TW202120479A - 用於製備具有3-含硫取代基的5-氯-吡啶-2-羧酸及羧酸酯之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於製備式I之化合物之方法：
Figure 109141587-A0101-11-0001-1
其中R1 和R2 係如說明書中所定義。

Description

用於製備具有3-含硫取代基的5-氯-吡啶-2-羧酸及羧酸酯之方法
本發明關於用於製備農用化學品的有用中間體的具有3-含硫取代基的5-氯-吡啶-2-羧酸及羧酸酯的製備。
更具體地，本發明關於式I之5-氯-吡啶-2-羧酸並且關於其製備方法
Figure 02_image004
其中R1 係H或C1 -C4 烷基；R2 係C1 -C4 烷基；或式(I)之化合物的農用化學上可接受的鹽。
具有3-烷基氫硫基取代基的5-鹵素-吡啶-2-羧酸及羧酸酯係用於製備農用化學工業中的生物活性化合物的有用中間體，如先前例如在以下項中描述的：WO 2016/005263、WO 2016/023954、WO 2016/030229、WO 2016/046071、WO 2016/059145、WO 2016/096584、WO 2016/104746、和WO 2019/065568。
具有3-烷基氫硫基取代基的5-鹵素-吡啶-2-羧酸及羧酸酯（Y）之已知合成涉及很多反應步驟。例如，已經報導了獲得5-溴化合物（Y）的兩種途徑（途徑A：CN 105218437；途徑B：US 2012/0165338或J. Org. Chem. [ 有機化學期刊 ] 2009 , 74, 4547-4553），如流程1所示（R1 為H、C1 -C4 烷基或鹼金屬離子）
Figure 02_image006
流程1.   獲得5-Br化合物（Y）的途徑
在WO 2016/104746中已經報導了從可商購的5,6-二氯菸鹼酸在七個步驟中獲得相應的5-碘化合物（Y），如流程2中所示。
Figure 02_image008
流程2.   5-碘化合物（Y）
顯然，此類長而費力的合成由於總產率低和產生的大量廢物而不適用於製備大量材料。因此，獲得對該等中間體更有效且更經濟的途徑將是有利的。
此外，在5-鹵素-3-烷基氫硫基-吡啶-2-羧酸及羧酸酯的種類內，未揭露5-氯-3-烷基氫硫基-吡啶-2-羧酸和相應的酯，並且其製備途徑尚不清楚。由於式(I)之氯化中間體的不可獲得性，迄今為止，合成界已被提示使用溴和碘類似物來製備生物活性農用化學品（WO 2016/005263、WO 2016/096584、WO 2016/104746 WO 2016/023954、WO 2016/046071、WO 2016/087265、WO 2016/087257、WO 2016/030229、WO 2016/121997、WO 2016/104746）。然而，在該等合成中使用式(I)之結構單元將非常有利於減少在隨後的5位官能化反應（金屬催化的交叉偶合反應，親核芳族取代等）中形成含溴和碘的廢物，有利於更良性的含氯廢物。此外，式(I)之化合物可以被認為係替代的便利中間體，以顯著縮短最初對其設計了費力且長的途徑的其他農用化學品的合成（WO 2019/065568、WO 2019/124529、WO 2020/050212）。
可商購的3,5-二氯吡啶-2-羧酸(VIII)及其相應的酯(IX)（其中R1 係C1 -C4 烷基）可以是式(VI)和(VII)之中間體的便利起始材料。原則上，所有需要的是用乙基硫醇鹽選擇性置換羧酸酯基團鄰位的氯（流程3）。
Figure 02_image010
流程3.   從(VIII)或(IX)到(VI)或(VII)之設想的途徑
然而，由於2-羧酸酯部分使「鄰」位空間上較不可接近並且不利於所需的3-烷基氫硫基產物的形成，因此實現此種選擇性並非係顯而易見的。實際上，使式(IXa)之化合物在用於親核芳族取代反應的標準條件下進行反應，優先在所有測試溶劑中獲得不希望的異構物(Xa)（流程4）。
Figure 02_image012
流程4.   (IXa)之反應的觀察到的選擇性
具有游離酸部分的多氯化芳族化合物的鄰位選擇性硫醇化反應具挑戰性，很少描述，並且通常是藉由羧酸酯定向的烏爾曼（Ullmann）型偶合而銅媒介的（如，例如Sambiagio C., Marsden S. P., Blacker A. J., McGowan P. C.Chem. Soc. Rev . [化學會評論],2014 ,43 , 3525-3550中所述），如流程5中所示。
Figure 02_image014
流程5.   在氯化苯甲酸上的Cu-媒介的烏爾曼型偶合
對於多氯化吡啶甲酸，從未報導過此反應的實例。
因此，根據本發明，提供了一種用於製備式I之化合物之方法（流程6）：
Figure 02_image016
其中R1 係H或C1 -C4 烷基；較佳的是，R1 係甲基、乙基或三級丁基，更佳的是，R1 係乙基；並且R2 係C1 -C4 烷基；較佳的是，R2 係乙基；該方法包括： (A) 在合適的鹼的存在下，在具有小於15的介電常數的適當溶劑（或稀釋劑）中使式II之化合物
Figure 02_image018
(II) 其中Xa係氟或氯；較佳的是Xa係氯； 與硫醇化合物R3 -S-R2 反應，其中R2 係如在式I中所定義並且R3 係H或鹼金屬離子；較佳的是R3 係H、鈉、鉀或鋰； 以產生式(Ia)之化合物或其鹽
Figure 02_image020
(Ia)；以及，視需要， 在式ROH之化合物的存在下酯化該式(Ia)之化合物或其鹽，其中R係C1-4 烷基；以產生該式(I)之化合物，其中R1 係C1 -C4 烷基。
此方法被證明具有很大的有用性，因為它允許相對於先前所述途徑以更高的產率和更有利的條件合成用於製備農用化學品的關鍵結構單元。
藉由本發明之方法製備的具有至少一個鹼性中心的式I之化合物可以例如與以下形成例如酸加成鹽：強無機酸（例如礦物酸，例如過氯酸、硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸或氫鹵酸），強有機羧酸（例如未經取代的或經取代的，例如被鹵素取代的C1 -C4 烷羧酸，例如乙酸，例如飽和或不飽和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸或鄰苯二甲酸，例如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，或例如苯甲酸），或有機磺酸（例如未經取代的或經取代的，例如被鹵素取代的C1 -C4 烷磺酸或芳基磺酸，例如甲烷磺酸或對甲苯磺酸）。具有至少一個酸性基團的式I之化合物可以例如與鹼形成鹽，例如礦物鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鎂鹽；或與氨或有機胺（例如𠰌啉，哌啶，吡咯啶，單、二或三低級烷基胺，例如乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙基胺，或單、二或三羥基低級烷基胺，例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺）形成鹽。
在每種情況下，藉由根據本發明之方法製備的式(I)之化合物係處於游離形式或處於鹽的形式（例如農藝學上可用的鹽的形式）。
如本文使用的術語「C1 -C4 烷基」係指具有1至4個碳原子的經由該等碳原子中任一個附接的飽和直鏈或支鏈烴基，例如以下基團中的任一個：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基。
出人意料地發現，在不存在任何銅催化劑的情況下，在非質子非極性溶劑中觀察到對3,5-二氯吡啶甲酸（由式(VIII)表示的式(II)之化合物）的硫醇化的高鄰位選擇性。特別是，發現該選擇性受到溶劑性質的顯著影響：在具有高的相對介電常數的溶劑（即，DMSO [介電常數為46.7]）中，觀察到對「對」異構物(XV)之高選擇性，而在具有低的相對介電常數的溶劑（即，二㗁𠮿、甲苯、2-MeTHF… [介電常數為2.25、2.38、6.97]）中，觀察到「鄰」異構物（由式(XIV)表示的式(Ia)之化合物）的選擇性形成。此概念示於流程6中。
Figure 02_image022
流程6.   (VIII)之硫醇化的觀察到的選擇性
在本發明的另一個具體實例中，提供了一種由式Ia之化合物表示的式I之化合物，或式Ia之化合物的農用化學上可接受的鹽：
Figure 02_image024
(Ia)。
在本發明的另一個具體實例中，提供了一種由式Ia-1之化合物表示的式I之化合物：
Figure 02_image026
(Ia-1) 其中M係鈉、鉀或鋰；較佳的是鈉或鋰。
在本發明的又另一個具體實例中，提供了一種由式I-2之化合物表示的式I之化合物，或式I-2之化合物的農用化學上可接受的鹽：
Figure 02_image028
(I-2) 其中R1a 係C1-4 烷基；較佳的是R1a 係甲基、乙基或三級丁基，更佳的是R1a 係乙基。
在本發明的另一個具體實例中，提供了一種式I-2a之化合物，或式I-2a之化合物的農用化學上可接受的鹽：
Figure 02_image030
(1-2a) 其中R1b 係C1-4 烷基；較佳的是R1b 係甲基、乙基或三級丁基，更佳的是R1b 係乙基；並且 n係1或2；較佳的是n係2。
可以藉由經由已知方法（如WO 2016/005263中所述之方法）氧化式I-2之化合物來製備式I-2a之化合物。
在根據本發明的製造式(I)之化合物之方法（流程6）中，合適的鹼的實例係鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽。可以提及的實例係氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和碳酸鉀；較佳的是鹼金屬碳酸鹽，更佳的是碳酸鈉或碳酸鉀，最佳的是碳酸鉀。
在根據本發明的製造式(I)之化合物之方法（流程6）中，適當溶劑（或稀釋劑）的實例為具有小於15的介電常數的溶劑（或稀釋劑）；更佳的是，具有小於12的介電常數的溶劑（或稀釋劑）；甚至更佳的是，具有小於10的介電常數的溶劑（或稀釋劑）。在另一個具體實例中，適當溶劑（或稀釋劑）具有小於6的介電常數。適當溶劑（或稀釋劑）的實例係二㗁𠮿、甲基四氫呋喃、甲苯、苯甲醚、吡啶；更佳的是，非極性有機物（選自二㗁𠮿、甲基四氫呋喃或甲苯）；最佳的是，適當溶劑為具有從1.5至15範圍內的介電常數的溶劑。
在一個具體實例中，在根據本發明的製造式(I)之化合物之方法（流程6）中，反應有利地從約0°C至約+140°C、較佳的是從約0°C至約+100°C的溫度範圍內進行，在許多情況下在環境溫度與約+80°C之間的範圍內進行。在較佳的具體實例中，步驟a.的反應係在0°C與反應混合物沸點之間的溫度下進行的，更佳的是在20°C與100°C之間的溫度下進行，最佳的是在60°C-100°C溫度範圍內進行。
在一個較佳的具體實例中，本發明提供了在可擴大的條件下使用乙硫醇鈉或乙硫醇以及鹼在選擇的具有小於15的介電常數的非質子非極性溶劑中的式(II)之3,5-二氯吡啶甲酸化合物和相應的羧酸鹽的高度選擇性的硫醇化反應，其中R1 係如在式I中所定義，產生式(Ia)和(Ib)之5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸烷基酯中間體
Figure 02_image032
(Ib)， 其中R4 = C1-4 烷基。
進一步探索了這種溶劑依賴性現象，並建立了觀察到的選擇性與溶劑介電常數之間的相關性（Lide, D. R.編輯 (2005)CRC Handbook of Chemistry and Physics [化學和物理手冊]（第86版） Boca Raton [波卡拉頓](FL): CRC 出版社 ISBN 0-8493-0486-5），如圖1所示。製備實施例：
在整個本說明書中，LC/MS意指液相層析質譜法，並且以下方法用於分析化合物： 方法A：在來自沃特斯公司（Waters）的質譜儀（SQD、SQDII單四極質譜儀）上記錄光譜，所示質譜儀配備有電灑源（極性：正離子和負離子，毛細管：3.00 kV，錐孔範圍：30 V，萃取器：2.00 V，源溫度：150°C，去溶劑化溫度：350°C，錐孔氣體流量：50 l/h，去溶劑化氣體流量：650 l/h；質量範圍：100至900 Da）以及來自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵、經加熱的管柱室、二極體陣列檢測器和ELSD檢測器。管柱：Waters UPLC HSS T3，1.8 µm，30 × 2.1 mm，溫度：60°C，DAD波長範圍（nm）：210至500，溶劑梯度：A = 水 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH，B = 乙腈 + 0.05% HCOOH；梯度：10%-100% B，在1.2 min內；流量（ml/min）0.85。 方法B：在來自沃特斯公司的質譜儀（SQD單四極質譜儀）上記錄光譜，所述質譜儀配備有電灑源（極性：正離子或負離子，全掃描，毛細管：3.00 kV，錐孔範圍：41 V，源溫度：150°C，去溶劑化溫度：500°C，錐孔氣體流量：50 L/Hr，去溶劑化氣體流量：1000 L/Hr，質量範圍：110 Da至800 Da）以及來自沃特斯公司的H-Class UPLC：二元泵，經加熱的管柱室以及二極體陣列檢測器。管柱：沃特斯公司UPLC HSS T3 C18，1.8 µm，30 × 2.1 mm，溫度：40°C，DAD波長範圍（nm）：200至400，溶劑梯度：A = 水 + 5%乙腈 + 0.1% HCOOH，B = 乙腈 + 0.05% HCOOH；梯度：0 min 10% B；0.-0.2 min 10%-50%B；0.2-0.7 min 50%-100% B；0.7-1.3 min 100% B；1.3-1.4 min 100%-10% B；1.4-1.6 min 10% B；流量（mL/min）0.6。
實施例1：3,5-二氯吡啶-2-羧酸鈉(XIIIa)之製備
Figure 02_image034
將3,5-二氯吡啶-2-羧酸（20.0 g，104 mmol）和氫氧化鈉（在水中1 M，100 mL，100 mmol，0.96當量）的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾溶液，並將水減壓濃縮以得到所需產物（94%，22.0 g，96.6 mmol，93%產率），將其不經進一步純化而使用。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d,J = 2.20 Hz, 1 H) 8.38 (d,J = 2.20 Hz, 1 H)。
實施例2：5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸(VI)之製備
Figure 02_image036
向圓底燒瓶中裝入3,5-二氯吡啶-2-羧酸鈉（94%，4.00 g，17.2 mmol）。將燒瓶用氬氣吹掃，並在氬氣下添加預先去氧的2-甲基四氫呋喃（86 mL）。將反應混合物加熱至70°C，並添加乙硫醇鈉（1.82 g，20.6 mmol，1.19當量）。然後將其在70°C下攪拌7小時。減壓濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解在水（29 mL）和乙腈（12 mL）中。濾出不溶性顆粒。將濾液加熱至80°C，並添加另外的水（10 mL）和乙腈（5 mL）。在80°C下，逐滴添加熱的1 N鹽酸（45°C，16 mL），並將其保持攪拌幾分鐘。將獲得的沈澱物熱過濾並減壓乾燥以得到所需產物（94%，2.30 g，9.95 mmol，58%產率）。
LC-MS（方法A）：保留時間 0.77 min, m/z 218 [M+H+ ]。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t,J = 7.34 Hz, 3 H) 3.02 (q,J = 7.34 Hz, 2 H) 7.93 (d,J = 1.83 Hz, 1 H) 8.41 (d,J = 1.83 Hz, 1 H)。
實施例3：5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸(VI)之製備
Figure 02_image038
在室溫下，向3,5-二氯吡啶-2-羧酸（1.00 g，5.21 mmol）和碳酸鈉（0.662 g，6.25 mmol，1.20當量）在預先去氧的2-甲基四氫呋喃（13 mL）中的攪拌的溶液中添加乙硫醇鈉（0.920 g，10.9 mmol，2.10當量）。將反應混合物加熱至50°C並且攪拌3小時。添加另外的2-甲基四氫呋喃（13 mL），並將反應混合物在50°C下攪拌18小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋，並真空除去2-甲基四氫呋喃。添加乙腈（6 mL），然後逐滴添加1 N鹽酸（21 mL）。將所得沈澱物過濾並減壓乾燥以得到所需產物（71%，1.00 g，3.27 mmol，63%產率）。
實施例4：3-氯-5-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸(XVI)之製備
Figure 02_image040
製備3,5-二氯吡啶-2-羧酸（0.500 g，2.47 mmol）在二甲基亞碸（5.5 mL）中的溶液，並將其加熱至100°C。添加碳酸鉀（0.378 g，2.60 mmol，1.05當量），並將反應混合物在100°C下攪拌1小時。然後添加乙硫醇鈉（0.250 g，2.97 mmol，1.20當量），並將反應混合物在100°C下保持攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。然後將水層酸化並用更多的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由反相層析法純化粗物質得到呈白色固體的所需產物（0.536 mmol，22%產率）。
LC-MS（方法A）：保留時間 0.74 min, m/z 218 [M+H+ ]。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t,J = 7.15 Hz, 3 H) 3.10 - 3.18 (q,J = 7.15 Hz, 2 H) 7.95 (d,J = 2.20 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H)。
實施例5：5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸乙酯之製備
Figure 02_image042
在室溫下，向5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸（2.35 g，10.6 mmol）在乙醇（26 mL）中的懸浮液中緩慢添加硫酸（0.575 mL，10.6 mmol，1.00當量）。將反應混合物加熱至70°C並且攪拌15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物減壓濃縮。將獲得的殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到所需產物（90%，2.55 g，9.34 mmol，88%產率），將其不經進一步純化而使用。
LC-MS（方法A）：保留時間 0.99 min, m/z 246 [M+H+ ]。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 6 H) 2.93 (q,J = 7.34 Hz, 2 H) 4.48 (q,J = 7.21 Hz, 2 H) 7.62 (d,J = 2.20 Hz, 1 H) 8.37 (d,J = 1.83 Hz, 1 H)。
實施例6：3-氯-5-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸乙酯(VIIa)之製備
Figure 02_image044
在0°C下，向3,5-二氯吡啶-2-羧酸乙酯（96%，0.200 g，0.873 mmol）在甲苯（2 mL）中的攪拌的溶液中添加乙硫醇鈉（0.122 g，1.31 mmol，1.50當量）。使反應混合物達到室溫，並首先在此溫度下攪拌24小時，並且然後在80°C下攪拌15小時。冷卻至室溫後，測量LC-MS樣品以確定所形成的產物VIIa和Xa的比率。結果給出了60%的起始材料轉化率和1 : 1.9比率的VIIa : Xa的形成。
LC-MS（方法B）：保留時間 1.08 min, m/z 246 [M+H+ ]。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.36 - 1.47 (m, 6 H) 3.04 (q,J = 7.42 Hz, 2 H) 4.47 (q,J = 7.09 Hz, 2 H) 7.62 (d,J = 2.08 Hz, 1 H) 8.42 (d,J = 1.96 Hz, 1 H)。
實施例7：3-氯-5-乙基氫硫基-吡啶-2-羧酸乙酯(VIIa)之製備
Figure 02_image046
在0°C下，向3,5-二氯吡啶-2-羧酸乙酯（95%，0.200 g，0.863 mmol）在1-甲基-2-吡咯啶酮（2 mL）中的攪拌的溶液中添加乙硫醇鈉（0.099 g，1.04 mmol，1.20當量）。使反應混合物達到室溫，並攪拌6小時。測量LC-MS樣品以確定所形成的產物VIIa和Xa的比率。結果給出了70%的起始材料轉化率和1 : 10.2比率的VIIa : Xa的形成。
LC-MS（方法B）：保留時間 1.08 min, m/z 246 [M+H+ ]。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.36 - 1.47 (m, 6 H) 3.04 (q,J = 7.42 Hz, 2 H) 4.47 (q,J = 7.09 Hz, 2 H) 7.62 (d,J = 2.08 Hz, 1 H) 8.42 (d,J = 1.96 Hz, 1 H)。
實施例8：3,5-二氯吡啶-2-羧酸鈉(XIIIa)上的硫醇化反應上的溶劑影響
Figure 02_image048
向5 mL微波小瓶中裝入3,5-二氯吡啶-2-羧酸鈉（94%，100 mg，0.422 mmol）。將小瓶用氬氣吹掃，並在氬氣下添加預先去氧的溶劑 （2.2 mL）。將反應混合物加熱至80°C，並添加乙硫醇鈉（42.6 mg，0.507 mmol，1.20當量）。將反應混合物在80°C下攪拌3.5小時。冷卻至室溫後，使反應混合物停止並且測量NMR樣品以確定所形成的產物(XIV)和(XV)的比率。結果總結在下表中。
Figure 02_image050
無
在以概括的方式對本發明進行描述之後，現在將參考附圖，其中：[圖 1] 係示出針對溶劑介電常數的觀察到的選擇性之圖。更具體地，圖1示出了根據本發明的一個具體實例所觀察到的鄰-對-硫醇化選擇性與溶劑的介電常數之間的相關性。

Claims (10)

  1. 一種用於製備式(I)之氯-吡啶化合物之方法：
    Figure 03_image052
    其中R1 係H或C1 -C4 烷基；較佳的是，R1 係甲基、乙基或三級丁基，更佳的是，R1 係乙基；並且R2 係C1 -C4 烷基；較佳的是，R2 係乙基；該方法包括： (A) 在合適的鹼的存在下，在具有小於15的介電常數的適當溶劑（或稀釋劑）中使式II之化合物
    Figure 03_image018
    (II) 其中Xa係氟或氯；較佳的是Xa係氯； 與硫醇化合物R3 -S-R2 反應，其中R2 係如在式I中所定義並且R3 係H或鹼金屬離子；較佳的是R3 係H或鈉； 以產生式(Ia)之化合物或其鹽
    Figure 03_image020
    (Ia)；以及，視需要， 在式ROH之化合物的存在下酯化該式(Ia)之化合物或其鹽，其中R係C1-4 烷基；以產生該式(I)之化合物，其中R1 係C1 -C4 烷基。
  2. 如請求項1所述之方法，其中， Xa係氯； R1 係乙基； R2 係乙基；並且 R3 係鈉。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該合適的鹼選自鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物，更佳的是碳酸鈉或碳酸鉀，最佳的是碳酸鉀。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該適當溶劑（或稀釋劑）選自具有從1.5至15範圍內的介電常數的溶劑（或稀釋劑）。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該適當溶劑（或稀釋劑）選自二㗁𠮿、甲基四氫呋喃、甲苯、苯甲醚、吡啶；較佳的是二㗁𠮿、甲基四氫呋喃或甲苯。
  6. 如請求項1所述之方法，其中步驟a.的反應係在0°C與反應混合物沸點之間的溫度下進行，更較佳的是在20°C與100°C之間的溫度下進行，最佳的是在60°C-100°C的溫度範圍內進行。
  7. 一種式Ia之化合物，或式Ia之化合物的農用化學上可接受的鹽：
    Figure 03_image024
    (Ia)。
  8. 一種式Ia-1之化合物：
    Figure 03_image026
    (Ia-1) 其中M係鈉、鉀或鋰；較佳的是鈉或鋰。
  9. 一種式I-2之化合物，或式I-2之化合物的農用化學上可接受的鹽：
    Figure 03_image028
    (I-2) 其中R1a 係C1-4 烷基；較佳的是R1a 係甲基、乙基或三級丁基，更佳的是R1a 係乙基。
  10. 一種式I-2a之化合物，或式I-2a之化合物的農用化學上可接受的鹽：
    Figure 03_image030
    (1-2a) 其中R1b 係C1-4 烷基；較佳的是R1b 係甲基、乙基或三級丁基，更佳的是R1b 係乙基；並且 n係1或2；較佳的是n係2。
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