CN103249727B - 联芳酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和A如本文所述，并提供包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

联芳酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且具体地涉及缓激肽B1-受体(BDKRB1或B1R)拮抗剂或逆激动剂，其用于治疗或预防肾小球肾炎(glomerulonephritides)、亨-舍紫癜性肾病(Henoch-purpura nephropathy(HSPN))、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎(ANCA-associated crescenticglomerulonephritis)、狼疮肾炎(lupus nephritis)和IgA肾炎。
本发明提供式(I)的化合物
其中
R1是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羟基卤代烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被一至二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R2是氢、烷基或环烷基；
R3是氢、烷基或环烷基；
R4是氢、烷基或环烷基；
R5是氢、烷基或环烷基；
或者R4和R5与它们所连接的碳一起形成环烷基；
R6是氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤素或氰基；
R7是氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤素或氰基；
R8是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代环烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被一至二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R9是氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤素或氰基；
R10是氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤素或氰基；
R11是氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤素或氰基；
R12是氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤素或氰基；
R13是氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤素或氰基；
A是CR13或N；
或药用盐。
背景技术
激肽，属于生物活性八肽到十肽家族，其在体液和组织中以逐步蛋白水解过程从不具有活性的前体激肽原产生。激肽是由一组9-11个氨基酸的肽形成的激素，包括缓激肽(BK)、血管舒张素(KD/Lys-BK)，和它们的活性代谢物(des-Arg9-BK和des-Arg10-血管舒张素/Lys-des-Arg9-BK)。所述激肽在炎症和疼痛过程中具有重要的生理作用。BK和其它激肽的生物作用通过两种生理上独特的G蛋白-偶联受体(GPCRs)(被称为BDKRB1(B1R)和BDKRB2(B2R))介导。据信，在生理条件下，由于B1R在正常组织中并不表达，组成型表达的B2R调节循环或局部产生的激肽的作用。B2R在中枢和外周神经系统的许多细胞类型，血管内皮和炎性细胞中组成型表达，并且由短的活性天然配体、BK和血管舒张素(KD)激活。一旦合成，BK通过与B2Rs相互作用导致血管舒张和增加的血管通透性。然而，在由内源配体结合和激活后，B2Rs被快速脱敏并且被内化。由酶(包括羧肽酶N和羧肽酶M)催化降解激肽产生des-Arg9-BK(DABK)和des-Arg10-血管舒张素/Lys-des-Arg9-BK，其优先激活B1R。尽管在正常组织中不表达(或者以非常低的水平表达)，但是在细菌感染、组织损伤和释放炎性介质后，B1R被快速诱导，并且在交感神经元、巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和血管内皮中被观察到。内源B1R激动剂，包括des-Arg9-BK和des-Arg10-血管舒张素/Lys-des-Arg9-BK，是相对长寿命的肽。而且，在刺激后B1R并不经历快速脱敏和内化。一旦上调，B1R活性在受伤或发炎组织中持续并且被认为参与延长针对激肽的病理反应。因此，B1R涉及维持慢性疼痛、血管舒张、血浆外渗、嗜中性粒细胞募集和进一步释放炎性介质，如IL-1β、TNF-α和IL-6，其在B1R表达和炎症之间维持正向反馈回路。提出的仅在病理条件，包括炎症、外伤、烧伤、休克和变态反应下的B1R上调使B1R称为特别有吸引力的药物靶标。
提出的激肽在介导疼痛和炎症中的作用在发现潜在的和选择性的BK拮抗剂中越来越令人感兴趣。最近的证据显示缓激肽受体也可以在许多病理过程或疾病中具有重要作用，所述病理过程或疾病包括局部缺血-再灌注损伤、糖尿病性肾病、动脉粥样硬化、肾病。因此，存在对于新的化合物的迫切需要，所述新的化合物在阻断或逆转缓激肽受体的激活中是有效的。所述化合物在处理疼痛和炎症以及治疗或预防由缓激肽介导的疾病或病症中是有效的；此外，所述化合物也可以用作研究工具。
发明内容
如本文所述，式(I)的化合物是缓激肽-受体(具体地缓激肽B1-受体(B1R))的拮抗剂或逆激动剂，并且象这样用于治疗和预防通过刺激缓激肽受体途径介导的疾病和病症，所述疾病和病症比如疼痛、炎症、血管舒张、血浆外渗、嗜中性粒细胞募集、巨噬细胞浸润和进一步释放炎性介质，如IL-1β和TNF-α。
本发明的目的是式(I)的化合物和它们前述的盐和酯以及它们作为治疗活性物质的应用，用于制备所述化合物、中间体、药物组合物、包含所述化合物的药物、它们的药用盐或酯的方法，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病，尤其是用于治疗或预防肾小球肾炎(glomerulonephritides)、亨-舍紫癜性肾病(Henoch-purpura nephropathy(HSPN))、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎(ANCA-associated crescenticglomerulonephritis)、狼疮肾炎(lupus nephritis)和IgA肾炎的应用，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病(HSPN)、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎。
术语“激动剂”指增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物，如例如在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)，第7版。”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada，1985中定义的。“完全激动剂”实现完全的反应，而甚至当占据全部受体群体时，“部分激动剂”的作用少于完全激活。“逆激动剂”产生与激动剂相反的作用，但是结合于相同的受体结合位点。
术语“拮抗剂”指这样的化合物，其减少或阻止另一种化合物或受体位点的作用，如在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)，第7版。”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada，1985中定义的。具体地，拮抗剂指削弱激动剂作用的化合物。“竞争性拮抗剂”结合与激动剂相同的位点，但是不激活它，由此阻断激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合于受体上的变构(非激动剂)位点从而阻止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合于受体，因此可以被“洗掉”。“不可逆拮抗剂”共价结合于受体并且不能通过竞争性配体或洗涤而被替换。
术语“烷氧基”指式-O-R’的基团、其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。具体的烷氧基基团包括甲氧基和乙氧基。更具体的烷氧基是甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基”指其中烷氧基的至少一个氢原子被另一个烷氧基代替的烷氧基。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。具体的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被烷氧基烷氧基基团代替的烷基。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被烷氧基代替的烷基。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。具体的烷氧基烷基包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。更具体的烷氧基烷基是甲氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基。烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基或乙氧基。具体的烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基。
术语“烷基”指1-12个碳原子，具体地1-7个碳原子，更具体地1-4个碳原子的一价直链或支链饱和的烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。具体的烷基包括甲基或乙基。更具体的烷基是甲基。
术语“烷基环烷基”指其中环烷基的至少一个氢原子被烷基代替的环烷基。烷基环烷基的实例包括甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、二甲基-环丁基、甲基-环戊基、二甲基-环戊基、甲基-环己基和二甲基-环己基。具体的烷基环烷基包括甲基-环丙基和二甲基-环丙基。
术语“烷基环烷基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被烷基环烷基代替的烷基。烷基环烷基烷基的实例包括甲基-环丙基甲基、二甲基-环丙基甲基、甲基-环丙基乙基、二甲基-环丙基乙基、甲基-环丁基甲基、二甲基-环丁基甲基、甲基-环丁基乙基、二甲基-环丁基乙基、甲基-环戊基甲基、二甲基-环戊基甲基、甲基-环戊基乙基、二甲基-环戊基乙基、甲基-环己基甲基、二甲基-环己基甲基、甲基-环己基乙基、二甲基-环己基乙基、甲基-环庚基甲基、二甲基-环庚基甲基、甲基-环庚基乙基、二甲基-环庚基乙基、甲基-环辛基甲基、二甲基-环辛基甲基、甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“芳基”指包含6-10个碳环原子的一价芳香族碳环单环或双环系统。芳基的实例包括苯基和萘基。具体的芳基是苯基。
术语“羰基”指-C(O)-基团。
术语“氰基”指-C≡N基团。
术语“环烷氧基”指式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基，环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。具体的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被环烷氧基代替的烷基。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是环烷氧基。环烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。具体的环烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙氧基。
术语“环烷基”指3-10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基，具体地3-8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环意味着由两个具有两个共同的碳原子的饱和碳环组成。具体的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁烷基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。具体的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”指其中烷氧基的至少一个氢原子被环烷基代替的烷氧基。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”指烷基的至少一个氢原子被环烷基烷氧基代替的这种烷基。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”指烷基的至少一个氢原子被环烷基代替的这种烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。
术语“卤代烷氧基”指这样的烷氧基基团，其中烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”指这样的烷氧基，其中烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。具体的卤代烷氧基是三氟甲氧基和2，2-二氟乙氧基。更具体的卤代烷氧基是2，2-二氟乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被卤代烷氧基代替。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。
术语“卤代烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是卤代烷氧基。卤代烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。
术语“卤代烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”指这样的烷基，其中烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。具体的卤代烷基是三氟甲基和三氟乙基。
术语“卤代环烷氧基”指这样的环烷氧基，其中环烷氧基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子、具体是氟原子代替。卤代环烷氧基的实例包括氟环丙氧基、二氟环丙氧基、氟环丁氧基和二氟环丁氧基。
术语“卤代环烷氧基烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被卤代环烷氧基代替。卤代环烷氧基烷基的实例包括氟环丙氧基甲基、二氟环丙氧基甲基、氟环丙氧基乙基、二氟环丙氧基乙基、氟环丁氧基甲基、二氟环丁氧基甲基、氟环丁氧基乙基和二氟环丁氧基乙基。
术语“卤代环烷氧基羰基”指式-C(O)-R’的基团，其中R’是卤代环烷氧基。卤代环烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是氟环丙氧基甲基、二氟环丙氧基甲基、氟环丙氧基乙基、二氟环丙氧基乙基、氟环丁氧基甲基、二氟环丁氧基甲基、氟环丁氧基乙基和二氟环丁氧基乙基。
术语“卤代环烷基”指这样的环烷基，其中环烷基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子，具体地氟原子代替。卤代环烷基的实例包括氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基和二氟环丁基。
术语“卤代环烷基烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被卤代环烷基代替。卤代环烷基烷基的实例包括氟环丙基甲基、氟环丙基乙基、二氟环丙基甲基、二氟环丙基乙基、氟环丁基甲基、氟环丁基乙基、二氟环丁基甲基和二氟环丁基乙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文交替使用并且指氟代、氯代、溴代、或碘代。具体的卤素是氯代和氟代。
术语“杂芳基”指5-12个环原子的一价芳香族杂环的单环或双环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，并且剩余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基(azepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。具体的杂芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、异噁唑基和异噻唑基。更具体的杂芳基包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、异噁唑基和异噻唑基。在R1取代基定义中的杂芳基的另外的具体实例包括咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和异噁唑基。在R8取代基定义中的杂芳基的另外具体的实例包括噁二唑基和四唑基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟基烷氧基”指这样的烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子已经被羟基代替。羟基烷氧基的实例包括羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟基甲基丙氧基和二羟基丙氧基。
术语″羟基卤代烷基″指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被羟基代替，并且其中烷基的至少一个氢原子已经被卤素代替。羟基卤代烷基的实例包括羟基三氟乙基、羟基三氟丙基和羟基六氟丙基。
术语“羟基烷基”指这样的烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被羟基代替。羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基丙基和二羟基丙基。
术语″药用盐″指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不会在生物学或其他方面是不适宜的。所述盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，而所述有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等。此外，这些盐可以通过加入无机碱或有机碱到游离酸中来制备。由无机碱衍生的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。由有机碱衍生的盐包括，但不限于，下述各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)的化合物的具体的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″意为通式(I)的化合物可以在官能团衍生从而提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。所述化合物的实例包括生理可接受和代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)的化合物的任何生理可接受的等价物均在本发明的范围内，其类似于代谢不稳定的酯，其能够在体内产生通式(I)的母体化合物。
术语“保护基”指这样的基团(在合成化学中的与其相关的常规含义)，其选择性地封闭多官能化合物的反应位点从而可以在另一未受保护的反应位点选择性进行化学反应。保护基可以在适合时候去除。示例性的保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。具体的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步具体的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
式(I)的化合物可以包含一些不对称的中心并且可以以任选地纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋体、任选地纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称的碳原子可以以″R″或″S″构型存在。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物和其药用盐或酯，具体地是如本文所述的根据式(I)的化合物和其药用盐，更具体地是如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被一至二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和环烷基。
本发明的具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷氧基烷基、卤代烷基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和氨基。
本发明另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷氧基烷基、卤代烷基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，或是选自被一至三个取代基取代的以下各个基团：苯基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和氨基。
本发明的一个备选实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷氧基烷基、卤代烷基、异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、卤代-卤代烷基苯基、烷基咪唑基、烷基异噁唑基、烷氧基异噁唑基、烷基噁二唑基、烷基噻二唑基、氨基吡啶基和烷氧基嘧啶基。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷氧基烷基、卤代烷基、异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、氟代-三氟甲基苯基、烷基咪唑基、烷基异噁唑基、烷氧基异噁唑基、烷基噁二唑基、烷基噻二唑基、氨基吡啶基和烷氧基嘧啶基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是哒嗪基(pyridizanyl)、烷基异噁唑基、烷氧基异噁唑基、烷基噁二唑基和烷氧基嘧啶基。
本发明的一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是卤代烷氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。
本发明的其它具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物、其中R8是卤代烷氧基、烷氧基羰基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。
本发明更具体的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基四唑基或烷基噁二唑基。
此外，本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是烷基四唑基或烷基噁二唑基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是氢。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4和R5中的一个是氢并且另一个是烷基。
本发明的具体实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4和R5中的一个是氢并且另一个是甲基。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成环烷基。
本发明还涉及如本文所述根据式(I)的化合物，其中R6是氢或卤素。
本发明还涉及如本文所述根据式(I)的化合物，其中R7是氢。
本发明还涉及如本文所述根据式(I)的化合物，其中R9是氢或卤素。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R10是氢。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R11是氢或卤素。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是氢。
本发明的另一个实施方案是如本文所述根据式(I)的化合物，其中R13是氢或卤素。
本发明的一个具体实施方案是如本文所述根据式(I)的化合物，其中A是CR13。
本发明的一个具体实施方案是如本文所述根据式(I)的化合物，其中A是N。
本发明其他实施方案是式(Ia)表示的如本文所述根据式(I)的化合物：
此外，本发明的另一个实施方案是式(Ib)表示的如本文所述根据式(I)的化合物：
如本文所述的式(I)的化合物的具体实例选自下述：
3-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺；
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺；
异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-氯-3′-氟-4′-((R)-1-{[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-联苯基-2-甲酸甲酯；
3-氯-3′-氟-4′-[(R)-1-({3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酯；
3-氯-3′-氟-4′-((R)-1-{[3-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-联苯基-2-甲酸甲酯；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-氯-3′-氟-4′-[(R)-1-({3-[(异噁唑-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酯；
3-氯-3′-氟-4′-[(R)-1-({3-[(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酯；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺；
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基}-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
5-氨基-N-[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-烟酰胺；
哒嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
N-[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-烟酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基1-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基}-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
和它们的药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的另外具体的实例选自：
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
哒嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
和它们的药用盐。
本发明的一个目的是制备如本文所述的式(I)的化合物的方法。
可以以连续或汇集合成路径进行本发明式(I)化合物的制备。本发明的合成在下述一般方案中显示。进行反应和纯化得到的产物所需要的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱法或结晶法来分离这些对映异构体或非对映异构体。在下述方法的描述中所用的取代基和符号具有本文给定的意义。
在本文中使用下述缩写：
BOP＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
BOP-C1＝双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
DCC＝N，N′-二环己基碳二亚胺
DCM＝二氯甲烷
DIC＝N，N′-二异丙基碳二亚胺
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝N，N-二甲基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBT＝1-羟基苯并三唑
MeOH＝甲醇
pTsOH＝对甲苯磺酸
PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐
TBAF＝四丁基氟化铵
TBSOTf＝叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
可以通过使通式(3)的化合物与通式(2)的胺衍生物反应，如在方案1中所示那样制备式(I)的化合物。
当使用式(3)的羧酸时，其中G是-OH，可以使用标准方法，利用偶联试剂如EDCI/HOBT、HATU、TBTU、BOP-Cl、BOP、PyBop、DIC/HOBT或DCC/HOBT，任选地在存在碱如TEA或DIPEA的情况下进行这种酰胺偶联步骤。备选地，可以使用式(3)的酰基氯(其中G是Cl)或式(3)的酸酐(其中G是-OC(O)R1)在存在碱如TEA、DIPEA或吡啶时进行这种酰胺偶联步骤。羧酸、酰基氯或通式(3)的酸酐是可商购的或可以使用本领域公知的标准化学转化从商购试剂进行制备。
通式(2)的胺可以如在方案2中所述进行制备。可以使用联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)在存在钯催化剂和乙酸钾时在极性质子惰性溶剂如DMF或DMSO中，将式(4)的适当保护的胺衍生物(其中X是卤素，具体地溴或碘，其中PG是保护基如Boc或乙酰基)转化为式(5)的硼酯衍生物。式(7)的联芳基衍生物可以通过下述过程获得：将式(5)的硼酯衍生物与式(6)的芳基卤(其中X是卤素，具体的溴或碘)偶联，使用Suzuki反应条件，采用钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(与DCM的1∶1络合物)，乙酸钯(II)，在三-邻-甲苯基-膦或四(三苯膦)钯(0)和碱如碳酸钾的存在下进行。
X是卤素，具体地是Br或I
PG是例如Boc或Fmoc保护基
取决于保护基的性质，式(7)的衍生物可以使用适合的标准条件进行脱保护，例如，使用试剂如HCl或TFA的在酸性条件下的水解。可以通过下述过程将式(8)的胺衍生物转化为式(10)的衍生物：与式(9)的适当保护的氨基-氧杂环丁烷-羧酸衍生物反应，其中PG是保护基如Fmoc或Boc，应用偶联试剂如EDCI/HOBT、HATU、TBTU、BOP-Cl、BOP、PyBop、DIC/HOBT或DCC/HOBT，任选地在碱如TEA或DIPEA的存在下进行。可以使用本领域技术人员公知的标准方法来完成式(10)的衍生物向式(2)的衍生物的转化。例如，在式(10)的衍生物中的PG是Fmoc基团时，可以通过使用碱如哌啶、吗啉或氨来去除所述Fmoc基团。在式(10)的衍生物中的PG是Boc基团时，可以使用两步法(在第一步骤中采用TBSOTf并在第二步骤中采用TBAF)来分离所述Boc基团。
可以通过在碱如TEA存在下通过与试剂R2-I或R2-Br的N-烷基化反应来将式(2)的伯胺衍生物(其中R2是氢)转化为式(2)的仲胺衍生物(其中R2是烷基或环烷基)。
通式(4)的化合物(其中X是卤素，具体地是溴或碘，并且其中PG是适合的保护基)是可商购的，或可以使用本领域公知的标准化学转化从商购试剂进行制备。这些通式(4)的胺可以如在方案3-5中所述进行制备。
X是卤素，具体地Br或I
PG例如是Boc保护基
方案3概括了式(4)的Boc-保护的伯胺的合成，其中R3是氢，PG是Boc保护基并且X是卤素，具体地是溴或碘。羰基-化合物或式(11)可以与(S)-2-甲基丙-2-硫酰胺、(R)-2-甲基丙-2-硫酰胺或外消旋2-甲基丙-2-硫酰胺(12)在存在催化量的酸如pTsOH和过量干燥剂如硫酸镁时在溶剂如DCM中反应而获得式(13)的化合物。式(13)的衍生物可以通过与通式R5MgX(X＝Cl，Br，I)的格氏试剂或有机锂试剂R5Li反应而转化为式(14)的硫酰胺。通过使用酸如HCl来对磺酰胺结构部分进行酸性水解并且随后在存在TEA时用二碳酸二叔丁基酯将Boc保护基引入式(15)的化合物，可以将式(14)的化合物加工为式(4)的衍生物，其中R3是氢，PG是Boc保护基并且X是卤素，具体地是溴或碘。还可以在存在碱如TEA时，通过与试剂R3-I或R3-Br的N-烷基化将式(15)的伯胺衍生物转化为式(16)的仲胺。将保护基如Boc引入衍生物(16)产生了式(4)的化合物，其中R3是烷基或环烷基(方案4)。
X是卤素，具体地Br或I
备选地，可以如在方案5中所述制备式(4)的胺，其中R4是氢，PG是乙酰基保护基并且X是卤素，具体是溴或碘。
X是卤素，具体地Br或I
PG是例如Boc保护基
逐步反应，即式(17)的腈首先与格氏试剂R5MgX(X是Cl，Br或I并且R5＝CH2R5a)优选在低温反应并且第二步与乙酸酐反应，产生式(18)的烯酰胺，其可以被氢化为式(4)的衍生物，其中R3和R4是氢并且PG是乙酰基保护基。如果需要，这种氢化反应可以以对映选择性方式进行，其中使用由铑和手性膦配体组成的催化剂如Rh(COD)2[BF4]与Tangphos、DiPAMP或EtDuphos的组合。
装配式(2)的胺衍生物的另一种方法在方案6中概述。
X是卤素，具体地Br或I
PG是例如Boc保护基或Fmoc保护基
应用偶联试剂如EDCI/HOBT、HATU、TBTU、BOP-Cl、BOP、PyBop、DIC/HOBT或DCC/HOBT，任选地在存在碱如TEA或DIPEA时，使式(16)的衍生物与式(9)的适当保护的氨基-氧杂环丁烷-甲酸衍生物(其中PG是保护基)反应，产生式(19)的酰胺。类似地，式(19)的酰胺(其中R3是H)可以通过使式(15)的化合物与式(9)的化合物反应来获得。在三-邻-甲苯基-膦或四(三苯膦)钯(0)和碱如碳酸钾的存在下，使用Suzuki反应条件，采用钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(与DCM的1∶1络合物)、乙酸钯(II)，通过与式(20)的芳基硼酸或芳基硼酸酯衍生物反应可以将式(19)的化合物转化为式(10)的化合物。备选地，可以在极性质子惰性溶剂如DMF或DMSO中，在钯催化剂和乙酸钾的存在下，使用联硼酸频哪醇酯将式(19)的化合物转化为式(21)的硼酯衍生物。使用如上所述的Suzuki反应条件，通过与式(6)的芳基卤反应，可以将这些式(21)的硼酯衍生物加工为式(10)的衍生物。可以如在方案(2)中所述完成式(10)的衍生物向式(2)的胺的转化。
还可以如在方案7中所述制备式(I)的化合物。
X是卤素，具体地Br或I
通过使用本领域技术人员公知和如上述关于方案2所述的标准方法去除氮保护基，可以从式(19)的化合物获得式(22)的胺衍生物。式(22)的胺与式(3)的酸衍生物的反应产生式(23)的化合物。取决于酸衍生物的性质的合适的反应条件如上关于方案1所述。直接通过与式(20)的硼酸衍生物反应或通过与式(24)的硼酯衍生物反应并且随后与式(6)的芳基卤反应的逐步反应，将式(23)的化合物加工为式(I)化合物的反应条件如上关于方案6所讨论。
此外，本发明的一个实施方案是制备如上定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括在式(III)的化合物的存在下式(II)的化合物的反应；
具体地，在存在偶联试剂，具体是EDCI和HOBT时，在存在或不存在碱时，具体地在存在三乙胺时，在溶剂，具体地DMF中，在介于室温和回流之间的温度，其中A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R12如本文定义。
具体的中间体选自：
4′-((R)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯；
{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
N-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-乙酰胺；
N-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-乙酰胺；
N-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-乙酰胺；
4′-((R)-1-氨基-乙基)-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯；
(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙胺；
(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙胺；
(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙胺；
(R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙胺；
(R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙胺；
(R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙胺；
3-氯-4′-((R)-1-{[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯；
(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；
(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；
(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；
[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；和
[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。
本发明的另一个目的包括根据上述任一种方法制备的如本文所述根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个目的是如本文所述根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样地，本发明的一个目的是药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
此外，本发明的一个目的是如本文所述根据式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的应用，所述疾病由通过刺激缓激肽受体途径介导的紊乱所导致。
本发明还涉及如本文所述根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎的应用。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾小球肾炎的应用。
本发明还涉及如本文所述根据式(I)的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述根据式(I)的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎。
本发明的具体实施方案是如本文所述根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎。
此外，本发明的一个具体实施方案是如本文所述根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾小球肾炎。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个实施方案是用于治疗或预防肾小球肾炎的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述根据式(I)的化合物。
测定方法
受体结合测定法
用来自过量表达缓激肽-1受体的CHO-K1细胞的膜进行结合测定法。
对于结合，将缓激肽-1受体拮抗剂化合物以在50mM Tris pH 7.4，5mM MgCl2中的不同浓度与6nM血管舒张素(Des Arg10，Leu9)，[3，4-脯氨酰-3，4-3H(N)](PerkinElmer，1.85-4.44TBq/mmol)一起加入到40μg包含约1fmol缓激肽-1受体的膜蛋白中，并在27℃温育15分钟。为了测定非特异性结合，加入10μM Lys-(Des-Arg9)-缓激肽(Bachem)。通过GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收集膜，用0.5％聚乙烯亚胺平衡，在50℃风干2小时。通过在topcounter(NXT Packard)中计数来测定放射性。将特异性结合定义为总的结合减去非特异性结合，并典型地代表总结合的约90-95％。将拮抗剂活性表示为Ki：关于放射性配体的浓度校正的特异性结合的50％抑制所需要的抑制剂浓度。
钙动员测定法
将稳定过量表达人缓激肽1受体的缓激肽(B1)-NFAT-bla CHO-K1细胞(来自Invitrogen)在DMEM(高葡萄糖)中培养，所述DMEM补充了10％透析的FBS，1％NEAA(非必需氨基酸)1％青霉素/链霉素，1％G418和0.1mg/ml博来霉素。
对于本测定，在37℃在5％CO2，将细胞在384-孔黑色澄清平底聚苯乙烯板(Costar)中培养过夜。在用DMEM、20mM Hepes、2.5mM羟苯磺胺、0.1％BSA(DMEM测定缓冲液)洗涤后，在30℃，将细胞用4μM Fluo-4在同样的DMEM测定缓冲液中负载2小时。去除过量染料后，将细胞用DMEM测定缓冲液洗涤。使用具有或不具有不同浓度的测试化合物的DMEM测定缓冲液/0.5％DMSO制备384-孔化合物板。通常，测试化合物的激动剂和拮抗剂活性。
将测试化合物加入测定板中，并用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；分子装置)监测作为荧光的激动剂活性达80秒。在30o℃温育20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)，并再次监测荧光80秒。在激动剂曝光减去曝光前的基本荧光后，将细胞内钙的增加报道为最大荧光。拮抗剂活性指特异性钙增加的50％抑制所需要的抑制剂浓度。
如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯具有介于0.000001uM和1000uM之间的IC50值，特别的化合物具有介于0.000005uM和500uM之间的IC50值，更特别的化合物具有介于0.00005uM和5uM之间的IC50值。如本文所述的式(I)的化合物和它们的药用盐或酯具有介于0.0000001uM和1000uM之间的Ki值，特别的化合物具有介于0.0000005uM和500uM之间的IC50值，更特别的化合物具有介于0.000005uM和50uM之间的IC50值。这些结果通过使用前述结合和/或钙动员测定法获得。
可以将式(I)的化合物和它们的药用盐用作药物(例如，以药物制剂的形式)。可以将药物制剂在体内给药，如口服给药(例如，以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳状液或混悬剂形式)、鼻给药(例如以鼻喷雾剂形式)或直肠给药(例如以栓剂形式)。然而，还可以肠胃外进行给药，如肌内或静脉内给药(例如，以注射溶液形式)。
可以用用于制备片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的药物惰性、无机或有机辅料加工式(I)的化合物和它们的药用盐。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如用于片剂、锭剂和硬明胶胶囊的这样的辅料。
用于软明胶胶囊的适合的辅料例如是植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的适合的辅料例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液剂的适合的辅料例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适合的辅料例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将在每种具体情形中适应于个体需求。一般地，在口服给药的情形中，约0.1mg-20mg/kg体重，优选地约0.5mg-4mg/kg体重(例如，每人约300mg)的每日剂量应该是适合的，其优选地被细分为可以由例如相同量组成的1-3个剂量。然而，要理解当这是指定的时候，本文给出的上限可以被超出。
根据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防疼痛，包括例如内脏痛(如胰腺炎(pancreatitis)、间质性膀胱炎(interstitial cystitis)、肾绞痛(renal colic)、前列腺炎(prostatitis)、慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain))、神经性疼痛(如疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)、急性带状疱疹痛(acute zosterpain)、神经损伤)、“痛(dynias)”，例如外阴痛(vulvodynia)、幻肢痛(phantom limbpain)、根性撕脱(root avulsions)、神经根病(radiculopathy)、痛性创伤性单神经病(painful traumatic mononeuropathy)、痛性压迫性神经病(painful entrapmentneuropathy)、腕管综合征(carpal tunnel syndrome)、尺神经病(ulnar neuropathy)、跗骨管综合征(tarsal tunnel syndrome)、痛性糖尿病性神经病(painful diabeticneuropathy)、痛性多神经病(painful polyneuropathy)、三叉神经痛(trigeminalneuralgia))、中枢性疼痛综合征(central pain syndromes)(潜在地由实际上在神经系统的任何水平的任何损伤导致，包括但不限于，卒中(stroke)、多发性硬化(multiplesclerosis)、脊髓损伤(spinal cord injury))和外科手术后疼痛综合征(postsurgicalpain syndromes)(例如，乳房切除术后疼痛综合征(post-mastectomy syndrome)、开胸手术后疼痛综合征(post-thoracotomy syndrome)、残肢痛(stump pain))、骨和关节痛(骨关节炎(osteoarthritis))、脊椎痛(例如，急性和慢性下背痛、颈痛、椎管狭窄(spinalstenosis))、肩痛、重复运动疼痛(repetitive motion pain)、牙痛、喉咙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛(fibromyalgia))、术后疼痛、围术期疼痛和先发镇痛(包括但不限于一般外科手术、矫形外科手术和妇科手术)、慢性疼痛、痛经(原发性和继发性)以及与绞痛相关的疼痛和各种起源的炎性疼痛(例如，骨关节炎(osteoarthritis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、风湿性疾病、腱鞘炎(teno-synovitis)和痛风(gout)、强直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、滑囊炎(bursitis))。
此外，如本文所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗反应过度的气道和用于治疗与气道疾病相关的炎性事件(例如，哮喘包括变应性哮喘(特应性或非特应性))以及锻炼诱发的支气管缩窄、职业性哮喘、病毒或细菌性的哮喘加剧、其它非变应性哮喘和“喘鸣-婴儿综合征(wheezy-infant syndrome)”。
本文所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗慢性阻塞性肺病，包括肺气肿(emphysema)、成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distresssyndrome)、支气管炎(bronchitis)、肺炎(pneumonia)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)(季节性和长年的)和血管运动性鼻炎(vasomotor rhinitis)。它们也可以针对尘肺病(pneumoconiosis)，包括矾土肺(aluminosis)、炭肺(anthracosis)、石棉肺(asbestosis)、石末肺(chalicosis)、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺(siderosis)、矽肺(silicosis)、烟尘肺(tabacosis)和棉尘肺(byssnoss)是有效的。
在另一个实施方案中，如本文所述的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗炎性肠病(inflammatory bowel disease)，包括局限性回肠炎(Crohn′sdisease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、肠易激综合征(irritable bowelsyndrome)、胰腺炎(pancreatitis)、肾炎(nephritis)、膀胱炎(间质性膀胱炎(interstitial cystitis))、葡萄膜炎(uveitis)、炎性皮肤病如银屑病(psoriasis)和湿疹(eczema)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和由与烧伤、扭伤或骨折相关的创伤导致的水肿、脑水肿、脑部炎症、卒中和血管性水肿(angioedema)。
如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯也可以用于治疗肾小球肾炎(glomerulonephritides)和其它炎性肾病，包括亨-舍紫癜性肾病(Henoch-purpura nephropathy(HSPN))和ANCA-相关的新月体肾小球肾炎(ANCA-associatedcrescentic glomerulonephritis)。它们可以用于治疗肥胖症(obesity)、糖尿病(diabete)、糖尿病性血管病(diabetic vasculopathy)、糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、毛细管后阻力(post-capillary resistance)或与胰岛炎相关的糖尿病症状(例如，高血糖症(hyperglycemia)、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄)。它们可以用作平滑肌松弛剂来治疗胃肠道或子宫的痉挛。另外，它们针对下述疾病可以是有效的：肝病、多发性硬化、心血管病例如动脉粥样硬化(atherosclerosis)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、心肌梗塞(myocardial infarct)；神经变性疾病例如帕金森病和阿尔茨海默病、癫痫(epilepsy)、脓毒性休克(septic shock)，例如作为抗-血容量减少试剂和/或抗-低血压试剂，头痛包括丛集性疼痛(cluster headache)、偏头痛包括预防和急性应用、卒中、闭合性头颅伤(closed head trauma)、癌症、脓毒症、齿龈炎、骨质疏松症(osteoporosis)、良性前列腺增生和高反应性膀胱。这些疾病和病症的动物模型是本领域一般公知的并且可以适合用于评估本发明化合物的潜在应用性。最后，本发明的化合物还可以用作研究工具(体内和体外)。
本发明在下文通过实施例举例说明，但其不是限制性的。
在获得作为对映异构体的混合物的制备实施例的情形中，可以通过本文所述的方法或通过技术人员已知的方法如例如手性色谱法或结晶法分离纯的对映异构体。
具体实施方式
实施例
中间体1
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
步骤A：N-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-乙酰胺
将氩气流鼓泡通过在密封的管中的N-[(R)-1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(200mg，0.766mmol，中间体12)乙酸钾(226mg，2.3mmol)和联硼酸频哪醇酯(253mg，0.996mmol)在DMSO(1.5ml)中的混合物10分钟。接着，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与DCM的1∶1络合物(31.3mg，0.0383mmol)，并再次将氩气流鼓泡通过反应混合物达10分钟。接着，密封所述管并加热到90℃达1.5小时。冷却到室温后，加入碳酸钾(212mg，1.53mmol)，水(198μl)，3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(246mg，0.843mmol，中间体10)和另外的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与DCM的1∶1络合物(31.3mg，0.0383mmol)，并将所述反应混合物加热到80℃达3小时。将所述混合物冷却到室温，用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的棕色的胶状物通过色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 35∶65-10∶90)纯化，并获得作为灰白色泡沫的标题化合物(200mg，66％)。MS：393.1[M+H]+。
步骤B：(R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙胺
将N-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-乙酰胺(195mg，0.496mmol，步骤A)在2N HCl(2.5ml，5.00mmol)中的混悬液加热到75℃过夜。将无色的溶液冷却到室温，用水稀释并通过加入1N NaOH将pH调节到12。接着，将混合物用EtOAc萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤(用1N NaOH将pH调节到12)，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗制标题化合物(167mg，96％，浅黄色胶状物)用在下一个反应步骤中，而无需进一步纯化。MS：351.1[M+H]+。
步骤C：[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
在室温，向3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸(77.4mg，0.228mmo]，中间体8)在无水DMF(2ml)中的溶液中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(48.1mg，0.251mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(38.4mg，0.251mmol)。将得到的无色溶液搅拌5分钟，之后加入(R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙胺(80.0mg，0.228mmol，步骤B)在无水DMF(2ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌1.5小时。接着，加入水，用饱和NaHCO3溶液将pH调节为7，并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次，接着用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法(硅胶；DCM/MeOH 98∶2-95∶5)纯化剩余的浅棕色的泡沫，获得作为灰白色泡沫的标题化合物(150mg，98％)。MS：672.3[M+H]+。
步骤D：3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
向[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(71.9mg，0.107mmol，步骤C)在DCM(5ml)中的溶液中，加入哌啶(0.5ml)，并将混合物在室温搅拌1小时。在高真空下，将无色溶液浓缩到干燥。通过色谱法(硅胶；DCM/MeOH 98∶2-95∶5)纯化剩余的残余物并获得无色胶状物的标题化合物(36mg，75％)。MS：450.2[M+H]+。
中间体2
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
以类似于中间体1的方式制备标题化合物，在步骤A中合成N-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-乙酰胺(使用1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯(中间体9)代替3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑))，在步骤B中合成(R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙胺和在步骤C中合成[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。白色泡沫。MS：464.1[M+H]+。
中间体3
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
以类似于中间体1的方式制备标题化合物，在步骤A中合成N-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-乙酰胺(使用5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(中间体11)代替3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑)，在步骤B中合成(R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙胺和在步骤C中合成[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。白色固体。MS：450.2[M+H]+。
中间体4
4′-{(R)-1-[(3-氨基-氧杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯
步骤A：4′-((R)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯
在室温，将{(R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.64mmol，中间体13)，2-溴-6-氯苯甲酸甲酯(430mg，1.72mmol)[CAS 685892-23-3；商购]，三-邻甲苯基-膦(100mg，329μmol)，碳酸钾(568mg，4.11mmol)和乙酸钯(II)(18.4mg，82.1μmol)在THF(20.0ml)和水(1.18ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(硅胶；DCM/EtOAc 100∶0-90∶10)纯化剩余的残余物并获得标题化合物，其为无色的油(385mg，58％)。MS：466.1[M-H+OAc]-。
步骤B：4′-((R)-1-氨基-乙基)-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯盐酸盐
将4′-((R)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯(350mg，858μmol，步骤A)加入HCl在二噁烷(4N，4.29ml，17.2mmol)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发到干燥并用庚烷/EtOAc 2∶1研磨剩余的固体达4小时。过滤得到作为白色固体的标题化合物(217mg，74％)。MS：308.2[M+H]+。
步骤C：3-氯-4′-((R)-1-{[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯
在室温，向3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸(207mg，610μmol，中间体8)在无水DMF(2.11ml)中的溶液中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(129mg，671μmol)和1-羟基苯并三唑水合物(103mg，671μmol)。将无色溶液搅拌10分钟，之后加入4′-((R)-1-氨基-乙基)-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯盐酸盐(210mg，610μmol)和三乙胺(61.7mg，85.0μl，610μmol)在无水DMF(2.11ml)中的溶液。加入后，将棕色溶液在室温搅拌过夜。接着，加入水并通过加入饱和NaHCO3溶液将混合物的pH调节到7。用EtOAc萃取混合物三次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法(硅胶；DCM/MeOH 99∶1-95∶5)纯化剩余的残余物并获得作为白色固体的标题化合物(312mg，81％)。MS：629.3[M+H]+。
步骤D：4′-{(R)-1-[(3-氨基-氧杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-氯-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯
向3-氯-4′-((R)-1-{[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-3′-氟-联苯基-2-甲酸甲酯(100mg，159μmol，步骤C)在无水DMF(1.8ml)中的溶液中，加入哌啶(0.2ml)，并将溶液在室温搅拌2小时。在高真空下，将棕色溶液浓缩到干燥。通过色谱法(硅胶；DCM/MeOH98∶2)纯化剩余的残余物并获得作为白色固体的标题化合物(60mg，92％)。MS：407.2[M+H]+。
中间体5
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基}-酰胺
以类似于中间体4的方式制备标题化合物，在步骤A中使用改进的方法来合成{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯：
将{(R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.64mmol，中间体13)，5-(2-溴-4-氯-6-氟代苯基)-2-甲基-2H-四唑(479mg，1.64mmol，中间体11)，双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与DCM的1∶1络合物(67.1mg，82.1μmol)和碳酸钾(613mg，4.44mmol)在DMSO(12.00ml)和水(1.2mL)中的混合物加热到80℃达4小时，接着将其在室温搅拌过夜。加入水并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 1∶1-1∶2)纯化剩余的棕色油并获得作为白色固体的标题化合物(312mg，42％)。MS：450.2[M+H]+。
通过在步骤B中合成(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙胺，在步骤C中合成(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯继续制备。
白色固体。MS：449.2[M+H]+。
中间体6
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基}-酰胺
以类似于中间体5的方式制备标题化合物，在步骤A中合成{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(使用3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(中间体10)代替5-(2-溴-4-氯-6-氟代苯基)-2-甲基-2H-四唑)，在步骤B中合成(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙胺和在步骤C中合成(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。白色泡沫。MS：449.1；[M+H]+。
中间体7
3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基}-酰胺
以类似于中间体4的方式制备标题化合物，在步骤A中合成{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(使用1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯(中间体9)代替2-溴-6-氯苯甲酸甲酯)，在步骤B中合成(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙胺和在步骤C中合成(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。无色的油。MS：463.1；[M+H]+。
中间体8
3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸
将2，5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸(9H-芴-9-基)甲酯(3.2g，9.5mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液加入到3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸(1.17g，10mmol)[CAS 138650-24-5；Synlett 1991，783-784]和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)在水(30ml)中的溶液中。在室温将浅黄色不透明溶液搅拌75分钟。在这段时间过程中，白色固体沉淀。将该混合物用水稀释并用二乙醚萃取两次。白色固体没有溶解，并且因此保持在水层中，将其通过加入1N HCl酸化到pH 2，并用EtOAc萃取三次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。
获得作为白色固体的粗制标题化合物，并使用其而无需进一步纯化。
中间体9
1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯
步骤A：2-溴-4，6-二氯-苯酚
在-50℃，将溴(5.1ml，184.04mmol)逐滴加入到2，4-二氯-苯酚(15g，19.02mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中。接着，逐滴加入叔丁胺(19.4ml，99.02mmol)并将反应混合物在-50℃搅拌30分钟。通过加入38％NaHSO3水溶液猝灭反应，分离有机层，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发以获得作为白色固体的标题化合物(21.5g，96％)。
步骤B：甲磺酸2，2-二氟-乙酯
在0℃，向2，2-二氟-乙醇(6g，73.12mmol)和甲磺酰氯(6.26ml，80.43mmol))在DCM(40ml)中的溶液中逐滴加入三乙胺(12.66ml，87.74mmol)。在加入完成后，使混合物加温到室温并搅拌1小时。接着，将反应混合物用水和盐水洗涤两次，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到作为黄色液体的标题化合物(10.7g，92％)。
步骤C：1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯
向2-溴-4，6-二氯-苯酚(14.6g，60.3mmol，步骤A化合物)在DMF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(16.53g，120.6mmol)和甲磺酸2，2-二氟-乙酯(10.7g，66.4mmo]，步骤B化合物)，并将所述混合物加热到回流达16小时。接着，在真空中蒸发DMF，并将得到的残余物溶解在EtOAc(300ml)中。将该溶液用水、用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法(硅胶；己烷)纯化剩余的粗制产物，并获得作为白色固体的标题化合物(14.5g，79％)。MS：m/z＝304[M]+。
中间体10
3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑
步骤A：2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛
向1，2-二溴5-氯-3-氟-苯(10g，34.68mmol)在庚烷(27ml)中的溶液中加入THF(44ml)并将混合物冷却到-45℃。接着，将iPrMgCl(38.14ml，38.14mmol，在THF中的1M溶液)逐滴加入反应混合物中，保持温度在-40℃到-45℃之间。将混合物在-40℃搅拌30分钟，之后将DMF(13.4ml，173.4mmol)逐滴加入反应混合物中，保持温度在-45℃到-20℃之间。在-20℃再搅拌15分钟后，在0℃将反应混合物倾入到2N HCl(20ml)和醚(50ml)的混合物中。分离有机层并将有机层用醚萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中蒸发从而获得作为黄色固体的标题化合物(7.8g，95％)。
步骤B：2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛肟
在25℃，向2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛(15g，63.16mmol)在2-丙醇(130ml)中的溶液中加入羟胺水合物(在水中的50％溶液，4.55g，68.90mmol)并将所述混合物加温到40℃达2小时。接着，将水(55ml)缓慢加入到该混合物中，并将浆液在20℃熟化1小时。过滤反应混合物，并将剩余的固体用2-丙醇和水(1.5∶1)的混合物洗涤，在真空下干燥，产生作为白色固体的标题化合物(12.5g，77％)。
步骤C：2-溴-4-氯-6-氟-N-羟基-苄脒
在50℃，将N-氯琥珀酰亚胺(8.34g，62.49mmol)在DMF(25ml)中的溶液缓慢加入2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛肟(15g，59.52mmol)在DMF(50ml)中的溶液中。在加入完成后，使反应混合物在50℃搅拌30分钟。接着，将反应混合物冷却到3-5℃并逐滴加入NH4OH(4.6ml，119mmol)。在加入过程中，将温度维持在0-10℃之间，并在相同的温度，将反应混合物再搅拌15分钟。接着，加入EtOAc和盐水，并将混合物剧烈搅拌10分钟，之后使所述相沉降。分离水层并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发以获得作为灰白色固体的标题化合物(13g，82％)。
步骤D：3-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑
在25℃，向2-溴-4-氯-6-氟-N-羟基-苄脒(26.5g，99.25mmol)在2-丙醇(200ml)中的溶液中缓慢加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(35.2ml，238.20mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。反应完成后，蒸发所有的挥发物并通过色谱法(硅胶；己烷/EtOAc 97∶3)纯化得到的粗制产物，获得作为白色固体的标题化合物(27.5g，58％)。MS：m/z＝290[M]+。
中间体11
5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑
步骤A：2-溴-4-氯-6-氟-苄腈
向2-溴-4-氯-6-氟-苯胺(10g，44.5mmol)在无水DCM(100ml)中的溶液中加入四氟硼酸亚硝鎓(5.72g，49.01mmol)并将所述混合物在25℃搅拌1小时。接着，将反应混合物冷却到0℃，之后加入KCN(5.8g，89.1mmol)，随后逐滴加入六水合硫酸铜(22.24g，89.1mmol)的水溶液(50ml)。在0℃搅拌40分钟后，将反应混合物加温到25℃，并继续搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100ml)稀释，并通过加入NaHCO3的饱和水溶液缓慢猝灭直到不再观察到气体放出。接着，通过C盐垫过滤得到的不均一混合物，并分离有机层，用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法(硅胶；己烷/EtOAc 90∶10)纯化由此获得的粗制残余物，获得作为淡红色固体的标题化合物(4g，38％)。
步骤B：5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2H-四唑
将2-溴-4-氯-6-氟-苄腈(4g，17.06mmol)和叠氮三甲基锡(3.86g，18.77mmol)在甲苯(100ml)中的混合物加热到120℃达72小时。在完成反应后，在EtOAc(50ml)和0.5N HCl水溶液(40ml)之间分配混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到作为红色固体的标题化合物(4.2g，87％)。
步骤C：5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑
将5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-2H-四唑(4.15g，14.95mmol)、K2CO3(3.1g，22.43mmol)和碘代甲烷(1.3ml，20.94mmol)在DMF(30ml)中的混合物在25℃搅拌3小时。将混合物在EtOAc(80ml)和水(60ml)之间分配，分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过色谱法(硅胶；己烷/EtOAc 100∶0-90∶10)纯化剩余的残余物，获得作为浅黄色固体(1.5g，35％)的5-(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-1H-四唑和作为淡红色液体的标题化合物(1.7g，39％)。MS：291.0[M+H]+。
中间体12
N-[(R)-1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
步骤A：2，5-二溴3-硝基-吡啶
向5-溴-3-硝基-吡啶-2-醇(20g，91.32mmol)在甲苯(100ml)中的混悬液中加入DMF(0.7ml，9.13mmol)，并将混合物加热到90℃(反应混合物避光)。在90℃逐滴加入POBr3(31.41g，109.51mmol)在甲苯(40ml)中的溶液，并在该温度将反应混合物搅拌16小时。使所述混合物冷却到室温并加入甲苯(50ml)和水(50ml)。分离有机层，用1N NaOH水溶液(60ml)、水(60ml)和盐水(30ml)依次洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，获得作为黄色固体的标题化合物(25.2g，97％)。
步骤B：5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲腈
向2，5-二溴3-硝基-吡啶(25g，88.68mmol)在丙腈(100ml)中的搅拌溶液中加入CuCN(8.7g，97.55mmol)，并将混合物加热到90℃达17小时。接着，将其冷却到室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(硅胶；DCM/MeOH 95∶5-85∶15)纯化剩余的残余物，获得作为黄色固体的标题化合物(17.5g，68％)。
步骤C：5-溴-3-氟-吡啶-2-甲腈
在-40℃，向H2SO4(0.2ml)和TBAF溶液(131ml，131mmol，1M，在THF中)的混合物中逐滴加入DMF(40ml)。接着，在-40℃加入5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲腈(10g，43mmol)在DMF(130ml)中的溶液，并将反应混合物搅拌1小时。通过在-40℃加入2M HCl溶液调节pH到3而猝灭反应。用EtOAc萃取反应混合物两次并将合并的有机萃取物用水、用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过色谱法纯化剩余的残余物(硅胶；己烷/EtOAc 90∶10-80∶20)，获得作为黄色固体的标题化合物(5.2g，59％)。
步骤D：N-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-乙烯基]-乙酰胺
在-10℃，向5-溴-3-氟-吡啶-2-甲腈(10g，49.75mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中缓慢加入MeMgCl(24.87ml，74.62mmol，3M，在THF中)。将反应混合物在-10℃搅拌1小时，接着加入乙酸酐(47ml，497.5mmol)并在25℃继续搅拌16小时。接着通过加入饱和的NaHCO3水溶液(100ml)而猝灭反应，并将得到的混合物再搅拌30分钟。分离有机层，用水、用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法(硅胶；己烷/EtOAc 85∶15-80∶20)纯化剩余的残余物，获得作为棕色固体的标题化合物(8.9g，69％)。
步骤E：N-[(R)-1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
在手套箱中，将[Rh(COD)2]BF4(96.76mg，238μmol)和(S，S，R，R)-Tangphos(75.00mg，262μmol)溶解在甲醇(20ml)中并将混合物搅拌30分钟。用另外的甲醇(30ml)将得到的橙色溶液转移到在高压釜中的N-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-乙烯基]-乙酰胺(12.50g，47.6mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中。将反应混合物用氢气脱气(10巴，3次)并接着施加10巴的最终氢压3.5小时。接着加入木炭(1.2g)并搅拌混合物1小时。通过C盐垫过滤后，蒸发滤液并通过色谱法(硅胶；DCM/EtOAc 90∶10-50∶50)纯化剩余的固体，获得作为棕色固体的标题化合物(10.38g，83％)。MS：261.0[M+H]+。
中间体13
{(R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
步骤A：(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(4-溴-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基酰胺
向(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(4g，33.0mmol)和4-溴-2-氟苯甲醛(7.03g，34.7mmol)在DCM(80.0ml)中的溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(415mg，1.65mmol)和硫酸镁(39.7g，330mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。接着，加入另外的硫酸镁(19.85g，165mmol)并继续搅拌24小时。通过C盐垫过滤反应混合物，并蒸发滤液。通过色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc95∶5-90∶10)纯化剩余的浅黄色油，获得标题化合物，其为无色的油(4.5g，44％)。
步骤B：(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺
在-48℃，向(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸1-(4-溴-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基酰胺(4.5g，14.7mmol)在DCM(80ml)中的溶液中，逐滴加入甲基氯化镁(7.35ml，22.0mmol，在醚中3M溶液)。1小时后，逐滴加入另外的甲基氯化镁(2.45ml，7.35mmol，在醚中的3M溶液)，并将反应混合物在-48℃搅拌6小时。接着，通过加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应并将混合物用DCM萃取三次。用Na2SO4干燥合并的有机层并蒸发。通过色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 2∶1-1∶1)纯化剩余的白色固体，获得作为白色固体的标题化合物(3.89g，82％)。
步骤C：(R)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙胺盐酸盐
向(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(4.02g，12.5mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中，加入在二噁烷中的4M HCl溶液(6.24ml，25.0mmol)，并将混合物搅拌4小时。接着，浓缩反应混合物并加入二乙醚。将得到的混悬液搅拌2小时，接着过滤，得到作为白色固体的标题化合物(3.11g，98％)。
步骤D：[(R)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向(R)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙胺盐酸盐(3.11g，12.2mmol)在DCM(30ml)中的混悬液加入二碳酸二叔丁酯(4.00g，4.26ml，18.3mmol)和三乙胺(1.79g，2.47ml，17.7mmol)。使反应混合物加温到室温并搅拌20小时。接着，加入水并将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 70∶30-50∶50)纯化剩余的灰白色固体，获得作为白色固体的标题化合物(4.7g，90％)。
步骤E：{(R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在90℃，将[(R)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.7g，13.1mmol)、联硼酸频哪醇酯(5.01g，19.7mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与DCM的1∶1络合物(107mg，131μmol)和乙酸钾(3.87g，39.4mmol)在DMSO(30ml)中的混合物搅拌50小时。使反应混合物冷却到室温，加入水并将混合物用EtOAc萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 70∶30-60∶40)纯化剩余的残余物，获得作为浅黄色固体的标题化合物(4.6g，95％)。MS：366.3[M+H]+。
中间体14
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸
在-5℃，向3-羟基异噁唑-5-甲酸甲酯(958mg，6.69mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(935mg，6.76mmol)。接着，缓慢加入硫酸二甲酯(644μL，6.76mmol)。使反应混合物加温到室温并搅拌过夜。接着，加入2N NaOH(5.02mL，10.0mmol)，并搅拌所述混合物4小时。在缓慢加入2N HCl(6.69mL，13.4mmol)后，将混合物用二乙醚萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物并蒸发。将剩余的黄色的油与甲苯共蒸发四次以产生固体，将该固体在高真空下在40℃干燥4小时。获得作为浅棕色固体的标题化合物(576mg，60％)。
实施例1
3-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
将3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺(30.0mg，0.0667mmol，中间体1)溶解在无水DMF(1.5ml)中，并加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(17.0mg，0.0800mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(11.2mg，0.0734mmol)、三乙胺(13.5mg，18.5μl，0.133mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(26.0mg，0.133mmol)。在室温搅拌无色溶液过夜。接着，加入水并用EtOAc萃取所述混合物三次。用饱和NaHCO3溶液、饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。
通过色谱法(硅胶；DCM/MeOH 98∶2)纯化剩余的浅黄色胶状物，并获得作为白色泡沫的标题化合物(38mg，89％)。MS：640.1[M+H]+。
实施例2
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
在0℃，将三氟乙酸酐(15.9mg，10.5μl，0.0756mmol)缓慢加入到3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺(34.0mg，0.0756mmol)和三乙胺(8.42mg，11.6μl，0.0832mmol)在DCM(2ml)中的溶液中。加入后，在0℃-5℃搅拌无色溶液45分钟并接着在室温搅拌过夜。加入另外的三乙胺(1.53mg，2.1μl，0.0151mmol)和三氟乙酸酐(3.17mg，2.1μl，0.0151mmol)并将混合物搅拌2小时。接着用DCM和饱和Na2CO3溶液稀释所述溶液。分离所述层，并用DCM萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并蒸发。通过色谱法(硅胶；DCM/MeOH 98∶2-95∶5)纯化剩余的无色胶状物并获得作为白色泡沫的标题化合物(14mg，34％)。MS：546.2[M+H]+。
实施例3
异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：545.3[M+H]+。
实施例4
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用3-甲基异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：559.1[M+H]+。
实施例5
嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS：556.2[M+H]+。
实施例6
3-氯-3′-氟-4′-((R)-1-{[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-联苯基-2-甲酸甲酯
使用中间体4代替中间体1，以类似于实施例2的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：501.0[M-H]-。
实施例7
3-氯-3′-氟-4′-[(R)-1-({3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酯
使用中间体4代替中间体1和使用嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：513.2[M+H]+。
实施例8
3-氯-3′-氟-4′-((R)-1-{[3-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-氧杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-联苯基-2-甲酸甲酯
使用中间体4代替中间体1和使用3，3，3-三氟丙酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。515.2[M-H]-。
实施例9
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用3-甲基异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：571.1[M-H]-。
实施例10
异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：557.1[M-H]-。
实施例11
嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：570.0[M+H]+。
实施例12
3-氯-3′-氟-4′-[(R)-1-({3-[(异噁唑-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酯
使用中间体4代替中间体1和使用异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：502.1[M+H]+。
实施例13
3-氯-3′-氟-4′-[(R)-1-({3-[(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酯
使用中间体4代替中间体1和使用3-甲基异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：516.1[M+H]+。
实施例14
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(中间体14)代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS：575.2[M+H]+。
实施例15
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用2-甲氧基嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为浅棕色泡沫的标题化合物。MS：586.1[M+H]+。
实施例16
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：576.2[M+H]+。
实施例17
3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
使用2-甲氧基乙酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：522.2[M+H]+。
实施例18
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(中间体14)代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：589.2[M+H]+。
实施例19
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：560.2[M+H]+。
实施例20
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体3代替中间体1和使用3-甲基异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：559.1[M+H]+。
实施例21
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
使用中间体3代替中间体1，以类似于实施例2的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：546.1[M+H]+。
实施例22
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基}-酰胺
使用中间体5代替中间体1，以类似于实施例2的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：545.1[M+H]+。
实施例23
3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体5代替中间体1和使用3-甲基异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：558.1[M+H]+。
实施例24
3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体6代替中间体1和使用3-甲基异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：558.2[M+H]+。
实施例25
哒嗪-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用哒嗪-4-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：556.1[M+H]+。
实施例26
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色泡沫的标题化合物。MS：558.2[M+H]+。
实施例27
1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS：558.0[M+H]+。
实施例28
5-氨基-N-[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-烟酰胺
使用5-氨基-烟酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS：570.1[M+H]+。
实施例29
哒嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用哒嗪-3-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS：556.2[M+H]+。
实施例30
N-[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-烟酰胺
使用烟酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为浅黄色泡沫的标题化合物。MS：555.3[M+H]+。
实施例31
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体6代替中间体1和使用2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS：585.2[M+H]+。
实施例32
异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体7代替中间体1和使用异噁唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：556.1[M-H]-。
实施例33
3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基}-酰胺
使用中间体7代替中间体1，以类似于实施例2的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：559.1[M+H]+。
实施例34
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体3代替中间体1和使用3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(中间体14)代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为无色的油的标题化合物。MS：575.1[M+H]+。
实施例35
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体7代替中间体1和使用2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为无色的油的标题化合物。MS：599.1[M+H]+。
实施例36
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体3代替中间体1和使用2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：586.1[M+H]+。
实施例37
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体7代替中间体1和使用3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(中间体14)代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：588.1[M+H]+。
实施例38
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸(3-{(R)-1-[3′，5′-二氯-2′-(2，2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体7代替中间体1和使用5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为无色的油的标题化合物。MS：573.1[M+H]+。
实施例39
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：572.2[M-H]-。
实施例40
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：600.0[M+H]+。
实施例41
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为浅黄色固体的标题化合物。MS：590.2[M+H]+。
实施例42
3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺
使用中间体2代替中间体1和使用2-甲氧基乙酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：536.1[M+H]+。
实施例43
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体5代替中间体1和使用3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(中间体14)代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：572.2[M-H]-。
实施例44
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用中间体5代替中间体1和使用2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，并获得作为白色固体的标题化合物。MS：585.1[M+H]+。
实施例A
可以以已知方式将式(I)的化合物本身用作活性成分来制备下述组成的片剂：
实施例B
可以以已知方式将式(I)的化合物本身用作活性成分来制备下述组成的胶囊：

Claims (8)

1.式(I)的化合物
其中
R1是哒嗪基、C1-7烷基异噁唑基、C1-7烷氧基异噁唑基、C1-7烷基噁二唑基和C1-7烷氧基嘧啶基；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5中的一个是氢并且另一个是C1-7烷基；
R6是氢或卤素；
R7是氢；
R8是C1-7烷基四唑基或C1-7烷基噁二唑基；
R9是氢或卤素；
R10是氢；
R11是氢或卤素；
R12是氢；
R13是氢或卤素；
A是CR13或N；
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是CR13。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是N。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其选自：
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
哒嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-1-[5′-氯-3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
和其药用盐。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其选自：
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
哒嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；
和其药用盐。
6.一种制备根据权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括：式(II)的化合物在式(III)化合物存在下的反应；
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12如权利要求1中定义。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎。
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