CN103328436A - 新芳基-苯并环烷基酰胺衍生物 - Google Patents

新芳基-苯并环烷基酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2和n如本文所定义，包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

新芳基-苯并环烷基酰胺衍生物
本发明涉及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其是涉及缓激肽B1-受体(BDKRB1或B1R)拮抗剂或逆激动剂，其用于治疗或预防肾小球肾炎(glomerulonephritides)、亨-舍紫癜性肾病(Henoch-purpura nephropathy(HSPN))、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎(ANCA-associated crescentic glomerulonephritis)、狼疮性肾炎(lupus nephritis)和IgA肾炎。 
本发明提供新的式(I)的化合物 
Figure BDA00003559481300012
其中 
R1是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代环烷氧基羰基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、氰基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被一至二个取代基取代，所述取代基独立 地选自烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟烷基和烷氧基烷基； 
R2是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素； 
R3是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素； 
R4是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素； 
R5是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素； 
R6是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素； 
R7是氢、烷基或环烷基； 
R8是氢、烷基或环烷基； 
R9是氢、烷基或环烷基； 
R10是氢、烷基或环烷基； 
或者R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基； 
R11是氢、烷基或环烷基； 
R12是氢、烷基、环烷基或-C(O)-R13； 
R13是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、氰基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羟基卤代烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被独立地选自以下各项的一至二个取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟烷基和烷氧基烷基； 
R14是氢、烷基、烷氧基或环烷基； 
R15是氢、烷基或环烷基； 
R16是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素； 
A1是CR14、O、NR15或S； 
A2是CR16或N； 
n是1、2或3； 
或药用盐。 
激肽，属于生物活性八肽到十肽家族，其在体液和组织中以逐步蛋白水解过程从不具有活性的前体激肽原产生。激肽是由一组9-11个氨基酸的肽形成的激素，包括缓激肽(BK)、血管舒张素(KD/Lys-BK)，和它们的活性代谢物(des-Arg9-BK和des-Arg10-血管舒张素/Lys-des-Arg9-BK)。所述激肽在炎症和疼痛过程中具有重要的生理作用。BK和其它激肽的生物作用通过两种生理上独特的G蛋白-偶联受体(GPCRs)(被称为BDKRB1(B1R)和BDKRB2(B2R))介导。据信，在生理条件下，由于B1R在正常组织中并不表达，组成型表达的B2R调节循环或局部产生的激肽的作用。B2R在中枢和外周神经系统的许多细胞类型，血管内皮和炎性细胞中组成型表达，并且由短的活性天然配体、BK和血管舒张素(KD)激活。一旦合成，BK通过与B2Rs相互作用导致血管舒张和增加的血管通透性。然而，在由内源配体结合和激活后，B2Rs被快速脱敏并且被内化。由酶(包括羧肽酶N和羧肽酶M)催化降解激肽产生des-Arg9-BK(DABK)和des-Arg10-血管舒张素/Lys-des-Arg9-BK，其优先激活B1R。尽管在正常组织中不表达(或者以非常低的水平表达)，但是在细菌感染、组织损伤和释放炎性介质后，B1R被快速诱导，并且在交感神经元、巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和血管内皮中被观察到。内源B1R激动剂，包括des-Arg9-BK和des-Arg10-血管舒张素/Lys-des-Arg9-BK，是相对长寿命的肽。而且，在刺激后B1R并不经历快速脱敏和内化。一旦上调，B1R活性在受伤或发炎组织中持续并且被认为参与延长针对激肽的病理反应。因此，B1R涉及维持慢性疼痛、血管舒张、血浆外渗、嗜中性粒细胞募集和进一步释放炎性介质，如IL-1β、TNF-α和IL-6，其在B1R表达和炎症之间维持正向反馈回路。所提出的仅在病理条件，包括炎症、外伤、烧伤、休克和变态反应下的B1R上调使B1R成为特别有吸引力的药物靶标。 
所提出的激肽在介导疼痛和炎症中的作用在发现强力的和选择性的BK拮抗剂中越来越令人感兴趣。最近的证据显示缓激肽受体也可以在许多病理过程或疾病中具有重要作用，所述病理过程或疾病包括局部缺血- 再灌注损伤、糖尿病性肾病、动脉粥样硬化、肾病。因此，存在对于新的化合物的迫切需要，所述新的化合物在阻断或逆转缓激肽受体的激活中是有效的。这样的化合物将可用于在处理疼痛和炎症以及治疗或预防由缓激肽介导的疾病或病症；此外，这样的化合物也可以用作研究工具。 
如本文所述，式(I)的化合物是缓激肽-受体(尤其是缓激肽B1-受体(B1R))的拮抗剂或逆激动剂，并且象这样可用于治疗和预防通过刺激缓激肽受体途径介导的疾病和病症，所述疾病和病症比如疼痛、炎症、血管舒张、血浆外渗、嗜中性粒细胞募集、巨噬细胞浸润和进一步释放炎性介质，如IL-1β和TNF-α。 
本发明的目的是式(I)的化合物和它们前述的盐和酯以及它们作为治疗活性物质的应用，用于制备所述化合物、中间体、药物组合物、包含所述化合物的药物、它们的药用盐或酯的方法，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病，尤其是用于治疗或预防肾小球肾炎(glomerulonephritides)、亨-舍紫癜性肾病(Henoch-purpura nephropathy(HSPN))、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎(ANCA-associated crescentic glomerulonephritis)、狼疮性肾炎(lupus nephritis)和IgA肾炎的应用，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病(HSPN)、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎。 
术语“激动剂”指增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物，如例如在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)，第7版”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada，1985中定义的。“完全激动剂”实现完全的反应，而甚至当占据全部受体群体时，“部分激动剂”的作用少于完全激活。“逆激动剂”产生与激动剂相反的作用，但是结合于相同的受体结合位点。 
术语“拮抗剂”指这样的化合物，其减少或阻止另一种化合物或受体位点的作用，如在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)，第7版”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada，1985中定义的。具体地，拮抗剂指削弱激动剂作用的化合物。“竞争性拮抗剂”结合与激动剂相同的位点，但是不激活它，由 此阻断激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合于受体上的变构(非激动剂)位点从而阻止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合于受体，因此可以被“洗掉”。“不可逆拮抗剂”共价结合于受体并且不能通过竞争性配体或洗涤而被替换。 
术语“烷氧基”指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。具体的烷氧基基团包括甲氧基和乙氧基。更具体的烷氧基是甲氧基。 
术语“烷氧基烷氧基”指其中烷氧基的至少一个氢原子被另一个烷氧基代替的烷氧基。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。具体的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。 
术语“烷氧基烷氧基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被烷氧基烷氧基基团代替的烷基。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。 
术语“烷氧基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被烷氧基代替的烷基。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。具体的烷氧基烷基包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。更具体的烷氧基烷基是甲氧基甲基。 
术语“烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基。烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基或乙氧基。具体的烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基。 
术语“烷基”指1-12个碳原子，尤其是1-7个碳原子，更尤其是1-4个碳原子的一价直链或支链饱和的烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。具体的烷基包括甲基或乙基。更具体的烷基是甲基。 
术语“烷基环烷基”指其中环烷基的至少一个氢原子被烷基代替的环烷基。烷基环烷基的实例包括甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、 二甲基-环丁基、甲基-环戊基、二甲基-环戊基、甲基-环己基和二甲基-环己基。具体的烷基环烷基包括甲基-环丙基和二甲基-环丙基。 
术语“烷基环烷基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被烷基环烷基代替的烷基。烷基环烷基烷基的实例包括甲基-环丙基甲基、二甲基-环丙基甲基、甲基-环丙基乙基、二甲基-环丙基乙基、甲基-环丁基甲基、二甲基-环丁基甲基、甲基-环丁基乙基、二甲基-环丁基乙基、甲基-环戊基甲基、二甲基-环戊基甲基、甲基-环戊基乙基、二甲基-环戊基乙基、甲基-环己基甲基、二甲基-环己基甲基、甲基-环己基乙基、二甲基-环己基乙基、甲基-环庚基甲基、二甲基-环庚基甲基、甲基-环庚基乙基、二甲基-环庚基乙基、甲基-环辛基甲基、二甲基-环辛基甲基、甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。 
术语“氨基”指-NH2基团。 
术语“芳基”指包含6-10个碳环原子的一价芳香族碳环单环或双环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。具体的芳基是苯基。 
术语“羰基”指-C(O)-基团。 
术语“氰基”指-C≡N基团。 
术语“环烷氧基”指式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基，环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。具体的环烷氧基是环丙氧基。 
术语“环烷氧基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被环烷氧基代替的烷基。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。 
术语“环烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是环烷氧基。环烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。具体的环烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙氧基。 
术语“环烷基”指3-10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基，特别是3-8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环意味着由两个具有两个共同 的碳原子的饱和碳环组成。具体的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁烷基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。具体的单环环烷基是环丙基。 
术语“环烷基烷氧基”指其中烷氧基的至少一个氢原子被环烷基代替的烷氧基。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。 
术语“环烷基烷氧基烷基”指烷基的至少一个氢原子被环烷基烷氧基代替的这种烷基。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。 
术语“环烷基烷基”指烷基的至少一个氢原子被环烷基代替的这种烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。 
术语“卤代烷氧基”指这样的烷氧基基团，其中烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”指这样的烷氧基，其中烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。具体的卤代烷氧基是三氟甲氧基和2，2-二氟乙氧基。更具体的卤代烷氧基是2，2-二氟乙氧基。 
术语“卤代烷氧基烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被卤代烷氧基代替。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。 
术语“卤代烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是卤代烷氧基。卤代烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。 
术语“卤代烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”指这样的烷基，其中烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。具体的卤代烷基是三氟甲基和三氟乙基。 
术语“卤代环烷氧基”指这样的环烷氧基，其中环烷氧基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子代替。卤代环烷氧基的实例包括氟环丙氧基、二氟环丙氧基、氟环丁氧基和二氟环丁氧基。 
术语“卤代环烷氧基烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被卤代环烷氧基代替。卤代环烷氧基烷基的实例包括氟环丙氧基甲基、二氟环丙氧基甲基、氟环丙氧基乙基、二氟环丙氧基乙基、氟环丁氧基甲基、二氟环丁氧基甲基、氟环丁氧基乙基和二氟环丁氧基乙基。 
术语“卤代环烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是卤代环烷氧基。卤代环烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是氟环丙氧基甲基、二氟环丙氧基甲基、氟环丙氧基乙基、二氟环丙氧基乙基、氟环丁氧基甲基、二氟环丁氧基甲基、氟环丁氧基乙基和二氟环丁氧基乙基。 
术语“卤代环烷基”指这样的环烷基，其中环烷基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子代替。卤代环烷基的实例包括氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基和二氟环丁基。 
术语“卤代环烷基烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被卤代环烷基代替。卤代环烷基烷基的实例包括氟环丙基甲基、氟环丙基乙基、二氟环丙基甲基、二氟环丙基乙基、氟环丁基甲基、氟环丁基乙基、二氟环丁基甲基和二氟环丁基乙基。 
术语“卤素”和“卤代”在本文交替使用并且指氟、氯、溴、或碘。具体的卤素是氯和氟。 
术语“杂芳基”指5-12个环原子的一价芳香族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，并且剩余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、
Figure BDA00003559481300082
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂
Figure BDA00003559481300083
基(azepinyl)、二氮杂
Figure BDA00003559481300084
基(diazepinyl)、异
Figure BDA00003559481300085
 唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00003559481300091
唑基、苯并异
Figure BDA00003559481300092
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
Figure BDA00003559481300093
二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。具体的杂芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、
Figure BDA00003559481300095
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、异
Figure BDA00003559481300096
唑基和异噻唑基。更具体的杂芳基包括咪唑基、
Figure BDA00003559481300097
唑基、噻唑基、
Figure BDA00003559481300098
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、异唑基和异噻唑基。在R1取代基定义中的杂芳基的更具体实例包括
Figure BDA000035594813000910
二唑基和四唑基。在R13取代基定义中的杂芳基的更具体的实例包括
Figure BDA000035594813000911
二唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基和异
Figure BDA000035594813000912
唑基。 
术语“杂环烷基”是指4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单或双环体系，包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，余下的环原子是碳。双环意指由具有两个共同环原子的两个环组成，即桥分离两个环的是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA000035594813000913
唑烷基、异
Figure BDA000035594813000914
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑烷基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的更具体的实例是氧杂环丁烷基。 
术语“羟基”指-OH基团。 
术语“羟基烷氧基”指这样的烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子已经被羟基代替。羟基烷氧基的实例包括羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟基甲基丙氧基和二羟基丙氧基。 
术语“羟基卤代烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被羟基代替，并且其中烷基的至少一个氢原子已经被卤素代替。羟基卤 代烷基的实例包括羟基三氟乙基、羟基三氟丙基和羟基六氟丙基。 
术语“羟烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被羟基代替。羟烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基丙基和二羟基丙基。 
术语“药用盐”指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不会在生物学或其他方面是不适宜的。所述盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，而所述有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等。此外，这些盐可以通过加入无机碱或有机碱到游离酸中来制备。由无机碱衍生的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。由有机碱衍生的盐包括，但不限于，下述各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)的化合物的具体的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。 
“药用酯”意为通式(I)的化合物可以在官能团处衍生从而提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理可接受和代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)的化合物的任何生理可接受的等价物均在本发明的范围内，其类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物。 
术语“保护基”(PG)指这样的基团(在合成化学中的与其相关的常规含义)，其选择性地封闭多官能化合物的反应位点从而化学反应可以在另一未受保护的反应位点选择性进行。保护基可以在适合时候去除。示例性的保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。具体的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步具体的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。 
式(I)的化合物可以包含一些不对称的中心并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋体、光学纯非对映异构体、非对 映异构体的混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。 
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称的碳原子可以以“R”或“S”构型存在。 
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物和其药用盐或酯，具体地是如本文所述的根据式(I)的化合物和其药用盐，更具体地是如本文所述的根据式(I)的化合物。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是卤代烷氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。 
本发明的具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是卤代烷氧基、烷氧基羰基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基
Figure BDA00003559481300111
二唑基或烷基四唑基。 
本发明的另一个另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基二唑基。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是甲基
Figure BDA00003559481300113
二唑基。 
本发明的另一个另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基四唑基。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是甲基四唑基。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢或卤素。 
本发明的另一个具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是卤素。 
本发明的更具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氯或氟。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是氢。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是氢或卤素。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是卤素。 
本发明的另一个具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是氯。 
本发明的具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是氢。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是氢。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是氢或烷基。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是氢。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是氢。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9是氢，烷基或环烷基。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R10是氢，烷基或环烷基。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基。 
本发明的具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基。 
本发明的另一个具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成杂环烷基。 
本发明的更具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基或氧杂环丁烷基。 
本发明的另外的具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环丙基。 
本发明的另外的具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成氧杂环丁烷基。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R11是氢。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是氢，烷基或环烷基。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是氢。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是氢或-C(O)-R13。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是-C(O)-R13。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、卤素、氰基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被一至二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和环烷基。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和氨基。 
本发明的具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是烷氧基、卤代烷基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一个至三个烷氧基取代基取代。 
本发明的另一个具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、咪唑基、异
Figure BDA00003559481300131
唑基、
Figure BDA00003559481300132
二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，或选自被一个至三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和氨基的取代基取代的苯基、咪唑基、异
Figure BDA00003559481300133
唑基、
Figure BDA00003559481300134
二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。 
本发明的更具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是烷氧基、卤代烷基、异
Figure BDA00003559481300135
唑基、二唑基、哒嗪基、嘧啶基，或选 自被一个至三个烷氧基取代基取代的异
Figure BDA00003559481300141
唑基或
Figure BDA00003559481300142
二唑基。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是卤代烷基、烷氧基异
Figure BDA00003559481300143
唑基、哒嗪基或烷氧基嘧啶基。 
本发明的另一个具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是三氟甲基、甲氧基异
Figure BDA00003559481300144
唑基、哒嗪基或甲氧基嘧啶基。 
本发明的另一个具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是三氟甲基、甲氧基异
Figure BDA00003559481300145
唑基、哒嗪基、嘧啶基或甲氧基嘧啶基。 
本发明的具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A1是CR14、O或S。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A1是CR14。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A1是O。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A1是S。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A1是NR15。 
本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A2是CR16。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A2是N。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R14是氢。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R15是氢。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是氢或卤素。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是氢。 
本发明的再另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是卤素。 
本发明的具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是氟。 
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是1或2。 
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是1。 
本发明其他实施方案是式(Ia)表示的如本文所述根据式(I)的化合物： 
Figure BDA00003559481300151
此外，本发明的另一个实施方案是式(Ib)表示的如本文所述根据式(I)的化合物： 
Figure BDA00003559481300152
如本文所述的式(I)的化合物的具体实例选自： 
(外消旋)-2-(1-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
(外消旋)-2-氯-6-(1-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300153
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基 -[1，2，4]
Figure BDA00003559481300161
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
2-氯-6-((S)-1-{[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯； 
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-酰胺； 
(外消旋)-2-氯-6-(5-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯甲酸甲酯； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300163
二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300164
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-7-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-色满-4-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-7-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-色满-4-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300166
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300167
二唑-3-基)-苯基]-1-甲基-茚满-1-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1-甲基-茚满-1-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300168
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基 -2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300171
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺； 
(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300172
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯； 
1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300173
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300174
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300175
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
哒嗪-4-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300176
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
异
Figure BDA00003559481300177
唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300178
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00003559481300179
二唑-2-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001710
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA000035594813001711
唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001712
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
及其药用盐。 
如本文所述的式(I)的化合物的另外的具体实例选自 
(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001713
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯； 
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001714
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001715
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001716
二唑-3-基)- 苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300181
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300182
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300183
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯； 
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300184
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300185
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300186
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
哒嗪-4-甲酸(1-{(R或S)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
哒嗪-4-甲酸(1-{(S或R)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001810
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
异
Figure BDA000035594813001811
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001812
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001813
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯； 
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001814
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺； 
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001815
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001816
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA000035594813001817
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001818
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813001819
二唑 -3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
嘧啶-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300191
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 
异唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 
3-甲基-异
Figure BDA00003559481300194
唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300195
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300196
唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300197
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 
(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯； 
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
异
Figure BDA00003559481300198
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲基-异唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA000035594813001910
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯； 
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺； 
5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA000035594813001911
二唑-2-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
异唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯 基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
及其药用盐。 
如本文所述的式(I)的化合物的另外的具体实例选自 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300202
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺； 
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300204
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300205
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
哒嗪-4-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300206
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300207
唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300208
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
及其药用盐。 
如本文所述的式(I)的化合物的再另外的具体实例选自 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300209
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813002011
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813002012
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813002013
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA000035594813002014
唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA000035594813002015
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑 -5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300211
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺； 
及其药用盐。 
本发明的一个目的是制备如本文所述的式(I)的化合物的方法。 
可以以连续或汇集合成路径进行本发明式(I)化合物的制备。本发明的合成在下述一般方案中显示。进行反应和纯化得到的产物所需要的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱法或结晶法来分离这些对映异构体或非对映异构体。在下述方法的描述中所用的取代基和符号具有本文给定的意义。 
在本文中使用下述缩写： 
AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基联咪唑，CH2Cl2＝二氯甲烷，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA00003559481300213
，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二-异丁基铝氢化物，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙基乙酸酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱法，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，许尼希碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，IPC＝现场控制，LAH＝氢化锂铝，LDA＝二异丙基氨基锂，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaBH3CN，氰基硼氢化钠，NaBH4＝硼氢化钠，NaI＝碘化钠，Red-Al＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。 
胺1(方案1a)可以通过使用公知的偶联方法与酸2偶联以给出酰胺3：例如用EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)，任选地在HOBT(1-羟基苯并-三唑)和碱如许尼希碱(N-乙基二异丙胺)的存在下在 溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中优选在0℃至室温之间，或者通过使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA00003559481300221
六氟磷酸盐)、三乙胺，在N，N-二甲基甲酰胺中优选在0℃至室温之间(步骤a)。酰胺3与例如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)在溶剂如二甲亚砜或二
Figure BDA00003559481300222
烷中在乙酸钾和催化剂如(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与二氯甲烷的1∶1配合物)的存在下在直至约100℃的温度的反应给出芳基-硼酸酯化合物4(步骤b)。芳基卤化物3与合适的芳基硼酸或芳基硼酸酯衍生物的缩合，或者硼酸酯衍生物4与合适的芳基卤化物的缩合，其得到加合物5或得到通式7的化合物，可以在Suzuki条件下进行，例如在催化剂，如三o-甲苯基膦/钯(II)乙酸盐、四-(三苯基膦)-钯或二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)任选地以二氯甲烷配合物(1∶1)的形式的存在下，并且在碱，如含水或无水磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾的存在下，在溶剂，如二甲亚砜、甲苯、二
Figure BDA00003559481300223
烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，并且在惰性气氛如氩或氮下，在优选室温至约130℃的温度范围内进行(步骤c、d)。化合物5中存在的保护基的移除可以在对于相应的保护官能团已知的标准条件下进行，从而释放游离胺化合物(步骤e)。胺化合物6与合适的衍生物在例如在该步骤中所描述的或本领域技术人员已知的条件下的偶联给出通式(I)的化合物(步骤f)。 
方案1a 
Figure BDA00003559481300231
备选地(方案1b)，保护基可以连接至式1的胺给出保护的胺8(步骤g)。进行如上所述(步骤b、c、d)的类似转化给出氨基保护的双芳基化合物10。保护基的移除释放游离胺11(步骤h)，在如上所述(步骤a)的条件下的偶联给出再次带有保护基的酰胺12。化合物12中保护基的移除之后得到化合物6(步骤k)。 
方案1b 
Figure BDA00003559481300241
胺衍生物1、102、107、108、115和121(方案2a和2b)是已知的或者可以通过本领域中已知的程序制备。酮衍生物101的还原胺化例如通过用氰基硼氢化钠、乙酸铵在溶剂如异丙醇中优选在回流下处理，给出外消旋氨基衍生物102(步骤a)。光学纯或光学富集的胺化合物107和108可以通过不同的方法制备如 
i)通过将外消旋氨基化合物102通过本领域中的已知方法分离为其对映体，如通过用光学纯酸结晶经由非对映体盐分离对映体或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特殊色谱方法分离对映体；或者 
ii)通过例如从酮衍生物101开始的对映体选择性合成：酮衍生物101的对映体选择性还原可以例如用硼烷合二甲硫醚配合物和(S或R)1-甲基-3，3-二苯基-四氢-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊烯(oxazaborole)作为催化剂在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在-78℃至RT的温度进行，得 到光学纯或光学富集的仲醇衍生物103或104(步骤b)。之后可以将仲醇衍生物103或104转化为具有倒转的绝对构型的对应的叠氮衍生物，例如通过与二苯基磷酰基叠氮(DPPA)和1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)在溶剂如甲苯中在优选在0℃至RT之间的温度反应(步骤c)。之后可以将叠氮基衍生物105或106还原为对应的氨基衍生物107或108，例如通过用二氯化锡在甲醇中在RT附近或用三苯膦，任选地用碱如氢氧化钾优选在溶剂混合物如四氢呋喃/水中在室温附近处理，给出光学纯或光学富集的氨基化合物107或108(步骤d)。 
1，3-二噻烷锂(由1，3-二噻烷和正丁基锂在大约-30℃的温度制备)至酮101在溶剂如四氢呋喃中在-30℃至RT的温度的加入，给出羟基化合物109(步骤e)。除水，例如使用对甲苯磺酸在苯或甲苯中用迪安斯达克榻分水器移除水，给出烯烃110(步骤f)。烯烃110可以转化为酸111，例如通过在乙酸和盐酸的混合物中优选在回流下加热(步骤g)。通过标准酯化(步骤h)获得的酯112可以在α位用双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺化锂在溶剂如四氢呋喃中在-78℃锂化，之后与烷基卤化物在-78℃至RT之间反应，得到取代的酯化合物113(步骤i)。酯水解，例如通过使用三甲基硅烷醇钠在四氢呋喃中在回流下水解，给出酸114(步骤k)。酸114的处理，例如用二苯基磷酰基叠氮(DPPA)在甲苯、三乙胺中在回流下的处理和异氰酸酯用三甲基硅烷醇钠在四氢呋喃中在RT附近的猝灭给出具有烷基取代基R7的胺115(步骤1)。胺115可以任选地经由非对映体盐形成或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特殊色谱方法的对映体分离分离为其对映体。任选地，胺115可以在胺氮原子烷基化，例如通过引入Boc基团，通过与碱如氢化钠反应之后通过加入烷基化试剂如烷基或环烷基卤化物、烷基或环烷基甲苯磺酰化物或烷基或环烷基甲磺酰化物进行烷基化，之后移除Boc基团，以给出带有烷基或环烷基取代基R8的胺1(步骤m)。 
方案2a 
Figure BDA00003559481300261
1H-吲哚-2，3-二酮116(方案2b)用4-甲氧基-苯胺在溶剂如甲醇中的处理给出Schiff碱117(步骤n)，其可以还原为甲氧基-苯胺取代的2，3-二氢-1H-吲哚118，例如用硼氢化钠在溶剂如甲醇中在升高的温度(步骤o)。甲氧基-苯基部分用硝酸铈铵例如在乙腈和水的溶剂混合物中的移除给出氨基取代的2，3-二氢-1H-吲哚119(步骤p)。带有两个正交保护基的氨基取代的2，3-二氢-1H-吲哚121可以由氨基取代的2，3-二氢-1H-吲哚119通过以下方式制备：首先在伯胺部分引入邻苯二甲酰基保护基，之后引入保护基pGa，移除邻苯二甲酰基部分并且引入保护基PGb(步骤q、r)。化合物121可以用于使用与对于化合物8的进一步转化描述的那些类似的方法和程序进一步转化为式(I)的化合物(方案1b)。 
方案2b 
Figure BDA00003559481300271
酮衍生物204、207、209、212、216和220是已知的或可以通过本领域已知的程序制备。因此，可以将酸衍生物201(方案3)转化为对应的酰氯衍生物202，例如通过与亚硫酰氯在溶剂如苯或二氯甲烷中在优选0℃ 至相应溶剂的回流温度的温度反应(步骤a)。酰氯衍生物202用乙烯在路易斯酸催化剂如三氯化铝的存在下在溶剂如二氯乙烷中优选在室温附近的处理给出氯乙基酮203，其可以进一步在氯化铝和任选的添加剂如氯化钠的存在下在升高的温度(直至约200℃)反应以给出环状酮204(步骤b、c)。苯酚衍生物205例如与氯乙腈在氯化铝和三氯化硼的存在下在溶剂如二氯甲烷中优选在RT附近的反应给出氯甲基酮衍生物206，其可以在碱如三乙胺的存在下在溶剂例如乙腈中环化为环状酮207(步骤d、e)。苯酚衍生物205例如与3-溴丙酸在碱如氢氧化钠的存在下例如在水中的反应给出3-羟基丙酸衍生物208，3-羟基丙酸衍生物208可以在五氯化磷和三氯化铝的存在下在升高的温度环化为环状酮209(步骤f、g)。苯硫酚衍生物210例如与2-氯-乙酸在溶剂如水中并且在碱如氢氧化钠的存在下在直至回流的温度的反应给出硫代乙酸衍生物211(步骤h)。硫代乙酸衍生物211可以之后转化为相应的酰氯，例如通过与亚硫酰氯在回流反应并且随后在三氯化铝的帮助下在溶剂如1，2-二氯-苯中在直至约100℃的温度环化(步骤i)。碘苯酚衍生物213与3-巯基丙酸烷基酯在催化剂混合物如1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁和三(二亚苄基丙酮)-二钯的存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中并且在碱如三乙胺的存在下在直至约100℃的温度反应，给出酯化合物214(步骤k)。可以将游离酸215(通过在酸性或碱性条件下酯水解获得)环化为酮216，例如在浓硫酸中在接近RT的温度(步骤l，m)。可以将环化的吡啶衍生物217氧化为相应的N-氧化物衍生物218，例如通过使用间-氯过苯甲酸在溶剂如二氯甲烷中优选在RT附近或用含水过氧化氢在乙酸中在直至回流温度的温度(步骤n)；之后例如用三氟乙酸酐在二氯甲烷中在RT附近的温度重排，之后通过温和皂化，给出环化的羟基化合物219(步骤o)。可以将环化的羟基化合物219直接用于如方案2中描述的氨基化合物1的合成或者备选地，环化的羟基化合物219例如通过使用二氧化锰在溶剂如二氯甲烷中优选在RT的氧化，给出环化的酮衍生物220(步骤p)。 
方案3 
Figure BDA00003559481300291
本发明的另外的实施方案是制备如上面定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下反应： 
a)式(II)的化合物在式(III)的化合物的存在下的反应； 
尤其是在钯催化剂的存在下，特别是(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)二氯化物，在硼衍生物，特别是4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)的存在下或不存在下，在碱的存在下或不存在下，特别是在KOAc和K2CO3的存在下，在溶剂中，特别是DMF和DMSO中，在RT至回流之间所包含的温度，其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n如本文所定义并且其中X1和X2是卤素，特别是氯或溴、硼酸或硼酸酯，特别是4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基，其中在X1或X2中的一个是硼酸或硼酸酯的情况下，那么另一个是卤素；或者 
b)式(IV)的化合物在式(V)的化合物的存在下的反应； 
Figure BDA00003559481300302
尤其是在偶联剂的存在下，特别是EDCI、HOBT或HATU，在碱的存在下或不存在下，特别是在许尼希碱和三乙胺的存在下，在溶剂中，特别是DMF，在0℃至回流之间所包含的温度，其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n如本文所定义并且其中R12是-C(O)-R13，其中R13如本文所定义。 
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。 
同样地，本发明的一个目的是药物组合物，所述药物组合物包含如本 文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。 
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的应用，所述疾病由通过刺激缓激肽受体途径介导的紊乱所导致。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎的应用。 
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾小球肾炎的应用。 
本发明的一个具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎。 
此外，本发明的一个具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾小球肾炎。 
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。 
此外，本发明的一个实施方案是用于治疗或预防肾小球肾炎的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。 
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎。 
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎。 
本发明的另一个目的包括根据上述任一种方法制备的如本文所述的根据式(I)的化合物。 
测定方法
受体结合测定法 
用来自过量表达缓激肽-1受体的CHO-K1细胞的膜进行结合测定法。 
对于结合，将缓激肽-1受体拮抗剂化合物以在50mM Tris pH7.4，5mM MgCl2中的不同浓度与6nM血管舒张素(Des Arg10，Leu9)，[3，4-脯氨酰-3，4-3H(N)](PerkinElmer，1.85-4.44TBq/mmol)一起加入到40μg包含约1fmol缓激肽-1受体的膜蛋白中，并在27℃温育15分钟。为了测定非特异性结合，加入10μM Lys-(Des-Arg9)-缓激肽(Bachem)。通过GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收集膜，用0.5％聚乙烯亚胺平衡，在50℃风干2小时。通过在topcounter(NXT Packard)中计数来测定放射性。将特异性结合定义为总的结合减去非特异性结合，并典型地代表总结合的约90-95％。将拮抗剂活性表示为Ki：对放射性配体浓度校正的特异性结合的50％抑制所需要的抑制剂浓度。 
钙动员测定法 
将稳定过量表达人缓激肽1受体的
Figure BDA00003559481300321
缓激肽(B1)-NFAT-bla CHO-K1细胞(来自Invitrogen)在DMEM(高葡萄糖)中培养，所述DMEM补充了10％透析的FBS，1％NEAA(非必需氨基酸)1％青霉素/链霉素，1％G418和0.1mg/ml博来霉素(zeocin)。 
对于本测定，在37℃在5％CO2，将细胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)中培养过夜。在用DMEM、20mM Hepes、2.5mM羟苯磺胺、0.1％BSA(DMEM测定缓冲液)洗涤后，在30℃，将细胞用4μMFluo-4在同样的DMEM测定缓冲液中负载2小时。去除过量染料后，将细胞用DMEM测定缓冲液洗涤。使用具有或不具有不同浓度的测试化合物的DMEM测定缓冲液/0.5％DMSO制备384-孔化合物板。通常，测试化合物的激动剂和拮抗剂活性。 
将测试化合物加入测定板中，并用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；Molecular Devices)作为荧光监测激动剂活性达80秒。在30℃温育20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)，并再次监测荧光80秒。将细胞内钙的增加报道为在激动剂暴露之后的最大荧光减去暴露前的基本荧光。拮抗剂活性指特异性钙增加的50％抑制所需要的抑制剂浓度。 
实施例 B1R结合测试Ki[μM] Ca动员测试IC50[μM]
1 2.17 2.25
2 0.146 0.0768
3 0.123 0.0474
4 0.0202 0.002
5 0.0062 0.0006
6 0.381 0.455
7 0.0374 0.0286
8 0.0303 0.0244
9 0.236 0.0826
10 0.522 0.118
11 0.0416 0.004
12 0.0044 0.0005
13 0.0095 0.0005
14 0.212 0.0248
15 0.170 0.0246
16 0.0110 0.0005
17 0.0059 0.0006
18 0.0067 0.0005
19 0.0333 0.0045
20 0.0240 0.0036
21 0.0095 0.0023
22 0.0066 0.0008
23 0.669 0.332
24 0.0364 0.005
25 0.0031 0.0001
26 0.0026 0.0002
27 0.0036 0.0004
28 0.0041 0.0003
[0269] 
实施例 B1R结合测试Ki[μM] Ca动员测试IC50[μM]
29 0.0095 0.0034
30 0.0039 0.0001
31 0.4754 0.1353
32 0.4580 0.0956
33 0.0189 0.0005
34 0.0151 0.0006
35 0.0171 0.0005
36 0.3606 0.0036
37 0.5908 0.3006
38 0.0030 0.0002
39 0.0075 0.0006
40 0.1298 0.0352
41 0.0040 0.0002
42 0.0040 0.0002
43 0.0063 0.0003
45 1.5296 0.7006
46 0.0191 0.0047
47 0.0054 0.0002
48 0.0238 0.0040
50 0.0048 0.0004
51 0.0118 0.0027
52 0.0257 0.0043
53 0.0036 0.0004
54 0.0632 0.0058
55 0.2108 0.0611
56 0.0045 0.0002
57 0.0058 0.0004
58 0.0063 0.0004
[0270] 
实施例 B1R结合测试Ki[μM] Ca动员测试IC50[μM]
59 0.0035 0.0003
61 0.2644 0.0174
62 0.0122 0.0048
63 0.0048 0.0002
64 0.0071 0.0005
65 0.0044 0.0002
如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯具有介于0.000001uM和1000uM之间的IC50值，特别的化合物具有介于0.000005uM和500uM之间的IC50值，更特别的化合物具有介于0.00005uM和5uM之间的IC50值。如本文所述的式(I)的化合物和它们的药用盐或酯具有介于0.0000001uM和1000uM之间的Ki值，特别的化合物具有介于0.0000005uM和500uM之间的Ki值，更特别的化合物具有介于0.000005uM和50uM之间的Ki值。这些结果通过使用前述结合和/或钙动员测定法获得。 
可以将式(I)的化合物和它们的药用盐用作药物(例如，以药物制剂的形式)。可以将药物制剂在体内给药，如口服给药(例如，以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳状液或混悬剂形式)、经鼻给药(例如以鼻喷雾剂形式)或直肠给药(例如以栓剂形式)。然而，还可以肠胃外进行给药，如肌内或静脉内给药(例如，以注射溶液形式)。 
可以用用于制备片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的药物惰性、无机或有机辅料加工式(I)的化合物和它们的药用盐。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如用于片剂、锭剂和硬明胶胶囊的这样的辅料。 
用于软明胶胶囊的适合的辅料例如是植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。 
用于制备溶液剂和糖浆的适合的辅料例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。 
用于注射溶液剂的适合的辅料例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 
用于栓剂的适合的辅料例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。 
而且，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。 
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将在每种具体情形中适应于个体需求。一般地，在口服给药的情形中，约0.1mg-20mg/kg体重，优选地约0.5mg-4mg/kg体重(例如，每人约300mg)的每日剂量应该是适合的，其优选地被细分为可以由例如相同量组成的1-3个剂量。然而，清楚的是当需要时本文给出的上限可以被超出。 
根据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防疼痛，包括例如内脏痛(如胰腺炎(pancreatitis)、间质性膀胱炎(interstitial cystitis)、肾绞痛(renal colic)、前列腺炎(prostatitis)、慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain))、神经性疼痛(如疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)、急性带状疱疹痛(acute zoster pain)、神经损伤)、“痛(dynias)”，例如外阴痛(vulvodynia)、幻肢痛(phantom limb pain)、根性撕脱(root avulsions)、神经根病(radiculopathy)、痛性创伤性单神经病(painful traumatic mononeuropathy)、痛性压迫性神经病(painful entrapment neuropathy)、腕管综合征(carpal tunnel syndrome)、尺神经病(ulnar neuropathy)、跗骨管综合征(tarsal tunnel syndrome)、痛性糖尿病性神经病(painful diabetic neuropathy)、痛性多神经病(painful polyneuropathy)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia))、中枢性疼痛综合征(central pain syndromes)(潜在地由实际上在神经系统的任何水平的任何损伤导致，包括但不限于，卒中(stroke)、多发性硬化(multiple sclerosis)、脊髓损伤(spinal cord injury))和外科手术后疼痛综合征(postsurgical pain syndromes)(例如，乳房切除术后疼痛综合征(post-mastectomy syndrome)、开胸手术后疼痛综合征(post-thoracotomy syndrome)、残肢痛(stump pain))、骨和关节痛(骨关节炎(osteoarthritis))、脊椎痛(例如，急性和慢性下背痛、颈痛、椎管狭窄(spinal stenosis))、肩痛、重复运动疼痛(repetitive motion pain)、牙痛、喉咙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛(fibromyalgia))、术后疼痛、围术期疼痛和 先发镇痛(包括但不限于一般外科手术、矫形外科手术和妇科手术)、慢性疼痛、痛经(原发性和继发性)以及与绞痛相关的疼痛和各种起源的炎性疼痛(例如，骨关节炎(osteoarthritis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、风湿性疾病、腱鞘炎(teno-synovitis)和痛风(gout)、强直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、滑囊炎(bursitis))。 
此外，如本文所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗反应过度的气道和用于治疗与气道疾病相关的炎性事件(例如，哮喘，包括变应性哮喘(特应性或非特应性))以及锻炼诱发的支气管缩窄、职业性哮喘、病毒或细菌性的哮喘加剧、其它非变应性哮喘和“喘鸣-婴儿综合征(wheezy-infant syndrome)”。 
本文所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗慢性阻塞性肺病，包括肺气肿(emphysema)、成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome)、支气管炎(bronchitis)、肺炎(pneumonia)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)(季节性和长年的)和血管运动性鼻炎(vasomotor rhinitis)。它们也可以针对尘肺病(pneumoconiosis)，包括矾土肺(aluminosis)、炭肺(anthracosis)、石棉肺(asbestosis)、石末肺(chalicosis)、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺(siderosis)、矽肺(silicosis)、烟尘肺(tabacosis)和棉尘肺(byssnoss)是有效的。 
在另一个实施方案中，如本文所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗炎性肠病(inflammatory bowel disease)，包括局限性回肠炎(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、胰腺炎(pancreatitis)、肾炎(nephritis)、膀胱炎(间质性膀胱炎(interstitial cystitis))、葡萄膜炎(uveitis)、炎性皮肤病如银屑病(psoriasis)和湿疹(eczema)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和由与烧伤、扭伤或骨折相关的创伤导致的水肿、脑水肿、脑部炎症、卒中和血管性水肿(angioedema)。 
如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗肾小球肾炎(glomerulonephritides)和其它炎性肾病，包括亨-舍紫癜性肾病(Henoch-
Figure BDA00003559481300371
purpura nephropathy(HSPN))和ANCA-相关的新月体肾小球肾炎(ANCA-associated crescentic glomerulonephritis)。它们可以用于 治疗肥胖症(obesity)、糖尿病(diabete)、糖尿病性血管病(diabetic vasculopathy)、糖尿病性神经病(diabetic neuropathy)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、毛细管后阻力(post-capillary resistance)或与胰岛炎相关的糖尿病症状(例如，高血糖症(hyperglycemia)、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄)。它们可以用作平滑肌松弛剂来治疗胃肠道或子宫的痉挛。另外，它们针对下述疾病可以是有效的：肝病、多发性硬化、心血管病例如动脉粥样硬化(atherosclerosis)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、心肌梗塞(myocardial infarct)；神经变性疾病例如帕金森病和阿尔茨海默病、癫痫(epilepsy)、脓毒性休克(septic shock)，例如作为抗-血容量减少试剂和/或抗-低血压试剂，头痛包括丛集性疼痛(cluster headache)、偏头痛包括预防和急性应用、卒中、闭合性头颅伤(closed head trauma)、癌症、脓毒症、齿龈炎、骨质疏松症(osteoporosis)、良性前列腺增生和高反应性膀胱。这些疾病和病症的动物模型是本领域一般公知的并且可以适合用于评估本发明化合物的潜在应用性。最后，本发明的化合物还可以用作研究工具(体内和体外)。 
本发明在下文通过实施例举例说明，但其不是限制性的。 
在获得作为对映异构体的混合物的制备实施例的情形中，可以通过本文所述的方法或通过技术人员已知的方法如例如手性色谱法或结晶法分离纯的对映异构体。 
实施例
所有实施例在氩氛下制备。 
中间体A-1
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺 
[A]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸
Figure BDA00003559481300392
将1-氨基-环丙烷甲酸(2.483g，23.8mmol)加入至MeOH(60ml)中以给出白色悬浮液。加入Et3N(2.65g，3.65ml，26.2mmol)和三氟-乙酸乙酯(3.72g，3.12ml，26.2mmol)并且将混合物在RT搅拌。在24h之后，将其倒至冰上，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取四次。将有机层用水洗涤一次并且用1N HCl洗涤一次，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发；将所形成的残留物在真空中干燥以给出标题化合物(4.07g，87％)，为无色固体。MS：196.0(M-H-)。 
[B]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-5-溴-茚满-1-基)-酰胺
Figure BDA00003559481300393
将1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(390mg，1.98mmol)和HATU(753mg，1.98mmol)溶解在DMF(12ml)中，之后加入Et3N(601mg，828μl，5.94mmol)并且将反应混合物搅拌30分钟。随后，加入溶解在DMF(3ml)中的(外消旋)-5-溴-茚满-1-基胺(0.42g，1.98mmol)并且将混合物在RT搅拌15h。之后将其倒入H2O(50ml)中并用CH2Cl2(2x25ml)萃取。将有 机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(0.876g)，将其通过快速色谱(硅胶，20g，CH2Cl2中0％至5％MeOH)提纯以给出标题化合物(0.64g，83％)，为浅棕色油。MS：389.0(M-H-，1Br)。 
[C]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺
Figure BDA00003559481300401
将1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-5-溴-茚满-1-基)-酰胺(1.32g，3.37mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.71g，6.75mmol)、乙酸钾(994mg，10.1mmol)和二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)(123mg，169μmol，eq：0.05)溶解在二
Figure BDA00003559481300402
烷(33.7ml)中并将反应混合物在90℃搅拌3h。之后将其倒入H2O(50ml)中并用EtOAc(2x25ml)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(2.370g)，将其通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中10％至50％EtOAc)提纯以产生标题化合物(1.06g，72％)，为浅黄色无定形固体。MS：439.2(MH+)。 
中间体A-2
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺 
Figure BDA00003559481300411
[A](R)-5-溴-茚满-1-醇和(S)-5-溴-茚满-1-醇
Figure BDA00003559481300412
将[S]-1-甲基-3，3-二苯基六氢吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊烯(7.11ml，7.11mmol，eq：0.15)溶解在CH2Cl2(200ml)中，在剧烈搅拌下加入甲硼烷-甲硫醚配合物(3.96g，4.95ml，52.1mmol)并且将溶液冷却至-70℃。随后，在-75℃之下逐滴加入(0.5ml/分钟)5-溴-茚满-1-酮(10.0g，47.4mmol)在CH2Cl2(50.0ml)中的溶液。之后将反应混合物非常缓慢地在CO2/丙酮浴中升温至RT过夜。现在，缓慢地加入冷水(50ml)(起泡)并且将反应混合物用CH2Cl2萃取两次。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(10.786g)，将其通过快速色谱(硅胶，100g，庚烷中0％至50％EtOAc)提纯以给出富集的标题化合物(9.716g，R∶S＝88∶12)。随后将该混合物通过HPLC色谱(Chiralpak AD HPLC柱，庚烷中5％EtOH)分离以给出(R)-5-溴-茚满-1-醇，[α]D (20deg)＝-4.288，(c＝1.259，在MeOH中)(7.83g，78％)和(S)-5-溴-茚满-1-醇，[α]D (20deg)＝+4.294，(c＝1.025，在MeOH中)(1.16g，12％)，两者都为淡黄色固体。 
[B](S)-1-叠氮基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚
Figure BDA00003559481300421
将(R)-5-溴-茚满-1-醇(7.47g，35.1mmol)溶解在甲苯(175ml)中并将混合物冷却至2℃，之后用二苯基磷酰叠氮(12.5g，10.2ml，45.6mmol)处理，之后用1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(7.47g，7.4ml，49.1mmol)在甲苯(3.0ml)中的溶液处理。随后，将反应混合物在2-5℃搅拌2h并且之后缓慢地升温至RT。之后将其倒入H2O(200ml)中并用EtOAc(2x150ml)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(10.731g)，将其通过快速色谱(硅胶，70g，庚烷中5％至10％EtOAc)提纯以产生标题化合物(8.10g，97％)，为浅黄色油。MS：236.9(M+，1Br)。 
[C](S)-5-溴-茚满-1-基胺
Figure BDA00003559481300422
将(S)-1-叠氮基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚(8.09g，34.0mmol)溶解在THF(155ml)中，之后加入水(17.2ml)，之后加入三苯膦(9.8g，37.4mmol)。向该混合物中，在25℃之下逐滴加入氢氧化钾(1.0N，34.0ml，34.0mmol)并且在RT继续搅拌过夜。之后将反应混合物倒入H2O(150ml)中并用EtOAc(2x100ml)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(17.34g)，将其通过快速色谱(硅胶，100g，CH2Cl2中0％至40％MeOH)提纯以产生标题化合物(5.81g，81％)，为浅黄色油。MS：211(M+，1Br)。 
[D]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺
Figure BDA00003559481300431
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备描述的程序类似地，将(S)-5-溴-茚满-1-基胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以给出1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((S)-5-溴-茚满-1-基)-酰胺，随后使其与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以产生标题化合物，为浅棕色固体。MS：439.3(MH+)。 
中间体A-3
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺 
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备描述的程序类似地，将(S)-5-溴-茚满-1-基胺与3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸(与对于中间体A-1[A]的制备描述的程序类似地由3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸和三氟-乙酸乙酯制备)偶联以给出3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((S)-5-溴-茚满-1-基)-酰胺，使其随后与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以产生标题化合物，为深棕色粘性油。MS：453.3(M-H-)。 
中间体A-4
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺 
[A](外消旋)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-1-胺
Figure BDA00003559481300442
将6-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(9.5g，42.2mmol)悬浮在2-丙醇(250ml)中；之后，加入NaBH3CN(13.3g，211mmol)，之后加入乙酸铵(65.1g，844mmol)。之后将反应混合物在RT搅拌4小时。随后将其加热至回流并且继续搅拌22小时。之后将反应混合物冷却至RT并且倒入冷H2O(500ml)中；用氢氧化钠溶液将pH调节至＞10并且将混合物用CH2Cl2(2x25ml)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(9.842g)，将其通过快速色谱(硅胶，100g，CH2Cl2中2％至10％MeOH)提纯以产生标题化合物(8.08g，85％)，为浅红色油。MS：226.0(MH+，1Br)。 
[B]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺
Figure BDA00003559481300451
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-1-胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以给出1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺，随后使其与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以产生标题化合物，为浅棕色油。MS：453.2(MH+)。 
中间体A-5
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300452
[A](外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-醇
将3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚1-氧化物(6.97g，32.6mmol)溶解在CH2Cl2(150ml)中；之后，在25℃之下在剧烈搅拌下逐滴加入三氟乙酸酐(20.5g，13.6ml，97.7mmol)并且在RT继续搅拌6小时。之后将混合物用1MNaOH水溶液猝灭。将含水混合物搅拌两小时并用CH2Cl2/2-丙醇4∶1萃取 三次。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(6.279g)，将其通过快速色谱(硅胶，50g，庚烷中20％至100％EtOAc)提纯以产生标题化合物(5.38g，77％)，为浅棕色固体。MS：214.0(MH+，1Br)。 
[B](外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺
将(外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-醇(4.84g，22.6mmol)和异吲哚啉-1，3-二酮(3.66g，24.9mmol)溶解在THF(130ml)中；之后加入三苯膦(7.41g，28.3mmol)，之后在5℃以下加入偶氮二甲酸二叔丁酯(6.25g，27.1mmol)在THF(3.0ml)中的溶液；之后在RT继续搅拌20小时。将反应混合物在真空中浓缩以给出粗产物(23.507g)，将其通过快速色谱(硅胶，100g，庚烷中10％至50％EtOAc)提纯以给出2-((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)异吲哚啉-1，3-二酮(11.114g，不纯的)。将该中间体溶解在乙醇(140ml)中，之后，在搅拌的同时，加入肼水合物(3.01g，2.95ml，75.1mmol)并且将反应混合物加热至回流。在2小时之后，将其倒入NaOH1N(150ml)中并用CH2Cl2(2x100ml)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(8.845g)，将其通过快速色谱(硅胶，100g，CH2Cl2中0％至20％MeOH)提纯以产生标题化合物(1.80g，37％)，为紫色油。MS：213.0(MH+，1Br)。 
[C]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-酰胺
Figure BDA00003559481300462
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以产生标题化合物，为灰色固体。MS：392.0(MH+，1Br)。 
中间体A-6
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-色满-4-基]-酰胺 
Figure BDA00003559481300471
[A](外消旋)-7-溴-色满-4-基胺
Figure BDA00003559481300472
与对于中间体A-2[B]和A-2[C]的制备描述的程序类似地，将由7-溴-色满-4-酮与硼氢化钠在乙醇中在60-70℃制备的(外消旋)-7-溴-色满-4-醇用二苯基磷酰叠氮、DBU在甲苯中处理以给出(外消旋)-4-叠氮基-7-溴-色满，随后将其用三苯膦在THF/水中还原以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：227(M+，1Br)。 
[B]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-色满-4-基]-酰胺
Figure BDA00003559481300481
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-7-溴-色满-4-基胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以给出1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-7-溴-色满-4-基)-酰胺，使其随后与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：453.2(M-H-)。 
中间体A-7
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺 
Figure BDA00003559481300482
[A]1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氯-丙-1-酮
Figure BDA00003559481300483
向4-溴-2-氟-苯甲酸(10g，45.65mmol)在苯(50ml)中的悬浮液加入亚硫酰氯(7.8ml，12.79g，91.32mmol)，并且将所得到的混合物加热至回流12 小时。将亚硫酰氯蒸发，将反应混合物用1，2-二氯乙烷(50ml)稀释并在室温加入至氯化铝(5.7g，42.53mmol)在1，2二氯乙烷(50ml)中的浆液。将乙烯鼓泡通过反应混合物5小时，并且将反应混合物在室温搅拌另外2小时。之后将其用2N HCl(50ml)猝灭。分层。将水相用100ml二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之后用水(50ml)洗涤。之后将其在Na2SO4上干燥并在减压下蒸发以给出粗产物，随后将其通过柱色谱(硅胶，0-5％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出8.6g(71％)的标题化合物，为微红色固体。 
[R]5-溴-7-氟-茚满-1-酮
Figure BDA00003559481300491
向AlCl3(37.5g，282.48mmol)和NaCl(11g，188.32mmol)的混合物在130℃加入1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氯-丙-1-酮(5g，18.83mmol)。将反应温度缓慢地升高至180℃并且保持1小时。将其冷却，将混合物倒入冰中并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取两次。将合并的乙酸乙酯相在Na2SO4上干燥并且蒸发以得到粗产物，将其通过柱色谱(硅胶，5-10％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出2.4g(55％)的标题化合物，为棕色固体。MS：229.2(MH+，1Br)。 
[C](外消旋)-5-溴-7-氟-茚满-1-基胺
Figure BDA00003559481300492
与对于中间体A-4[A]的制备描述的程序类似地，使5-溴-7-氟-茚满-1-酮与氰基硼氢化钠和乙酸铵在2-丙醇中在回流下反应以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：228(M-H-，1Br)。 
[D]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺
Figure BDA00003559481300501
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-5-溴-7-氟-茚满-1-基胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以给出1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-5-溴-7-氟-茚满-1-基)-酰胺，使其随后与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以产生标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：455.2(M-H-)。 
中间体A-8
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基]-酰胺 
Figure BDA00003559481300502
[A](外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇
Figure BDA00003559481300503
向6-溴-苯并呋喃-3-酮(10.5g，49.28mmol)在甲醇(100ml)中的溶液在0℃加入NaBH4(2.37g，64.07mmol)。之后将反应混合物在室温搅拌2小时。 随后将其用饱和氯化铵溶液(50ml)猝灭并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取两次。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并在减压下蒸发以给出9.75g(92％)的标题化合物，为无色液体。 
[B](外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺
Figure BDA00003559481300511
与对于中间体A-2[B]和A-2[C]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇用二苯基磷酰叠氮、DBU在甲苯中处理以给出(外消旋)-3-叠氮基-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃，随后将其用三苯膦在THF/水中还原以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：213(M+，1Br)。 
[C]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基]-酰胺
Figure BDA00003559481300512
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以给出1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-酰胺，使其随后与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以产生标题化合物，为浅棕色固体。MS：439.2(M-H-)。 
中间体A-9
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基]-酰胺 
[A](外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基胺
Figure BDA00003559481300522
与对于中间体A-8[A]、中间体A-2[B]和A-2[C]的制备描述的程序类似地，使6-溴-苯并[b]噻吩-3-酮与硼氢化钠在乙醇中反应以给出(外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-醇，使其随后与二苯基磷酰叠氮、DBU在甲苯中反应以给出(外消旋)-3-叠氮基-6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩，之后将其用三苯膦在THF/水中还原以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：229(M+，1Br)。 
[R]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基]-酰胺
Figure BDA00003559481300523
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-6- 溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以给出1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基)-酰胺，使其随后与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以产生标题化合物，为黄色油。MS：455.4(M-H-)。 
中间体A-10
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300532
[A](外消旋)-5-溴-1-[1，3]二噻烷-2-基-茚满-1-醇
Figure BDA00003559481300533
向1，3-二噻烷(1.82g，14.7mmol)在无水THF(20ml)中的溶液在-30℃滴加正丁基锂(8.62ml，13.8mmol，1.6M的己烷溶液)。将所得到的混合物在-15℃搅拌2h。之后，滴加5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(2g，9.19mmol)在无水THF(24ml)中的溶液，将温度保持在-15℃至-6℃。在加入完成之后，使棕色溶液升温至0℃并且之后在冰箱中储存过夜。之后，加入1NHCl并且将棕色混合物用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过色谱(硅胶；庚烷/EtOAc90∶10-75∶25)提纯以获得标题化合物，为浅黄色胶(2.167g，71％)。MS：330.1[M+H]+。 
[B]2-(5-溴-茚满-1亚基)-[1，3]二噻烷
Figure BDA00003559481300541
将(外消旋)-5-溴-1-[1，3]二噻烷-2-基-茚满-1-醇(2.15g，6.49mmol)和对甲苯磺酸单水合物(309mg，1.62mmol)在苯(30ml)中的混合物加热至回流持续2h，使用迪安斯达克榻分水器移除水。将棕色溶液冷却至室温并且用饱和NaHCO3溶液稀释。分层，并且将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。获得标题化合物，为棕色胶(2.024g，99％)，并且在不提纯的情况下用于下一个反应步骤。 
[C](外消旋)-5-溴-茚满-1-甲酸
Figure BDA00003559481300542
向2-(5-溴-茚满-1-亚基)-[1，3]二噻烷(2.02g，6.45mmol)在乙酸(34ml)中的混合物加入37％HCl(11ml)。在加入后，将棕色混合物加热至回流持续3h；之后，允许反应混合物冷却至室温并且浓缩至干燥，使用甲苯作为共蒸发溶剂以移除乙酸和水。将该过程重复四次。将余下的棕色油通过色谱(硅胶；CH2Cl2/EtOAc 100∶0-0∶100)提纯以获得标题化合物，为浅棕色固体(1.335g，86％)。MS：238.6[M-H]-。 
[D](外消旋)-5-溴-茚满-1-甲酸甲酯
Figure BDA00003559481300543
将(外消旋)-5-溴-茚满-1-甲酸(1.326g，5.5mmol)在MeOH(55ml)中的溶液用二
Figure BDA00003559481300551
烷(15ml)中的4N HCl处理并且将混合物在回流搅拌7h。允许黄色溶液冷却至室温并且将所有挥发物移除。将余下的棕色油通过色谱(硅胶；庚烷/EtOAc95∶5)提纯以获得标题化合物，为浅黄色油(1.31g，93％)。 
[E](外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-甲酸甲酯
Figure BDA00003559481300552
将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(6.16ml，6.16mmol，THF中的1M溶液)在-78℃滴加至(外消旋)-5-溴-茚满-1-甲酸甲酯(1.31g，5.14mmol)在无水THF(25ml)中的溶液。在滴加完成之后，将溶液在-78℃搅拌45分钟。之后，加入碘甲烷(2.19g，959μl，15.4mmol)，将溶液升温至室温并搅拌48h。通过加入饱和NH4Cl溶液将反应猝灭，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的黄色油通过色谱(硅胶；庚烷/EtOAc95∶5)提纯，以获得标题化合物，为黄色油(1.319g，95％)。MS：269.2[M+H]+。 
[F](外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-甲酸
Figure BDA00003559481300553
将(外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-甲酸甲酯(1.318g，4.9mmol)和三甲基硅烷醇钾(3.14g，24.5mmol)在无水THF(25ml)中的溶液在回流下搅拌1h。允许反应混合物冷却至室温，加入水并将混合物用叔丁基甲基醚萃取两次。将水层的pH通过加入1N HCl小心地调节至3并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将甲苯加 入至剩余的残留物并且将其蒸发以移除水。获得标题化合物，为淡黄色固体(1.204g，96％)。MS：252.7[M-H]-。 
[G](外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-基胺
Figure BDA00003559481300561
向(外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-甲酸(1.197g，4.69mmol)在无水甲苯(65ml)中的溶液加入三乙胺(570mg，475μl，5.63mmol)和二苯基磷酰叠氮(1.33g，1.04ml，4.69mmol)，并且将无色溶液加热至回流3h。在冷却至0℃之后，加入三甲基硅烷醇钠(9.38ml，9.38mmol，THF中的1M溶液)并且将混合物在室温搅拌30分钟。在将反应用5％柠檬酸(100ml)猝灭之后，通过加入3N NaOH将pH调节至12-13并且将混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的粗材料在0.1N HCl与二乙醚之间分配，并将水层用二乙醚萃取。通过加入0.1N NaOH将水层的pH调节至12，并且将水层用CH2Cl2萃取三次。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以获得标题化合物，为浅黄色油(963mg，91％)。MS：209.1[M+H-NH3]+。 
[H]1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-基)-酰胺
Figure BDA00003559481300562
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-基胺与1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环丙烷甲酸(中间体A-1[A])偶联以产生标题化合物，为浅棕色固体。MS：402.9(M-H-，1Br)。 
中间体A-11
(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300571
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基胺 
[A]((S)-5-溴-茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00003559481300573
将二碳酸二叔丁酯(4.7g，21.6mmol)和(S)-5-溴-茚满-1-基胺(中间体A-2[C])(3.81g，18.0mmol)溶解在二
Figure BDA00003559481300574
烷(40.0ml)中；之后，在搅拌的同时加入碳酸氢钠(3.32g，39.5mmol)在水(10ml)中的溶液并且在RT继续搅拌20小时。之后将反应混合物用NaOH(5N，20ml)处理并且继续剧烈搅拌90分钟(BOC2O的分解)。之后将反应混合物倒入H2O(100ml)中并用EtOAc(2x50ml)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩，以给出粗产物(5.690g)，将其通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至20％EtOAc)提纯以产生标题化合物(5.31g，95％)，为无色固体。MS：331.1(MNH4 +，1Br)。 
[B]{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300575
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00003559481300581
与对于中间体A-1[C]和实施例5的制备描述的程序类似地，使((S)-5-溴-茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以给出[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-氨基甲酸叔丁酯，使其进一步与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为黄色无定形固体。MS：444.2(MH+，1Cl)。 
[C](S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基胺
Figure BDA00003559481300584
将{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300585
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.22g，496μmol)溶解在CH2Cl2(10.0ml)中；之后，在搅拌的同时，加入2，2，2-三氟乙酸90％(628μl，三氟乙酸100％/水＝9∶1(v/v))并且继续在RT搅拌25小时。之后将反应混合物倒入饱和K2CO3水溶液中并且用CH2Cl2萃取两次。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(0.173g)，将其通过快速色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH)提纯，以产生标题化合物(0.129g，76％)，为浅黄色油。MS：344.1(MH+，1Cl)。 
中间体A-12
(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300591
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 
[A]3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸
Figure BDA00003559481300593
将(9H-芴-9-基)甲基2，5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸酯(3.2g，9.5mmol)在二
Figure BDA00003559481300594
烷(30ml)中的溶液加入到3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸(1.17g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)在水(30ml)中的溶液中。在室温将浅黄色不透明溶液搅拌75分钟。在这段时间过程中，白色固体沉淀。将该混合物用水稀释并用二乙醚萃取两次。白色固体没有溶解，并且因此保持在水层中，将其通过加入1N HCl酸化到pH2，并用EtOAc萃取三次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。获得粗标题化合物，为白色固体，并且在不进一步提纯的情况下使用。 
[B](3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300595
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
Figure BDA00003559481300601
向3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸(1.70g，5.01mmol)在无水DMF(50.0ml)中的溶液在室温加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.60g，8.35mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.95g，6.20mmol)。将所得到的无色溶液搅拌10分钟，之后加入(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300602
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基胺(1.64g，4.77mmol，中间体A-11)在无水DMF(2.0ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌20h。之后加入水，将pH用饱和K2CO3溶液调节至9，并且将混合物用MeCl2萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将余下的浅棕色泡沫通过色谱(硅胶；MeCl2/MeOH100∶0至98∶2％)提纯，并且获得标题化合物，为灰白色泡沫(3.17g，100％)。MS：665.2(MH+，1Cl)。 
中间体R-1
1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯 
Figure BDA00003559481300603
[A]2-溴-4，6-二氯-苯酚
Figure BDA00003559481300611
在-50℃，将溴(5.1ml，184.04mmol)逐滴加入到2，4-二氯-苯酚(15g，19.02mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中。接着，逐滴加入叔丁胺(19.4ml，99.02mmol)并将反应混合物在-50℃搅拌30分钟。通过加入38％NaHSO3水溶液猝灭反应，分离有机层，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以获得标题化合物(21.5g，96％)，为白色固体。 
[B]甲磺酸2，2-二氟-乙酯
Figure BDA00003559481300612
在0℃，向2，2-二氟-乙醇(6g，73.12mmol)和甲磺酰氯(6.26ml，80.43mmol))在CH2Cl2(40ml)中的溶液中逐滴加入三乙胺(12.66ml，87.74mmol)。在加入完成后，使混合物加温到室温并搅拌1小时。接着，将反应混合物用水和盐水洗涤两次，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到标题化合物(10.7g，92％)，为黄色液体。 
[C]1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯
向2-溴-4，6-二氯-苯酚(14.6g，60.3mmol)(中间体B-1[A])在DMF(10ml) 中的溶液中加入K2CO3(16.53g，120.6mmol)和甲磺酸2，2-二氟-乙酯(10.7g，66.4mmol)(中间体B-1[B])，并将所述混合物加热到回流达16小时。接着，在真空中蒸发DMF，并将得到的残余物溶解在EtOAc(300ml)中。将该溶液用水、用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法(硅胶；己烷)纯化剩余的粗制产物，并获得标题化合物(14.5g，79％)，为白色固体。MS：304(M+，1Br)。 
中间体B-2
3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300621
二唑 
Figure BDA00003559481300622
[A]2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛
Figure BDA00003559481300623
向1，2-二溴5-氯-3-氟-苯(10g，34.68mmol)在庚烷(27ml)中的溶液中加入THF(44ml)并将混合物冷却到-45℃。接着，将iPrMgCl(38.14ml，38.14mmol，在THF中的1M溶液)逐滴加入反应混合物中，保持温度在-40℃到-45℃之间。将混合物在-40℃搅拌30分钟，之后将DMF(13.4ml，173.4mmol)逐滴加入反应混合物中，保持温度在-45℃到-20℃之间。在-20℃再搅拌15分钟后，将其倒入0℃的2N HCl(20ml)和醚(50ml)的混合物中。分离有机层并将水层用醚萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中蒸发从而获得标题化合物(7.8g，95％)，为黄色固体。 
[B]2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛肟
Figure BDA00003559481300631
在25℃，向2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛(15g，63.16mmol)在2-丙醇(130ml)中的溶液中加入羟胺水合物(在水中的50％溶液，4.55g，68.90mmol)并将所述混合物加温到40℃达2小时。接着，将水(55ml)缓慢加入到该混合物中，并将浆液在20℃熟化1小时。过滤反应混合物，并将剩余的固体用2-丙醇和水(1.5∶1)的混合物洗涤，在真空下干燥，产生标题化合物(12.5g，77％)，为白色固体。 
[C]2-溴-4-氯-6-氟-N-羟基-苄脒
Figure BDA00003559481300632
在50℃，将N-氯琥珀酰亚胺(8.34g，62.49mmol)在DMF(25ml)中的溶液缓慢加入2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛肟(15g，59.52mmol)在DMF(50ml)中的溶液中。在加入完成后，使反应混合物在50℃搅拌30分钟。接着，将反应混合物冷却到3-5℃并逐滴加入NH4OH(4.6ml，119mmol)。在加入过程中，将温度维持在0-10℃之间，并在相同的温度，将反应混合物再搅拌15分钟。接着，加入EtOAc和盐水，并将混合物剧烈搅拌10分钟，之后使所述相沉降。分离水层并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发以获得标题化合物(13g，82％)，为灰白色固体。 
[D]3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300633
二唑
Figure BDA00003559481300634
在25℃，向2-溴-4-氯-6-氟-N-羟基-苄脒(26.5g，99.25mmol)在2-丙醇(200 ml)中的溶液中缓慢加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(35.2ml，238.20mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。反应完成后，蒸发所有的挥发物并通过色谱法(硅胶；己烷/EtOAc97∶3)纯化得到的粗制产物，获得标题化合物(27.5g，58％)，为白色固体。MS：290(M+，1Br)。 
中间体B-3
5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑 
Figure BDA00003559481300641
[A]2-溴-4-氯-6-氟-苄腈
Figure BDA00003559481300642
向2-溴-4-氯-6-氟-苯胺(10g，44.5mmol)在无水CH2Cl2(100ml)中的溶液中加入四氟硼酸亚硝
Figure BDA00003559481300643
(5.72g，49.01mmol)并将所述混合物在25℃搅拌1小时。接着，将反应混合物冷却到0℃，之后加入KCN(5.8g，89.1mmol)，随后逐滴加入六水合硫酸铜(22.24g，89.1mmol)的水溶液(50ml)。在0℃搅拌40分钟后，将反应混合物加温到25℃，并继续搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，并通过加入NaHCO3的饱和水溶液缓慢猝灭直到不再观察到气体放出。接着，通过C盐垫过滤得到的多相混合物，并分离有机层，用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法(硅胶；己烷/EtOAc90∶10)纯化由此获得的粗制残余物，获得标题化合物(4g，38％)，为淡红色固体。 
[B]5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2H-四唑
Figure BDA00003559481300651
将2-溴-4-氯-6-氟-苄腈(4g，17.06mmol)和叠氮三甲基锡(3.86g，18.77mmol)在甲苯(100ml)中的混合物加热到120℃达72小时。在完成反应后，在EtOAc(50ml)和0.5N HCl水溶液(40ml)之间分配混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(4.2g，87％)，为红色固体。 
[C]5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑
Figure BDA00003559481300652
将5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2H-四唑(4.15g，14.95mmol)、K2CO3(3.1g，22.43mmol)和碘代甲烷(1.3ml，20.94mmol)在DMF(30ml)中的混合物在25℃搅拌3小时。将混合物在EtOAc(80ml)和水(60ml)之间分配，分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过色谱法(硅胶；己烷/EtOAc100∶0-90∶10)纯化剩余的残余物，获得作为浅黄色固体的5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-1H-四唑(1.5g，35％)和淡红色液体的标题化合物(1.7g，39％)。MS：291.0(MH+，1Br)。 
实施例1
(外消旋)-2-(1-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯 
Figure BDA00003559481300661
将1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-5-溴-茚满-1-基)-酰胺(中间体A-1[B])(0.20g，511μmol)和2-(甲氧基羰基)苯基硼酸(184mg，1.02mmol)溶解在二
Figure BDA00003559481300662
烷(9.0ml)中；之后，将溶解在水中的碳酸钠(163mg，1.53mmol)在搅拌的同时加入。随后，加入二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)(18.7mg，25.6μmol，eq：0.05)，并且将反应混合物加热至50℃持续5小时。之后将其倒入H2O(50ml)中并用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(0.296g)，将其通过快速色谱(硅胶，20g，CH2Cl2中0％至2％MeOH)提纯以产生标题化合物(0.21g，91％)，为浅棕色油。MS：445.1(M-H-)。 
实施例2
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸(外消旋)-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300671
将1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-1)(0.22g，502μmol)、1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯(中间体B-1)(169mg，552μmol)和三o-甲苯基膦(30.6mg，100μmol，eq：0.2)溶解在THF(10.0ml)中；之后加入乙酸钯(II)(5.64mg，25.1μmol，eq：0.05)，之后加入溶解在水(1.0ml)中的碳酸钾(173mg，1.25mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，之后倒入H2O(50ml)中并用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩，以给出粗产物(0.377g)，将其通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中10％至50％EtOAc)提纯，以产生标题化合物(0.15g，56％)，为浅黄色无定形固体。MS：535.1(M-H-，2Cl)。 
实施例3
(外消旋)-2-氯-6-(1-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯 
Figure BDA00003559481300672
与对于实施例2的制备描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)- 环丙烷甲酸[(外消旋)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-1)与2-溴-6-氯-苯甲酸甲酯反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：479.1(M-H-，1Cl)。 
实施例4
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸(外消旋)-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300681
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300682
与对于实施例2的制备描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-1)与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300683
二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：521.1(M-H-，1Cl)。 
实施例5
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300684
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300691
将1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-2)(0.145g，331μmol)和3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300692
二唑(中间体B-2)(106mg，364μmol)溶解在DMSO(5.00ml)中，之后加入溶解在水(0.63ml)中的碳酸钠(87.7mg，827μmol)，之后加入二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)(12.1mg，16.5μmol，eq：0.05)。将该混合物加热至80℃持续2小时，之后倒入H2O(50ml)中并用CH2Cl2(2x25mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(0.213g)，将其通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中10％至50％EtOAc)提纯以产生标题化合物(0.094g，54％)，为淡黄色固体。MS：523.1(MH+，1Cl)。 
实施例6
2-氯-6-((S)-1-{[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯 
Figure BDA00003559481300693
与在实施例5中描述的程序类似地，使3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁 烷-3-甲酸[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-3)与2-溴-6-氯-苯甲酸甲酯在二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)的存在下反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：514.1(M+NH4 +，1Cl)。 
实施例7
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300701
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300702
与在实施例5中描述的程序类似地，使3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-3)与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300703
二唑(中间体B-2)在二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)的存在下反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：537.1(M-H-，1Cl)。 
实施例8
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300711
与在实施例5中描述的程序类似地，使3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸[(S)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-3)与5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)在二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)的存在下反应以给出标题化合物，为浅棕色固体。MS：539.1(MH+，1Cl)。 
实施例9
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300712
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺(中间体A-4)与1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯(中间体B-1)和二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应以给出标题化合物，为浅棕色无定形固体。MS：549.1(M-H-，2Cl)。 
实施例10
(外消旋)-2-氯-6-(5-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯甲酸甲酯 
Figure BDA00003559481300721
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺(中间体A-4)与2-溴-6-氯-苯甲酸甲酯反应以给出标题化合物，为米黄色固体。MS：512.2(M+NH4 +，1Cl)。 
实施例11
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300722
二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-酰胺 
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺(中间体A-4)与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300724
二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：537.1(MH+， 1Cl)。 
实施例12
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300731
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300732
将1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-酰胺(中间体A-5)(0.2g，510μmol)、乙酸钾(150mg，1.53mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(155mg，612μmol)溶解在DMSO(8.0ml)中。将反应容器闭合并且抽真空，之后充入氩；将该程序重复五次。在10分钟之后，加入二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)(18.7mg，25.5μmol，eq：0.05)并且将反应混合物在90℃搅拌1.5小时。在冷却至RT之后，加入溶解在水(1.0ml)中的碳酸钾(141mg，1.02mmol)和3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300733
二唑(中间体B-2)(164mg，561μmol)，之后加入二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)(18.7mg，25.5μmol，eq：0.05)。将该反应混合物在80℃搅拌3小时，之后倒入H2O(50ml)中并且用CH2Cl2(3x25ml)萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗产物(0.364g)，将其通过快速色谱(硅胶，20g，CH2Cl2中0％至2％MeOH)提纯以产生标题化合物(0.134g，50％)，为浅灰色固体。MS：524.1(MH+，1Cl)。 
实施例13
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H- 四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺 
与在实施例12中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-酰胺(中间体A-5)与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)、二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应，并且随后与5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)反应以给出标题化合物，为米黄色固体。MS：524.2(MH+，1Cl)。 
实施例14
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-7-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300742
二唑-3-基)-苯基]-色满-4-基}-酰胺 
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-色满-4-基]-酰胺(中间体A-6)与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300744
二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：539.1(MH+，1Cl)。 
实施例15
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-7-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-色满-4-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300751
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-色满-4-基]-酰胺(中间体A-6)与5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：539.1(MH+，1Cl)。 
实施例16
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300752
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300753
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基]-酰胺(中间体A-7)与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300754
二唑 (中间体B-2)反应以给出标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：541.1(MH+，1Cl)。 
实施例17
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300761
二唑-3-基)-苯基]-1-甲基-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300762
与在实施例12中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸((外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-基)-酰胺(中间体A-10)与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)、二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应，并且随后与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300763
二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为无色无定形固体。MS：535.1(M-H-，1Cl)。 
实施例18
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1-甲基-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300764
与在实施例12中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷 甲酸((外消旋)-5-溴-1-甲基-茚满-1-基)-酰胺(中间体A-10)与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)、二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应，并且随后与5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)反应，以给出标题化合物，为无色无定形固体。MS：534.8(M-H-，1Cl)。 
实施例19
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300771
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300772
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基]-酰胺(中间体A-8)与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：525.1(MH+，1Cl)。 
实施例20
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300781
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基]-酰胺(中间体A-8)与5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)反应，以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：525.1(MH+，1Cl)。 
实施例21
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300782
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300783
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基]-酰胺(中间体A-9)与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300784
二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：541.1(MH+，1Cl)。 
实施例22
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺 
与在实施例5中描述的程序类似地，使1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基]-酰胺(中间体A-9)与5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：541.1(MH+，1Cl)。 
实施例23
(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300792
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA00003559481300793
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300794
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基胺(中间体A-11)与1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS： 527.2(MH+，1Cl)。 
实施例24
1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300801
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300802
与对于中间体A-11[C]的制备描述的程序类似地，将(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300803
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例23)用CH2Cl2中的三氟-乙酸(90％)处理以产生标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：427.1(MH+，1Cl)。 
实施例25
嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300805
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300806
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实 施例24)与嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为黄色固体。MS：533.2(MH+，1Cl)。 
实施例26
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300811
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300812
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300813
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例24)与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：563.2(MH+，1Cl)。 
实施例27
哒嗪-4-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300814
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300815
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸 {(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300821
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例24)与哒嗪-4-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：533.2(MH+，1Cl)。 
实施例28
异
Figure BDA00003559481300822
唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300823
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300824
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300825
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例24)与异
Figure BDA00003559481300826
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：522.1(MH+，1Cl)。 
实施例29
5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00003559481300827
二唑-2-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300828
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300829
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300831
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例24)与5-甲基-[1，3，4]二唑-2-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：534.2(MH+，1Cl)。 
实施例30
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300833
唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300834
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300835
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300836
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例24)与3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300837
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：552.2(MH+，1Cl)。 
实施例31
(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA00003559481300841
与对于中间体A-1[B]的制备和对于实施例12的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-5-溴-7-氟-茚满-1-基胺(中间体A-7[C])与1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷甲酸偶联以给出[1-((外消旋)-5-溴-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯，之后使其与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)和二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应并且随后与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300842
二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为浅棕色固体。MS：545.2(MH+，1Cl)。 
实施例32
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300843
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300844
与对于中间体A-11[C]的制备描述的程序类似地，将(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300845
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例31)用三氟乙酸(90％)处理以给出标题化合 物，为浅棕色油。MS：445.1(MH+，1Cl)。 
实施例33
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300851
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300853
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺(实施例32)与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：581.2(MH+，1Cl)。 
实施例34
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1- 基}-酰胺(实施例32)与哒嗪-4-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：551.1(MH+，1Cl)。 
实施例35
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300861
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300862
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300863
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300864
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺(实施例32)与3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300865
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅红色油。MS：570.1(MH+，1Cl)。 
实施例36
(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300866
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA00003559481300867
与对于中间体A-11[A]，实施例12，中间体A-11[C]的制备和对于中间体 A-1[B]的制备描述的程序类似地，通过以下反应序列制备标题化合物：i)将(外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺(中间体A-5[B])转化为((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-氨基甲酸叔丁酯；ii)使((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-氨基甲酸叔丁酯与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)和二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应，并且随后与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300871
二唑(中间体B-2)反应，以给出{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300872
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-氨基甲酸叔丁酯；iii)移除BOC保护基以给出(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300873
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺；iv)与1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷甲酸偶联以给出标题化合物，为浅红色油。MS：528.2(MH+，1Cl)。 
实施例37
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300874
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300875
与对于中间体A-11[C]的制备描述的程序类似地，将(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300876
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例36)用三氟乙酸(90％)处理以给出标题化合物，为浅黄色油。MS：428.1(MH+，1Cl)。 
实施例38
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300877
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300878
二唑 -3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300882
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例37)与3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300883
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅灰色固体。MS：553.1(MH+，1Cl)。 
实施例39
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300884
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300885
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300886
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例37)与哒嗪-4-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅棕色无定形固体。MS：534.1(MH+，1Cl)。 
实施例40
哒嗪-4-甲酸(1-{(R或S)3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300891
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300892
将哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300893
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺(实施例39)(200mg)通过HPLC色谱(Chiralpak AD HPLC柱，庚烷中40％2-丙醇)分离为其对映体以给出标题化合物，[α]D (20deg)＝+7.52，(c＝1.0，在CHCl3中)(81mg)，为无色固体；以及，参见实施例41。 
实施例41
哒嗪-4-甲酸(1-{(S或R)3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300895
将哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300896
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺(实施例39)(200mg)通过HPLC色谱(Chiralpak AD HPLC柱，庚烷中40％2-丙醇)分离为其对映体，以给出标题化合物，[α]D (20deg)＝-7.50，(c＝1.0，在CHCl3中)(85 mg)，为米黄色固体；以及，参见实施例40。 
实施例42
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300901
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300903
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例37)与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为米黄色固体。MS：564.2(MH+，1Cl)。 
实施例43
异
Figure BDA00003559481300904
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300905
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300906
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300907
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢 -5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例37)与异
Figure BDA00003559481300911
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为米黄色固体。MS：523.1(MH+，1Cl)。 
实施例44
(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300912
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA00003559481300913
与对于中间体A-1[B]的制备和对于实施例12的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(中间体A-8[B])与1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷甲酸偶联以给出[1-((外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯，之后使其与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)和二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应，并且随后与3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300914
二唑(中间体B-2)反应以给出标题化合物，为淡黄色固体。MS：529.2(MH+，1Cl)。 
实施例45
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481300921
与对于中间体A-11[C]的制备描述的程序类似地，将(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300922
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例44)用三氟乙酸(90％)处理以给出标题化合物，为浅黄色油。MS：429.1(MH+，1Cl)。 
实施例46
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300924
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300925
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺(实施例45)与哒嗪-4-甲酸偶联以产生标题化合物，为黄色固体。MS：535.1(MH+，1Cl)。 
实施例47
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑 -3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300932
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺(实施例45)与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：565.1(MH+，1Cl)。 
实施例48
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300933
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300934
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300935
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300936
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺(实施例45)与3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300937
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：554.1(MH+，1Cl)。 
实施例49
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300941
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺 
向(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300943
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(中间体A-12)(2.94g，4.42mmol)在MeCl2(50.0ml)中的溶液加入哌啶(4.38ml)，并且将混合物在室温搅拌15h。将无色溶液在高真空下在RT浓缩至干燥。将余下的残留物通过色谱(硅胶；MeCl2/MeOH 100∶0-95∶5)提纯并且获得标题化合物，为浅棕色油(1.09g，56％)。MS：443.1(MH+，1Cl)。 
实施例50
嘧啶-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300944
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300945
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300946
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例49)与嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS： 549.1(MH+，1Cl)。 
实施例51
异
Figure BDA00003559481300951
唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300952
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300953
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例49)与异
Figure BDA00003559481300955
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为黄色油。MS：538.1(MH+，1Cl)。 
实施例52
3-甲基-异
Figure BDA00003559481300956
唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300957
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺 
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300959
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰 胺(实施例49)与3-甲基-异
Figure BDA00003559481300961
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：552.1(MH+，1Cl)。 
实施例53
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300962
唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300963
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300964
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003559481300965
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺(实施例49)与3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300966
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色粘性油。MS：568.1(MH+，1Cl)。 
实施例54
(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA00003559481300967
与对于实施例12，中间体A-11[C]的制备和对于中间体A-1[B]的制备描述 的程序类似地，通过以下反应序列制备标题化合物：i)使((外消旋)-3-溴-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例36)与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)和二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应，并且随后与5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)反应以给出{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-氨基甲酸叔丁酯；ii)移除BOC保护基以给出(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺；iii)与1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷甲酸偶联以产生标题化合物，为紫色无定形固体。MS：528.2(MH+，1Cl)。 
实施例55
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺 
与对于中间体A-11[C]的制备描述的程序类似地，将(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例54)用三氟乙酸(90％)处理以给出标题化合物，为浅棕色无定形固体。MS：428.1(MH+，1Cl)。 
实施例56
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300981
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例55)与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：562.2(M-H-，1Cl)。 
实施例57
异
Figure BDA00003559481300982
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300983
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例55)与异
Figure BDA00003559481300984
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：523.1(MH+，1Cl)。 
实施例58
3-甲基-异
Figure BDA00003559481300985
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300991
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例55)与3-甲基-异
Figure BDA00003559481300992
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：537.2(MH+，1Cl)。 
实施例59
3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300993
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481300994
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺(实施例55)与3-甲氧基-异
Figure BDA00003559481300995
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为淡黄色固体。MS：553.2(MH+，1Cl)。 
实施例60
(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA00003559481301001
与对于中间体A-1[B]和A-1[C]的制备，以及对于实施例5的制备描述的程序类似地，将(外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基胺(中间体A-9[A])与1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷甲酸偶联以给出[1-((外消旋)-6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯，之后使其与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)和二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)反应以给出{1-[(外消旋)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯，之后将其再次用二氯化(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)钯-(II)(与CH2Cl2的1∶1配合物)和5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体B-3)处理以给出标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：545.2(MH+，1Cl)。 
实施例61
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺 
Figure BDA00003559481301011
与对于中间体A-11[C]的制备描述的程序类似地，将(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例60)用三氟乙酸(90％)处理以给出标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：445.1(MH+，1Cl)。 
实施例62
5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00003559481301012
二唑-2-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481301013
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺(实施例61)与5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00003559481301014
二唑-2-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：555.1(MH+，1Cl)。 
实施例63
嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3- 二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481301021
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺(实施例61)与嘧啶-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS：551.1(MH+，1Cl)。 
实施例64
异
Figure BDA00003559481301022
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481301023
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺(实施例61)与异
Figure BDA00003559481301024
唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：540.1(MH+，1Cl)。 
实施例65
3-甲氧基-异唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 
Figure BDA00003559481301032
与对于中间体A-1[B]的制备描述的程序类似地，将1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺(实施例61)与3-甲氧基-异唑-5-甲酸偶联以产生标题化合物，为浅黄色油。MS：570.1(MH+，1Cl)。 
实施例A
可以以本身已知的方式将式(I)的化合物用作活性成分来制备下述组成的片剂： 
Figure BDA00003559481301034
实施例B
可以以本身已知的方式将式(I)的化合物用作活性成分来制备下述组成的胶囊： 
Figure BDA00003559481301035
Figure BDA00003559481301041

Claims (67)

1.式(I)的化合物
Figure FDA00003559481200011
其中
R1是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代环烷氧基羰基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、氰基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟烷基和烷氧基烷基；
R2是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素；
R3是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素；
R4是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素；
R5是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素；
R6是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素；
R7是氢、烷基或环烷基；
R8是氢、烷基或环烷基；
R9是氢、烷基或环烷基；
R10是氢、烷基或环烷基；
或者R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基；
R11是氢、烷基或环烷基；
R12是氢、烷基、环烷基或-C(O)-R13；
R13是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一个至三个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、氰基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羟基卤代烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟烷基和烷氧基烷基；
R14是氢、烷基、烷氧基或环烷基；
R15是氢、烷基或环烷基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、氰基或卤素；
A1是CR14、O、NR15或S；
A2是CR16或N；
n是1、2或3；
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基、烷氧基羰基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基二唑基或烷基四唑基。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R1是烷基二唑基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R1是甲基
Figure FDA00003559481200033
二唑基。
7.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R1是烷基四唑基。
8.根据权利要求1至4或7中的任一项所述的化合物，其中R1是甲基四唑基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R2是氢或卤素。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中R2是卤素。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中R2是氯或氟。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，其中R3是氢。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中R4是氢或卤素。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其中R4是卤素。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的化合物，其中R4是氯。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的化合物，其中R5是氢。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的化合物，其中R6是氢。
18.根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物，其中R7是氢或烷基。
19.根据权利要求1至18中的任一项所述的化合物，其中R7是氢。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述的化合物，其中R8是氢。
21.根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物，其中R9是氢、烷基或环烷基。
22.根据权利要求1至21中的任一项所述的化合物，其中R10是氢、烷基或环烷基。
23.根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基。
24.根据权利要求1至20和23中的任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基。
25.根据权利要求1至20和23中的任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成杂环烷基。
26.根据权利要求1至20和23中的任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环烷基或氧杂环丁烷基。
27.根据权利要求1至20、23、24和26中的任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成环丙基。
28.根据权利要求1至20、23、25和26中的任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳一起形成氧杂环丁烷基。
29.根据权利要求1至28中的任一项所述的化合物，其中R11是氢。
30.根据权利要求1至29中的任一项所述的化合物，其中R12是氢、烷基或环烷基。
31.根据权利要求1至30中的任一项所述的化合物，其中R12是氢。
32.根据权利要求1至31中的任一项所述的化合物，其中R12是氢或-C(O)-R13。
33.根据权利要求1至32中的任一项所述的化合物，其中R12是-C(O)-R13。
34.根据权利要求1至33中的任一项所述的化合物，其中R13是烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、氰基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被独立地选自烷基和环烷基的一至二个取代基取代。
35.根据权利要求1至34中的任一项所述的化合物，其中R13是烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和氨基。
36.根据权利要求1至35中的任一项所述的化合物，其中R13是烷氧基、卤代烷基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷氧基取代基取代。
37.根据权利要求1至35中的任一项所述的化合物，其中R13是烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、咪唑基、异
Figure FDA00003559481200051
唑基、
Figure FDA00003559481200052
二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，
或者选自被一至三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和氨基的取代基取代的苯基、咪唑基、异
Figure FDA00003559481200053
唑基、
Figure FDA00003559481200054
二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。
38.根据权利要求1至36中的任一项所述的化合物，其中R13是烷氧基、卤代烷基、异
Figure FDA00003559481200055
唑基、
Figure FDA00003559481200056
二唑基、哒嗪基、嘧啶基，
或选自被一至三个烷氧基取代基取代的异唑基和
Figure FDA00003559481200058
二唑基。
39.根据权利要求1至38中的任一项所述的化合物，其中R13是三氟甲基、甲氧基异唑基、哒嗪基、嘧啶基或甲氧基嘧啶基。
40.根据权利要求1至38中的任一项所述的化合物，其中R13是卤代烷基、烷氧基异唑基、哒嗪基或烷氧基嘧啶基。
41.根据权利要求1至40中的任一项所述的化合物，其中R13是三氟甲基、甲氧基异
Figure FDA000035594812000511
唑基、哒嗪基或甲氧基嘧啶基。
42.根据权利要求1至41中的任一项所述的化合物，其中A1是CR14、O或S。
43.根据权利要求1至42中的任一项所述的化合物，其中A1是CR14。
44.根据权利要求1至41中的任一项所述的化合物，其中A1是O。
45.根据权利要求1至41中的任一项所述的化合物，其中A1是S。
46.根据权利要求1至41中的任一项所述的化合物，其中A1是NR15。
47.根据权利要求1至46中的任一项所述的化合物，其中A2是CR16。
48.根据权利要求1至46中的任一项所述的化合物，其中A2是N。
49.根据权利要求1至43中的任一项所述的化合物，其中R14是氢。
50.根据权利要求1至41和46中的任一项所述的化合物，其中R15是氢。
51.根据权利要求1至47中的任一项所述的化合物，其中R16是氢或卤素。
52.根据权利要求1至47和51中的任一项所述的化合物，其中R16是氢。
53.根据权利要求1至47和52中的任一项所述的化合物，其中R16是卤素。
54.根据权利要求1至47和53中的任一项所述的化合物，其中R16是氟。
55.根据权利要求1至54中的任一项所述的化合物，其中n是1或2。
56.根据权利要求1至55中的任一项所述的化合物，其中n是1。
57.根据权利要求1至56中的任一项所述的化合物，所述化合物选自：
(外消旋)-2-(1-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
(外消旋)-2-氯-6-(1-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200061
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200062
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
2-氯-6-((S)-1-{[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-茚满-5-基)-苯甲酸甲酯；
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200063
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-酰胺；
(外消旋)-2-氯-6-(5-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯甲酸甲酯；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200071
二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-7-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200073
二唑-3-基)-苯基]-色满-4-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-7-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-色满-4-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200074
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200075
二唑-3-基)-苯基]-1-甲基-茚满-1-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1-甲基-茚满-1-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200076
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200077
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺；
(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200078
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-氨基-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200079
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200081
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200083
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
异唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200085
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00003559481200086
二唑-2-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA00003559481200088
唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200089
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
及其药用盐。
58.根据权利要求1至56中的任一项所述的化合物，所述化合物选自：
(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000810
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000811
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000812
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000813
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA000035594812000814
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000815
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA00003559481200091
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200092
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200093
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸(1-{(R或S)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200094
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸(1-{(S或R)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200096
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
异
Figure FDA00003559481200097
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200098
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200099
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000910
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基}-酰胺；
哒嗪-4-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000911
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000912
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA000035594812000913
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000914
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000915
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
嘧啶-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000916
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
异唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000918
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-甲基-异
Figure FDA000035594812000919
唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812000920
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-甲氧基-异唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
异
Figure FDA00003559481200103
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲基-异
Figure FDA00003559481200104
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-氨基-环丙烷甲酸{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基}-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00003559481200106
二唑-2-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
异
Figure FDA00003559481200107
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA00003559481200108
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
及其药用盐。
59.根据权利要求1至57中的任一项所述的化合物，所述化合物选自：
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200111
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基}-酰胺；
1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷甲酸{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200113
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基}-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200115
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA00003559481200116
唑-5-甲酸(1-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
及其药用盐。
60.根据权利要求1至56或58中的任一项所述的化合物，所述化合物选自：
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003559481200118
二唑-3-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA00003559481200119
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812001110
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812001111
二唑-3-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812001112
二唑-3-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异唑-5-甲酸(3-{(S)-5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA000035594812001114
二唑-3-基)-苯基]-茚满-1-基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
3-甲氧基-异
Figure FDA000035594812001115
唑-5-甲酸(1-{(外消旋)-3-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
嘧啶-5-甲酸(1-{(外消旋)-6-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺；
及其药用盐。
61.一种制备根据权利要求1至60中的任一项所述的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在以下各项的存在下的反应：
a)式(II)的化合物在式(III)的化合物的存在下；
Figure FDA00003559481200121
b)式(IV)的化合物在式(V)的化合物的存在下；
Figure FDA00003559481200122
其中R12在步骤b)中是-C(O)-R13，并且其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1中所定义并且其中X1和X2是卤素、硼酸或硼酸酯，其中在X1或X2中的一个是硼酸或硼酸酯的情况下，那么另一个是卤素。
62.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
63.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至60中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
64.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎的应用。
65.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎
66.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎。
67.一种用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾炎的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至60中任一项所述的化合物。
64.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物，所述化合物根据权利要求61所述的方法制造。
65.如前文所述的本发明。
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