WO2010097374A1 - Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten - Google Patents

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WO2010097374A1
WO2010097374A1 PCT/EP2010/052236 EP2010052236W WO2010097374A1 WO 2010097374 A1 WO2010097374 A1 WO 2010097374A1 EP 2010052236 W EP2010052236 W EP 2010052236W WO 2010097374 A1 WO2010097374 A1 WO 2010097374A1
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alkyl
group
substituted
fluorine atoms
methyl
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PCT/EP2010/052236
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Jürgen Mack
Angelo Ceci
Henri Doods
Norbert Hauel
Ingo Konetzki
Henning Priepke
Annette Schuler-Metz
Rainer Walter
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to compounds of general formula I.
  • n R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are defined as described below,
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • (E) a optionally substituted by 1, 2 or 3 radicals R 1 4 substituted five-membered heteroaryl-Co- 2- alkylene radical containing at least one N, O or S atom and which optionally additionally contains one, two or three further N atoms and which may additionally be benzo-fused,
  • R 1 is 4-substituted six-membered heteroaryl-Co-2 alkylene group containing one, two or three N atoms and which may be benzo-fused, in addition,
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • R 1 - 1 halogen, -CN, C 3 - 6 -cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -C (O) R 1 - 1 1 , -S (O) 2 - R 1 - 1 2 , -CO 2 R 1 - 1 1 , -O-C (O) -R 1 - 1 - 1 , -NR 1 1 3 R 1 - 1 4 , -NR 1 / l - 3 -C (0) -R 1 - 1 - 1, -NR 1 / l - 3 -C (0) -R 1 - 1 - 1,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 1 - 1 - 1 - 2 are independently halogen or Ci -4 alkyl, R 1 - 1 - 2 (a) Ci- 4 alkyl, (b) a Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted,
  • R 1 "1" 3 , R 1 "1" 4 independently
  • Phenyl group (d) C 3-6 cycloalkyl, or
  • R 1 "1" 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which additionally contains one further heteroatom selected from N, O and S. can, or
  • R 1 "1" 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a cyclic imide
  • p i . 1 . 4 . 1 una epending another are halogen, -NH 2, -NH (Ci -4 -alkyl), -N (Ci -4 alkyl) 2 or
  • R 1 - 2 (a) halogen, -CN, OH, -O-CH 3 or phenyl, (b) a Ci -3 alkyl group in which each methylene group with 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 Fluorine atoms may be substituted,
  • R 1 - 3 (a) halogen, -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 1 1 , C 1-6 alkyl or (b) a Ci -3 -Alkyl group in which each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • R 1 4 independently - A -
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, or
  • R 1 - 5 is -OH or -O-C 1-3 -alkyl
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 3 are independent of each other
  • R 4 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • Fluorine atoms and each methyl group may be substituted by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • R 5 is (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) Ci -6 alkyl,
  • R 6 is (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) Ci -6 alkyl,
  • R 6 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / and -morpholinyl
  • R 7 is (a) hydrogen or a de-alkyl group optionally substituted by an R 7 1 radical,
  • an optionally substituted by a group R 72 C can be a -CH 2 moiety replaced by a -C (O) group substituted 3- 6 cycloalkyl group,
  • Heteroaryl-Co- 2- alkylene radical which contains at least one N, O or S atom and which optionally additionally contains one, two or three further N atoms and which may additionally be benzo-fused, (g) optionally substituted by 1 or 2 radicals R 75 six-membered heteroaryl-Co- 2- alkylene radical containing one, two or three nitrogen atoms and which may additionally be benzo-fused,
  • R 8 is (a) hydrogen
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are bonded, a Cs- ⁇ -cycloalkylene, C 4-6 -cycloalkenylene or C 4 -10-bicycloalkylene group optionally substituted by the radical R 7 1 , in which
  • (2) i 0 -Bicycloalkylenoli may additionally be benzo-fused, the C 3-6 cycloalkylene, C 4-6 -Cycloalkenylen- or C 4;
  • An embodiment 2 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which n, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are defined as mentioned above in the embodiment 1_ and
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is 1-substituted Ci -4 alkyl group,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms, (h) a 5- or 6-membered heterocycle optionally substituted by 1 or 2 radicals R 1 4 , in which one or two -CH 2 - units may be replaced by a -C (O) group,
  • R 1 - 1 - 1 (a) H, (b) d-4 alkyl,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 1 - 1 - 3 , R 1 - 1 - 4 independently of one another (a) H,
  • R 1 - 1 - 3 and R 1 - 1 - 4 form, together with the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered heterocyclic ring which additionally contains a further heteroatom selected from N, O and S. can, or R 1 "1" 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a cyclic imide,
  • R 1 - 1 - 4 - 1 is independently halogen, -NH 2, -NH (Ci -4 alkyl), -N (Ci -4 alkyl) 2 or -SO 2 -R 1 - 1 2,
  • R 1 - 3 (a) halogen, -CN, -OR 1 - 1 - 1 , d -3 alkyl or
  • Ci -2 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 1 - 4 independently of one another (a) halogen, -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -S (O) -R 1 - 1 2 , -S (O) 2 -R 1 - 1 2 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 ,
  • An embodiment 3 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which n, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are defined as mentioned above under the embodiment 1_ or 2 are and
  • each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and the methyl group may be substituted by 1, 2 or 3 fluorine atoms, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 4 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 mentioned above under the embodiment I, 2 or 3 are defined and
  • R 3 independently of one another are H, halogen, methyl,
  • An embodiment 5 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which n, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 as above in the embodiment 1_, 2, 3 or 4 mentioned are defined and
  • R 4 (a) is H, halogen, -CN, (b) ds-alkyl,
  • An embodiment 6 of the present invention consists in the compounds of general formula I above in which n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 as described above in the embodiment I, 2, 3, 4 or 5 mentioned are defined and
  • R 5 (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-3 -alkyl, (c) d-C3 alkyl, or -O-Ci -3 alkyl, wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms can be substituted,
  • An embodiment 7 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and R 8 as described above under the embodiment I, 2, 3, 4, 5 or 6 mentioned are defined and
  • R 6 (a) H, halogen, -CN,
  • An embodiment 8 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 as described above under the embodiment I, 2, 3, 4 , 5 j _6 or 7 mentioned are defined and
  • R 7 is (a) hydrogen or a de-alkyl group optionally substituted by an R 7 1 radical, (b) a C 3-6 -cycloalkyl group, (c) an aryl-Co- 2- alkylene group optionally substituted by 1, 2 or 3 radicals R 75 ,
  • R 8 is (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl,
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are bonded, a C 3-6 -cycloalkylene, C 4-6 -cycloalkenylene or C 4 -ol-bicycloalkylene group optionally substituted by the radical R 7 1 once or more , in which
  • R 7 - 1, R 7-5 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • An embodiment 9 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which n, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 as described above in the embodiment I, 2, 3, 4, 5 ⁇ 6, 7 or 8 mentioned are defined and
  • R 2 H means
  • An embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula Ia in which R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as above in the embodiment I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 are mentioned
  • An embodiment II of the present invention consists in the compounds of the above general formula I or Ia, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and R 8 as described above in the embodiment I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or ⁇ O mentioned are defined and
  • R 6 is -CN, -CF 3 , -Cl, -Br,
  • An embodiment ⁇ ⁇ _ of the present invention consists in the compounds of the above general formula I or Ia in which n, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 as described above under the embodiment I- , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1_0 or 11 are mentioned and
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • An embodiment ⁇ 3 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I or Ia in which n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 as described above in the embodiment I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, IO, IJ- or ⁇ 2 mentioned is defined and
  • R 7 is selected from the group consisting of
  • R 8 is (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl,
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached represent one of the following groups:
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • alkyl Ci The term (including those which are part of other groups) are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, branched, the term “C-M-alkyl” and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the term “C 1-6 -alkyl” branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and by the term “C 1-8 -alkyl” branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms understood.
  • Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions propyl and butyl include all conceivable isomers
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl.
  • each methylene group may be substituted with up to two and each methyl group with up to three fluorine atoms.
  • C 2 -alkylene is understood to mean branched and unbranched alkylene groups having 0 to 2 carbon atoms, where a C 0 -alkylene group represents a bond. Examples include: methylene, ethylene and ethane-1, 1-diyl. Furthermore, the abovementioned terms also include those radicals in which each methylene group may be substituted by up to two fluorine atoms.
  • C 3-7 -cycloalkyl (including those which are part of other radicals) is understood as meaning cyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms and the term "C 3-6 -cycloalkyl” denotes cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Cs-e-cycloalkylene (even if they are part of other radicals) are understood as meaning cyclic alkylene groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene. Unless otherwise specified, the cyclic alkylene groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • C 2-4 alkynyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkynyl groups with 2 to 4 carbon atoms, if they have at least one triple bond. Examples include: ethynyl, propynyl or butynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl and butynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl, butinyl includes 1-butynyl, 2-butynyl and 3-butynyl, etc.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • heterocyclic rings or “heterocycle” is meant stable 5- or 6-membered monocyclic ring systems which may be both saturated and mono- or diunsaturated and which may carry, in addition to carbon atoms, one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Both nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized.
  • the above heterocycles may be linked via a carbon atom or via a nitrogen atom with the remainder of the molecule. Examples include the following compounds:
  • Cyclic imides include, for example, succinimide, maleimide and phthalimide.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl be mentioned; preferred aryl radical is phenyl.
  • the aromatics may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, te / f-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, Bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • heteroaryl is understood to mean five- or six-membered heterocyclic aromatics which may contain one, two, three or four heteroatoms selected from the group oxygen, sulfur and nitrogen and additionally contain so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed becomes. These heteroaryls may additionally be benzo-fused with a phenyl ring to form nine- or ten-membered bicyclic heteroaryls. Examples of five- or six-membered heteroaromatics include:
  • heteroaryls mentioned above may be substituted by one or more radicals selected from among methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluoro, Chlorine, bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • a nitrogen atom present in the heteroaryl radical may be oxidized to form an N-oxide.
  • oxo group an oxygen substituent on a carbon atom resulting in the formation of a carbonyl group -C (O) -.
  • Introduction of an oxo group as a substituent on a non-aromatic carbon atom results in conversion of a -CH 2 group to a -C (O) group.
  • the introduction of an oxo group on an aromatic carbon atom leads to the conversion of a -CH group into a -C (O) group and may result in the loss of aromaticity. If they contain suitable basic functions, for example amino groups, compounds of the general formula I can be converted, in particular for pharmaceutical applications, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable inorganic acids are, for example, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, organic acids being, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid into consideration.
  • the compounds of general formula I contain suitable carboxylic acid functions, in particular for pharmaceutical applications in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases.
  • suitable inorganic bases are alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc hydroxides or ammonium hydroxides;
  • suitable organic amines are, for example, diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine or dicyclohexylamine.
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
  • a compound can exist in various tautomeric forms, the illustrated compound is not limited to a tautomeric form, but includes all tautomeric forms. This applies in particular to nitrogen-containing heteroarylene:
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC ) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, 0- (1H-benzotriazol-1-yl) - / V, / V, ⁇ Metramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 / - / - Benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DEC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimi
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOObt).
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components as well as the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), / V-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), / V-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • an auxiliary base such as diisopropylethylamine (DIPEA, Hünig base) is additionally used.
  • An alternative method of preparing compounds of general formula I is to link carboxylic acids of general formula IV wherein all of the radicals are as defined above with amines of general formula V in which all radicals are as defined above.
  • a nitrile of general formula VI to an amine of general formula III in which all of the radicals are as defined above may be carried out under standard conditions of catalytic hydrogenolysis with a catalyst such as Raney nickel in a solvent such as ammoniacal methanol or ethanol or with a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diborane or sodium borohydride in a solvent such as tetrahydrofuran, optionally in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • a catalyst such as Raney nickel
  • a solvent such as ammoniacal methanol or ethanol
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diborane or sodium borohydride in a solvent such as tetrahydrofuran, optionally in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • ketones are obtained, for example, from the reaction of a nitrile of the general formula VI with an alkyl Grignard reagent, which can be converted by means of reductive amination into the compounds of the general formula III.
  • the reductive amination is carried out by known methods, for example with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride or Natriumcyanoborhydrid conveniently in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane optionally with the addition of acetic acid.
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride or Natriumcyanoborhydrid conveniently in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane optionally with the addition of acetic acid.
  • the ketones obtained can also be converted into oximes. The subsequent reduction of the oximes then provides compounds of the general formula
  • CHO cells expressing the Cynomolgus B1 receptor are cultured in "HAM ' S F-12 medium.” Confluent cultures are used to remove the medium, wash the cells with PBS buffer, shave or peel off and centrifuge The cells are then homogenized in suspension, the homogenate is centrifuged and resuspended After determining the protein content, 200 ⁇ l of the homogenate (50 to 250 ⁇ g protein / assay) are incubated for 60-180 minutes at room temperature with 0.5 to 5.0 nM kallidine (DesArg10, Leu9), [3,4-prolyl-3,43H (N)] and increasing concentrations of the test substance are incubated in a total volume of 250 ⁇ l Incubation is performed by rapid filtration through GF / B glass fiber filters mixed with polyethylenimine (0.3%).
  • the radioactivity bound to the protein is measured with a TopCount NXT as non-specific binding, the bound radioactivity in the presence of 1.0 uM (DesArgi O) Kall idin defined.
  • the analysis of the concentration-binding curve can be carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting in order to determine the corresponding K value for the test substance.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are useful in the treatment of diseases and disease symptoms caused, at least in part, by the stimulation of bradykinin B1 receptors, or in which antagonizing the bradykinin-1 receptor causes symptom improvement can.
  • Another object of the present invention comprises the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for use as a medicament.
  • the substances are suitable for the treatment of (a) acute pain such as toothache, peri- and postoperative pain, traumatic pain, myalgia, burn pain, sunburn pain, trigeminal neuralgia, colic pain, and spasms of the stomach.
  • acute pain such as toothache, peri- and postoperative pain, traumatic pain, myalgia, burn pain, sunburn pain, trigeminal neuralgia, colic pain, and spasms of the stomach.
  • gastrointestinal pain such as chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menstruation, pain in pancreatitis, peptic ulcer, interstitial cystitis, renal colic, cholecystitis, prostatitis, angina pectoris, pain in colonic irritable nonulcerous dyspepsia and in gastritis, prostatitis, non-cardiac chest pain and pain in myocardial ischemia and myocardial infarction;
  • gastrointestinal pain such as chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menstruation, pain in pancreatitis, peptic ulcer, interstitial cystitis, renal colic, cholecystitis, prostatitis, angina pectoris, pain in colonic irritable nonulcerous dyspepsia and in gastritis, prostatitis, non-cardiac chest pain and pain in myocardial ischemia and myocardial infarction;
  • neuropathic pain such as painful polyneuropathies, pain in diabetic neuropathy, AIDS-associated neuropathic pain, non-herpes associated neuralgia, post-zoster neuralgia, nerve injury, traumatic brain injury, pain due to nerve damage as a result of toxins or chemotherapy, phantom pain, multiple sclerosis pain, nerve root tear and painful traumatic single nerve damage, as well as central pain such as stroke, spinal cord injury or tumors;
  • inflammatory / pain receptor mediated pain in the
  • osteoarthritis Associated with diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, Tendo synovitis, bursitis, tendonitis, gout and gouty arthritis, traumatic arthritis, vulvodynia, damage and diseases of muscles and fascia, juvenile arthritis, spondylitis, psoriatic arthritis, myositides , Dental diseases, influenza and other viral infections such as colds, systemic lupus erythematosus or pain in burns;
  • diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, Tendo synovitis, bursitis, tendonitis, gout and gouty arthritis, traumatic arthritis, vulvodynia, damage and diseases of muscles and fascia, juvenile arthritis, spondylitis, psoriatic arthritis, myositides , Dental diseases, influenza and other viral infections such as colds, systemic lupus
  • tumor pain associated with cancers such as lymphocytic or myeloid leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, lymphogranulomatosis, lymphosarcoma, solid malignant tumors, and extensive metastases;
  • headache disorders of various causes such as cluster headache, migraine (with or without aura), and tension-type headache;
  • (g) pain conditions of mixed cause such as chronic low back pain, including lumbago, or fibromyalgia.
  • the compounds are suitable for treatment
  • COPD pneumoconiosis diseases
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • bronchitis pneumonia
  • allergic rhinitis seasonal and perennial
  • vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases such as aluminosis
  • Anthracosis asbestosis, chalicosis, siderosis, silicosis, tobaccoosis, byssinosis, exogen allergic alveolitides, pulmonary fibrosis, bronchiectasis, lung diseases in alpha-anti-tritrypsin deficiency and cough;
  • diabetes mellitus and its consequences (such as diabetic vasculopathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy) and diabetic
  • Symptoms of insulitis eg hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion;
  • the substances are suitable for causal treatment in terms of slowing down or stopping the progression of chronic progressive diseases, in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis.
  • Another object of the present invention comprises the use of the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for the preparation of a medicament for a therapeutic application in the indications mentioned above.
  • the compounds of general formula I according to the invention are preferably used for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis or COPD.
  • treatment or “therapy” is understood to mean a therapeutic treatment of patients with overt, acute or chronic indications, on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the alleviation of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the aim to terminate the pathological condition, to reduce the severity of the pathological condition or to delay the progression of the pathological condition, depending on the type or severity of the indication included.
  • Another object of the present invention is the use of a compound of general formula I for the manufacture of a medicament for the acute and prophylactic treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory / pain receptor-mediated pain, tumor pain, headache disorders and pain conditions of mixed cause and another of the above-mentioned diseases.
  • the use is characterized in that it provides the administration of an effective Amount of a compound of general formula I or a physiologically acceptable salt thereof includes a patient who requires such treatment.
  • patient is preferably understood to mean a human.
  • these substances are also useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock.
  • the compounds of the invention For the treatment of pain, it may be advantageous to combine the compounds of the invention with invigorating substances such as caffeine or other analgesic agents. If suitable active ingredients are available for the treatment of the cause of the pain, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consisting of alminoprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen and tiaprofenoic acid; Acetic acid derivatives which may be selected from the group consisting of indomethacin, acemetacin, alcofenac, isoxepac, sulindac and tolmetin; Fenamic acid derivatives which may be selected from the group consisting of meclofenamic acid, mefenamic acid and tolfenamic acid; Biphenyl-carboxylic acid derivatives; Oxicams, which may be selected from the group consisting of meloxicam, piroxicam and tenoxicam; Salicylic acid derivatives which may be selected from the group consisting of
  • Opiate receptor agonists which may be selected, for example, from the group consisting of such as morphine, darvon, tramadol and buprenorphine.
  • Cannabinoid agonists such as GW-1000.
  • Sodium channel blockers which may be selected, for example, from the group consisting of carbamazepine, mexiletine, pregabalin, tectin and ralfinamide.
  • N-type calcium channel blockers such as ziconotide.
  • Serotonergic and noradrenergic modulators which may be selected, for example, from the group consisting of duloxetine and amitriptyline.
  • Corticosteroids which may be selected, for example, from the group consisting of betamethasone, budesonide, cortisone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone and triamcinolone.
  • Histamine H1 receptor antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, triprolidine, clemastine, diphenhydramine, diphenylpyraline, tripelennamine, hydroxyzine, promethazine, trimeprazine, azatadine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine, pyrilamine, loratadine, cetirizine , Desloratadine, fexofenadine and levocetirizine.
  • Leukotriene antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors which may for example be selected from the group consisting of zafirlukast, montelukast, pranlukast and zileuton.
  • Local anesthetics which may be selected, for example, from the group consisting of ambroxol and lidocaine.
  • TRPV1 antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of AZD-1386, JTS-653 and PHE-377.
  • Nicotine receptor agonists such as A-366833.
  • P2X3 receptor antagonists such as A-317491.
  • anti-NGF antibodies and NGF antagonists which may for example be selected from the group consisting of JNJ-42160443 and PPH 207.
  • NK1 and NK2 antagonists such as CP-728663.
  • NMDA antagonists which may for example be selected from the group consisting of CNS-5161, AZ-756 and V-3381.
  • Potassium channel modulators such as CL-888.
  • GABA modulators such as baclofen.
  • Anti-migraine therapeutics which may be selected, for example, from the group consisting of sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan and eletriptan.
  • the compounds of the general formula I according to the invention for the treatment of one or more of the respiratory diseases mentioned above, it may be advantageous to combine the compounds of the general formula I according to the invention with other active substances for the treatment of respiratory diseases. If suitable active substances are available for the treatment of the cause of the respiratory diseases, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • the compounds of the general formula I can also be used in combination with other pharmacologically active substances.
  • active substances which are selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, further PDE4 inhibitors, LTD4 receptor (CysLTI, CysLT2, CysLT3) antagonists, inhibitors of MAP kinases such as p38, ERK1 , ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 or SAP, LTB4 receptor (BLT1, BLT2) antagonists, EGFR inhibitors, H 1 receptor antagonists, antihistamines, H4 receptor antagonists, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists and anti-cough agents.
  • active substances which are selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, further PDE4 inhibitors, LTD4 receptor (CysLTI, CysLT2, Cys
  • the compounds of general formula I can also be used in the form of two- or three-fold combinations thereof, for example combinations of Compounds of formula I with one or two compounds selected from the group consisting of
  • betamimetics corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • anticholinergics betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • PDE4 inhibitors corticosteroids, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • EGFR inhibitors and LTD4 antagonists CCR3 inhibitors, iNOS inhibitors (inducible nitric oxide synthase inhibitors), (6R) -L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (hereinafter referred to as "BH4" ) and its derivatives, which are mentioned in WO 2006/120176, and SYK inhibitors (spike tyrosine kinase inhibitors),
  • Anticholinergics betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors and MRP4 inhibitors.
  • betamimetics are preferably compounds which are selected from the group consisting of arformoterol, carmerol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterols, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharine, isoprenaline, levosalbutamol , Mabuterol, meluadrin, metaproterenol, milveterol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol, soterenol, sulfonterol, terbutaline, tiaramide, toluubuterol and zinterol or
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • anticholinergics are preferably compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts , preferably the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine, (3R) -1-phenethyl- 3- (9H-xanthene-9-carbonyloxy) -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane salts.
  • tiotropium salts preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the above-mentioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate , Succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions,
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred
  • Other anticholinergics may be selected from Group consisting of
  • corticosteroids preferably compounds are used which are selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone and tipredane or Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6-fluoro-11-hydroxy-16, 17 - [(1-methylethylidene) -bis (oxy)] - 21 - [[4 - [(nitrooxy) methyl ] benzoyl] oxy] -, (6-alpha, 1 1-beta, 16-alpha) - (9CI) (NCX-1024)
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali salts, such as sodium or Potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors according to the invention are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, apremilast, arofylline, atizoram, oglemilast and tetomilast or
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol]
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • As LTD4 receptor antagonists according to the invention are preferably
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or else furoate.
  • compounds which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, are preferably used according to the invention as histamine H1 receptor antagonists.
  • the acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • compounds according to the invention are preferably used, for example (5-chloro-1H-indol-2-yl) - (4-methyl-1-piperazinyl) -methanone (JNJ-7777120), optionally in the form of their racemates , Enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, Hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate
  • MAP kinase inhibitors it is preferable to use compounds which are selected from the group consisting of:
  • compounds which are selected from the group consisting of: saredutant, nepadutant and figopitant, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, are used as neurokinin (NK1 or NK2) antagonists.
  • saredutant nepadutant and figopitant
  • enantiomers diastereomers
  • diastereomers optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs
  • substances which are selected from the group consisting of hydrocodones, caramiphene, carbetipentanes and dextramethorphan, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates are preferably used as substances for coughing .
  • compounds according to the invention are preferably used, for example 3 - [[3 - [(dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[(R) -1- (5 -methylfuran-2-yl) propyl] amino] cyclobut-3-ene-1, 2-dione (SCH-527123), optionally in the form of its racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of its pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs
  • the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally 1 to 3 times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, with aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • they may be combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories are incorporated.
  • mass spectra and / or 1 H-NMR spectra are available for the compounds prepared.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the volume units given for ammonia refer to a concentrated solution of ammonia in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated concentrations.
  • silica gel from Millipore (MATREX, TM, 35 to 70 ⁇ m) or Alox E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63 to 200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050) is used.
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Method 7 Column: Zorbax Stable Bond RP18, 3.5 ⁇ M, 4.6 x 75 mm
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Method 8 Column: X Bridge C18, 2.5 ⁇ M, 3.0 x 3.0 mm
  • Plasticizer A water / 0.032% ammonia
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Method 11 Column: Xbridge C18, 5 ⁇ M, 3.0 x 30 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% ammonia
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% ammonia gradient:
  • Method 12 Column: Xbridge C18, 5 ⁇ M, 3.0 x 30 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% ammonia
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% ammonia gradient:
  • Preparative method 1 Column: Atlantis C18 5 ⁇ M, 100 x 30 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid gradient:
  • Example 29 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3- (4- (2-chlorophenoxy) benzylcarbamoyl) -tetrahydrofuran-3-yl) amide
  • Example 30 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) benzylamino) -1-oxo-5-ureidopentan-2-yl) amide
  • Example 53 Pyrimidine-5-carboxylic acid N - ((1R, 2S) -1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) -2-vinylcyclopropyl) amide
  • Example (1 a) Analogously to Example (1 a), the title compound was prepared from 4-fluorobenzonitrile, 4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenol and potassium carbonate. Yield: 41% of theory
  • Example 54 N- (3- (4- (4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) tetrahydrofuran-3-yl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
  • Example 98 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (S) -N- (3- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) tetrahydrofuran-3-yl) amide
  • Example 100 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3- (2-chloro-4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) benzylcarbamoyl) pyrrolidin-3-vinyl) amide
  • Example 102 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3- (benzyloxy) -1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclobutyl) amide
  • Example 103 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (4-methoxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylamino) -2-methyl-1-oxobutan-2-yl) amide
  • Example (1 e) was from (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) phenyl) - methanamine (from 53d) and 4-methoxy-2-methyl-2- (pyrimidine-5-carboxamido) butanoic acid
  • Example 104 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylamino) -2-methyl-3- (1-methyl-1H-imidazole-4 -yl) -1 -oxopropan-2-yl) amide
  • R f - value 0.25 silica gel; Methylene chloride + ethanol + ammonia (80: 20: 0.2)
  • R f - value 0.52 silica gel; Methylene chloride + ethanol + ammonia (80: 20: 0.2)
  • reaction mixture was mixed with 5 ml of methanol, 15 min. stirred and then to
  • R f - value 0.5 silica gel; Methylene chloride + ethanol (80:20)
  • Example 105 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) tetrahydro-thiophen-3-yl) -amide
  • R f - value 0.29 silica gel; Methylene chloride + ethanol + ammonia (95: 5: 0.5)
  • Example 106 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3-methoxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclopentyl) amide
  • Example 107 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3-hydroxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclopentyl) amide
  • the substance was thus obtained as a mixture of the four diastereomeric forms.
  • the diastereomer mixture was separated into the four components (column: Daicel IC, 250 mm ⁇ 10 mm, 5 ⁇ m, 10 ° C., mobile phase: hexane + ethanol
  • Example 108 pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 3- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) - benzylcarbamovH-1-oxo-tetrahydro-1 lambda * 4 * -thiophen-3-yl) -amide
  • Example 109 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (R) -N- (3-amino-1- (4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) benzylamino) -1-oxopropan-2-yl) amide
  • Example 110 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (R) -N- (4-amino-1- (4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) -benzylamino) -1-oxo-butan-2-yl) -amide
  • Example 11 1 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 4-amino-1- [4- (2-chloro-4-methoxy-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -butyl ⁇ -amide
  • Example 112 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (S) -N- (6-amino-1- (4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) benzylamino) -1-oxohexan-2-yl) amide
  • Example 113 Pyrimidine-5-carboxylic acid - (R) -N- (3-methoxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylamino) -2-methyl-1-oxopropane 2-yl) amide
  • Example 114 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3-hydroxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclobutyl) amide
  • Example (98c) Analogously to Example (98c), the title compound was prepared from ethyl 3-hydroxy-1- (pyrimidine-5-carboxamido) cyclobutane carboxylate using 1 N sodium hydroxide solution in THF and ethanol. )
  • Example 115 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) -3-oxocabeclobutyl) amide
  • Example 117 Pyrimidine-5-carboxylic acid (S) -N- (3-methoxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylamino) -2-methyl-1-oxopropane-2 yl) amide
  • Example 1 18 N- (2-Chloro-4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) benzyl) -1 'methyl-4- (pyrimidine-5-carboxamido) -1,4'-bipiperidine-4-carboxamide
  • Example (1 a) was from 2-chloro-4-fluorobenzonitrile and 2-chloro-4-methoxyphenol in
  • Example 120 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylamino) -2-methyl-4- (methylsulfonyl) -1-oxo-butan-2-yl ) amide
  • Example 121 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) -3-oxocyclopentyl) amide
  • Example 122 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3- (hydroxybutyl) -1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclobutyl) amide
  • Example 123 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3-amino-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzylcarbamovl) cvclobutyl) amide
  • Example 124 Fe / f-butyl 4- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) -4- (pyrimidine-5-carboxamido) piperidine-1-carboxylate
  • Example 125 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (4- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) piperidin-4-yl) amide
  • Example 126 Pyrimidine-5-carboxylic acid N - ((3S, 4S) -3,4-dihydroxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclopentyl) amide
  • Example (1 e) Analogously to Example (1 e) was prepared from 1-amino-N- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) - benzy ⁇ cyclopent-S-enecarboxamid trifluoroacetate and pyrimidine-5-carboxylic acid the title compound C 26th H 23 N 4 O 4 (512.48)
  • Example (109a) Analogously to Example (109a) was from N- (1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclopent-3-enyl) pyrimidine-5-carboxamide with 3-chloroperoxybenzoic acid in
  • Example (1 e) was from 1-amino-3- (diallylamino) -N- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzyl) cyclobutanecarboxamid (aus129f) and pyrimidine-5-carboxylic acid the Title compound prepared. R t (method 5) 2.09 min.
  • Example 131 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (3-acetamido-1 - (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclobutyl) amide
  • Example 132 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (4-hydroxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclohexyl) amide
  • Example (29d) Analogously to Example (29d), the title compound was prepared from tert-butyl 4-hydroxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylcarbamoyl) cyclohexylcarbamate using trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • Example (1 e) was from 1-amino-4-hydroxy-N- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) - phenoxy) benzyl) cyclohexanecarboxamido trifluoroacetate (aus132b) and pyrimidine-5-carboxylic acid the Title compound prepared.
  • Example 133 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (S) -N- (3-hydroxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylamino) -2-methyl-1-oxopropane 2-yl) amide
  • Example 134 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (R) -N- (3-hydroxy-1- (4- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) benzylamino) -2-methyl-1-oxopropane 2-yl) amide

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

VERBINDUNGEN ALS BRADYKININ-B1 -ANTAGONISTEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie nachstehend beschrieben definiert sind,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer Ausführungsform 1_
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte
Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine oder zwei -CH2-Einheiten durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein können,
(i) -O-R1-1-1, C) -NR1 1 3R1-1 4;
R1-1 Halogen, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1-1 1, -S(O)2-R1-1 2, -CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1-1, -NR1 1 3R1-1 4, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1,
-NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycloalkyl oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1-2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl, R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl, (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) -O-d-4-Alkyl oder
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
R1"1"3, R1"1"4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) eeiinne gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte Ci-4-Al kylgruppe, (c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte
Phenylgruppe, (d) C3-6-Cycloalkyl, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-AIkVl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder
1.1.2
-SO2-R
R1-2 (a) Halogen, -CN, OH, -0-CH3 oder Phenyl, (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-3 (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1 4 unabhängig voneinander - A -
(a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1 1 2, -S(O)2-R1 1 2, -NR1 1 3R1 1 4, -N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl,
R1-5 -OH oder -O-Ci-3-Alkyl,
R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R3 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-Ci-3-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2
Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C3-7-Cycloalkyl, (f) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(g) -C(O)-R4 1, (h) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R4 1, R4-1 -NH2, -NH(Ci-6-AIkYl)1-N(Ci-6-AIkYl)2, /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R5 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R5 1,
(i) -S-d-4-Alkyl, -SO-d-4-Alkyl, -SO2-d-4-Alkyl,
R5-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-d-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R6 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(f) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(d-3-Alkyl)2,
(g) -C(O)-R6 1,
(h) -S-d-s-Alkyl, -SO2-R62,
R6-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-d-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R6-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und R7 (a) Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit einem Rest R7 1 substituierte d-e-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit einem Rest R72 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R73 substituierte C2-6-Alkinylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit einem Rest R74 substituierte C2-6-Alkenylgruppe,
(e) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe, (f) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, (g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R75 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
R8 (a) Wasserstoff,
(b) eine Ci-6-Alkylgruppe,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch den Rest R7 1 einmal oder mehrmals substituierte Cs-β-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder C4-io-Bicycloalkylengruppe, in denen
(1 ) eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe -C(O)-, -C=N(OH)-, -SO- oder -SO2- ersetzt sein kann,
(2) die C3-6-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder C4-i0-Bicycloalkylengruppe zusätzlich benzokondensiert sein können;
R7-1, R7-2, R7-3, R7-4 R7-5
(a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, (c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) -O-d-e-Alkyl, O-C0-2-alkylen-Aryl,
(f) -0-C3-7-CyClOaI kyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, -NH(AIIyI), -N(AIIyI)2, (h) -N-Methylpiperidin-4-yl,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform 1_ erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-4-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1-4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine oder zwei -CH2-Einheiten durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein können,
(i) -O-R1-1-1,
C) -NR1 1 3R1-1 4;
,1.1 -CN,
R1-1-1 (a) H, (b) d-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycloalkyl oder (f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
»1.1.1.2 unabhängig voneinander Halogen oder d-4-Alkyl,
R1-1-3, R1-1-4 unabhängig voneinander (a) H,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe, (d) C3-6-CyCl oa I ky I, oder
R1-1-3 und R1-1-4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
R1-1-4-1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder -SO2-R1-1 2,
R1-2 -CN oder - CF3,
R1-3 (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, d-3-Alkyl oder
(b) eine Ci-2-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-4 unabhängig voneinander (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -S(O)-R1-1 2, -S(O)2-R1-1 2, -NR1 1 3R1 1 4,
-N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-s-Alkyl, (b) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R1, R3, R4, R5, R6 , R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform 1_ oder 2 erwähnt definiert sind und
R2 (a) H,
(b) Methyl, Ethyl, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können, bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 4 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2 oder 3 erwähnt definiert sind und
n 0 oder 1 und
R3 unabhängig voneinander H, Halogen, Methyl bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform 1_, 2, 3 oder 4 erwähnt definiert sind und
R4 (a) H, Halogen, -CN, (b) d-s-Alkyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 6 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4 oder 5 erwähnt definiert sind und
R5 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) C1-3-Alkyl, (c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(d) C2-4-Alkinyl, (e) -O-Cs-e-Cycloalkyl,
(f) -NH2, -NH(CH3), -N(CHs)2,
(g) -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3 bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 7 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen n, R1, R2, R3, R4, R5, R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5 oder 6 erwähnt definiert sind und
R6 (a) H, Halogen, -CN,
(b) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(c) C3-5-Cycloalkyl,
(d) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 8 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen n, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5j_6 oder 7 erwähnt definiert sind und
R7 (a) Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit einem Rest R7 1 substituierte d-e-Alkylgruppe, (b) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R75 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
R8 (a) Wasserstoff, (b) Methyl oder Ethyl,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch den Rest R7 1 einmal oder mehrmals substituierte C3-6-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder C4-io-Bicycloalkylengruppe, in denen
(1 ) eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe -C(O)-, -C=N(OH)-, -SO- oder -SO2- ersetzt sein kann,
(2) die C3-6-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder C4-io-Bicycloalkylengruppe zusätzlich benzokondensiert sein können;
R7-1, R7-5 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-4-Alkinyl,
(c) C3-6-Cycloalkyl,
(d) -O-d-e-Alkyl, -O-C0-2-alkylen-Aryl,
(e) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (f) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2, -NH(AIIyI), -N(AIIyI)2,
(g) N-Methylpiperidin-4-yl- bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 9 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen n, R1, R3, R4, R5, R6 , R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5^6, 7 oder 8 erwähnt definiert sind und
R2 H bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^O der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia, in der R1, R3, R5, R6 , R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 erwähnt definiert sind
Figure imgf000015_0001
Ia
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform I-I- der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Ia, in der R1, R2, R3, R4, R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder ^O erwähnt definiert sind und
-O-Ci-3-Alkyl, R6 -CN, -CF3, -Cl, -Br bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform \λ_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Ia, in der n, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1_0 oder 11 erwähnt definiert sind und
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000016_0001
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*
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Ia, in der n, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, I-O, IJ- oder ^2 erwähnt definiert ist und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000017_0002
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und
R8 (a) Wasserstoff, (b) Methyl oder Ethyl,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen bedeuten:
Figure imgf000018_0002
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bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Ganz besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia nämlich:
Nr. Struktur
(1 )
Figure imgf000019_0002
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deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci_6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten d-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "Ci-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C-M-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-8-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren
Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.
Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "Co-2-Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 2 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei eine C0-Alkylengruppe eine Bindung darstellt. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen und Ethan-1 ,1-diyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C3-7-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C3-6-CyClOaI kyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Cs-e-Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl oder Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl etc.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Hetercyclus" werden stabile 5- oder 6-gliedrige monocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach oder zweifach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch Schwefelheteroatome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000045_0001
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"Cyclische Imide" umfassen beispielsweise Succinimid, Maleimid und Phthalimid.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige Heteroaromaten seien genannt:
Figure imgf000046_0002
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Als Beispiele für neun- oder zehngliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
Figure imgf000047_0002
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Weiterhin kann ein im Heteroarylrest vorhandenes Stickstoffatom oxidiert sein, wodurch ein N-Oxid entsteht.
Unter dem Begriff "Oxo-Gruppe" wird ein Sauerstoff-Substituent an einem Kohlenstoffatom verstanden, was zur Ausbildung einer Carbonylgruppe -C(O)- führt. Das Einführen einer Oxo-Gruppe als Substituent an einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom führt zu einer Umwandlung einer -CH2-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe. Das Einführen einer Oxo- Gruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom führt zur Umwandlung einer -CH-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe und kann den Verlust der Aromatizität zur Folge haben. Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Verbindungen mit einer Kohlenstoff-Doppelbindung können sowohl in der E- als auch Z- Form vorliegen.
Falls eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen kann, so ist die dargestellte Verbindung nicht auf eine tautomere Form beschränkt, sondern umfasst alle tautomeren Formen. Dies gilt insbesondere auch bei stickstoffhaltigen Heteroarylen:
Figure imgf000049_0001
HERSTELLUNGSVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(A) Amid-Kupplung:
Figure imgf000049_0002
(H) (in)
Die dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, 0-(1 H- Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,ΛΛΛMetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetra- fluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), /V-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Sofern erforderlich, wird zusätzlich eine Hilfsbase wie beispielsweise Diisopropylethylamin (DIPEA, Hünig-Base) eingesetzt.
(B) Amid-Kupplung:
Figure imgf000050_0001
(IV) (V)
Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Weiter ist es möglich, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in Carbonsäurechloride zu überführen und diese anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel V umzusetzen. Die Synthese von Carbonsäurechloriden erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).
(C) Reduktion der Nitrilgruppe:
Figure imgf000050_0002
(VI) (IM)
Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VI zu einem Amin der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann unter Standard- Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen der Rest R2 nicht Wasserstoff, sondern ein Alkylrest bedeutet, lassen sich ebenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstellen. So werden beispielsweise aus der Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel VI mit einem Alkylgrignard-Reagenz Ketone erhalten, die mittels reduktiver Aminierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden können. Die reduktive Aminierung erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure. Alternativ können die erhaltenen Ketone auch in Oxime überführt werden. Die anschliessende Reduktion der Oxime liefert dann Verbindungen der allgemeinen Formel
(D) nucleophile aromatische Substitution oder Übergangsmetall katalysierte Kupplung:
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
(IX) (X) (vi)
Die Reaktion eines Phenols der allgemeinen Formel VIII, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit einem Nitril der allgemeinen Formel VII, in der R3 und n wie vorstehend erwähnt definiert sind, und HaI ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von 200C bis 1600C. Ist das Phenol der allgemeinen Formel VIII flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.
Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI stellt die Palladium katalysierte Reaktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VII, in dem HaI Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Phenol der allgemeinen Formel VIII dar. Reaktionsbedingungen für diese Umsetzung sind aus der Literatur bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch durch Umsetzung von
Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln IX und X erhalten werden. Dabei kommen die gleichen Reaktionsbedingungen zur Anwendung wie bei den Umsetzungen der Zwischenprodukte VII und VIII.
Methodenbeschreibung zur cvnoBI -Rezeptorbindung
CHO -Zellen, die den Cynomolgus B1-Rezeptor exprimieren, werden in „HAM'S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts werden 200 μl des Homogenats (50 bis 250 μg Protein/Assay) für 60-180 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM (DesArgi O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve kann mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung erfolgen, um für die Testsubstanz die entsprechenden K-Wert zu ermittelt.
Testergebnisse vom cynoBKI-Rezeptorbindungsassay:
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INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 -Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung (a) von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus; (b) von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;
(c) von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriss und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren; (d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im
Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht-Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen;
(e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non- Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;
(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz;
(g) von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung
(h) von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei
Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche Bindegewebserkrankungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom; (i) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; (j) von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung
(COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose,
Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alpha"! -Antitrypsinmangel und Husten;
(k) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen
Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion);
(I) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach
Trauma; (m) von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen
Hautreaktionen;
(n) von Verletzungen des Zentralnervensystems;
(o) von Wunden und Gewebeschädigungen;
(p) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; (q) von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa,
Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis,
Arteriosklerose, Erythema nodosum;
(r) von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen; (s) von post-operativem Fieber;
(t) zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;
(u) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;
(v) zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen;
(w) zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten
Erkrankungen; (x) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Übergewicht und verwandten Erkrankungen;
(y) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten Erkrankungen; und (z) zur Behandlung und Vorbeugung von Epilepsie.
Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten Indikationen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Osteoarthritis, Rheumatioder Arthritis oder COPD eingesetzt.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache sowie weiterer der voranstehend genannten Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen und Tiaprofensäure; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac und Tolmetin; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure- Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meloxicam, Piroxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon und Feprazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib und Etoricoxib.
Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin. Cannabinoid Agonisten, wie beispielsweise GW-1000.
Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Pregabalin, Tectin und Ralfinamide.
N-Typ Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Ziconotid.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Duloxetin und Amitriptylin.
Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.
TRPV1 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus AZD-1386, JTS-653 und PHE-377.
Nikotinrezeptor Agonisten, wie beispielsweise A-366833.
P2X3-Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise A-317491. anti-NGF Antikörper und NGF Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus JNJ-42160443 und PPH 207.
NK1 und NK2 Antagonisten, wie beispielsweise CP-728663.
NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CNS-5161 , AZ-756 und V-3381.
Kaliumkanal Modulatoren, wie beispielsweise CL-888.
GABA Modulatoren, wie beispielsweise Baclofen.
Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan.
Zur Behandlung von einer oder mehrerer der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Atemwegserkrankungen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weiteren PDE4- Inhibitoren, LTD4-Rezeptor (CysLTI , CysLT2, CysLT3) Antagonisten, Inhibitoren von MAP Kinasen wie zum Beispiel p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 oder SAP, LTB4- Rezeptor (BLT1 , BLT2) Antagonisten, EGFR-Hemmern, H 1 -Rezeptor Antagonisten, Antihistaminika, H4-Rezeptor Antagonisten, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten und Substanzen gegen Husten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zwei- oder Dreifachkombinationen davon eingesetzt werden, wie beispielsweise Kombinationen von Verbindungen der Formel I mit ein oder zwei Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus
• Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmer und LTD4- Antagonisten, • Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,
• PDE4-Inhibitoren, Corticosteroiden, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,
• EGFR-Hemmern, PDE4-inhibitoren und LTD4-Antagonisten,
• EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten, • CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren (inducible nitric oxide synthase-lnhibitoren), (6R)- L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (im folgenden "BH4" genannt) und dessen Derivate, die in der WO 2006/120176 genannt sind, und SYK-Inhibitoren (spieen tyrosine kinase-lnhibitoren),
• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren und MRP4- Inhibitoren.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der oben genannten Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
Als Betamimetika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol, Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol und Zinterol oder
• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid, • N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• N-[2-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
• 8-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-1 H-chinolin-2-on,
• 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-chinolin- 2-on, • 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)- 1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on,
• [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff,
• 4-((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,
• 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzenesulfonamid, • 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- heptyloxy}-propyl)-benzenesulfonamid,
• 4-((1 R)-2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol, • /V- 1 -Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)- phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid,
• (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-8-hydroxy- 1 H-chinolin-2-on
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• (R!S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methylphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1 - hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-2-(Hydroxymethyl)-4-(1-hydroxy-2-{[4!4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol, • (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy- phenyl]formamid,
• (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2!2-difluoroethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R, S)-N-[3-(1 ,1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff,
• 3-[3-(1 ,1-Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}- amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion, • (R!S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on, • 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1-hydroxyethyl)- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-ethyl}-propionamid, • N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-ethyl}-3-(2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamid,
• 7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-ethylamino)-1-hydroxy- ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-on,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropium- salzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3R)-1-Phenethyl- 3-(9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Salze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X" können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Weitere Anticholinergika können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
• 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid, • 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, • 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid, • 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, • θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, und • θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid.
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon und Tipredane oderPregna-1 ,4-dien-3,20-dion, 6-Fluor-11- hydroxy-16, 17-[(1 -methylethyliden)-bis(oxy)]-21 -[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6- alpha,1 1-beta,16-alpha)-(9CI) (NCX-1024)
• 16,17-Butylidendioxy-6,9-difluor-1 1-hydroxy-17-(methylthio)androst-4-en-3-on (RPR- 106541 ),
• 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien- 17-carbothionsäure-(S)-fluormethylester,
• 6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbo- thionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, und • 6-alpha,9-alpha-Difluor-11 -beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-dien-17beta-carbonsäure- cyanomethylester,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast und Tetomilast oder
• 5-[(N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-chinolin (D-4418),
• 5-N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-chinolin (D-4396 (Sch-351591 )),N-(3,5-Dichloφyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3- yl]glyoxylsäureamid (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl- 2-(trifluormethyl)-9H-purin-6-amin (NCS-613),
• 4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl]-pyridin (CDP-840),
• N-[(3R)-3,4,6,7-Tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3,2,1-jk][1 ,4]benzo- diazepin-3-yl]-4-pyridincarboxamid (PD-168787),
• 4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1 -naphthalenyl]-1 -(2-methoxyethyl)-2(1 H)- pyridinon (T-440),
• 2-[4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-2-pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)- 1 (2H)-phthalazinon (T-2585), • (3-(3-Cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin (V-11294A),
• beta-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol- 2-propanamid (CDC-801 ),
• lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-on, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888) • 5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-[(3-methylphenyl)methyl]-, (3S,5S)-2-Piperi- dinon (HT-0712),
• 4-[1 -[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1 -oxido-4-pyridinyl)ethyl]- alpha,alpha-bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141 ),
• N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, • (-)p-[(4aR*,10öS*)-9-Ethoxy-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s]-
[1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,
• (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, • 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]- benzyl)-2-pyrrolidon,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbon säure],
• 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)- cyclohexan-1-on,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
• (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat,
• (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat,
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazolo[3!4-c]-1 !2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin und
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/-pyrazolo[3!4-c]-1 !2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als EGFR-Hemmer gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausCetuximab, Trastuzumab, Panitumumab (= ABX-EGF), Mab ICR-62, Gefitinib, Canertinib und Erlotinib oder • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- i-oxo^-buten-i-yOamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten- i-yllamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
• 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]- methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
• 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonyl- amino-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin ;
• [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, und
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxy- carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise
Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast, oder(E)-8-[2-[4-[4-(4-
Fluorphenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1 -benzopyran-4-on (MEN- 91507), • 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]- buttersäure (MN-001 ),
• 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)- thio)methylcyclopropan-essigsäure, • 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2!3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und
• [2-[[2-(4-te/f-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als Histamin H1 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Olopatadine, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Histamin H4 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung wie beispielsweise (5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-(4-methyl- 1-piperazinyl)-Methanon (JNJ-7777120), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat
Als MAP Kinase Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
• Bentamapimod (AS-602801 )
• Doramapimod,
• 5-Carbamoylindole (SD-169), • 6-[(Aminocarbonyl)(2,6-difluorphenyl)amino]-2-(2,4-difluorphenyl)-3-pyridincarboxamid (VX-702),
• alpha-[2-[[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-benzothiazoleacetonitril (AS- 601245),
• 9,12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-10- Carboxylsäure (CEP-1347), und
• 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin (SC-409),
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Neurokinin (NK1 oder NK2) Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Saredutant, Nepadutant und Figopitant, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen gegen Husten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate. AIs Substanzen bevorzugter CXCR1 oder CXCR2 Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, wie z.B. 3-[[3-[(Dimethyl- amino)carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]amino]- cyclobut-3-en-1 ,2-dion (SCH-527123), gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder 1H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX ,TM , 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DC Dünnschichtchromatogramm
DIPEA Diisopropylethylamin
DMA Λ/,Λ/-Dimethylacetamid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
NaHMDS Natriumbis(trimethylsilyl)amid
Rt Retentionszeit Rf Relation zur Front teil tertiär
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat
THF Tetrahydrofuran
TEA Triethylamin TFA Trifluoressigsäure
Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:
Methode 1 : Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Methode 2: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:
Figure imgf000081_0002
Methode 3: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000081_0003
Methode 4: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000081_0004
Figure imgf000082_0001
Methode 5: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 100 - 1000 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure
Gradient:
Methode 6: Säule: Zorbax Stable Bond RP18, 3.5μM, 4.6 x 75 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000082_0003
Methode 7: Säule: Zorbax Stable Bond RP18, 3.5μM, 4.6 x 75 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000083_0001
Methode 8: Säule: X Bridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 3.0 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.032% Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000083_0002
Methode 9: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000083_0003
Methode 10: Säule: Varian XRS C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000083_0004
Figure imgf000084_0001
Methode 11 : Säule: Xbridge C18, 5 μM, 3.0 x 30 mm
Detektion: 100 - 1000 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ammoniak Gradient:
Figure imgf000084_0002
Methode 12: Säule: Xbridge C18, 5 μM, 3.0 x 30 mm
Detektion: 100 - 1000 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ammoniak Gradient:
Figure imgf000084_0003
Folgende präparative Methoden wurden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:
Präparative Methode 1 : Säule: Atlantis C18 5 μM, 100 x 30 mm
Detektion: 210 - 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000085_0001
Präparative Methode 2: Säule: Varian Pursuit 5 μM, 50 x 200 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure Gradient:
Figure imgf000085_0002
Folgende Mikrowellen-Apparaturen wurde verwendet: Biotage EmrysOptimizer , CEM Explorer™, CEM Discover™
Beispiel 1 : 5-Chlor-N-((1 S,4R)-2-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarbamoyl)- bicyclo[2.2.11heptan-2-yl)thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000086_0001
1 a) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril
4.5 g (37.16 mMol) 4-Fluorbenzonitril und 5.89 g (37.16 mMol) 2-Chlor-4-methoxyphenol in 150 ml DMSO wurden mit 10.25 g (74.31 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 2h bei
1200C gerührt. Der Ansatz wurde über Alox B filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 84% der Theorie
Figure imgf000086_0002
Rt (Methode 3) 2.74 min.
1 b) (4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)methanamin
8.13 g (31.31 mMol) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril wurden in 100 ml methanolischem Ammoniak gelöst, mit 800 mg Raney-Nickel versetzt und bei 55°C und einem Wasserstoff-Druck von 3 bar hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan + 10% Methanol: Ammoniak (9:1 )). Ausbeute: 70% der Theorie
Figure imgf000086_0003
Rt (Methode 3) 1.85 min.
1 c) δ-Chlorothiophen^-carbonsäurechlorid
30 g (184.5 mMol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure wurden mit 94 ml Thionychlorid versetzt und bei 800C 2 h gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Toluol nachgedampft.
Ausbeute: 103% der Theorie
C5H2CI2OS (181 .04)
1 d) (2S)-2-(5-Chlorthiophen-2-carboxamido)bicyclo[2.2.11heptan-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von 1.9 g (12.24 mMol) 2-Aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonsäure (racemisch) in 150 ml Acetonitril wurden 3.67 ml (13.62 mMol) (E)-Trimethylsilyl 2,2,2- trifluor-N-(trimethylsilyl)acetimidat gegeben und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit 3.74 ml (26.93 mMol) TEA zersetzt. 1.99 g (12.24 mMol) 5-Chlorothiophen-2-carbonyl chlorid, gelöst in 75 ml Acetonitril, wurden zu der Reaktion getropft und 2h bei 700C gerührt. Die Reaktion wurde warm filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml Wasser versetzt, 30min. gerührt, mit 2N Natriumcarbonatlösung auf pH=10 gestellt und nochmals 5min. gerührt. Der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mittels 6N Salzsäure auf pH=2.5 gestellt und der erhaltene Niederschlag abgesaugt und bei 55°C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 51% der Theorie
Figure imgf000087_0001
Rf - Wert = 0.71 Essigsäureethylester 9 : Ethanol 1
1 e) 5-Chlor-N-((1 S,4R)-2-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarbamoyl)- bicyclo[2.2.11heptan-2-yl)thiophen-2-carboxamid Zu einer Lösung von 3.30 mg (1 1 μMol) (2S)-2-(5-Chlorthiophen-2- carboxamido)bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure (aus 1 d) in 100 μl DMF wurden 5.61 μl (40 μMol) TEA, 3.37 mg (10.5 μMol) TBTU in 100μl DMF gelöst und 2.64 mg (10 μMol) (4- (2-Chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)methanamin (aus 1 b, gelöst in 200μl DMF) gegeben und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 50 μl Wasser versetzt, über Alox B filtriert mit DMF/Methanol (9/1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 96% der Theorie
C27H26CI2N2O4S (545.49)
Rt (Methode 3) 2.75 min.
Analog zu Beispiel 1 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0002
Beispiel 21 : (R)-Benzyl 5-amino-1 -(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylamino)-1 - oxopentan-2-ylcarbamat
Figure imgf000090_0001
Zu einer Lösung von 4.03 mg (1 1 μMol) (S)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-5-(te/f-butoxy- carbonylamino)pentansäure in 100 μl DMF wurden 5.61 μl (40 μMol) TEA, 3.37 mg (10.5 μMol) TBTU, gelöst in 100μl DMF, und 2.64 mg (10 μMol) (4-(2-Chlor-4-methoxy- phenoxy)phenyl)methanamin (aus 1 b, gelöst in 200μl DMF) gegeben und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 50 μl Wasser versetzt, über Alox B filtriert mit DMF/Methanol (9/1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 μl Dichlormethan /TFA (1/1 ) versetzt und 4h geschüttelt. Der Ansatz wurde bis zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 98% der Theorie
C27H30CIN3O5 (512.01 ) Rt (Methode 3) 1.90 min. Analog zu Beispiel 21 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000091_0001
Analog zu Beispiel 1 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0002
Beispiel 29: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarbamoyl)- tetrahydrofuran-3-yl)amid
Figure imgf000092_0001
29a) (4-(2-Chlorphenoxy)prienyl)methanamin hydrochlorid
Zu 10.08 g (439 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 548 ml THF wurden 100.81 g (439 mMol) 4-(2-Chlorphenoxy)-bezonitril, gelöst in 88 ml THF, zugetroft und 2h unter Rückfluss gekocht. Der Ansatz wird mit Celite versetzt und unter Eiskühlung wurde soviel Wasser zugetroft bis keine Wasserstoffentwicklung mehr auftrat. Das Gemisch wird über Celite abgesaugt, mit THF gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in te/f-Butylmethylether aufgenommen und durch Zugabe von Isopropanol/HCI als Salz gefällt. Ausbeute: 25% der Theorie
C13H12CINOΗCI (270.15) Rf - Wert = 0.69 Chloroform 9 : Methanol 1 : Ammoniak 7
29b) 3-(fe/f-Butoxycarbonylamino)-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure Zu 1 g (7.63 mMol) 3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und 1.07 ml (7.63 mMol) TEA in 10 ml Dioxan/Wasser(1/1 ) wurden bei 00C 1.83 g (8.39 mMol) Di-te/f-butyl-dicarbonat, gelöst in 3 ml Dioxan, gegeben. Anschließend wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über HPLC (Microsorb C18; 8 μm 41.4 x 250 mm mit Acetonitril / Wasser / Trifluoressigsäure 10 / 90 / 01 => 100 / 0 / 0.1 mit 180 ml Flussrate) gereinigt. Ausbeute: 62% der Theorie
Figure imgf000093_0001
Rt (Methode 2) 1.25 min.
29c) te/f-Butyl-3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-ylcarbamat Zu einer Lösung von 0.4 g (1.73 mMol) 3-(te/f-Butoxycarbonylamino)-tetrahydrofuran-3- carbonsäure in 16 ml THF wurden 0.76 ml (6.92 mMol) N-Methylmorpholin und 0.62 g (1.94 mMol) TBTU zugegeben und 30min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.47 g (1.73 mMol) (4-(2-Chlorphenoxy)phenyl)methanamin hydrochlorid (aus 29a) zugegeben und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit 10%iger TFA bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt und getrocknet wurde. Ausbeute: 44% der Theorie
C23H27CIN2O5 (446.92) Rt (Methode 2) 2.02 min.
29d) 3-Amino-N-(4-(2-chlorphenoxy)benzyl)tetrahvdrofuran-3-carboxamid trifluoroacetat
0.34 g (0.76 mMol) te/f-Butyl 3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3- ylcarbamat wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.66 ml (8.59 mMol)
Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde bis zur Trockne eingeengt. Ci8H19CIN2O3X2HF3O2 (460.83)
Rt (Methode 2) 1.40 min.
29e) Pyrimidin-5-carbonsäure
20 g (131.5 mMol) Ethyl-pyrimidin-5-carboxylat wurden mit 24 ml 6N Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 6N Salzsäure leicht sauer gestellt, der Niederschlag abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. C5H4N2O2 (124.1 )
R1 (Methode 2) 0.45 min.
29f) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarbamoyl)- tetrahydrofuran-3-yl)amid
Analog Beispiel (1e) wurde ausgehend von 3-Amino-N-(4-(2-chlorphenoxy)benzyl)- tetrahydrofuran-3-carboxamid trifluoroacetat (aus 28d) , TBTU, TEA und Pyrimidin-5- carbonsäure (aus 29e) die Titelverbindung hergestellt. C23H21CIN4O4 (452.89)
Rt (Methode 2) 1.76 min.
Beispiel 30: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzyl- amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amid
Figure imgf000094_0001
26.4 mg (0.1 mMol) 2-(te/f-Butoxycarbonylamino)-5-ureidopentansäure wurden in 0.5 ml DMF und 20 μl (0.14 mMol) TEA gelöst und mit 32.1 mg (0.1 mMol) TBTU, gelöst in 0.5 ml DMF, versetzt. Dieses Gemisch wurde zu 26.0 mg (0.1 mMol) (4-(2-Chlor-4-methoxy- phenoxy)phenyl)methanamin (aus 1 b) in 1 ml DMF gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch über Alox B filtriert mit DMF/Methanol (9:1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wurde mit 2ml TFA versetzt und mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Ansatz wurde bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 1 ml DMF gelöst und eine Lösung bestehend aus 12.4 mg (0.1 mMol) Pyrimidin-5-carbon- säure, 140 μl (1.0 mMol) TEA und 32.1 mg (0.1 mMol) TBTU in 1 ml DMF wurde zugegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch über Alox B filtriert, mit DMF/Methanol (9:1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch (Präparative Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 42% der Theorie
C26H28N6O5 (504.54)
Rt (Methode 3) 1 .78 min.
Analog zu Beispiel 30 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0002
Beispiel 53: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((1 R,2S)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)-2-vinylcvclopropyl)-amid
Figure imgf000098_0001
53a) 1-(Benzyloxy)-4-methoxy-2-(trifluormethyl)benzol
18 g (166.7 mMol) Benzylakohol wurden zu 6.7 g (167.5 mMol) einer 60%igen Natriumhydriddispersion in Parafinöl in 167 ml N-Methylpyrrolidin gegeben und 30min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 27 g (139.1 mMol) 1-Fluor-4-methoxy-2- (trifluormethyl)benzol, gelöst in 512 ml N-Methylpyrrolidin, zugegeben und 2h bei 1000C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel (Essigsäureethylester + 2-5% Petrolether) chromatographiert.
Ausbeute: 76% der Theorie
Figure imgf000099_0001
Rf- Wert = 0.4 (Essigsäureethylester 7 : Petrolether 93)
53b) 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenol
30 g (106.3 mMol) 1-(Benzyloxy)-4-methoxy-2-(trifluormethyl)benzol wurden in 60 ml
Essigsäureethylester über 3 g Pd/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel
(Essigsäureethylester + 6-10% Petrolether) chromatographiert.
Ausbeute: 97% der Theorie
C8H7F3O2 (192.14) Rf- Wert = 0.2 Essigsäureethylester 10 : Petrolether 90
53c) 4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzonitril
Analog Beispiel (1 a) wurde aus 4-Fluorbenzonitril, 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenol und Kaliumcarbonat die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 41% der Theorie
Figure imgf000099_0002
Rt (Methode 2) 2.23 min.
53d) (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)methanamin Analog Beispiel (1 b) wurde aus 4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzonitril die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 70% der Theorie
Figure imgf000099_0003
Rt (Methode 2) 1.39 min.
53e) (1 R,2S)-Methyl 1 -(pyrimidin-5-carboxamido)-2-vinylcvclopropancarboxylatamid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (1 R,2S)-Methyl i-amino^-vinylcyclopropancarboxylat hydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure (aus 29e) mittels TBTU die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000100_0001
Rt (Methode 2) 1.73 min.
53f) (1 R,2S)-1-(Pyrimidin-5-carboxamido)-2-vinylcvclopropancarbonsäure Analog Beispiel (29e) wurde aus (1 R,2S)-Methyl 1-(pyrimidin-5-carboxamido)-2- vinylcyclopropancarboxylatamid und Natronlauge die Titelverbindung hergestellt. C5H4N2O2 (124.1 )
Rt (Methode 2) 1.55 min.
53g) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((1 R,2S)-1 -(4-(4-methoxy-2-
(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-2-vinylcvclopropyl) amid Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)methanamin (aus 53d), TBTU, TEA und (1 R,2S)-1-(Pyrimidin-5-carboxamido)-2- vinylcyclopropancarbonsäure (aus 53f) die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000100_0002
Rt (Methode 3) 2.20 min.
Beispiel 54: N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)- tetrahvdrofuran-3-yl)-5-oxopyrrolidin-2-carboxamid
Figure imgf000100_0003
54a) 3-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)tetrahvdrofuran-
3-carboxamid hydrochlorid
Zu einer Lösung von 462 mg (2 mMol) 3-(te/f-Butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran-3- carbonsäure (aus 29b) in 20 ml DMF wurden 400 μl (2.85 mMol) TEA und 640 mg (1.99 mMol) TBTU gegeben und 5 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 668 mg (2 mMol) (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)methanamin (aus 53d) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt und das Reaktionsprodukt mittels HPLC (Präparative Methodel ) isoliert. Das Produkt wurde dann in 5 ml TFA gelöst, mit 5 ml 4N Salzsäure versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 42% der Theorie
C2OH2IF3N2CVHCI (446.85) Rt (Methode 4) 1.94 min.
54b) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-
3-yl)-5-oxopyrrolidin-2-carboxamid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 3-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid hydrochlorid (aus 54a) und 5-Oxopyrrolidin-2- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C25H26F3N3O6 (521.50)
Rt (Methode 3) 1.91 min.
Analog zu Beispiel 54 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
Beispiel 90: 3-(2-Cvanoacetamido)-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)tetrahvdrofuran-3-carboxamid
Figure imgf000106_0001
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 3-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid Hydrochlorid (aus 54a) und 2-Cyanoessigsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H22F3N3O5 (477.44)
Rt (Methode 3) 2.10 min.
Analog zu Beispiel 90 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000107_0003
Beispiel 98: Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-yl)amid
Figure imgf000107_0001
98a) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahvdrofuran-3-carboxylat
19.37 g (50 mMol) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahydrofuran-3-carboxylat-(S)-2-hydroxy-2- phenylacetat wurden in 75 ml THF und 75 ml Wasser suspendiert, mit 6.3 g (75 mMol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 14%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 85% der Theorie
Figure imgf000107_0002
R1 (Methode 1 ) 1.19 min. 98b) (S)-Phenethyl S-fpyrimidin-δ-carboxamido^etrahvdrofuran-S-carboxylat
Zu einer Lösung von 0.5 g (4 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 14 ml DMF wurden 1.1 1 ml (10.1 mMol) N-Methylmorpholin und 1.42 g (4.43 mMol) TBTU gegeben und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0.95 g (4 mMol) (S)-Phenethyl-3-aminotetra- hydrofuran-3-carboxylat zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde bis zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt mittels HPLC (Präparative Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 93% der Theorie
Figure imgf000108_0001
Rt (Methode 1 ) 1.58 min.
98c) (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrofuran-3-carbonsäure
Zu einer Lösung von 0.74 g (2.17 mMol) (S)-Phenethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)- tetrahydrofuran-3-carboxylat in 14 ml Ethanol wurden 8.68 ml (8.68 mMol) einer 1 N Natronlaugelösung gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 4N Salzsäure sauer gestellt und mittels HPLC (Präparative Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 62% der Theorie
Figure imgf000108_0002
) Rt (Methode 1 ) 0.74 min.
98d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 98c) die Titelverbindung hergestellt. C25H23F3N4O5 (516.47)
Rt (Methode 1 ) 1.82 min.
Beispiel 99: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-vl)amid
Figure imgf000109_0001
99a) (R)-Butyl 3-aminotetrahvdrofuran-3-carboxylat
Analog Beispiel (98a) wurde ausgehend von (R)-Butyl 3-aminotetrahydrofuran- 3-carboxylat (R)-2-hydroxy-2-phenylacetat und Natriumhydrogencarbonat die Titelverbindung hergestellt. C9H17NO3 (187.24)
99b) (R)-Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrofuran-3-carboxylat Analog Beispiel (98b) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und (R)-Butyl 3-amino- tetrahydrofuran-3-carboxylat zugegeben die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000109_0002
Rt (Methode 1 ) 1.50 min.
99c) (R)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbonsäure Analog Beispiel (98c) wurde ausgehend (R)-Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetra- hydrofuran-3-carboxylat und 1 N Natronlaugelösung die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000109_0003
)
Rt (Methode 1 ) 0.70 min.
99d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-yl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und (R)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 99c) die Titelverbindung hergestellt. C25H23F3N4O5 (516.47)
Rt (Methode 1 ) 1.83 min.
Beispiel 100: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(2-chlor-4-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)- benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-vl)amid
Figure imgf000110_0001
100a) 1-(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(pyrimidin-5-carboxamido)pyrrolidin-3-carbonsäure Zu einer Lösung von 0.4 g (1.74 mMol) 3-Amino-1-(te/f-butoxycarbonyl)pyrrolidin- 3-carbonsäure in 4 ml Pyridin wurden 0.25 g (1.74 mMol) Pyrimidin-4-carbonsäurechlorid zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 M Kaliumhydrogensulfatlösung aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 93% der Theorie
Figure imgf000110_0002
Rt (Methode 1 ) 1.45 min.
100b) fe/f-Butyl 3-(2-chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarbamoyl)-3-
(pyrimidin-5-carboxamido)pyrrolidin-1-carboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)-methanamin (aus 53d), TBTU, TEA und 1-(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(pyrimidin- 5-carboxamido)pyrrolidin-3-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C29H3ICI2N5O6 (616.49)
Rt (Methode 1 ) 2.05 min.
100c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(2-chlor-4-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)benzyl- carbamoyl)pyrrolidin-3-yl)amid
0.78 g (0.89 mMol) te/f-Butyl-3-(2-chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarbamoyl)- 3-(pyrimidin-5-carboxamido)pyrrolidin-1-carboxylat (aus100b) wurden mit 5.26 ml (21.05 mMol) 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 1 12% der Theorie
C24H23CI2N5θ4 *HCI (552.84) R1 (Methode 1 ) 1.47 min. Beispiel 101 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-acetyl-3-(2-chlor-4-(2-chlor-4-methoxy- phenoxy)benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl)amid
Figure imgf000111_0001
0.2 g (0.36 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(2-chlor-4-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)- benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl)amid (aus 100c), gelöst in 1 ml Pyridin, wurden mit 0.03 ml (0.36 mMol) Acetylchlorid versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels HPLC (Präparative Methode2) gereinigt. Ausbeute: 72% der Theorie
C26H25CI2N5O5 (558.41 )
Rt (Methode 1 ) 1 .79 min.
Beispiel 102: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(benzyloxy)-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Figure imgf000111_0002
102a) Ethyl 1 -amino-3-(benzyloxy)cvclobutancarboxylat Hvdrochlorid
0.2 g (0.9 mMol) 1 -Amino-3-benzyloxycyclobutan-1 -carbonsäure wurden mit 15 ml ethanolischer Salzsäure versetzt und 3h bei Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 97% der Theorie Ci4H19NO3 *HCI (285.77)
Rt (Methode 2) 1 .32 min.
102b) Ethyl 3-(benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carboxamido)cvclobutancarboxylat Zu einer Lösung von 109.33 mg (0.88 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 7 ml DMF wurden 488 μl (2.85 mMol) TEA und 380 mg (1 .99 mMol) HATU gegeben und 5 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 265 mg (0.88 mMol) Ethyl 1-amino-3- (benzyloxy)cyclobutancarboxylat Hydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden nochmals HATU, TEA und Pyrimidin- 5-carbonsäure zugegeben und 6h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und 1 mal mit 20%iger Zitronensäurelösung, 3 mal mit Wasser, 1 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 70% der Theorie
Figure imgf000112_0001
Rt (Methode 2) 1 .94 min.
102c) 3-(Benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carboxamido)cvclobutancarbonsäure Analog Beispiel (99c) wurde ausgehend von (Ethyl 3-(benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carbox- amido)cyclobutancarboxylat mit 1 N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000112_0002
Rt (Methode 2) 1 .62 min.
102d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(benzyloxy)-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 3-(Benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carboxamido)- cyclobutancarbonsäure (aus 102c) die Titelverbindung hergestellt.
C32H29F3N4O5 (606.59) Rt (Methode 5) 2.69 min.
Beispiel 103: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxobutan-2-yl)amid
Figure imgf000112_0003
103a) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-4-methoxybutanoat
Zu einer Lösung von 15 g (56.1 1 mMol) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)acetat in 150 ml THF wurden bei -72 0C 60 ml (60 mMol) einer 1 -molaren NaHMDS-Löung in THF innerhalb 50 min. zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min. bei dieser Temperatur gerührt und dann wurden 1 1 ml (1 17.1 mMol) 1 -Brom-2-methoxyethan zugetropft. Nach 2h bei - 710C wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion innerhalb 2h auf 5°C erwärmt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 300 ml Petrolether aufgenommen und der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan / EE = 8 / 2). Ausbeute: 44% der Theorie
C20H23NO3 (325.40)
Rf - Wert = 0.58 Methylenchlorid / Methanol 80 : 20
103b) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-4-methoxy-2-methylbutanoat
Analog Beispiel (103a) wurde ausgehend von Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-
4-methoxybutanoat, 1 mol/l NaHMDS-Löung und Methyliodid die Titelverbindung hergestellt.
C2IH25NO3 (339.43) Rf - Wert = 0.67 Methylenchlorid 80 : Methanol 20
103c Ethyl 2-amino-4-methoxy-2-methylbutanoat Hvdrochlorid
400 mg (1 .18 mMol) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-4-methoxy-2-methylbutanoat wurden in 1 .5 ml THF gelöst, mit 0.49 ml (1 .95 mMol) 4 N Salzsäure versetzt und 1 .5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit
Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wurde im
Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Ethanol nachgedampft.
Ausbeute: 97% der Theorie
C8H17NO3ΗCI (21 1 .69) Rf - Wert = 0.67 RP8-DC: Methanol + 5%ige Natriumchloridlösung (6 : 4)
103d) Ethyl 4-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butanoat
Analog Beispiel (98b) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und (Ethyl 2-amino-4-methoxy-
2-methylbutanoat Hydrochlorid die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000114_0001
)
Rf - Wert = 0.55 Methylenchlorid + Methanol + Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )
103e) 4-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butansäure Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 4-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5- carboxamido)butanoat mit 1 N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt. CnH15N3O4 (253.25)
Rf - Wert = 0.68 RP8-DC: Methanol + 5%ige Natriumchloridlösung (6 : 4)
103f) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(benzyloxy)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 4-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butansäure
(aus 103e) die Titelverbindung hergestellt. C26H27F3N4O5 (532.51 )
Rf - Wert = 0.50 Kieselgel; Methylenchlorid Methanol Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )
Beispiel 104: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 -oxopropan-2-yl)- amid
Figure imgf000114_0002
104a) Methyl 2-amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methylpropanoat
Zu einer Lösung von 1 g (4.13 mMol) 2-Amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methylpropansäure- dihydrochlorid in 10 ml Methanol wurden 0.66 ml (12.39 mMol) konz. Schwefelsäure zugetropft und 3h unter Rückfluss gekocht. Dann wurden nochmals 0.15 ml konz. Schwefelsäure zugetropft und über Nacht weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH=8 eingestellt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 89% der Theorie
C8H13N3O2 (183.21 )
Rf - Wert = 0.25 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (80 : 20 : 0.2)
104b) Methyl 3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat Analog Beispiel (1e) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und Methyl 2-amino-3-(1 H- imidazol-4-yl)-2-methylpropanoat die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000115_0001
Rf - Wert = 0.52 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (80 : 20 : 0.2)
104c) Methyl 2-methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)- propanoat
Zu einer Lösung von 0.8 g (2.77 mMol) Methyl 3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methyl-2-(pyrimidin-
5-carboxamido)propanoat in 15 ml Acetonitril wurden bei -15°C 0.27 g einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl zugegeben. Anschließend wurden 0.34 ml (5.53 mMol) Methyliodid zugegeben, auf -5°C erwärmt und 2h bei dieser Temperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Methanol versetzt, 15 min. gerührt und dann zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel;
Methylenchlorid + Ethanol 92 : 8) Ausbeute: 26% der Theorie
Figure imgf000115_0002
Rf - Wert = 0.5 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol (80 : 20)
104d) 2-Methyl-3-(1-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)- propansäure
Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 2-methyl-3-(1-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2- (pyrimidin-5-carboxamido)propanoat mit 2N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt. C13H15N5O3 (289.29)
Rt (Methode 6) 0.90 min.
104e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 -oxopropan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 2-Methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2-(pyrimidin-5-carbox- amido)propansäure (aus 104d) die Titelverbindung hergestellt. C28H27F3N6O4 (568.55) Rt (Methode 7) 3.51 min.
Beispiel 105: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrothiophen-3-yl)amid
Figure imgf000116_0001
105a) Ethyl 3-aminotetrahvdrothiophene-3-carboxylat
Analog Beispiel (104a) wurde aus 3-Aminotetrahydro-3-thiophen-carbonsäure die
Titelverbindung hergestellt.
C7H13NO2S (175.25)
Rf - Wert = 0.29 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (95 : 5 : 0.5)
105b) Ethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrothiophen-3-carboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und Ethyl 3-aminotetrahydro- thiophene-3-carboxylat die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000116_0002
Rf -Wert = 0.49 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )
105c) 3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrothiophen-3-carbonsäure Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrothiophen- 3-carboxylat mit 1 N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000116_0003
Rf -Wert = 0.71 RP8-DC; Methanol + 5%ige Natriumchloridlösung (6 : 4)
105d) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdrothiophen-3-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrothiophen-3- carbonsäure (aus 105c) die Titelverbindung hergestellt. C25H23F3N4O4S (532.54) Rf -Wert = 0.43 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )
Beispiel 106: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid
Figure imgf000117_0001
106a) fe/f-Butyl 3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)benzyl- carbamovDcyclopentylcarbamat
Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)-methanamin (aus 53d) und1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-hydroxycyclopentan- carbonsäure mit TBTU die Titelverbindung hergestellt. C26H31F3N2O6 (524.53)
Rt (Methode 4) 2.51 min.
106b) fe/f-Butyl 3-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl- carbamovDcyclopentylcarbamat Zu einer Lösung von 87 mg (0.17 mMol) te/f-Butyl 3-hydroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopentylcarbamat in 5 ml THF wurden 384 mg (3.32 mMol) Silberoxid und 470 mg (1 .66 mMol) Methyliodid gegeben und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden nochmals die gleichen Mengen Methyliodid und Silberoxid zugegeben und über Nacht bei 600C gerührt. Am nächsten Tag wurden erneut die gleichen Mengen Methyliodid und Silberoxid zugegeben und weitere 4h bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Produkt mittels HPLC (Methode 1 ) isoliert. Ausbeute: 24% der Theorie
C27H33F3N2O6 (538.56) R1 (Methode 4) 2.72 min.
106c) 1-Amino-3-methoxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)- cyclopentancarboxamid trifluoroacetat Analog Beispiel (3Od) wurde aus te/f-Butyl 3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopentylcarbamat mit Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt.
C22H25F3N2O4X2HF3O2 (552.46)
Rt (Methode 4) 2.06 min.
106d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-3-methoxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzyl)cyclopentancarboxamid trifluoroacetat (aus 106c) und Pyrimidin-5- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C27H27F3N4O5 (544.52)
Rt (Methode 4) 2.41 min.
Beispiel 107: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid
Figure imgf000118_0001
107a) 1-Amino-3-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)benzyl)- cyclopentancarboxamid Trifluoroacetat
Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 3-hydroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopentylcarbamat (aus106a) mit Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C2IH23F3N2O4X2HF3O2 (538.44)
Rt (Methode 4) 2.02 min. 107b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-3-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzyl)cyclopentancarboxamid trifluoroacetat (aus 107a) und Pyrimidin-5- carbonsäure mit TBTU die Titelverbindung hergestellt. C26H25F3N4O5 (530.50)
Rt (Methode 8) 2.20 min.
Die Substanz wurde so als Gemisch der vier diastereomeren Formen erhalten. Mittels HPLC an chiraler Phase wurde das Diastereomerengemisch in die vier Komponenten getrennt (Säule: Daicel IC; 250 mm x 10 mm; 5 μm; 100C; mobile Phase: Hexan + Ethanol
(85 : 15), isokratisch; Flussrate: 6 ml/min.)
Diastereomer A: Rt = 18.792 min.
Diastereomer B: Rt = 20.846 min. Diastereomer C: Rt = 24.658 min.
Diastereomer D: Rt = 30.296 min.
Beispiel 108: Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamovH-1-oxo-tetrahvdro-1 lambda*4*-thiophen-3-yl)-amid
Figure imgf000119_0001
Zu einer Lösung von 70 mg (0.13 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(4-(4-methoxy-2- (trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahydrothiophen-3-yl)amid (aus 105d) in 5 ml Methylenchlorid und 0.5 ml Eisessig wurden unter Eiskühlung 33 mg (0.13 mMol) 3-Chlor- peroxybenzoesäure gegeben und 30 min unter Kühlung gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 25% der Theorie
C25H23F3N4O5S (548.54) Rf - Wert = 0.41 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (8 : 2 : 0.2)
Beispiel 109: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-amino-1-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)- benzylamino)-1-oxopropan-2-yl)amid
Figure imgf000120_0001
Analog Beispiel (21a) wurde aus (R)-te/f-Butyl 2-amino-3-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)- benzylamino)-3-oxopropylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H22CIN5O4 (455.89) Rt (Methode 8) 1.92 min.
Beispiel 110: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(4-amino-1-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)- benzylamino)-1-oxobutan-2-yl)amid
Figure imgf000120_0002
Analog Beispiel (21a) wurde aus (R)-te/f-Butyl 3-amino-4-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)- benzylamino)-4-oxobutylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H24CIN5O4 (469.92)
Rt (Methode 8) 1.97 min.
Beispiel 11 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure-{4-amino-1-[4-(2-chlor-4-methoxy-phenoxy)- benzylcarbamoyl]-butyl}-amid
Figure imgf000121_0001
Analog Beispiel (21a) wurde ausgehend von (S)-te/f-Butyl 4-amino-5-(4-(2-chlor-4- methoxyphenoxy)benzylamino)-5-oxopentylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H26CIN5O4 (483.95)
Rt (Methode 8) 2.05 min.
Beispiel 112: Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(6-amino-1-(4-(2-chlor-4-methoxy- phenoxy)benzylamino)-1-oxohexan-2-yl)amid
Figure imgf000121_0002
Analog Beispiel (21a) wurde ausgehend von (S)-te/f-Butyl 4-amino-5-(4-(2-chlor-4- methoxyphenoxy)benzylamino)-5-oxopentylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C25H28CIN5O4 (497.97)
Rt (Methode 8) 2.12 min.
Beispiel 113: Pyrimidin-5-carbonsäure -(R)-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid
Figure imgf000121_0003
1 13a) (R)-Methyl 2-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methylpropanoat Analog Beispiel (106b) wurde ausgehend von (R)-2-(te/f-Butoxycarbonylamino)- 3-hydroxy-2-methylpropansäure, Silberoxid und Methyliodid in Acetonitril die Titelverbindung hergestellt. CnH21NO5 (247.29)
1 13b) Lithium (R)-2-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methylpropanoat Zu einer Lösung von 1 .69 g (4.44 mMol) (R)-Methyl 2-(te/f-butoxycarbonylamino)- 3-methoxy-2-methylpropanoat in 20 ml Methanol wurden 22.21 ml (22.21 mMol) einer 1 N Lithiumhydroxidlösung gegeben und 45 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Figure imgf000122_0001
1 13c) (R)-Ethyl 2-amino-3-methoxy-2-methylpropanoat Hvdrochlorid 0.93 g (3.88 mMol) Lithium (R)-2-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methyl- propanoat wurden mit 22 ml ethanolischer Salzsäure versetzt und 7 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. C7H15NCVHCI (197.66)
1 13d) (R)-Ethyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (R)-Ethyl 2-amino-3-methoxy-2-methyl- propanoat hydrochlorid, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C12H17N3O4 (267.28) Rf - Wert = 0.19 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol (95 : 5)
1 13e) (R)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidine-5-carboxamido)propansäure
Dihvdrochlorid
0.8 g (2.99 mMol) (R)-Ethyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat in 20 ml Methanol wurden mit 6N Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Acetonitril nachgedampft.
Ausbeute: 86% der Theorie
C10H13N3θ4 *2HCI (312.15) 1 13f ) Pyrimidin-5-carbonsäure -(R)-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und (R)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidine-5-carboxamido)- propansäure Dihydrochlorid (aus 1 13e) die Titelverbindung hergestellt. C25H25F3N4O5 (518.49)
R1 (Methode 7) 4.14 min.
Beispiel 114: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Figure imgf000123_0001
1 14a) Ethyl 1-amino-3-(benzyloxy)cvclobutancarboxylat Hydrochlorid Analog Beispiel (1 13c) wurde ausgehend von 1-Amino-3-benzyloxycyclobutan- 1 -carbonsäure und ethanolischer Salzsäure die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 98% der Theorie (Rohprodukt)
Ci4H19NO3 *HCI (285.77)
Rt (Methode 2) 1.35 min.
1 14b) Ethyl i-amino-S-hydroxycyclobutancarboxylat hydrochlorid
200 mg (0.7 mMol) (R)-Ethyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat in 5 ml Ethanol wurden mit 200 mg Pd/Kohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur unter 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 95% der Theorie
C7H13NCVHCI (195.64)
Rt (Methode 2) 0.27 min.
1 14c) Ethyl 3-hvdroxy-1-(pyrimidin-5-carboxamido)cvclobutancarboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus Ethyl i-amino-S-hydroxycyclobutancarboxylat Hydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000124_0001
1 14d) S-Hvdroxy-i-fpyrimidin-δ-carboxamidotevclobutancarbonsäure
Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 3-hydroxy-1-(pyrimidin-5-carboxamido)cyclobutan- carboxylat mit 1 N Natronlauge in THF und Ethanol die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000124_0002
)
Rt (Methode 2) 0.29 min.
1 14e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 3-Hydroxy-1-(pyrimidin-5-carboxamido)cyclobutancarbon- säure (aus 1 14d) die Titelverbindung hergestellt. C25H25F3N4O5 (518.49)
Rt (Methode 5) 2.27 min.
Beispiel 115: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)-3-oxocvclobutyl)amid
Figure imgf000124_0003
40 mg (0.08 mMol) Pyridin-5-carbonsäure-N-(3-hydroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutyl)amid (aus 114e) in 2 ml Acetonitril wurden mit 44 mg (0.1 mMol) Dess-Martin-Periodan versetzt und 4h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 70% der Theorie
C25H21F6N4O5 (514.45)
Rt (Methode 5) 2.41 min. Beispiel 116: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1-oxobutan-2-yl)amid
Figure imgf000125_0001
1 16a) Methyl 2-amino-2-methyl-4-(methylthio)butanoat
500 mg (3.06 mMol) 2-Amino-2-methyl-4-(methylthio)butansäure in 13.21 ml (80.09 mMol) Methanol wurden bei 800C mit 0.1 ml (1.84 mMol) Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 30% der Theorie
C7H15NO2S (177.27)
1 16b) Methyl-2-methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butanoat
Analog Beispiel (1 e) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und Methyl 2-amino-2-methyl- 4-(methylthio)butanoat die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000125_0002
R1 (Methode 10) 1.48 min.
1 16c) 2-Methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butansäure Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 2-methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carbox- amido)butanoat mit 2N Natronlauge in Methanol die Titelverbindung hergestellt. CnH15N3O3S (269.32) Rt (Methode 10) 1.32 min.
1 16d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1-oxobutan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 2-Methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)- butansäure (aus 1 16c) die Titelverbindung hergestellt. C26H27F3N4O4S (548.58) Rt (Methode 10) 2.02 min.
Beispiel 117: Pyrimidin-5-carbonsäure (S)-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid
Figure imgf000126_0001
1 17a) (S)-Methyl 2-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methylpropanoat Analog Beispiel (106b) wurde ausgehend von (S)-2-(te/f-Butoxycarbonylamino)- 3-hydroxy-2-methylpropansäure, Silberoxid und Methyliodid in Acetonitril die Titelverbindung hergestellt. CnH21NO5 (247.29)
1 17b) (S)-Methyl 2-amino-3-methoxy-2-methylpropanoat Hvdrochlorid Analog Beispiel (1 13c) wurde ausgehend von (S)-Methyl 2-(te/f-butoxycarbonylamino)-3- methoxy-2-methylpropanoat und ethanolischer Salzsäure die Titelverbindung hergestellt. C6H13NO3ΗCI (183.63)
1 17c) (S)-Methyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (S)-Methyl 2-amino-3-methoxy-2-methylpropanoat Hydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. CnH15N3O4 (253.25) Rf - Wert = 0.31 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol (95 : 5)
1 17d) (S)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propansäure Analog Beispiel (98c) wurde aus (S)-Methyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carbox- amido)propanoat mit 2N Natronlauge in Methanol die Titelverbindung hergestellt. C10H13N3O4 (239.23) 1 17e) Pyrimidin-5-carbonsäure (S)-N-(3-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und (S)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propansäure (aus 1 17d) die Titelverbindung hergestellt. C25H25F3N4O5 (518.49)
Rt (Methode 9) 2.02 min.
Beispiel 1 18: N-(2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzyl)-1 '-methyl-4-(pyrimidin- 5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxamid
Figure imgf000127_0001
1 18a) 2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril
Analog Beispiel (1 a) wurde aus 2-Chlor-4-fluorbenzonitril und 2-Chlor-4-methoxyphenol in
DMSO die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000127_0002
Rt (Methode 1 ) 2.25 min.
1 18b) (2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)methanamin Trifluroacetat Analog Beispiel (29a) wurde ausgehend von Lithiumaluminiumhydrid und 2-Chlor-4-(2- chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril in THF die Titelverbindung hergestellt. Ci4H13CI2NO2X2HF3O2 (412.19)
Rt (Methode 1 ) 1 .40 min.
1 18c) Methyl 4-(fe/f-butoxycarbonylamino)-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Zu einer Lösung von 0.21 ml (1.79 mMol) 1 -Methyl-4-piperidon in 10 ml Dichlormethan wurden 0.1 ml (1.79 mMol) Eisessig und 0.46 g (1 .79 mMol) Methyl 4-(te/f-butoxy- carbonylamino)piperidin-4-carboxylat gegeben und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.57 g (2.69 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogensulfatlösun versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 91% der Theorie
Figure imgf000128_0001
1 18d) Methyl 4-amino-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Trihvdrochlorid 0.71 g (2 mMol) Methyl 4-(te/f-butoxycarbonylamino)-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4- carboxylat wurden mit 4 ml (16 mMol) 4 mol/l Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde bis zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ci3H25N3O2 *3HCI (364.74)
1 18e) Methyl 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus Methyl 4-amino-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Trihydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. CnH15N3O4 (361.44) Rt (Methode 10) 0.18 min.
1 18f ) Natrium 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'-bi- piperidin-4-carboxylat mit 2N Natronlauge in Methanol die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000128_0002
1 18g) N-(2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzyl)-1 '-methyl-4-(pyrimidin-
5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxamid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)-methan- amin Trifluroacetat (aus 118b) und Natrium 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'- bipiperidin-4-carboxylat (aus 1 18f) die Titelverbindung hergestellt. C3IH36CI2N6O4 (627.57)
R1 (Methode 10) 1.31 min. Beispiel 119: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylsulfinyl)-1 -oxobutan-2-yl) amid
Figure imgf000129_0001
Analog Beispiel (108a) wurde aus Pyridin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1 -oxobutan-2-yl)amid (aus 116d), mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in Eisessig die Titelverbindung hergestellt. C26H27F3N4O5S (564.58)
R1 (Methode 10) 1.75 min.
Beispiel 120: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)-1-oxobutan-2-yl)amid
Figure imgf000129_0002
Analog Beispiel (108a) wurde aus Pyridin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1 -oxobutan-2-yl)amid (aus 116d), mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in Eisessig die Titelverbindung hergestellt. C26H27F3N4O6S (580.58
R1 (Methode 10) 1.84 min.
Beispiel 121 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)-3-oxocvclopentyl)amid
Figure imgf000130_0001
Analog Beispiel (1 15a) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hydroxy-1 -(4-(4- methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopentyl)amid (aus 107b) mit Dess-Martin-Periodan die Titelverbindung hergestellt. C26H23F3N4O5 (528.48)
Rt (Methode 4) 2.32 min.
Beispiel 122: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(hvdroxyimino)-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Figure imgf000130_0002
73 mg (0.14 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)-3-oxocyclobutyl)amid (aus 1 15a) in 2 ml Ethanol wurden mit 26 μl (0.43 mMol) 50%ige Hydroxylaminlösung in Wasser versetzt und 2h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 49% der Theorie
C25H22F3N5O5 (529.47)
R1 (Methode 1 1 ) 1 .14 min.
Beispiel 123: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-amino-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamovl)cvclobutyl)amid
Figure imgf000131_0001
Analog Beispiel (1 b) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(hydroxyimino)-1 -(4-(4- methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutyl)amid (aus 122a) in methanolischem Ammoniak die Titelverbindung hergestellt. C25H24F3N5O4 (515.49)
Rt (Methode 5) 1 .96 min.
Beispiel 124: fe/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-4- (pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-1 -carboxylat
Figure imgf000131_0002
124a) 1 -fe/f-Butyl 4-methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-1 ,4-dicarboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-te/f-Butyl 4-methyl 4-aminopiperidin-1 ,4-dicarboxylat und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000131_0003
Rt (Methode 2) 1.85 min.
124b) 1-(te/f-Butoxycarbonyl)-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carbonsäure
Analog Beispiel (98c) wurde ausgehend von 1-te/f-Butyl 4-methyl 4-(pyrimidin-5-carbox- amido)piperidin-1 ,4-dicarboxylat und 1 N Natronlaugelösung in THF die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000131_0004
Rt (Methode 2) 1.79 min. 124c) te/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-4-
(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-1 -carboxylat
Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)methanamin (aus 53d) und 1 -(te/f-Butoxycarbonyl)-4-(pyrimidin-5-carboxamido)- piperidin-4-carbonsäure (aus 124b) die Titelverbindung hergestellt. C3IH34F3N5O6 (629.63)
Rt (Methode 2) 2.57 min.
Beispiel 125: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)piperidin-4-yl)amid
Figure imgf000132_0001
Analog Beispiel (29d) wurde ausgehend von te/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-1 -carboxylat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C26H26F3N5O4 (529.52)
Rt (Methode 2) 1 .85 min.
Beispiel 126: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((3S,4S)-3,4-dihvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2- (trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid
Figure imgf000132_0002
126a) te/f-Butyl 1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-cvclopent-
3-enylcarbamat
Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)methanamin (aus 53d) und 1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)cyclopent-3-encarbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C26H29F3N2O5 (629.63)
Rt (Methode 4) 2.74 min.
126b) 1 -Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)cvclopent-3-en- carboxamid Trifluoroacetat
Analog Beispiel (3Od) wurde aus te/f-Butyl 1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)cyclopent-3-enylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die
Titelverbindung hergestellt.
C2IH21F3N2O3X2HF3O2 (520.42) Rt (Methode 4) 2.01 min.
126c) N-(1 -(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopent-3- enyl)pyrimidin-5-carboxamid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1 -Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzy^cyclopent-S-enecarboxamid Trifluoracetat und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C26H23N4O4 (512.48)
R1 (Methode 2) 2.41 min.
126d) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-6-oxabicvclo- [3.1 .01hexan-3-yl)pyrimidin-5-carboxamid
Analog Beispiel (109a) wurde aus N-(1 -(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzyl- carbamoyl)cyclopent-3-enyl)pyrimidin-5-carboxamid mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in
Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C26H23F3N4O5 (528.48)
Rt (Methode 4) 2.32 min.
126e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((3S,4S)-3,4-dihvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid 100 mg (0.19 mMol) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-6- oxabicyclo[3.1 .0]hexan-3-yl)pyrimidin-5-carboxamid (aus 126d) in 2.5 ml Acetonitril wurden mit 1 ml Schwefelsäure versetzt und 15 min. bei 800C gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N Natronlauge versetzt und die Phasen wurden getrennt. Aus der Acetonitrilphase wurde mittels HPLC (Präparative Methode 1 ) das Produkt isoliert. Ausbeute: 4% der Theorie
C26H25F3N4O6 (546.50)
Rt (Methode 4) 2.32 min.
Beispiel 127: N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)pyrrolidin- 3-yl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000134_0001
127a) 1 -(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(isoxazol-5-carboxamido)pyrrolidin-3-carbonsäure Analog Beispiel (100b) wurde aus 3-Amino-1 -(te/f-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-carbon- säure und lsoxazole-5-carbonylchlorid in Pyridin die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000134_0002
Rt (Methode 10) 1 .55 min.
127b) fe/f-Butyl 3-(isoxazol-5-carboxamido)-3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)pyrrolidin-1 -carboxylat
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 1 -(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(isoxazol-5-carboxamido)pyrrolidin-
3-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.
C29H31F3N4O7 (604.57) Rt (Methode 10) 2.14 min.
127c) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl)- isoxazol-5-carboxamid
Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)cyclopent-3-enylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C24H23F3N4O5 (504.46)
R1 (Methode 10) 1 .45 min. Beispiel 128: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-acetyl-4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)piperidin-4-yl)amid
Figure imgf000135_0001
128a) Methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carboxylat Trifluoracetat Analog Beispiel (3Od) wurde aus 1-te/f-Butyl 4-methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)- piperidin-1 ,4-dicarboxylat (aus 124a) mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. Ci2H16N4O3X2HF3O2 (378.30) R1 (Methode 12) 0.897 min.
128b) Methyl 1-acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus Methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carboxylat
Trifluoracetat und Acetylchlorid in Pyridin hergestellt.
Figure imgf000135_0002
128c) 1-Acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carbonsäure
Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 1-acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4- carboxylat mit 1 N Natronlauge in THF die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000135_0003
128d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-acetyl-4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)piperidin-4-yl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 1-Acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carbonsäure (aus 128c) die Titelverbindung hergestellt. C28H28F3N5O5 (571.55)
Rt (Methode 2) 2.13 min. Beispiel 129: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Figure imgf000136_0001
129a) Ethyl 1-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-hvdroxycvclobutancarboxylat Analog Beispiel (29b) wurde ausgehend von Ethyl 1-amino-3-hydroxycyclobutan- carboxylat hydrochlorid (aus 114b), TEA und Di-fe/f-butyldicarbonat in DMF die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000136_0002
Rt (Methode 2) 1.64 min.
129b) Ethyl 1 -(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-oxocvclobutanecarboxylat Analog Beispiel (115a) wurde aus Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-hydroxycyclo- butancarboxylat mit Dess-Martin-Periodan in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000136_0003
Rt (Methode 2) 1.94 min.
129c) Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)cvclobutancarboxylat Analog Beispiel (1 18c) wurde aus Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-oxocyclo- butancarboxylat und Diallylamin mit Natriumtriacetoxyborhydrid die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000136_0004
Rt (Methode 2) 1.50 min.
129d) 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)cvclobutancarbonsäure
Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)- cyclobutancarboxylat mit 1 N Natronlaugelösung in THF und Ethanol die Titelverbindung hergestellt.
Ci6H26N2O4 (310.39) R1 (Methode 2) 1.27 min.
129e) te/f-Butyl 3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl- carbamovDcvclobutylcarbamat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)-cyclobutancarbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C3IH38F3N3O5 (589.65)
Rt (Methode 5) 2.25 min.
129f ) 1-Amino-3-(diallylamino)-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)- cvclobutanecarboxamid
Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C26H30F3N3O3 (489.53)
Rt (Methode 5) 1.93 min.
129g) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-3-(diallylamino)-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzyl)cyclobutanecarboxamid (aus129f) und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000137_0001
Rt (Methode 5) 2.09 min.
Beispiel 130: N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-1-(2- methoxyacetyl)pyrrolidin-3-yl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000137_0002
Analog Beispiel (100b) wurde aus N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl)isoxazol-5-carboxamid Trifluoracetat (aus 127c) und Methoxyacetylchlorid in Pyridin die Titelverbindung hergestellt. C27H27F3N4O7 (576.52)
R1 (Methode 10) 1 .82 min.
Beispiel 131 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-acetamido-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid
Figure imgf000138_0001
Zu einer Lösung von 18 mg (0.03 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-amino-1 -(4-(4- methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutyl)amid trifluoroacetat (aus 123a) in 1 ml Dichlormethan wurden 20.1 μl (0.14 mMol) TEA, 3.54 mg (0.03 mMol) DMAP und 2.29μl (0.03 mMol) Acetylchlorid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 31 % der Theorie
C27H26F3N5O5 (557.52)
Rt (Methode 5) 2.29 min.
Beispiel 132: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclohexyl)amid
Figure imgf000138_0002
132a) fe/f-Butyl 4-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl- carbamovDcvclohexylcarbamat
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxycyclohexan- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C27H33F3N2O6 (538.56)
Rt (Methode 5) 2.57 min.
132b) 1-Amino-4-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)- cvclohexancarboxamid Trifluoracetat
Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 4-hydroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclohexylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt.
C22H25F3N2O4X2HF3O2 (552.46) Rt (Methode 5) 1.83 min.
132c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclohexyl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-4-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzyl)cyclohexancarboxamid trifluoroacetat (aus132b) und Pyrimidin-5-carbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C27H27F3N4O5 (544.52)
Rt (Methode 5) 2.78 min.
Beispiel 133: Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid
Figure imgf000139_0001
133a) (SHe/f-Butyl 3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylamino)- 2-methyl-1-oxopropan-2-ylcarbamat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und (S)-2-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-2-methylpropansäure die Titelverbindung hergestellt. C24H29F3N2O6 (498.49) Rt (Methode 10) 2.07 min.
133b) (S)-2-Amino-3-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)-2- methylpropanamid Hvdrochlorid
250 mg (0.51 mMol) (S)-terf-Butyl 3-hydroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-ylcarbamat wurden mit 1 .23 ml (4.91 mMol) 4N
Salzsäure in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 100% der Theorie
Ci9H21F3N2CVI-ICI (434.84) Rt (Methode 10) 1 .42 min.
133c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (S)-2-Amino-3-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzyl)-2-methylpropanamid hydrochlorid (aus 133b) und Pyrimidin- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H23F3N4O5 (504.46)
R1 (Methode 10) 1 .79 min.
Beispiel 134: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid
Figure imgf000140_0001
134a) (RHe/f-Butyl 3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzylamino)- 2-methyl-1-oxopropan-2-ylcarbamat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und (R)-2-(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-2-methylpropansäure die Titelverbindung hergestellt. C24H29F3N2O6 (498.49) Rt (Methode 10) 2.07 min.
134b) (R)-2-Amino-3-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)- 2-methylpropanamid hvdrochlorid
250 mg (0.51 mMol) (R)-terf-Butyl 3-hydroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-ylcarbamat wurden mit 1 .23 ml (4.91 mMol) 4N
Salzsäure in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 100% der Theorie
Ci9H21F3N2CVI-ICI (434.84) Rt (Methode 10) 1 .42 min.
134c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (R)-2-Amino-3-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzyl)-2-methylpropanamid Hydrochlorid (aus 134b) und Pyrimidin- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H23F3N4O5 (504.46)
R1 (Methode 10) 1 .79 min.
Beispiel 135: N-(3-Methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylamino)- 2-(methoxymethyl)-1 -oxopropan-2-yl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000141_0001
135a) 2-(lsoxazole-5-carboxamido)-3-methoxy-2-(methoxymethyl)propansäure Analog Beispiel (100b) wurde aus 2-Amino-3-methoxy-2-(methoxymethyl)propansäure und lsoxazole-5-carbonylchlorid in Pyridin die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000142_0001
R1 (Methode 10) 1.25 min.
135b) N-(3-Methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylamino)-
2-(methoxymethyl)-1-oxopropan-2-yl)isoxazol-5-carboxamid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 2-(lsoxazole-5-carboxamido)-3-methoxy-2-(methoxymethyl)propan- säure (aus 127a) die Titelverbindung hergestellt. C25H26F3N3O7 (537.49)
R1 (Methode 10) 2.10 min.
Beispiel 136: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-thiopyran-4-yl)amid
Figure imgf000142_0002
136a) (fe/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-tetrahydro-
2H-thiopyran-4-ylcarbamat
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 4-(te/f-Butoxycarbonylamino)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C26H31F3N2O5S (540.60)
Rt (Methode 5) 2.87 min.
136b) 4-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)benzyl)tetrahvdro-2H- thiopyran-4-carboxamide Trifluoracetat
Analog Beispiel (29d) wurde aus (te/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C21 H23F3N2O3SX2H F3O2 (554.50) Rt (Methode 5) 2.06 min.
136c) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-thiopyran-4-yl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 4-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide Trifluoracetat (aus 136b) und Pyrimidin- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C26H25F3N4O4S (546.56) R1 (Methode 5) 2.53 min.
Beispiel 137: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-pyran-3-yl)amid
Figure imgf000143_0001
137a) Butyl 3-aminotetrahvdro-2H-pyran-3-carboxylat
4.69 g (37.21 mMol) 3-Aminotetrahydro-2H-pyran-3-carbonitril, gelöst in 87 ml (109.28 mMol) Butanol, wurden bei 00C mit 10 ml (826.50 mMol) 9.5 mol/l butanolischer Salzsäure versetzt und übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit 2-Methyltetrahydrofuran extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 27% der Theorie
Figure imgf000143_0002
137b) Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdro-2H-pyran-3-carboxylat
Analog Beispiel (1e) wurde aus Butyl 3-aminotetrahydro-2H-pyran-3-carboxylat und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000143_0003
Rt (Methode 10) 1.59 min. 137c) Natrium S-fpyrimidin-δ-carboxamido^etrahvdro^H-pyran-S-carboxylat Analog Beispiel (99c) wurde ausgehend von Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydro- 2H-pyran-3-carboxylat und 1 N Natronlaugelösung in Ethanol die Titelverbindung hergestellt.
CnH12N3CVNa (273.22)
Rt (Methode 10) 1 .08 min.
137d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-pyran-3-yl)amid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und Natrium 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylat
(aus 137c) die Titelverbindung hergestellt.
C26H25F3N4O5 (530.50) Rt (Methode 10) 1 .90 min.
Beispiel 138: Pyrimidin-5-carbonsäure {4-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyl]-1 -oxo-hexahydro-1 lambda*4*-thiopyran-4-yl}-amid
Figure imgf000144_0001
60 mg (0.1 1 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amid (aus136c), gelöst in 2.8 ml Acetonitril und 1 .2 ml Wasser, wurden mit 10.63 mg (0.02 mMol) Cer(lll)sulfat und 22.41 mg (0.06 mMol) Bariumbromat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 87% der Theorie
C26H25F3N4O5S (562.56)
Rt (Methode 5) 2.28 min. Beispiel 139: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)-4-oxocvclohexyl)amid
Figure imgf000145_0001
139a) fe/f-Butyl 1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-4-oxo- cyclohexylcarbamat
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-4-oxocyclohexancarbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C27H3IF3N2O6 (536.54)
Rt (Methode 5) 2.70 min.
139b) 1-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)-4-oxocvclo- hexancarboxamid hvdrochlorid
150 mg (0.3 mMol) te/f-Butyl 1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzyl- carbamoyl)-4-oxocyclohexylcarbamat, gelöst in 3 ml Dioxan, wurden mit 1.49 ml (2.98 mMol) 2-molarer Salzsäurelösung in Diethylether versetzt und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3ml wässrige halbkonzentrierte Salzsäure zugegeben und 3h bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 100% der Theorie
C22H23F3N2(VI-ICI (472.88)
Rt (Methode 2) 1.84 min.
139c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamovIM-oxocvclohexyDamid
Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)-4-oxocyclohexancarboxamid hydrochlorid (aus 139b) und Pyrimidin-5-carbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C27H25F3N4O5 (542.51 ) Rt (Methode 5) 2.48 min.
Beispiel 140: Pyrimidin-5-carbonsäure {4-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyl1-1 ,1-dioxo-hexahvdro-1 lambda*6*-thiopyran-4-yl)-amid
Figure imgf000146_0001
140a) {4-[4-(4-Methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl1-1 , 1 -dioxo- hexahydro-1 lambda*6*-thiopyran-4-yl)-carbaminsäure-te/f-butylester Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-phenyl)methan- amin (aus 53d) und 4-N-Boc-amino-4-carboxy-1 ,1-dioxo-tetrahydrothiopyran die Titelverbindung hergestellt. C26H3IF3N2O7S (572.59)
Rt (Methode 5) 2.65 min.
140b) 4-Amino-1 ,1-dioxo-hexahvdro-1 lambda*6*-thiopyran-4-carbonsäure-4-(4- methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzylamid
150 mg (0.3 mMol) {4-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]-1 ,1-di- oxo-hexahydro-1 lambda*6*-thiopyran-4-yl}-carbaminsäure-te/f-butylester (140a), gelöst in 3 ml Dioxan, wurden mit 2 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und 1.5 h bei 600C gerührt Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft und mit Toluol versetzt und nochmals eingedampft.
Ausbeute: 100% der Theorie C2iH23F3N2O5SΗCI (508.94) Rt (Methode 5) 2.07 min.
140c) Pyrimidin-5-carbonsäure {4-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl- carbamovH-1 ,1-dioxo-hexahvdro-1 lambda*6*-thiopyran-4-yl)-amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus 4-Amino-1 ,1-dioxo-hexahydro-1 lambda*6*-thiopyran-4- carbonsäure-4-(4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzylamid (140b) und Pyrimidin-5- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C26H25F3N4O6S (578.56)
Rt (Methode 5) 2.39 min.
Beispiel 141 : Pyrimidin-5-carbonsäure-(RH3-[4-(2-cvano-4-methoxy-phenoxy)-benzyl- carbamoyl1-tetrahydro-furan-3-yl)-amid
Figure imgf000147_0001
Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(2-Cyano-4-methoxy-phenoxy)phenyl)-methanamin und (R)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure (aus 99c) die Titelverbindung hergestellt. C25H23N5O5 (473.49)
Rt (Methode 2) 1.94 min.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
5
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg o (3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215. 0 mg 5 Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. 0
Beispiel III
Tablette mit 350 mg Wirkstoff 5 Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg
(2) Milchzucker 136 .0 mg
(3) Maisstärke 80 .0 mg 0 (4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg
600 .0 mg
Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be O abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000151_0001
in der n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R »11.-11 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte
Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, in dem eine oder zwei -CH2-Einheiten durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein können, (i) -O-R1-1-1, C) -NR1 1 3R1-1 4;
R1-1 Halogen, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1-1 1, -S(O)2-R1-1 2,
-CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1-1, -NR1 1 3R1-1 4, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1-1-3-C(O)-R1-1 \ -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O )-NR1-1 3R1-1-4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycloalkyl oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
R1-1-1-1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1-2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, (c) -O-Ci-4-Alkyl oder
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
R1-1-3, R1-1-4 unabhängig voneinander
(a) H, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte
Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycl oa I ky I, oder R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder -SO2-R1-1 2,
R1-2 (a) Halogen, -CN, OH, -0-CH3 oder Phenyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-3 (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1-1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-4 unabhängig voneinander (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1-1 2, -S(O)2-R1-1 2, -NR1 1 3R1 1 4,
-N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder (c) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl,
R1-5 -OH oder -O-Ci-3-Alkyl,
R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R3 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, d-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-d-3-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C3-7-Cycloalkyl, (f) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(g) -C(O)-R4 1, (h) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R4 1,
R4-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R5 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluor- atomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2,
(h) -C(O)-R5 1, (i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl, R5-1 -NH2, -NH(Ci-6-AIkYl)1-N(Ci-6-AIkYl)2, /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R6 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(f) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(g) -C(O)-R6 1,
(h) -S-d-s-Alkyl, -SO2-R62,
R6-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R6-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
R7 (a) Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit einem Rest R7 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe, (b) eine gegebenenfalls mit einem Rest R72 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R73 substituierte C2-6-Alkinylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit einem Rest R74 substituierte C2-6-Alkenylgruppe,
(e) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, (g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R75 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
R8 (a) Wasserstoff,
(b) eine Ci-6-Alkylgruppe,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch den Rest R7 1 einmal oder mehrmals substituierte C3-6-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder C4-io-Bicycloalkylengruppe, in denen
(1 ) eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe
-C(O)-, -C=N(OH)-, -SO- oder -SO2- ersetzt sein kann, (2) die Cs-e-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder
C4-io-Bicycloalkylengruppe zusätzlich benzokondensiert sein können;
R7-1, R7-2, R7-3, R7-4 R7-5
(a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-4-Alkinyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) -O-d-e-Alkyl, -O-C0-2-alkylen-Aryl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2, -NH(AIIyI), -N(AIIyI)2, (h) -N-Methylpiperidin-4-yl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der n, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-4-Alkylgruppe, (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe, (e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1-4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine oder zwei -CH2-Einheiten durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein können, (i) -O-R1-1-1, C) -NR1 1 3R1-1 4;
R1-1 -CN,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycl oa I ky I oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe, pi .1.1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
pi.i.i.2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1"1"3, R1"1"4 unabhängig voneinander
(a) H, (b) eeiinne gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycloalkyl, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(d-4-Alkyl)2 oder -SO2-R1-1 2,
R1-2 -CN oder - CF3,
R1-3 (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, C1-3-Alkyl oder
(b) eine Ci-2-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -S(O)-R1-1 2, -S(O)2-R1-1 2, -NR1 1 3R1 1 4, -N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, Ci-3-Alkyl, (b) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder C1-4-Alkyl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der n, R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind und
R2 (a) H,
(b) Methyl, Ethyl, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können, bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 , 2 oder 3 definiert sind und
n O oder i ,
R3 unabhängig voneinander H, Halogen, Methyl bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der n, R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und
R4 (a) H, Halogen, -CN, (b) d-s-Alkyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der n, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4 oder 5 definiert sind und
R5 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) C1-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(d) C2-4-Alkinyl, (e) -O-Cs-e-Cycloalkyl,
(f) -NH2, -NH(CH3), -N(CHa)2,
(g) -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der n, R1, R2, R3, R4, R5, R7 und R8 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 definiert sind und
R6 (a) H, Halogen, -CN, (b) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(c) C3-5-Cycloalkyl,
(d) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der n, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 definiert sind und
R7 (a) Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit einem Rest R7 1 substituierte d-e-Alkylgruppe, (b) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R75 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R75 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
R8 (a) Wasserstoff, (b) Methyl oder Ethyl,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch den Rest R7 1 einmal oder mehrmals substituierte C3-6-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder C4-io-Bicycloalkylengruppe, in denen
(1 ) eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe -C(O)-, -C=N(OH)-, -SO- oder -SO2- ersetzt sein kann,
(2) die C3-6-Cycloalkylen-, C4-6-Cycloalkenylen- oder C4-io-Bicycloalkylengruppe zusätzlich benzokondensiert sein können;
R7-1, R7-5 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-4-Alkinyl,
(c) C3-6-Cycloalkyl,
(d) -O-d-e-Alkyl, O-C0-2-alkylen-Aryl,
(e) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (f) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2, -NH(AIIyI), -N(AIIyI)2,
(g) N-Methylpiperidin-4-yl- bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der n, R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 definiert sind und
R2 H bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
Figure imgf000162_0001
Ia in der R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 definiert sind,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
1 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 10, in der R1, R2, R3, R4, R7 und R8 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 definiert sind und
-O-Ci-3-Alkyl,
R6 -CN, -CF3, -Cl, -Br bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia gemäß einem der vorherigen
Ansprüche, in der n, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 1 1 definiert sind und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000163_0001
Bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia gemäß einem der vorherigen Ansprüche, in der n, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 definiert sind und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000164_0001
und
R8 (a) Wasserstoff, (b) Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen bilden:
Figure imgf000165_0001
bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia gemäß einem der vorherigen Ansprüche, nämlich
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
15. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
16. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
17. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14 oder 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von
Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz- Erkrankungen.
19. Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Osteoarthritis.
20. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 15 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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