JP2023503989A - ３－硫黄含有置換基を有する５－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸及びカルボキシレートの調製のプロセス - Google Patents

３－硫黄含有置換基を有する５－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸及びカルボキシレートの調製のプロセス Download PDF

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Abstract

式Ｉ：TIFF2023503989000033.tif4069（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に定義される通りである）の化合物の調製のプロセスが提供される。

Description

本発明は、農薬の調製に有用な中間体である、３－硫黄含有置換基を有する５－クロロピリジン－２－カルボン酸及びカルボキシレートの調製に関する。
より具体的には、本発明は、式Ｉ
Figure 2023503989000002
 （式中、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1～Ｃ4アルキルであり、Ｒ2は、Ｃ1～Ｃ4アルキルである）
の５－クロロピリジン－２－カルボン酸又は式（Ｉ）の化合物の農薬的に許容可能な塩及びその調製のプロセスに関する。
３－アルキルスルファニル置換基を有する５－ハロ－ピリジン－２－カルボン酸及びカルボキシレートは、例えば、以前に国際公開第２０１６／００５２６３号、国際公開第２０１６／０２３９５４号、国際公開第２０１６／０３０２２９号、国際公開第２０１６／０４６０７１号、国際公開第２０１６／０５９１４５号、国際公開第２０１６／０９６５８４号、国際公開第２０１６／１０４７４６号及び国際公開第２０１９／０６５５６８号に記載されたように、農薬産業において生物学的活性化合物の調製に有用な中間体である。
３－アルキルスルファニル置換基を有する５－ハロ－ピリジン－２－カルボン酸及びカルボキシレート（Ｙ）の公知の合成は、多くの反応工程を伴う。例えば、スキーム１（Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ4アルキル又はアルカリ金属イオンである）に示されるように、５－ブロモ化合物（Ｙ）を入手する２つの経路が報告されている（経路Ａ：中国特許出願公開第１０５２１８４３７号明細書、経路Ｂ：米国特許出願公開第２０１２／０１６５３３８号明細書又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７－４５５３）。
Figure 2023503989000003
スキーム２に示されるように、国際公開第２０１６／１０４７４６号には、市販の５，６－ジクロロニコチン酸からの対応する５－ヨード化合物（Ｙ）の入手が７工程で報告されている。
Figure 2023503989000004
明らかに、かかる長時間の労力のかかる合成は、全収率が低く且つ大量の廃棄物が発生するため、大量の材料を調製するのに好適でない。したがって、これらの中間体へのより効率的且つより経済的な経路を利用可能にすることが有利であろう。
さらに、５－ハロ－３－アルキルスルファニル－ピリジン－２－カルボン酸カルボキシレートのクラスのうち、５－クロロ－３－アルキルスルファニル－ピリジン－２－カルボン酸及び対応するエステルは、開示されておらず、それらの調製経路は、達成困難である。式（Ｉ）の塩素化中間体が利用不能であるため、合成業界では、生物学的活性農薬の調製のためにこれまでブロモ及びヨードアナログの採用が促進されてきた（国際公開第２０１６／００５２６３号、国際公開第２０１６／０９６５８４号、国際公開第２０１６／１０４７４６号国際公開第２０１６／０２３９５４号、国際公開第２０１６／０４６０７１号、国際公開第２０１６／０８７２６５号、国際公開第２０１６／０８７２５７号、国際公開第２０１６／０３０２２９号、国際公開第２０１６／１２１９９７号、国際公開第２０１６／１０４７４６号）。しかしながら、これらの合成における式（Ｉ）のビルディングブロックの使用は、後続の５位での官能化反応（金属触媒クロスカップリング反応、求核芳香族置換など）で臭素及びヨウ素含有廃棄物の形成を低減し、より害の少ない塩素含有廃棄物が優位になるため、かなり有利であろう。さらに、式（Ｉ）の化合物は、元々労力のかかる長時間の経路で考案された他の農薬品の合成を有意に短縮する便利な代替中間体とみなすことが可能である（国際公開第２０１９／０６５５６８号、国際公開第２０１９／１２４５２９号、国際公開第２０２０／０５０２１２号）。
市販の３，５－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（ＶＩＩＩ）及びその対応するエステル（ＩＸ）（式中、Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ4アルキルである）は、式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の中間体に対する便利な出発材料であり得る。原理的には、必要とされるであろうことは、エチルチオラートによるカルボキシレート基のオルト位の塩素の選択的置換えのみである（スキーム３）。
Figure 2023503989000005
 スキーム３．（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）から（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）への想定経路
しかしながら、２－カルボキシレート部分は、「オルト」位を立体的にアクセスしにくくし、所望の３－アルキルスルファニル生成物の形成に不利に作用するため、かかる選択性を達成可能であるかは、明らかではない。事実上、求核芳香族置換反応の標準条件下で式（ＩＸａ）の化合物を反応させると、すべての試験溶媒で望ましくない異性体（Ｘａ）が優先的に得られる（スキーム４）。
Figure 2023503989000006
 スキーム４．（ＩＸａ）の反応で観測された選択性
遊離酸部分を有するポリ塩素化芳香族化合物のオルト選択的チオール化反応は、取組みが困難であり、ほとんど記載されておらず、スキーム５に示されるように、通常、銅媒介でカルボキシレート指向ウルマン型カップリングを介する（例えば、Ｓａｍｂｉａｇｉｏ Ｃ．，Ｍａｒｓｄｅｎ Ｓ．Ｐ．，Ｂｌａｃｋｅｒ Ａ．Ｊ．，ＭｃＧｏｗａｎ Ｐ．Ｃ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１４，４３，３５２５－３５５０に記載される通り）。
Figure 2023503989000007
 スキーム５．塩素化安息香酸へのＣｕ媒介ウルマン型カップリング
この反応の例は、ポリ塩素化ピコリン酸に対してこれまで報告されていない。
そのため、本発明によれば、式Ｉ：
Figure 2023503989000008
 （式中、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1～Ｃ4アルキルであり、好ましくは、Ｒ1は、メチル、エチル又はｔ－ブチルであり、より好ましくは、Ｒ1は、エチルであり、及びＲ2は、Ｃ1～Ｃ4アルキルであり、好ましくは、Ｒ2は、エチルである）
の化合物の調製のプロセス（スキーム６）が提供され、本プロセスは、
（Ａ）式ＩＩ
Figure 2023503989000009
 （式中、Ｘａは、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、Ｘａは、クロロである）
の化合物を、チオール化合物Ｒ3－Ｓ－Ｒ2（式中、Ｒ2は、式Ｉに定義される通りであり、及びＲ3は、Ｈ又はアルカリ金属イオンであり、好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ナトリウム、カリウム又はリチウムである）と、好適な塩基の存在下において、１５未満の誘電定数を有する適切な溶媒（又は希釈剤）中で反応させて、式（Ｉａ）
Figure 2023503989000010
 の化合物又はその塩を生成することと、任意に、
式ＲＯＨ（式中、Ｒは、Ｃ1～4アルキルである）の化合物の存在下で式（Ｉａ）の化合物又はその塩をエステル化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ4アルキルである）の化合物を生成することと
を含む。
本プロセスは、以前に記載された経路と対比してより高い収率且つより有利な条件で農薬調製の主要ビルディングブロックの合成を可能にするため、高い有用性が実証される。
少なくとも１つの塩基性中心を有する、本発明のプロセスにより調製される式Ｉの化合物は、例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えば過塩素酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、リン含有酸、ハロゲン化水素酸などと共に、強有機カルボン酸、例えば非置換の若しくはハロゲンなどで置換されたＣ1～Ｃ4アルカンカルボン酸、例えば酢酸など、例えば飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸など、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸など、又は安息香酸などと共に、或いは有機スルホン酸、例えば非置換の又はハロゲンなどで置換されたＣ１～Ｃ４アルカン又はアリールスルホン酸、例えばメタン又はｐ－トルエンスルホン酸などと共に例えば酸付加塩を形成可能である。少なくとも１つの酸性基を有する式Ｉの化合物は、例えば、塩基との塩、例えばミネラル塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム又はマグネシウムの塩或いはアンモニア若しくは有機アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ若しくはトリ低級アルキルアミン、例えばエチル、ジエチル、トリエチル若しくはジメチルプロピルアミン又はモノ、ジ若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジ若しくはトリエタノールアミンとの塩を形成可能である。
いずれの場合にも、本発明に係るプロセスにより調製される式（Ｉ）の化合物は、遊離形又は塩形、例えば農学的に使用可能な塩形である。
本明細書で用いられる「Ｃ1～Ｃ4アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する炭素原子のいずれかを介して結合される飽和直鎖状又は分岐状炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基のいずれか１つを意味する。
驚くべきことに、銅触媒を何ら存在させることなく、３，５－ジクロロピコリン酸（式（ＶＩＩＩ）によって表される式（ＩＩ）の化合物）のチオール化での高いオルト選択性は、非プロトン性非極性溶媒中で観測されることが見出された。特に、選択性は、溶媒の性質により著しく影響を受けることが見出された。すなわち、高比誘電率を有する溶媒（すなわちＤＭＳＯ［４６．７の誘電定数］）中では、「パラ」異性体（ＸＶ）の高選択性が観測される一方、低比誘電率を有する溶媒（すなわちジオキサン、トルエン、２－ＭｅＴＨＦ．．．［２．２５、２．３８、６．９７の誘電定数］）中では、「オルト」異性体（式（ＸＩＶ）によって表される式（Ｉａ）の化合物）の選択的形成が観測される。この概念は、スキーム６に示される。
Figure 2023503989000011
 スキーム６．（ＶＩＩＩ）のチオール化で観測された選択性
本発明の他の実施形態では、式Ｉａ：
Figure 2023503989000012
 の化合物によって表される式Ｉの化合物又はＩａの化合物の農薬的に許容可能な塩が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、式Ｉａ－１：
Figure 2023503989000013
 （式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム又はリチウム、好ましくはナトリウム又はリチウムである）
の化合物によって表される式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらに他の実施形態では、式Ｉ－２：
Figure 2023503989000014
 （式中、Ｒ1aは、Ｃ1-4アルキルであり、好ましくは、Ｒ1aは、メチル、エチル又はｔ－ブチルであり、より好ましくは、Ｒ1aは、エチルである）
の化合物によって表される式Ｉの化合物又はＩ－２の化合物の農薬的に許容可能な塩が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、式Ｉ－２ａ：
Figure 2023503989000015
 （式中、Ｒ1bは、Ｃ1-4アルキルであり、好ましくは、Ｒ1bは、メチル、エチル又はｔ－ブチルであり、より好ましくは、Ｒ1bは、エチルであり、及びｎは、１又は２であり、好ましくは、ｎは、２である）
の化合物又はＩ－２ａの化合物の農薬的に許容可能な塩が提供される。
式Ｉ－２ａの化合物は、国際公開第２０１６／００５２６３号に記載のものなど、公知の方法による式Ｉ－２の化合物の酸化により調製可能である。
式（Ｉ）の化合物を作製する本発明に係るプロセス（スキーム６）では、好適な塩基の例は、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩である。挙げられ得る例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウム、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、より好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、最も好ましくは炭酸カリウムである。
式（Ｉ）の化合物を作製する本発明に係るプロセス（スキーム６）では、適切な溶媒（又は希釈剤）の例は、１５未満の誘電定数を有するもの、より好ましくは１２未満の誘電定数を有する溶媒（又は希釈剤）、さらにより好ましくは１０未満の誘電定数を有する溶媒（又は希釈剤）である。他の実施形態では、適切な溶媒（又は希釈剤）は、６未満の誘電定数を有する。適切な溶媒（又は希釈剤）の例は、ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ピリジンであり、より好ましくはジオキサン、メチルテトラヒドロフラン又はトルエンから選択される非極性有機物であり、最も好ましくは、適切な溶媒は、１．５～１５の範囲の誘電定数を有するものである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を作製する本発明に係るプロセス（スキーム６）では、反応は、有利には、およそ０℃～およそ＋１４０℃、好ましくはおよそ０℃～およそ＋１００℃の温度範囲、多くの場合、周囲温度～およそ＋８０℃の範囲で行われる。好ましい実施形態では、工程ａ．の反応は、０℃～反応混合物の沸点の温度、より好ましくは２０℃～１００℃の温度、最も好ましくは６０～１００℃の温度範囲で実施される。
好ましい一実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）
Figure 2023503989000016
 （式中、Ｒ4＝Ｃ1-4アルキルである）
のアルキル５－クロロ－３－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボキシレート中間体を生成する、スケーラブル条件下、ナトリウムエタンチオラート又はエタンチオールと塩基とを用いた、１５未満の誘電定数を有する選択された非プロトン性非極性溶媒中での、３，５－ジクロロピコリン酸化合物及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、式Ｉに定義される通りである）の対応するカルボキシレート塩の高選択的チオール化反応を提供する。
このように一般的に本発明を説明してきたが、ここで、添付の図面を参照する。
溶媒誘電定数の関数として観測された選択性を示す図である。より具体的には、本発明の一実施形態に従って観測されたオルト－パラ－チオール化選択性と溶媒の誘電定数との相関を示す。
この溶媒依存現象をさらに探究し、図１に示されるように、観測された選択性と溶媒の誘電定数との相関を確立した（Ｌｉｄｅ，Ｄ．Ｒ．，ｅｄ．（２００５）ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ（８６ｔｈ ｅｄ．）．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（ＦＬ）：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ．ＩＳＢＮ ０－８４９３－０４８６－５）。
調製例：
本明細書全体を通して、ＬＣ／ＭＳとは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味し、化合物の分析には、下記の方法が使用された。
方法Ａ：スペクトルは、エレクトロスプレーソース（極性：正イオン又は負イオン、キャピラリー：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、エクストラクター：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶媒和温度：３５０℃、コーンガスフロー：５０ｌ／ｈ、脱溶媒和ガスフロー：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）と、Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ：バイナリーポンプ、加熱カラムコンパートメント、ダイオードアレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器とを備えたＷａｔｅｒｓ製の質量分析計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極質量分析計）で記録された。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶媒グラジエント：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．２分以内で１０～１００％Ｂ、フロー（ｍｌ／分）０．８５。
方法Ｂ：スペクトルは、エレクトロスプレーソース（極性：正イオン又は負イオン、フルスキャン、キャピラリー：３．００ｋＶ、コーン範囲：４１Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶媒和温度：５００℃、コーンガスフロー：５０Ｌ／Ｈｒ、脱溶媒和ガスフロー：１０００Ｌ／Ｈｒ、質量範囲：１１０～８００Ｄａ）と、Ｗａｔｅｒｓ製のＨ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ：バイナリーポンプ、加熱カラムコンパートメント及びダイオードアレイ検出器とを備えたＷａｔｅｒｓ製の質量分析計（ＳＱＤシングル四重極質量分析計）で記録された。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：４０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２００～４００、溶媒グラジエント：Ａ＝水＋５％アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：０分 １０％Ｂ、０．～０．２分 １０～５０％Ｂ、０．２～０．７分 ５０～１００％Ｂ、０．７～１．３分 １００％Ｂ、１．３～１．４分 １００～１０％Ｂ、１．４～１．６分 １０％Ｂ、フロー（ｍＬ／分）０．６。
実施例１：ナトリウム３，５－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＸＩＩＩａ）の調製
Figure 2023503989000017
 ３，５－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、０．９６当量）との混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で水を濃縮して所望の生成物（９４％、２２．０ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、収率９３％）を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２：５－クロロ－３－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボン酸（ＶＩ）の調製
Figure 2023503989000018
 丸底フラスコにナトリウム３，５－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（９４％、４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコをアルゴンでパージし、事前に脱酸素化された２－メチルテトラヒドロフラン（８６ｍＬ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、ナトリウムエタンチオラート（１．８２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．１９当量）を添加した。次いで、それを７０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２９ｍＬ）及びアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解した。不溶性粒子を濾別した。濾液を８０℃まで加熱し、追加水（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を添加した。８０℃で熱１Ｎ塩酸（４５℃、１６ｍＬ）を滴下し、それを数分間撹拌し続けた。得られた沈殿物を熱時濾過し、減圧下で乾燥して所望の生成物（９４％、２．３０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、収率５８％）を与えた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７７分、ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ+］。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３：５－クロロ－３－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボン酸（ＶＩ）の調製
Figure 2023503989000019
 事前に脱酸素化された２－メチルテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の３，５－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．６６２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液にナトリウムエタンチオラート（０．９２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．１０当量）を室温で添加した。反応混合物を５０℃まで加熱して３時間撹拌した。追加２－メチルテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、２－メチルテトラヒドロフランを真空中で除去した。アセトニトリル（６ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ塩酸（２１ｍＬ）を滴下した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して所望の生成物（７１％、１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率６３％）を与えた。
実施例４：３－クロロ－５－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボン酸（ＸＶＩ）の調製
Figure 2023503989000020
 ジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ）中の３，５－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（０．５００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、１００℃まで加熱した。炭酸カリウム（０．３７８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムエタンチオラート（０．２５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌し続けた。室温に冷却した後、反応混合物をエチルアセテート及び水で希釈した。次いで、水性層を酸性化してエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる粗材料の精製により、白色固体（０．５３６ｍｍｏｌ、収率２２％）として所望の生成物を与えた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７４分、ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ+］。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．１０－３．１８（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）．
実施例５：エチル５－クロロ－３－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2023503989000021
 エタノール（２６ｍＬ）中の５－クロロ－３－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボン酸（２．３５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に硫酸（０．５７５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で徐々に添加した。反応混合物を７０℃まで加熱して１５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、重炭酸ナトリウムｓａｔ．ａｑ．で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（９０％、２．５５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、収率８８％）を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９９分、ｍ／ｚ２４６［Ｍ＋Ｈ+］。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３９－１．４７（ｍ，６Ｈ）２．９３（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６：エチル３－クロロ－５－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボキシレート（ＶＩＩａ）の調製
Figure 2023503989000022
 トルエン（２ｍＬ）中のエチル３，５－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（９６％、０．２００ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムエタンチオラート（０．１２２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に達するようにして、最初にこの温度で２４時間、次いで８０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、ＬＣ－ＭＳサンプルを測定して、生成物ＶＩＩａ及びＸａの比を決定した。結果は、出発材料の６０％変換及び１：１．９の比を有するＶＩＩａ：Ｘａの形成を与えた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０８分、ｍ／ｚ２４６［Ｍ＋Ｈ+］。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３６－１．４７（ｍ，６Ｈ）３．０４（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７：エチル３－クロロ－５－エチルスルファニル－ピリジン－２－カルボキシレート（ＶＩＩａ）の調製
Figure 2023503989000023
 １－メチル－２－ピロリジノン（２ｍＬ）中のエチル３，５－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（９５％、０．２００ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムエタンチオラート（０．０９９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に達するようにして、６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳサンプルを測定して、形成された生成物ＶＩＩａ及びＸａの比を決定した。結果は、出発材料の７０％変換及び１：１０．２の比を有するＶＩＩａ：Ｘａの形成を与えた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０８分、ｍ／ｚ２４６［Ｍ＋Ｈ+］。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３６－１．４７（ｍ，６Ｈ）３．０４（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８：ナトリウム３，５－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＸＩＩＩａ）へのチオール化反応に及ぼす溶媒効果
Figure 2023503989000024
 ５ｍＬマイクロ波バイアルにナトリウム３，５－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（９４％、１００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをアルゴンでパージし、事前に脱酸素化された溶媒（２．２ｍＬ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、ナトリウムエタンチオラート（４２．６ｍｇ、０，５０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を停止し、ＮＭＲサンプルを測定して、形成された生成物（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の比を決定した。結果は、以下の表にまとめられる。
Figure 2023503989000025

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023503989000026
     （式中、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1～Ｃ4アルキルであり、好ましくは、Ｒ1は、メチル、エチル又はｔ－ブチルであり、より好ましくは、Ｒ1は、エチルであり、及びＲ2は、Ｃ1～Ｃ4アルキルであり、好ましくは、Ｒ2は、エチルである）
    のクロロ－ピリジン化合物の調製のプロセスであって、
    （Ａ）式ＩＩ
    Figure 2023503989000027
     （式中、Ｘａは、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、Ｘａは、クロロである）
    の化合物を、チオール化合物Ｒ3－Ｓ－Ｒ2（式中、Ｒ2は、式Ｉに定義される通りであり、及びＲ3は、Ｈ又はアルカリ金属イオンであり、好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はナトリウムである）と、好適な塩基の存在下において、１５未満の誘電定数を有する適切な溶媒（又は希釈剤）中で反応させて、式（Ｉａ）
    Figure 2023503989000028
     の化合物又はその塩を生成することと、任意に、
    式ＲＯＨ（式中、Ｒは、Ｃ1-4アルキルである）の化合物の存在下で前記式（Ｉａ）の前記化合物又はその塩をエステル化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ4アルキルである）の前記化合物を生成することと
    を含むプロセス。
  2. Ｘａは、クロロであり、
    Ｒ1は、エチルであり、
    Ｒ2は、エチルであり、及び
    Ｒ3は、ナトリウムである、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記好適な塩基は、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物、より好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、最も好ましくは炭酸カリウムから選択される、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記適切な溶媒（又は希釈剤）は、１．５～１５の範囲の誘電定数を有するものから選択される、請求項１に記載のプロセス。
  5. 前記適切な溶媒（又は希釈剤）は、ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ピリジン、好ましくはジオキサン、メチルテトラヒドロフラン又はトルエンから選択される、請求項４に記載のプロセス。
  6. 工程ａ．の前記反応は、０℃～反応混合物の沸点の温度、より好ましくは２０℃～１００℃の温度、最も好ましくは６０～１００℃の温度範囲で実施される、請求項１に記載のプロセス。
  7. 式Ｉａ：
    Figure 2023503989000029
     の化合物又はＩａの化合物の農薬的に許容可能な塩。
  8. 式Ｉａ－１：
    Figure 2023503989000030
     （式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム又はリチウム、好ましくはナトリウム又はリチウムである）
    の化合物。
  9. 式Ｉ－２：
    Figure 2023503989000031
     （式中、Ｒ1aは、Ｃ1～4アルキルであり、好ましくは、Ｒ1aは、メチル、エチル又はｔ－ブチルであり、より好ましくは、Ｒ1aは、エチルである）
    の化合物又はＩ－２の化合物の農薬的に許容可能な塩。
  10. 式Ｉ－２ａ：
    Figure 2023503989000032
     （式中、Ｒ1bは、Ｃ1-4アルキルであり、好ましくは、Ｒ1bは、メチル、エチル又はｔ－ブチルであり、より好ましくは、Ｒ1bは、エチルであり、及びｎは、１又は２であり、好ましくは、ｎは、２である）
    の化合物又はＩ－２ａの化合物の農薬的に許容可能な塩。
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