvente se separa por evaporación. La purificación por cromatografía (sílice, acetato de etilo 10% en eluyente de hexanos) proporciona el éster etílico del ácido 2-(2-fluorofenil) -4-feniloxazol-5-carboxílico (intermediario XVIIc, 2.73 g, 27% de rendimiento) M+ = 312.
(D) Se disuelve el intermediario XVI I c (1.44 g, 4.6 mmoles) en 30 mi de THF y 2 mi de agua. A la solución de reacción se agregan 14 mi de NaOH 2N (acuoso) y la mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. El solvente se separa por evaporación para proporcionar un sólido blanco. El sólido se lava con HCl acuoso (pH = 1) y se recolecta por filtración y se seca bajo vacío para proporcionar ácido 2- (2-fluorofenil) -4-feniloxazol-5-carboxílico (intermediario CVIId, 1.29 g, 98% de rendimiento) . (E) Los intermediarios XVHa y XVIId se condensan siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (D) para proporcionar el compuesto [l-metil-2- (4-pirid-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-f luorofenil) -4-f eniloxazol-5-carboxílico (compuesto 17) .
Ejemplo 18: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-f luorofenil-4- (2-metilsulf aniletil) -oxazol-5-carboxílico Procediendo como se establece en el ejemplo 13, pero sustituyendo cloruro de 2-f luorobenzoilo por cloruro de 2,4-dif luorobenzoilo se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-f luorofenil) -4- (2-metilsulf aniletil) -oxazol-5-carboxilico (compuesto 18) .
Ejemplo 19: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (2-metilsulfoniletil) -oxazol-5-carboxílico Procediendo como se establece en el ejemplo 14, pero al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 12, se prepara el compuesto (l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (2-metilsulfoniletil) -oxazol-5-carboxílico (compuesto 19).
Ejemplo 20: Preparación de [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2,5-difeniloxazol-4-carboxilico (A) A una suspensión de 2-aminoacetato de etilo (1.0 g, 7.16 mmoles) en 5 mi de CH2C12 anhidro se agrega TEA (1.82 g, 17.96 mmoles). La mezcla de reacción se enfría en un baño con hielo y se agrega a gotas una solución de cloruro de benzoilo (1.0 g, 7.17 mmoles) en 2 mi de CH2C12. Después de que se completa la adición, se continúa agitando a t.a. durante dos horas adicionales. La mezcla de reacción se lava con agua, se seca con MgS04, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna (sílice, EtOAc 30% en hexanos) proporciona el éster etílico del ácido benzoilaminoacético (intermediario XXa, 1.24 g) como un sólido blanco. (B) A una solución del intermediario XXa (0.62 g, 2.99 mmoles) en 10 mi de THF anhidro se agrega reactivo de Lawesson (0.85 g, 2.09 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora y el solvente se separa bajo presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, EtOAc 25% en hexanos) proporciona el éster etílico del ácido tiobenzoilaminoacético (intermediario XXb, 0.48 g) como un sólido amarillo. (C) A una solución del intermediario XXb (0.24 g, 1.09 mmoles) en 3 mi de CH2C12 a -78 °C se agrega eterato de BF3 (0.18 g, 1.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas antes de que se suspenda con 1 mi de agua. La capa orgánica se lava con una solución saturada de NaHC03, H20, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para proporcionar el éster etílico del ácido (metilsulfanilfenil-metilenimino) acético (intermediario XXc, 0.24 g) como un aceite amarillo. (D) A una solución del intermediario XXc (0.23 g, 0.97 mmoles) en 1.5 mi de CH2C12 se agrega cloruro de benzoilo (0.82 g, 5.81 mmoles) y TEA (0.59 g, 5.81 mmoles), en ese orden. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 16 horas. Se agregan 2 mi de una solución saturada de NaHC03 y se continúa agitando durante otra hora. La capa orgánica se separa, se lava con H20, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. La cromatografia en columna (sílice, EtOAc 10% en hexanos) proporciona el éster etílico del ácido 2, 5-difeniloxazol-4-carboxílico (intermediario XXd, 0.254 g) como un sólido amarillo claro.
(E) A una solución del intermediario XXd (0.254 g, 0.87 mmoles) en 6 mi de THF se agrega una solución de NaOH (0.34 g, 8.66 mmoles) en 3 mi de H20. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas. La mayor parte del THF se separa bajo presión reducida y el residuo se acidifica a pH 2 utilizando HCl 3N. El sólido que se separa por precipitación se recolecta y se seca para proporcionar ácido 2,5-difeniloxazol-4-carboxílico (intermediario XXe, 0151 g) como un sólido blanco . (F) Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 21 (F) pero al sustituir el intermediario XXe por XXIe, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2, 5-dif eniloxazol-4-carboxílico (compuesto 20) . M+H = 469. (G) De una manera similar, siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 20 (F) pero al sustituir el ácido2- (2-f luorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico por XXe, se prepara el compuesto [l-metil-2- ( 4-pirimidin-2-ilpiperizin-l-il) etil] -amina del ácido 2-82-f luorofenil) -4-propiloxazol-5-carboxílico (compuesto 23) .
Ejemplo 21: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (4-morfolinilmetil) -oxazol-5-carboxílico (A) A una solución homogénea de L-alanina (5 g, 56.1 mmoles) en 90 mi de acetona y 90 mi de NaOH 1N se agregan a gotas cloruro de 2-fluorobenzoilo (8.9 g, 56.1 mmoles). Se mantiene la basicidad de la reacción al agregar periódicamente NaOH 1N . Después de que completa la adición de cloruro de 2-fluorobenzoilo, la mezcla de reacción se acidifica a pH 2 utilizando HCl 1N. El aceite que se separa por precipitación se extrae en EtOAc, el cual se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar ácido 2- (2-flurobenzoilamino) propionico (intermediario XXIa, 3.92 g) . Al dejar reposar precipitan más cristales del intermediario XXIa (2.3 g) de la solución acuosa acida y se recolectan. (B) Una solución del intermediario XXIa (2.3 g, 10.9 mmoles) y dicloruro de oxalilo (13.8 g, 108.9 mmoles) en 50 mi de THF se agita a t.a. durante 16 horas y se concentra. El residuo se capta en tolueno y se concentra nuevamente. Este procedimiento se repite para asegurar separación completa del exceso de dicloruro de oxalilo. Al residuo frío (en un baño con hielo) se agrega TEA (1.66 g, 16.3 mmoles) y 70 mi de MeOH anhidro. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante la noche y se concentra. La cromatografía instantánea (sílice, EtOAc 10% en hex) proporciona el éster metílico del ácido 2- (2-fluorofenil) -4-metiloxazol-5-carboxílico (intermediario XXIb, 1.34 g) como un sólido blanco. (C) Una solución del intermediario XXIb (489 mg, 2.08 mmoles) y azobisisobutironitrilo (AIBN, 68 mg, 0.42 mmoles) en 25 mi de CC1 se calienta a reflujo y se agrega en porciones N-bromosuccinimida (NBS, 370 mg, 2.08 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche y se lava con H20. La solución orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar una mezcla del éster metílico del ácido 2- (2-fluorofenil) -4-bromometiloxazol-5-carboxilico (intermediario XXIc, 705 mg) y el intermediario XXIb en una relación 7:3. (D) A una solución de morfolina (40 mg, 0.45 mmoles) en CH2C12 (enfriada en un baño con hielo) se agrega una solución del intermediario XXIc (140 mg, 0.45 mmoles) y TEA (51 mg, 0.49 mmoles). La mezcla de reacción se agita a t.a. durante la noche y la cromatografia instantánea (MeOH 14% en CH2C12) proporciona el éster metílico del ácido 2- (2-fluorofenil) -4-morfolinometiloxazol-5-carboxílico (intermediario XXId, 60 mg) como un vidrio amarillo claro. (E) A una solución de NaOH (75 mg, 1.87 mmoles) en 0.7 mi de H20 se agrega una solución del intermediario XXId (60 mg, 0.19 mmoles) en 1.5 mi de THF. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas y se concentra. La solución se ajusta a pH 1 con HCl 3N y se concentra para proporcionar ácido 2- (2-fluorofenil) -4-morfolinometiloxazol-5-carboxilico crudo (intermediario XXIe) como una sal clorhidrato. (F) Una solución del intermediario XXIe crudo y el intermediario XHId (50 mg, 0.17 mmoles), diisopropil-etilamina (DIEA, 267 mg, 2.04 mmoles) y hexafluorofosfato de 2- (l-H-benzotriazol-l-il)-l, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HBTU, 64 mg, 0.17 mmoles) en 2.5 mi de THF anhidro se agita a t.a. durante 16 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. La PTLC (MeOH 6% en CH2C12) proporciona la (1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (4-morfolinilmetil) -oxazol-5-carboxílico (compuesto 21, 25 mg) como un sólido blanco. M+H = 510. (G) De una manera similar, procediendo como se establece en lo anterior pero utilizando 1-metilpiperazina por morfolina, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -oxazol-5-carboxilico (compuesto 22) .
Ejemplo 22: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico (A) A una suspensión del polímero de diciclohexilcarbodiimida (128 mg, 0.1 mmoles) soportado en 1.5 mi de CH2C12 se agregan 0.06 mmoles de ácido [4- (4-clorofenil) -2-fenil-tiazol-5-il] -acético e hidroxibenzotriazol (HOBT, 0.085 mmoles). La mezcla se agita a t.a. durante 1 hora. Se agrega l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)etilamina (0.05 mmoles) en 0.1 mi en solución de DMF. La mezcla se agita durante 18 horas a t.a. La resina se separa por filtración y se lava tres veces con diclorometano. El producto, 2- [4- (4-clorofenil) -2-fenil-tiazol-5-il] -N- [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -acetamida (compuesto 25) se purifica vía CLAP preparativa. M+ = 533. (B) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (A) anterior pero al sustituir con ácido 3- ( , 5-difeniloxazol-2-il) propiónico en vez del ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 4 , 5-difeniloxazol-2-ilpropiónico o 3- (4 , 5-difenil-oxazol-2-il) -N- [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -propionamida (de acuerdo con AUTONOM) (compuesto 26) + H = 497. (C) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (A) anterior pero al sustituir con ácido 2-metil-4-feniloxazol-5-ilacético en vez del ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amina del ácido 2-metil-4-feniloxazol-5-acético o 2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -N- [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -acetamida (de acuerdo con AUTONOM) (compuesto 27). + H = 421. (D) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (A) anterior pero al sustituir con ácido 2, 4-difeniltiazol-5-acético en vez del ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amina del ácido 2,4-difeniltiazol-5-acético o 2- (2, -difeniltiazol-5-il) -N- [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] acetamida (de acuerdo con AUTONOM) (compuesto 28) M + H = 499. (E) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (A) anterior pero al sustituir con el ácido 2- (4-clorofenil) -4-feniloxazol-5-ilacético en vez de 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amina del ácido 2- (4-clorofenil) -4-feniloxazol-5-acético o 2- [2- (4-clorofenil) -4-feniltiazol-5-il] -N- [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] acetamida (de acuerdo con AUTONOM) (compuesto 29) M + H = 533. (F) Procediendo como se establece en la parte (A) anterior pero al sustituir con el ácido 2-fenil-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2-fenil-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (compuesto 30) M + H = 477. (G) Procediendo como se establece en la parte (A) anterior pero al sustituir con el ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, y al sustituir con el intermediario XHId y 0.03 mi de DIEA en vez de l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etilamina, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2- (pirid-2-il) -4-metiltiazol-5-carboxílico (compuesto 31). M + H = 424. (H) Procediendo como se establece en la parte (G) anterior pero al sustituir con el ácido 4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-carboxílico en vez del ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2- (4-metilfenil) -4-metiltiazol-5-carboxilico (compuesto 32). M + H = 437. (I) Procediendo como se establece en la parte (H) anterior pero al sustituir con el ácido 2- (tiofen-2-il) -4-metiltiazol-5-carboxílico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2- (tiofen-2-il) -4-metiltiazol-5-carboxílico (compuesto 33). M + H = 429. (J) Procediendo como se establece en la parte (A) anterior pero al sustituir con el ácido 5-metil-l, 3-difenil-lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 5-metil-l, 3-difenil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 35). M + H = 482.
Ejemplo 23: Preparación de [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] amida del ácido 2,4-difeniltiazol-5-carboxílico (A) A una solución de cloruro de sulfurilo (0.78 g, 5.78 mmoles) en 3 mi de CH2C12 anhidro se agrega lentamente una solución de ácido 3-oxo-3-fenilpriónico (1.09 g, 5.67 mmoles) en 10 mi de CH2C12 anhidro a -5°C, la mezcla se agita a t.a. durante 2 horas, se divide entre CH2C12 y agua y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de decantar del agente de secado, la solución orgánica se concentra bajo presión reducida para proporcionar el éster etílico del ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropiónico (intermediario XXIIIa, 1.255 g) , como un aceite amarillo (97%). (B) Una solución del intermediario XXHa (1.24 g, .47 mmoles) y tiobenzamida (0.90 g, 6.56 mmoles) en 10 mi de EtOH seco se calienta a reflujo durante 2.5 h, se evapora la mayor parte de EtOH. El residuo se divide entre EtOAc y agua, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10% en hexanos) para proporcionar el éster etílico del ácido 2, 4-difeniltiazol-5-carboxílico (intermediario XXIIb, 1.16 g) como un sólido blanco (68%). M + H = 310.
(C) Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 20 (E-F) , pero al sustituir con el intermediario XXIIIb en vez de XXIe, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2,4-difeniltiazol-5-carboxilico (compuesto 34).
Ejemplo 24: Preparación de la [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 5-propil-l-fenil-lH-pirazol- -carboxílico (A) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-propil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 36). M + H = 434. (B) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (3, 5-diclorofenil) -5-propil-lH-pirazol-4-carboxilico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 5-propil-l- (3, 5-diclorofenil) -1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 37). M + H = 502. (C) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-fluorofenil) -5-propil-lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-propil-l- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 38). M + H = 424. (D) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 5-terbutil-2- (4-fluorobencil) -2H-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 5-terbutil-2- (4-fluorobencil) -2H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 39). M + H = 480. (E) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1-fenil-5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxilico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1-fenil-5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxilico (compuesto 40). M + H = 502. (F) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- (4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 41). M + H = 520. (G) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-fluorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- (4-fluorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 42). M + H = 486. (H) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-metilfenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- (4-metilfenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 43). M + H = 482. (I) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1-fenil-5- (2-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido l-fenil-5- (2-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 44). M + H = 502. (J) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-sulfamoilfenil) -5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido l-(4-sulfamoilfenil) -5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 45). M + H = 581. (K) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-clorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxilico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- (4-clorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 46) . M + H = 502. (L) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1, 5-difenil-lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- ( -clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1, 5-difenil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 47). M + H = 468. (M) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1, 5-bis (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1, 5-bis (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 48) . M + H = 536. (N) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (2. clorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- (2-clorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 49). M + H = 502. (0) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-clorofenil) -5-propil-lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- (4-clorofenil) -5-propil-lH-pirazol-3-carboxilico (compuesto 50). M + H = 468. (P) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1, 3-difenil-lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1, 3-difenil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 51). M + H = 468. (Q) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 2, 5-difenil-2H-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2, 5-difenil-2H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 52). M + H = 468. (R) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1, 5-difenil-lH-pirazol-3-carboxilico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1, 5-difenil-lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 53). M + H = 468. (S) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-metilfenil) -5- (2-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- ( 4-metilfenil) -5- (2-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxilico (compuesto 54). M + H = 516. (T) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido l-fenil-3- (bifen-4-il) -lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1-fenil-3- (bifen-4-il) -lH-pirazol-4-carboxilico (compuesto 55). M + H = 544. (U) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido 2-fenil-5-isopropil-2H-pirazol-3-carboxilico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxilico se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-fenil-5-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 56). M + H = 434. (V) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (2-trifluorometilfenil-3- (piridin-4-il) -lH-pirazol-4-carboxilico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido l-(2-trifluorometilfenil) -3- (piridin-4-il) -lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 57) . M + H = 537. (W) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (4-metoxifenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-carboxilico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1- (4-metoxifenil) -5-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 58). M + H = 498. (X) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido l-fenil-3- (4-clorofenil) -lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1-fenil-3- (4-clorofenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 59). M + H = 502. (Y) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido 1-fenil-3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-carboxílico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1-fenil-3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 60). M + H = 486. (Z) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido 1, 5-bis (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxilico y con 1-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) etilamina en vez del intermediario Vd, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 1, 5-bis (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 61). M + H = 500. (AA) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22G anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (2-clorofenil) -5- (4-metilfenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico y con l-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) etilamina en vez del intermediario Vd, se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido l-(2-'clorofenil) -5- (4-metilfenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 62). M + H = 480. (BB) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22a anterior, pero al sustituir con el ácido 1, 3-difenil-lH-pirazol-4-ilacrílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 1, 3-difenil-lH-pirazol-4-ilacrílico (compuesto 64). M + H = 524. (CC) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 2-metil-l, 5-difenil-lH-pirrol-3-carboxilico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l- il) etil] amida del ácido 2-metil-l, 5-difenil-lH-pirrol-3- carboxilico (compuesto 65). M + H = 481. (DD) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (A) anterior, pero al sustituir con ácido 2-metil-l- (4-metilsulfanilfenil) -5-fenil-lH-pirrol-3- carboxílico en vez del ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) tiazol-5- carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2-metil-l- (4-metilsulfanilfenil) -5-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (compuesto 66) . M + H = 527. (EE) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 5-terbutil-2- (2-metilbencil) -2H-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 5-terbutil-2- (2-metilbencil) -2H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 67). M + H = 476. (FF) De una manera similar, procediendo como se establece en el ejemplo- 22A anterior, pero al sustituir con el ácido 1- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico en vez de ácido 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 1- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (compuesto 68). M + H = 536.
Ejemplo 25: Preparación [ l-metil-2- (4-pirimidin- 2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -5-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico Procediendo como se establece en el ejemplo 23 anterior pero al sustituir con el ácido 2- (4-fluorofenil) -5-fenil-3H-imidazol-4-carboxilico en vez del ácido 5-metil-l, 3-difenil-lH-pirazol-4-carboxílico se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2- (4-fluorofenil) -5-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico (compuesto 63) .
Ejemplo 26: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3,5-difenilfuran-2-carboxílico (A) A una mezcla de benzaldehido (2.6 mi, 25.58 mmoles) y acetofenona (6 mi, 51.44 mmoles) en 3 mi de benceno anhidro se agrega dietileterato de trifluoruro de boro (8 mi, 63.13 mmoles) a t.a. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a t.a., se agregan 5 mi de acetona y la solución rojo oscuro resultante se vierte en 250 mi de éter. Se forma un precipitado amarillo oscuro el cual se aisla y se vuelve a disolver en 30 mi de acetona, se agrega éter hasta que se forma un sólido amarillo, se aisla y se seca para proporcionar 2, 4 , 6-trifenilpiranilio (3.87 g, 48%, peso molecular = 309). A una suspensión de 2, 4 , 6-trifenilpiranilio (3.86 g, 12.5 mmoles) en 50 mi de acetona se agrega una solución de Na2C03 (1.7 g, 16 mmoles) en 4.6 mi de H20 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agrega yodo (4.1 g, 16.1 mmoles) y la mezcla resultante se agita a t.a. durante la noche, después se vierte en una solución de tiosulfato de sodio pentahidratado (40.0 g, 160 mmoles) en 250 mi de agua, se extrae con CH2C12. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 1% en hexano) para proporcionar (3, 5-difenilfuran-2-ilfenilmetanona (intermediario XXVIa, 1.6 g, 19%) como un sólido amarillo. (B) A una suspensión de terbutóxido de potasio (5.6 g, 50 mmoles) en 25 mi de dioxano y 0.27 mi de agua se agrega el intermediario XXVIa. La mezcla se agita a t.a. durante 30 minutos, se vierte en 250 mi de agua con hielo y se agita durante 1.5 horas. Se aisla el precipitado y se vuelve a disolver en EtOAc, lo cual se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 5% en hexanos) para proporcionar 2, 4-difenilfurano (intermediario XXVIb, 0.99 g, 91%) como un sólido amarillo claro. (C) A una solución de isocianato de clorosulfonilo (0.45 mi, 5.16 mmoles) en 15 mi de acetonitrilo y 15 mi de CH2C12 se agrega a gotas una solución del intermediario XXVIb (0.748 g, 3.4 mmoles) en 10 mi de CH2C12 a -78°C. La mezcla se agita a -78 °C durante 1 hora y después se trata con una solución de N, N-dimetilformamida (DMF, 1 mi, 14.1 mmoles) en 1 mi de CH2C12. La solución resultante se agita desde -78°C hasta -35°C durante 3.5 horas, a t.a., durante 2 horas y después se vierte en hielo, se divide entre EtOAc y NaHC03 acuoso 5%. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (2%, EtOAc 6% en hexano) para proporcionar 3, 5-difenilfuran-2-carbonitrilo (intermediario XXVIc, 0.512 g, 61%) como un sólido amarillo. (D) Una mezcla del intermediario XXVIc (0.14 g, 0.57 mmoles) en 10 mi de MeOH y KOH (4.0 g, 71.3 mmoles) en 10 mi de agua se calienta a reflujo durante 8 horas y se enfría a t.a. Después de que se ha separado la mayor parte de MeOH, se ajusta el pH de la solución acuosa a ácido y se aisla el sólido y se vuelve a disolver en EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida para proporcionar ácido 3, 5-difenilfuran-2-carboxílico (intermediario XXVId, 0.147 g, 98%) como un sólido amarillo claro. MW-1 = 263. (E) Procediendo como se establece en el ejemplo 21 (F) pero al sustituir con el intermediario XXVId en vez del intermediario XXIe, se prepara la [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) etil] amida del ácido 3, 5-difenilfuran-2-carboxílico (compuesto 81). M+H = 468. (F) Una suspensión de 2, 5-difenilfuran-3-carbonitrilo (0.87 g, 3.56 mmoles) en etilenglicol y 10 mi de NaOH 3M se calienta a reflujo durante 3 dias. Se agrega agua a la mezcla de reacción y se extrae en CH2C12. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar ácido 2 , 5-difenilfuran-3-carboxílico (intermediario XXVIf, 900 mg) como un sólido blanco. (G) Procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el intermediario XXVIf en vez del intermediario XXVId, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2,5-difenilfuran-3-carboxilico (compuesto 80). M+H = 468. (H) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con 1-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) etilamina en vez del intermediario XHId, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3,5-difenilfuran-2-carboxílico (compuesto 78). M + H = 432.
Ejemplo 27: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido l-(2,4-difluorofenil) -5-fenil-lH-[l,2,3] triazol-4-carboxílico (A) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (A) pero al sustituir con el ácido 1- (2, 4-difluorofenil) -5-fenil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico en vez de 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 1- (2, 4-difluorofenil) -5-fenil-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico (compuesto 70). M + H = 505. (B) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (A) pero al sustituir con el ácido 1- (3-trifluorofenil) -5-fenil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxilico en vez de 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 1- (3-trifluorofenil) -5-fenil-1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico (compuesto 71). M + H = 537. (C) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (A) pero al sustituir con el ácido 1, 5-difenil-lH-[ 1, 2, 4 ] triazol-3-carboxílico en vez de 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 1-5-difenil-lH- [1, 2, 4] triazol-3--carboxílico (compuesto 72). M + H = 469. (D) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (A) pero al sustituir con el ácido 1, 5-difenil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxilico en vez de 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 1, 5-difenil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico (compuesto 82). M + H = 469. (E) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (A) pero al sustituir con el ácido 5-metil-2-fenilfuran-3-carboxílico en vez de 2-fenil-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 5-metil-2-fenilfuran-3-carboxilico (compuesto 69). M + H = 406. (F) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (G) pero al sustituir con el ácido 2-metil-5-fenilfuran-3-carboxilico en vez del ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2-metil-5-fenilfuran-3-carboxílico (compuesto 73) . M + H = 406. (G) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (G) pero al sustituir con el ácido 5- (4-fluorofenil) furan-2-carboxílico en vez del ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 5- (4-fluorofenil) -furan-2-carboxilico (compuesto 74). M + H = 410. (H) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (G) pero al sustituir con el ácido 2- (N, N-dietilaminometil) -5-fenilfuran-3-carboxílico en vez del ácido 4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-carboxílico, se prepara el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 2- (N, N-dietilaminometil) -5-fenilfuran-3-carboxilico (compuesto 75) . M + H = 477. (I) De manera similar, procediendo como se establece en la parte (H) anterior pero al sustituir con el ácido 2-metil-l- (3-morfolin-4-ilpropil) -5-fenil-lH-pirrol- 3-carboxilico en vez del ácido 2-(N,N-dietilaminometil) -5-fenilfuran-3-carboxilico se prepara el compuesto [ l-metil-2 -( 4 -pirimidin-2-ilpiperazin-1-il ) etil ] amida del ácido 2 -me t i 1 - 1 - ( 3 -morfolin-4-ilpropil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilico (compuesto 76) . M + H = 532. (J) De manera similar, procediendo como se establece en la parte (H) anterior pero al sustituir con el ácido 2-met il- 1- ( 4 -met ilsulfanilfenil ) -5-f enil-lH-pirrol-3-carboxí lico en vez del ácido 2-(N,N-dietilaminometil) -5-fenilfuran-3 -carboxi lico se prepara el compuesto [ l-metil-2 -( 4 -pirimidin-2 -ilpiperazin- 1-il ) etil ] amida del ácido 2-met il-1- ( 4 -metilsulfanilfenil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (compuesto 77) . M + H = 491. (K) Procediendo como se establece en el ejemplo 22 (A) pero al sustituir con el ácido 2-metil-5- ( 4 -clorofeni 1 )- furan-3 -carboxí lico en vez del ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxilico, se prepara el compuesto [ l-metil-2- ( 4 -pirimidin-2 -ilpipera zin- 1-il ) etil ] amida del ácido 2-met il-5- ( 4-clorofenil) -furan-3-carboxilico (compuesto 79). M + H = 440.
Ejemplo 28: Preparación de [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-1-il) etil] amida del ácido 3- (2-fluorofenil) -1-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico (A) A una solución de 2-fluorobenzoilacetato de etilo (4.3 mi, 24 mmoles) en 48 mi de EtOH se agrega metilhidrazina (1.32 mi, 25 mmoles) bajo N2 a t.a. La reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla después se evapora y el residuo sólido blancuzco se capta en EtOAc caliente. La mezcla se enfría y el sólido blanco que no se ha disuelto se recolecta por filtración y se lava con hexano, después se seca bajo presión reducida para proporcionar 5- (2-fluorofenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ol (intermediario XXVIIIa, 3.54 g, 77% de rendimiento). M+ = 193. (B) A DMF (2.32 mi, 30 mmoles) a 0°C bajo N2 se agrega a gotas durante 10 minutos oxicloruro de fósforo (6.52 mi, 70 mmoles) . La reacción se agita durante 20 minutos a 0°C (el oxicloruro de fósforo tiende a congelarse de manera que se retira el baño con hielo para permitir que se agite la reacción. Nunca se permite que sobrepase los 10°C). Se agrega el intermediario XXVIIIa en una porción y la mezcla se agita hasta la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfría a t.a., se vierte en hielo y se suspende con NaOH (acuoso, 15%) . Se acidifica la mezcla hasta alcanzar el pH de 6-7 y se extrae tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea lo que proporciona el 5-cloro-3-(2-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído (intermediario XXVIIIb, 1.6 g, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. M+ = 239. (C) A una solución de KOH finamente dividido (753 mg, 13 mmoles) en una mezcla de 4.5 mi de MeOH y 1.1 mi de agua se agrega ácido tioglicólico (0.349 mi, 5 mmoles), seguido por el intermediario XXVI I Ib (800 mg, 3.4 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. Se evapora el solvente y el residuo sólido blancuzco se capta en agua caliente y se filtra. El filtrado se enfría a t.a. y se acidifica con HCl 6N hasta pH 3. El sólido blanco precipita y se filtra y se lava con agua y hexano. Se seca a 40°C bajo presión reducida para proporcionar el ácido 3- (2-fluorofenil) -1-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico (intermediario XXVIIIc, 926 mg, 92% de rendimiento). (D) Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 4 pero al sustituir con el intermediario XXVIIIc en vez del intermediario lf, se obtiene el compuesto [l-metil-2-(4-tioacetilpiperazol-l-il) etil] amida del ácido 3-(2-fluorofenil) -1-metil-lH-tieno [2, 3-c] -pirazol-5-carboxilico (compuesto 85, 22% de rendimiento) como una espuma amarilla. M+ = 460. (E) Procediendo como se establece en la parte D anterior, pero al sustituir con el ácido l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico en vez del intermediario XXVIIIc, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 3-fenil-l-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico (compuesto 83, 23% de rendimiento) como una espuma blanca. M+ = 442. (F) Procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el diclorhidrato de l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etilamina (intermediario XHId) en vez de [ l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-l-il) etil] amina y utilizando DMF como el solvente, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3-fenil-l-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (compuesto 89, rendimiento). M + H = 462. (G) Procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) -etil] amina en vez de [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-l-il) etil] amina, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) etil] amina del ácido 3-fenil-l-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (compuesto 91), M+ = 426. (H) Procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con la [1, l-dimetil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amina en vez de [1-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-l-il) -etil] amina se obtiene el compuesto [1, l-dimetil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3-fenil-l-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico (compuesto 90). M + H = 476. (I) Procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el intermediario IHc en vez de [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-l-il) etil] amina, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-tiazol-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3- (2-fluorofenil) -1-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (compuesto 84) como una espuma blanca con 86% de rendimiento. M+ = 467. (J) Procediendo como se establece en la parte (C) anterior, pero al sustituir con etilhidrazina en vez de metilhidrazina, se obtiene el ácido, ácido 3-fenil-1-etil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico (intermediario XXVIIIj). Procediendo como se establece en la parte (F), pero al sustituir el intermediario XXVIIIj en vez del ácido l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3-fenil-1-etil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (compuesto 86) como un polvo blanco (rendimiento: 48%, p.f. 64-68.5°C, M+ = 476). (K) Procediendo como se establece en la parte (D) anterior pero al sustituir con la [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) etil] amina en vez de [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-1-il) etil] amina, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3- (2-f luorofenil) -1-metil-lH-tieno [2, 3-c] pira zol -5-carboxi lico (compuesto 87) (82% de rendimiento, M+ = 444). (L) Procediendo como se establece en la parte (J) anterior, pero al sustituir con 2-met ilbenzoilacetato de etilo en vez de 2-f luorobenzoi lacet ato de etilo, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3- ( 2-met ilf enil ) - 1-et il- lH-t ieno- [ 2 , 3-c ] pi razol- 5-carboxíl ico (compuesto 88) como un polvo blanco (rendimiento, 30%, p.f. 89-93°C, M+ = 476) . (M) Procediendo como se establece en la parte (F) anterior pero al sustituir con ácido l-fenil-3-met i 1-lH-t ieno [ 2 , 3-c ] pira zol - 5-carboxí 1 ico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c]pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) etil] amida del ácido 3-metil-l-f enil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (compuesto 92). M + H = 462. (N) Procediendo como se establece en la parte (D) anterior pero al sustituir con el intermediario Vd en vez de [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-l-il) etil] amina, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) etil] amida del ácido 3- (2-f luorofenil) -1-metil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico (compuesto 96).
Ejemplo 29: Preparación de [l-metil-2- (4-tioacetilpiperazin-1-il) etil] amida del ácido (R) -l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (A) Se combina el éster terbutílico del ácido (R)-(l-metil-2-oxoetil) carbámico (1.85 g, 10.7 mmoles) y acetilpiperazina (1.53 g, 12 mmoles) en 125 mi de diclorometano. Se agrega NaBH(OAc)3 (4.53 g, 21 mmoles). La solución de reacción resultante se agita a t.a. durante 20 h. Se agrega un volumen igual de NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrae tres veces con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl saturado, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo vacio. La purificación por cromatografia en sílice (metanol 5% en CH2C12) proporciona el éster terbutilico del ácido (R) - [2- (4-acetilpiperazin-l-il) -1-metiletil] carbámico (intermediario XXIXa, 2.6 g) . (B) Se disuelven 2.6 del intermediario XXIXa en 80 mi de CH2C12. Se agregan 10 mi de TFA. La solución de reacción se agita a t.a. durante 2 horas para proporcionar (R)-l-[4-(2-aminopropil) piperazin-1-il] etanona (intermediario XXIXb, 10% de rendimiento) . (C) A una solución de ácido l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (1 g, 4 mmoles) en 60 mi de THF anhidro se agrega HBTU (1.5 g, 4 mmoles), intermediario XXIXd (4 mmoles) en 8 mi de THF y 4 mi de DIEA. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 18 horas antes de concentración. La purificación por cromatografía instantánea con metanol 5% en CH2C12 proporciona la [2- (4-acetilpiperazin-1-il) -1-metiletil] amida del ácido (R) -l-metil-3-f enil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (compuesto 93, 1.13 g) . El compuesto 93 se convierte a la sal oxilato (1.37 g) . M+ = 426. RMN XH dD(MeOH, 1.0) = -95.2, p.f. 133.9-139.9°C. (D) Procediendo como se establece en la parte (A-C) anterior, pero al sustituir con el éster terbutílico del ácido ( S ) - ( 1 -met i 1-2 -oxoet il ) carbámico en vez del éster terbutílico del ácido ( R) - ( 1-met il-2-oxoetil ) carbámico , se obtiene el compuesto [2- (4-acet ilpiperazin-1-il ) -1-metiletil ] -amida del ácido (S) -l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico (compuesto 94, 0.7 g) . El compuesto 94 se convierte a la sal oxilato (0.6 g) . M+ = 426, RMN XH dD(MeOH, 1.0) = +94.5, p.f . 133.5-1 0.1 ° C . (E) Procediendo como se establece en la parte C anterior pero al sustituir con el ácido l-metil-3- (2-f luorofenil) -lH-tieno [2, 3-c]pirazol-5-carboxilico en vez del ácido 1-me t il-3 -f eni 1 - lH-t ieno [ 2 , 3-c ] -pira zol-5-carboxí lico , se prepara el compuesto [2- (4-acet ilpipera zin- 1- il ) - 1 -met ilet i 1 ] amida del ácido (R)-l-metil-3- (2-f luorofenil) -lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (compuesto 95) . M+ H = 444.
Ejemplo 30: Preparación de [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) etil] amida del ácido l-metil-3-fenil-lH-indazol-5-carboxílico (A) A una solución de cloruro de fenilmagnesio (5.5 mi, 11 inmoles, 2M en THF), se agrega a -78°C bajo N2 5-bromo-2-fluorobenzaldehido (2.03 g, 10 mmoles). Se permite que la reacción se caliente hasta la t.a. y se agita a t.a. durante 18 horas. La suspensión lechosa se vierte en una solución saturada de NH4C1 y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La mezcla cruda se purifica vía cromatografía instantánea lo que proporciona (5-bromo-2-fluorofenil) fenilmetanol (intermediario XXXa, 2.235 g, 80% de rendimiento) como un aceite incoloro. M+ = 281. (B) A una suspensión de clorocromato de piridinio (166 mg, 0.769 mmoles) en 36 mi de CH2C12 se agrega a t.a. bajo N2 una solución del intermediario XXXa (180 mg, 0.641 mmoles) en 4 mi de CH2C12. Se agita la reacción durante 4 horas a t.a. después se agregan 25 mi de Et20 y la mezcla se filtra sobre un tapón de fluorisilo. El filtrado se evapora y el residuo crudo se purifica vía cromatografía instantánea para proporcionar (5-bromo-2-fluorofenil) -fenilmetanona (intermediario XXXb, 150 mg, 83% de rendimiento) de un aceite incoloro. M+ = 279. (C) Una solución del intermediario XXXb (150 mg, 0.538 mmoles) en 1.5 mi de metilhidrazina se calienta a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfría y se vierte en agua con hielo. El precipitado no es adecuado para filtración de manera que la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan y se evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografia instantánea lo que proporciona 5-bromo-l-metil-3-fenil-lH-indazol (intermediario XXXc, 125 mg, 81% de rendimiento) como un sólido blanco. M+ = 287. (D) A una solución del intermediario XXXc (123 mg, 0.429 mmoles) en 3 mi de THF a -78°C bajo N2 se agrega butil-litio (Bu-Li, 231 µl, 1.6 M en hexano). La solución de color naranja se agita a -78°C bajo nitrógeno durante 10 min, después se burbujea C02 seco a través de la solución durante 20 min hasta que cambia de color. Se permite que la reacción aumente a t.a. se evapora el solvente y se agrega agua al residuo. Se agrega HCl 1M a la mezcla hasta que se alcanza el pH de 2-3. Se forma un precipitado blanco. El sólido se filtra y se seca lo que proporciona el ácido l-metil-3-fenil-lH-indazol-5-carboxilico (intermediario XXXd, 72 mg, 67% de rendimiento) . M+ = 253. (E) Siguiendo el procedimiento que se establece en el ejemplo 24 (Z) pero al sustituir con el intermediario XXXc en vez del ácido 1, 5-bis (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico, se produce el compuesto [ l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) etil] amida del ácido l-metil-3-fenil-lH-indazol-5-carboxílico (compuesto 97, 65% de rendimiento), p.f. = 98.8-100.5°C, M+ = 420) como una espuma blanca. (F) A una solución de XXXb (976 mg, 3.5 mmoles) en 4 mi de EtOH se agrega hidrato de hidrazina (204 µl, 4.2 mmoles) . La reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y se agita a t.a. durante 18 horas. El solvente sé evapora y el residuo se divide entre agua y EtOAc, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El material crudo se purifica por cromatografia instantánea lo que proporciona 5-bromo-3-fenil-lH-indazol (intermediario XXXf, 320 mg, 33% de rendimiento) como un sólido blanco. M+ = 273. (G) A una solución del intermediario XXXf (136 mg, 0.5 mmoles) en 3 mi de EtOAc se agrega a t.a. bajo N2 tetrafluoroborato de trimetiloxonio (96 mg, 0.65 mmoles). La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 3 horas y la suspensión lechosa se divide entre una solución saturada de NaHC03 y EtOAc. La capa orgánica se separa y la fracción acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea lo que proporciona 5-bromo-3-fenil-2-metil-lH-indazol (intermediario XXXg, 120 mg, 84% de rendimiento) como un sólido blanco) M+ = 287. (H) A una solución del intermediario XXXg (120 mg, 0.418 mmoles) en 4 mi de THF se agregan a -78°C bajo N2 Bu-Li (314 µl, 1.6M en hexanos) . La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 5 minutos y después se burbujea C02 seco a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos hasta que se produce cambio de coloración. La reacción se calienta hasta la t.a. y se evapora el solvente. Se utiliza el carboxilato de litio crudo (intermediario XXXh) en la parte (I) siguiente. M+ = 253. (I) Siguiendo el procedimiento que se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el intermediario XXXh en vez del intermediario XXXc, se prepara el compuesto [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-metil-3-fenil-lH-imidazol-5-carboxilico (compuesto 98). El producto se purifica por CLAP preparativa, lo que resulta en una sal de trifluoroacetato con 7% de rendimiento. M+ = 420.
Ejemplo 31: Preparación de la [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il) -piperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 3-fenil-lH-indol-2-carboxílico (A) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con 3-fenil-lH-indol-2-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-fenil-lH-indol-2-carboxílico (compuesto 99) . M+H = 441 (B) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con ácido 5,7-difenil-pirazol [1, 5-a] pirimidin-2-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno- [2, 3-c] pirazol-2-carboxílico, se obtiene el compuesto [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido (compuesto 100) . M + H = 519. (C) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con el ácido 1-bencil-lH-indol-3-carboxilico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1-bencil-lH-indol-3-carboxílico (compuesto 101). M + H = 455. (D) Procediendo como se estabelce en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con ácido 5-metoxi-2-metilbenzofuran-3-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-2-metilbenzofuran-3-carboxilico (compuesto 102) . M + H = 410. (E) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con el ácido 5-fenil-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno- [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-fenil-7-trifluorometil-pirazolo-[1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (compuesto 103). M +H = 511. (F) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con ácido 5- (4-metoxibencil) - -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxílico en vez del ácido l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5- (4-metoxibencil) -4 -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirazin-2-2carboxílico (compuesto 105). M + H = 505. (G) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con 5- (tiofen-2-il-metil) -4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxilico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5- ( tiofen-2-il-metil) -4 -oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidropirazólo [1,5-a] pirazin-2-carboxilico (compuesto 106). M + H = 481. (H) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con ácido 4-oxo-3-(3-trifluorometilfenil) -3, 4-dihidroftalazin-1-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tien [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 4-oxo-3- (3-trifluorometilfenil) -3, 4-dihidroftalazin-1-carboxílico (compuesto 107). M + H = 538. (I) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con 3-metil-2, 3-benzofuran-2-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico, se obtiene el compuesto [l-metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-metil-2, 3-benzofuran-2-carboxilico (compuesto 108). M + H = 380. (J) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con el ácido 2, 3-benzofuran-2-carboxílico en vez del ácido l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil-amida del ácido 2,3-benzofuran-2-carboxílico (compuesto 109). M + H = 366. (K) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con ácido 4,6-difenilpirimidin-2-carboxílico en vez del ácido l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 4 , 6-difenilpirimidin-2-carboxilico (compuesto 104) . M + H = 480. (L) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con ácido 5,7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico, en vez de 1-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5, 7-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (compuesto 110). M + H = 395. (M) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F) anterior, pero al sustituir con ácido 5- (2-clorobencil) -4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxílico en vez del ácido l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5- (2-clorobencil) - -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxílico (compuesto 119) . M + H = 509.
Ejemplo 32: Preparación de [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -piridin-4-carboxílico (A) A una solución de 50 mi de HBr 48% se agrega 2-aminopicolina (10.0 g, 92.5 mmoles) en porciones, con agitación vigorosa entre 20°C y 30°C. Después de la adición, la mezcla se enfría a -20°C y se agregan a gotas Br2 frío (13 mi, 254 mmoles) manteniendo la temperatura a -20°C. La pasta resultante se mantiene a -20°C con agitación manual durante 70 min, seguido por la adición a gotas de una solución de nitrito de sodio (17 g, 246 mmoles) en 30 mi de agua a 20°C. La mezcla se calienta a 15°C durante 2 horas, después se enfría nuevamente a -20°C se trata con NaOH frío (67 g en 120 mi de agua) manteniendo una temperatura por debajo de -10°C durante la adición, se permite que la mezcla se caliente hasta la t.a. durante la noche. La mezcla de reacción después se divide entre EtOAc y agua, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (20%, 40% de EtOAc en hexano) para proporcionar 2-bromo-4-metilpiridina (intermediario XXXIIa, 12.65 g, 79%) como un aceite amarillo. MW + 1 = 172. (B) A una solución de 1 g del intermediario XXXIIa y 1.5 g de ácido 2-fluorofenilborónico en diglima/EtOH (21 mi de 20:1) se agrega una solución de Na2C03 (saturada, 3 mi) seguido por 0.2 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calienta a 88°C durante 4 horas, se enfría a t.a. y se purifica para proporcionar 2- (2-fluorofenil) -4-metilpiridina (intermediario XXXIIb, 0.97 g) . (C) A una suspensión del intermediario XXXIIb (0.44 g, 2.35 mmoles) en 25 mi de agua se agrega KMn04 (0.82 g, 5.18 mmoles) en dos porciones, la mezcla se calienta a reflujo durante 20 h y se enfría a t.a. El sólido resultante se filtra a través de Celite, se lava con agua y EtOAc y se separan dos fases. El pH de la solución acuosa se ajusta a 3 y el precipitado blanco que se forma se aisla y se seca para proporcionar 2- (2-fluorofenil) -piridin-4-carboxilico (intermediario XXXIIc, 0.17 g, 33%). MW + 1:218, MW-1: 216. (D) Procediendo como se establece en el Ejemplo 12 (F), pero al sustituir con el intermediario XXXIIc en vez del intermediario XXIe, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-fluorofenil) -piridin-4-carboxílico (compuesto 118). (E) Procediendo como se establece en el Ejemplo 28 (F), pero al sustituir con el ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico en vez de l-metil-3-fenil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2,6-difenilpiridin-4-carboxilico (compuesto 111). M + H = 479. (F) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con [1-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) -etil] -amina en vez del intermediario XHId, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2,6-difenilpiridin-4-carboxílico (compuesto 117). M + H = 443. (G) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 2-cloro-6- (4-metoxifenil) -piridin-4-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-cloro-6- (4-metoxifenil) -piridin-4-carboxilico (compuesto 112) . M + H = 467.
(H) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 2-cloro6- (2-metoxifenil) -piridin-4-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-cloro-6- (2-metoxifenil) -piridin-4-carboxílico (compuesto 113). M + H = 467. (I) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 2-cloro-6- (2-metilfenil) piridin-4-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-cloro-6- (2-metilfenil) -piridin-4-carboxilico (compuesto 114). M + H = 451. (J) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 2-cloro-6- (tiofen-2-il) -piridin-4-carboxílico en vez del intermediario del ácido ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-cloro-6- (tiofen-2-il) -piridin-4-carboxílico (compuesto 115). M + H = 443. (K) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 2-cloro-6- (4-metiltiofen-2-il) -piridin-4-carboxílico en vez del ácido 2 , 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 2-cloro-6- (2-metiltiofen-2-il) -piridin-4-carboxilico (compuesto 116) . M + H = 457. (L) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 5- (tiofen-2-il) -nicotínico en vez del 2,6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [1-metil-2- ( 4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5- (tiofen-2-il) -nicotinico (compuesto 121). M + H = 409. (M) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 1, 3-difenilpirimidin-4-carboxílico en vez del ácido 2,6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 1, 3-difenilpirimidin-4-carboxílico (compuesto 120). M + H = 480. (N) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 3-ciclopropilimidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico en vez del 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-ciclopropilimidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico (compuesto 122). M + H = 406. (0) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 3-etilimidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-etilimidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico (compuesto 123). M + H = 394. (P) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 3- (2-metilpropil) -imidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3- (2-metilpropil) -imidazo [ 1, 5-a] piridin-1-carboxilico (compuesto 124). M + H = 422. (Q) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 3-ciclopentil-imidazo [ 1, 5-a] piridin-1-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-ciclopentilimidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico (compuesto 125). M + H = 434. (R) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 3- (piridin-2-il) -imidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxilico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3- (piridin-2-il) -imidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxilico (compuesto 126) . M + H = 443. (S) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido 3-fenilimidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-fenilimidazo [1, 5-a] piridin-1-carboxílico (compuesto 127} . M + H = 442. (T) De una manera similar, procediendo como se establece en la parte (E) anterior, pero al sustituir con el ácido l-butil-5-fluoro-lH-indol-3-carboxilico en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido l-butil-5-fluoro-lH-indol-3-carboxílico (compuesto 128). M + H = 439.
Ejemplo 33: Preparación de la [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperzin-l-il) -etil] -amida del ácido 3,5-di(4-fluorofenil) benzoico (A) A una solución de 3, 5-dibromobenzoato de metilo (3.00 g, 10.2 mmoles) y ácido 4-fluorofenilborónico (1.43 g, 10.2 mmoles) en 60 mi de 2-metoxietiléter y 3 mi de etanol se agrega Na2C03 (9 mi, saturado), seguido por 0.2 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calienta a 88°C durante 1.5 horas, después se enfría a t.a., se divide entre hexano y agua y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 1% en hexano) para proporcionar 3-bromo-5- (4-fluorofenil) benzoato de metilo (intermediario XXXIVa, 0.725 g, 23%) como un sólido blanco, y 3, 5-di (4-fluorofenil) benzoato de metilo (intermediario XXXIVb, 0.128 g, 4%) como un sólido blanco . (B) Una solución del intermediario XXXIVb (0.31 g, 0.956 mmoles) en 5 mi de THF y NaOH (0.3 g en 5 mi de agua) se calienta a 70°C durante 3 horas. Después de que se ha evaporado la mayor parte de THF, se ajusta la solución acuosa a pH < 1 y el sólido blanco resultante se recolecta y se lava con más agua, se disuelve en EtOAc, se seca sobre sulfato anhidro, se decanta y se concentra bajo presión reducida para proporcionar ácido 3, 5-di (4-fluorofenil) benzoico (intermediario XXXIVc, 0.3 g, 100%) como un sólido blanco, MW- 1 = 309. (C) Procediendo como se establece en el Ejemplo 21 (F), pero al sustituir con el intermediario XXXIVc en vez del intermediario XXIe, se obtiene el compuesto [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3, 5-di (4-fluorofenil) benzoico (compuesto 133). (D) De una manera similar, procediendo como se establece en (32F), pero al sustituir con el intermediario XXXIVa en vez del ácido 2, 6-difenilpiridin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-bromo-5- (4-fluorofenil) -benzoico . M + H = 462, 464 (E) A una solución del intermediario XXXIVa (0.2 g, 0.65 mmoles) en 10 mi de DMF anhidra se agrega aliltributilestaño (0.25 mi, 0.81 mmoles) y 0.2 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calienta a 80°C durante 24 horas. La mezcla después se filtra a través de Celite y se lava con EtOAc 50% en hexano, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 2% en hexano) para proporcionar el éster metílico del ácido 5-alil-4 ' -fluorobifenil-3-carboxílico (intermediario XXXIVe, 0.138 g, 78%) como un sólido blanco. (F) Una mezcla del intermediario XXXIVe (0.138 g, 0.51 mmoles) y 0.1 g de Pd 10%/C en 10 mi de EtOH se agita a t.a. bajo H2 (globo) durante 4 horas. La mezcla de reacción después se filtra a través de Celite, se lava con más EtOH y el solvente combinado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 2% en hexano) para proporcionar el éster metílico del ácido 5-propil-4' -fluorobifenil-3-carboxílico (intermediario XXXIVf, 0.124 g, 89%) como un aceite claro. (G) Una solución del intermediario XXXIVf (0.12 g, 0.44 mmoles) en 5 mi de THF y NaOH (0.12 g en 3 mi de agua) se calienta a 70°C durante 24 horas. Después de que se ha evaporado la mayor parte de THF, la solución acuosa se ajusta a pH < 1. El precipitado blanco que se forma se recolecta y lava con más agua, después se disuelve en EtOAC, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se decanta y la solución orgánica se concentra bajo presión reducida para proporcionar el ácido 5-propil-4' -fluorobifenil-3-carboxilico (intermediario XXXIVg, 0.116 g, 100%), como un sólido blanco. MW-1 = 258. (H) Procediendo como se establece en la parte (D) anterior pero al sustituir con el intermediario XXXIVg en vez del intermediario XXXIVa, se obtiene el compuesto [l-metil-2-(4-acetilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-propil-4'-fluorobifenil-3-carboxílico (compuesto 131) MW+1 = 426. (I) Procediendo como se establece en la parte (C) anterior pero al sustituir con [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) -etil] -amina en vez del [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) -etil] -amina, se obtiene el compuesto [1-metil-2- (4-acetilpiperazin-l-il) -etil] -amida del 3, 5-di (4-fluorofenil) benzoico (compuesto 130). M+H = 478. (J) A una solución del ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (1 g, 4.06 mmoles) y ácido 2-fluorofenilboronico (569 mg, 4.06 mmoles) en 20 mi de dimetoxietano y 1 mi de EtOH se agrega Na2C03 (7 mi, solución saturada) y tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (94 mg, 0.08 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas y después se agita a t.a. durante 16 horas. El precipitado gris que se forma se separa por filtración y se lava con CH2C12. El filtrado se evapora, lo que proporciona el ácido 3-nitro-5- (2-fluorofenil) benzoico (intermediario XXXIVj , 880 mg, 83% de rendimiento) como un sólido blanco. M+ = 262. (K) A una solución del intermediario XXXIVj (104 mg, 0.4 mmoles) en 5 mi de EtOH se agrega hidrazina (26 mg, 0.8 mmoles) y una cantidad catalítica de paladio (10%) en carbón. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a t.a. y durante 18 horas a reflujo. El catalizador se separa por filtración sobre una almohadilla de Celite y se lava con EtOH tibio. El filtrado se evapora, lo que proporciona el ácido 3-amino-5- (2-fluorofenil) benzoico (intermediario XXXIVk) con rendimiento cuantitativo como un sólido blanco. M+ = 232. (L) Una mezcla del intermediario XXXIVk (92.4 mg, 0.4 mmoles) ortoformiato de trietilo (116 µl, 0.7 mmoles) y 370 µl de AcOH se agita a t.a. durante 18 horas. La mezcla se evapora y al residuo se le agregan 0.5 mi de ácido acético y NaN3 (104 mg, 1.6 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 5 horas y se agita a t.a. durante 18 horas. Se agrega agua a la reacción y el producto se separa por precipitación como un sólido blanco que se lava con agua para proporcionar ácido 2 ' -fluoro-5-tetrazol-l-ilbifenil-3-carboxílico (intermediario XXXIVl, 52 mg, 48% de rendimiento) . M+ = 285. (M) Procediendo como se establece en la parte (I) anterior pero al sustituir el intermediario XXXIVl en vez del intermediario XXXIVc, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-acetilpiperazin-1-il) -etil] -amida del ácido 2'-fluoro-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxilico (compuesto 129) como una espuma amarilla (11% de rendimiento, M+ = 451). (N) Procediendo como se establece en el ejemplo 21 (F), pero al sustituir con el intermediario XXXIVg en vez del intermediario XXIe, se obtiene el compuesto [l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-propil- 4 ' -fluorobifenil-3-carboxilico (compuesto 134). (0) Procediendo como se establece en el ejemplo 21 (F) pero al sustituir con el intermediario XXXIVa en vez del intermediario XXIe, se obtiene el compuesto [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3-bromo-5- (4-fluorofenil) benzoico (compuesto 135). (P) Procediendo como se establece en el ejemplo 21 (F), pero al sustituir con el ácido 3, 5-dibromobenzoico en vez del intermediario XXIe, se obtiene el compuesto [ l-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3,5-dibromobenzoico (compuesto 136) . (Q) Procediendo como se establece en el ejemplo 21 (F), pero al sustituir con el ácido 3- (4-fluorofenil) -benzoico en vez del intermediario XXIe, se obtiene el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3- (4-fluorofenil) -benzoico. (R) Procediendo como se establece en el inciso (H) anterior pero al sustituir con 3- (4-fluorofenil) -benzoico en vez del intermediario XXXIVg, se obtiene el compuesto [1-metil-2- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) -etil] -amida del ácido 3- (4-fluorofenil) -benzoico (compuesto 138). M+H = 384.
Ejemplo 34: Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para suministro por diversas rutas se formulan como se muestran en las siguientes tablas. Los términos "ingrediente activo" o "compuesto activo" como se utilizan en las tablas, significan uno o más de los compuesto de fórmula I .
Composición para administración oral Los ingredientes se mezclan y se suministran en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula es aproximadamente la dosificación diaria total.
Composición para administración oral Los ingredientes se combinan y granulan utilizando un solvente tal como metanol. La formulación después se seca y se conforma en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina adecuada para elaboración de comprimidos.
Composición para administración oral Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión para administración oral. Formulación parenteral Se disuelve el ingrediente activo en una porción de agua para inyección. Después se agrega una cantidad suficiente de cloruro de sodio para volver isotónica la solución. La solución se constituye hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrómetros y se empaca bajo afecciones estériles. Formulación para supositorios Los ingredientes se funden uniéndose y se mezclan en baño de vapor y se vierten en moldes que contienen 2.5 g de peso total.
Formulación tópica Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y calientan hasta aproximadamente 60°C con agitación. Después se agrega una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y después se agrega agua c.s. a aproximadamente 100 g. Formulaciones para aspersión nasal Varias de las suspensiones acuosas que contienen desde aproximadamente 0.025-0.5% de compuesto activo se preparan como formulaciones de aspersión nasal. Opcionalmente, las formulaciones contienen ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina , carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. Se puede agregar ácido clorhídrico para ajustar el pH . Las formulaciones de aspersión nasal se pueden suministrar por medio de una bomba dosificadora de aspersión nasal que típicamente suministra aproximadamente 50-100 µl de formulación por accionamiento. Un protocolo de dosificación típico es 2-4 aspersiones cada 4-12 horas.
Ejemplo 35: Análisis por FLIPR (lector de placa de generación de imagen f luorométrica) para P2X3 Se transfectan células CHO-K1 con subunidades de receptor P2X3 de rata clonado y se someten a pasaje en matraces. A 18-24 horas antes del experimento FLIPR, las células se liberan de sus matraces, se centrifugan y se resuspenden en medio nutritivo hasta 2.5 x 105 células/ml. Se toman alícuotas de las células en placas de 96 pozos de paredes negras a una densidad de 50,000 células/pozo y se incuban durante la noche en C02 5% a 37°C. En el día del experimento se lavan las células en amortiguador FLIPR (solución salina balanceada de Hank libre de calcio y de magnesio, HEPES 10 mM , CaCl2 2 mM , probenecid 2.5 mM ; FB) . Cada pozo recibe 100 µl de FB y 100 µl del colorante fluorescente Fluo-3-AM (concentración final, 2 µM) . Después de 1 hora de carga de colorante e incubación a 37°C se lavan las células 4 veces con FB y se deja en cada pozo 75 µl/pozo de FB finales. Se agregan los compuestos de prueba (disueltos en DMSO a 10 mM y diluidos de manera serial con FB) o vehículo a cada pozo (25 µl de una solución 4X) y se permite que se equilibre durante 20 minutos a t.a. Las placas después se colocan en el equipo FLIPR y se obtiene una medición de fluorescencia basal (excitación a 488 nm y emisión a 510-570 nm) durante segundos antes de la adición de 100 µl/pozo de agonista o vehículo. El agonista es una solución 2X de a,ß-meATP que produce una concentración final de 1 µM (P2X3) o 5 µM (P2X2/3) . Se mide la fluorescencia durante 2 minutos adicionales a intervalos de 1 segundo después de la adición del agonista. Se realiza una adición final de ionomicina (5 µM, concentración final) a cada pozo de la placa de prueba FLIPR para establecer la viabilidad celular y la fluorescencia máxima de calcio citosólido unido a colorante. Se mide la fluorescencia pico en respuesta a la adición de a,ß-meATP (en ausencia o presencia de los compuestos de prueba) y se generan curvas de inhibición utilizando regresión no lineal. Se utiliza PPADS, un antagonista P2X estándar como un control positivo.
Utilizando el procedimiento anterior, los compuestos de la invención presentan actividad por el receptor P2X3.
Ejemplo 36: Análisis in vivo para asma y función pulmonar Se inmunizan a ratones BALb/cJ con un protocolo de inmunización estándar. Brevemente, se inmunizan ratones (N = 8/grupo) i.p. con ovalbúmina (OVA; 10 µg) en alumbre los días 0 y 14. Los ratones posteriormente son expuestos con OVA aerosolizados (5%) los días 21 y 22. Los animales reciben vehículo (p.o.) o un compuesto de la invención (100 mg/kg p.o.), todo comenzando en el día 20. Se evalúa la función pulmonar el día 23 utilizando el sistema Buxco para medir PenH en respuesta a una exposición de metacolina en aerosol. Posteriormente se matan los ratones y se recolectan muestras de plasma al final del estudio .
Ejemplo 37: Análisis de contracción de vejiga inducido por volumen Se anestesia a ratas hembra Sprague-Dawley (200-300 g) con uretano (1.5 g/kg, se) . A los animales se les extrae la tráquea y se cánulan la arteria carótida y la vena femoral para medición de presión sanguínea y administración de medicamento, respectivamente. Se realiza laparotomía y se ligan los uréteres y se transectan proximales a la ligación. El meato uretral externo se liga con sutura de seda y la vejiga urinaria se cánula con el domo para infusión salina y medición de la presión de la vejiga. Después de un período de estabilización de 15-30 minutos, la vejiga se somete a infusión con solución salina t.a. a 100 µl/min hasta que se observan contracciones continuas de la vejiga inducidas por volumen (VIBC) . La velocidad de infusión después se disminuye a 3-5 µl/min durante 30 minutos antes de que se drene la vejiga y se permite que repose durante 30 minutos. Todas las infusiones subsecuentes se realizan como se indican excepto que la velocidad de infusión menor se mantiene durante solo 15 minutos, en vez de 30 minutos. Se repiten los ciclos de llenado y drenado de la vejiga hasta que los volúmenes umbral (TV; el volumen necesario para activar la primera contracción de la vejiga de micción) varían en menos de 10% para dos valores iniciales consecutivos y la frecuencia de contracción está dentro de dos contracciones por un período de 10 minutos después de la velocidad de infusión menor. Una vez que se establecen TV y VIBC reproducibles, se drena la vejiga y se dosifica al animal con medicamento o vehículo (0.5 ml/kg, i.v.) 3 minutos antes del inicio de la siguiente infusión programada.
Ejemplo 38: Análisis de dolor por formalina Ratas macho Sprague-Da ley (180-220 g) se colocan en cilindros de Plexiglás individuales y se permite que se aclimaten para probar el ambiente durante 30 minutos. Se administra subcutáneamente a 5 ml/kg vehículo, medicamento o control positivo (2 mg/kg de morfina) . A los 15 minutos después de la dosificación se inyecta formalina (5% en 50 µl) en la superficie de la planta de la pata posterior derecha utilizando una aguja calibradora. Las ratas de inmediato se retraen a la cámara de observación. Se colocan espejos en la cámara para permitir la observación sin impedimentos de la pata a la que se le inyectó formalina. Se registra la duración del comportamiento nocifensivo para cada animal por un observador quien desconoce el análisis utilizando un temporizador de comportamiento automatizado. Se registran por separado los fenómenos de lamerse y agitar/ levantar la pata posterior en grupos de 5 minutos, para un total de 60 minutos. La suma del tiempo transcurrido lamiéndose o agitando, en segundos a partir del tiempo 0 a 5 minutos se considera la fase temprana, mientras que la fase tardía se toma como la suma de segundos que se dedican a lamerse o a agitar durante 15 a 40 minutos. Se recolecta una muestra de plasma .
Ejemplo 39: Análisis de dolor en el colon Se albergan ratas Sprague-Dawley macho adultas (350-425 ,- Harían, Indianápol is , IN) 1-2 por jaula en una instalación para cuidado de animales. Se anestesia profundamente a las ratas con pentobarbital sódico (45 mg/kg) administrado intraperi tonealmente . Se colocan electrodos y se aseguran a la musculatura oblicua externa para registro electromiográfico (EMG) . Las puntas de los electrodos se colocan en túneles subcutáneos y se exteriorizan en la comisura del cuello para acceso posterior. Después de la cirugía se alberga a las ratas por separado y se permite que se recuperen durante 4-5 días antes de la prueba. Se distienden del colon descendente y el recto mediante inflado controlado por presión de un globo de látex flexible de 7-8 cm de largo amarrado alrededor del tubo flexible. Se lubrica el globo, se inserta dentro del colon por medio del ano y se fija colocando una cinta del catéter del globo a la base de la cola. Se obtiene distensión colorrectal (CRD) al abrir una compuerta solenoide a un depósito de aire de presión constante. Se controla la presión dentro del colon y se monitorea continuamente mediante un dispositivo de control de presión. Se cuantifica la respuesta como la respuesta visceromotora (VMR) , una contracción de la musculatura abdominal y de las extremidades posteriores . La actividad EMG producida por contracción de la musculatura oblicua externa se cuantifica utilizando el -programa Spike2 (Cambridge Electronic Design) . Cada ensayo de distensión dura 60 segundos, y se cuantifica la actividad EMG durante 20 segundos antes de la distensión (valor inicial), durante 20 segundos de distensión y 20 segundos después de la distensión. El incremento en el número total de cuentas registradas durante la distensión por encima del valor inicial se define como la respuesta. Las curvas estables de valores iniciales respecto a CRD (10, 20, 40 y 80 mm Hg, 20 segundos, 4 minutos de separación) se obtienen en ratas concientes no sedadas antes de cualquier tratamiento. Se evalúan los compuestos para determinar los efectos sobre las respuestas a la distensión de colon inicialmente en un modelo de nocicepción visceral aguda y un modelo de hipersensibilidad de colon producido por tratamiento intracolónico con zymosan (1 mi, 25 mg/ml) , suministrado por instilación en el colon con una aguja de lavado insertada a una profundidad de aproximadamente 6 cm. Los grupos experimentales consisten de 8 ratas cada uno. Nocicepción visceral aguda: para probar los efectos del medicamento sobre la nocicepción visceral aguda, se administran 1 de 3 dosis de medicamento, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) después de que establece las respuestas de los valores iniciales; se siguen las respuestas a distensión en los siguientes 60-90 minutos . Hipersensibilidad visceral: para probar los efectos del medicamento o el vehículo después del tratamiento intracolónico con zymosan, se proporciona tratamiento intracolónico después de que se establecen las respuestas de valores iniciales. Antes de la prueba del medicamento a las 4 horas, se determinan las respuestas a distinción para establecer la presencia de hipersensibilidad. En ratas tratadas con zymosan, la administración de 1 de 3 dosis de medicamento, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) y se proporcionan 4 horas después del tratamiento con zymosan y las respuestas a distensión seguidas durante los siguientes 60-90 minutos.
Ejemplo 40: alodinia fría en ratas con daño de constricción crónica del nervio ciático Se determinan los efectos de los compuestos de esta invención en alodinia fría utilizando el modelo de daño de constricción crónica (CCI) de dolor neuropático en ratas, en donde se mide la alodinia fría en un baño de agua fría con un piso de placa metálica y agua a una profundidad de 1.5-2.0 cm y una temperatura de 3-4°C (Gogas et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8) . Específicamente, a las ratas se les anestesia: se coloca una trifurcación del nervio ciático que se localiza y se colocan 4 ligaduras (hilo cargut crómico 4-0 ó 5-0) circunferencialmente alrededor del nervio ciático, proximal a trifurcación. Después se permite que las ratas se recuperen de la cirugía. Los días 4-7 después de la cirugía a las ratas inicialmente se les determina alodinia inducida por frío al colocar individualmente a los animales en un baño de agua fría y al registrar las elevaciones totales de la pata dañada durante un período de tiempo de 1 minuto. La pata dañada es elevada fuera del agua. Las elevaciones de la pata asociadas con la locomoción o cambio de posición del cuerpo no se registran. Las ratas que muestran 5 elevaciones por minuto o más en el día 4-7 después de la cirugía se considera que presentan alodinia fría y se utilizan en estudios subsecuentes. En estudios agudos, se administran subcutáneamente (s.c.) vehículo, compuesto de referencia o compuestos de esta invención 30 minutos antes de la prueba. Se determinan los efectos de la administración repetida de los compuestos de esta invención en alodinia fría a las 14, 20 ó 38 horas después de la última dosis oral del siguiente régimen: administración oral (p.o.) de vehículo, referencia o un compuesto de esta invención a intervalos de ~ 12 horas (BID) durante 7 días.
Ejemplo 41: Dolor por cáncer de huesos en ratón C3H/HeJ Los efectos de los compuestos de esta invención sobre el dolor en huesos se determinan entre el día 7 al día 18 después de inyección intramedular de células de sarcoma 2472 en el fémur distal de ratones C3H/HeJ. Específicamente, células tumorales NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC) , que previamente se ha demostrado que forma lesiones líticas en hueso después de inyección intramedular, se hacen crecer y se mantienen de acuerdo con las recomendaciones de ATCC. Se inyectan aproximadamente 105 células directamente en la cavidad medular del fémur distal en ratones C3H/HeJ anestesiados. Comenzando aproximadamente en el día 7, los ratones se les determina para comportamientos nocifensivos espontáneos (recular y ponerse en guardia) de comportamientos nocifensivos inducidos por palpación (reculado y ponerse en guardia) , ponerse en guardia ambulatoria forzada y uso de la extremidad. Los efectos de los compuestos de esta invención se determinan después de la administración única aguda (s.c.) en el día 7 - día 15. Además, los efectos de la administración repetida (BID) de los compuestos de esta invención desde el día 7 - día 15 se determinan en la siguiente 1 hora de la primera dosis los días 7, 9, 11, 13 y 15. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe entenderse por aquellos expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios y que pueden sustituirse equivalentes sin por esto apartarse del espíritu y alcance verdaderos de la invención. Además, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptarse a una situación, material, composición de materia, procedimiento, etapa o etapas de proceso particulares, al espíritu y alcance objetivos de la presente solicitud. La totalidad de dichas modificaciones están diseñadas para estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque: R1 es -C(=S)CH3, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furilo, fur ilcarbonilo , acetilo o carbamoilo; R2a y R2b SQn independientemente H, metilo o etilo; R3 es H o metilo; Y es un enlace, -(CR4R5)n~ o -CR4=CR5-; en donde R4 y R5 son cada uno independientemente H o metilo y n es 1 ó 2; X es N o CH; A es fenilo, heterociclilo de 5 miembros o heterociclilo de 6 miembros; R6, R7 y R8 , cada uno independientemente son H, halo, alquilo inferior, cicloalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo inferior, alquilsulf onilalquilo inferior, di(alquil inferior )- aminoalquilo inferior, mor f ol ini lalqui lo inferior, 4 -me t i lpiperaz ini lme t i lo , t r i f luorome t i lo , piridilo, tetrazolilo, tiofenilo, fenilo, bifenilo o bencilo; en donde el tiofenilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-3 de alquilo inferior, halo, sulfonamido, tri f luorome ti lo , alcoxi inferior o alquiltio inferior; o R6 y R7 juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros sustituido con 0-3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, halo, t iof eni lalqui lo inferior, fenilo, bencilo; en donde el fenilo y el bencilo están sustituidos con 0-3 de alquilo inferior, halo, sulfonamido, t r i f luorome t i lo , alcoxi inferior, alquiltio inferior, aminoalquilo inferior, alquil ( inferior ) -aminoalquilo inferior o di(alquil infer ior ) aminoalquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, cuando R1 es pir imidin- 2 - i lo , X es N, Y es un enlace y A es oxazol - 5 - i lo , el átomo de carbono en la posición 4 en dicho oxazol-5-ilo no está sustituido por propilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 en el oxazol-5-ilo está sustituido por fenilo sustituido y el átomo de carbono en la posición 4 en oxazol-5-ilo no está sustituido por fenilo cuando el átomo de carbono en la posición 2 está sustituido por fenilo no sustituido o sustituido.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un enlace .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, 1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazolilo o 4 , 5 - dihidro - 1H - [1, 2,4] triazolilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A(R6) (R7) es pirazolo[l,5-a]pirimidinilo, lH-tieno [2,3-c] pirazoli lo , 1H - indazo 1 i lo , 2H - indazol i lo , 1H-indolilo, benzofuranilo, 2H - f t alaz ini lo , imidazo [ 1 , 5 - a] pir idi lo ó 4,5,6,7-t e t rahidropirazolo [ 1 , 5 - a] piraz inilo , cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, halo, t iof eni lalqui lo inferior, fenilo, bencilo; en donde el fenilo y el bencilo están sustituidos con 0-3 de alquilo inferior, halo, sulfonamido, t r i f luororne t i lo , alcoxi inferior, alquiltio inferior, aminoalquilo inferior, alquil ( inferior )- aminoalquilo inferior o di (alquil infer ior ) aminoalquilo inferior.
  5. 5. Un método para modular la actividad de un receptor P2X3, caracterizado porque comprende poner en contacto al receptor P2X3 con un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1.
  6. 6. Un método para tratar un trastorno genitourinario, un trastorno respiratorio o dolor que responde a un modulador P2X3, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1.
  7. 7. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  8. 8. El uso de un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra un trastorno que responde a un modulador P2X3.
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