KR20140014114A - 바이아릴 아미드 유도체 - Google Patents

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KR20140014114A
KR20140014114A KR1020137018955A KR20137018955A KR20140014114A KR 20140014114 A KR20140014114 A KR 20140014114A KR 1020137018955 A KR1020137018955 A KR 1020137018955A KR 20137018955 A KR20137018955 A KR 20137018955A KR 20140014114 A KR20140014114 A KR 20140014114A
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요하네스 아에비
알프레드 빈겔리
코넬리아 헤르텔
아니쉬 애쇼크 콘카르
홀게르 쿠에네
베른드 쿤
한스 피 마에르키
하이얀 왕
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00097

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

바이아릴 아미드 유도체{NEW BIARYL AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 포유류의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히, 사구체신염, 헤노흐-쉔라인(Henoch-Schonlein) 자색반 신장염(HSPN), 항중성구 세포질 항체(ANCA) 관련 반월상 사구체 신염, 루푸스 신장염 및 면역글로불린 A(IgA) 신장염의 치료 또는 예방을 위한 브래디키닌(bradykinin) B1-수용체(BDKRB1 또는 B1R) 길항제 또는 역 작용제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 하이드록시할로알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이때 치환된 아미노는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
R5는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이거나,
R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R8은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 할로알콕시카보닐, 할로사이클로알콕시카보닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이때 치환된 아미노는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R9는 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R10은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R11은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R12는 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R13은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
A는 CR13 또는 N이다.
키닌(kinin)은 체액 및 조직에서 단계적인 단백질 분해 과정에서 불활성 전구체인 키니노젠(kininogen)으로부터 생산된 생체 활성의 옥토- 내지 데카펩티드의 계열에 속한다. 키닌은 9 내지 11개의 아미노산 펩티드의 군에 의해 형성된 호르몬으로서, 브래디키닌(BK), 칼리딘(KD/Lys-BK) 및 이들의 활성 대사 산물(des-Arg9-BK 및 des-Arg10-칼리딘/Lys-des-Arg9-BK)을 포함한다. 키닌은 염증성 및 침해수용성(nociceptive) 과정에서 중요한 생리학적 역할을 한다. BK 및 기타 키닌의 생물학적 효과는 BDKRB1(B1R) 및 BDKRB2(B2R)라 불리는 2가지의 생리학적으로 구별되는 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 의해 매개된다. 생리학적 조건에서, B1R은 정상적인 조직에서 발현되지 않으므로, 구성적으로 발현되는 B2R이 순환하는 또는 국지적으로 생산되는 키닌의 효과를 매개하는 것으로 여겨진다. B2R은 중추 및 말초 신경계의 수많은 세포 유형, 혈관 내피 및 염증 세포에서 구성적으로 발현되고, 단명(short-lived) 천연 리간드인 BK 및 칼리딘(KD)에 의해 활성화된다. 일단 합성되면, BK는 혈관 확장을 야기하고, B2R과 상호작용하여 혈관 투과성을 증가시킨다. 그러나, B2R은 내인성 리간드에 의한 결합 및 활성화 후에 신속히 탈감각되고 내면화된다. 카복시펩티다아제 N 및 카복시펩티다아제 M을 포함하는 효소에 의한 키닌의 촉매 열화는 des-Arg9-BK(DABK) 및 des-Arg10-칼리딘/Lys-des-Arg9-BK를 생성하며, 이는 바람직하게는 B1R을 활성화한다. B1R은 정상적인 조직에서는 발현되지 않지만(또는 매우 낮은 수준으로 발현됨), 세균 감염, 조직 상해 및 염증 매개체의 방출 후에 신속히 유도되고, 교감 신경 세포, 대식 세포, 섬유아 세포, 평활근 세포 및 혈관 내피에서 관찰된다. des-Arg9-BK 및 des-Arg10-칼리딘/Lys-des-Arg9-BK를 포함하여, 내인성 B1R 작용제는 상대적으로 오래 지속되는 펩티드이다. 또한, B1R은 자극 후에 신속한 탈감각 및 내면화를 겪지 않는다. 일단 상향 조절되면, B1R 활성은 손상되거나 염증이 생긴 조직에서 지속되고, 키닌에 대한 병리학적 반응을 연장시키는 데에 관여하는 것으로 여겨진다. 따라서, B1R은 만성 통증, 혈관 확장, 혈장 유출, 호중구 동원(neutrophil recruitment), 및 B1R 발현과 염증 사이의 양성 피드백 고리를 지속시키는 염증 매개체, 예컨대 IL-1β, TNF-α 및 IL-6의 추가의 방출을 유지하는데 관련되어 있다. 염증, 외상, 화상, 쇼크 및 알러지를 포함하여, 단지 병리학적 조건하에서 B1R의 제시된 상향 조절은 B1R을 특히 매력적인 약물 표적으로 만든다.
통증 및 염증의 매개에서 키닌의 제시된 역할은 강력하고 선별적인 BK 길항제의 발견에 대한 관심을 추진시켰다. 최근의 증거는 브래디키닌 수용체가 또한 허혈-재관류(ischemia-reperfusion) 상해, 당뇨병성 망막변증, 죽상동맥경화증, 신장 질환을 포함하여, 수많은 병리학적 과정 또는 질병에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 제안했다. 따라서, 브래디키닌 수용체의 활성을 차단하거나 반전시키는데 효과적인 신규한 화합물에 대한 절실한 요구가 있다. 이러한 화합물은 통증 및 염증의 관리뿐만 아니라, 브래디키닌에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 것이다. 추가로, 이러한 화합물은 또한 조사 도구로서 유용하다.
본원에 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 브래디키닌 수용체, 특히 브래디키닌 B1 수용체(B1R)의 길항제 또는 역 작용제이고, 브래디키닌 수용체 경로의 자극을 통해 매개되는 질병 또는 질환, 예컨대 통증, 염증, 혈관 확장, 혈장 유출, 호중구 동원, 대식 세포 침입 및 염증 매개체, 예컨대 IL-1β 및 TNF-α의 추가의 방출의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터; 및 치료 활성 물질로서의 이들의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; 질병, 특히 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염(HSPN), ANCA 관련 반월상 사구체 신염, 루푸스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염(HSPN), ANCA 관련 반월상 사구체 신염, 루푸스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "작용제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같이, 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 나타낸다. "완전 작용제"는 완전한 반응을 수행하지만, "부분 작용제"는 심지어 전체 수용체 집단을 점유했을 경우에도 완전한 활성화보다 덜한 반응을 수행한다. "역 작용제"는 동일한 수용체 결합 부위에 결합하지만, 작용제의 효과와 반대의 효과를 야기한다.
용어 "길항제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같이, 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다. 특히, 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 나타낸다. "경쟁적 길항제"는 작용제와 동일한 부위에 결합하지만 이를 활성화시키지 않으며, 따라서 작용제의 작용을 차단한다. "비경쟁적 길항제"는 수용체상의 알로스테릭(비작용제) 부위에 결합하여 수용체의 활성화를 방지한다. "가역적 길항제"는 수용체에 비공유결합으로 결합하기 때문에 "세척될" 수 있다. "비가역적 길항제"는 수용체에 공유결합으로 결합하고, 경쟁적 리간드에 의해 치환되거나 세척될 수 없다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 특정 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시를 포함한다. 더욱 특정 알콕시 기는 메톡시이다.
용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 다른 알콕시 기로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 특정 알콕시알콕시 기는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다. 특정 알콕시알킬 기는 메톡시메틸 및 메톡시에틸을 포함한다. 더욱 특정 알콕시알킬 기는 메톡시메틸이다.
용어 "알콕시카보닐"은 R'가 알콕시 기인 화학식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 알콕시카보닐 기의 예는 R'가 메톡시 또는 에톡시인 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함한다. 특정 알콕시카보닐 기는 R'가 메톡시인 화학식 -C(O)-R'의 기이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낸다. 특정 알킬 기는 메틸 또는 에틸을 포함한다. 더욱 특정 알킬 기는 메틸이다.
용어 "알킬사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 치환된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실을 포함한다. 특정 알킬사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬알킬의 예는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 환 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환 모노- 또는 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정 아릴 기는 페닐이다.
용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C=N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는 R'가 사이클로알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알콕시카보닐"은 R'가 사이클로알콕시 기인 화학식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시카보닐 기의 예는 R'가 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시인 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함한다. 특정 사이클로알콕시카보닐 기는 R'가 사이클로프로폭시인 화학식 -C(O)-R'의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 환 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기, 특히, 3 내지 8개의 환 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 것을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 또는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이다. 특정 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시 및 2,2-다이플루오로에톡시이다. 더욱 특정 할로알콕시 기는 2,2-다이플루오로에톡시이다.
용어 "할로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다.
용어 "할로알콕시카보닐"은 R'가 할로알콕시 기인 화학식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 할로알콕시카보닐 기의 예는 R'가 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 또는 펜타플루오로에톡시인 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸이다.
용어 "할로사이클로알콕시"는 사이클로알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 치환된 사이클로알콕시 기를 나타낸다. 할로사이클로알콕시의 예는 플루오로사이클로프로폭시, 다이플루오로사이클로프로폭시, 플루오로사이클로부톡시 및 다이플루오로사이클로부톡시를 포함한다.
용어 "할로사이클로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로사이클로알콕시로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알콕시알킬의 예는 플루오로사이클로프로폭시메틸, 다이플루오로사이클로프로폭시메틸, 플루오로사이클로프로폭시에틸, 다이플루오로사이클로프로폭시에틸, 플루오로사이클로부톡시메틸, 다이플루오로사이클로부톡시메틸, 플루오로사이클로부톡시에틸 및 다이플루오로사이클로부톡시에틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알콕시카보닐"은 R'가 할로사이클로알콕시 기인 화학식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 할로사이클로알콕시카보닐 기의 예는 R'가 플루오로사이클로프로폭시메틸, 다이플루오로사이클로프로폭시메틸, 플루오로사이클로프로폭시에틸, 다이플루오로사이클로프로폭시에틸, 플루오로사이클로부톡시메틸, 다이플루오로사이클로부톡시메틸, 플루오로사이클로부톡시에틸 및 다이플루오로사이클로부톡시에틸인 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 치환된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하나의 할로사이클로알킬로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필메틸, 플루오로사이클로프로필에틸, 다이플루오로사이클로프로필메틸, 다이플루오로사이클로프로필에틸, 플루오로사이클로부틸메틸, 플루오로사이클로부틸에틸, 다이플루오로사이클로부틸메틸 및 다이플루오로사이클로부틸에틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자가 탄소인 5 내지 12개의 환 원자의 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아지닐, 아제피닐, 다이아제피닐, 이속사졸릴, 벤조퓨라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐을 포함한다. 특정 헤테로아릴 기는 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 더욱 특정 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. R1 치환기의 정의에서, 추가의 특정 헤테로아릴 기의 예는 이미다졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 이속사졸릴을 포함한다. R8 치환기의 정의에서, 추가의 특정 헤테로아릴 기의 예는 옥사다이아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 하이드록시알콕시의 예는 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시, 하이드록시메틸프로폭시 및 다이하이드록시프로폭시를 포함한다.
용어 "하이드록시할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환되고, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬을 나타낸다. 하이드록시할로알킬의 예는 하이드록시트라이플루오로에틸, 하이드록시트라이플루오로프로필 및 하이드록시헥사플루오로프로필을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은, 생물학적 효과 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유하는 염을 나타낸다. 염은 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 함께 형성된다. 추가로, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 특정 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도될 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가로, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생산할 수 있는 임의의 생리학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 등가물은 본 발명의 범위 이내이다.
용어 "보호 기"는 다기능성 화합물에서 반응 부위를 선별적으로 차단하여 화학 반응이 합성 화학에서 통상적으로 이와 연관되어 있는 것을 의미하는 또 다른 비 보호된 반응성 부위에서 선별적으로 수행될 수 있는 기를 나타낸다. 반응성 기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 반응성 기의 예는 아미노-보호 기, 카복시-보호 기 또는 하이드록시-보호 기이다. 특정 보호 기는 tert-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가의 특정 보호 기는 tert-부톡시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 선택적으로 순수한 광학이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 예컨대 라세메이트, 선택적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세메이트 또는 부분입체 이성질체 라세메이트의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열(configuration)일 수 있다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R1이 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이때 치환된 아미노는 알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 알콕시알킬, 할로알킬, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R1이 알콕시알킬, 할로알킬, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리디자닐, 피리미디닐이거나, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리디자닐, 피리미디닐인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 별법적 실시양태는 R1이 알콕시알킬, 할로알킬, 이속사졸릴, 피리디자닐, 피리미디닐, 할로-할로알킬페닐, 알킬이미다졸릴, 알킬이속사졸릴, 알콕시이속사졸릴, 알킬옥사다이아졸릴, 알킬티아다이아졸릴, 아미노피리디닐 및 알콕시피리미디닐인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 알콕시알킬, 할로알킬, 이속사졸릴, 피리디자닐, 피리미디닐, 플루오로-트라이플루오로메틸페닐, 알킬이미다졸릴, 알킬이속사졸릴, 알콕시이속사졸릴, 알킬옥사다이아졸릴, 알킬티아다이아졸릴, 아미노피리디닐 및 알콕시피리미디닐인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한 R1이 피리디자닐, 알킬이속사졸릴, 알콕시이속사졸릴, 알킬옥사다이아졸릴 및 알콕시피리미디닐인 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R8이 할로알콕시, 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 할로알콕시카보닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬로 치환되는, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 R8이 할로알콕시, 알콕시카보닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬로 치환되는, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정 실시양태는 R8이 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬테트라졸릴 또는 알킬옥사다이아졸릴인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 R8이 알킬테트라졸릴 또는 알킬옥사다이아졸릴인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한 R2가 수소인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R3이 수소인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 R4 및 R5중 하나가 수소이고 나머지 하나가 알킬인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R4 및 R5중 하나가 수소이고 나머지 하나가 메틸인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하는, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한 R6이 수소 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R7이 수소인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R9가 수소 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 R10이 수소인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 R11이 수소 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R12가 수소인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R13이 수소 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 A가 CR13인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 A가 N인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 Ia인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
또한, 본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 Ib인, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택되거나 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-클로로-3'-플루오로-4'-((R)-1-{[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
3-클로로-3'-플루오로-4'-((R)-1-{[3-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(이속사졸-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(3-메틸-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-(2-메톡시-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
피리다진-4-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
5-아미노-N-[3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-니코틴아미드;
피리다진-3-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
N-[3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-니코틴아미드;
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드;
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-(2-메톡시-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드; 및
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 추가의 특정 예는 하기로부터 선택되거나 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
피리다진-3-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드; 및
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조가 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성이 하기 반응식에 제시되어 있다. 반응을 실시하고 생성된 산물을 정제하기 위해 요구되는 기술이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 광학이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 광학이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 방법의 기술에서 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
본원에서 하기 약어가 사용된다:
BOP = 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl = 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드
DCM = 다이클로로메탄
DIC = N,N'-다이이소프로필카보다이이미드
DIPEA = 다이이소프로필에틸 아민
DMAP = N,N-다이메틸피리딘
DMF = N,N-다이메틸포름아미드
DMSO = 다이메틸설폭사이드
EDCI = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT = 1-하이드록시벤조트라이아졸
MeOH = 메탄올
pTsOH = p-톨루엔설폰산
PyBop = (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBSOTf = tert-부틸다이메틸실릴 트라이플레이트
TBTU = 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA = 트라이에틸아민
TFA = 트라이플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 I의 화합물이 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (2)의 아민 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00004
G가 -OH인 화학식 (3)의 카복실산을 사용할 경우, 상기 아미드 커플링 단계가 선택적으로 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재하에 커플링제, 예컨대 EDCI/HOBT, HATU, TBTU, BOP-Cl, BOP, PyBop, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT를 사용하는 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 별법으로, 상기 아미드 커플링 단계가 염기, 예컨대 TEA, DIPEA 또는 피리딘의 존재하에 G가 Cl인 화학식 (3)의 산 클로라이드 또는 G가 -OC(O)R1인 화학식 (3)의 무수물을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 (3)의 카복실산, 산 클로라이드 또는 무수물은 상업적으로 입수되거나, 당해 분야에 널리 공지된 표준 화학 변환을 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 시약으로부터 제조될 수 있다.
화학식 (2)의 아민이 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (4)(이때, X는 할로겐, 특히 브로모 또는 요오도이고, PG는 보호기, 예컨대 Boc 또는 아세틸임)의 적절히 보호된 아민 유도체가 팔라듐 촉매 및 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO중의 칼륨 아세테이트의 존재하에 비스(피나콜라토)다이보론을 사용하여 화학식 (5)의 보론 에스터 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 (7)의 바이아릴 유도체가 트라이-o-톨릴-포스핀 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(DCM과 1:1 착물), 팔라듐(II) 아세테이트를 사용하는 스즈키(Suzuki) 반응 조건을 사용하여 화학식 (5)의 보론 에스터 유도체와 화학식 (6)(이때, X는 할로겐, 특히 브로모 또는 요오도임)의 아릴할라이드의 커플링에 의해 수득될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pct00005
보호 기의 성질에 따라, 화학식 (7)의 유도체가 적절한 표준 조건, 예컨대 산성 조건하에서 시약, 예컨대 HCl 또는 TFA를 사용하는 가수분해로 탈보호될 수 있다. 화학식 (8)의 아민 유도체가 선택적으로 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재하에 커플링제, 예컨대 EDCI/HOBT, HATU, TBTU, BOP-Cl, BOP, PyBop, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT를 사용하여 화학식 (9)(이때, PG는 보호 기, 예컨대 Fmoc 또는 Boc임)의 적절히 보호된 아미노-옥세탄-카복실산 유도체와 반응하여 화학식 (10)의 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 (10)의 유도체의 화학식 (2)의 아민 유도체로의 전환은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예컨대, 화학식 (10)의 유도체의 PG가 Fmoc 기일 경우, 이는 염기, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 또는 암모니아를 사용하여 제거될 수 있다. 화학식 (10)의 유도체의 PG가 Boc 기일 경우, 이는 제 1 단계에서 TBSOTf, 제 2 단계에서 TBAF를 사용하는 2 단계 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
R2가 수소인 화학식 (2)의 1차 아민 유도체를 염기, 예컨대 TEA의 존재하에 시약 R2-I 또는 R2-Br로 N-알킬화하여 R2가 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 (2)의 2차 아민 유도체로 제조할 수 있다.
X가 할로겐, 특히 브로모 또는 요오도이고, PG가 적절한 보호 기인 화학식 (4)의 화합물을 상업적으로 입수하거나, 당해 분야에 널리 공지된 표준 화학 전환을 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 시약으로부터 제조할 수 있다. 이러한 화학식 (4)의 아민이 하기 반응식 3 내지 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pct00006
상기 반응식 3은 R3이 수소이고, PG가 Boc 보호 기이고, X 가 할로겐, 특히 브로모 또는 요오도인 화학식 (4)의 Boc-보호된 1차 아민의 합성을 도시한다. 카보닐-화합물 또는 화학식 (11)의 화합물이 촉매량의 산, 예컨대 pTsOH 및 과량의 건조제, 예컨대 용매, 예컨대 DCM중의 마그네슘 설페이트의 존재하에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 또는 라세믹 2-메틸프로판-2-설핀아미드(12)와 반응하여 화학식 (13)의 화합물이 수득될 수 있다. 화학식 (13)의 유도체가 화학식 R5MgX(X = Cl, Br, I)의 그리냐르(Grignard) 시약 또는 유기리튬 시약 R5Li와 반응하여 화학식 (14)의 설핀아미드로 전환될 수 있다. 화학식 (14)의 화합물이 TEA의 존재하에 산, 예컨대 HCl을 사용하여 설폰아미드 잔기를 산 가수분해하고, 이어서 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 함께 Boc 보호 기를 화학식 (15)의 화합물에 첨가함으로써 화학식 (4)(이때, R3은 수소이고, PG는 Boc 보호 기이고, X는 할로겐, 특히 브롬 또는 요오도임)의 유도체로 제조될 수 있다. 화학식 (15)의 1차 아민 유도체가 또한 염기, 예컨대 TEA의 존재하에 시약 R3-I 또는 R3-Br로 N-알킬화하여 화학식 (16)의 2차 아민으로 전환될 수 있다. 보호 기, 예컨대 Boc를 유도체(16)에 첨가하여 R3이 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 (4)의 화합물이 수득될 수 있다(반응식 4):
[반응식 4]
Figure pct00007
별법으로, R4가 수소이고, PG가 아세틸 보호 기이고, X가 할로겐, 특히 브로모 또는 요오드인 화학식 (4)의 아민이 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pct00008
화학식 (17)의 니트릴이 먼저 바람직하게는 낮은 온도에서 그리냐르 시약 R5MgX(X = Cl, Br 또는 I이고, R5 = CH2R5a)와 반응하고, 2번째로 아세트산 무수물과 단계적으로 반응하여 화학식 (4)(이때, R3 및 R4는 수소이고, PG는 아세틸 보호 기임)의 유도체로 수소화될 수 있는 화학식 (18)의 엔아미드가 수득된다. 필요할 경우, 상기 수소화 반응이 로듐 및 키랄 포스핀 리간드, 예컨대 Rh(COD)2[BF4] 및 탕포스(Tangphos), DiPAMP 또는 에트듀포스(EtDuphos)의 조합로 이루어진 촉매를 사용하여 광학이성질체선택성 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 (2)의 아민 유도체를 제조하는 또 다른 방법이 반응식 6에 도시되어 있다:
[반응식 6]
Figure pct00009
화학식 (16)의 유도체가 선택적으로 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재하에 커플링제, 예컨대 EDCI/HOBT, HATU, TBTU, BOP-Cl, BOP, PyBop, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT를 사용하여 PG가 보호 기인 화학식 (9)의 적절히 보호된 아민-옥세탄-카복실산 유도체와 반응하여 화학식 (19)의 아미드가 제조될 수 있다. 유사하게, R3이 H인 화학식 (19)의 아미드가 화학식 (15)의 화합물과 화학식 (9)의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다. 화학식 (19)의 화합물이 트라이-o-톨릴-포스핀 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(DCM과 1:1 착물), 팔라듐(II) 아세테이트를 사용하는 스즈키 반응 조건을 사용하여, 아릴보론산 또는 화학식 (20)(이때, R'는 수소 또는 알킬임)의 아릴보론산 에스터 유도체와 반응하여 화학식 (10)의 화합물로 전환될 수 있다.
별법으로, 화학식 (19)의 화합물이 팔라듐 촉매 및 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO중의 칼륨 아세테이트의 존재하에 비스(피나콜라토)다이보론을 사용하여 화학식 (21)의 보론 에스터 유도체로 전환될 수 있다. 이러한 화학식 (21)의 보론 에스터 유도체가 상기된 바와 같은 스즈키 반응 조건을 사용하여 화학식 (6)의 아릴할라이드와 반응하여 화학식 (10)의 유도체로 제조될 수 있다. 화학식 (10)의 유도체의 화학식 (2)의 아민으로의 전환이 반응식 2에 논의된 바와 같이 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 또한 반응식 7에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 7]
Figure pct00010
화학식 (22)의 아민 유도체가 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되고 상기 반응식 2에 기술된 표준 방법을 사용하여 질소 보호 기를 제거하여 화학식 (19)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 (22)의 아민과 화학식 (3)의 산 유도체의 반응으로 화학식 (23)의 화합물이 수득된다. 산 유도체의 성질에 의존하는 적절한 반응 조건이 상기 반응식 1에 기술되어 있다. 화학식 (23)의 화합물이 화학식 (20)의 보론산 유도체와 직접 반응하거나 화학식 (24)의 보론 에스터 유도체 및 이어서 화학식 (6)의 아릴할라이드와의 단계적 반응을 통해 화학식 I의 화합물로 제조되는 반응 조건이 상기 반응식 6에 논의되어 있다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 화학식 III의 화합물의 존재하에 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 상기 반응은 실온 내지 환류를 포함하는 온도에서 커플링제, 특히 EDCI 및 HOBT의 존재하에, 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재 또는 부재하에, 용매, 특히 DMF중에서 수행된다.
특정 중간체가 하기로부터 선택된다:
4'-((R)-1-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터;
{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터;
{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터;
N-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아세트아미드;
N-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아세트아미드;
N-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아세트아미드;
4'-((R)-1-아미노-에틸)-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸아민;
(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸아민;
(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸아민;
(R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸아민;
(R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸아민;
(R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸아민;
3-클로로-4'-((R)-1-{[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
(3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터;
(3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터;
(3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터;
[3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터; 및
[3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터.
본 발명의 추가의 목적은 기술된 방법중 임의의 하나에 따라 제조된, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 브래디키닌 수용체 경로의 자극을 통해 매개되는 장애에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명은 또한 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염, ANCA 관련 반월상 사구체신염, 루프스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 사구체신염의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명은 또한 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염, ANCA 관련 반월상 사구체신염, 루프스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 사구체신염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 실시양태는 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염, ANCA 관련 반월상 사구체신염, 루프스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 사구체신염의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염, ANCA 관련 반월상 사구체신염, 루프스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 사구체신염의 치료 또는 예방 방법이다.
분석 방법
수용체 결합 분석
막(membrane)을 사용하여 브래디키닌-1 수용체를 과발현하는 CHO-K1 세포로부터 결합 분석을 하였다.
결합을 위해, 트리스(50 mM, pH 7.4) 및 MgCl2(5 mM)중의 다양한 농도의 브래디키닌-1 수용체 길항제 화합물을 칼리딘(6nM, Des Arg10, Leu9), [3,4-프롤릴-3,4-3H(N)](퍼킨엘머(PerkinElmer), 1.85-4.44 TBq/mmol)과 함께 브래디키닌-1 수용체(약 1 fmol)를 함유하는 막 단백질(40 ㎍)에 첨가하고, 27℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 비특이적 결합을 측정하기 위해, 10 μM의 Lys-(Des-Arg9)-브래디키닌(배캠(Bachem))을 첨가하였다. 막을 GF/B(유리 섬유 필터; 퍼킨엘머) 플레이트에 통과시켜 회수하고, 0.5% 폴리에틸렌이민으로 평형화하고, 50℃에서 2시간 동안 공기 건조하였다. 탑카운터(topcounter)(NXT 패커드(Packard))에서 계수하여 방사능을 측정하였다. 총 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것으로서 특이적 결합을 결정하였고, 전형적으로 총 결합의 약 90 내지 95%를 나타냈다. 길항제 활성을 Ki(방사성 리간드 농도에 대해 교정된 특이적 결합의 50%의 억제를 위해 요구되는 억제제의 농도)로서 나타냈다.
칼슘 가동화 분석
인간 브래디키닌-1 수용체를 안정하게 과발현하는 제네블라저(GeneBLAzer, 등록상표)브래디키닌 (B1)-NFAT-블라(bla) CHO-K1 세포(인비트로젠(Invitrogen))를 투석된 FBS(10%), NEAA(1%, 비필수 아미노산), 페니실린/스트렙토마이신(1%), G418(1%) 및 제오신(0.1 mg/ml)이 보충된 DMEM(고농도 당)에서 배양하였다.
분석을 위해, 세포를 384-웰(well) 흑색의 투명한 평저 폴리스티렌 플레이트(코스타(Costar))에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. DMEM, 헤페스(Hepes, 20 mM), 프로베네시드(2.5 mM), BSA(DMEM 분석 완충액, 0.1%)로 세척한 후, 세포를 동일한 DMEM 분석 완충액중의 플루오(Fluo)-4(4 μM)와 함께 30℃에서 2시간 동안 로딩하였다. 과량의 염료를 제거하고, 세포를 DMEM 분석 완충액으로 세척하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 DMEM 분석 완충액 / 0.5% DMSO로 384-웰 화합물 플레이트를 제조하였다. 통상적으로, 화합물을 작용제 및 길항제 활성에 대해 시험하였다.
시험 화합물을 분석 플레이트에 첨가하고, 작용제 활성을 FLIPR(488 nm 여기; 510-570 nm 방출; 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))로 80초 동안 형광으로서 모니터링하였다. 30℃에서 20 내지 30분 동안 항온처리한 후, MCP-1(20 nM, R&D; 로슈(Roche))을 첨가하고, 다시 80초 동안 형광을 모니터링하였다. 세포내 칼슘 증가를 작용제 노출 후의 최대 형광에서 노출 전의 기초 형광을 뺀 것으로서 나타냈다. 길항제 활성을 특이적 칼슘 증가의 50%의 억제를 위해 요구되는 억제제 농도로서 나타냈다.
Figure pct00012
Figure pct00013
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가의 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스터는 0.0000001 μM 내지 1000 μM의 Ki 값을 갖고, 특정 화합물은 0.0000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가의 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 50 μM의 IC50 값을 갖는다. 전술된 결합 및/또는 칼슘 가동화 분석을 사용하여 이러한 결과를 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태로)로서 사용될 수 있다. 상기 약학 제제는 내복으로, 예컨대 경구로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대, 주사 용액 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 생산하기 위한 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 보조제(adjuvant)로 처리될 수 있다. 예컨대, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 보조제는 예컨대, 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 보조제는 예컨대, 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적절한 보조제는 예컨대, 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성유 등이다.
좌약을 위한 적절한 보조제는 예컨대, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도 증가제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우 개별적인 요건에 맞아야 한다. 일반적으로, 경구 투여인 경우, 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 한 사람 당 약 300 mg), 바람직하게는 예컨대 동량으로 이루어질 수 있는 1 내지 3회의 개별적인 투여량으로 나누어진 일일 투여량이 적정량이어야 한다. 그러나, 본원에 주어진 상한치가 명시되었을 경우, 이를 초과할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 통증, 예컨대, 내장통(예컨대, 췌장염, 간질성 방광염, 신상통, 전립선염, 만성 골반통), 신경병증적 통증(예컨대, 대상포진 후 신경통, 급성 대상포진 통증, 신경 상해, "다이니아스(dynias)", 예컨대 외음부통, 환상지통(phantom limb pain), 신경근결출(root avulsion), 신경근병증(radiculopathy), 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 포착성 신경병증, 수근관 증후군, 척골 신경병증, 족근관 증후군, 통증성 당뇨병성 신경병증, 통증성 다발성 신경병증, 삼차 신경병증), 중추 통증 증후군(잠재적으로, 뇌졸중, 다발성 경화증 척수 손상을 포함하되 이에 제한적이지 않은 신경계의 임의의 수준에서 사실상 임의의 병변에 의해 야기됨), 및 수술 후 통증 증후군(예컨대, 유방절제술 후 증후군, 개흉술 후 증후군, 절단통), 골관절통(골관절염), 척추통(예컨대, 급성 및 만성 요통, 경부통, 척추관 협착증), 어깨 통증, 반복적 운동 통증, 치통, 인후통, 암성 통증, 근막동통(근육 상해, 섬유 근육통), 수술 후 통증 및 선행 진통(일반적인 수술, 정형외과적 및 부인과학적을 포함하되 비제한적임), 만성 통증, 월경통(1차성 및 2차성), 협심증 관련 통증 및 다양한 기원의 염증성 통증(예컨대, 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 질환, 건막염 및 통풍, 강직성 척추염, 활액낭염)의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 과민성 기도 및 기도 질환 관련 염증 질환(예컨대, 알러지성 천식을 포함하는 천식(아토피성 또는 비아토피성)) 및 운동 유발성 기관지 수축, 직업성 천식, 천식의 바이러스성 또는 박테리아성 악화, 기타 비알러지성 천식 및 "천명성 유아 증후군(wheezy-infant syndrome)")을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 폐기종, 성인 호흡 부전 증후군, 기관지염, 폐렴, 알러지성 비염(계절성 및 통년성) 및 혈관운동성 비염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 또한 알루미늄증, 탄분증(anthracosis), 석면증(asbestosis), 석분증(chalicosis), 첩모탈락증(ptilosis), 철침착증(siderosis), 규폐증(silicosis), 연초 중독증 및 면폐증(byssnoss)을 포함하는 진폐증에 대해 효과적일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 크론병, 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 췌장염, 신장염, 방광염(간질성 방광염), 포도막염, 염증성 피부 질환, 예컨대 건선 및 습진, 화상 관련 외상으로부터 야기된 류마티스성 관절염 및 부종, 염좌 또는 골절, 뇌부종, 뇌염, 뇌졸중 및 혈관 부종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염(HSPN) 및 ANCA 관련 반월상 사구체신염을 포함하여, 사구체신염 및 기타 염증성 신장 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 비만, 당뇨병, 당뇨병성 혈관장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막변증, 후모세관 내성 또는 인슐린염 관련 당뇨병성 증후군(예컨대, 고혈당증, 이뇨증, 단백뇨 및 증가된 니트라이트 및 칼리크레인 비뇨기 배설)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 위장관 또는 자궁의 경축을 치료하기 위한 평활근 이완제로서 사용될 수 있다. 추가로, 이들은 간 질환, 다발성 경화증, 심혈관계 질환, 예컨대, 죽상동맥경화증, 울혈성 심부전증, 심근경색증, 신경병성 질환, 예컨대, 파킨슨 및 알츠하이머병, 뇌전증, 패혈성 쇼크, 예컨대, 항-저혈성 및/또는 항-혈압강하제, 군발 두통을 포함하는 두통, 예방 및 급성용을 포함하는 편두통, 뇌졸중, 폐쇄성 두부 외상, 암, 패혈증, 치은염, 골다공증, 전립선 비대증 및 과민성 방광에 대해 효과적일 수 있다. 이러한 질병 및 질환의 동물 모델이 일반적으로 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 이들의 잠재적 활용을 위한 본 발명의 화합물을 평가하기에 적절할 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 또한 조사 도구(생체내 및 시험관내)로서 유용할 수 있다.
본 발명이 제한적 성격을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명된다.
제조 실시예가 광학이성질체의 혼합물로서 수득될 경우, 순수한 광학이성질체가 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
중간체 1
3-아미노-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00014
단계 A: N-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아세트아미드
Figure pct00015
DMSO(1.5 ml)중의 N-[(R)-1-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드(200 mg, 0.766 mmol, 중간체 12), 칼륨 아세테이트(226 mg, 2.3 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(253 mg, 0.996 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 10분 동안 아르곤 스트림에 통과시켜 발포시켰다. 이어서 DCM(31.3 mg, 0.0383 mmol)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물을 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤 스트림에 통과시켜 발포시켰다. 이어서, 상기 튜브를 밀봉하고 1.5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 칼륨 카보네이트(212 mg, 1.53 mmol), 물(198 μl), 3-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸(246 mg, 0.843 mmol, 중간체 10) 및 추가의 DCM(31.3 mg, 0.0383 mmol)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여 갈색 검질(gum)을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 / EtOAc 35:65 - 10:90)로 정제하여 회백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다(200 mg, 66%). MS: 393.1 [M+H]+.
단계 B: (R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸아민
Figure pct00016
2N HCl(2.5 ml, 5.00 mmol)중의 N-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아세트아미드(195 mg, 0.496 mmol, 단계 A)의 현탁액을 75℃까지 밤새 가열하였다. 무색 용액을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, 1N NaOH를 첨가하여 pH를 12까지 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수(1N NaOH로 pH를 12까지 조정함)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조질 표제 화합물(167 mg, 96%, 연황색 검질)을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. MS: 351.1 [M+H]+.
단계 C: [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터
Figure pct00017
N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(48.1 mg, 0.251 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(38.4 mg, 0.251 mmol)를 건조 DMF(2 ml)중의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-옥세탄-3-카복실산(77.4 mg, 0.228 mmol, 중간체 8)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 건조 DMF(2 ml)중의 (R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸아민(80.0 mg, 0.228 mmol, 단계 B)의 용액을 첨가하기 전에, 생성된 무색 용액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH 까지 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 세척하고, 이어서 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여 연갈색 포말을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / MeOH 98:2 - 95:5)로 정제하여 회백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다(150 mg, 98%). MS: 672.3 [M+H]+.
단계 D: 3-아미노-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
피페리딘(0.5 ml)을 DCM(5 ml)중의 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(71.9 mg, 0.107 mmol, 단계 C)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무색 용액을 고진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / MeOH 98:2 - 95:5)로 정제하여 무색 검질로서의 표제 화합물을 수득하였다(36 mg, 75%). MS: 450.2 [M+H]+.
중간체 2
3-아미노-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00018
단계 A(3-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 대신 1-브로모-3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-벤젠(중간체 9)을 사용함)에서 N-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아세트아미드, 단계 B에서 (R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸아민, 및 단계 C에서 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 합성하여 중간체 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 포말. MS: 464.1 [M+H]+.
중간체 3
3-아미노-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00019
단계 A(3-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 대신 5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸(중간체 11)을 사용함)에서 N-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아세트아미드, 단계 B에서 (R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸아민 및, 단계 C에서 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 합성하여 중간체 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS: 450.2 [M+H]+.
중간체 4
4'-{(R)-1-[(3-아미노-옥세탄-3-카보닐)-아미노]-에틸}-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00020
단계 A: 4'-((R)-1-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00021
THF(20.0 ml) 및 물(1.18 ml)중의 {(R)-1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(600 mg, 1.64 mmol, 중간체 13), 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트(430 mg, 1.72 mmol)(CAS 685892-23-3; 시판), 트라이-o-톨릴-포스판(100 mg, 329 μmol), 칼륨 카보네이트(568 mg, 4.11 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(18.4 mg, 82.1 μmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / EtOAc 100:0 - 90:10)로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다(385 mg, 58%). MS: 466.1 [M-H+OAc]-.
단계 B: 4'-((R)-1-아미노-에틸)-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00022
4'-((R)-1-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터(350 mg, 858 μmol, 단계 A)를 다이옥산(4N, 4.29 ml, 17.2 mmol)중의 HCl 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔여 고체를 헵탄/EtOAc 2:1로 4시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(217 mg, 74%). MS: 308.2 [M+H]+.
단계 C: 3-클로로-4'-((R)-1-{[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00023
N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(129 mg, 671 μmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(103 mg, 671 μmol)를 건조 DMF(2.11 ml)중의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-옥세탄-3-카복실산(207 mg, 610 μmol, 중간체 8)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 건조 DMF(2.11 ml)중의 4'-((R)-1-아미노-에틸)-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(210 mg, 610 μmol) 및 트라이에틸아민(61.7 mg, 85.0 μl, 610 μmol)의 용액을 첨가하기 전에, 상기 무색 용액을 10분 동안 교반하였다. 첨가한 후, 갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 7까지 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / MeOH 99:1 - 95:5)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(312 mg, 81%). MS: 629.3 [M+H]+.
단계 D: 4'-{(R)-1-[(3-아미노-옥세탄-3-카보닐)-아미노]-에틸}-3-클로로-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
피페리딘(0.2 ml)을 건조 DMF(1.8 ml)중의 3-클로로-4'-((R)-1-{[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 159 μmol, 단계 C)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 고진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / MeOH 98:2)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 92%). MS: 407.2 [M+H]+.
중간체 5
3-아미노-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드
Figure pct00024
{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터를 합성하기 위해 단계 A에서 변형된 방법을 사용하여 중간체 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다:
DMSO(12.00 ml) 및 물(1.2 ml)중의 (R)-1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(600 mg, 1.64 mmol, 중간체 13), 5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸(479 mg, 1.64 mmol, 중간체 11), DCM(67.1 mg, 82.1 μmol)과 비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물 및 칼륨 카보네이트(613 mg, 4.44 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃까지 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔여 갈색 오일을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 / EtOAc 1:1 - 1:2)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(312 mg, 42%). MS: 450.2 [M+H]+.
단계 B에서 (R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸아민 및 단계 C에서 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 합성함으로써 제조를 계속하였다.
백색 고체. MS: 449.2 [M+H]+.
중간체 6
3-아미노-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드
Figure pct00025
단계 A(5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 대신 3-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸(중간체 10)을 사용함)에서 {(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터, 단계 B에서 (R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸아민, 및 단계 C에서 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 합성하여 중간체 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 포말. MS: 449.1 [M+H]+.
중간체 7
3-아미노-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드
Figure pct00026
단계 A(메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 대신 1-브로모-3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-벤젠(중간체 9)을 사용함)에서 {(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터, 단계 B에서 (R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸아민, 및 단계 C에서 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 합성하여 중간체 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 463.1 [M+H]+.
중간체 8
3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-옥세탄-3-카복실산
Figure pct00027
다이옥산(30 ml)중의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 카보네이트(3.2 g, 9.5 mmol)의 용액을 물(30 ml)중의 3-아미노-옥세탄-3-카복실산(1.17 g, 10 mmol)(CAS 138650-24-5; 문헌[Synlett 1991, 783-784]) 및 칼륨 카보네이트(2.76 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 연황색 불투명한 용액을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 그 동안 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 상기 백색 고체는 용해되지 않으므로 수성 층에 남아있었고, 1N HCl을 첨가하여 pH 2까지 산성화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 백색 고체로서 조질 표제 화합물을 수득하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 9
1-브로모-3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-벤젠
Figure pct00028
단계 A: 2-브로모-4,6-다이클로로-페놀
Figure pct00029
브롬(5.1 ml, 184.04 mmol)을 톨루엔(200 ml)중의 2,4-다이클로로-페놀(15 g, 19.02 mmol)의 용액에 -50℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, tert-부틸아민(19.4 ml, 99.02 mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 38% 수성 NaHSO3 용액을 첨가하여 반응을 급랭시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(21.5 g, 96%).
단계 B: 메탄설폰산 2,2-다이플루오로-에틸 에스터
Figure pct00030
트라이에틸아민(12.66 ml, 87.74 mmol)을 DCM(40 ml)중의 2,2-다이플루오로-에탄올(6 g, 73.12 mmol) 및 메실 클로라이드(6.26 ml, 80.43 mmol)의 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 2회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 황색 액체로서의 표제 화합물을 수득하였다(10.7 g, 92%).
단계 C: 1-브로모-3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-벤젠
K2CO3(16.53 g, 120.6 mmol) 및 메탄설폰산 2,2-다이플루오로-에틸 에스터(10.7 g, 66.4 mmol, 단계 B의 화합물)를 DMF(10 ml)중의 2-브로모-4,6-다이클로로-페놀(14.6 g, 60.3 mmol, 단계 A의 화합물)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, DMF를 진공내에서 증발시키고, 생성된 잔여물을 EtOAc(300 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여 조질 물질을 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(14.5 g, 79%). MS: m/z = 304 [M]+.
중간체 10
3-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸
단계 A: 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-벤즈알데하이드
Figure pct00032
THF(44 ml)를 헵탄(27 ml)중의 1,2-다이브로모-5-클로로-3-플루오로-벤젠(10 g, 34.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -45℃까지 냉각하였다. 이어서, iPrMgCl(38.14 ml, 38.14 mmol, THF중의 1M 용액)을 -40℃ 내지 -45℃의 온도를 유지하며 반응 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. DMF(13.4 ml, 173.4 mmol)를 -45℃ 내지 -20℃를 유지하며 반응 혼합물에 한 방울씩 첨가하기 전에, 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. -20℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl(20 ml) 및 에터(50 ml)의 혼합물에 0℃에서 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공내에서 증발시켜서 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(7.8 g, 95%).
단계 B: 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
Figure pct00033
하이드록실 아민 하이드레이트(물중의 50% 용액, 4.55 g, 68.90 mmol)를 2-프로판올(130 ml)중의 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-벤즈알데하이드(15 g, 63.16 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 40℃까지 데웠다. 이어서, 물(55 ml)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 슬러리를 20℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔여 고체를 2-프로판올 및 물(1.5:1)의 혼합물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(12.5 g, 77%).
단계 C: 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미딘
Figure pct00034
DMF(25 ml)중의 N-클로로숙신이미드(8.34 g, 62.49 mmol)의 용액을 DMF(50 ml)중의 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(15 g, 59.52 mmol)의 용액에 50℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3 내지 5℃까지 냉각하고, NH4OH(4.6 ml, 119 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도를 0 내지 10℃로 유지하였고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 15분 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc 및 염수를 첨가하고, 상(phase)을 가라앉히기 전에 10분 동안 격렬하게 흔들었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜서 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(13 g, 82%).
단계 D: 3-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸
N,N-다이메틸아세트아미드 다이메틸 아세탈(35.2 ml, 238.20 mmol)을 2-프로판올(200 ml)중의 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미딘(26.5 g, 99.25 mmol)의 용액에 25℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 생성된 조질 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산 / EtOAc 97:3)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(27.5g, 58%). MS: m/z = 290 [M]+.
중간체 11
5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸
Figure pct00035
단계 A: 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00036
니트로소늄 테트라플루오로보레이트(5.72 g, 49.01 mmol)를 무수 DCM(100 ml)중의 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐아민(10 g, 44.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 먼저 냉각하고, KCN(5.8 g, 89.1 mmol)을 첨가하고, 큐프릭 설페이트 헥사하이드레이트(22.24 g, 89.1 mmol)의 수성 용액(50 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 25℃까지 데우고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 ml)으로 희석하고, NaHCO3의 수성 포화 용액을 첨가하여 기체의 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 천천히 급랭시켰다. 이어서, 생성된 불균질한 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조질 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산 / EtOAc 90:10)로 정제하여 붉은 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(4g, 38%).
단계 B: 5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-2H-테트라졸
Figure pct00037
톨루엔(100 ml)중의 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-벤조니트릴(4 g, 17.06 mmol) 및 아지도트라이메틸틴(3.86 g, 18.77 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 EtOAc(50 ml)와 수성 0.5N HCl 용액(40 ml)으로 나누었다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 붉은 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(4.2 g, 87%).
단계 C: 5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸
DMF(30 ml)중의 5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-2H-테트라졸(4.15 g, 14.95 mmol), K2CO3(3.1 g, 22.43 mmol) 및 요오도메탄(1.3 ml, 20.94 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(80 ml)와 물(60 ml)로 나누고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산 / EtOAc 100:0 - 90:10)로 정제하여 연황색 고체로서의 5-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(1.5 g, 35%) 및 붉은 액체로서의 표제 화합물을 수득하였다(1.7 g, 39%). MS: 291.0 [M+H]+.
중간체 12
N-[(R)-1-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드
Figure pct00038
단계 A: 2,5-다이브로모-3-니트로-피리딘
Figure pct00039
DMF(0.7 ml, 9.13 mmol)를 톨루엔(100 ml)중의 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-올(20 g, 91.32 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 가열하였다(반응 혼합물을 빛으로부터 보호함). 톨루엔(40 ml)중의 POBr3(31.41 g,109.51 mmol)의 용액을 90℃에서 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 톨루엔(50 ml) 및 물(50 ml)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 1N NaOH(60 ml), 물(60 ml) 및 염수로 연속하여 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜서 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(25.2 g, 97%).
단계 B: 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00040
CuCN(8.7 g, 97.55 mmol)을 교반중인 프로피오니트릴(100 ml)중의 2,5-다이브로모-3-니트로-피리딘(25 g, 88.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 90℃까지 가열하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / MeOH 95:5 - 85:15)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(17.5 g, 68%).
단계 C: 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00041
DMF(40 ml)를 H2SO4(0.2 ml) 및 TBAF 용액(131 ml, 131 mmol, THF중의 1M)의 혼합물에 -40℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, DMF(130 ml)중의 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴(10 g, 43 mmol)의 용액을 -40℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -40℃에서 2M HCl 용액을 첨가하여 pH 3까지 조정하여 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산 / EtOAc 90:10 - 80:20)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(5.2 g, 59%).
단계 D: N-[1-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-비닐]-아세트아미드
Figure pct00042
MeMgCl(24.87 ml, 74.62 mmol, THF중의 3M)을 톨루엔(50 ml)중의 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴(10 g, 49.75 mmol)의 용액에 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 아세트산 무수물(47 ml, 497.5 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 용액(100 ml)을 첨가하여 반응을 급랭시키고, 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산 / EtOAc 85:15 - 80:20)로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(8.9 g, 69%).
단계 E: N-[(R)-1-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드
글러브 상자(glovebox)내에서, [Rh(COD)2]BF4(96.76 mg, 238 μmol) 및 (S,S,R,R)-탕포스(Tangphos, 75.00 mg, 262 μmol)를 메탄올(20 ml)에 용해시키고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 용액을 추가의 메탄올(30 ml)과 함께 오토클레이브내의 메탄올(50 ml)중의 N-[1-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-비닐]-아세트아미드(12.50 g, 47.6 mmol)의 용액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 수소(10바, 3회)로 가스를 제거하고, 이어서, 10바의 최종 수소 압력을 3.5시간 동안 적용하였다. 이어서, 활성탄(1.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드에 통과시켜 여과한 후, 여액을 증발시키고, 잔여 고체를 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / EtOAc 90:10 - 50:50)로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(10.38 g, 83%). MS: 261.0 [M+H]+.
중간체 13
{(R)-1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00043
단계 A: (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-메스-(E)-일리덴아미드
Figure pct00044
피리디늄 p-톨루엔설포네이트(415 mg, 1.65 mmol) 및 마그네슘 설페이트(39.7 g, 330 mmol)를 DCM(80.0 ml)중의 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4 g, 33.0 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(7.03 g, 34.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 마그네슘 설페이트(19.85 g, 165 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔여 연황색 오일을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 / EtOAc 95:5 - 90:10)로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다(4.5 g, 44%).
단계 B: (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00045
메틸마그네슘 클로라이드(7.35 ml, 22.0 mmol, 에터중의 3M 용액)를 DCM(80 ml)중의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-메스-(E)-일리덴아미드(4.5 g, 14.7 mmol)의 용액에 -48℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 메틸마그네슘 클로라이드(2.45 ml, 7.35 mmol, 에터중의 3M 용액)를 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 -48℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 급랭시키고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여 백색 고체를 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 / EtOAc 2:1 - 1:1)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(3.89 g, 82%).
단계 C: (R)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드
Figure pct00046
다이옥산(6.24 ml, 25.0 mmol)중의 4M HCl 용액을 메탄올(25 ml)중의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드(4.02 g, 12.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 다이에틸 에터를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 이어서, 여과하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(3.11 g, 98%).
단계 D: [(R)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00047
다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.00 g, 4.26 ml, 18.3 mmol) 및 트라이에틸아민(1.79 g, 2.47 ml, 17.7 mmol)을 DCM(30 ml)중의 (R)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(3.11 g, 12.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔여 회백색 고체를 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 / EtOAc 70:30 - 50:50)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(4.7 g, 90%).
단계 E: {(R)-1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터
DMSO(30 ml)중의 [(R)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(4.7 g, 13.1 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(5.01 g, 19.7 mmol), DCM(107 mg, 131 μmol)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물 및 칼륨 아세테이트(3.87 g, 39.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 / EtOAc 70:30 - 60:40)로 정제하여 연황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(4.6 g, 95%). MS: 366.3 [M+H]+.
중간체 14
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산
Figure pct00048
칼륨 카보네이트(935 mg, 6.76 mmol)를 DMF(10 ml)중의 메틸 3-하이드록시이속사졸-5-카복실레이트(958 mg, 6.69 mmol)의 용액에 -5℃에서 첨가하였다. 이어서, 다이메틸 설페이트(644 μl, 6.76 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 밤새 교반하였다. 이어서, 2N NaOH(5.02 ml, 10.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 2N HCl(6.69 ml, 13.4 mmol)을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 증발시켰다. 잔여 황색 오일을 톨루엔으로 4회 동시 증발시켜서 고체를 수득하고, 이를 고진공하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 연갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(576 mg, 60%).
실시예 1
3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00049
3-아미노-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드(30.0 mg, 0.0667 mmol, 중간체 1)를 건조 DMF(1.5 ml)에 용해시키고, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(17.0 mg, 0.0800 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(11.2 mg, 0.0734 mmol), 트라이에틸아민(13.5 mg, 18.5 μl, 0.133 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(26.0 mg, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 포화 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여 연황색 검질을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / MeOH 98:2)로 정제하여 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다(38 mg, 89%). MS: 640.1 [M+H]+.
실시예 2
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00050
트라이플루오로아세트산 무수물(15.9 mg, 10.5 μl, 0.0756 mmol)을 DCM(2 ml)중의 3-아미노-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드(34.0 mg, 0.0756 mmol) 및 트라이에틸아민(8.42 mg, 11.6 μl, 0.0832 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 무색 용액을 0℃ 내지 5℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트라이에틸아민(1.53 mg, 2.1 μl, 0.0151 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(3.17 mg, 2.1 μl, 0.0151 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM 및 포화 Na2CO3 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여 무색 검질을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM / MeOH 98:2 - 95:5)로 정제하여 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다(14 mg, 34%). MS: 546.2 [M+H]+.
실시예 3
이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00051
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 545.3 [M+H]+.
실시예 4
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00052
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메틸이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 559.1 [M+H]+.
실시예 5
피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00053
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 회백색 포말로서 수득하였다. MS: 556.2 [M+H]+.
실시예 6
3-클로로-3'-플루오로-4'-((R)-1-{[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00054
중간체 1 대신 중간체 4를 사용하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 501.0 [M-H]-.
실시예 7
3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00055
중간체 1 대신 중간체 4, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 513.2 [M+H]+.
실시예 8
3-클로로-3'-플루오로-4'-((R)-1-{[3-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00056
중간체 1 대신 중간체 4, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3,3,3-트라이플루오로프로피온산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 515.2 [M-H]-.
실시예 9
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00057
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메틸이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 571.1 [M-H]-.
실시예 10
이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00058
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 557.1 [M-H]-.
실시예 11
피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00059
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 570.0 [M+H]+.
실시예 12
3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(이속사졸-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00060
중간체 1 대신 중간체 4, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 502.1 [M+H]+.
실시예 13
3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(3-메틸-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00061
중간체 1 대신 중간체 4, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메틸이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 516.1 [M+H]+.
실시예 14
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00062
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산(중간체 14)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 회백색 포말로서 수득하였다. MS: 575.2 [M+H]+.
실시예 15
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00063
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 연갈색 포말로서 수득하였다. MS: 586.1 [M+H]+.
실시예 16
4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00064
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 576.2 [M+H]+.
실시예 17
3-(2-메톡시-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00065
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시아세트산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 522.2 [M+H]+.
실시예 18
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00066
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산(중간체 14)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 589.2 [M+H]+.
실시예 19
5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00067
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 560.2 [M+H]+.
실시예 20
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00068
중간체 1 대신 중간체 3, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메틸이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 559.1 [M+H]+.
실시예 21
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00069
중간체 1 대신 중간체 3을 사용하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 546.1 [M+H]+.
실시예 22
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드
Figure pct00070
중간체 1 대신 중간체 5를 사용하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 545.1 [M+H]+.
실시예 23
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00071
중간체 1 대신 중간체 5, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메틸이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 558.1 [M+H]+.
실시예 24
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00072
중간체 1 대신 중간체 6, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메틸이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 558.2 [M+H]+.
실시예 25
피리다진-4-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00073
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 피리다진-4-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 556.1 [M+H]+.
실시예 26
1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00074
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 포말로서 수득하였다. MS: 558.2 [M+H]+.
실시예 27
1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00075
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 회백색 포말로서 수득하였다. MS: 558.0 [M+H]+.
실시예 28
5-아미노-N-[3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-니코틴아미드
Figure pct00076
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 5-아미노-니코틴산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 회백색 포말로서 수득하였다. MS: 570.1 [M+H]+.
실시예 29
피리다진-3-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00077
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 피리다진-3-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 회백색 포말로서 수득하였다. MS: 556.2 [M+H]+.
실시예 30
N-[3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-니코틴아미드
Figure pct00078
3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 니코틴산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 연황색 포말로서 수득하였다. MS: 555.3 [M+H]+.
실시예 31
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00079
중간체 1 대신 중간체 6, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 회백색 포말로서 수득하였다. MS: 585.2 [M+H]+.
실시예 32
이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00080
중간체 1 대신 중간체 7, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 이속사졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 556.1 [M-H]-.
실시예 33
3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드
Figure pct00081
중간체 1 대신 중간체 7을 사용하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 559.1 [M+H]+.
실시예 34
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00082
중간체 1 대신 중간체 3, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산(중간체 14)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다. MS: 575.1 [M+H]+.
실시예 35
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00083
중간체 1 대신 중간체 7, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다. MS: 599.1 [M+H]+.
실시예 36
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00084
중간체 1 대신 중간체 3, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 586.1 [M+H]+.
실시예 37
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00085
중간체 1 대신 중간체 7, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산(중간체 14)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 588.1 [M+H]+.
실시예 38
5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00086
중간체 1 대신 중간체 7 및, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다. MS: 573.1 [M+H]+.
실시예 39
5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00087
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 572.2 [M-H]-.
실시예 40
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00088
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 600.0 [M+H]+.
실시예 41
4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
Figure pct00089
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 590.2 [M+H]+.
실시예 42
3-(2-메톡시-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드
Figure pct00090
중간체 1 대신 중간체 2, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시아세트산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 536.1 [M+H]+.
실시예 43
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00091
중간체 1 대신 중간체 5, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산(중간체 14)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 572.2 [M-H]-.
실시예 44
2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00092
중간체 1 대신 중간체 5, 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다. MS: 585.1 [M+H]+.
실시예 A
하기 조성의 정제를 생산하기 위해, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure pct00093
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 생산하기 위해, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure pct00094

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 하이드록시할로알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이때 치환된 아미노는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    R5는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이거나,
    R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R6은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R7은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R8은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 할로알콕시카보닐, 할로사이클로알콕시카보닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이때 치환된 아미노는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    R9는 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R10은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R11은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R12는 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R13은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    A는 CR13 또는 N이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이때 치환된 아미노는 알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 알콕시알킬, 할로알킬, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시알킬, 할로알킬, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리디자닐, 피리미디닐이거나, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리디자닐, 피리미디닐로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시알킬, 할로알킬, 이속사졸릴, 피리디자닐, 피리미디닐, 할로-할로알킬페닐, 알킬이미다졸릴, 알킬이속사졸릴, 알콕시이속사졸릴, 알킬옥사다이아졸릴, 알킬티아다이아졸릴, 아미노피리디닐 및 알콕시피리미디닐인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 할로알콕시, 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 할로알콕시카보닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬로 치환되는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 할로알콕시, 알콕시카보닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬테트라졸릴 또는 알킬옥사다이아졸릴인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5중 하나가 수소이고 나머지 하나가 알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 CR13인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 N인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
    3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
    이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-클로로-3'-플루오로-4'-((R)-1-{[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-클로로-3'-플루오로-4'-((R)-1-{[3-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐아미노)-옥세탄-3-카보닐]-아미노}-에틸)-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(이속사졸-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-클로로-3'-플루오로-4'-[(R)-1-({3-[(3-메틸-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-옥세탄-3-카보닐}-아미노)-에틸]-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-(2-메톡시-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
    3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드;
    3-메틸-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
    3-메틸-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
    피리다진-4-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    5-아미노-N-[3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-니코틴아미드;
    피리다진-3-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    N-[3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-니코틴아미드;
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
    이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
    3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 {(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸}-아미드;
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 (3-{(R)-1-[3',5'-다이클로로-2'-(2,2-다이플루오로-에톡시)-3-플루오로-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-(2-메톡시-아세틸아미노)-옥세탄-3-카복실산 ((R)-1-{5-[3,5-다이클로로-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸)-아미드;
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드; 및
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (3-{(R)-1-[5'-클로로-3,3'-다이플루오로-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-에틸카바모일}-옥세탄-3-일)-아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    3-메틸-이속사졸-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드;
    피리다진-3-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드; 및
    2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 [3-((R)-1-{5-[5-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-플루오로-피리딘-2-일}-에틸카바모일)-옥세탄-3-일]-아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00096

    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R12는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 사구체신염, 헤노흐-쉔라인(Henoch-Schonlein) 자색반 신장염, 항중성구 세포질 항체(ANCA) 관련 반월상 사구체신염, 루푸스 신장염 및 면역글로불린 A(IgA) 신장염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염, ANCA 관련 반월상 사구체신염, 루푸스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염, ANCA 관련 반월상 사구체신염, 루푸스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 사구체신염, 헤노흐-쉔라인 자색반 신장염, ANCA 관련 반월상 사구체신염, 루푸스 신장염 및 IgA 신장염의 치료 또는 예방 방법.
  23. 상기된 바와 같은 발명.
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