EA028509B1 - Ингибиторы аутотаксина, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие их, и их применение в лечении заболеваний и состояний, опосредованных аутотаксином - Google Patents

Ингибиторы аутотаксина, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие их, и их применение в лечении заболеваний и состояний, опосредованных аутотаксином Download PDF

Info

Publication number
EA028509B1
EA028509B1 EA201591166A EA201591166A EA028509B1 EA 028509 B1 EA028509 B1 EA 028509B1 EA 201591166 A EA201591166 A EA 201591166A EA 201591166 A EA201591166 A EA 201591166A EA 028509 B1 EA028509 B1 EA 028509B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
carboxylate
dichlorobenzyl
piperidine
triazol
Prior art date
Application number
EA201591166A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591166A1 (ru
Inventor
Викки Ферминджер
Оуэн Хьюз
Кристофер Томсон
Даррен Марк Легран
Эмили Стэнли
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50070613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028509(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201591166A1 publication Critical patent/EA201591166A1/ru
Publication of EA028509B1 publication Critical patent/EA028509B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (IV)где значения переменных такие, как указано в формуле изобретения и описании, а именно к ингибиторам аутотаксина, способам их получения, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, их содержащим, и к их применению в лечении ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, таким как ингибиторы аутотаксина, к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащим их, и к применению соединений в заболеваниях и нарушениях, связанных с аутотаксином.
Уровень техники
Аутотаксин (АТХ), также известный как эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза (ΕΝΡΡ2), представляет собой секретируемый эктоэнзим, известный тем, что он обладает активностью лизофосфолипазы О ((ите/и-Оо!о е! а1., 2002), и отвечает за создание биоактивного липидного медиатора лизофосфатидной кислоты фРА) путем гидролиза лизофосфатидилхолина фРС) (Токитига е! а1., 2002). ΕΡΔ значимо вовлечен в патогенез целого ряда физио-патологических заболеваний, включая злокачественную опухоль (Ыи е! а1., 2009; МШз & Моо1епааг, 2003), нейропатическую боль (1поие е! а1., 2004) и фиброз (Тадег е! а1., 2008). После продукции ^ΡА липид связывается с конкретными связанными с О-белком рецепторами, которые представляют собой семь известных изоформ (УодисЫ е! а1., 2009). Связывание ЕРА активирует множество сигнальных путей (МШз & Моо1епааг, 2003), включая клеточную миграцию (Уап ОЦк е! а1., 1998), пролиферацию и выживание (Вппб1еу, 2004). Другие клеточные ответы включают сокращение гладкой мускулатуры, апоптоз и агрегацию тромбоцитов (Т1ду1 & Рат11, 2003).
Первоначально, АТХ был индентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность клетки, после чего был выделен из клеток меланомы А2058 человека (8!гаске е! а1., 1992). Последующее изучение фермента было сфокусировано на его роли в качестве фактора подвижности в виду его патологической экспрессии во многих видах злокачественных опухолей, включая рак молочной железы и почек (8!аззаг е! а1., 2001), лимфому Ходжкина (ВаитГоИЕ е! а1., 2005), фолликулярную лимфому (Мазиба е! а1., 2008), а также легочный и почечный фиброз (Ната е! а1., 2004). Через десять лет после его открытия, АТХ был квалифицирован как секретируемая лизофосфолипаза (1узоΡ^^) (Токитига е! а1., 2002; Оез!а е! а1., 2002). С тех пор мыши с нокаутным геном АТХ показали, что сигнальная ось АТХ-ЬРА играет важную роль в процессе эмбрионального развития сердечно-сосудистой и нервной системы (Тапака е! а1., 2006; Уап Мее!егеп е! а1., 2006), приводящей к ранней гибели эмбриона (ВасНпег е! а1., 1999).
АТХ принадлежит к семейству белков, называемых нуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза (ΝΡΡ), кодируемых геном ΕΝΡΡ. Семейство состоит из семи структурно родственных ферментов (ΕΝΡΡ 1-7), консервативных среди позвоночных, нумерация которых соответствует их открытию. Они первоначально были определены по способности гидролизовать пирофосфат или фосфодиэфирные связи различных нуклеотидов и нуклеотидных производных т уйго (8!е1ап е! а1., 1999; Ообтд е! а1., 1998; ОцзЪегз е! а1., 2001), однако ΕΝΡΡ2 и холинфосфатные эфиры (ΕΝΡΡ6 & 7) имели специфическую активность для других внеклеточных ненуклеотидных молекул. ΕΝΡΡ2 (АТХ) являлся уникальным в пределах семейства, так как являлся единственным секретируемым белком, тогда как другие члены ΕΝΡΡ являются трансмембранными белками (8!е1ап е! а1., 2005).
Ж') 02/100352 (Мегск) и Ж') 02/080928 (Мегск) относятся к Ν-замещенным неарилгетероцикло амидил антагонистам рецептора NМ^А/NΚ2В для лечения или профилактики мигрени.
Ж') 2010/115491 (Мегск) и Ж') 2009/046841 (Мегск) относятся к пиперидин и пиперазин производным, которые представляют собой ингибиторы АТХ.
^02010/112116 (Мегск) и Ж') 2010/112124 (Мегск) относятся к гетероциклическим соединениям, представляющим собой ингибиторы АТХ, а Ж') 2011/044978 (Мегск) относится к производным сульфоксида для лечения опухолей.
Таким образом, существует потребность в дополнительных сильнодействующих ингибиторах АТХ.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
Υ1 представляет собой -(СК2ЪК2с)т-;
Х выбран из -С(=0)- и -С(=0)-Х(К3)-; Υ2 представляет собой -(СК4аК4Ъ)п-; т выбран из 2, 3 и 4;
п выбран из 0 и 1
- 1 028509
к выбран из представляет собой СН;
Υ3 выбран из -О-(СК6аК6Ь)-;
η 1а η 1Ь η 1с η Ιό п1с
К, К , К, К и К определены в соответствии с любым из:
(a) К1Ь и К10 представляет собой хлор и К1а, К1с и К1е представляют собой Н;
(b) К1Ь представляет собой СН;
К10 представляет собой СТ3 и
К1а, К1с и К1е представляют собой Н;
К2Ь, К2с, К4а, К4Ь, К5а, К5Ь, К6а и К6Ь представляют собой Н.
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и кобинациям, содержащие соединения согласно первому аспекту, и к применению таких соединений первого аспекта для лечения АТХ-зависимого или АТХ-опосредованного заболевания или состояния.
Описание вариантов осуществления
Определения:
В рамках изобретения термин индивид относится к животному. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Термин индивид также относится, например, к приматам (например, человек, мужского или женского пола), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и тому подобное. В определенных вариантах осуществления индивидом является примат. В других вариантах осуществления индивидом является человек.
В рамках изобретения термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий обозначает снижение или подавление данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или значительное снижение от исходной активности биологической активности или процесса.
В рамках изобретения термин лечить или лечение любого заболевания или расстройства в одном из вариантов осуществления относится к улучшению заболевания или расстройства (т.е., замедление или прекращение, или снижение развития заболевания, или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного из физических параметров, включая параметры, которые могут быть различимы у пациента. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизации заметного симптома), физиологически, (например, стабилизации физического параметра), или обоих. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение относится к профилактике или отсрочке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
В рамках изобретения индивид нуждается в лечении, если для такого индивида будет полезно биологически, медицински или с точки зрения качества жизни такое лечение.
В рамках изобретения, если один из вариантов осуществления относится к нескольким другим вариантам осуществления, используя термин в соответствии с любым из, например, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 5, то указанный вариант осуществления также относится не только к вариантам осуществления, обозначенным целыми числами, такими как 1 и 2, но так же и к вариантам осуществления, обозначенным десятичными числами, такими как 1.1, 1.2 или 2.1, 2.2, 2.3. Например, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 3 означает в соответствии с любым из вариантов осуществления 1, 1.1, 2, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7.
В настоящем документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления можно комбинировать с другими определенными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления.
В варианте осуществления 20 изобретение относится к соединению формулы (IV)
или к его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
Υ1 представляет собой -(СН2)т-;
X выбран из -НН-С(=О)- и -С(=О)-ЫН-;
2
Υ2 представляет собой -(СН2)П-; т выбран из 2, 3 и 4 и
- 2 028509 η выбран из 0 и 1;
Υ3 выбран из -О-(СН2)-,
К1а, К1Ъ, К1с, Κ1ά и К1е определены в соответствии с:
(a) К1Ъ представляет собой хлор;
Κ1ά представляет собой галоген и К1а, К1с и К1е представляют собой Н;
(b) К1Ъ представляет собой СЫ;
Κ1ά представляет собой С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси и К1а, К1с и К1е представляют собой Н. В варианте осуществления 21 изобретение относится к соединению формулы (IV)
или к его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
Υ1 представляет собой -(СН2)т-;
X представляет собой -С(=О)-ЫН-;
Υ2 представляет собой -(СН2)п-;
т выбран из 2, 3 и 4 и η выбран из 0 и 1;
Υ3 представляет собой -О-(СН2)-, К1а, К1Ъ, К1с, Κ1ά и К1е определены в соответствии с:
(a) К1Ъ и Κ1ά представляет собой хлор и К1а, К1с и К1е федставляют собой Н или (b) К1Ъ представляет собой СЫ;
Κ1ά представляет собой СЕ3 или ОСЕ3 и
К1а, К1с и К1е представляют собой Н.
В варианте осуществления 22 изобретение относится к соединению формулы (IV)
или к его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
Υ1 представляет собой -(СН2)т-;
X представляет собой -С(=О)-ЫН-;
Υ2 представляет собой -(СН2)п-; т представляет собой 3 или 4 и η представляет собой О;
Υ3 представляет собой -О-(СН2)-,
К1а, К1Ъ, К1с, Κ1ά и К1е определены в соответствии с:
(a) К1Ъ и Κ1ά представляет собой хлор и К1а, К1с и К1е представляют собой Н или (b) К1Ъ представляет собой СЫ;
К1а представляет собой СЕ3; и
К1а, К1с и К1е представляют собой Н.
В варианте осуществления 27 изобретение относится к соединению варианта осуществления 1, выбраному из группы, состоящей из
- 3 028509
3,5-дихлорбензил 4- (2- (2- (1Н-1,2,3-триазол-4 ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (4 - (1Н-1,2,3-триазол-4 ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (3-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - ( (4-(1Н-1,2,3-триазол-5ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4- (4- (1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорбензил 4- ( (3- (1Н-1,2,З-триазол-5ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорфенэтил 4- (4-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорбензил 4 - (3-{{(1Н-1,2,3-триазол-4 ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (2 - ( (2-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
3-хлор-5-цианобензил 4- (5-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2, З-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-Циано-5-(трифторметил)бензил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 27.1 изобретение относится к соединению варианта осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4 - (2-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(Ы-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 -(2-(Ν-метил-1Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
- 4 028509
3-хлор-5-цианобензил 4-(2- (1Я-метил-1Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамидо)этил) пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- ( (4- (1Н-1,2,З-триазол-5ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 -
3.5- дихлорбензил 4-( (3-(1Н-1,2,З-триазол-5ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорфенэтил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорбензил 4-(3-(((1Н-1,2,З-триазол-4ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3-хлор-5-цианобензил
-(5 -(1Н-1,2,3-триазол-4 ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; и
3,5-дихлорбензил 4 - ( 6 -(1Н-1,2,3-триазол-4 ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 27.2 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(Ы-метил-4-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (3 - (1Н-1,2,3-триазол-4 ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (2-(Ы-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата; и
3-хлор-5-цианобензил 4-(2-(Ы-метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамидо)этил) пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемой соли.
В варианте осуществления 27.3 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
- 5 028509
3,5-дихлорбензил 4-((4-(1Н-1,2,3-триазол-5ил) бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорбензил 4- ( (3-(1Н-1,2,З-триазол-5ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорфенэтил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорбензил 4 - (3-(((1Н-1,2,3-триазол-4ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (2 - ( (2-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; и
3,5-дихлорбензил 4- (6- (1Н-1,2,З-триазол-4ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 28 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4- (2-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (3-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4 ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 29 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
- 6 028509
3,5-дихлорбензил 4- (4-(1Н-1,2,3-триазол-4 ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4- (4-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорбензил 4-((4- (1Н-1,2,3-триазол-5ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорфенэтил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3.5- дихлорбензил 4-(3-(((1Н-1,2,3-триазол-4ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (2- ( (2-(1Н-1,2,З-триазол-4ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 29.1 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 36 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществление 46 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 46.1 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 46, в кристаллической форме, характеризующейся рентгеновской дифракцией на порошке, содержащем четыре или более значений 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 17,3°, 17,9°, 19,5°, 20,0°, 21,6°, 21,8°, 22,7°, 23,1°, 23,5°, 24,0°, 24,7°, 25,9°, 27,2° и 28,2° при температуре 21-26°С.
В варианте осуществления 46.2 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 46, в кристаллической форме, характеризующейся рентгеновской дифракцией на порошке, содержащем шесть или более 2-тета значений, выбранных из группы, состоящей из 17,3°, 17,9°, 19,5°, 20,0°, 21,6°, 21,8°, 22,7°, 23,1°, 23,5°, 24,0°, 24,7°, 25,9°, 27,2° и 28,2° при температуре 21-26°С.
В варианте осуществления 48 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 49 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 70 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-((4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 73 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 82 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-диметилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1- 7 028509 карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 84 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 4-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 88 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-((3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 89 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 2,4-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 90 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорфенэтил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 91 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 92 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 93 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 94 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 95 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 97 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин1-карбоксилата, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 98 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(6-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными на следующих схемах или в примерах.
Соединение по настоящему изобретению, где X представляет собой -С(=О)-Ы(К3) - может быть получено в соответствии со схемой 1 или 2.
где А, Ь, К1а, К1ь, К1с, Кы, К1е, К3, Υ1, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -С(=О)-Ы(К3)-.
Если К7 представляет собой Н, то стадия (а) включает взаимодействие соединения, указанного на схеме 1, в подходящем растворителе, например, ΏΜΡ, в присутствии подходящего амид-связывающего реагента, например, ®Т3Р или НАТи и подходящего основания, такого как ΏΙΡΕΑ, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Если К7 представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил, то стадия (а) включает взаимодействие соединений, указанных на схеме 1, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле или метаноле, в присутствии подходящего основания, такого как 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Нпиримидо[1,2-а] пиримидин или метоксида натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
- 8 028509
где А, Ь, К1а, К1Ь, К1с, К1а, К1е, К3, Υ1, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -ϋ(=Θ)-Ν(Κ3)-, К7 представляет собой Н, и Р представляет собой подходящую защитную группу, например ВОС (трет-бутоксикарбонил) группу.
Стадия (а) включает взаимодействие моно защищенного амина с кислотой в подходящем растворителе, например, ΌΜΓ, с подходящим основанием, таким как диизопропилэтиламин, с подходящим амидсвязывающим реагентом, таким как Т3Р© или НАТи, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (Ь) включает удаление подходящей защитной группы Р, которая хорошо известна в данной области. Например, если Р представляет собой ВОС, соединение обрабатывают подходящим растворителем, например, ЭСМ, в кислых условиях, например, путем добавления ТРА, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает взаимодействие амина с хлорформиатом в подходящем растворителе, например ЭСМ с подходящим основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия при подходящей температуре, например при комнатной температуре; альтернативной реакции взаимодействия амина с хлорангидридом в подходящем растворителе, например ЭСМ с подходящим основанием, таким как триэтиламин при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где X представляет собой -Ν(Κ3)-ί'\ О)-, можно получать в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Где А, Ь, К1а, К1Ь, К1с, К1а, К1е, К3, Υ1, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой А'(1С)-С(О)-.
Стадия (а) включает взаимодействие моно защищенного амина с кислотой в подходящем растворителе, например, ΌΜΓ, с подходящим основанием, таким как диизопропилэтиламин, с подходящим амидсвязывающим реагентом, таким как Т3Р® или НАТи, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где X представляет собой -Ν(Κ3)-, можно получать в соответствии со схемой 4.
- 9 028509
Где А, Ь, К1а, К1Ь, К1с, К16, К1е, К3, Υ1, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -Ν(Κ3)- и Ζ' представляет собой Н или ОМе.
Стадия (а) включает взаимодействие альдегида (ΐ) с амином (V) в подходящем растворителе, например дихлорметане, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (Ь) включает взаимодействие защищенного гетероцикла, такого как триазол в подходящем растворителе, например, воде и ацетонитриле, с подходящим окислителем, например аммоний-церий нитратом, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где X представляет собой -СН2-, можно получать в соответствии со схемой 5.
Где А, Ь, К1а, К1Ь, К1с, К10, К1е, К3, Υ1, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -СН2-, Ζ' представляет собой Н или ОМе, и Р' представляет собой подходящую защитную группу, например, ВОС (трет-бутоксикарбонил) группу.
Стадия (а) включает взаимодействие соли алкилфосфониума с подходящим основанием, таким как н-бутиллитий, в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, при подходящей температуре, такой как -78°С, с последующей реакцией полученного илида фосфора с подходящим альдегидом (I), при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Стадия (Ь) включает снижение бензил защищенного алкена (IV) в подходящем растворителе, например, этаноле, в подходящем аппарате гидрогенизации потока, с подходящим катализатором, таким как палладий на угле и подходящим давлением водорода, например, 30 бар, при подходящей температуре, такой, как 70°С.
Стадия (с) включает удаление подходящей защитной группы, такой как ВОС (трет-бутокси карбонил) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (б) включает взаимодействие амина (VI) с хлорформиатом (XXXIII), в подходящем растворителе, например, ЭСМ, с подходящим основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре; в качестве альтернативы, реакция амина (VI) с хлорангидридом (XXXIII), в подходящем растворителе, например ЭСМ с подходящим основанием, таким как триэтиламин, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где А-Υ1-X-представляет собой диоксоциклобутенил, можно получать в соответствии со схемой 6.
Где А, Ь, К1а, К1Ь, К1с, К16, К1е, К3, К4с, К46, Υ1, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1.
- 10 028509
Стадия (а) включает взаимодействие подходящего диалкоксициклобутен-1,2-диона с амином (XII), в подходящем растворителе, например, метаноле с подходящим основанием, таким как триэтиламин, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (Ь) включает гидролиз скварат эфира, в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, с подходящей кислотой, такой как соляная кислота, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (IV) являются либо коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 7 и 8
где К7 представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил, и К2, такой как определено в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие соединения (XIII) в подходящем растворителе, например, ацетоиитриле и метаноле, в присутствии подходящего основания, такого как метоксид натрия и гидроксид натрия, при подходящей температуре, такой как 80°С, или при кипячении с обратным холодильником.
где Ζ' представляет собой Н или ОМе и Υ1 такой, как определено в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие ацетилена (XIV) с подходящим азидом (XV), таким как бензил или 4-метоксибензил, в подходящем растворителе, например трет-бутаноле и воде, в присутствии подходящего катализатора, такого как, катализатор, образованный ίη зйи из ацетата меди и аскорбата натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (Ь) включает удаление бензиловой группы в подходящем растворителе, например ацетонитриле, с подходящим окислителем, например нитратом церий аммония, при подходящей температуре, например при комнатной температуре; или альтернативно в подходящем растворителе, например этаноле, с подходящим катализатором, таким как палладий на угле, при подходящей температуре, такой как 70°С, и подходящем давлении водорода, таким как 30 бар.
Соединения (X) могут так же быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 9
где Ζ” представляет собой С1 или О-сукцинил и Ь, К1а, К1Ь, К1с, Кы, К1е, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1.
Стадию (а) проводят в подходящем растворителе, например ЭСМ, с подходящим основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (IX) могут быть также коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 10.
Схема 10
где Р представляет собой подходящую защитную группу, например, п-метоксибензил (РМВ) или
- 11 028509 пивалоилоксиметил (РОМ), К7 представляет собой алкильную группу, такую как этил, и А, Υ1, К3, такие как определены в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие кислоты (ΙΧΧ) с подходящим хлорформиатом, таким как этилхлорформиат, в подходящем растворителе, например ацетоне и воде, с подходящим основанием, таким как триэтиламин, при подходящей температуре, такой как 0°С.
Стадия (Ъ) включает взаимодействие с азидом натрия, в подходящем растворителе, например ацетоне, при подходящей температуре, такой как 0°С.
Стадия (с) включает нагревание соединения (XXI) в подходящем растворителе, например толуоле, при подходящей температуре, такой как 110°С, с последующим кислотным гидролизом полученного изоцианата в подходящей кислоте, такой как соляная кислота, при подходящей температуре, такой как 100°С.
Стадия (ά) включает восстановительное алкилирование амина (XXII) с подходящим альдегидом, таким как формальдегид, в подходящем растворителе, например ЭСМ, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (е) включает удаление подходящей защитной группы Р, которая хорошо известна в данной области. Например, если Р представляет собой РОМ, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например, МеОН, в основных условиях, например, добавлением гидроксида натрия, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре. Альтернативно, если Р представляет собой РМВ, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например ацетонитриле, с подходящим окислителем, например церий нитратом аммония, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (IX), где А представляет собой триазол, также можно получать в соответствии со следующей схемой 10а
где Р представляет собой подходящую защитную группу, например, трет-бутилкарбамат (ВОС), Ζ' представляет собой Н или ОМе, и Υ1 и К3 определены, как в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает защиту ацетиленамина (XXXVI) с подходящей защитной группой, такой как ВОС в подходящем растворителе, например ТГФ, с подходящим основанием, таким как триэтиламин при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (Ъ) включает взаимодействие ацетилена (XXXVII) с подходящим азидом (XV), таким как бензил или 4-метоксибензил, в подходящем растворителе, например трет-бутаноле и воде, в присутствии подходящего катализатора, например, катализатора, образованного т Ап из ацетата меди и аскорбата натрия при подходящей температуре, например, при комнатной температуре, с т Ап снятой защитой с амина, при помощи подходящего способа, например кислотная промывка.
Стадия (с) включает восстановительное алкилирование амина (XXIIа) с подходящим альдегидом, таким как формальдегид в подходящем растворителе, например ОСМ, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (ά) включает удаление бензил защитной группы, которая хорошо известна в данной области. Например, если Ζ' представляет собой ОМе, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например ацетонитриле, с подходящим окислителем, например нитратом церий аммония, при подходящей температуре, например при комнатной температуре. Если Ζ' представляет собой Н, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например этаноле, с подходящим катализатором, таким как палладий на угле, при подходящем давлении водорода, например 30 бар, при подходящей температуре, например 70°С.
- 12 028509
Соединения (V) могут так же быть коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии со схемой 11.
где Ζ представляет собой С1 или О-сукцинил, Р представляет собой подходящую защитную группу, например,ВОС (трет-бутоксикарбонил) группу, и Ь, К1а, К1Ь, К1с, Κ1ά, К1е, К3, Υ2, Υ3 такие, как определены в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие моно защищенного диамина (XXIV) с хлорформиатом, или Осукцинил эфира (XVII) в подходящем растворителе, например, дихлорметане, с подходящим основанием, например, водным раствором гидроксида натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре; альтернативное взаимодействие амина с хлорангидридом в подходящем растворителе, например ЭСМ, с подходящим основанием, например триэтиламином, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (Ь) включает удаление подходящей защитной группы Р, которая хорошо известна в данной области. Например, если Р представляет собой ВОС, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например ОСМ, в кислых условиях, например, путем добавления ТРЛ, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает восстановительное алкилирование амина (XXVI) с подходящим альдегидом, таким как формальдегид в подходящем растворителе, например дихлорметане, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (ά) включает депротонирование карбамата с подходящим основанием, например, гидридом натрия, в подходящем растворителе, например, Ν,Ν'-диметилформамиде, при подходящей температуре, например 0°С, с последующим алкилированием подходящим алкилирующим средством, например йодметаном, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (XVII) могут быть так же коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии со схемой 12.
Схема 12
(XXVIII) (χνιιθ) где К1а, К1Ь, К1с, Κ1ά, К1е, К6а, К6Ь такие, как определено в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие бензилового спирта (XXVIII), растворенного в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, с фосгеном, в подходящем растворителе, например толуоле, при подходящей температуре, например 10°С.
Соединения (XXVII), где Υ3 представляет собой -СН=СН- или -СК6еК6£СК6§К6Ь- могут быть так же коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 13.
- 13 028509
где К7 представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил, Р представляет собой подходящую защитную группу, например ВОС (трет-бутоксикарбонил) группу, Ь, К1а, К1Ь, К1с, К10, К1е, Υ2 такие, как определены в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие йодбензола (XXIX) с акрилат эфиром, в подходящем растворителе, например Ν,Ν'-диметилформамиде, с подходящим основанием, например триэтиламином и подходящим катализатором, например палладий бис(тритрет-бутилфосфин), при подходящей температуре, например 80°С.
Стадия (Ь) включает гидролиз эфира, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, с подходящим основанием, например гидроксид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает взаимодействие монозащищенного диамина (XXIV) с кислотой (XXXI), в подходящем растворителе, например ΌΜΡ, в присутствии подходящего амид-связывающего реагента, например ®Т3Р или НАТИ, и подходящего основания, например ΌΓΡΕΑ, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (ό) включает снижение циннамида в подходящем растворителе, например этаноле, в присутствии подходящего катализатора, например платина на угле, при подходящем давлении водорода и при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (XXVII), где Р представляет собой пиперазин (XXXII), либо коммерчески доступны, либо могут быть получены в соответствии со схемой 14.
Схема 14
где Ш представляет собой, как правило, Ν, Р представляет собой подходящую защитную группу, например, ВОС (трет-бутокси карбонил) группу, К1а, К1Ь, К1с, К10, К1е, Υ2, Υ3 такие, как определено в варианте осуществления 1 и Ь, как правило
- 14 028509
Стадия (а) включает взаимодействие амина (XXXII) с хлорформиатом (XXXIII) в подходящем растворителе, например, БСМ, с подходящим основанием, например, водный раствор гидроксида натрия, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре; альтернативную реакцию амина с хлорангидридом в подходящем растворителе, например, БСМ с подходящим основанием, например триэтиламин, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (Ь) включает удаление подходящей защитной группы Р, которая хорошо известна в данной области. Например, если Р представляет собой ВОС, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например, БСМ, в кислых условиях, например, добавлением ТРА, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает взаимодействие амина (XXXV) с подходящим альдегидом, например третбутилметил(3-оксопропил)карбамат, в подходящем растворителе, например дихлорметане, в присутствии подходящего восстановителя, например натрий триацетоксиборогидрида, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (ΐ) являются либо коммерчески доступными, или могут быть получены, где А представляет собой 1,2,3-триазол, в соответствии со схемой 15.
где Ζ' представляет собой Н или ОМе и
Υ1 определен в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие ацетилена (номер) с подходящим азидом (XV), таким как 4метоксибензилазид, в подходящем растворителе, например трет-бутаноле и воде, в присутствии подходящего катализатора, например образованого ΐπ зби из ацетата меди и аскорбата натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (ь) включает взаимодействие спирта (номер), с подходящим окислителем, например, периодинана Десса Мартина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Соединения (VI), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (IXX), (XVII), (XXVIII), (XXIX), (XXXII), (XXXIII) и (XII) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии с известными способами.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения могут быть также преобразованы друг в друга в соответствии с общеизвестными, специалистам в данной области способами.
В рамках данного текста только легко удаляемую группу, которая не является составной частью конкретного целевого продукта из соединений по настоящему изобретению, обозначали защитная группа, если из контекста не следует иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы, и их реакции расщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как I. Р. ^. МсОш1е, Рго!ес11уе Огоирз ΐπ Огдашс Скет1з!гу, Р1епит Ргезз, Бопбоп апб №\ν Уогк 1973, в Т. ^. Огеепе и Р. О. М. Жйз, РкЛесПуе Огоирз ΐπ Огдашс Зуп1кез1з, третье издание, ^Пеу, №\ν Уогк 1999, в ТНе Реркбез; том 3 (редакторы: Ε. Огозз и I. Ме1епко£ег), Асабетш Ргезз, Бопбоп апб №\ν Уогк 1981, в МеШобеп бег огдашзскеп Скет1е (МеШобз о£ Огдашс Скет1з!гу), НоиЬеп ^еу1, 4-е издание, том 15/1, Оеогд ТЫете Уегкщ, ЗЫкда ВУ 1974, в Н.-Ό. ДакиЬке и Н. Дезсккек, Аттозаигеп, Реркбе, Рго!ете (Атто ашбз, Реркбез, Рго!етз), Уегкщ Скет1е, ^еткепп, Беегке1б Веаск апб Вазе1 Базель 1982 и в 1оскеп Бектапп, Скет1е бег Кок1епкубга!е: Мопозасскапбе ипб Вепуа!е (СкепизПу о£ СагЬокубга!ез: Мопозасскапбез апб Бепуакуез), Оеогд ТЫете Уегкщ, Зпшда ВУ 1974. Характерной особенностью защитных групп является то, что они могут быть легко удалены (т.е. без возникновения нежелательных, вторичных реакций), например, путем сольволиза, редукции, фотолиза или, в качестве альтернативы, в физиологических условиях (например, путем ферментивного расщепления).
Соли соединений по настоящему изобретению, имеющие по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способом известным специалистам в данной области техники. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющие кислотные группы могут быть образованы, например, путем обработки соединений, соединениями металлов, таких как соли щелочных металлов соответствующих органических карбоновых кислот, например, натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, органический щелочной металл, или соединений щелочно-земельных металлов, например соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, например, натрий или гидроксид калия, карбонат или гидрокарбонат, с подходящими соединениями кальция, или с аммиаком, или подходящим органическим амином, предпочтительно использовали стехиометрические количества, или только небольшой избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению
- 15 028509 получали обычным способом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащие кислоту и основные солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, путем нейтрализации солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, со слабыми основаниями, или путем обработки ионообменными веществами.
Соли могут быть преобразованы в свободные соединения в соответствии с методами, известными специалистам в данной области. Металлические и аммониевые соли могут быть преобразованы, например, путем обработки соответствующих кислот, и кислотно-аддитивных солей, например, путем обработки подходящим основным средством.
Смеси изомеров, получаемых в соответствии с изобретением, могут быть разделены на отдельные изомеры способом, известным специалистам в данной области; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем разделения между полифазными растворителями смеси, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, через силикагель или например, путем жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы могут быть разделены, например, путем формирования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и разделением смеси диастереоизомеров, полученных таким образом, например, при помощи фракционной кристаллизации, или путем хроматографии на оптически активных материалах колонки.
Промежуточные и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены в соответствии со стандартными способами, например, с использованием хроматографических методов, методов распределения, (пере-) кристаллизации и тому подобное.
Следующее относится, в основном, ко всем способам упомянутым в настоящем документе прежде и далее.
Все вышеуказанные стадии способа можно проводить в реакционных условиях, которые известны специалистам в данной области, включая те, которые упомянуты особенно, в отсутствие, или обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым, реагентам и растворяющие их, в отсутствие или присутствии катализаторов, конденсации или нейтрализующих средств, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции, и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в интервале, приблизительно, от -100 до приблизительно 190°С, включая, например, интервал от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например, при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температура кипения с обратным холодильником, под атмосферным давлением или в закрытом сосуде, при необходимости, под давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или атмосфере азота.
На всех стадиях реакции смеси образованных изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые целевые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично описанным методам в разделе Дополнительные стадии способа.
Растворители могут быть выбраны из подходящих растворителей для любой конкретной реакции, включют те, которые упомянуты конкретно или, например, воду, сложные эфиры, такие как низшие алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, кислотные амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например, пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновой кислоты, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метициклогексан, или смеси таких растворителей, например, водные растворы, если не указано иначе в описании процессов. Такие смеси растворителей также можно использовать в обработке, например в хроматографии или разделении.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллов, например, включая растворитель, используемый для кристаллизации. Могут быть представлены различные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к тем формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, использовали в качестве исходного вещества, и осуществляли остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образовывалось в условиях реакции, или использовалось в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом по изобретению, получали в условиях способа и дальнейшей обработки ίη зйи.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие
- 16 028509 средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, или могут быть получены методами органического синтеза, известными специалисту в данной области.
В рамках изобретения термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из разнообразных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению и включающих в себя геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения на зеркальное изображение партнера, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые налагаются на свое зеркальное отображение. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединений по настоящему изобретению. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, являющихся неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин используют для обозначения рацемической смеси при необходимости. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальным изображением друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с К-8 системой Кан-Ингольд-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена или К, или 8. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающиеся) их вращения в плоскости поляризованного света на длине волны Ό-линии натрия. Некоторые соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, могут содержать один, или несколько центров ассиметрии, или осей и могут, таким образом, привести к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (К)-или (8)-.
В зависимости от выбора исходных веществ и методик соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме одного из возможных изомеров, или смеси из них, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смеси изомеров, таких как смеси рацематов и диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, диастериометрические смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (8)- изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием общепринятых способов. Если соединения по настоящему изобретению содержат двойную связь, заместитель может быть Ε или Ζ конфигурации. Если соединения по настоящему изобретению содержат дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также должны быть включены все таутомерные формы, например, для группы А в варианте осуществления 1.
В рамках изобретения термины соль или соли относится к кислотно-аддитивной или аддитивной соли основания соединения по настоящему изобретению. Термин соли включает, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и, которые, как правило, не являются биологически, или иным способом неподходящими. Во многих случаях, соединения по настоящему изобретению способны к формированию кислот и/или основных солей, в силу присутствия амино и/или карбоксильных групп, или групп подобных им.
Фармацевтически приемлемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, йодогидрат/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Таким образом, вариант осуществления 61 относится к фармацевтически приемлемой соли соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 25 по 60, где соль выбрана из раствора хлорида/гидрохлорида.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания из которых могут быть получены соли включают, например, аммониевые соли и металлы из столбцов с I по Х11 Периодической таблицы. В определенных вариантах осущест- 17 028509 вления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, соответствующих солей, включая соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включая, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобные. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента, при помощи общепринятых химических способов. Как правило, такие соли можно получать при помощи реакции форм свободных кислот, соединений по настоящему изобретению, с стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как, Ыа, Са, Мд, или гидроксид калия, карбонат, бикарбонат или т.п.), или при помощи реакции форм свободных оснований, соединений по настоящему изобретению с стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляли в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Как правило, использование, где это возможно, безводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, или желательно ацетонитрил. Списки дополнительных соответствующих солей можно найти, например, в РспипдГОпА РЬагтасеибса1 8аспсс5. 20-е изд., Маек РиЫЫипд Сотрапу, ЕаНоп. Ра. (1985); и в НапбЪоок оГ Ркагтасеибса1 8а11к: Ргорегбек, 8е1есбоп, апб Ике авторы: 81аЬ1 и ХУегтШк (^беу-УСН, ^ешкеш, Оегтапу, 2002).
Любая формула, приведенная в настоящем документе, также предназначена для представления немаркированных форм, а также форм, помеченных изотопами, соединений по настоящему изобретению. Помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению имеют структуры, проиллюстрированные приведенными в настоящем документе формулами, за исключением тех, где один или несколько атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 358, 36С1, 1251 соответственно. Изобретение включает различные помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или те в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению пригодны в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетической реакции (с, например, 2Н или 3Н), методах детектирования или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая лекарственное средство или анализы распределения в тканях субстрата, или в радиоактивном лечение пациентов. В частности, 18Р или помеченое соединение по настоящему изобретению может быть особенно подходящим для ПЭТ или ОФЭКТ исследований. Помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению, большей частью, могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных специалистам в данной области или при помощи методов аналогичных тем, что описаны в прилагаемых общих схемах, примерах и получениях с использованием помеченных изотопами реагентов вместо, ранее использовавшихся, не помеченных реагентов.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е., 2Н или Ό) могут давать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, повышения ш У1уо периода полураспада, или снижение требований дозировки, или усовершенствование терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в этом контексте рассматривается в качестве заместителя соединения в настоящем изобретении. Концентрация такого тяжелого изотопа, конкретно, дейтерия, может быть определена при помощи коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения, в рамках настоящего изобретения, означает отношение между изотопным и естественным содержанием конкретного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначается дейтерием, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, по меньшей мере 3500 (52,5% включений дейтерия в каждом определенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включений дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включений дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включений дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включений дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включений дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включений дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включений дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включений дейтерия), или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включений дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению, включают те, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, И2О, б6-ацетон, б6-ОМ8О.
Соединения по изобретению, т.е. соединения по настоящему изобретению, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими сокристаллическими образователями. Эти сокристаллы можно получать из соединений по настоящему изобретению известными методиками сокристаллического формирования. Такие методики включают измельчение, нагрев, сосублимацию, соплавление,
- 18 028509 или связывание в растворе соединений по настоящему изобретению с сокристаллами, сформированными в условиях кристаллизации, и выделенными в чистом виде сокристаллами, сформированными таким образом. Соответствующие сокристаллические образователи включают в себя те, что описаны в \УО 2004/078163. Таким образом изобретение дополнительно обеспечивает сокристаллы содержащие соединение по настоящему изобретению.
Любой асимметричный атом (например, углерод или т.п.) соединения(й) по настоящему изобретению могут быть представлены в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток, или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (К)- или (8)-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если возможно, быть представлены в цис-(2)- или транс- (Е)-форме.
Таким образом, в рамках изобретения, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смеси, например, по существу чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподы), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих, на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной фрагмент, таким образом, может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, сформированной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-р-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты так же могут быть разделены при помощи хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, могут быть также получены в форме собственных гидратов, или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут, по существу или по конструкции, формировать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); таким образом, следует понимать, что изобретение охватывает обе формы, как сольватированные, так и несольватированные. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одним или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя широко используются в фармацевтической области, которые хорошо известны, как безвредные для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где растворителем являетса молекула воды.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут быть, по существу или по конструкции, в форме полиморфов.
Соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме соли, проявляют ценные фармакологические свойства, например, как показано в ίη νίίΓΟ тестах, как представлено в настоящем документе, и таким образом показаны для терапии, или для применения в качестве химических веществ для исследования, например, как инструментальные смеси.
Таким образом, вариант осуществления 107 относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, для применения в медицине.
Соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, являются мощными ингибиторами АТК (см. описанные в настоящем документе данные 1С50). Таким образом соединение по настоящему изобретению используется в лечении АТX-зависимого или АТX-опосредованного заболевания или состояния. Соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106 имеют подходящие фармакокинетические свойства, особенно после перорального применения, более предпочтительно при высоких дозах. Соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, имеют особенно подходящие профили растворимости и абсорбции.
Таким образом, вариант осуществления 108 относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, для применения в лечении АТX-зависимого или АТ\опосредованного заболевания или состояния. В варианте осуществления 109 обеспечено использование соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, в лечение АТX-зависимого или АТX-опосредованного заболевания или состояния. В варианте осуществления 110 обеспечено использование соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, в производстве лекарственного средства для лечения, АТX-зависимого или АТX-опосредованного заболевания или со- 19 028509 стояния. В варианте осуществления 111 обеспечен способ лечения АТХ-зависимого или АТХопосредованного заболевания или состояния, включающий введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106.
Таким образом, в дополнительном варианте осуществления 112 соединения по изобретению подходят для лечения заболевания или состояния по вариантам осуществления 108, 109, 110 и 111, где заболевание или состояние выбрано из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, астмы, хронического обструктивного заболевания легких и боли.
В варианте осуществления 113 соединения по изобретению подходят для лечения заболевания или состояния по варианту осуществления 112, где заболевание или состояние выбрано из легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза, диффузной паренхиматозной интерстициальной легочной болезни, включая ятрогенный медикаментозный фиброз, фиброза, связанного с производственной и/или окружающей средой (легкое фермера), фиброза, индуцированного радиацией, легочного фиброза, индуцированного блеомицином, легочного фиброза, индуцированного асбестом, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), фиброза почек, тубулоинтерстиционного фиброза, фиброза кишечника, фиброза печени, фиброза печени, индуцированного алкоголем, фиброза печени, индуцированного токсичными веществами/медикаментозными препаратами, фиброза печени, индуцированного инфекцией, фиброза печени, индуцированного вирусом, фиброза кожи, повреждение спинного мозга/фиброз, миелофиброза, почечного фиброза, фиброза кожи, глазного фиброза, фиброза после трансплантации, фиброза печени с циррозом или без него, сердечного фиброза, невропатического зуда, нейрогенного зуда, психогенного зуда, холестатического зуда, первичного биллиарного цирроза, цирроза печени, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака кости, рака толстой кишки, рака кишечника, рака головы и шеи, диабета, поликистоза почек, острого повреждения почек, хронического почечного заболевания, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, нейропатической боли и боли при злокачественной опухоли.
В варианте осуществления 114 соединения по изобретению подходят для лечения заболевания или состояния по варианту осуществления 113, где заболевание или состояние выбраны из следующих: идиопатический легочный фиброз, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, холестатического зуда, первичного биллиарного цирроза и поликистоза почек, в частности, идиопатического легочного фиброза.
Соединения по изобретению, как правило, вводят в состав фармацевтической композиции.
Таким образом, в варианте осуществления 115 по изобретению настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция может быть получена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, в качестве неограничивающих примеров, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, в качестве неограничивающих примеров, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты воздействию общепринятых фармацевтических операций, таких как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, лубриканты или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент совместно с:
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) лубрикантами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; также для таблеток
c) связывающими средствами, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; если это необходимо
ά) дезинтегрантами, например крахмалами, агарами, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучие смеси; и/или
е) абсорбентами, красителями, вкусоароматическими добавками и подсластителями.
Таблетки могут быть покрыты пленкой или энтеросолюбильной оболочкой в соответствии с известными в данной области методами.
Соответствующие композиции для перорального применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, таблеток для рассасывания, водных или маслянных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым из известных в данной области способов для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из
- 20 028509 подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантные и приятные на вкус препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал, или альгиновую кислоту; связывающие средства, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки без покрытия или покрытые оболочкой известными методами, с целью замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и таким образом обеспечивают продолжительное действие в течение длительного периода. Например, может быть использовано вещество со временем задержки высвобождения, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например,, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или с масляной средой, например, арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают на основе жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные лекарственные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие средства, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Указанные композиции получают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, способами гранулирования или покрытия, соответственно, и содержащими приблизительно от 0,1 до 75%, или содержащими приблизительно от 1 до 50% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для трансдермального применения, включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу пациента. Например, трансдермальное устройство в виде повязки, содержащей поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу пациента с контролируемой и предопределенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средство для фиксации устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки при помощи аэрозоля или т. п. Такие актуальные системы доставки для местного применения, в частности, могут быть подходящими для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Они, таким образом, особенно подходят для местного применения, включая косметические составы, хорошо известные в данной области. Так же могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.
В рамках изобретения местное применение может также относится к ингаляции, или к интраназальному применению. Они могут быть подходящим способом доставлены в форме сухого порошка (либо отдельно, в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или смешанные компоненты с частицами, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка, или аэрозольного спрея, представляющего из себя герметичный контейнер, насос, спрей, распылитель или небулайзер, с использованием или без использования, подходящего пропеллента.
В случае если ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой аэрозольную композицию, ингаляционное устройство может представлять собой аэрозольный флакон, снабженный клапаном, приспособленным для выпуска отмеренной дозы, например от 10 до 100 мкл, например, от 25 до 50 мкл, композиции, т. е. устройство известное, как дозирующий ингалятор. Такие подходящие аэрозольные флаконы и процедуры, содержащие в себе аэрозольные композиции под давлением, хорошо известны специалистам в данной области ингаляционной терапии. Например, аэрозольную композицию можно вводить из баллончика с покрытием, например, как описано в ЕР-А-0642992. В случае, если ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой водный распылитель, органическую или водно/органическую дисперсию, ингаляционное устройство могжет быть известно, как небулайзер, например, обычный пневматический небулайзер, такой как небулайзер с воздушной струей, или ультразвуковой небулайзер, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или портативный небулайзер, иногда, обозначаемый как ингалятор влажного тумана или влажного спрея, например, устройство с электронным управлением, такое как АЕКх (АгаЛдш, И8) или Аегобоке (Аегодеп), или механическое устройство, такое как небулайзер КЕЕПМАТ (Воейгшдег ШдеШеш), распыляющий значительно меньшие объемы, например, от 10 до 100 мкл, по сравнению с общепринятыми
- 21 028509 небулайзерами. В случае если ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой разновидность мелкодисперсных частиц, ингаляционное устройство может быть, например, устройством для ингаляции сухого порошка, предназначенное для применения сухого порошка из капсулы или блистера содержащих сухой порошок, содержащий стандартную дозу (А) и/или (В), или многоразовый ингалятор сухого порошка (МИСП) - устройство, предназначенное для доставки, например, от 3 до 25 мг сухого порошка, содержащего стандартную дозу (А) и/или (В) за одно срабатывание. Композиция сухого порошка, предпочтительно, содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, помогающее защитить эксплуатационные характеристики продукта от ухудшения из-за влажности, например, стеарат магния. К таким подходящим для ингаляции сухого порошка устройствам, относятся устройства, раскрытые в υδ 3991761 (включая устройство АЕКОЬКЕК™), АО 05/113042 (включая устройство ΒΚΕΕΖΗΑΕΕΚ™), АО 97/20589 (включая устройство СЕКПНЛЬЕК™), АО 97/30743 (включая устройство ТА18ТНАЬЕК™), АО 05/37353 (включая устройство ОУКОНЛЬЕК™), υδ 6536427 (включая устройство ΌΙδΚυδ™), АО 97/25086 (включая устройство ΌΙ8ΚΗΑΕΕΚ™), АО 95/14089 (включая устройство ΟΕΜΙΝΕΜ), АО 03/77979 (включая устройство РКОНАЬЕК™), а также устройства, раскрытые в АО 08/51621, АО 09/117112 и υδ 2005/0183724. Таким образом, изобретение также включает:
(Α) соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, в ингаляционной форме;
(Β) лекарственное средство для ингаляций, содержащее соединение по настоящему изобретению в ингаляционной форме совместно с фармацевтически приемлемым носителем, в ингаляционной форме;
(С) фармацевтический препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению в ингаляционной форме, в сочетании с ингаляционным устройством;
(Ό) ингаляционное устройство, содержащее соединение по настоящему изобретению в ингаляционной форме.
Дозировка средств по изобретению, использованных в осуществлении настоящего изобретения, конечно, может варьироваться в зависмости, например, от конкретного состояния, подлежащего лечению, желаемого эффекта и способа применения. Как правило, соответствующие суточные дозы для применения путем ингаляции имеют величину порядка от 0,0001 до 30 мг/кг, как правило от 0,01 до 10 мг на одного пациента, в то время как подходящие суточные дозы для перорального введения составляют величину порядка от 0,01 до 100 мг/кг.
Настоящее изобретение дополнительно относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, так как вода может способствовать деградации некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению можно получать с использованием безводных, или с низким содержанием влаги ингредиентов, и в условиях низкой влажности или низкой относительной влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить, так что бы поддерживались ее безводные свойства. Таким образом, безводные композиции упаковывают с использованием известных материалов, препятствующих воздействию воды, так что они могут быть включены в соответствующие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки, в качестве неограничивающих примеров, включают герметичную фольгу, пластики, контейнеры для стандартных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые включают одно или несколько средств, снижающих скорость, с которой соединение по настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, может разлагаться. Такие средства, обозначаемые в настоящем документе, как стабилизаторы, в качестве неограничивающих примеров, включают, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту, рН буферы, или солевые буферы, и т. д.
Соединение по настоящему изобретению можно применять, либо одновременно, либо до, либо после, с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Соединение по настоящему изобретению можно применять раздельно, тем же самым или различным способом применения, или совместно с такой же фармацевтической композицией, как и у других средств.
В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно, другое, терапевтическое средство, в виде комбинированного препарата, для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованных блокадой эпителиального натриевого канала. Продукты, обеспеченные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(а) вместе в той же фармацевтической композиции, или соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(а) в отдельной форме, например, в форме набора.
Таким образом, в варианте осуществления 115 изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106 и одно или несколько терапевтически активных совместных средств. Фармацевтическая композиция необяза- 22 028509 тельно может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, раздельный флакон, или пакет из фольги с ячейками. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, используемая для упаковки таблеток, капсул и т. п.
Набор по изобретению можно использовать для применения различных лекарственных форм, например, пероральная и парентеральная, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения соответствующих требований, набор по изобретению, как правило, включает инструкцию по применению.
В варианте осуществления 116 изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько терапевтически активных совместных средств.
В варианте осуществления 117 изобретение относится к фармацевтической комбинации по варианту осуществления 116, где терапевтически активное совместное средство выбрано из иммунодепрессантов, анальгетиков, средств против злокачественной опухоли, противовоспалительных средств, антагонистов хемокинового рецептора, бронхолитиков, антагонистов лейкотриенового рецептора, ингибиторов лейкотриеновых образований, ингибиторов моноацилглицеролкиназы, ингибиторов фосфолипазы А1, ингибиторов фосфолипазы А2, ингибиторов лизофосфолипазы Ό (лизо-РБЭ), противоотечных средств, антигистаминовых препаратов, муколитических средств, антихолинергических средств, противокашлевых средств, отхаркивающих средств и β-2 агонистов.
Соответствующие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, например кортикостероиды. Соответствующие стероиды включают будесонид, бекламетазон (например, дипропионат), бутиксокорт (например, пропионат), циклезонид, циклезонид, дексаметазон, флунизолид, флутиказон (например, пропионат или фуроат), метил преднизолон, мометазон (например, фуроат), преднизолон, рофлепонид и триамцинолон (например, ацетонид). В определенных, предпочтительных, вариантах осуществления стероиды представляют собой кортикостероиды длительного действия, такие как будезонид, циклесонид, пропионат флутиказона, фуроат флутиказона или фуроат мометазона.
Соответствующие (Е-агонисты включают арфомотерол (например, тартрат), абедитерол, альбутерол/сальбутамол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как К-энантиомер, или его соль, особенно сульфат), бамбутерол, битолтерол (например, мезилат), кармотерол, кленбутерол, этантерол, фенотерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как К-энантиомер, или его соль, особенно, гидробромид), флербутерол, арфомотерол (например, тартрат), формотерол (например, рацемат или одиночный диастереомер, такой как К,К-диастереомер, или его соль, особенно, фумарат или дигидрат фумарата), индакатерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как К-энантиомер, или его соль особенно малеат, ацетат или ксинафоат), метапротеренол, милветерол (например, гидрохлорид), наминтерол, олодатерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как К-энантиомер, или его соль, особенно, гидрохлорид), пирбутерол (например, ацетат), прокатерол, репротерол, салмефамол, салметерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как К-энантиомер, или его соль особенно ксинафоат), тербуталин (например, сульфат) и вилантерол (или его соль, особенно, трифенатат. В определенных, предпочтительных, вариантах осуществления ( 2-агонист представляет собой ( 2-агонист ультра-длительного действия, такой как индакатерол, или потенциальный кармотерол, милветерол, олодатерол, или вилантерол. В одном предпочтительном варианте осуществления второй активный ингредиент представляет собой индакатерол (т.е. (К)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он), или его соль. Этот агонист (2-адренорецепторов, имеет особенно длинную продолжительность действия (т.е. более 24 ч) и маленькое время начала действия (т.е. приблизительно 10 мин). Это соединение получают при помощи методов, описанных в международных патентных заявках XV О 2000/75114 и XVО 2005/123684. Соединение способно к образованию кислотно-аддитивной соли, в частности фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Предпочтительной солью (К)-5-[2(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она является соль малеиновой кислоты. Другой предпочтительной солью является ацетат (К)-5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она. Другой предпочтительной солью является ксинафоат (К)5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1 -гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она.
Соответствующие бронходилатирующие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые средства, такие как аклидиниум (например, бромид), ВЕА-2108 (например, бромид), ВЕА-2180 (например, бромид), СНР-5407, дарифенацин (например, бромид), даротропиум (например, бромид), гликопирролат (например, рацемат или одиночный энантиомер, или его соль, особенно, бромид), декспиррониум (например, бромид), ипратропий (например, бромид), отилониум (например,
- 23 028509 бромид), окситропиум (например, бромид), оксибутинин, пирензепин, реватропат (например, гидробромид), солифенацин (например, сукцинат), теродилин, умеклидиниум (например, бромид), ΆΖΌ-8683, тиотропиум (например, бромид), толтеродин (например, тартрат), троспиум (например, хлорид), и тех, что описаны в АО 06/048225, АО 06/066928 и АО 06/066929. В определенных, предпочтительных вариантах осуществления мускариновые антагонисты представляют собой мускариновые антагонисты длительного действия, таких как бромид даротропиума, гликопирролат или бромид тиотропия.
Соответствующие двойные противовоспалительные и бронходилатирующие лекарственные средства включают двойной β-2 агонист адренорецепторов/мускариновый антагонист, такой как Ο3Κ-961081 (например, сукцинат) и ΆΖΌ-2115.
Соответствующее антигистаминное лекарственное средство включает гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в .1Р 2004107299, АО 03/099807 и АО 04/026841.
Экспериментальные примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не являются ограничивающими его. В объем настоящего изобретения включены примеры 6, 17, 19, 20, 41, 44, 57, 59, 60, 61, 64, 66 и 67. Остальные примеры приведены в качестве ссылочных.
Общие условия
Масс-спектры получали с помощью ЖХ-МС, СКЖХ-МС или ГХ-МС, систем использующих электрораспыление, ионизацию электронным ударом и химические методы, из диапозона приборов следующих конфигураций: ВЭЖХ система АдИеп! 1100 с масс-спектрометром АдИеп! 6110, или массспектрометром М1сгоша§8 Р1а11огш, или масс-спектрометром ТНегшо ЬТР; СЭЖХ система Аа1егз ЛсциНу с масс-спектрометрометром 3ΡΌ, ВЭЖХ система Аа1егз РгасИопЬупх с масс-спектрометром 3100, система Аа1егз иРС2 с масс-спектрометром ΤΡΌ, или СКЖХ-МС система Аа1егз Ргер100 с массспектрометром 3ΡΌ2. Химическая частица [М+Н]+ относящаяся к протонированному молекулярному иону.
ЯМР-спектры получали на Вгикег ΛνΆΝΟΕ 400 мгц, или на 500 МГц ЯМР спектрометрах, с использованием коп-ЫМК, под контролем программы ТорЗрт. Спектры измеряли при 298Κ, если не указано иначе и указывали по отношению к резонансу растворителя.
Температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано иначе, все упаривания проводили при пониженном давлении, предпочтительно приблизительно от 15 мм.рт.ст. и 100 мм.рт.ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных и исходных веществ подтверждалась стандартными аналитическими способами, например микроанализом и спектральными характеристиками, например МС, ИК, ЯМР. Сокращения, используемые в настоящем описании, общеприняты в данной области. Если не определено, термины имеют свои общепринятые значения.
Безвод. безводный
Водн. водный
вое трет-бутокси карбонил
шир. широкий
ВЗА бычий сывороточный альбумин
СМ 1,1'-карбонилдиимидазол
д дуплет
ДД дублет дублетов
БСМ дихлорметан
ΏΙΡΕΑ диизопропилэтиламин
ΌΜΡ Ν,Ν-диметилформамид
ΌΜ3Ο диметилсульфоксид
ЕБС Ν-(3-диметиламинопропил)-Ν'-этилкарбодиимид
ЕДОАс этилацетат
ЕДОН этанол
- 24 028509
ч или часы час(ы)
идти (О- (7-азабензотриазол-1--ил) -Ν, Ν, Ν' ,Ν' - тетраметилуроний гексафторфосфат)
НВЗЗ сбалансированный солевой раствор Хэнкса
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
НЕР пероксидаз хрена
Пр.соед. промежуточное соединение
ЖХМС жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
МеОН метанол
Ме метил
МС масс-спектрометрия
м мультиплет
мин минут
мл миллилитры
масса/заряд отношение массы к заряду
ЯМР ядерно магнитный резонанс
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
в/н в течение ночи
РЗ на полимерной подложке
РЕ-АХ полиэтилен-анионный обмен (например, 1зо1ибе®РЕ-АХ колонки от ВФобаде)
ТЗ Р® пропилфосфоновый ангидрид
кт комнатная температура
ВУ время удержания
с синглет
ЗСХ-2 сильный катионный обмен (например, 1зо1ибе® ЗСХ-2 колонки от ВФобаде)
Раств. раствор
т триплет
ТЭА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Ссылаясь к последующим примерам, соединения из примеров синтезировали с ипользованием способов, описанных в настоящем документе, или другими способами, которые известны в данной области.
Различные исходные вещества, промежуточные соединения, и соединения, полученью в примерах могут быть выделены и очищены, при необходимости, с использованием общепринятых методов, таких как осаждение, фильтрация, кристаллизация, упаривание, дистилляция и хроматография. Если не указано иначе, все исходные вещества получали из коммерческих источников и использовали без дальнейшей очистки. Соли могут быть получены из соединений изестными солеобразующими способами.
Следует понимать, что органические соединения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления могут проявлять явление таутометрии. Такие химические структуры в настоящем описании могут представлять одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что соединения из примеров охватывают любую таутомерную форму вытянутой структуры.
Если не указано иное, аналитические условия ВЭЖХ заключаются в следующем:
ηιίηΕονρΙ Ιν(.)2:
- 25 028509
Колонка: МаРегз АсдиФРу СЗН 1,7 мкм, 2,1x50 мм
Температура: 50°С
Подвижная А: Вода + 0,1% ТЕА В : Ацетонитрил + 0, 1%
фаза: ТЕА
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Градиент: 0,0 мин 5%В, 1,75 мин 98%В, 0,2-1,55 1,75-1,8 мин 5-98%В, мин 98-5%В 1,55-
ηιίηΐ.οχγρΐ Ιν01:
Колонка:
Температура:
Подвижная фаза: Скорость потока:
Градиент:
ш1пЬо^рНу03:
Колонка:
Температура: Подвижная фаза:
Скорость потока:
Градиент:
шшЬС_у001
Колонка
Температура:
Элюент:
Скорость потока
Градиент ηιιηΐ.οχγρΐ Ιν01:
Колонка:
Температура:
Подвижная фаза: Скорость потока:
Градиент:
ηιιηΐ.οχνρΐ Ιν01:
МаРегз АсдихРу СЗН 1,7 мкм, 2,1x50 мм
50°С
А: Вода + 0,1% муравьиной кислоты
В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты
1,0 мл/мин
0,0 мин 5%В, 0,2-1,55 мин 5-98%В,мин
1,55-1,75 мин 98%В, 1,75-1,8 мин 98-5%В
КаРегз АсдиФру СЗН 1,7 мкм, 2,1x50 мм 50°С
А: Вода +0,1% муравьиной кислоты
В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты
1,0 мл/мин
0,0 мин 5%В, 0,2-1,8 мин 5-98%В, 1,8-2,1 мин 98%В, 2,1-2,3 мин 98%В
МаРегз ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
50°С
А: Н2О,
В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТГА
0,7 мл/мин
0,2 5 мин 5% В; от 5% до 95% В в 1,00 мин, 0,25 мин 95% В
ДОаРегз АсдитРу СЗН 1,7 мкм, 2,1x100 мм
50°С
А: Вода +0,1% муравьиной кислоты В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты
0,7 мл/мин
0,0 мин 2%В, 0,3-6,5 мин 2-98%В, 6,5-7,5 мин 98%В, 7,5-8,0 мин 5-98%В
- 26 028509
Колонка:
Температура
Подвижная фаза: Скорость потока: Градиент:
ИаДегз Αс^и^Ду СЗН 1,7 мкм, 2,1x100 мм 50°С
А: Вода + 0,1% муравьиной кислоты
В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты 0,7 мл/мин
0,0 мин 2%В, 0,5-8,0 мин 2-98%В, 8,0-9,0 мин 98%В, 9,0-9,1 мин 98-2%В
Пример 1. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(3-гидрокси-Ы-метилизоксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую трет-бутил(2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамат (1,85 г, 8,10 ммоль) в ЭСМ (80 мл), нас. водный раствор бикарбоната натрия (20 мл, 8,10 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (полученный в соответствии с Вюогдашс & МеЛста1 Сйеш1§1гу Ьейегз, 21(21), 6608-6612; 2011, промежуточное соединение 33) (1,940 г, 8,10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь обрабатывали 2 М раствором ЫаОН (50 мл). Органические фазы разделяли, сушили (М§8О4) и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) 7,3 (1Н, с), 7,2 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,5 (1Н, с), 4,2 (2Н, с), 3,2 (2Н, шир.с), 2,8 (2Н, шир.с), 1,75 (2Н, д), 1,5 (11Н, м), 1,15 (2Н, м).
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)пиперидин-1карбоксилата.
Раствор 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (3,5 г, 8,11 ммоль) в ΌΜΕ (40 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли 60% гидрид натрия/масло (0,487 г, 12,17 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. Добавляли йодметан (0,761 мл, 12,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили хлоридом аммония (20 мл). Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (2x200 мл). Органическую часть сушили с использованием М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили на 80 г силикагелевый картридж в ОСМ и элюировали 0-100% ЕЮЛс в изогексане с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ = 1,58 мин; МС масса/заряд 345,2 и 347,2 [М-ВОС+Н]+; Способ 2ш1пЕо^рНу02 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 7,3 (1Н, с), 7,2 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,2 (1Н, шир.с), 3,3 (2Н, т), 3,2 (2Н, шир.с), 2,85 (3Н, с), 2,8 (2Н, шир.с), 1,8 (2Н, д), 1,5 (11Н, с), 1,15 (2Н, м).
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)пиперидин-1карбоксилата (стадия 2) (2,73 г, 6,13 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (19 мл, 247 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали под давлением и остаток суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия (100 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮЛс (2x100 мл). Органическую часть сушили с использованием М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Масло наносили на 40 г силикагелевый картридж в ОСМ и элюировали 0-20% МеОН/ОСМ, содержащим 1% водного аммиака, с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС; ВУ = 0,83 мин; МС масса/заряд 354,3 и 347,3 [М+Н]+; Способ 2 ш1пЕо^рНу01 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) 7,45 (1Н, с), 7,4 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,2 (2Н, д), 2,8 (4Н, м), 2,6 (3Н, с), 1,8 (2Н, д), 1,6 (3Н, м), 1,2 (2Н, м).
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(3-гидрокси-Ы-метилизоксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1карбоксилата.
Раствор, содержащий метил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилат (20,72 мг, 0,145 ммоль), 3,5дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 3) (50 мг, 0,145 ммоль) и 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин (20,16 мг, 0,145 ммоль) в ОМЕ (4 83 мкл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали водой. Органическую часть разделяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном
- 27 028509 давлении, с получением указанного в заголовке соединения;
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) 7,4 (1Н, с), 7,3 (2Н, с), 6,35 (1Н, д), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, шир.с), 3,6 (2Н, кв), 3,2 (3Н, д), 2,9 (2Н, шир.с), 1,9 (1Н, д), 1,6 (4Н, м), 1,1 (2Н, м),
ЖХМС: ВУ 5,24 мин; МС масса/заряд 456 [М+Н]+; Способ 10 ιηΐηΐΛ)\γρΙΙν()1
Раствор 3,4-диметоксициклобут-3-ен-1,2-диона (20,58 мг, 0,145 ммоль) и триэтиламина (81 мкл, 0,579 ммоль) в МеОН (483 мкл) нагревали до 45°С в течение 30 мин. По каплям добавляли 3,5дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 1, стадия 3) (50 мг, 0,145 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой маслянный продукт растворяли в воде и экстрагировали ЕЮАс. Органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт суспендировали в МеОН и обрабатывали ультразвуком. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, ПМС'О-Т) 7,6 (1Н, с), 7,45 (2Н, с) 5,1 (2Н, с), 4,3 (3Н, с), 4 (2Н, д), 3,65 (1Н, т), 3,2 (1Н, с), 3,05 (1Н, с), 2,8 (1Н, шир.с), 1,7 (2Н, шир.с), 1,55 (2Н, шир.с), 1,5 (1Н, шир.с), 1 (1Н, м).
ЖХМС: ВУ 5,51 мин; МС масса/заряд 455,6 [М+Н]+; Способ 10 штЬо^рН
Пример 3. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пиперидин1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-(2-(третбутоксикарбониламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 1) аналогично с примером 1, стадия 3;
ЖХМС: ВУ 0,94 мин; МС масса/заряд 331,1 [М+Н]+; Способ 2 ιηΐηΐΛ)\γρΙΙν()2
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пиперидин-1карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,4-диэтоксициклобут-3-ен-1,2-диона и 3,5дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) аналогично с примером 2;
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗОЧ;) 7,6 (1Н, с), 7,4 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,65 (2Н, д), 4 (2Н, д), 3,55 (1Н, шир.с), 2,8 (2Н, шир.с), 1,7 (2Н, д), 1,5 (3Н, м), 1,35 (4Н, м), 1 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 5,38 мин; МС масса/заряд 4 55 [М+Н]+; Способ 10 ιηΐηΐΛ)\γρΙΙν()1
Пример 4. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-гидрокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 3) (35 мг, 0,077 ммоль) и 6М НС1 (водн.) (38,4 мкл, 0,077 ммоль) в ТГФ (256 мкл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под давлением с получением водной суспензии. Суспензию фильтровали, сушили на воздухе и разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую часть разделяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при по- 28 028509 ниженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали Ε!0Ас. Органические экстракты сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, Ме0Э) 7,4 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, д), 3,65 (2Н, т), 2,9 (2Н, шир.с), 1,85 (2Н, д), 1,6 (2Н, м), 1,3 (1Н, с), 1,15 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 1,39 мин; МС масса/заряд 425 [М+Н]+; Способ 10 ттЬо\рН
Пример 5. 3,5-Дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: (2-Метилпиперидин-4-ил)метанамин.
Смесь, содержащую трет-бутил 4-(аминометил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (2 г, 8,76 ммоль) и трифторуксусную кислоту (10 мл, 130 ммоль) в ЭСМ (29,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь загружали на 1зо1и!е® 8СХ-2, 10 г картридж и промывали ЭСМ. Продукт элюировали 7М аммиаком в Ме0Н и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество суспендировали в Ε!0Η и фильтровали. Фильтрат концентрировали под давлением с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: трет-бутил ((2-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат.
Смесь, содержащую (2-метилпиперидин-4-ил)метанамин (стадия 1) (1,123 г 8,76 ммоль), ди-третбутил дикарбонат (2,237 мл, 9,63 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,535 г, 4,38 ммоль) в ЭСМ (29,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли ЭСМ и промывали минимальным количеством воды. Органическую часть сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,45 мин; МС масса/заряд 227 [М+Н]+; Способ 2 ттЕо\\р1 Ιν01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-2-метилпиперидин-1карбоксилата.
Смесь, содержащую трет-бутил ((2-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат (стадия 2) (1,15 г, 5,04 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,327 г, 5,54 ммоль) в ЭСМ (15 мл) обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,504 мл, 5,04 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Органическую часть разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ (2x10 мл). Комбинированные органические экстракты сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили хроматографией на силикагеле, эллюировали 0-20% 2М аммиаком в Ме0Н, в ЭСМ с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,38 мин; МС масса/заряд 429 [М+Н]+; Способ 2 ттЕо\\р11 ν01
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил-4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (стадия 3) (970 мг, 2,249 ммоль) и трифторуксусную кислоту (173 мкл, 2,249 ммоль) в ЭСМ (7,5 мл), оставляли с перемешиванием комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь загружали на 10 г 1зо1и!е® 8СХ-2 картридж и промывали Ме0Н. Продукт элюировали 2М аммиака в Ме0Н и фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,84 мин; МС масса/заряд 331[М+Н]+; Способ 2 ттЕо\\р11 ν01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропионовую кислоту (40,2 мг, 0,256 ммоль), 3,5дихлорбензил 4-(аминометил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (стадия 4) (84,7 мг, 0,128 ммоль), основание Хюнига (89 мкл, 0,511 ммоль) и Т3Ρ® (50% раствор в ЭМГ) (149 мкл, 0,256 ммоль) в ЭМГ (426 мкл), оставляли с перемешиванием комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали под давлением и разбавляли водой. Водный раствор экстрагировали Ε!0Ас, и комбинированные органические экстракты сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали Ε!0Ас. Органические экстракты сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) 7,45 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, т), 4 (1Н, м), 3,75 (1Н, м), 3,2 (2Н, м), 3,1 (1Н, м), 3 (2Н, т), 2,6 (2Н, т), 1,85 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,3 (4Н, м).
ЖХМС: ВУ 4,65 мин; МС масса/заряд 470 [М+Н]+; Способ 10 ттЬо\рН
- 29 028509
Пример 6*. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин1-карбоксилата
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) (100 мг, 0,290 ммоль), 2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)уксусную кислоту (55,2 мг, 0,434 ммоль), Т3Р® (50% раствор в ΌΜΕ) (338 мкл, 0,579 ммоль) и основание Хюнига (101 мкл, 0,579 ммоль) в ΌΜΕ, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Полученную смесь концентрировали под давлением. Сырой остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую часть сушили над Μ§δϋ4, фильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили над Μ§δϋ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΝΈΟΙ)) 7,75 (1Н, шир.с), 7,5 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, шир.с), 3,9 (2Н, с), 3,5 (2Н, м), 3,15 (2Н, с), 3 (1Н, с), 2,9 (2Н, шир.с), 1,8 (2Н, д), 1,5 (3Н, м), 1,15 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 4,78 мин; МС масса/заряд 4 54 [М+Н]+; Способ 10 ттЬо^рН
Пример 7. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 3, стадия 1) (100 мг, 0,302 ммоль), 2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)уксусную кислоту (57,6 мг, 0,453 ммоль), раствор 1пропанфосфонового ангидрида (0,353 мл, 0,604 ммоль) и основание Хюнига (0,105 мл, 0,604 ммоль) в ΌΜΕ (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую часть сушили над Μ§δϋ4, фильтровали и растворитель концентрировали под давлением. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили над Μ§δϋ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΜеΟ^) 7,7 (1Н, шир.с), 7,45 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, д), 3,7 (2Н, с), 3,25 (2Н, т), 2,85 (2Н, шир.с), 1,75 (2Н, д), 1,5 (3Н, м), 1,1 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 4,58 мин; МС масса/заряд 440 [М+Н]+; Способ 10 ттЬо^рН
Пример 8. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(Ы,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-(2-метиламино)этил)пиперидин1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) и 5-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты аналогично с примером 6;
ЖХМС: ВУ 1,22 мин; МС масса/заряд 470,4 и 472,4 (М+Н)+; Способ 2 тшЬо^рНу01.
Пример 9. (Е)-3,5-Дихлорбензил 4-(3-(1Н-имидазол-4-ил)акриламидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь, содержащую трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат (5 г, 24,97 ммоль), 3,5-дихлорбензиловый спирт (4,42 г, 24,97 ммоль) и карбонилдиимидазол (4,05 г, 24,97 ммоль) в ΌΜΕ (83 мл), нагревали при 50°С с перемешиванием в течение 3 суток. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество повторно растворяли в ЕЮАс и промывали 1М НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Μ§δϋ4, фильтро- 30 028509 вали и концентрировали при пониженном давлении. Смесь очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали 50-100% ЕЮАс в изогексане, а затем 1-10% МеОН в ЕЮАс с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,26 мин; МС масса/заряд 303,2 [М-ВОС+Н]+; Способ 2 тпЮохурН
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3,5-дихлорбензил 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (5,3098 г, 13,17 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (33 мл, 132 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ 0,70 мин; МС масса/заряд 303,2 и 305,2 [М+Н]+; Способ 2 тпЮохурН
Стадия 3: (Е)-3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-имидазол-4-ил)акриламидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору урокановой кислоты (122 мг, 0,883 ммоль) и 3,5-дихлорбензил 4-амино пиперидин-1карбоксилатовой соли НС1 (стадия 2) (300 мг, 0,883 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (169 мг, 0,883 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,291 мл, 2,65 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь растворяли в МеОН и очищали на 1§о1и£е® 8СХ-2 картридже, элюируя МеОН, затем 2н аммиаком в МеОН. Дальнейшую очистку проводили с использованием 0-100% ЕЮАс в изогексане, а затем 0-15% МеОН в ЕЮАс с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 0,84 мин; МС масса/заряд 423,3 и 425,3 [М+Н]+; Способ 2 ш1пЕо^рНу01 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ОМ5О) δ 12,15-11,90 (1Н, шир.с), 7,67-7,60 (2Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,40-7,37 (2Н, м), 7,32-7,28 (2Н, м), 6,52-6,47 (1Н, шир. д), 5,10 (2Н, с), 3,94-3,85 (3Н, м), 3,09-2,97 (2Н, м), 1,85-1,78 (2Н, м), 1,44-1,35 (2Н, м) (получено при 363К).
Пример 10. 6-(( 1-(((3,5-Дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-6-оксогексановая кислота
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(6-этокси-6-оксогексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К суспензии адипиновой кислоты моноэтилового эфира (154 мг, 0,883 ммоль) и НС1 соли 3,5дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 9, стадия 2) (300 мг, 0,883 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли основание Хюнига (0,771 мл, 4,42 ммоль) и Т3Р® (50% в ОМЕ) (1,031 мл, 1,767 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс, и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% ЕЮАс в изогексане с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС; ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 459,1 и 461,1 [М+Н]+; Способ 2 ш1пЕо^рНу01
Стадия 2: 6-((1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-6-оксогексановая кислота.
К суспензии 3,5-дихлорбензил 4 -(6-этокси-6-оксогексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (130 мг, 0,283 ммоль) в ТГФ (3 мл)/вода (1 мл) добавляли ЕЮН-Н2О (26,1 мг, 0,623 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли водой и ЕЮАс и водную часть подкисляли 0,1М раствором НС1 (рН 5-6). Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 4,35 мин; МС масса/заряд 431,1, 433,1 [М+Н]+; Способ 10 ш1пЕо^рНу01 1Н ЯМР (400 МГц, йбГОМЗО) δ 12,0 (1Н, с), 7,78-7,76 (1Н, д), 7,58 (1Н, с), 7,42 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 3,92-3,89 (2Н, шир. д), 3,80-3,70 (1Н, м), 3,10-2, 87 (2Н, шир. м), 2,2-2,18 (2Н, т), 2,07-2,03 (2Н, т), 1,77-1,7 (2Н, м), 1,54-1,42(4Н, м), 1,32-1,20 (2Н, м).
Пример 11. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)морфолин4-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилат.
К смеси, содержащей трет-бутил (2-морфолин-2-илэтил)карбамат (3 г, 13,03 ммоль) в ОСМ (100 мл), добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл, 13,03 ммоль), затем 3,5дихлорбензил хлорформиат (3,43 г, 14,33 ммоль). Двухфазную смесь перемешивали при комнатной тем- 31 028509 пературе в течение 2 ч. Полученную смесь обрабатывали 2М раствором Να(.')Ι I (50 мл). Реакционную смесь разделяли и органическую часть сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,36 мин; МС масса/заряд 433,4 [М+Н]+; Способ 2 οΐηΡο^ρΗν01.
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 2-(2-аминоэтил)морфолин-4-карбоксилат.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)морфолин-4карбоксилата (стадия 1) (500 мг, 1,154 ммоль) и трифторуксусную кислоту (3556 мкл, 46,2 ммоль) в ЭСМ (3,8 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт разбавляли ЕЮАс. Смесь промывали нас. ΝαΙ 1СХ')3 и органическую часть разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ: 0,72 мин; МС масса/заряд 333 [М+Н]+; Способ 2 οΐηΡο^ρΗ_ν01.
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)морфолин-4карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,4-диэтоксициклобут-3-ен-1,2-диона (77 мг, 0,453 ммоль) и триэтиламин (253 мкл,, 1,813 ммоль) в ЕЮН (1511 мкл), перемешивали при 40°С в течение 20 мин, в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, по каплям добавляли 3,5-дихлорбензил 2-(2аминоэтил)морфолин-4-карбоксилат (стадия 2) (151 мг, 0,453 ммоль) и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение дальнейших 30 мин. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ЕЮАс. Органическую часть промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сушили, загружали, с использованием силикагеля, на колонку 18СО 4 г, элюировали 0-100% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ: 1,18 мин; МС масса/заряд 457,0 [М+Н]+; Способ 2 ιηΐηΙ.οχνρΗ ν01 ’Н ЯМР (400 МГц, СРС1э). δ 7,35 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 6,45 (1Н, д), 5,10 (2Н, с), 4,80 (2Н, с), 4,00 (3Н, д), 3,70 (1Н, с), 3,55 (3Н, с), 3,10 (1Н, с), 2,75 (1Н, с), 1,80 (5Н, с).
Пример 12. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)морфолин-4карбоксилата
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-аминоэтил)морфолин-4-карбоксилата (пример 11, стадия 2) (178 мг, 0,534 ммоль), 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновую кислоту (пример 21, стадия 1) (68,9 мг, 0,534 ммоль), Т3Р® (50% в ЭМР) (510 мг, 0,801 ммоль), основание Хюнига (466 мкл, 2,67 ммоль) в ОМР (1781 мкл), перемешивали при комнатной температуре. Добавляли еще один эквивалент 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт разбавляли ЕЮАс. Органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сушили, загружали, с использованием силикагеля, на колонку 18СО 4 г, элюировали 0-100% ЕЮАс (1% уксусная кислота) в изогексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (400 МГц, МеО1)> δ 7,42 (2Н, д), 7,43 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 3,95 (3Н, д), 3,45 (4Н, м), 3,08 (1Н, с), 1,70 (3Н, м), 1,40 (1Н, кв).
Пример 13. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-(А-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)морфолин-4-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)морфолин-4карбоксилат (пример 11, стадия 1) (1 г, 2,308 ммоль) и гидрид натрия (60% в масле) (0,111 г, 2,77 ммоль) в ОМР (20 мл), перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли йодметан (0,216 мл, 3,46 ммоль) и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь га- 32 028509 сили водой (10 мл) с формированием суспензии. Суспензию разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Органическую часть разделяли и промывали Н2О (100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 7,35 (1Н, с), 7,25 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 3,50 (1Н, д), 2,85 (2Н, с), 2,75 (2Н,
с) , 1,70 (9Н, с), 1,35 (6Н, т), 0,85 (3Н, д).
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 2-(2-(метиламино)этил)морфолин-4-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)морфолин4-карбоксилат (стадия 1) (0,9984 г, 2,232 ммоль) и трифторуксусную кислоту (6,88 мл, 89 ммоль) в БСМ (7,44 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ (7,44 мл) и промывали водой, затем нас. №НСО3. Органическую часть разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 7,35 (1Н, д), 7,25 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,60 (2Н, т), 3,20 (3Н,
т) , 2,75 (3Н, с), 1,90 (2Н, д), 1,65 (1Н, т), 1,30 (1Н, с).
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 2-(2-^-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)морфолин-4-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-(метиламино)этил)морфолин-4-карбоксилата (стадия 2) (169 мг, 0,487 ммоль), 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновую кислоту (пример 21, стадия 1) (161 мг, 0,487 ммоль), Т3Р® (50% в БМГ) (426 мкл, 0,730 ммоль) и основание Хюнига (425 мкл, 2,433 ммоль) в □МГ (1622 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сушили, загружая с силикагелем, на колонку КСО 4 г, элюировали 0-100% ЕЮАс (1% уксусная кислота) в изогексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 0,48 мин; МС масса/заряд 458 [М+Н]+; Способ 2 пппГохурН ν01.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7,40 (1Н, с). 7,35 (2Н, д), 5,15 (2Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,70 (1Н, с), 3,55 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,10 (4Н, м), 2,85 (1Н, м), 1,80 (2Н, д), 1,35 (1Н, д).
Пример 14. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)(метил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата
Смесь, содержащую 3,4-диэтоксициклобут-3-ен-1,2-дион (29,0 мкл, 0,196 ммоль) и триэтиламин (1093 мкл, 7,84 ммоль) в ЕЮН (654 мкл), перемешивали при 40°С в течение 20 мин.
Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 3,5дихлорбензил 2-(2-(метиламино)этил)морфолин-4-карбоксилат (пример 13, стадия 2) (68,1 мг, 0,196 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили над МдЕО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 7,45 (1Н, с), 7,25 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,40 (3Н, с), 3,90 (4Н, с), 3,5 (3Н, с), 3,35 (1Н, с), 3,15 (1Н, с), 3,05 (1Н, с), 2,70 (1Н, с), 1,25 (4Н, с), 0,90 (1Н, с).
Пример 15. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-^-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: 2-метокситиазол-5-карбоновая кислота
К раствору трет-бутил 2-хлортиазол-5-карбоксилата (100 мг, 0,455 ммоль) в МеСN (880 мкл) и МеОН (880 мкл), добавляли 5,4 М №ОМе в МеОН (337 мкл, 1,821 ммоль), затем 2 М №ОН (881 мкл, 1,762 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры, смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли в минимальном объеме 6М водном растворе соляной кислоты. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и сушили в высоковакуумной печи в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 0,68 мин МС масса/заряд 160,3 [М+Н]+ Способ 2 пппГо\ур!М)1
- 33 028509
Стадия 2: 2-Оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоновая кислота.
2-Метокситиазол-5-карбоновую кислоту (стадия 1) (45,5 мг, 0,286 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали 5,4 М НаОМе в МеОН (212 мкл, 1,143 ммоль), затем 2М НаОН (572 мкл, 1,143 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли 6М водным раствором соляной кислоты, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли и сушили над М§8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 0,33 мин МС масса/заряд 146,1 [М+Н]+ Способ 2 ттЕошрНу01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Н-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
2-Оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоновую кислоту (33 мг, 0,227 ммоль) и 3,5-дихлорбензил 4-(2(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) (79 мг, 0,227 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (1 мл) и обрабатывали О№ЕА (159 мкл, 0,909 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем обрабатывали 50% раствором Т3Р® в ΌΜΕ (265 мкл, 0,455 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 10% лимонной кислотой. Органический слой сушили над М§8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество растворяли в минимальном количестве ОСМ и загружали на 1 г Ео1и1е® δСX/РЕΑX картридж, предварительно промывали ОСМ, и элюировали МеОН и фракции, содержащие продукт упаривали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения совместно с небольшим количеством ТЕА. Для удаления ТЕА смесь растворяли в ЕЮАс и промывали водой, сушили над М^О4 (безводный), фильтровали и упаривали с выходом в виде масла. Масло сушили в высоковакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,26 мин МС масса/заряд 472,1 [М+Н]+ Способ 2 ттЕошрНу01
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС^) δ 9,01 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,28 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 4,18 (2Н, м), 3,54 (2Н, т), 3,17 (3Н, с), 2,83 (2Н, шир. м), 1,76 (2Н, д), 1,60 (2Н, м), 1,50 (1Н, м), 1,22 (2Н, м).
Пример 16. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2Н-тетразол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
В атмосфере азота оксалилхлорид (58 мкл, 0,657 ммоль) растворяли в МеСН (0,5 мл) и охлаждали до -20°С. Добавляли ОМЕ (25 мкл, 0,329 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли калий 5-карбокситетразол-1-ид (50 мг, 0,329 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дальнейших 20 мин. Добавляли суспензию 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1карбоксилата (пример 3, стадия 1) (109 мг, 0,329 ммоль) и пиридина (32 мкл, 0,394 ммоль) в МеСН (2 мл) и затем нагревали до комнатной температуры, реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем оставляли охлаждаться. Смесь упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали при помощи препаративной ЖХМС. Фракции, содержащие продукт, упаривали при пониженном давлении и остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли, сушили над М^О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,30 мин МС масса/заряд 427,6 [М+Н]+ Способ 2 ттЕошрНу01
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,70 (1Н, с), 7,32 (1Н, т), 7,27 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 4,21 (2Н, шир.с), 3,64 (2Н, кв), 2,83 (2Н, шир.с), 1,81 (2Н, д), 1,71-1,55 (3Н, м), 1,30-1,20 (4Н, м - 2 дополнительных протона, как видно из примеси в образце).
Пример 17. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (2,0 г, 9,99 ммоль) в ОСМ (40 мл) обрабатывали раствором бикарбоната натрия (50 мл, 9,99 ммоль), а затем раствором 3,5-дихлорбензил хлорформиата (2,392 г, 9,99 ммоль) в ОСМ (10 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Органический слой разделяли, сушили над М^О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, с выходом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которе затвердевало при отстаивании.
- 34 028509
ЖХМС: ВУ 1,38 мин МС масса/заряд 303,2 [М+Н-Вос]+ Способ 2 т1пЬо№рНу01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат
3,5-Дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (3,53 г, 8,75 ммоль) растворяли в ЭСМ (20 мл). Добавляли 4М НС1 в диоксане (22 мл, 88 ммоль), что приводило к образованию белого твердого вещества. После прекращения выделения газа добавляли ЭСМ (20 мл) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 4 ч. Полученную смесь фильтровали и белое твердое вещество сушили в вакуумной печи при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС: ВУ 0,75 мин МС масса/заряд 303,1 [М+Н]+ Способ 2 ттРо\\рНу01
Стадия 3: 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановая кислота.
Бензилазид (2,82 мл, 21,18 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (212 мл) и воде (212 мл). Добавляли гекс-5-иновую кислоту (2,337 мл, 21,18 ммоль), затем ацетат меди(П) (385 мг, 2,118 ммоль) и Ь-аскорбат натрия (837 мг, 4,24 ммоль) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли хлорид натрия (твердый), затем ЕЮАс (100 мл). Фазы разделяли и затем водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над М§§О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,81 мин МС масса/заряд 246,5 [М+Н]+ Способ 2 ттРо\\рНу01
Стадия 4: 4-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)бутановая кислота
4-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (стадия 3) (5,34 г, 21,77 ммоль) растворяли в ЕЮН (435 мл) и рециркулировали через 75 мм картридж, катализатор 10% Рб/С и гидрировали с использованием Н-СиЪе, непрерывно гидрируя при 60°С, под давлением 30 бар в течение 72 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 0,33 мин МС масса/заряд 156,2 [М+Н]+ Способ 2 ттРо\\рНу01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат
4-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)бутановую кислоту (стадия 4) (882 мг, 4,95 ммоль) и гидрохлорид 3,5дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (1,5 г, 4,95 ммоль) суспендировали в ЭМР (20 мл). Добавляли ОГРЕА (4,32 мл, 24,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока все компоненты не растворятся. Добавляли 50% раствор Т3Р® в ЭМР (5,78 мл, 9,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и дважды промывали 10% лимонной кислотой. Водную промывку лимонной кислоты экстрагировали ЭСМ (3х) и объединенные экстракты сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэш-хроматография, с использованием градиентной системы растворителей 0-10% МеОН в ЕЮАс. Затем полученный продукт очищали с перемешиванием в простом диэтиловом эфире в течение 72 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,06 мин МС масса/заряд 4 40,2 [М+Н]+ Способ 2 ттРо\урНу01.
ЯМР: Ή ЯМР (400 МГц, ПМВО-б6) δ 15,09-14,21 (1Н, шир.с), 7,77 (1Н, д), 7,58 (1Н, шир.с), 7,56 (1Н, д), 7,41 (2Н, д), 5,06 (2Н, с), 3,89 (2Н, м), 3,76 (1Н, м), 2,96 (2Н, м), 2,61 (2Н, т), 2,08 (2Н, т), 1,84 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,24 (2Н, м).
Кристаллизация 3,5-дихлорбензил 4-(4-( 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата:
Магнитную мешалку и термометр помещали в 500 мл круглодонную колбу. Добавляли 4-(1Н-1,2,3триазол-4-ил)бутановую кислоту (10 г, 64,45 ммоль) и 200 мл ЭСМ и все трижды дегазировали азотом. Суспензию перемешивали и охлаждали на ледяной бане до температуры 0-4°С. По каплям добавляли триэтиламин (24,26 г, 241,69 ммоль) в течение 10 мин. Твердые вещества растворяли в суспензии и получали бесцветный раствор. По каплям добавляли хлорид дифенилфосфина (15,25 г, 64,45 ммоль) в 15 мл ЭСМ в течение 15 мин и поддерживали температуру ниже 5°С. Смесь перемешивали при температуре 0-4°С в течение 1 ч, затем медленно нагревали до комнатной температуры (~25°С) в течение 0,5 ч, а затем перемешивали в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры 0-4°С с использованием ледяной бани. Добавляли гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (53,71 ммоль, 1,0 экв.) в количестве одной порции. Затем смесь перемешивали при температуре 4-7°С в течение 0,5 ч, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (-16 ч). Добавляли воду (200 мл) и все перемешивали в течение 20 мин. Водный слой разделяли и органический слой дважды промывали 200 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и 200 мл воды. Затем органический слой концентрировали в вакууме для получения светло-желтого вязкого масла. Чтобы растворить масло, добавляли ЕЮАс (200 мл). Раствор нагревали до температуры 60±5°С, а затем охлаждали до температуры 10±5°С в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали, чтобы собрать твердое вещество. Твердое вещество промывали 40 мл охлажденной ЕЮАс (~10°С). Влажный осадок сушили в вакууме при температуре 70±5°С в течение ночи (-16 ч) с получением белых кристаллов, в качестве продукта (20,5 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§О-06), δ (м.д.), 14,4-15,1 (шир., 1Н), 7,78 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,58 (шир., 1Н),
- 35 028509
7,56 (м, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 3,89, 2,95 (м, 4Н), 3,74(м, 1Н), 2,61 (т, I = 8 Гц, 2Н), 2,08 (т, I = 8 Гц, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,71, 1,23 (м, 4Н).
Б8С: пик 131,22°С.
ДРЛП спектр:
угол [2-тета°] ά значение Интенсивность Интенсивность %
13,45429 6,57565 64,0 27,1
14,17113 6,24460 68,8 29,1
17,31059 5,11849 128 54,3
17,86020 4,96220 149 63,3
18,49555 4,79315 69,4 29,4
19,53098 4,54132 135 57,0
20,04842 4,42526 165 69,7
20,73247 4,28077 67,8 28,7
21,62282 4,10647 153 64,6
21,81670 4,07042 182 77,0
22,67593 3,91809 119 50,6
23,14282 3,84009 106 45,0
23,46343 3,78834 234 99,1
24,04106 3,69861 236 100,0
24,73491 3,59641 101 43,0
25,59919 3,47691 94,7 40,1
25,89500 3,43786 115 48,8
27,16325 3,28016 113 47,8
28,24944 3,15645 105 44,4
29,12700 3,06332 66,0 28,0
31,18175 2,86598 49,3 20,9
32,07114 2,78850 77,5 32,8
2,37963 2,76264 83,2 35,2
32,72622 2,73417 70,0 29, 6
38,15152 2,35691 46,3 19,6
16,04983 5,51762 59,0 25,0
Пример 18. 3,5-Дихлорбензил 4-(№метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата.
Раствор трет-бутилметил(пиперидин-4-ил)карбамата (1,25 г, 5,83 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,537 г, 6,42 ммоль) и нас. бикарбонат натрия (0,583 мл, 5,83 ммоль) в БСМ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч.
Полученную смесь экстрагировали 1)СМ и комбинированные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под давлением с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата
3,5-дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2,4 г, 5,75 ммоль) в ГСМ (13 мл) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (14,38 мл, 57,5 ммоль) с получением бесцветного раствора. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
ЖХМС: ВУ 0,73 мин; МС масса/заряд 315 [М+Н]+; Способ 2 ηιίηΐ.ογγρΐ Ι_ν(.)1
- 36 028509
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-^-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
4-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (200 мг, 1,289 ммоль) и 3,5дихлорбензил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (456 мг, 1,289 ммоль) растворяли в □МР (6 мл) и обрабатывали Ό^ΕΆ (1,126 мл, 6,45 ммоль), затем 50% Т3Р® в ОМР (1,505 мл, 2,58 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 9 суток смесь упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в ЭСМ и промывали 10% лимонной кислотой. Органическую часть пропускали через фазоразделительный картридж и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали 0-10% МеОН в ЕЮЛс с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,18 мин, МС масса/заряд 454,2 [М+Н]+ Способ 2 ηιΐηΡοχνρΙ Ιν01 ‘Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-<1.,) δ 7,52 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,39 (2Н, д), 5,09 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 2,90 (2Н, т), 2,74 (3Н, с), 2,69 (2Н, т), 2,37 (2Н, т), 1,88 (2Н, м), 1,56 (5Н, м) (осуществляли при 363К)
Пример 19. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовая кислота.
Бензилазид (2,82 мл, 21,18 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (212 мл) и воде (212 мл). Добавляли пент-4-иновую кислоту (2,078 г, 21,18 ммоль), затем ацетат меди(П) (385 мг, 2,118 ммоль) и Ь-аскорбат натрия (837 мг, 4,24 ммоль) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. К реакционной смесь добавляли хлорид натрия (твердый), затем ЕЮЛс. Фазы разделяли, а затем водный слой экстрагировали ЕЮЛс. Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,76 мин, МС масса/заряд 232,2 [М+Н]+ Способ 2 ηιΐηΡοχνρΙ Ιν()1
Стадия 2: 3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовая кислота
3-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовую кислоту (стадия 1) (4,37 г, 18,90 ммоль) растворяли в ЕЮН и перемешивали в течение 10 мин с активированным углем (1,13 г) из Целита® (фильтрующее вещество). Реакционную смесь фильтровали и переносили в 400 мл бутылку Дюрана. Бесцветный раствор устанавливали на замкнутый цикл под давлением 30 бар и температуре 70°С, через Н-СиЬе (непрерывный поток гидрирования) в течение 24 ч. Полученное вещество концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт суспендировали в простом эфире и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения;
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
3-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)пропионовую кислоту (стадия 2) (42 мг, 0,294 ммоль) и гидрохлорид 3,5дихлорбензил 4-аминопилеридин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) (100 мг, 0,294 ммоль) растворяли в ОМР (1 мл) и обрабатывали в Ό^ΕΆ (257 мкл, 1,472 ммоль), затем 50% раствором Т3Р® в ОМР (344 мкл, 0,589 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток, а затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в ЭСМ и промывали 10% лимонной кислотой. Органическую часть разделяли, сушили над М§8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, элюировали 0-10% МеОН в ЕЮЛс с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,05 мин, МС масса/заряд 426,1 [М+Н]+ Способ 2 ηιΐηΡοχνρΙ Ιν()1 ‘Н ЯМР (400МГц, МеОП-Зд δ 8,00 (1Н, д), 7,67-7,49 (1Н, шир. м), 7,40 (1Н, т), 7,34 (2Н, д), 5,10 (2Н, с), 4,07 (2Н, д), 3,91-3,81 (1Н, м), 3,04 (4Н, м), 2,56 (2Н, т), 1,84 (2Н, дд), 1,34 (2Н, м).
Пример 20. 3,5-Дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 1-(Азидометил)-4-метоксибензол.
К 4-метоксибензилхлориду (8,52 мл, 62,8 ммоль) в ЭМР (40 мл) добавляли азид натрия (4,08 г, 62,8 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (400 мл) и промывали водой (2x200 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органические слои сушили (М§8О4) и концентрировали (температура водяной бани 20°С) при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
- 37 028509
Стадия 2: 5-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота
1-(Азидометил)-4-метоксибензол (259 мг, 1,585 ммоль) растворяли в ΐ-ВиОН (15,9 мл). Добавляли гепт-6-иновую кислоту (201 мкл, 1,585 ммоль), затем воду (15,9 мл), ацетат меди (28,2 мг, 0,159 ммоль) и натрий Ь-аскорбат (63 мг, 0,317 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли хлорид натрия и смесь интенсивно перемешивали. Добавляли ЕЮАс и фазы разделяли. Водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс, и комбинированные органические слои обрабатывали активированным углем & Мд8О4 (безводный), с перемешиванием в течение 5 мин. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,87 мин, МС масса/заряд 290,3 [М+Н]+ Способ 2 ттко\ур1 Ιν01
Стадия 3: 5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота.
5-(1-(4-Метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановую кислоту (464 мг, 1,604 ммоль) растворяли в ЕЮН (32,1 мл) и гидрогенизировали под давлением 30 бар при температуре 70°С с использованием аппарата Н-СиЬе, с 10% Рд/С са!са ВУ картридж (малый). Реакционную смесь рециркулировали в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,54 мин, МС масса/заряд 170,1 [М+Н]+ 170,1 Способ 2 т1п1.о\ур1Е01
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
5-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)пентановую кислоту (стадия 3) (50 мг, 0,294 ммоль) и гидрохлорид 3,5дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) (100 мг, 0,294 ммоль) растворяли в ОМЕ (1 мл). Добавляли Ό№ΕΑ (257 мкл, 1,472 ммоль), затем 50% раствор Т3Р® в ОМЕ (344 мкл, 0,589 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 ч и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в ОСМ и промывали 10% лимонной кислотой. Органическую часть разделяли, сушили над Мд8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением фракций продукта, которые концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в ОСМ и промывали минимальным количеством воды, сушили над Мд8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС ВУ 1,10 мин, МС масса/заряд 4 54,2 [М+Н]+
Способ 2 ттко\ур1 Ιν()1 1Н ЯМР (400МГц, МеОП-д4) δ 8,09 (1/4Н, с), 7,99 (1/2Н, д), (в виде замены) 7,56 (1Н, с) 7,41 (1Н, т), 7,34 (2Н, д), 5,11 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 3,86 (1Н, м), 3,110-02,89 (2Н, шир. м), 2,76 (2Н, т), 2,22 (2Н, т), 1,87 (2Н, м), 1,68 (4Н, м), 1,38 (2Н, м).
Пример 21. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: 2-Оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновая кислота.
Этил 2-хлороксазол-5-карбоксилат (1,816 г, 10,34 ммоль) растворяли в МеСN (20 мл) и МеОН (20 мл). Добавляли метоксид натрия (9 мл, 25% раствор в МеОН, 41,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт растворяли в МеОН (20 мл) и 2М №ОН(водн.) (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь подкисляли 1М НС1 и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в минимальном объеме 5М НС1 и фильтровали. Твердое вещество суспендировали с кусочками льда (прибл. 10 мл), фильтровали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,26 мин, МС масса/заряд 127,8 [М-Н]-
Способ 2 ттко\ур1 Ιν()1
Стадия 2: трет-бутил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты (стадия 1) и трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата аналогично с примером 20 стадия 4;
ЖХМС: ВУ 0,95 мин, МС масса/заряд 338,4 [М-Н]- Способ 2 ттко\ур1 Ιν()1
Стадия 3: 2-Оксо-^(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамид
Трет-бутил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 2) (257,8 мг, 0,760 ммоль) растворяли в ОСМ (1,5 мл). Добавляли 4М НС1 в диоксане (1,9 мл, 7,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После того, как весь газ перестал выделяться, реакционную смесь растворяли в МеОН и упаривали при пониженном давлении с получением
- 38 028509 указанного в заголовке соединения.
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1карбоксилат
2-Оксо-Ы-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамид (стадия 3) (210 мг, 0,76 ммоль) суспендировали в БСМ (2 мл). Добавляли Б1РЕА (265 мкл, 1,52 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком для улучшения растворения. Добавляли 3,5-дихлорбензил хлорформиат (182 мг, 0,76 ммоль) в 1)СМ (2 мл) и смесь оставляли интенсивно перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли БСМ и промывали лимонной кислотой (с образованием эмульсии). Добавляли насыщенный солевой раствор и органические фазы разделяли, сушили над Мд8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали 75-100% ЕЮАс в изогексане с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,17 мин, МС масса/заряд 442,4 [М+Н]+ Способ 2 ттко\\р1 Ιν001 1Н ЯМР (400 МГц, МеО|3-б,) δ 7,41 (2Н, с), 7,34 (2Н, д), 5,11 (2Н, с), 4,20-4,08 (2Н, шир. м), 3,38 (2Н, т), 2,96-2,76 (2Н, шир. м), 1,80 (2Н, д), 1,55 (3Н, м), 1,15 (2Н, м).
Пример 22. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(3- (3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной 3-(3-гидроксиизоксазол-5ил)пропионовой кислоты и трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата аналогично с примером 21 (стадия 2);
ЖХМС: ВУ 0,98 мин, МС масса/заряд 368,5 [М+Н]+ Способ 2 ттко\\р1 Ιν001
Стадия 2: 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-Ы-(2-(пиперидин-4-ил)этил)пропанамид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол-5ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) аналогично с примером 21 стадия 3;
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1карбоксилат.
3-(3-Гидроксиизоксазол-5-ил)-Ы-(2-(пиперидин-4-ил)этил)пропанамид (стадия 2) (201 мг, 0,662 ммоль) суспендировали в ОСМ (2 мл). Добавляли 2М ЫаОН (1 мл, 2,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали. К смеси добавляли раствор 3,5-дихлорбензил хлорформиата (158 мг, 0,662 ммоль) в БСМ (1 мл) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли БСМ и промывали лимонной кислотой. Органические фазы разделяли и упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в ОМ8О и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении и разделяли между ЕЮАс и водой. Органические фазы разделяли, сушили над Мд8О4 (безводный) фильтровали и упаривали при пониженном давлении и сушили в высоковакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,17 мин, МС масса/заряд 470,1 [М+Н]+ Способ 2 ттко\\р1 Ιν01 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-б*) δ 8,04 (1/4Н, с), (в виде замены) 7,41 (1Н, т), 7,34 (2Н, д), 5,72 (1Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,13 (2Н, м), 3,24 (1Н, т), 2,87 (4Н, м), 2,54 (2Н, т), 1,74 (2Н, д), 1,44 (3Н, м), 1,11 (2Н, м) (1Н при пиковых значениях растворителя).
Пример 23. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)пиперидин-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной гидроксиизоксазол-5ил)пропионовой кислоты и гидрохлорида 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2), аналогично с примером 21 (стадия 4).
ЖХМС: ВУ 1,10 мин, МС масса/заряд 442,1 [М+Н]+ или 440,2 [М-Н]- Способ 2 ттко\\р1 Ιν01
- 39 028509
Пример 24. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-окао-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из этил 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксилата, аналогично с примером 30 стадия 6;
ЖХМС: ВУ 0,32 мин; МС масса/заряд 130,4 (М+Н)+; Способ 2 ттко\ур1 Ιν01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты (стадия 1) и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 1,21 мин, МС масса/заряд 454,4 [М-Н]-; Способ 2 ттко\\р1 Ιν01
Пример 25. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(5-гидрокси-Ы-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной 5-гидрокси-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3), аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС ВУ 1,17 мин, МС масса/заряд 455,5 [М+Н]+; Способ 2 ттко\ур1 Ιν01
Пример 26. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(Ы-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата
Стадия 1: 1-Трет-бутил 4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
Раствор 1-Вос-пиперазина (2,0 г, 10,74 ммоль) в ЭСМ (30 мл) обрабатывали 2М ЫаОН (водн.) (10,74 мл, 21,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли раствор 3,5дихлорбензил хлорформиата (2,57 г, 10,74 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученную смесь разделяли и органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,42 мин, МС Масса/заряд 291,4 [М+Н-Вос]+; Способ 2 ттко\ур1 Ιν01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил пиперазин-1-карбоксилата
1-трет-Бутил 4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (стадия 1) (4,093 г, 10,51 ммоль) растворяли в ЭСМ (20 мл). Добавляли 4М НС1 в диоксане (26 мл, 105 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали ЫаОН (водн.) до рН14. Органическую часть разделяли, сушили над М§8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,69 мин, МС масса/заряд 289,3 [М+Н]+; Способ 2 ттко\ур1 Ιν01
Стадия 3: трет-бутилметил (3-оксопропил)карбамат.
Коммерчески доступный трет-бутил (3-гидроксипропил)(метил)карбамат (1,858 г, 9,82 ммоль) растворяли в ЭСМ (40 мл) и обрабатывали бикарбонатом натрия (4,12 г, 49,1 ммоль), затем реагентом Десса Мартина (5,21 г, 12,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между ЭСМ и раствором бикарбоната натрия. Добавляли тиосульфат натрия и органическую часть разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (х2) и комбинированные органические экстракты сушили над М§8О4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки;
- 40 028509
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата трет-Бутилметил(3-оксопропил)карбамат (стадия 3) (1,528 г, 8,16 ммоль) растворяли в ЭСМ (50 мл) и добавляли к 3,5-дихлорбензил пиперазин-1-карбоксилату (стадия 2) (3,09 г, 9,82 ммоль). Полученную смесь обрабатывали уксусной кислотой (56 мкл, 0,982 ммоль) и после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,16 г, 19,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем гасили добавлением 2М №О11 (водн.). Водный слой подщелачивали до рН 14 концентрированным раствором №О11. Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали большим количеством ЭСМ. Органические части объединяли, сушили над МдБО4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, с выходом желтого масла. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали 0-10% МеОН (с аммиаком) в ЭСМ с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,94 мин, МС масса/заряд 462,6 [М+Н]+; Способ 2 ттГо\\-р1 Ιν01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(метиламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали при помощи кислотного гидролиза 3,5-дихлорбензил
4-(3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 4) аналогично стадии 2;
ЖХМС: ВУ 0,56 мин, МС масса/заряд 360,4; Способ 2 ттГо\\-р1 Ιν01
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(К-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты (пример 21 стадия 1) и 3,5-дихлорбензил 4-(3-(метиламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 5) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 0,75 мин МС масса/заряд 471,2 [М+Н]+; Способ 2 тт1 ,о\ур1 Ιν01
Пример 27. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперазин-1карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил) амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата
3,5-дихлорбензилпиперазин-1-карбоксилата (пример 26, стадия 2) (3,466 мг, 11,99 ммоль), карбонат калия (4,97 г, 36 ммоль) и триэтиламин (5,01 мл, 36 ммоль) суспендировали в МеСК (60 мл). Добавляли трет-бутил (2-бромэтил)карбамат (3,49 г, 15,58 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч при 80°С. Добавляли дополнительную порцию трет-бутил (2бромэтил)карбамата (1,05 г, 4,69 ммоль) и продолжали нагревать при 80°С в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали. Органическую часть упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в ЕЮАс и промывали 2М №О11. Органическую часть сушили над МдБО4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием системы градиентного растворителя ЭСМ до 10% МеОН с аммиаком в ЭСМ с получением фракций продукта, которые концентрировали с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,90 мин, МС масса/заряд 434,6 [М+Н]+; Способ 2 ттГо\\-р1 Ιν01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 1) аналогично с 3,5-дихлорбензил 4-(3(метиламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилатом (пример 26 стадия 5);
ЖХМС: ВУ 0,69 мин, МС масса/заряд 332,5 [М+Н]+;Способ 2 ттГо\\-р1 Ιν01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперазин-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты (пример 21 стадия 1) и 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 2) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 0,75 мин, МС масса/заряд 4 4 3,4 [М+Н]+; Способ 2 тт1 ,о\ур1 Ιν01
Пример 28. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(К-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
- 41 028509
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 1,29 мин, МС масса/заряд 459,2 [М+Н]+; Способ 2 штЬо^рНу01
Пример 29. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(№метил-2Н-тетразол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из калий 5-карбокситетразол-1-ида и 3,5-дихлорбензил
4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1 стадия 3) аналогично с примером 16;
ЖХМС: ВУ 1,30 мин, МС масса/заряд 441,6 [М+Н]+; Способ 2 штЬо^рНу01
Пример 30. (Е)-№(2-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-№метил-2-оксо-2,3дигидрооксазол-5-карбоксамид
Стадия 1: (Е)-Метил 3-(3,5-дихлорфенил)акрилат.
К 1,3-дихлор-5-йодбензолу (300 мг, 1,099 ммоль) и метилакрилату (0,099 мл, 1,099 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) в атмосфере азота, добавляли [Р0(1-ВиР)]2 (56,1 мг, 0,110 ммоль) и триэтиламин (0,306 мл, 2,199 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через силикагелевый картридж (2 г). Органический раствор промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили с использованием фазо раделительной колонки, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС ВУ 1,34 мин; МС масса/заряд = без массы иона; Способ 2 тпАо\ур1 Ιν01.
ХН ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 7,87 (2Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 3,74 (3Н, с).
Стадия 2: (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)акриловая кислота
К (Е)-метил 3-(3,5-дихлорфенил)акрилату (стадия 1) (2 г, 8,66 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли 2М ΝαΟΗ (12,98 мл, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в воде и промывали ЕЮАс. Водную часть подкисляли до рН 4 с использованием 1М НС1 и экстрагировали ОСМ. Органическую часть сушили с использованием фазо раделительной колонки и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,17 мин; МС масса/заряд = 217,0 [М+Н]+; Способ 2 ш1пЕо^рНу01.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 12,60 (1Н, широкий), 7,83 (2Н, д), 7,64 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 6,72 (1Н, д).
Стадия 3: (Е)-Трет-бутил (2-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат.
К (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)акриловой кислоте (стадия 2) (1,365 г, 6,29 ммоль) в ΝΜΡ (12 мл) добавляли НАТи (2,87 г, 7,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил (2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамат (1,436 г, 6,29 ммоль), затем ΌΙΡΕΑ (3,30 мл, 18,87 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органическую часть промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием фазоразделительной колонки и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали с 0-100% ЕЮАс в изогексане с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,42 мин; МС масса/заряд = 427,2 [М+Н]+; Способ 2 ш1пЕо^рНу01.
1Н ЯМР, (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 7,88 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,58 (1Н, с), 7,43 (2Н, д), 6,79 (1Н, т), 4,45 (1Н, д), 4,31 (1Н, д), 3,06 - 2,92 (2Н, м), 2,62 (1Н, м), 1,73 (2Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,42 - 1,28 (12Н, м), 1,01 (2Н, м).
Стадия 4: (Е)- 1-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3 -(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он.
К (Е)-трет-бутил (2-( 1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)карбамату (стадия 3) (400 мг, 0,936 ммоль) в ^СΜ (5 мл) добавляли ТЕА (0,865 мл, 11,23 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырое вещество растворяли в ΜеΟΗ и загружали на 1§о1и!е® 8СХ-2 картридж (10 г). Картридж промывали избытком ΜοΟΙ I. Продукт элюировали с использованием 2,0 М аммиака в ΜеΟΗ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 0,83 мин; МС масса/заряд = 327,2 [М+Н]+; Способ 2 ш1пЕо^рНу01.
- 42 028509 1Н ЯМР, (400 МГц, ПМ8О-Й6): δ 7,87 (2Н, м), 7,58 (1Н, с), 7,48 - 7,37 (2Н, м), 4,45 (1Н, д), 4,30 (1Н, д), 3,29 (2Н, широкий), 3,04 (2Н, т), 2,73 - 2,55 (3Н, м), 1,81 - 1,46 (4Н, м), 1, 01 (2Н, м).
Стадия 5: (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)-1 -(4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Е)-1-(4-(2-Аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он (стадия 4) (150 мг, 0,458 ммоль) растворяли в ЭСМ (1,528 мл). Добавляли формальдегид (37% в воде, 0,034 мл, 0,458 ммоль), затем уксусную кислоту (2,62 мкл, 0,046 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (194 мг, 0,917 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 2М ЫаОН, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую часть разделяли, разбавляли ЭСМ и сушили с использованием фазо раделительной колонки. Растворитель удаляли при пониженном давлении с добавлением бесцветного масла. Масло загружали на Ео1и1е® 8СХ-2 картридж (1 г), и промывали избытком МеОН. Продукт элюировали с использованием 2,0 М аммиака в МеОН и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси (Е)-1-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-она и (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)-1-(4-(2-(диметиламино)этил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она в виде прозрачной пленки.
Стадия 6: 2-Оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновая кислота.
К раствору этил 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксилата (300 мг, 1,909 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ЕЮН-Н2О (352 мг, 8,4 ммоль) в виде водного раствора (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 4М НС1 в диоксане (6 мл, 24,0 ммоль) и твердое вещество обрабатывали ультразвуком в течение ~1 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество повторно растворяли в МеОН и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,26 мин; МС масса/заряд 128,4 М-; Способ 2 ш1пЕо^рНу01 ХН ЯМР (400 МГц, ;ОМ8О-а6) δ 11,46 (1Н, широкий), 7,53 (1Н, с).
Стадия 7: (Е)-Ы-(2-(1-(3 -(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-Ы-метил-2-оксо-2,3 дигидрооксазол-5-карбоксамид.
К смеси, содержащей (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)-1-(4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он (стадия 5) (118 мг, 0,346 ммоль) и 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновую кислоту (стадия 7) (2,59 мл, 0,2М раствор в ОМЕ, 0,519 ммоль) и Э1РЕА (0,483 мл, 2,77 ммоль) в ОМЕ (3,458 мл), добавляли Т3Р® (50% раствор в ЕЮЛс) (2,421 мл, 4,149 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду для того, чтобы погасить избыток Т3Р®, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток пропускали через 1§о1и!е 8СХ-2 картридж (10 г) и избыток МеОН промывали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого масла, которое сушили с использованием высоковакуумной печи. Сырое вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, вода (+0,1% ТЕА) и ацетонитрил (+0,1% ТЕА) и фракции, содержащие продукт, концентрировали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной пленки;
ЖХМС: ВУ 4,65 мин; МС масса/заряд = 452,2 [М+Н]+; Способ 10 ш1пЕо^рНу01.
1Н ЯМР, (400 МГц, 1)418()-(.1,,): δ 11,27 (1Н, с), 7,91-7,83 (2Н, м), 7,58 (1Н, т), 7,56 (1Н, д), 7,48 - 7,37 (2Н, м), 5,76 (1Н, с), 4,43 (1Н, д), 4,30 (1Н, д), 3,45 (1Н, м), 3,03 (4Н, м), 2,63 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,50 (3Н, м), 1,07 (2Н, м).
Пример 31. (Е)-Ы-(2-( 1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5 -карбоксамид
К (Е)-1-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-ону (пример 30, стадия 4) (110 мг, 0,336 ммоль) и 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоте (пример 21, стадия 1) (167 мг, 0,504 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) добавляли Э1РЕА (0,470 мл, 2,69 ммоль) и Т3Р® (50% в ЕЮАс, 1,571 мл, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь гасили водой и смесь разделяли между водой и ЕЮАс. Органическую часть разделяли и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, элюировали водой (+0,1% ТЕА) и ацетонитрилом (+0,1% ТЕА) с получением фракций продукта, которые концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд = 438,5 [М+Н]+; Способ 2 ш1пЕо^рНу01.
1Н ЯМР, (400 МГц, ПМ8О-Й6): δ 11,24 (1Н, с), 8,21 (1Н, т), 7,91-7,83 (2Н, м), 7,62-7,50 (2Н, м), 7,497,32 (2Н, м), 4,45 (1Н, Д), 4,31 (1Н, д), 3,22 (2Н, м), 3,03 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 1,84-1,68 (2Н, м), 1,64-1,50
- 43 028509 (1Н, м), 1,49-1,38 (2Н, м), 1,02 (2Н, м).
Пример 32. 3,5-дихлорбензил 4-(2-(№метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
К 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоте (пример 21, стадия 1) (317 мг, 1,471 ммоль) и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилату (пример 1, стадия 3) (508 мг, 1,471 ммоль) в ИМР (10 мл) добавляли И1РЕА (0,257 мл, 1,471 ммоль) и НАТИ (559 мг, 1,471 ммоль). Образовавшуюся оранжевую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл). Смесь фильтровали и фильтрат сушили, загружая в МеОН на силикагеле (~5 г). Очистку проводили хроматографией на силикагеле (12 г силикагелевый картридж), элюировали 0-100% ЕЮАс/изогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением камеди. Их растворяли в минимальном объеме ЕЮАс и применяли в сочетании с 10 г 1§о1и!е® РЕАX/δСX-2 картриджем. Колонку промывали МеОН и фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в ИМ8О (500 мкл), ΜеСN (2 мл) и воде и помещали на 13 г С18 картридж, который элюировали 0100% МеСЖвода. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением водной суспензии, которую экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(2-(№метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 1,19 мин; МС масса/заряд 456,1 и 458,1 [М+Н]+; Способ 2 ιηΐηΡοχνρΙ Ιν01 ’Н ЯМР (500 МГц, б6-ЭМ8О, 333К) δ 11,08 (1Н, шир.с), 7,51 (1Н, дд) , 7,46 (1Н, с), 7,39 (2Н, д), 5,08 (2Н, с), 3,97 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,02 (3Н, шир.с), 2,83 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,41-1,54 (3Н, м), 1,09 (2Н, м).
Пример 33. 3,5-Дихлорбензил 4- ((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилат.
К 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропионовой кислоте (300 мг, 1,909 ммоль) в ИМР (7 мл), добавляли И1РЕА (0,667 мл, 3,82 ммоль), затем гексафторфосфат 1-[(1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиден аминоокси)диметиламиноморфолино)]урония (СОМИ) (981 мг, 2,291 ммоль). Получившийся коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем обрабатывали 1-Вос-4(аминометил)пиперидином (409 мг, 1,909 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в 0,2М водного НС1 (200 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл) и объединенные экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в ИСМ (100 мл) и обрабатывали 2М №О11 (50 мл). Смесь интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь подкисляли лимонной кислотой и органические слои удаляли, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили на 24 г силикагелевый картридж и элюировали 0-100% ЕЮАс/изогексан. Фракции, содержащие продукт объединяли и концентрировали с получением трет-бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде камеди.
ЖХМС; ВУ 0,91 мин; МС масса/заряд 354,5 [М+Н]+; Способ 2 ιηΐηΡοχγρΙ Ιν01
Стадия 2: 3-(3-Гидроксиизоксазол-5-ил)-№(пиперидин-4-илметил)пропанамид
К трет-бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 1) (539 мг, 1,525 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) добавляли 4н НС1 в диоксане (15 мл, 60,0 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-№(пиперидин-4-илметил)пропанамида в виде камеди.
ЖХМС: ВУ 0,58 мин; МС масса/заряд 254,5 [М+Н]+; Способ 2 ιηΐηΡοχγρΙ Ιν01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилат.
К 3,5-дихлорбензил хлорформиату (331 мг, 1,380 ммоль) и 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-№ (пиперидин-4-илметил)пропанамиду (стадия 2) (200 мг, 0,690 ммоль) в ИСМ (7 мл) добавляли 2М раствор Ναί)Ι I (6,90 мл, 13,80 ммоль), смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в тече- 44 028509 ние 16 ч. Смесь разбавляли Ε!0Ас (50 мл), и подкисляли 2М НС1. Органические слои сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ме0Η/Ε!0Ас и сухой загружали на силикагель (10 г). Это наносили на 12 г силикагелевый картридж, элюировали 1% Ас0НГ!0Ас. Фракции, содержащие продукт объединяли и концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали диэтиловым эфиром с получением 3,5-дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил) пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
ЖХМС твердого вещества; ВУ 1,16 мин; МС масса/заряд 456,2 и 458,2 [М+Н]+ для изотопов С1; Способ 2 ттЬо\р^01 1Н ЯМР (400 МГц, 4,-1)М80) δ 10,99 (1Н, с), 7,94 (1Н, т), 7,56 (1Н, т), 7,40 (2Н, д), 5,71 (1Н, с), 5,06 (2Н, с), 3,97 (2Н, м), 2,93 (2Н, т), 2,81 (2Н, т), 2,75 (2Н, м), 2,41 (2Н, т), 1,56-1,60 (3Н, м), 0,98 (2Н, м).
Пример 34. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата.
К трет-бутил 3-оксопропилкарбамату (213 мг, 1,231 ммоль) и 3,5-дихлорбензил пиперазин-1карбоксилату (пример 26, стадия 2) (356 мг, 1,231 ммоль) в ЭСМ (10 мл), добавляли триацетоксиборогидрид натрия (522 мг, 2,462 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли третбутил 3-оксопропилкарбамат (50 мг), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (100 мл), и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу разделяли, сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили на 12 г силикагелевый картридж и элюировали 0-100% Ε!ΟАс/изогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(3(трет-бутоксикарбониламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата в виде камеди.
ЖХМС: ВУ 0,88 мин, МС масса/заряд 446,5 и 448,5 [М+Н]+ для С1 изотопов; Способ 2 ттЬо\р^01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(3-аминопропил)пиперазин-1-карбоксилата.
К 3,5-дихлорбензил 4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилату (стадия 1) (438 мг, 0,981 ммоль) в ЭСМ (6 мл) добавляли ТГА (3 мл, 38,9 ммоль). Получившийся раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали Ε!0Ас (2x100 мл). Объединенные экстракты сушили (Мд804) и концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(3аминопропил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтовато-коричневого, кристаллического твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 0,54 мин; МС масса/заряд 346,2 и 348,2 [М+Н]+ для С1 изотопов; Способ 2 ттГо\р^01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4 - (3 -(1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1карбоксилат.
К 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоте (32,7 мг, 0,289 ммоль) в Г)МГ (2 мл) добавляли НАТИ (110 мг, 0,289 ммоль) и ^IΡΕА (0,050 мл, 0,289 ммоль). Получившийся желтый раствор перемешивали в течение 10 мин и обрабатывали 3,5-дихлорбензил 4-(3-амино пропил)пиперазин-1-карбоксилатом (стадия 2) (100 мг, 0,289 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 ч смесь разбавляли Ε!0Ас (50 мл) и промывали водой (2x10 мл). Органические экстракты сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ и наносили на 20 г силикагелевый картридж, элюировали 10% Ме0Н/ЭСМ, содержащим 1% водный аммиак 880. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белой пены;
ЖХМС: ВУ 0,74 мин; МС масса/заряд 439,2 и 441,2 [М-Н] для изотопов хлора; Способ 2 ттГо\р^01
Пример 35. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(№метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали аналогично с примером 34, стадия 3 из 1Н-1,2,3триазол-4-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) (200 мг, 0,579 ммоль);
ЖХМС: ВУ 1,23 мин; МС масса/заряд 440,5 и 442,5 [М+Н]+ для изотопов С1; Способ 2
- 45 028509 ттко\\р1 Ιν01
Пример 36. 3-Хлор-5-цианобензил 4-(2-(№метил-1Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
Трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,38 ммоль) растворяли в ^СΜ (40 мл) и обрабатывали 36,5% раствором формальдегида (326 мкл, 4,38 ммоль), затем уксусной кислотой (1 капля). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (93 мг, 0,438 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасили 2М ΝαΟΙ I (40 мл). Смесь экстрагировали ^СΜ (2x100 мл) и комбинированные органические экстракты сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали при пониженном давлении, с получением третбутил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде масла;
ЖХМС: ВУ 0,64 мин; МС масса/заряд 242,0 [М]+; Способ 2 ттЬо\р^01
Стадия 2: Трет-бутил 4-(2-(№метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1карбоксилат.
К 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоте (150 мг, 1,327 ммоль) и трет-бутил 4-(2(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 1) (322 мг, 1,327 ммоль) в ΌΜΕ (6 мл) добавляли Э1РЕА (0,695 мл, 3,98 ммоль) и 50% Т3Р® в ΌΜΕ (1,549 мл, 2,65 ммоль). Получившийся оранжевый раствор перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали 1М НС1 (2x50 мл). Органические слои сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в ^СΜ и наносили на 12 г силикагелевый картридж, элюировали 0-100% ЕЮАс/изогексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением трет-бутил 4-(2-(№метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде камеди.
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 338,5 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо\р^01
Стадия 3: №Метил-Н-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид.
К трет-бутил 4-(2-(№метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 2) (190 мг, 0,563 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) добавляли 4н НС1 в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого Νметил-№(2-(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в виде камеди. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 4: 3-хлор-5-цианобензил хлорформиат.
3-Хлор-5-(гидроксиметил) бензонитрил (25 г, 145 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл). Получившийся желтый раствор охлаждали до 10°С на ледяной бане и по каплям обрабатывали фосгеном в толуоле (152 мл, 289 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и сырое вещество разбавляли толуолом (200 мл) и вновь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (колонка КеШзер 340 г в системе Вю1а§е), элюировали ЕЮАс/изогексан с получением 3хлор-5-цианобензил хлорформиата в виде масла.
'Н ЯМР (600 МГц, СБС13) δ 7,70 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 5,32 (2Н, с).
Стадия 5: 3-хлор-5-цианобензил 4-(2-(№метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1карбоксилат.
К 3-хлор-5-цианобензил хлорформиату (стадия 4) (65,5 мг, 0,285 ммоль) и Ν-\ισπ·υ-Ν-(2(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамиду (стадия 3) (78 мг, 0,285 ммоль) в ^СΜ (5 мл) добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл, 0,285 ммоль), и смесь интенсивно перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь подкисляли 10% раствором лимонной кислоты, и органическую часть разделяли, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ^СΜ и наносили на 12 г силикагелевый картридж, элюировали 0-100% ЕЮАс/изогексан. Фракции, содержащие продукт объединяли и концентрировали с получением камеди. Затем его очищали при помощи УФ тригерной ВЭЖХ, с получением 3-хлор-5-цианобензил 4-(2-(№метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде камеди;
ЖХМС: ВУ 1,07 мин; МС масса/заряд 431,5 и 433,6 [М+Н]+ для изотопов С1; Способ 2 ттЬо\рН^1
- 46 028509
Пример 37. 3-Хлор-5-фторбензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3-хлор-5-фторбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбонат.
К перемешиваемой суспензии Ν,Ν'-дисукцинимидил карбоната [СА8 74124-79-1] (7,08 г, 27,6 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (20 мл) и триэтиламину (10,44 мл, 75 ммоль) при 5°С, по каплям добавляли 3-хлор-5фторфенил)метанол [СА8 79944-64-2] (3 мл, 25,1 ммоль). Через 10 мин белую суспензию оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Белое твердое вещество отфильтровывали, промывали изогексаном, и фильтрат и промывки объединяли, разбавляли ЕЮАс, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом бледно-желтого маслянистого твердого вещества. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием 0-100% изогексана в ТБМЭ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,09 мин; МС масса/заряд 319,2 [М+Н2О]+; Способ 2 т1пГо\\'рН\;()1
Стадия 2: Азидометил пивалат.
К перемешиваемой суспензии хлорметил пивалата (21,2 г, 141 ммоль) в воде (25 мл) добавляли азид натрия (13,7 г, 211 ммоль) и смесь интенсивно перемешивали при 90°С в течение 24 ч. При охлаждении реакционную смесь разбавляли Н2О, и органическую часть фильтровали через слой Мд8О4 с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5,15 (с, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
Стадия 3: 4-(1-((Пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановая кислота.
К перемешиваемой суспензии 5-гексиновой кислоты (1,375 г, 12,26 ммоль) в ШиОН (120 мл) и воде (120 мл) добавляли азидометил пивалат (1,927 г, 12,26 ммоль) и ацетат меди(11) (0,223 г, 1,226 ммоль). Добавляли натрий Ь-аскорбат (0,486 г, 2,452 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную суспензию подкисляли конц. НС1, насыщали \аС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические части объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на картридже 1зо1и1е® РЕАХ, элюировали ЕЮАс, МеС\ а затем 10% АсОН/ЕЮАс с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 0,88 мин; МС масса/заряд 270,2 [М+Н]+; Способ 2 ттГохурНхШ
Стадия 4: Трет-бутил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1, 2, 3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (1,63 г, 6,05 ммоль) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,212 г, 6,05 ммоль) в ЭМЕ (10 мл), добавляли основание Хюнига (3,17 мл, 18,16 ммоль), затем Т3Р® 50% в ОМЕ (7,07 мл, 12,11 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. ОМЕ удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,22 мин; МС масса/заряд 452,4 [М+Н]+; Способ 2 ттЕо^р^03
Стадия 5: (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метилпивалат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-( 1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (2,73 г, 6,05 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) по каплям добавляли 4М НС1 в диоксане (15,11 мл, 60,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Получившийся масляный раствор концентрировали при пониженном давлении, обрабатывали эфиром и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде соли НС1;
ЖХМС: ВУ 0,61 мин; МС масса/заряд 352,4 [М+Н]+; Способ 2 т1пГо\\'рН\;()3
Стадия 6: 3-хлор-5-фторбензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метилпивалата (стадия 5) (150 мг, 0,387 ммоль) и 3-хлор-5-фторбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбонату (117 мг, 0,387 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли \аО11 (1,547 мл, 1,547 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительные 5 мл ОСМ, затем 1М \аОН (1 мл). Реакционную смесь разбавляли ОСМ (30 мл) и органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
- 47 028509
ЖХМС: ВУ 1,35 мин; МС масса/заряд 538,5, 540,53 [М+Н]+; Способ 2 ттЬошрНу03
Стадия 7: 3-хлор-5-фторбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-фторбензил 4-(4-( 1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилату (200 мг, 0,372 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 1М №ОН (0,818 мл, 0,818 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Эквивалент 1М НС1 (0,8 мл) добавляли для нейтрализации реакционной смеси и МеОН удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% ЕЮАс в гексанах, а затем 0-10% МеОН в ЕЮАс с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 424,3, 426,3 [М+Н]+; Способ 2 ттЬошрНу03
Пример 3 8. (Е)-Н-(1 -(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамид о
С1
Стадия 1: (Е)-(4-(4-((1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)метилпивалат.
К перемешиваемой суспензии (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метилпивалата (пример 37, стадия 5) (200 мг, 0,516 ммоль) и (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)акриловой кислоты (пример 30, стадия 2) (112 мг, 0,516 ммоль) в ОМЕ (2 мл) при комнатной температуре, добавляли основание Хюнига (0,450 мл, 2,58 ммоль), затем Т3Р® 50% в ОМЕ (0,602 мл, 1,031 ммоль) через несколько минут.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, органические слои сушили над М§8О4, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением указаного в заголовке сырого продукта;
ЖХМС: ВУ 1,35 мин; 550,5, 552,6 [М+Н]+; Способ 2 тюЬошрНу03
Стадия 2: (Е)-Н-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
К перемешиваемому раствору (Е)-(4-(4-((1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)4-оксобутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (284 мг, 0,516 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 1М №ОН (1,135 мл, 1,135 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Эквивалент 1М НС1 (1,1 мл) добавляли для нейтрализации реакционной смеси и МеОН удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием 0-10% МеОН в ОСМ с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,12 мин; МС масса/заряд 436,4, 438,4 [М+Н]+; Способ 2 ттЬоифНу03
Пример 39. (Е)-Н-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамид
Стадия 1: (Е)-3-(2,4-дихлорфенил)акриловая кислота
К перемешиваемому раствору (Е)-метил 3-(2,4-дихлорфенил)акрилата (5052 мг, 21,86 ммоль) в ТГФ (109,00 мл) при комнатной температуре добавляли 2М \а()11 (32,8 мл, 65,6 ммоль) и смесь продолжали перемешивать в течение 24 ч. ТГФ удаляли при пониженном давлении и при охлаждении, к водному раствору по каплям добавляли НС1 (37%). Твердое вещество осаждали из раствора, который фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,14 мин; МС масса/заряд 216,9 [М+Н]+; Способ 2 тшЕошрНу01
Стадия 2: (Е)-(4-(4-((1-(3-(2,4-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1Н1.2.3- триазол-1 -ил)метилпивалат.
Указанное в заголовке соединение получали из (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1 Н1.2.3- триазол-1-ил)метил пивалата (пример 37, стадия 5) (200 мг, 0,516 ммоль) и (Е)-3-(2,4дихлорфенил)акриловой кислоты (стадия 1) аналогично с примером 38 стадия 1.
ЖХМС: ВУ 1,33 мин; МС масса/заряд 550,5, 552,6 [М+Н]+; Способ 2 тшЬошрНу03
- 48 028509
Стадия 3: (Е )-Ν-(1-(3 -(2,4-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
Указанное в заголовке соединение получали из (Е)-(4-(4-((1-(3-(2,4-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метилпивалата аналогично с примером 38 стадия 2;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 436,4, 438,4 [М+Н]+; Способ 2 тт1,о\\р1 Ιν03
Пример 40. 8-(( 1-(((3,5-Дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-8-оксооктановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1карбоксилата (пример 9, стадия 2) аналогично с примером 10;
ЖХМС: ВУ 1,28 мин; МС масса/заряд 459,4, 461,4 [М+Н]+; Способ 2 тшЬо^рНу03
Пример 41. 3,5-Дихлорбензил 4-((4-( 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Реакционную смесь, содержащую трет-бутил (пиперидин-4-илметил)карбамат (1 г, 4,67 ммоль), 3,5дихлорбензил хлорформиат (1,117 г, 4,67 ммоль) и бикарбонат натрия (15 мл, 4,67 ммоль) в ЭСМ (15,55 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли, органическую часть сушили над Мд$О4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла;
1Н ЯМР (400МГц, ПМ8О-й6) 7,6 (1Н, с) 7,4 (2Н, с), 6,9 (1Н, шир.т), 5,1 (2Н, с),4 (2Н, д), 2,8 (3Н, м), 1,6 (2Н, м), 1,4 (9Н, с), 1 (2Н, д).
Стадия 2: Гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат.
Реакционную смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат (947 мг, 2,269 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (2,84 мл, 11,35 ммоль), в ЭСМ (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС; ВУ 0,71 мин; МС масса/заряд 317,3 и 319,3; Способ 2 ттЬо^рНу01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-((4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (65,8 мг, 0,424 ммоль), гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (100 мг, 0,283 ммоль), НАТИ (215 мг, 0,565 ммоль) и ТЭА (197 мкл, 1,414 ммоль) в ОМЕ (942 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС в условиях низкого рН. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над Мд$О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС; ВУ 3,75 мин; МС масса/заряд 454 [М+Н]+; Способ 8 ттЬо^рНу01 1Н ЯМР (400 Гц, МеОО), 8 (1Н, шир.с), 7,6 (1Н, с), 7,4 (1Н, с), 7,45 (2Н, с), 5,6 (2Н, с), 4,15 (2Н, д), 3,1 (2Н, д), 2,8 (3Н, м), 2,4 (2Н, т), 2 (2Н, м), 1,7 (3Н, м), 1,35 (1Н, м), 1,2 (1Н, м).
Пример 42. Ν-( 1-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид
С1
Раствор (Е)^-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамида (пример 38) (70 мг, 0,160 ммоль) в ЕЮН (6 мл) пропускали через Н-СиЬе, снабженный 10% Р£/С каталитическим картриджем, в течение 3 ч.
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
- 49 028509
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 438,4, 440,4 [М+Н]+; Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03
Пример 43. N-(1 -(3-(2,4-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид
Указанное в заголовке соединение получали из (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (пример 37, стадия 5) (200 мг, 0,516 ммоль) и коммерчески доступной 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (ИзЬег) (113 мг, 0,516 ммоль) аналогично с примером 38, стадии 1 и 2;
ЖХМС: ВУ 1,08 мин; МС масса/заряд 438,3, 440,3 [М+Н]+; Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03
Пример 44. 3-Хлор-5-цианобензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: 3-хлор-5-цианобензил хлорформиат.
К перемешиваемому желтому раствору 3-хлор-5-(гидроксиметилбензонитрил (25 г, 14 5 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 10°С по каплям добавляли фосген в толуоле (152 мл, 289 ммоль) в течение 45 мин, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке толуолом. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта;
Стадия 2: 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемой суспензии (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метилпивалата (пример 37, стадия 5) (550 мг, 1,418 ммоль) и 3-хлор-5-цианобензил хлорформиата (359 мг, 1,560 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (1,418 мл, 14,18 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли ЭСМ. Органическую часть сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на силикагеле, элюировали 1-10% МеОН в ЭСМ с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,28 мин; МС масса/заряд 545,4, 547,4 [М+Н]+; Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03.
Стадия 3: 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 3 -хлор-5-цианобензил 4-(4-( 1 -((пивалоилокси)метил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,275 ммоль) в МеОН (1 мл) при комнатной температуре, добавляли 1М №О11 (0,165 мл, 0,165 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Эквивалент 1М НС1 (0,165 мл) добавляли для нейтрализации смеси и добавляли ЕЮАс и воду. Органическую часть сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на силикагеле, элюировали 0-10% МеОН в ЭСМ с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,0 4 мин; МС масса/заряд 4 31,3, 433,3 [М+Н]+; Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03
Пример 45. 3,5-Дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат. Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат (коммерческий поставщик Р1иогосЬет, 250 мг, 1,105 ммоль), 4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (171 мг, 1,105 ммоль), Т3Р® 50% ОМР (1,29 мл, 2,209 ммоль) и ТЭА (462 мкл, 3,31 ммоль) в ОМР (3,6 мл), перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получившееся масло разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органическую часть сушили над МдЕО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС; ВУ 0,89 мин МС масса/заряд 364,5, 365,5 Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03
Стадия 2: №(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (401 мг, 1,103 ммоль) в диоксане (5 мл), обрабатывали 4М НС1 в диоксане (0,827 мл, 3,31 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную
- 50 028509 смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Вещество брали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХМС: ВУ 0,59 мин; МС масса/заряд 263 [М+Н]+; Способ 2 ттко\\рНу()1
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата.
Реакционную смесь, содержащую Ы-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамид (294 мг, 1,116 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлорформиат (267 мг, 1,116 ммоль) и гидроксид натрия (5,58 мл, 112 ммоль) в ЭСМ (3,7 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли и органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС и полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,31 мин; МС масса/заряд 466,5 и 468,5 [М+Н]+; Способ 2 ттко\\рНу()1
Пример 46. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)азепан-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 17, стадия 4) и трет-бутил 4-аминоазепан-1-карбоксилата аналогично с примером 45 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 1,20 мин; МС масса/заряд 454,4 и 456,4 [М+Н]+; Способ 2 тшЬо^рНу01 Пример 47. 3,5-дихлорбензил (8-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)карбамата
Стадия 1: Трет-бутил 3-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-амино-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат (210 мг, 0,928 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлорформиат (222 мг, 0,928 ммоль) и гидроксид натрия (4,64 мл, 93 ммоль) в ЭСМ (3,1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяли и органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС: ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 329 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо^рНу01
Стадия 2: Гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 8-азабицикло [3.2.1] октан-3-илкарбамата.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)амино)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат (388,3 мг, 0,904 ммоль) в диоксане (5 мл), обрабатывали 4М НС1 в диоксане (0,678 мл, 2,71 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС: ВУ 0,79 мин; МС масса/заряд 32 9 [М+Н]+; Способ 2 тшЬо^рНу01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил (8-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)карбамата.
Реакционную смесь, содержащую гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 8-азабицикло[3.2.1]октан-3илкарбамата (118 мг, 0,322 ммоль), 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (50 мг, 0,322 ммоль), ТЭА (135 мкл, 0,967 ммоль) и Т3Р® (376 мкл, 0,645 ммоль) в ЭМР (1,0 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органическую часть концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили с использование метода препаративной ЖХМС (Ргер Кип 30-70% низкий градиент рН 9,5 мин). Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС; ВУ 3,96 мин; МС масса/заряд 466,0 и 469,6 [М+Н]+; Способ 8 т1пЬо^рНу01
- 51 028509
Пример 48. 3,5-Дихлорбензил (1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил)азепан-4-ил)карбамата
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил 4-аминоазепан-1-карбоксилата и 3,5дихлорбензил хлорформиата аналогично с примером 47 стадии 1-3;
ЖХМС: ВУ 1,22 мин; МС масса/заряд 454 [М+Н]+; Способ 2 т1пко\ур1М)1
Пример 49. Рацемический 3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3-(бок-амино)пирролидин (1 г, 5,37 ммоль) и насыщенный бикарбонат натрия (9 мл, 5,37 ммоль) в БСМ (17,90 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученную смесь обрабатывали 3,5-дихлорбензил хлорформиатом (1,286 г, 5,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали БСМ. Органическую часть разделяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ: 1,49 мин; МС масса/заряд 389 [М+Н]+; Способ 2 т1пко\ур1М)1.
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (1,8143 г, 4,66 ммоль) и трифторуксусную кислоту (14,36 мл, 186 ммоль) в БСМ (15,54 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли БСМ и промывали водой. Органическую часть разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с образованием оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки;
ЖХМС: ВУ: 0,72 мин; МС масса/заряд 289 [М+Н]+; Способ 2 т1пко\ур1М)1.
Стадия 3: Рацемический 3,5-дихлорбензил 3-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (1 экв.), 4-(1Н-1,2,3триазол-4-ил)бутановую кислоту (1 экв.), НАТИ (1,5 экв.) и триэтиламин (5 экв.) в диметилформамиде, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли еще один эквивалент 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты и продолжали перемешивать в течение дальнейших 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали БСМ. Органическую часть разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сухой сырой продукт загружали с использованием силикагеля на 12 г 18СО колонку, элюировали 0-15% МеОН в БСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора и экстрагировали ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7,50 (1Н, д), 7,15 (3Н, т), 6,25 (1Н, с), 5,00 (2Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,60 (1Н, д), 3,45 (2Н, с), 3,30 (1Н, с), 2,75 (2Н, с), 2,15 (3Н, д), 1,95 (2Н, с), 1,20 (1Н, т).
ЖХМС: ВУ: 1,14 мин; МС масса/заряд 426 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо№рШ01
Пример 49а. (8)-или (К)-3,5-дихлорбензил 3-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1карбоксилат и пример 49Ъ: (8)-или (К)-3,5-дихлорбензил 3-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1карбоксилат
- 52 028509
Хиральное разделение 3,5-дихлорбензил 3-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1карбоксилата (рацемат; пример 49) с использованием суперкритической жидкостной хроматографии с получением индивидуальных энантиомеров (пример 49а и 49Ь).
Детали метода:
Колонка: Ркепотепех ^υX-Α2, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 50% изопропанол/50% СО2
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: υV @ 220 нм
Система: Вегдег Мт1§гат 8РС1
Пример 49а:
Первый элюированный пик: (8)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилат или (К)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин1-карбоксилат
8РС Время удержания = 2,720 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ). δ 7,50 (1Н, д), 7,15 (3Н, т), 6,25 (1Н, с), 5,00 (2Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,60 (1Н, д), 3,45 (2Н, с), 3,30 (1Н, с), 2,75 (2Н, с), 2,15 (3Н, д), 1,95 (2Н, с), 1,20 (1Н, т).
Пример 49ь:
Второй элюированный пик: (8)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1 -карбоксилат или (К)-3,5-дихлорбензил 3-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин1-карбоксилата
8РС Время удержания = 4,163 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ). δ 7,50 (1Н, д), 7,15 (3Н, т), 6,25 (1Н, с), 5,00 (2Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,60 (1Н, д), 3,45 (2Н, с), 3,30 (1Н, с), 2,75 (2Н, с), 2,15 (3Н, д), 1,95 (2Н, с), 1,20 (1Н, т).
Пример 50. 3,5-Дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)азетидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного 3-Ы-Вос-аминоазетидина и
3,5-дихлорбензил хлорформиата (полученный в соответствии с Вюогдашс & Меб1ста1 Скет1з!гу Бекегз, 21(21), 6608-6612; 2011 Промежуточное соединение 33) аналогично с примером 49 стадии 1-3;
ЖХМС: ВУ: 1,12 мин; МС масса/заряд 412 [М+Н]+; Способ 2 ηηιιΐ ,о\ур1 Ιν01
Пример 51. 3,5-Диметилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноилхлорид.
К перемешанному раствору/суспензию 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (150 мг, 0,967 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавляли тионилхлорид (0,847 мл, 11,60 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин некоторые твердые вещества оставались без изменений, так что добавляли дополнительное количество тионилхлорида 0,4 мл и реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: 3,5-диметилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (3,5-диметилфенил)метанола (1,020 г, 7,49 ммоль) в 1)МР (5 мл) при комнатной температуре добавляли СО! (1,214 г, 7,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4-илкарбамат (1,5 г, 7,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным раствором
- 53 028509 бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0100% ЕЮАс в гексанах в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХ-М: ВУ 1,47 мин; МС масса/заряд 263,3, 264,2; [М-Вос]+; Способ 2 ттко\\р1 Ιν03
Стадия 3: 3,5-диметилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3,5-диметилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 3,03 ммоль) в БСМ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4М НС1 в диоксане (7,59 мл, 30,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении, заново растворяли в БСМ и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде соли НС1;
ЖХМС: ВУ 0,74 мин; МС масса/заряд 263,2, 264,2; [М+Н]+; Способ 2 штЬо^рНу03
Стадия 4: 3,5-диметилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору хлорангидрида 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты в БСМ (5 мл) при комнатной температуре (168 мг, 0,967 ммоль) добавляли 3,5-диметилбензил 4аминопиперидин-1-карбоксилат (318 мг, 1,064 ммоль) и основание Хюнига (0,338 мл, 1,934 ммоль) и реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ и промывали насыщенным солевым раствором. Слои разделяли и органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием 0-10% МеОН в БСМ в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,12 мин; МС масса/заряд 400,4, 401,4 [М+Н]+; Способ 2 ттко\\р1 Ιν03
Пример 52. 3,5-Дихлорбензил (1-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-4-ил)карбамата
Стадия 1: трет-бутил 4-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (1 г, 4,99 ммоль),
3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,196 г, 4,99 ммоль) и гидроксид натрия (250 мл, 499 ммоль) в БСМ (16,64 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли, и органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили, и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС; ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 329 [М+Н]+; Способ 2 ттко\\р1 Ιν01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил пиперидин-4-илкарбамат.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 4-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (2, 01 г, 4,98 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (1,246 мл, 4,98 ммоль) в диоксане (16,61 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили, и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС; ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 329 [М+Н]+; Способ 2 ттко\\р1 Ιν01
Стадия 3: 5-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота.
Реакционную смесь, содержащую (азидометил) бензол (950 мг, 7,13 ммоль) в трет-ВиОН (100 мл) и воде (100 мл), гепт-6-иновую кислоту (900 мг, 7,13 ммоль), ацетат меди(П) (130 мг, 0,713 ммоль) и натрий Ь-аскорбат (283 мг, 1,427 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли с использованием 6М НС1 до рН1. Смесь насыщали №С1 и концентрировали под давлением с получением зеленой взвеси. Затем смесь разбавляли этилацетатом. Органические фазы разделяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС; ВУ 0,94 мин; МС масса/заряд 259 [М+Н]+; Способ 2 ттко\\р1 Ιν01
Стадия 4: 5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота.
Реакционная смесь, содержащая 5-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пентановую кислоту (1 г, 3,86 ммоль) в этаноле (77 мл) давала зеленый раствор. Реакционный раствор пропускали через непрерывный поток Н-сиЬе системы в течение 3 ч, под давлением 30 бар и температуре 70°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,55 мин; МС масса/заряд 168 [М+Н]+; Способ 2 ттко\\р1 Ιν01
- 54 028509
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил (1-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-4-ил)карбамата. Реакционную смесь, содержащую 5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановую кислоту (55,8 мг, 0,330 ммоль), 3,5-дихлорбензил пиперидин-4-илкарбамат (100 мг, 0,330 ммоль), ТЭА (138 мкл, 0,989 ммоль) и Т3Р® (385 мкл, 0,660 ммоль) в ЭМР (1,1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, Очистку проводили с использование препаративной ЖХМС (низкий рН в течение 9,5 мин). Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 3,49 мин; МС масса/заряд 455 [М+Н]+; Способ 8 ттН1§ЬрШ01
Пример 53. 4-(Трифторметил)бензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного (4(трифторметил)фенил)метанола и трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата аналогично с примером 51 стадии 2-4;
ЖХМС: ВУ 1,12 мин; МС масса/заряд 440,4 [М+Н]+; Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03
Пример 54. 4-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)-№(1-(3-(4-(трифторметил)фенил)пропаноил)пиперидин-4ил)бутанамид
Стадия 1: хлорид 3-(4-(трифторметил)фенил)пропаноила
Перемешанный раствор 3-(4-(трифторметил)фенил)пропионовой кислоты (500 мг, 2,292 ммоль) в тионилхлориде кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого, указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 4-( 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)^-( 1-(3 -(4-(трифторметил)фенил)пропаноил)пиперидин-4ил)бутанамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(трифторметил)фенил)пропаноил хлорида (стадия 1) и коммерчески доступного трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата аналогично с примером 51;
ЖХМС: ВУ 1,05 мин; МС масса/заряд 438,4 [М+Н]+; Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03
Пример 55. №(1-(2-(3,5-Дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид
Стадия 1: Трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)карбамат.
К перемешиваемому раствору трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (300 мг, 1,498 ммоль) и 2-(3,5дихлорфенокси)уксусной кислоты 331 мг, 1,498 ммоль) в ЭМР (5 мл) при комнатной температуре добавляли NΜΜ (0,329 мл, 3,00 ммоль) и ЕЭС-НС1 (287 мг, 1,498 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенный солевой раствор, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-50% ЕЮЛс в гексанах с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ: 1,44 мин; МС масса/заряд 347,3, 349,3 [М-®и]+; Способ 2 ιηΐηΐ .о\р1 Ιν03
Стадия 2: №(1-(2-(3,5-дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)карбамата (стадия 1) аналогично с примером 51 стадии 3 и 4;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 440,3, 442,3 [М+Н]+; Способ 2 ттРо\\р1 Ιν03
Пример 56. 3-Хлор-5-метилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
- 55 028509
Стадия 1: (3-хлор-5-метилфенил)метанол.
К перемешанному раствору/суспензии 3-хлор-5-метилбензойной кислоты (800 мг, 4,69 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С в атмосфере азота, по каплям добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М в ТГФ, 23,45 мл, 23,45 ммоль) в течение 30 мин, поддерживая температуру около 0°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 20 ч. При охлаждении на бане лед/вода реакционную смесь гасили по каплям добавляя воду, и затем через несколько минут ТГФ удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и при охлаждении добавляли несколько капель 1М НС1, до тех пор, пока выделение газа не прекратится. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, органическую часть сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-50% ЕЮАс в гексанах в качестве элюента и азеотропировали толуолом с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 3-хлор-5-метилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного трет-бутилпиперидин-4илкарбамата и (3-хлор-5-метилфенил)метанола (стадия 1) аналогично с примером 51, стадии 2-4;
ЖХМС: ВУ 1,15 мин; МС масса/заряд 420,3, 422,3 [М+Н]+; Способ 2 тп1ко\ур1М)3
Пример 57. 3,5-Дихлорбензил 4-((3-( 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: 3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из (азидометил)бензола и пент-4-иновой кислоты аналогично с примером 17, стадии 3 и 4;
'и ЯМР (400 МГц, МеОЭ) 14,8 (1Н, с), 12,2 (1Н, с), 7,6 (1Н, с), 2,9 (2Н, т), 2,6 (2Н, т).
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-((3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3,5-дихлорбензил 4(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 41, стадия 2) и 3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пропионовой кислоты (стадия 1) аналогично с примером 41 стадия 3;
ЖХМС; ВУ 0,86 мин; МС масса/заряд 440 [М+Н]+; Способ 2 тп1ко\ур1М)1
Пример 58. 2,4-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата о
Стадия 1: 2,4-дихлорбензил 4-(4-( 1-((пивалоилокси)метил)-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору коммерчески доступного (2,4-дихлорфенил)метанола (137 мг, 0,774 ммоль) в ЭМР (2 мл) при комнатной температуре добавляли СЭ1 (125 мг, 0,774 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться при 50°С в течение 20 ч. Добавляли (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил пивалат (пример 37, стадия 5) (272 мг, 0,774 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле элюировали 0-100% ЕЮАс в изогексане с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,41 мин; МС масса/заряд 554,6, 556,6 [М+Н]+; Способ 2 тп1ко\ур1М)3.
Стадия 2: 2,4-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору 2,4-дихлорбензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-Ш-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,180 ммоль) в МеОН (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1М \аОН (0,397 мл, 0,397 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение 1 ч. Эквивалент 1М НС1 (0,4 мл) добавляли для нейтрализации реакционной смеси и МеОН удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и органическую часть разделяли, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Растирали с простым диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,17 мин; МС масса/заряд 440,3, 442,3 [М+Н]+; Способ 2 тшЬоурН^3
- 56 028509
Пример 59. 3,5-Дихлорфенэтил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного трет-бутил пиперидин-4илкарбамата и 2-(3,5-дихлорфенил)этанола аналогично с примером 51 стадии 2-4;
ЖХМС: ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 454,3, 456,3 [М+Н]+; Способ 2 ттЬошрНу03
Пример 60. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-((( 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил проп-2-ин-1-илкарбамат.
Реакционную смесь, содержащую проп-2-ин-1-амин (100 мг, 1,816 ммоль), ди-третбутилдикарбонат (396 мг, 1,816 ммоль) и триэтиламин (380 мкл, 2,72 ммоль) в ТГФ (6,1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли небольшим количеством воды и растворитель удаляли в вакууме. Затем воду экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 17 0 [М+Н]+; Способ 2 ттЬошрН_у01
Стадия 2: (1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамин.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил проп-2-ин-1-илкарбамат (219 мг, 1,411 ммоль), (азидометил)бензол (188 мг, 1,411 ммоль), ацетат меди(П) (25,6 мг, 0,141 ммоль) и натрий Ь-аскорбат (55,9 мг, 0,282 ммоль) в трет-бутаноле (20 мл)/воде (20 мл), перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до рН1, с использованием 6М НС1, затем насыщали твердым НаС1. Реакционную смесь концентрировали под давлением с выходом зеленого водного раствора. Смесь разбавляли этилацетатом и органические слои удаляли и сушили (М§ЗО4). Концентрирование при пониженном давлении давало оранжевое масло. Масло загружали на 10 г δСX2 картридж, и его промывали водой и метанолом. Затем продукт элюировали 2М аммиаком в метаноле. Затем раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 189 [М+Н]+; Способ 2 ттЬошрН_у01
Стадия 3: 3-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)пропионовая кислота.
К 3-пиперидин-4-ил-пропионовой кислоте (1 г, 6,36 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли 2М НаОН (9,54 мл, 19,08 ммоль) с получением бесцветного двухфазного раствора. К реакционной смеси добавляли
3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,523 г, 6,36 ммоль) и его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь экстрагировали ЭСМ (2x50 мл), органические слои сушили (М§ЗО4) и концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ: 1,39 мин; МС масса/заряд 360 [М+Н]+; Способ 2 ттЬошрН_у01
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата.
Реакционную смесь, содержащую (1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамин (46,2 мг, 0,245 ммоль), 3-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)пропионовую кислоту (88 мг, 0,245 ммоль), НАТИ (187 мг, 0,491 ммоль) и ТЭА (103 мкл, 0,736 ммоль) в ЭМЕ (0,8 мл), перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,36 мин; МС масса/заряд 530 [М+Н]+; Способ 2 ттЬошрН_у01
- 57 028509
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1карбоксилата.
3,5-Дихлорбензил 4-(3-(((1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1карбоксилат (51 мг, 0,096 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл). Затем раствор подвергали непрерывному проточному гидрированию с использованием Н-СиЪе аппарата гидрирования, при 70°С и давлением водорода 30 бар. Через 90 мин раствор концентрировали и остаток очищали с использованием препаративной ЖХМС. Фракции продукта собирали, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органические части разделяли, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ 7,65 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 3,45 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 2,80 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,10 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ: 3,87 мин; МС масса/заряд 44 0 [М+Н]+; Способ 8 ттЬо\р^01.
Пример 61. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: трет-бутил бут-3-ин-1-илкарбамат
Реакционную смесь, содержащую бут-3-ин-1-амин (130 мг, 1,881 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (411 мг, 1,881 ммоль) и триэтиламин (393 мкл, 2,82 ммоль) в ТГФ (6,2 мл), перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Небольшое количество воды добавляли к реакционной смеси и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\180-с1.) δ 6,9 (1Н, с), 3 (2Н, кв), 2,25 (2Н, кв), 1,4 (9Н, с).
Стадия 2: 2-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамин.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил бут-3-ин-1-илкарбамат (306 мг, 1,808 ммоль), (азидометил)бензол (241 мг, 1,808 ммоль), ацетат меди(11) (32,8 мг, 0,181 ммоль) и натрий Ь-аскорбат (71,6 мг, 0,362 ммоль) в трет-бутанол (25 мл)/вода (25 мл), перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до рН1 с использованием 6М НС1, а затем насыщали твердым №С1. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшуюся смесь разбавляли этилацетатом. Органические фазы разделяли и сушили над Мд804, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла. Масло загружали на 10 г 8СХ2 картридж. Картридж промывали водой и метанолом. Затем продукт элюировали 2М аммиаком в метаноле. Затем раствор концентрировали под давлением с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,11 мин; МС масса/заряд 203 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо\рН^01.
Стадия 3: 2-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота.
К 2-(пиперидин-4-ил)уксусной кислоте (1 г, 6,98 ммоль) в ЭСМ (23 мл) добавляли 2М \а0Н (10,48 мл, 20,95 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,673 г, 6,98 ммоль) с получением белой двухфазной смеси. После интенсивного перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь подкисляли НС1 (6М, 3,49 мл), а затем экстрагировали ЭСМ. Органические слои сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали под давлением, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХМС: ВУ: 1,34 мин; МС масса/заряд 346 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо\рН^01
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-( 1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
Реакционную смесь, содержащую 2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамин (59,1 мг, 0,292 ммоль), 2-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси) карбонил) пиперидин-4-ил)уксусную кислоту (101 мг, 0,292 ммоль), НАТи (222 мг, 0,584 ммоль) и ТЭА (122 мкл, 0,877 ммоль) в ЭМГ (0,97 мл), перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой удаляли и сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над Мд804, фильтровали и концен- 58 028509 трировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,36 мин; МС масса/заряд 530 [М+Н]+; Способ 2 ттГо\\рН ν01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1карбоксилата.
3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-( 1 -бензил-1 Н-1,2,3 -триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1карбоксилат (81,5 мг, 0,154 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл). Затем раствор подвергали непрерывному проточному гидрированию с использованием аппарата для гидрирования Н-сиЬе, при 70°С и давлением водорода 30 бар в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Фракции продукта собирали, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую часть разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,60 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 3,50 (2Н, м) , 2,90, (4Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,15 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ: 3,68 мин; МС масса/заряд 440 [М+Н]+; Способ 8 ттЬо\рШ01
Пример 62. 3-Метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин1-карбоксилат
Стадия 1: 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил хлорид
К перемешиваемой суспензии 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 17, стадия 4) (0,088 г, 0,57 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (0,499 мл, 6,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого, указанного в заголовке продукта
Стадия 2: (3-Метил-5-(трифторметил)фенил)метанол
К перемешиваемой суспензии 3-метил-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1 г, 4,90 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли в течение 10 мин комплекс борантетрагидрофуран 1М в ТГФ (24,49 мл, 24,49 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 20 ч. При охлаждении на бане лед/вода реакционную смесь капельно гасили МеОН (10 мл), а затем 1 М НС1 до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляли воду и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и ТГФ удаляли при пониженном давлении. Добавляли ЕЮАс и органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием 0-50% ЕЮАс в гексанах в виде элюента, с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,21 мин; МС масса/заряд 214,1 [М+\а]+; Способ 2 ттГо\\'р1М.)3
Стадия 3: 3-Метил-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1карбоксилат
К перемешанному раствору (3-метил-5-(трифторметил)фенил)метанола (250 мг, 1,315 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли СЭ1 (213 мг, 1,315 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 50°С в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4-ил карбамат (263 мг, 1,315 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. При охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% ЕЮАс в гексанах в виде элюента, с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,53 мин; МС масса/заряд 317,2 [М-Вос]+; Способ 2 ттГо\\рН\Ю3
Стадия 4: 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (237 мг, 0,569 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли 4М НС1 в диоксане (1,423 мл, 5,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ: 0,85 мин; МС масса/заряд 316,9 М+Н]+; Способ 2 ттГо\\'р1М.)3
Стадия 5: 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии гидрохлоридной соли 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4аминопиперидин-1-карбоксилата (201 мг, 0,570 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли основание Хюнига (0,199 мл, 1,140 ммоль). Добавляли 4-(1Н-1,2,3,-триазол-4- 59 028509 ил)бутаноил хлорид (99 мг, 0,570 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали 10% раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, предварительно органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% МеОН в ЭСМ в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,18 мин; МС масса/заряд 4 54,7, 4 55,4 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо^рНу03
Пример 63. 3-Бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: (3-Бром-5-(трифторметил)фенил)метанол.
К перемешанному раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1 г, 3,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С с перемешиванием в атмосфере азота по каплям добавляли в течение 10 мин комплекс боран-тетрагидрофуран 1М в ТГФ (18,59 мл, 18,59 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане лед/вода и капельно гасили МеОН (10 мл), затем 1М НС1 до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляли воду и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ТГФ удаляли при пониженном давлении и соединение экстрагировали ЕЮАс. Органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-50% ЕЮАс в гексанах в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта.
*Н ЯМР (400 МГц, б„-1)М8О) : δ 7,83 (с, 1Н) , 7,83 (с,1Н) 7,69 (с, 1Н), 5,54-5,51 (т, 1Н), 4,60-4,59 (д,
2Н).
Стадия 2: 3-Бром-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1карбоксилата.
К перемешиваемому раствору (3-бром-5-(трифторметил)фенил)метанола (567 мг, 2,223 ммоль) в □МЕ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли С^I (360 мг, 2,223 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4-ил карбамат (445 мг, 2,223 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. При охлаждении до комнатной температуры смесь разбавляли ОСМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% ЕЮАс в гексанах в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,59 мин; МС масса/заряд 427,2 [М-1Ви]+; Способ 2 т1пко\урНу()3
Стадия 3: 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата.
К перемешанному раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-(трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,208 ммоль) в ОСМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 4М НС1 в диоксане (0,519 мл, 2,078 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ: 0,86 мин; МС масса/заряд 383,2 [М+Н]+; Способ 2 т1п1л)\урНу03
Стадия 4: 3-Бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата.
К перемешанной суспензии гидрохлоридной соли 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4аминопиперидин-1-карбоксилата (92 мг, 0,220 ммоль) в ОСМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли основание Хюнига (0,077 мл, 0,441 ммоль). Добавляли 4-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутаноил хлорид (38,2 мг, 0,220 ммоль) в ОСМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ, промывали 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором и затем органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% МеОНЮСМ в виде элюента с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,25 мин; МС масса/заряд 520,2 [М+Н]+; Способ 2 т1п1л)\урНу03
Пример 64. 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1карбоксилата
- 60 028509
Стадия 1: 5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил хлорид.
К суспензии 5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановой кислоты (пример 20, стадия 3) (100 мг, 0,591 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (0,518 мл, 7,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 3-хлор-5-цианобензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (1,045 г, 5,22 ммоль) в ЭСМ (25 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5,6 мл). Затем добавляли 3-хлор-5цианобензил хлорформиат (пример 36, стадия 4) (1,2 г, 5,22 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Слои разделяли и органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,38 мин; МС масса/заряд 294,2 [М-Вос]+Н+; Способ 2 шшЬо^рНу03
Стадия 3: 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3-хлор-5-цианобензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,846 г, 4,69 ммоль) в ЕЮАс (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 4М НС1 в диоксане (11,72 мл, 46,9 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 20 ч. Через 3 ч добавляли дополнительные 5 мл 4М НС1 в диоксане. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ 0,69 мин; МС масса/заряд 294,2, 296,2 [М+Н]+; Способ 2 шшЬо^рНу03
Стадия 4: 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1карбоксилата.
К суспензии гидрохлоридной соли 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (195 мг, 0,591 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли основание Хюнига (0,206 мл, 1,182 ммоль). Затем добавляли 5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил хлорид (111 мг, 0,591 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором и затем органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% МеОН в ЭСМ с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,1 мин; МС масса/заряд 445,3, 447,3 [М+Н]+; Способ 2 шшЬо^рНу03
Пример 65. 3-Хлор-5-цианобензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропаноил хлорид.
К раствору 3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовой кислоты (пример 19, стадия 2) (100 мг, 0,709 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (0,621 мл, 8,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 3-хлор-5-цианобензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К суспензии соли НС1 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 64, стадия 3) (234 мг, 0,709 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли основание Хюнига (0,248 мл, 1,418 ммоль). Затем добавляли 3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропаноил хлорид (113 мг, 0,709 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором, а затем органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% МеОН в ЭСМ в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 417,2, 419,1 [М+Н]+; Способ 2 шшЬо^рНу03
Пример 66. 3-Циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
- 61 028509
Стадия 1: 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
3-Бром-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата (пример 63, стадия 2) (214 мг, 0,445 ммоль), цианид цинка (26,1 мг, 0,222 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (20,5 мг, 0,018 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (4 мл) и сосуд продували азотом. Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин, затем охлаждали и разбавляли ЕЮАс (30 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили при помощи хроматографии на 4 г силикагелевой колонке с использованием 0-50% ЕЮАС/гексаны в виде элюента с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,42 мин; МС масса/заряд 328,2 [М-ВΟС+Н]+; Способ 2 пн'п1о\\р11\03
Стадия 2: 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата
3-Циано-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (119 мг, 0,278 ммоль) растворяли в ^СΜ (5 мл) и добавляли 4М НС1 в диоксане (0,696 мл, 2,78 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 3 ч смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС: ВУ 0,73 мин; МС масса/заряд 328,2 [М+Н]+; Способ 2 ш1иЬо^рНу03
Стадия 3: 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата.
Гидрохлорид 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 2, 50 мг, 0,137 ммоль) и 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4, 25,6 мг, 0,165 ммоль) суспендировали в ЕЮАс (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,067 мл, 0,481 ммоль). Через 5 мин при комнатной температуре добавляли Τ3Ρ®, 50% в ЕЮАС (0,164 мл, 0,275 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли ЕЮАс (30 мл) и смесь промывали 10% раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали 0-10% ΜеΟΗ/^СΜ с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,09 мин; МС масса/заряд 465,2 [М+Н]+; Способ 2 нш|1о\\р11\03 ‘Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-а), δ 8,32 (1Н, с), 8,17 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,80 (1Н, д), 7,58 (1Н, с), 5,20 (2Н, с) 3,91-2,98 (4Н, м), 3,75 (1Н, м), 2,62 (2Н, т), 2,10 (2Н, т), 1,81 (2Н, м), 1-74-1,26 (4Н, м).
Пример 67. 3,5-Дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексан-1-ол.
Окт-7-ин-1-ол (0,948 г, 7,51 ммоль) растворяли в ΐВиΟΗ (100 мл) и воде (100 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли (азидометил)бензол (1 г, 7,51 ммоль), ацетат меди(11) (0,136 г, 0,751 ммоль) и Е-аскорбат натрия (0,298 г, 1,502 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре, затем подкисляли до рН1 с использованием 6М НС1. Смесь насыщали твердым ΝαίΊ и концентрировали под давлением с получением зеленой взвеси. Смесь экстрагировали ЕЮАс, органические фазы разделяли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Получившееся масло растворяли в метаноле и перемешивали с целит/уголь. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-а,) δ 7,9 (1Н, с) 7,35 5Н, м). 5,5 (2Н, с), 4,4 (1Н, т), 4,1 (4Н, м), 3,5 (2Н, т), 2,6 (2Н, т), 1,6 2Н, т), 1,4 (2Н, т).
Стадия 2: 6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексановая кислота.
6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексан-1-ол (100 мг, 0,386 ммоль), перйодат натрия (330 мг, 1,542 ммоль), и трихлорид рутения (1,6 мг, 7,7 мкмоль) помещали в воду (640 мкл), этилацетат (320 мкл) и ацетонитрил (320 мкл) с получением коричневой суспензии. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и образовавшийся черный осадок удаляли при помощи фильтрации. Органические слои сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта ‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-а) δ 12,0 (1Н, с), 7,9 (1Н, с), 7,4 (5Н, м), 5,5 (2Н, с), 3,4 (2Н, шир.с), 2,6 (2Н, т), 2,2 (2Н, т), 1,55 (4Н, м).
Стадия 3: трет-бутил 4-(6-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат
6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексановую кислоту (100 мг, 0,366 ммоль), трет-бутил 4аминопиперидин-1-карбоксилат (81 мг, 0,402 ммоль), НАТи (278 мг, 0,732 ммоль) и триэтиламин (153 мкл, 1,098 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (1220 мкл) с получением оранжевого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с выходом взвеси. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органические фазы разделяли и про- 62 028509 мывали водой, затем концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 456 [М+Н]+; 2 пипко\\р1 Ι\·Ό3
Стадия 4: трет-бутил 4-(6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат. трет-Бутил 4-(6-( 1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат (187 мг,
0,410 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) с получением желтого раствора. Затем раствор подвергали непрерывному гидрированию с использованием аппарата для гидрирования Н-сиЬе, при 70°С и давлением водорода 30 бар в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 0,96 мин; МС масса/заряд 366,4 [М+Н]+; Способ 2 тт1 ,о\\р[ Ιν03
Стадия 5: Ы-(Пиперидин-4-ил)-6- (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамид.
трет-Бутил 4-(6-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат (135 мг, 0,369 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 мл) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (1,8 мл, 7,39 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Концентрация давала указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС: ВУ 0,3 мин; МС масса/заряд 2 65 [М+Н]+; Способ 2 пипко\\р1 Ι\·Ό3
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К-(Пиперидин-4-ил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамид (135 мг, 0,509 ммоль) в БСМ (50 мл) обрабатывали 3,5-дихлорбензил хлорформиатом (134 мг, 0,560 ммоль) и 2М гидроксидом натрия (25 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Органические слои удаляли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи, масс-направленной препаративной ЖХ с получением указанного в заголовке соединения, после концентрации фракций, содержащих продукт.
ЖХМС: ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 468,2 [М+Н]+; Способ 2 пипко\\р1 Ι\·Ό3
Пример 68. 3,5-Дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата
С1
Стадия 1: 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-ол.
Ссылка: Си^) - Са1а1у/еб ШтатоксШаг Сусй/акоп о£ А1купок Ашбз т Адиеоиз Меб1а: А Скск 8£бе Кеаскоп Ткотаз Б. Мтбк* апб Кодег 8ск1Ьк; б. Огд. Скет. 2007, 72, 10247-10250. К 5-гексин-1-олу (1,474 г, 15,02 ммоль) в трет-ВиОН (150 мл) и воде (150 мл) добавляли бензил азид (2 г, 15,02 ммоль) и ацетат меди(П) (0,273 г, 1,502 ммоль). Формировался зеленый/голубой раствор. Добавляли Б-аскорбат натрия (0,595 г, 3,00 ммоль) и получившуюся белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Голубой раствор концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали твердым ЫаС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Комбинированные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ = 0,89 мин; МС масса/заряд 233,2 [М+2Н]+; Способ 2 пипко\\р1 Ι\·Ό3
Стадия 2: 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанал.
К 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-олу (стадия 1) (500 мг, 2,162 ммоль) в БСМ (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (917 мг, 2,162 ммоль). Получившийся бледно-голубой/зеленый раствор перемешивали при комнатной температуре, после чего реакционную смесь гасили раствором 2н ЫаОН (50 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл) и объединенные экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла;
ЖХМС: ВУ 0,79 мин; МС масса/заряд 230,1 [М+Н]+; Способ 2 пипко\\р1 Ι\·Ό3
Стадия 3: (Е)-трет-бутил 4-(5-( 1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пент-1-ен-1-ил)пиперидин-1карбоксилат.
К ((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)трифенилфосфонию (полученный в соответствии с И86100279, рб£ страница 12, пример 1А, стадия С) (830 мг, 1,413 ммоль) в ТГФ (10 мл), по каплям добавляли 1,6М н-бутиллитий в гексанах (1,766 мл, 2,83 ммоль) при -78°С. Получившийся оранжевый раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем заново охлаждали до -78°С и обрабатывали 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) бутаналом (стадия 2) (324 мг, 1,413 ммоль) в ТГФ (5 мл).
Желтый раствор оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили раствором ЫН4С1 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Комбинированные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток загружали на 24 г силикагелевый картридж в БСМ (10 мл) и элюировали 0-100% ЕЮАс/изогексаны. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголов- 63 028509 ке соединения в виде масла;
ЖХМС: ВУ 1,54 мин; МС масса/заряд 412,3 [М+2Н]+; Способ 2 тш1 .о\урН\'03
Стадия 4: трет-бутил 4- (5- (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилат (Е)-трет-Бутил 4-(5-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пент-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 3) (380 мг, 0,926 ммоль) растворяли в ЕЮН (18,5 мл) и гидрогенизировали потоком в Н-СиЪе® (реактор непрерывного проточного гидрирования) с использованием 10% Рб на угле под давлением 30 бар и 70°С в течение 2 ч. Получившийся раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде камеди;
ЖХМС: ВУ 1,37 мин; МС масса/заряд 323,6 [М+Н]+; Способ 2 тш1 .о\урН\'03
Стадия 5: 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин.
К трет-бутил 4-(5-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 4) (300 мг, 0,930 ммоль) в ЕЮАс (7 мл) добавляли 4н НС1 в диоксане (7 мл, 28,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ = 0,50 мин; МС масса/заряд 223,5 [М+Н]+; Способ 2 тт1 .о\урН\'03
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин (стадия 5) (81 мг, 0,364 ммоль), гидроксид натрия (911 мкл, 1,822 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (87 мг, 0,364 ммоль) в 1)СМ (1214 мкл), перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 1)СМ и водой и пропускали через фазоразделительную колонку. Органическую часть концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Твердое вещество сушили, загружая на силикагель, и элюировали 0-10% МеОН в БСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ = 1,61 мин; МС масса/заряд 425,3/427,3 [М+Н]+; Способ 2 тш1 .о\урН\'03 1Н ЯМР (400 Гц, МеОБ) δ 7,6 (1Н, шир.с), 7,4 (1Н, с), 7,3 (1Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,1 (2Н, д), 3,4 (2Н, д), 2,8 (1Н, м), 2,7 (2Н, т), 1,7 (4Н, м), 1,5 (1Н,м) 1,4 (3Н, м), 1,2 (2Н,м) 1,35 (1Н, м), 1,2 (2Н, м).
Пример 69. 3-Хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата
ΟΝ
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидина (пример 68, стадия 5) и 3-хлор-5-цианобензил хлорформиата (пример 36, стадия 4) способом, аналогичным примеру 68;
ЖХМС: ВУ = 1,32 мин; МС масса/заряд 416,2/418,2 [М+Н]+; Способ 2 тш1 .о\урН\'03 1Н ЯМР (400 Гц, МеОБ) δ 7,8 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,7 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,1 (2Н, д), 3,4 (2Н, д), 2,8 (1Н, м), 2,7 (2Н, т), 1,7 (4Н, м), 1,5 (1Н, м) 1,4 (3Н, м), 1,2 (2Н, м) 1,35 (1Н, м), 1,2 (2Н, м).
Пример 70. 3-Циано-5-(трифторметокси)бензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1 -карбоксилат
Стадия 1: 3-бром-5-(трифторметокси)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата.
Перемешанный раствор коммерчески доступного (3-бром-5-(трифторметокси)фенил)метанола (ΙΚΌ ПиогосБеш) (3 г, 11,07 ммоль) в БМБ при комнатной температуре (10 мл) обрабатывали С1)1 (1,795 г, 11,07 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4ил карбамат (2,217 г, 11,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, элюировали 0-50% ЕЮАс в гексанах с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 399,4 [М-ВОС+Н]+; Способ 2 тт1 .о\урН\'03
Стадия 2: 3-циано-5-(трифторметокси)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1карбоксилата
3-Бром-5-(трифторметокси)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (1 г, 2,011 ммоль), цианид цинка (0,118 г, 1,005 ммоль) и Рб(РРН3)4 (0,093 г, 0,080 ммоль) в БМБ (12 мл) в атмосфере азота нагревали при 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали
- 64 028509 насыщенным солевым раствором (1x50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на колоночной хроматографии с силикагелем, элюировали 050% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,45 мин; МС масса/заряд 34 4,1 [М-ВОС+Н]+; Способ 2 штЬоАрНу03
Стадия 3: 3-циано-5-(трифторметокси) бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата.
3-Циано-5-(трифторметокси)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (стадия 3) (200 мг, 0,527 ммоль) суспендировали в ЭСМ (10 мл) и добавляли пару капель МеОН для улучшения растворимости. Добавляли макропористый карбонатный полимер (Вю1а§е) (527 мг, 1,580 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полимер удаляли при помощи фильтрации и промывали ЭСМ. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла;
ЖХМС: ВУ 0,76 мин; МС масса/заряд 343,7 [М+Н]+; Способ 2 штЬоАрНу03
Стадия 5: 3-циано-5-(трифторметокси)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-циано-5-(трифторметокси)бензил 4аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 4) и 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил хлорида при помощи способа, аналогичного примеру 63, стадия 4.
ЖХМС: ВУ 1,13 мин; МС масса/заряд 481,6 [М+Н]+; Способ 2 штЬоАрНу03.
Пример 71. 3-Циано-5-метилбензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: (3-Бром-5-метилфенил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-бром-5-метилбензойной кислоты способом, аналогичным пример 62, стадия 2;
ТЖХ: 50% ЕЮАс/гексан КГ 0,73.
Стадия 2: 3-бром-5-метилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из (3-бром-5-метилфенил)метанол (стадия 1) и третбутил пиперидин-4-илкарбамат по способу, аналогичному описанному в примере 62, стадия 3;
ЖХМС: ВУ 1,56 мин; МС масса/заряд 329,5 [М-ВОС+Н]+; Способ 2 шшЬоАрНу03
Стадия 3: 3-циано-5-метилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
3-Бром-5-метилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 2) (250 мг, 0,585 ммоль), цианид цинка (34,3 мг, 0,293 ммоль) и Рд(РРН3)4 (27,0 мг, 0,023 ммоль) растворяли/суспендировали в ОМЕ (2 мл) в атмосфере азота.
Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. Добавляли дополнительную порцию цианида цинка (20 мг) и Рд(РРН3)4 (10 мг) и нагревание продолжали при 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (1x10 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили колоночной хроматографией на силикагеле 4 г, элюировали 0-50% ЕЮАс/изогексан с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,38 мин; МС масса/заряд 274,3 [М-ВОС+Н]+; Способ 2 шшЬоАрНу03
Стадия 4: 3-циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-циано-5-метилбензил 4-((третбутоксикарбонил) амино) пиперидин-1-карбоксилата (стадия 3) по способу, аналогичному описанному в примере 62, стадия 4 и выделяли хлористо-водородной солью;
ЖХМС: ВУ 0,67 мин; МС масса/заряд 274,2; [М+Н]+; Способ 2 штЬоАрНу03
Стадия 5: 3-циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата
3-Циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 4) (158 мг, 0,510 ммоль) суспендировали в ЭСМ (10 мл), и добавляли пару капель МеОН для улучшения растворимости. Добавляли макропористый карбонатный полимер (Вю1а§е) (510 мг, 1,530 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полимер удаляли при помощи фильтрации и промывали ЭСМ. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла;
ЖХМС: ВУ 0,69 мин; МС масса/заряд 274,2 [М+Н]+; Способ 2 штЬоАрНу03
Стадия 6: 3-циано-5-метилбензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 3-циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1карбоксилата (стадия 5) и 4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил хлорида по способу, аналогичному описанному в примере 63, стадия 4;
- 65 028509
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 411,7 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо\р^03
Пример 72. 3,4-Дихлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3-Бром-4,5-дихлорбензойная кислота.
Перемешанный раствор коммерчески доступного метил 3-бром-4,5-дихлорбензоата (Р1иогосЬет) (1 г, 3,52 ммоль) в ТГФ (12 мл)/вода (4,00 мл) обрабатывали ЬЮН-Н2О (0,325 г, 7,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл) и водную часть подкисляли 1М НС1 до рН 4. Водную часть экстрагировали ЕЮАс (50 мл), органический экстракт сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,41 мин; МС масса/заряд 266,9, 268,9, 270,9 [М-Н]+; Способ 2 ттЬо\р^03
Стадия 2-7: 3,4-Дихлор-5-цианобензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному описанному в примере 71 (стадии 1-6) заменой 3-бром-5-метилбензойной кислоты (стадия 1) 3-бром-4,5-дихлорбензойной кислотой;
ЖХМС: ВУ 1,13 мин; МС масса/заряд 465,2, 467,1, 468,1 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо\р^03
Пример 73. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутаноат
Ссылка: I. Огд. СЬет, 2009, 74, 3626-3631.
ЭРРЕ (1,2-Бис(дифенилфосфино)этан) (0,084 г, 0,211 ммоль) и хлорид бис(1,5-циклооктадиен)дииридийД) (0,071 г, 0,105 ммоль) загружали в колбу и колбу герметезировали. Колбу эвакуировали и снова заполняли азотом, повторяли три раза. Добавляли ЭСМ (30 мл) и раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане. Добавляли трет-бутил бут-3-еноат (1,140 мл, 7,03 ммоль), затем пинаколборан (1,531 мл, 10,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (20 мл) и смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Очистку проводили при помощи колоночной хроматографии с использованием 40 г силикагель КебАер колонки, элюировали ЕЮАс в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЦ) δ 2,24 (2Н, т), 1,72 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,25 (12Н, с), 0,82 (2Н, т).
Стадия 2: (4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)трифторборат.
Ссылка: б. Огд. СЬет, 2009, 74, 3626-3631.
Раствор калий водород фторида (1,357 мл, 6,11 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутаноату (стадия 1) (550 мг, 1,527 ммоль) в МеОН (18 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Полученное твердое вещество растирали с гексаном и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Твердое вещество растирали с горячим ацетоном (3x10 мл). Объединенные промывки концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
1Н ЯМР (400 МГц, бб-ЭМЗО) δ 2,11 (2Н, т), 1,49-1,39 (11Н, м), 0,00 (2Н, м).
Стадия 3: трет-бутил 4-(2-метокситиазол-5-ил)бутаноат.
Ссылка: б. Огд. сЬет. 2009, 74, 3626-3631.
(4-(трет-Бутокси)-4-оксобутил)трифторборат (стадия 2) (103 мг, 0,412 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,926 мг, 4,12 мкмоль), руфос (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил) (3,68 мг, 8,25 мкмоль), карбонат калия (171 мг, 1,237 ммоль) и 5-бром-2-метокситиазол (80 мг, 0,412 ммоль) загружали в колбу, и колбу герметезировали. Колбу эвакуировали и снова заполняли азотом, повторяли три раза. Добавляли дегазированый толуол (2 мл) и дегазированную воду (0,2 мл) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение ночи.
Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через слой силикагеля, промы- 66 028509 вали этилацетатом (50 мл). Объединенные фильтраты и промывки объединяли и концентрировали при пониженном давлении с выходом камеди. Очистку проводили при помощи колоночной хроматографии с использованием 12 г силикагель колонка Ке&зер, элюировали 0-50% этилацетатом в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла;
ЖХ МС: ВУ 1,37 мин; МС масса/заряд 258,4 [М+Н]+; Способ 2 тшЬо^рНу03
Стадия 4: 4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутановая кислота 4М НС1 в диоксане (0,5 мл, 2,000 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-(2-метокси тиазол-5-ил)бутаноата (стадия 3) (20 мг, 0,078 ммоль) в диоксане (0,5 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Смесь разбавляли толуолом (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди;
ЖХ МС: ВУ 0,61 мин; МС масса/заряд 188,0 [М+Н]+; Способ 2 т1пЬо^рНу03.
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутановой кислоты (стадия 4) и 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) получали по способу, аналогичному описанному в примере 66 стадия 3;
ЖХ МС: ВУ 1,26 мин; МС масса/заряд 472,3, 474,3, 476,3 [М+Н]+; Способ 2 ттЬо^рНу03
Пример 74. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: №(4-метоксибензил)пент-4-енамид
Т3Р® (12,89 мл, 21,87 ммоль) добавляли к раствору 4-метоксилбензиламина (2,86 мл, 21,87 ммоль), пент-4-еновой кислоты (2,455 мл, 24,06 ммоль) и ТЭА (12,19 мл, 87 ммоль) в этилацетате (60 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и водную часть экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Комбинированные органические экстракты промывали 2М НС1 (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
ЖХ МС: ВУ 0,99 мин; МС масса/заряд 220,4 [М+Н]+; Способ 2 тшЬо^рНу03
Стадия 2: №(4-метоксибензил)пент-4-енетиоамид
Р285 (2,027 г, 9,12 ммоль) добавляли к раствору ^(4-метоксибензил)пент-4-енамида (стадия 1) (2 г, 9,12 ммоль) в ТБМЭ (100 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию Р285 (1 г, 4,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через Целит® (фильтрующее вещество) и фильтрующий слой промывали ТБМЭ (100 мл). Комбинированные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с выходом в виде масла. Очистку масла проводили при помощи хроматографии на колонке с использованием 80 г силикагелевой колонки КеШзер, элюировали с градиентом 0-50% этилацетат в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масло.
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ОМ5О) δ 10,34 (1Н, с), 7,24 (2Н, д), 6,91 (2Н, д), 5,80 (1Н, с), 5,05 (1Н, д), 4,98 (1Н, д), 4,69 (2Н, д), 3,75 (3Н, с), 2,67 (2Н, т), 2,44 (2Н, м).
Стадия 3: 5-(бут-3-ен-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол.
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1027 мг, 4,46 ммоль) добавляли к смеси №(4-метоксибензил)пент4-енетиоамида (стадия 2) (700 мг, 2,97 ммоль), ТМ5^ (триметилсилил азида) (0,592 мл, 4,46 ммоль) и 5МОРЕХ-301™ (полипропиленовые волокна, функционализированные трифенилфосфином) (4462 мг, 4,46 ммоль) в ТГФ (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полимер удаляли при помощи фильтрации и промывали ТГФ (3x50 мл). Объединенный фильтрат и промывки осторожно концентрировали при пониженном давлении с получением камеди. Очистку проводили при помощи колоночной хроматографии с использованием 80 г силикагель колонки Ке&зер, элюировали с градиентом 0-50% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла;
ЖХ МС: комнатная температура 1,11 мин; МС масса/заряд 245,1 [М+Н]+; Способ 2 т1пЬо^рНу03
Стадия 4: 4-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-тетразол-5-ил)бутан-1-ол.
Ссылка: 8уп1еИ (13), 1845-1848, 2011.
По каплям добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5М в ТГФ, 6,54 мл, 3,27 ммоль) к охлажденному (0°С) раствору 5-(бут-3-ен-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразола (стадия 3) (266 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (3 мл) в атмосфере Ν2. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в
- 67 028509 течение 2 ч. По каплям добавляли ЕЮН (0,191 мл, 3,27 ммоль), затем 4М №О11 (водн.) (0,478 мл, 1,912 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям, осторожно, добавляли Н2О2 (30% раствор, 0,557 мл, 5,45 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли насыщенный солевой раствор (20 мл) и смесь экстрагировали эфиром (3x50 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом камеди. Очистку проводили хроматографией на силикагеле (колонка 8Шса КеШзер 12 г), элюировали ЕЮАс в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
’Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,18 (2Н, д), 6,91 (2Н, д), 3,82 (3Н, с), 3,64 (2Н, т), 2,80 (2Н, т), 1,87 (2Н, м), 1,61 (2Н, м).
Стадия 5: 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутановая кислота.
Ссылка: Зуп1е« (13), 1845-1848, 2011.
К смеси, содержащей 4-(1-(4-метокси бензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутан-1-ол (стадия 4) (110 мг, 0,419 ммоль), КВг (10,00 мг, 0,084 ммоль), ТЕМРО ((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил) (13,10 мг, 0,084 ммоль) и нас. NаΗСО3 (водн.) (840 мкл, 0,419 ммоль) в ацетонитриле (840 мкл) и воде (2 мл) осторожно добавляли №ОС1 (520 мкл, 0,839 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь подкисляли раствором 1М НС1 и экстрагировали этилацетатом (5x20 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной камеди, которую использовали без дальнейшей очистки.
ЖХ МС: ВУ 0,89 мин; МС масса/заряд 275,4 [М-Н]-; Способ 2 т^η^ο^ρΗν03
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутановой кислоты (стадия 5) и 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) по способу, аналогичному способу примера 66 стадия 3.
ЖХ МС: ВУ 1,47 мин; МС масса/заряд 561,5, 563,5, 565,3 [М+Н]+; Способ 2 т^η^ο^ρΗν03.
Стадия 7: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
Аммоний нитрат церия (195 мг, 0,356 ммоль) добавляли к раствору 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1-(4метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 6) (50 мг, 0,089 ммоль) в смеси ацетонитрила (500 мкл) и воды (50 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь подкисляли раствором 0,1М НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфат натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, элюировали 30-70% ΜеСN (0,1% муравьиной кислоты) в воде (0,1% муравьиной кислоты) с получением фракций продукта, которые объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Получившуюся камедь подвергали азеотропной обработке ΜеСN (х2) и обрабатывали эфиром до указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества;
ЖХ МС: ВУ 1,18 мин; МС масса/заряд 441,4, 443,4, 445,4 [М+Н]+; Способ 2 тп>1 ,οχνρΐ Ιν03
Пример 75. 3-Хлор-5-цианобензил 4-((4-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 1-(азидометил)-4-метоксибензол.
Ссылка: РСТ Ιηί. Арр1., 2011053542, 8сЬ1еде1, Ке11у-Апп е1 а1.
К коммерчески доступному 4-метоксибензил хлориду (8,52 мл, 62,8 ммоль) в ОМР (40 мл) добавляли азид натрия (4,08 г, 62,8 ммоль) и получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляли эфиром (400 мл), промывали водой (2x200 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органическую часть сушили (Мд8О4) и осторожно концентрировали (температура водяной бани 20°С) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
Стадия 2: 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-ол.
Ссылка: I. Огд. СЕет. 2007, 72, 10247-10250. 'Пюит Ь. МтЛ* и Εομί'ΐ' ЗсЕЛЕ.
К 5-гексинолу (1,203 г, 12,26 ммоль) в трет-ВиОН (120 мл) и воде (150 мл) добавляли 1(азидометил)-4-метоксибензол (стадия 1) (2 г, 12,26 ммоль) и ацетат меди(11) (0,223 г, 1,226 ммоль). Образовывался зелено-голубой раствор. Добавляли Ь-аскорбат натрия (0,486 г, 2,451 ммоль), получившуюся белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Образовавшйся зеленоголубой раствор концентрировали до половины объема. Добавляли №С1 и образовавшийся осадок экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали при пони- 68 028509 женном давлении. Сырой продукт растирали с изогексанами, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 0,90 мин; МС масса/заряд 262,5 [М+Н]+; Способ 2 ттБо\урН\'03
Стадия 3: 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанал.
К 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-олу (стадия 2) (1 г, 3,83 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,623 г, 3,83 ммоль). Получившийся бледный голубо-зеленый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили 1н раствором NаΟН (40 мл). Смесь экстрагировали ЭСМ (2x50 мл) и объединенные экстракты сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 0,84 мин; МС масса/заряд 260,2 [М+Н]+; Способ 2 ттБо\урН\'03
Стадия 4: 3-хлор-5-цианобензил 4-((4-(1 -(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) бутил) амино) пиперидин-1-карбоксилат.
К соли НС1 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 64, стадия 3) (329 мг, 0,995 ммоль) в ЕЮАс добавляли раствор МгНСЮз. Органическую часть разделяли, сушили (Μ^δΟ4) и концентрировали при пониженном давлении с получением амина свободного основания в виде белого кристаллического твердого вещества. К этой смеси добавляли 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил)бутанал (стадия 3) (258 мг, 0,995 ммоль) в ЭСМ (10 мл), затем триацетоксиборогидрид натрия (422 мг, 1,990 ммоль). Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего реакционную смесь гасили раствором 2н NаΟН (20 мл). Водную часть разделяли и экстрагировали ЭСМ (20 мл). Комбинированные органические экстракты сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток наносили на 20 г силикагелевый картридж в ЭСМ и элюировали 0-10% ΜеΟН в ЭСМ (разбавляли от 10% ΜеΟН/^СΜ, содержащим 1% водного аммиака 880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде камеди;
ЖХМС: ВУ 0,92 мин; МС масса/заряд 537,3 [М+Н]+; Способ 2 ттБо\урН\'03
Стадия 5: 3-хлор-5-цианобензил 4-((4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-5-цианобензил 4-((4-(1-(4-метоксибензил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 4) аналогично с примером 74, стадия 7. Остаток растворяли в ΜеΟН и сухим загружали на силикагель, элюировали 0-20% ΜеΟН, содержащим 1% водный 880 NН3/^СΜ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в ΜеΟН (3 мл) и обрабатывали 2н НС1 в простом эфире (1 мл). Смесь нагревали с помощью тепловой пушки, затем добавляли эфир до тех пор, пока раствор не помутнел. После охлаждения до комнатной температуры, образовывалась камедь. Добавляли ΜеΟН (5 мл), затем этилацетат (50 мл). Получившуюся белую суспензию концентрировали при пониженном давлении и растирали остаток с ЕЮАс с получением твердого вещества. Беловатое твердое вещество сушили в вакууме в течение 2 ч при 45°С, затем в течение 2 ч при 100°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ 0,78 мин; МС масса/заряд 417,4 [М+Н]+; Способ 2 ттБо\урН\'03 Биологические данные
Соединения по изобретению подходят в качестве ингибиторов АТХ и могут быть протестированы в следующих испытаниях.
Реагенты - ЬРС (олеоил (18:1)) приобретали у ΛναηΙί Ро1аг ЫрМк (А1аЬа§1ег, ЛЬ) и солюбилизировали в метаноле до 20 мМ. Атр1ех Рей получали от Бгуйгодеп Ы1с ТесЬпо1од1е8 (РаЫеу, ИК) и растворяли в ΌΜδΟ до 10 мМ. Холиноксидазу и пероксидазу хрена (НКР) получали от δ^дта А1йг1сБ (Эог^е!. ИК) и растворяли в НВδδ до 20 Ед/мл и 200 Ед/мл соответственно. Все реагенты хранили при -20°С в аликвотах для однократного использования. Все экспериментальные измерения проводили в буфере испытаний, составленном непосредственно перед использованием (ΉΒδδ, 0,01% ВδА, по существу, жирная кислота в свободном состояние).
Белок - Рекомбинантный человеческий АТХ был подготовлен в №\'агИ5 (Ва§е1, СН) в эмбриональной почке человека (НЕК) клеточный препарат, и хранился в аликвотах для однократного использования 26 мг/мл (26 мкМ), запасы хранили при -80°С.
Способ - Все экспериментальные измерения проводили в черных, 384-луночных полистирольных (малый объем, круглое дно, гранулирование (3676)) планшетах. Регк1пЕ1тег Еталоп (Интенсивность флуоресценции/поглощающий монохроматор), или Тесап 1пйт1е планшет-ридер серии 200 РКС использовали для обнаружения изменений в интенсивности флуоресценции.
Оценка АТХ ингибирования - АТХ активность определяли путем измерения высвобожденного холина в реакциях, содержащих АТХ (10 нМ), холин оксидазу (0,1 Ед/мл), НКР (100 Ед/мл), атр1ех гей (50 мкМ) и ЬРС 18:1 (10 мкМ). Соединения по изобретению получали в виде 10 точечных серийных разведений от 1 мкМ в двух повторениях и предварительно инкубировали АТХ при 37°С в течение 20 мин перед добавлением остальных реагентов.
- 69 028509
Высвобожденный холин измеряли от изменений в интенсивности флуоресценции (Аех 530 нм, Ает 590 нм) продукта резурофина при 37°С каждые 2 мин в течение 40-минутного периода. ΑТX активность измеряли, как наклон линейной части кривой процесса, как правило между 14 и 2 4 мин.
Анализ данных - Данные наклона экспортировали в ОгарНраб рпзт (программное обеспечение ОгарНраб, 8ап Бхедо, СА), где данные соответствовали уравнению 1.
Уравнение 1:
Υ=Вοΐΐοт+(Тοр-Вοΐΐοт)/(1+10Λ((^ο§IС50-X)xНШ31οре))
Значения Ю50 определяют из концентрации соединения, которая снижает общую активность на 50% и представляет собой среднее из η>2.
Табл. 1: Следующая таблица дает значения Ю50 для примеров соединений, как измерено в приведенном выше анализе. Ссылочные примеры обозначены * и не включены в объем настоящего изобретения.
Таблица 1
Пример № Соединение 1С50 (мкМ)
1* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(3-гидрокси-Ν- метилизоксазол-5-карбоксамидо)этил) пиперидин- 1-карбоксилата; 0,644
2* 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-метокси-З,4- диоксоциклобут-1-ен-1- ил)(метил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата; 0,248
3* 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-этокси-З,4- диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пиперидин- 1-карбоксилата; 0,445
4* 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-гидрокси-3,4- диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пиперидин- 1-карбоксилата; 0,728
5* 3,5-дихлорбензил 4-((3-(З-гидроксиизоксазол-5- ил)пропанамидо)метил)-2-метилпиперидин-1- карбоксилата; 0,313
- 70 028509
6* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-(1Н-1,2,3- триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1- карбоксилата; 0,062
7 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(1Н-1,2,З-триазол-4- ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата; 0,028
8* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ν,5-диметил-2-оксо-2,3- дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин- 1-карбоксилата; 0,36
9* (Е)-3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-имидазол-4- ил)акриламидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,109
10* 6- ((1-(( (3,5- дихлорбензил) окси)карбонил )пиперидин-4- ил)амино)-6-оксогексановая кислота; 0,543
11* 3,5-дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4- диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)морфолин- 4-карбоксилата; 0,051
12* 3,5-дихлорбензил 2-(2-(2-оксо-2,3- дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)морфолин-4- карбоксилата; 0,52
13* 3,5-дихлорбензил 2-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3- дигидрооксазол-5-карбоксамидо) этил)морфолин- 4 -карбоксилата; 0,828
14* 3,5-дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4- диоксоциклобут-1-ен-1- ил)(метил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата; 0,54
15* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3- дигидротиазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1- карбоксилата; 0,029
16* 3,5-дихлорбензил 4 -(2-(2Н-тетразол-5- карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата; 0,596
17 3,5-дихлорбензил 4 -(4-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,002
18* 3,5-дихлорбензил 4- (ЬГ-метил-4- (1Н-1,2,3- триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1- карбоксилата; 0,094
- 71 028509
19 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Η-1,2,3-триазол-4 - ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,003
20 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4- ил) пентанамидо) пиперидин-1-карбок.силата; 0,004
21* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3- дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин- 1-карбоксилата; 0,106
22* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол- 5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1- карбоксилата; 0,586
23* 3,5-дихлорбензил 4-(3-(З-гидроксиизоксазол-5- ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,396
24* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3- дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин- 1-карбоксилата; 0,624
25* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(5-гидрокси-Ы-метил-1Н- пиразол-3-карбоксамидо)этил)пиперидин-1- карбоксилата; 0,52
26* 3,5-дихлорбензил 4-(3-(Ы-метил-2-оксо-2,3- дигидрооксазол- 5 - карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата; 0,156
27* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3- дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперазин- 1-карбоксилата; 0,375
28* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-5-оксо-4,5- дигидро-1,2,4-оксадиазол-З- карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата; 0,786
29* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2Н-тетразол-5- карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата; 0,541
30* (Ε)-Ν-(2-(1-(3-(3,5- дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-Ν- метил-2-оксо-2,З-дигидрооксазол-5-карбоксамид; 0,274
31* (Ε)-Ν-(2-(1-(3-(3,5- дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-2- оксо-2,З-дигидрооксазол-5-карбоксамид; 0,387
- 72 028509
32* 3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3- дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин- 1-карбоксилата; 0,068
33* 3,5-дихлорбензил 4-((3-(З-гидроксиизоксазол-5- ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата; 0,131
34* 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата; 0,282
35* 3,5-дихлорбензил 4 -(2-(Ν-метил-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1- карбоксилата; 0,175
36* З-хлор-5-цианобензил 4-(2-(Ν-метил-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамидо)этил) пиперидин-1- карбоксилата; 1,0
37* З-хлор-5-фторбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,055
38* (Ε)-Ν-(1-(3-(3,5- дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н- 1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид; 0,021
39* (Ε)-Ν-(1-(3-(2,4- дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н- 1,2,З-триазол-4-ил)бутанамид; 0,077
40* 8-((1-(( (3,5- дихлорбензил) окси)карбонил)пиперидин-4- ил)амино)-8-оксооктановая кислота; 0,135
41 3,5-дихлорбензил 4-((4-(1Н-1,2,З-триазол-5- ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата; 0,018
42* Ν-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин- 4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид; 0,119
43* Ν-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин- 4-ил)-4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамид; 0,113
44 З-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,008
45* 3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 - ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3-2.1]октан-8- карбоксилата; 0,555
- 73 028509
46* 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 - ил)бутанамидо)азепан-1-карбоксилата; 0,731
47* 3,5-дихлорбензил (8-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)бутаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3- ил)карбамата; 3,161
48* 3,5-дихлорбензил (1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 - ил) бутаноил) азепан-4-ил) карбамата.; 0,791
49* 3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 - ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилата; 0,048
49а* (5)- или (Е)-3,5-дихлорбензил 3 -(4 -(1Н-1,2,3 - триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1- карбоксилат; > 1
49Ь* (5)- или (Е)-3,5-дихлорбензил 3-(4 -(1Н-1,2,3 - триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1- карбоксилата; 0,263
50* 3,5-дихлорбензил 3-(4 -(1Н-1,2,3-триазол-4 - ил)бутанамидо)азетидин-1-карбоксилата; 0,012
51* 3,5-диметилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4 - ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,006
52* 3,5-дихлорбензил (1-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)пентаноил)пиперидин-4-ил)карбамата; 0,042
53* 4-(Трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол- 4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,04
54* 4-(1Н-1,2,З-Триазол-4-ил)-Ν-(1-(3-(4- (трифторметил)фенил)пропаноил)пиперидин-4- ил)бутанамид; 0,087
55* Ν-(1-(2-(3,5-Дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4- ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид; 0,154
56* З-хлор-5-метилбензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4- ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,01
57 3,5-дихлорбензил 4-((3-(1Н-1,2,З-триазол-5- ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 0,017
58* 2,4-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,206
59 3,5-Дихлорфенэтил 4 -(4 -(1Н-1,2,3-триазол-4 - 0,024
- 74 028509
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
60 3,5-дихлорбензил 4- (3-(((1Н-1,2,З-триазол-4- ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1- карбоксилата; 0,007
61 3, 5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1Н-1,2, З-триазол-4- ил)этил)амино)-2-оксозтил)пиперидин-1- карбоксилата; 0,015
62* 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3- триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1- карбоксилата; 0,005
63* 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3- триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1- карбоксилата; 0,003
64 З-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4- ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,008
65* З-хлор-5-цианобензил 4-(3-(1Н-1,2,З-триазол-4- ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; 0,026
66 З-циано-5-(трифторметил)бензил 4 -(4-(1Н-1,2,3- триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1- карбоксилата 0,004
67 3,5-дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата 0,004
68* 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4 - ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата 0,318
69* 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4- ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата 0,069
70* З-Циано-5-(трифторметокси)бензил 4-(4-(1Н- 1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1- карбоксилата 0,005
71* 3- Циано-5-метилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол- 4- ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата 0,013
72* 3,4-Дихлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3- триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1- карбоксилата 0,007
73* 3,5-дихлорбензил 4-(4-(2-оксо-2,3- 0,002
дигидротиазол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1- карбоксилата
74* 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-тетразол-5 - ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата 0,021
75* 3- хлор-5-цианобензил 4-((4-(1Н-1,2,3-триазол- 4- ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилата 0,029
Следующие три соединения тестировали таким же анализом, но наклон выходил за пределы объема настоящего изобретения.
- 75 028509

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из
    Υ1 представляет собой -(СН2)т-;
    X выбран из -НН-С(=О)- и -с(=О)-НН-;
    Υ2 представляет собой -(СН2)п-; т выбран из 2, 3 и 4 и п выбран из 0 и 1;
    Υ3 представляет собой -О-(СН2)-,
    К1а, К1Ь, К1с, К16 и К1е определены в соответствии с любым из:
    (a) К1Ь и К16 представляет собой хлор и К1а, К1с и К1е представляют собой Н или (b) К1Ь представляет собой СН К16 представляет собой СР3 или ОСР3 и К1а, К1с и К1е представляют собой Н.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где т представляет собой 3 или 4 и п представляет собой 0; и (Ь) К1Ь представляет собой СН К16 представляет собой СР3, К1а, К1с и К1е представляют собой Н.
  3. 3. Соединение или соль по п.1, выбранные из
    3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(1 Н- 1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилата,
    3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата,
    3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата,
    3,5-дихлорбензил 4-((4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата,
    3.5- дихлорбензил 4-((3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата,
    3.5- дихлорфенэтил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата,
    3.5- дихлорбензил 4-(3-(((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата,
    3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата и
    3,5-дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата или их фармацевтически приемлемой соли.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой 3,5-дихлорбензил 4-(4-( 1Н-1,2,3-триазол-4ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3- 76 028509 триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать аутотаксин, содержащая соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ.
  8. 8. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ.
  9. 9. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-5.
  10. 10. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для лечения идиопатического легочного фиброза.
EA201591166A 2012-12-19 2013-12-17 Ингибиторы аутотаксина, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие их, и их применение в лечении заболеваний и состояний, опосредованных аутотаксином EA028509B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261739214P 2012-12-19 2012-12-19
US201361787796P 2013-03-15 2013-03-15
US201361903928P 2013-11-13 2013-11-13
PCT/IB2013/061047 WO2014097151A2 (en) 2012-12-19 2013-12-17 Autotaxin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591166A1 EA201591166A1 (ru) 2015-11-30
EA028509B1 true EA028509B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=50070613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591166A EA028509B1 (ru) 2012-12-19 2013-12-17 Ингибиторы аутотаксина, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие их, и их применение в лечении заболеваний и состояний, опосредованных аутотаксином

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20140171404A1 (ru)
EP (1) EP2935249B1 (ru)
JP (1) JP6363616B2 (ru)
KR (1) KR20150095888A (ru)
CN (1) CN104968656B (ru)
AU (1) AU2013365742B2 (ru)
BR (1) BR112015014372A8 (ru)
CA (1) CA2895448A1 (ru)
CL (1) CL2015001731A1 (ru)
CR (1) CR20150326A (ru)
EA (1) EA028509B1 (ru)
ES (1) ES2715682T3 (ru)
HK (1) HK1212348A1 (ru)
IL (1) IL239435A0 (ru)
MX (1) MX2015007936A (ru)
PE (1) PE20151067A1 (ru)
PH (1) PH12015501385A1 (ru)
SG (1) SG11201504633PA (ru)
TN (1) TN2015000278A1 (ru)
TW (1) TW201427946A (ru)
UY (1) UY35210A (ru)
WO (1) WO2014097151A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790017C1 (ru) * 2019-09-06 2023-02-14 Ухань Хюманвелл Инноватив Драг Ресерч Энд Девелопмент Центр Лимитед Компани Пиримидиновое соединение и способ его получения

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE060743T2 (hu) 2012-04-26 2023-04-28 Bristol Myers Squibb Co Gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek tartalmaznak imidazothiadiazol- és imidazopiridazinszármazékokat mint proteáz aktívált receptor 4 (PAR4) inhibitorokat trombocitaaggregációk kezelésére
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
WO2015015446A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Topical compositions for treatment of excessive sweating and methods of use thereof
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
JP2016530210A (ja) 2013-09-17 2016-09-29 ファーマケア，インク． ヘテロ環式ビニルオートタキシン阻害剤化合物
US9714240B2 (en) 2013-09-17 2017-07-25 Pharmakea, Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3049405A4 (en) 2013-09-26 2017-03-08 Pharmakea Inc. Autotaxin inhibitor compounds
US9926318B2 (en) 2013-11-22 2018-03-27 Pharmakea, Inc. Tetracyclic autotaxin inhibitors
HUE055213T2 (hu) 2013-11-22 2021-11-29 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitor vegyületek
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
EP3184521B1 (en) * 2014-08-19 2021-10-06 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole compounds as fgfr kinase inhibitors, preparation and use thereof
BR112017015455A2 (pt) * 2015-01-20 2018-01-23 Novartis Ag agentes de imagiologia pet
GB201501870D0 (en) * 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
JP6873919B2 (ja) 2015-05-27 2021-05-19 セイバー セラピューティクス エルエルシー オートタキシン阻害剤とその使用
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
CA2988306A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
AU2017326611A1 (en) 2016-09-18 2019-05-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
MX2020009519A (es) 2018-03-14 2020-10-22 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Inhibidores de yap1 que dirigen la interaccion de yap1 con oct4.
WO2020058869A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Pfizer Inc. N-substituted-dioxocyclobutenylamino-3-hydroxy-picolinamides useful as ccr6 inhibitors
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
KR102502940B1 (ko) * 2021-11-30 2023-02-24 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 오토탁신 저해제로서의 신규 화합물 및 이의 용도
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
KR102587919B1 (ko) * 2022-07-22 2023-10-11 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2009046841A2 (de) * 2007-10-05 2009-04-16 Merck Patent Gmbh Piperidin- und piperazinderivate zur behandlung von tumoren
WO2010112116A1 (de) * 2009-04-02 2010-10-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
JPS58163382U (ja) 1982-04-28 1983-10-31 有限会社森製作所 二輪車用ヘツドパ−ツ組立体
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
JP3810097B2 (ja) 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
US6051397A (en) 1993-11-16 2000-04-18 Max Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften DNA encoding MCK-10, a novel receptor tyrosine kinase
US6159938A (en) 1994-11-21 2000-12-12 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles
DE59605366D1 (de) 1995-12-07 2000-07-06 Jago Pharma Ag Muttenz Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
JP2000503565A (ja) 1996-01-03 2000-03-28 グラクソ、グループ、リミテッド 吸入装置
NZ331361A (en) 1996-02-21 2000-01-28 Schering Corp Powder inhaler including swirl means for changing the flow direction of the powder and chimney means for reversing the flow direction
AU9031598A (en) 1998-08-17 2000-03-06 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising alpha-keto heterocycles
US6100279A (en) 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US7069929B2 (en) 2000-02-01 2006-07-04 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
BR0115454A (pt) 2000-11-16 2003-09-23 Sankyo Co Composto de 1-metilcarbapenem ou um sal ou derivado de éster deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal ou derivado de éster deste farmaceuticamente aceitável
JP2004537526A (ja) * 2001-06-12 2004-12-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛の治療又は予防用ｎｒ２ｂ受容体拮抗薬
FR2829766A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
CA2507026A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7049323B2 (en) 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
ES2314418T3 (es) 2003-05-02 2009-03-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de amidas del acido 4-bromo-5-(2-clorobenzoilamino)-1h-pirazol-3-carboxicilico y compuestos relacionados como antagonistas del receptor b1 de bradiquinina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
WO2005019177A1 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aminopiperidine amide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
GB2407042B (en) 2003-10-17 2007-10-24 Vectura Ltd Inhaler
TW200526641A (en) 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
RU2379062C2 (ru) 2004-02-24 2010-01-20 Майкродоуз Терапьютикс, Инк. Способ и устройство для доставки медикамента на основе синтезирующей струи
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0413960D0 (en) 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0428416D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0428418D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
AR052660A1 (es) 2005-01-21 2007-03-28 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol para inhibir la cdk's y gsk's
EP1891048A1 (en) 2005-06-11 2008-02-27 Vernalis (R&D) Limited Pyrazole-substituted benzimidazole derivatives for use in the treatment of cancer and autoimmune disorders
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
MX2008002014A (es) 2005-08-15 2008-03-27 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de p2x3.
WO2007061862A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-keto-oxazoles as modulators of fatty acid amide hydrolase
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
AU2007309412B2 (en) 2006-10-25 2011-10-20 Novartis Ag Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices
DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2257326A2 (en) 2008-03-21 2010-12-08 Novartis AG Powder dispersion apparatus
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
CN102216299B (zh) 2008-12-01 2015-02-11 默克专利有限公司 作为自体毒素抑制剂的2,5-二氨基取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物
WO2010097374A1 (de) 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
JP5779172B2 (ja) 2009-04-02 2015-09-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ オートタキシン阻害剤
EP2623491A3 (en) 2009-04-02 2014-07-30 Merck Patent GmbH Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
DE102009049211A1 (de) 2009-10-13 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Sulfoxide
US8987310B2 (en) 2009-10-30 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
EP2552914B1 (de) 2010-03-26 2015-11-11 Merck Patent GmbH Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren
WO2012024620A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
TWI633087B (zh) 2012-06-13 2018-08-21 赫孚孟拉羅股份公司 新穎二氮雜螺環烷及氮雜螺環烷
SI2900669T1 (sl) 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2009046841A2 (de) * 2007-10-05 2009-04-16 Merck Patent Gmbh Piperidin- und piperazinderivate zur behandlung von tumoren
WO2010112116A1 (de) * 2009-04-02 2010-10-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790017C1 (ru) * 2019-09-06 2023-02-14 Ухань Хюманвелл Инноватив Драг Ресерч Энд Девелопмент Центр Лимитед Компани Пиримидиновое соединение и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
CN104968656A (zh) 2015-10-07
KR20150095888A (ko) 2015-08-21
BR112015014372A8 (pt) 2019-10-29
US9630945B2 (en) 2017-04-25
JP2016503786A (ja) 2016-02-08
US20150307475A1 (en) 2015-10-29
UY35210A (es) 2014-07-31
HK1212348A1 (en) 2016-06-10
AU2013365742A1 (en) 2015-07-09
PE20151067A1 (es) 2015-08-05
CN104968656B (zh) 2017-08-11
TW201427946A (zh) 2014-07-16
PH12015501385A1 (en) 2015-09-02
EP2935249A2 (en) 2015-10-28
AU2013365742B2 (en) 2016-11-24
JP6363616B2 (ja) 2018-07-25
WO2014097151A3 (en) 2014-08-14
ES2715682T3 (es) 2019-06-05
IL239435A0 (en) 2015-07-30
CR20150326A (es) 2015-08-10
WO2014097151A2 (en) 2014-06-26
MX2015007936A (es) 2016-03-11
EP2935249B1 (en) 2018-12-12
TN2015000278A1 (en) 2016-10-03
CL2015001731A1 (es) 2015-08-28
EA201591166A1 (ru) 2015-11-30
BR112015014372A2 (pt) 2017-07-11
US20140171404A1 (en) 2014-06-19
SG11201504633PA (en) 2015-07-30
CA2895448A1 (en) 2014-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028509B1 (ru) Ингибиторы аутотаксина, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие их, и их применение в лечении заболеваний и состояний, опосредованных аутотаксином
US9409895B2 (en) Autotaxin inhibitors
EA021755B1 (ru) ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ
EA024068B1 (ru) Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии
JP7042804B2 (ja) ピペラジンカルバメート、及びその製造と使用の方法
JP2020532547A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
CA2918284A1 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
JP6203841B2 (ja) カルバメート／尿素誘導体
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
KR20230002483A (ko) Bcl-2 단백질 억제제
US20160168119A1 (en) Autotaxin inhibitors
WO2021236491A1 (en) Benzoylhydrazide-derived hdac degraders as therapeutics for treating cancer and other human diseases
JP5876419B2 (ja) アリールベンジルアミン化合物
US10577383B2 (en) Macrocyclic inhibitors of myeloperoxidase
CN114096247A (zh) 苯并咪唑衍生物及其用途
CA3232827A1 (en) Substituted phenylalkylamines
EA045074B1 (ru) Соединения пирролидина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU