KR102523786B1

KR102523786B1 - 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR102523786B1
Application number: KR1020197015696A
Authority: KR
Inventors: 후미토 시모마; 다카시 야마구치; 쇼이치 사가와
Original assignee: 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date: 2016-11-25
Filing date: 2017-11-24
Publication date: 2023-04-20
Also published as: MX2019006083A; US20200339563A1; AU2017364725B2; CN110214139A; US11434238B2; JP6600103B2; EP3546459A4; RU2019119584A3; CN110214139B; AU2017364725A1; RU2019119584A; BR112019010017A2; IL266858B; RU2752384C2; CA3044654A1; KR20190085004A; WO2018097254A1; IL266858A; JPWO2018097254A1; EP3546459A1

Abstract

본 발명은 PHD 저해 작용을 갖고, EPO의 산생 저하에 기인하는 질환의 치료 또는 예방 등에 유용한 트리아졸로피리딘 화합물 또는 그의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 명세서에 기재된 바와 같다.) 또는 그의 염을 반응시키는 공정을 포함하는, 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산의 제조 방법을 제공한다.

Description

트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법

본 발명은 프롤릴 수산화 효소(prolyl hydroxylase)(PHD)의 저해제로서 유용한 트리아졸로피리딘 화합물 또는 그의 염의 신규 제조 방법, 그리고 그의 중간체에 관한 것이다.

특허문헌 1에는, PHD 저해제로서 유용한 화합물 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다.

국제 공개 제2011/007856호

본 발명은 에리트로포이에틴(EPO)의 산생 저하에 기인하는 질환의 치료 또는 예방 등에 유용한 트리아졸로피리딘 화합물 또는 그의 염의 신규 제조 방법 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 형태는, 하기 [1] 내지 [10]에 나타내는 바와 같다.

[1] 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(2-({[7-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-8-yl]carbonyl}amino)acetic acid) (화합물 (1):

) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서, 화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.) 또는 그의 염을 가수분해한 후 탈탄산하여 화합물 [IV]:

(식 중, X⁹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [IV] 또는 그의 염을 글리신 유도체와 반응시켜서 화합물 [III]:

(식 중, R³¹은 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [III] 또는 그의 염을 염기와 반응시켜서 화합물 [II]:

(식 중, M은 수산기 및 카르복시기 중 어느 것과도 염을 형성하는 동일한 금속종을 나타낸다.)(화합물 (1)의 염)를 얻는 공정, 및 화합물 [II](상기한 화합물 (1)의 염)를 산과 반응시켜서 화합물 (1)을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.

[2] 화합물 [VII]:

(식 중, X⁹²는 탈리기를 나타내고, X⁹¹ 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 [VI] 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, [1]의 제조 방법.

[3] 화합물 [XI]:

(식 중, R¹¹¹은 상기와 동의이며, 동일해도 되고 상이해도 된다.)을 시안아미드 또는 그의 염과 반응시켜서 화합물 [X]:

(식 중, R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [X] 또는 그의 염의 수산기를 탈리기로 변환하여 화합물 [IX]:

(식 중, X⁹¹, X⁹² 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [IX] 또는 그의 염을 N,N-디메틸포름아미드디알킬아세탈, 히드록실아민 또는 그의 염과 순차 반응시켜서 화합물 [VIII]:

(식 중, X⁹¹, X⁹² 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 및 화합물 [VIII] 또는 그의 염을 탈수 반응시켜서 화합물 [VII] 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, [2]의 제조 방법.

[4] 화합물 [VI] 또는 그의 염이 화합물 (6):

또는 그의 염이며, 화합물 [IV] 또는 그의 염이 화합물 (4):

또는 그의 염이며, 화합물 [III] 또는 그의 염이 화합물 (3):

또는 그의 염이며, 화합물 [II](상기한 화합물 (1)의 염)가 화합물 (2):

인, [1]의 제조 방법.

[5] 화합물 (7):

또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 (6) 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, [4]의 제조 방법.

[6] 화합물 (11):

을 시안아미드 또는 그의 염과 반응시켜서 화합물 (10):

또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 (10) 또는 그의 염의 수산기를 염소화하여 화합물 (9):

또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 (9) 또는 그의 염을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜서 화합물 (8):

또는 그의 염을 얻는 공정, 및 화합물 (8) 또는 그의 염을 탈수 반응시켜서 화합물 (7) 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, [5]의 제조 방법.

[7] 화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹ 및 R⁶²는, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타내고, R¹¹¹은 카르복시의 보호기를 나타낸다.) 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화합물 [VII]:

(식 중, X⁹²는 탈리기를 나타내고, X⁹¹ 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 [VI] 또는 그의 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.

[8] 화합물 [IV]:

(식 중, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.) 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화합물 [VII]:

(식 중, X⁹²는 탈리기를 나타내고, R¹¹¹은 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹ 및 R⁶²는, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹ 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 및 화합물 [VI] 또는 그의 염을 가수분해한 후 탈탄산하여 화합물 [IV] 또는 그의 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.

[9] 화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.) 또는 그의 염.

[10] 화합물 [V-1]:

(식 중, R⁵¹ 및 R⁵³은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 카르복시기와 염을 형성하는 금속종을 나타내고, R⁵¹은 동일해도 되고 상이해도 되며, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.).

본 발명의 제조 방법에 의하면, PHD 저해 작용을 갖고, EPO의 산생 저하에 기인하는 질환의 치료 또는 예방 등에 유용한 트리아졸로피리딘 화합물을, 취급이 용이한 화합물을 경유하여, 간편한 조작으로 높은 수율로 제조할 수 있다. 또한, 본 방법에 의해, 해당 트리아졸로피리딘 화합물을 합성하기 위한 신규 중간체를 제공할 수 있다.

도 1은, 실시예 1의 공정 4에서 합성된 화합물 (7)의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는, 실시예 1의 공정 4에서 합성된 화합물 (7)의 염산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 3은, 실시예 1의 공정 6에서 합성된 화합물 (4)의 결정 I의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는, 실시예 1의 공정 6에서 합성된 화합물 (4)의 결정 II의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 5는, 실시예 1의 공정 6에서 합성된 화합물 (4)의 나트륨염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 6은, 실시예 1의 공정 6에서 합성된 화합물 (4)의 염산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.

본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 하기와 같다.

「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염소, 브롬이며, 특히 바람직하게는 염소이다.

「C_1-6 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 네오펜틸, 헥실, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸이다.

「탈리기」란, 유기화학의 기술분야에 있어서 일반적으로 사용되는, 탈리기를 나타낸다. 예를 들어, 할로겐, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 트리플루오로아세틸옥시 등을 들 수 있다.

화합물 [III], [IV], [V-1], [V-2], [V-3], [V-4], [VI], [VII], [VIII] 및 [IX]에 있어서의 X⁹¹, 그리고 화합물 [VII], [VIII] 및 [IX]에 있어서의 X⁹²로서의 탈리기는, 각각, 할로겐이 바람직하고, 염소가 특히 바람직하다.

「수산기 및 카르복시기 중 어느 것과도 염을 형성하는 동일한 금속종」이란, 수산기(특히, 방향환에 결합한 수산기) 및 카르복시기 중 어느 것과일지라도, 중화 반응에 의해 염을 형성할 수 있는 것이면 어떠한 금속 원자여도 되고, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 들 수 있다.

화합물 [II]에 있어서의, M으로서의 수산기 및 카르복시기 중 어느 것과도 염을 형성하는 동일한 금속종은, 나트륨이 바람직하다.

「카르복시기와 염을 형성하는 금속종」이란, 카르복시기와의 중화 반응에 의해 염을 형성할 수 있는 것이면 어떠한 금속 원자여도 되고, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 들 수 있다.

화합물 [V-1] 및 [V-2]에 있어서의, R⁵¹ 및 R⁵³으로서의 카르복시기와 염을 형성하는 금속종은, 각각, 나트륨이 바람직하다.

「카르복시의 보호기」란, 유기화학의 기술분야에 있어서 일반적으로 사용되는, 카르복시기를 그의 고반응성으로부터 보호하기 위한, 수소 원자를 대신하는 치환기를 나타낸다. 대표적인 「카르복시의 보호기」로서는, 예를 들어, Wiley-Interscience사 2007년 간행 「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저); Thieme사 2004년 간행 「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J. Kocienski 저) 등에 기재된 기를 들 수 있다. 예를 들어, C_1-6 알킬, 벤질 등을 들 수 있다.

화합물 [III]에 있어서의, R³¹로서의 카르복시의 보호기는, 메틸이 바람직하다.

화합물 [VI]에 있어서의, R⁶¹ 및 R⁶²로서의 카르복시의 보호기는, 각각, 에틸이 바람직하다.

화합물 [VI], [VII], [VIII], [IX], [X] 및 [XI]에 있어서의 R¹¹¹로서의 카르복시의 보호기는, 각각, 메틸이 바람직하다.

「글리신 유도체」란, 글리신 유도체 [XIII]:

(식 중, R³¹은 카르복시의 보호기를 나타낸다.) 또는 그의 염이다.

글리신 유도체 [XIII]에 있어서의, R³¹로서의 카르복시의 보호기는, 화합물 [III]에 있어서의 경우와 동일하게, 메틸이 바람직하다.

「벤질말론산 유도체」란, 벤질말론산 유도체 [XVI]:

(식 중, R⁶¹ 및 R⁶²는, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타낸다.)이다.

벤질말론산 유도체 [XVI]에 있어서의, R⁶¹ 및 R⁶²로서의 카르복시의 보호기는, 화합물 [VI]에 있어서의 경우와 동일하게, 각각, 에틸이 바람직하다.

화합물의 「제약상 허용되는 염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 무독한 염을 형성하는 것이면 어떠한 염이어도 되고, 예를 들어, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

무기산과의 염으로서, 예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 들 수 있다.

유기산과의 염으로서, 예를 들어, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.

무기염기와의 염으로서, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

유기염기와의 염으로서, 예를 들어, 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 들 수 있다.

아미노산과의 염으로서, 예를 들어, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

화합물의 「염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하는 것이면 어떠한 염이어도 되고, 예를 들어, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

화합물 [IV]의 염으로서 바람직하게는, 나트륨염 또는 염산염이다.

화합물 [VII]의 염으로서 바람직하게는, 염산염이다.

화합물 [VIII] 또는 그의 염을 얻기 위해서, 화합물 [IX] 또는 그의 염과 반응시키는, 히드록실아민의 염으로서 바람직하게는, 염산염이다.

글리신 유도체 [XIII]의 염으로서 바람직하게는, 염산염이다.

본 명세서에 개시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물로서 존재하기도 한다. 「용매화물」이란, 본 명세서에 개시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 염에, 용매의 분자가 배위한 것이며, 수화물도 포함된다. 용매화물은, 제약상 허용되는 용매화물이 바람직하다. 예를 들어, 본 명세서에 개시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물, 디메틸술폭시드화물 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 본 명세서에 개시되는 화합물의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올화물, 또는 본 명세서에 기재되는 화합물의 2나트륨염의 1수화물 등을 들 수 있다.

공지된 방법에 따라서, 그 용매화물을 얻을 수 있다.

화합물 (1)을 얻기 위하여 산과 반응시키는, 화합물 (1)의 염기와의 염(화합물 [II])으로서 바람직하게는, 화합물 (2):

이다. 또는, 화합물 (2)는, 그의 용매화물이어도 된다. 화합물 (2)의 용매화물로서 바람직하게는, 화합물 (2)의 수화물이며, 특히 바람직하게는 화합물 (2)의 1수화물이다.

화합물 [III] 또는 그의 산과의 염으로서 바람직하게는, 화합물 (3):

또는 그의 산과의 염이며, 특히 바람직하게는 화합물 (3)이다.

화합물 [IV] 또는 그의 산 또는 염기와의 염으로서 바람직하게는, 화합물 (4):

또는 그의 산 또는 염기와의 염이며, 특히 바람직하게는 화합물 (4)이다.

화합물 [V-1]로서 바람직하게는, 화합물 (5-1):

이다.

화합물 [V-2]로서 바람직하게는, 화합물 (5-2):

이다.

화합물 [V-3]로서 바람직하게는, 화합물 (5-3):

이다.

화합물 [V-4]로서 바람직하게는, 화합물 (5-4):

이다.

화합물 [VI] 또는 그의 산과의 염으로서 바람직하게는, 화합물 (6):

또는 그의 산과의 염이며, 특히 바람직하게는 화합물 (6)이다.

화합물 [VII] 또는 그의 산과의 염으로서 바람직하게는, 화합물 (7):

또는 그의 산과의 염이며, 특히 바람직하게는 화합물 (7)이다.

화합물 [VIII] 또는 그의 산과의 염으로서 바람직하게는, 화합물 (8):

또는 그의 산과의 염이며, 특히 바람직하게는 화합물 (8)이다.

화합물 [IX] 또는 그의 산과의 염으로서 바람직하게는, 화합물 (9):

또는 그의 산과의 염이며, 특히 바람직하게는 화합물 (9)이다.

화합물 [X] 또는 그의 산과의 염으로서 바람직하게는, 화합물 (10):

또는 그의 산과의 염이며, 특히 바람직하게는 화합물 (10)이다.

화합물 [XI]로서 바람직하게는, 화합물 (11):

이다.

글리신 유도체 [XIII] 또는 그의 염으로서 바람직하게는, 글리신메틸에스테르(화합물 (13):

) 또는 그의 염이며, 특히 바람직하게는 글리신메틸에스테르 염산염이다.

벤질말론산 유도체 [XVI]로서 바람직하게는, 벤질말론산디에틸(화합물 (16):

)이다.

본 명세서에 개시되는 화합물은, 호변 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 본 발명 화합물은, 개개의 호변 이성체 또는 호변 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 명세서에 개시되는 화합물은, 1 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있다. 그 경우, 본 명세서에 개시되는 화합물은, 단일의 에난티오머, 단일의 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 혹은/또는 디아스테레오머의 혼합물로서 존재하는 경우가 있다.

본 명세서에 개시되는 화합물은, 상기 이성체를 발생시키는 구조 상의 특징을 동시에 복수 포함하는 경우가 있다. 또한, 본 명세서에 개시되는 화합물은, 상기 이성체를 모든 비율로 포함할 수 있다.

본 명세서에 입체 화학을 특정하지 않고 표기한 일반식, 화학 구조 또는 화합물명은, 달리 주석 등의 언급이 없는 한, 존재할 수 있는 상기 이성체 모두를 포함한다.

디아스테레오머 혼합물은, 크로마토그래피나 결정화 등의 관용되고 있는 방법에 의해, 각각의 디아스테레오머로 분리할 수 있다. 또한, 입체 화학적으로 단일인 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체 선택적인 반응을 사용하는 합성 방법에 의해 각각의 디아스테레오머를 만들 수도 있다.

에난티오머의 혼합물로부터 각각의 단일한 에난티오머로의 분리는, 당분야에서 잘 알려져진 방법으로 행할 수 있다.

예를 들어, 에난티오머의 혼합물과, 실질적으로 순수한 에난티오머이며 키랄 보조제(chiral auxiliary)로서 알려져 있는 화합물을 반응시켜서 형성시킨 디아스테레오머 혼합물로부터, 분별 결정화나 크로마토그래피와 같은 표준적인 방법으로, 이성체 비율을 높이거나 또는 실질적으로 순수한 단일의 디아스테레오머를 분리할 수 있다. 분리된 디아스테레오머를, 부가된 키랄 보조제를 개열로 제거함으로써, 목적으로 하는 에난티오머로 변환할 수 있다.

또한, 당분야에서 잘 알려진, 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피법에 의해, 화합물의 에난티오머 혼합물을 직접 분리할 수도 있다.

또는, 화합물의 어느 한쪽의 에난티오머를, 실질적으로 순수한 광학 활성 출발 원료를 사용함으로써, 또는 프로키랄(prochiral)인 중간체에 대하여 키랄 보조제나 비대칭 촉매를 사용한 입체 선택적 합성(비대칭 유도)을 행함으로써 얻을 수도 있다.

절대 입체 배치는 결정성의 생성물 또는 중간체의 X선 결정 해석에 의해 결정할 수 있다. 그 때, 필요에 따라서는 입체 배치가 기지인 비대칭 중심을 갖는 시약으로 유도화된 결정성의 생성물 또는 중간체를 사용해도 된다.

X선 결정 해석 방법으로서는, 분말 X선 회절법에 의한 결정 해석이 있다.

상기 해석 방법에 의해 얻어지는 스펙트럼의 피크는, 측정에 사용되는 기기, 시료 조제, 데이터 해석의 방법 등에 의해, 일정한 측정 오차가 필연적으로 발생한다.

따라서, 본 명세서에 개시되는 결정의 X선 회절 측정값은, 얻어진 회절각 2θ의 오차±0.2°를 포함한다.

이어서, 본 발명의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.

각 공정에 있어서, 반응 후의 처리는 통상 행하여지는 방법으로 행하면 되고, 생성물의 정제는 증류, 결정화, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 분취 HPLC, 슬러리 세정 등의 관용되는 방법을 적절히 선택하여 행하거나, 조합하여 행하면 된다. 또한, 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수도 있다. 각 공정은, 불활성 가스 하, 예를 들어 질소 기류 하에서 행하여져도 된다.

공정 1

공정 1의 1

(식 중, R¹¹¹은 카르복시의 보호기를 나타내고, 화합물 [XI]에 있어서 R¹¹¹은 동일해도 되고 상이해도 된다.)

화합물 [XI]을, 시안아미드 또는 그의 염(바람직하게는, 시안아미드)과 반응시킴으로써, 화합물 [X] 또는 그의 산 또는 염기와의 염(바람직하게는, 화합물 [X])이 얻어진다. 예를 들어, Prezent, M.A. & Dorokhov, V.A. Russian Chemical Bulletin(2005) Vol. 54: pp. 1343-1345에 기재된 방법에 의해 반응을 행할 수 있다.

반응은, 용매 중에서, 니켈(II)아세틸아세토네이트 등의 금속 촉매의 존재 하에서 행하여진다.

용매로서는, 헥산, 아세트산에틸, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 물 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다.

시안아미드 또는 그의 염은, 화합물 [XI]에 대하여 1당량 내지 10당량, 바람직하게는 3당량 내지 5당량, 특히 바람직하게는 3당량이다.

금속 촉매는, 화합물 [XI]에 대하여 0.05당량 내지 1당량, 바람직하게는 0.1당량 내지 0.3당량, 특히 바람직하게는 0.1당량이다.

반응 온도 및 반응 시간은 각각, 0℃ 내지 용매의 비점 및 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 비점 및 1시간 내지 20시간이다. 반응이 발열을 수반하므로, 급격한 온도 상승을 방지하기 위하여 단계적으로 가온하는 것이 바람직하다.

공정 1의 2

하기 식과 같이, 화합물 [XI]을, 시안아미드 또는 그의 염(바람직하게는, 시안아미드)과 반응시켜 반응 중간체인 화합물 [XI-2]이 생성된 것을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 확인한 후, 화합물 [XI-2]에 염기를 작용시키는 방법으로 화합물 [X] 또는 그의 산 또는 염기와의 염(바람직하게는, 화합물 [X])이 얻어진다.

상기 공정 1의 1의 방법에 비교하면, 공정 1의 2의 방법은, 화합물 [XI]에 대하여 사용하는 시안아미드 또는 그의 염의 양을 저감시킬 수 있고, 화합물 [XI]에 대하여 얻어지는 화합물 [X]의 양을 증가시킬 수 있다.

화합물 [XI-2]를 생성시키는 반응은, 화합물 [XI] 및 시안아미드 또는 그의 염(바람직하게는, 시안아미드)을 용매 중에서, 아세트산니켈(II), 염화니켈(II), 니켈(II)아세틸아세토네이트 등의 금속 촉매의 존재 하에서 행하여진다.

용매로서는, 헥산, 아세트산에틸, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 물 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 아세토니트릴이 바람직하다.

시안아미드 또는 그의 염은, 화합물 [XI]에 대하여 1당량 내지 10당량, 바람직하게는 1당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.05당량이다.

금속 촉매는, 화합물 [XI]에 대하여 0.05당량 내지 1당량, 바람직하게는 0.05당량 내지 0.1당량이다.

첨가제로서, 아세트산 등의 산을 첨가해도 된다. 화합물 [XI]에 대하여 0당량 내지 0.2당량, 바람직하게는 0.1당량이다.

반응 온도 및 반응 시간은 각각, 0℃ 내지 용매의 비점 및 24시간 내지 300시간이다. 반응 온도는 20℃ 내지 35℃가 바람직하다.

화합물 [XI-2]로부터 화합물 [X]을 생성시키는 반응은, 화합물 [XI-2]를 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 암모니아 등의 염기 존재 하에서 행하여진다.

용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 물 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 아세토니트릴이 바람직하다.

염기는, 화합물 [XI]에 대하여 1당량 내지 2.0당량, 바람직하게는 1당량이다.

반응 온도 및 반응 시간은 각각 0℃ 내지 50℃ 및 0.1시간 내지 12시간이며, 바람직하게는 25℃ 및 0.1시간 내지 1시간이다.

본 공정의 반응 종료 후, 다음 공정의 반응을 행하기 전에는, 주로 불순물을 제거할 목적으로, 화합물 [X] 또는 그의 산 또는 염기와의 염의 단리를 행하는 것이 바람직하다.

공정 2

(식 중, X⁹¹ 및 X⁹²는, 각각 독립적으로, 탈리기를 나타내고, R¹¹¹은 카르복시의 보호기를 나타낸다.)

화합물 [X] 또는 그의 산 또는 염기와의 염의, 수산기를 탈리기로 변환함으로써, 화합물 [IX] 또는 그의 산과의 염(바람직하게는, 화합물 [IX])이 얻어진다. 반응은, 통상의 방법에 따라서 행하여진다.

예를 들어, 탈리기 X⁹¹ 및 X⁹²가 모두 염소일 경우, 무용매 하 또는 용매 중에서, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드, 트리포스겐, 오염화인, 옥시염화인 등의 염소화 시약을 사용하여, 화합물 [X] 또는 그의 산과의 염을 염소화한다. 그 때, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민 등의 염기, 및 필요에 따라서 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하로 한다. 염소화 시약으로서는, 옥시염화인이 적합하게 사용되고, 그 때에는, 디이소프로필에틸아민 존재 하에서 염소화 반응을 행하는 것이 바람직하다.

반응을 용매 중에서 행하는 경우의 용매로서는, 헥산, 아세트산에틸, 아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 2-피롤리돈, 아세토니트릴 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다.

염소화 시약은, 화합물 [X]에 대하여 2당량 내지 30당량, 바람직하게는 7당량 내지 15당량, 특히 바람직하게는 10당량이다.

염기는, 화합물 [X]에 대하여 1당량 내지 3당량, 바람직하게는 1.5당량 내지 2.5당량, 특히 바람직하게는 1.8당량이다.

반응 온도는, 15℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃, 특히 바람직하게는 25℃이다.

반응 시간은, 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 6시간 내지 24시간, 특히 바람직하게는 18시간이다.

또는, 화합물 [X] 또는 그의 산 또는 염기와의 염을, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 또는 그의 무수물, 또는 트리플루오로아세트산클로라이드 또는 그의 무수물과 반응시켜서, 각각, 탈리기 X⁹¹ 및 X⁹²가 모두 p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 또는 트리플루오로아세틸옥시인, 활성 에스테르(화합물 [IX] 또는 그의 산과의 염)를 생성시켜도 된다.

본 공정의 반응 종료 후, 다음 공정의 반응을 행하기 전에는, 주로 염소화하는 경우의 염소화 시약 등의 잔류물을 제거할 목적으로, 화합물 [IX] 또는 그의 산과의 염의 단리를 행하는 것이 바람직하다.

공정 3

화합물 [IX] 또는 그의 산과의 염을, N,N-디메틸포름아미드디알킬아세탈(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈), 히드록실아민 또는 그의 염(바람직하게는, 염산히드록실아민)과 순차 반응시킴으로써, 화합물 [VIII] 또는 그의 산과의 염(바람직하게는, 화합물 [VIII])이 얻어진다. 본 명세서에 있어서는, 화합물 [VIII](및 후술하는 화합물 (8))의 구조식을, 편의상 시스체로서 표기하고 있지만, 화합물 [VIII](및 후술하는 화합물 (8))은 시스체만, 트랜스체만, 또는 시스체와 트랜스체의 혼합물 중 어느 형태로 존재하고 있어도 된다.

반응은, 용매 중에서, 화합물 [IX] 또는 그의 산과의 염을 N,N-디메틸포름아미드디알킬아세탈과 미리 반응시킨 후, 히드록실아민 또는 그의 염을 가함으로써 행하여진다.

용매로서는, 아세트산에틸, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 2-프로판올이 바람직하다.

N,N-디메틸포름아미드디알킬아세탈은, 화합물 [IX]에 대하여 1.0당량 내지 10당량, 바람직하게는 1.0당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.2당량이다.

히드록실아민 또는 그의 염은, 화합물 [IX]에 대하여 1.0당량 내지 10당량, 바람직하게는 1.0당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.2당량이다.

반응 온도 및 반응 시간은 각각, N,N-디메틸포름아미드디알킬아세탈과 반응시키기 위해서는, 15℃ 내지 용매의 비점 및 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 60℃ 내지 70℃ 및 2시간 내지 12시간, 특히 바람직하게는 70℃ 및 3시간이며, 히드록실아민 또는 그의 염을 더한 후에 있어서는, 15℃ 내지 30℃ 및 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 및 1시간 내지 12시간, 특히 바람직하게는 25℃ 및 4시간이다.

본 공정의 반응 종료 후, 다음 공정의 반응을 행하기 전에는, 주로 불순물을 제거할 목적으로, 화합물 [VIII] 또는 그의 산과의 염의 단리를 행할 필요가 있다.

공정 4

화합물 [VIII] 또는 그의 산과의 염을 탈수 반응시킴으로써, 화합물 [VII] 또는 그의 산과의 염(바람직하게는, 화합물 [VII])이 얻어진다.

반응은, 용매 중에서, 폴리인산, 염화티오닐, 옥시염화인, p-톨루엔술포닐클로라이드, 무수아세트산, 염화아세틸, 트리플루오로아세트산 무수물 등의 탈수제의 존재 하에서 행하여진다. 탈수제로서는, 트리플루오로아세트산 무수물이 적합하게 사용된다.

용매로서는, 헥산, 아세트산에틸, 아세톤, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 아세토니트릴이 바람직하다.

탈수제는, 화합물 [VIII]에 대하여 1.0당량 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.0당량 내지 1.2당량, 특히 바람직하게는 1.1당량이다.

반응 온도는, 15℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 25℃이다.

반응 시간은, 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 4시간 내지 12시간, 특히 바람직하게는 8시간이다.

본 공정의 반응 종료 후, 다음 공정의 반응을 행하기 전에는, 주로 불순물을 제거할 목적으로, 화합물 [VII] 또는 그의 산과의 염의 단리를 행하는 것이 바람직하다.

공정 5

(식 중, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹ 및 X⁹²는, 각각 독립적으로, 탈리기를 나타낸다.)

화합물 [VII] 또는 그의 산과의 염을, 벤질말론산 유도체 [XVI]과 반응시킴으로써, 화합물 [VI] 또는 그의 산과의 염(바람직하게는, 화합물 [VI])이 얻어진다.

반응은, 용매 중에서, 탄산세슘, 탄산칼륨, 인산칼륨, 디아자비시클로운데센, N-메틸-모르폴린 등의 염기의 존재 하에서 행하여진다. 염기로서는, 탄산세슘이 적합하게 사용된다.

용매로서는, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세톤, 아세트산에틸, 헥산 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 디메틸술폭시드가 바람직하다.

벤질말론산 유도체 [XVI]은, 화합물 [VII]에 대하여 1당량 내지 10당량, 바람직하게는 1.0당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.1당량이다.

염기는, 화합물 [VII]에 대하여 1.0당량 내지 10당량, 바람직하게는 1.0당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.1당량이다.

반응 온도는, 15℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃, 특히 바람직하게는 30℃이다.

반응 시간은, 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 2시간 내지 12시간, 특히 바람직하게는 4시간이다.

공정 6

(식 중, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.)

화합물 [VI] 또는 그의 산과의 염을, 먼저 조작 1로서 가수분해한 후, 다음으로 조작 2로서 탈탄산함으로써, 화합물 [IV] 또는 그의 산 또는 염기와의 염(바람직하게는, 화합물 [IV])이 얻어진다.

조작 1

조작 1의 반응은, 용매 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 염기의 존재 하에서 행하여진다. 염기로서는, 수산화나트륨이 적합하게 사용된다.

용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 물과 에탄올의 혼합물이 바람직하다.

염기는, 화합물 [VI]에 대하여 3당량 내지 10당량, 바람직하게는 4당량 내지 6당량, 특히 바람직하게는 5당량이다.

반응 온도는, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃이다.

반응 시간은, 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간, 특히 바람직하게는 3시간이다.

조작 2

조작 2의 반응은, 용매 중에서, 인산, 염산, 황산, 아세트산, 메탄술폰산 등의 산의 존재 하에서 행하여진다. 산으로서는, 염산이 적합하게 사용된다.

산은, 화합물 [VI]에 대하여 4당량 내지 12당량, 바람직하게는 5당량 내지 7당량, 특히 바람직하게는 6당량이다.

반응 온도는, 25℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 특히 바람직하게는 70℃이다.

조작 1에 의해,

(식 중, R⁵¹ 및 R⁵³은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 카르복시기와 염을 형성하는 금속종을 나타내고, 화합물 [V-1]에 있어서 R⁵¹은 동일해도 되고 상이해도 되며, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.)의 반응이 행해진다고 추정된다. 조작 1에 의해 얻어지는 생성물은, 화합물 [V-1], 화합물 [V-2], 또는 그들의 혼합물 중 어느 것이어도 되고, 다음 조작 2에서 행하여지는 반응에 제공할 수 있다.

조작 2에 의해,

(식 중, R⁵¹ 및 R⁵³은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 카르복시기와 염을 형성하는 금속종을 나타내고, 화합물 [V-1]에 있어서 R⁵¹은 동일해도 되고 상이해도 되며, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.)의 반응이 행해진다고 추정된다.

본 공정의 반응 종료 후, 다음 공정의 반응을 행하기 전에는, 주로 불순물을 제거할 목적으로, 화합물 [IV] 또는 그의 산 또는 염기와의 염의 단리를 행하는 것이 바람직하다.

공정 7

(식 중, R³¹은 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.)

화합물 [IV] 또는 그의 산 또는 염기와의 염을, 글리신 유도체 [XIII] 또는 그의 염(바람직하게는, 글리신메틸에스테르 염산염)과 반응시킴으로써, 화합물 [III] 또는 그의 산과의 염(바람직하게는, 화합물 [III])이 얻어진다.

반응은, 용매 중에서, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 그의 염, 디페닐포스포릴아지드 등의 축합제, 및 필요에 따라서 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 디메틸아미노피리딘 등의 첨가제의 존재 하에, 또한 필요에 따라 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 염기를 첨가하고, 행하여진다. 그 중에서도, 축합제로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1염산염을, 첨가제로서 1-히드록시벤조트리아졸을, 그리고, 염기로서, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.

용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 톨루엔, 물 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 아세토니트릴, 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물이 바람직하다.

글리신 유도체 [XIII] 또는 그의 염은, 화합물 [IV]에 대하여 1당량 내지 3당량, 바람직하게는 1당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.2당량이다.

축합제는, 화합물 [IV]에 대하여 1당량 내지 3당량, 바람직하게는 1당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.2당량이다. 반응이 발열을 수반하므로, 급격한 온도 상승을 방지하기 위해서, 축합제를 단계적으로 첨가하는 것이 바람직하다.

첨가제는, 화합물 [IV]에 대하여 0.2당량 내지 3당량, 바람직하게는 0.3당량 내지 1당량, 특히 바람직하게는 0.3당량이다.

염기는, 화합물 [IV]에 대하여 1.0당량 내지 3당량, 바람직하게는 1.0당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.1당량이다.

반응 온도는, 15℃ 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃, 특히 바람직하게는 25℃이다.

반응 시간은, 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간, 특히 바람직하게는 2.5시간이다.

본 공정의 반응에 의해 생성하는 화합물 [III] 또는 그의 산과의 염은, 주로 불순물을 제거할 목적으로, 단리를 행하는 것이 바람직하다.

공정 8

(식 중, R³¹은 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타내고, M은 수산기 및 카르복시기 중 어느 것과도 염을 형성하는 동일한 금속종을 나타낸다.)

화합물 [III] 또는 그의 산과의 염을, 염기와 반응시킴으로써, 화합물 (1)의 염기와의 염(화합물 [II]) 또는 그의 용매화물이 얻어진다. 예를 들어, 용매 중에서, 수산화나트륨과 반응시킴으로써, 화합물 (1)의 나트륨염(화합물 (2):

) 또는 그의 용매화물이 얻어진다.

용매로서는, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 1-헵탄올, 벤질알코올, 1,2-프로판디올, 물 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 2-에톡시에탄올, 또는 2-에톡시에탄올과 물의 혼합물이 바람직하다.

염기로서 수산화나트륨이 사용되는 경우, 수산화나트륨은, 화합물 [III]에 대하여 3당량 내지 10당량, 바람직하게는 3당량 내지 6당량, 특히 바람직하게는 5.6당량이다.

반응 온도는, 60℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 87℃이다.

반응 시간은, 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 3시간 내지 10시간, 특히 바람직하게는 9.5시간이다.

본 공정의 반응 종료 후, 다음 공정의 반응을 행하기 전에는, 주로 불순물을 제거할 목적으로, 화합물 (1)의 염기와의 염 또는 그의 용매화물의 단리를 행하는 것이 바람직하다.

공정 9

(식 중, M은 수산기 및 카르복시기 중 어느 것과도 염을 형성하는 동일한 금속종을 나타낸다.)

화합물 (1)의 염기와의 염(화합물 [II]) 또는 그의 용매화물을, 용매 중에서, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 산과 반응시킴으로써, 화합물 (1)이 얻어진다. 산으로서는, 염산(농염산)이 적합하게 사용된다.

용매로서는, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 1-헵탄올, 벤질알코올, 1,2-프로판디올, 물 등, 또는 그들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도, 아세톤, 또는 아세톤과 물의 혼합물이 바람직하다.

산은, 화합물 (1)의 염기와의 염에 대하여 2당량 내지 4당량, 바람직하게는 2당량 내지 2.5당량, 특히 바람직하게는 2.1당량이다.

반응 온도는, 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 45℃ 내지 60℃, 특히 바람직하게는 50℃이다.

반응 시간은, 0.1시간 내지 72시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 2시간, 특히 바람직하게는 0.5시간이다.

본 공정의 반응 후, 얻어진 혼합액을 교반함으로써, 화합물 (1)을 결정으로서 석출시킬 수 있다.

또한, 화합물 (1)의 결정형의 변환은, 알코올(에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등)과 물의 혼합물 등을 용매로 하여 행한다. 바람직하게는 2-프로판올과 물의 혼합물이다.

본 제법의 구체적인 특징으로서, 이하를 들 수 있다.

(A) 화합물 [VII]로부터 화합물 [IV] 또는 그의 염을 얻을 때까지는, 3단계의 조작을 거치는데, 각 조작 동안에 단리 정제를 요하지 않으므로, 간편하게 반응을 진행시킬 수 있다.

(B) 화합물 [VII]로부터 화합물 [VI]을 얻는 공정에서는, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 5위치의 탈리기가 벤질말론산 유도체로 치환될 선택성이 높아, 높은 효율로 화합물 [VI]을 생성시킬 수 있다. 또한, 그 때, 고온, 강염기의 존재 등의 가혹한 조건을 필요로 하지 않는다.

(C) 화합물 [VI]으로부터 화합물 [IV] 또는 그의 염을 얻는 공정은, 가혹한 반응 조건 또는 엄격한 관리를 요구하지 않는 것이다.

(D) 공지된 제조 방법(국제 공개 제2011/007856호에 기재된 제조 방법)과의 비교에 있어서는, 팔라듐 및 철의 제거 및 잔류물의 관리를 필요로 하지 않아, 원료의 조제에 요하는 노동력이 낮아지고, 게다가 더 높은 수율로 화합물 [IV] 또는 그의 염을 얻을 수 있다.

(E) 그 결과, 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 간편하게 또한 고효율로 제조할 수 있다.

실시예

이하에 실시예를 들어, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

％는, 수율에 대해서는 mol/mol％를 나타내고, 그 밖에 대해서는 특기하지 않는 한 중량％를 나타낸다. 또한, 실온이란, 특기하지 않는 한, 15 내지 30℃의 온도를 나타낸다. 이하의 ¹H-NMR값은, 분해능 400MHz로 측정하였다.

분말 X선 회절법에 의한 시료의 X선 회절 패턴의 측정은 하기의 조건으로 실시하였다.

측정 기기: X'Pert Pro(스펙트리스사)

<측정 조건>

X선: Cu/45kV/40mA

무브먼트(Movement): 진동(oscillating), 모드: x, 범위: 4mm

입사광(Incident beam path)

PreFIX 모듈(module): Mirror Cu W/Si(focusing MPD)

솔러 슬릿: Soller 0.04rad.

미러: Inc. Beam Cu W/Si(focusing MPD)

마스크: 4mm 고정 마스크(Mask Fixed 4mm)

발산 슬릿(Divergence slit): 1/2°고정 슬릿(Slit Fixed 1/2°)

산란방지 슬릿(Anti-scatter slit): 1/2 고정 슬릿(Slit Fixed 1/2)

회절광(Diffracted beam path)

PreFIX 모듈: X'Celerator

솔러 슬릿: Soller 0.04rad.

산란방지 슬릿: 없음

검출기: X'Celerator

모드: 스캐닝

유효 폭(2Theta): 2.122

스캔 축(Scan Axis): 2θ

고니오 앵글(Other gonio angle)

오메가: 0°

주사 모드: 연속

개시 앵글: 3°

종료 앵글: 25°

단위 스텝당 시간: 10초

반복: 워블 스캔(Wobbled scan),

워블 축(Wobbled Axis): 오메가

스텝수: 3

스텝 사이즈: 3°

실시예 1

2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(화합물 (1))의 제조

공정 1

방법 1

반응 용기에 1,2-디메톡시에탄(680kg), 3-옥소-1,5-펜탄이산디메틸(화합물 (11))/순도 95％(193kg, 1.05kmol), 시안아미드(133kg, 3.16kmol)를 투입, 교반하여 고체를 용해시켰다. 이 용액에 니켈(II)아세틸아세토네이트(27.0kg, 105mol)를 첨가하고, 0.5시간 교반하였다. 계속하여 이 혼합물의 내온을 0.5시간에 걸쳐 55℃까지 상승시키고, 내온 55 내지 65℃에서 약 2시간 교반하였다. 그 후 이 혼합물의 내온을 70℃까지 상승시키고, 내온 70 내지 75℃를 유지하면서 약 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 내온 25℃로 냉각하고, 내온 25℃를 유지하여 7.5시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 1,2-디메톡시에탄(340kg)으로 세정하였다.

반응 용기에 메탄올(464kg), 얻어진 습결정 전량을 투입하고, 이 혼합물을 내온 20℃에서 3시간 교반하였다. 그 후 결정을 여과취출하고, 결정을 메탄올(150kg)로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-아미노-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산메틸(화합물 (10))(148kg, 804mol)을 수율 76.6％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 11.48(brs, 1H), 10.25(brs, 1H), 7.19(brs, 2H), 4.92(s, 1H), 3.81(s, 3H).

MS: m/z=185 [M+H]⁺

방법 2

반응 용기에 3-옥소-1,5-펜탄이산디메틸(화합물 (11))(순도 환산 없음, 99.05kg, 568mol), 염화니켈(3.70kg, 28.5mol) 및 아세트산나트륨(4.64kg, 56.6mol)의 혼합물에, 아세토니트릴(38.9kg), 물(4.98kg), 아세트산(1.74kg, 28.9mol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 시안아미드(25.20kg, 599mol)를 1시간에 걸쳐서 첨가하고, 사용한 용기를 아세토니트릴(38.9kg)로 세정하여 넣었다. 이 혼합물을 내온 20 내지 35℃에서 72시간 교반하였다. 고속 액체 크로마토그래피로 화합물 (11)이 소실하여 반응 중간체가 생성된 것을 확인한 후, 이 반응 혼합물에 실온에서 메탄올(15.8kg)을 첨가하고, 계속하여 28％ 암모니아수(13.9kg, 229mol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 5mol/L 수산화나트륨 수용액(137.8kg, 565mol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 반응 혼합물에 아세토니트릴(74.0kg) 및 물(4.71kg)을 첨가하고, 이것을 내온 15℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 현탁액으로부터 결정을 여과취출하고, 결정을 아세토니트릴(69.7kg), 메탄올(35.5kg) 및 물(14.9kg)의 혼합 용액으로 세정한 후, 추가로 아세토니트릴(77.7kg)로 세정하였다. 얻어진 습결정을 반응 용기에 투입하고, 거기에 물(495.4kg), 메탄올(157.1kg)을 첨가하였다. 이 현탁액에 28％ 암모니아수(13.92kg, 229mol)를 내온 23℃에서 첨가한 후, 여기에 염화암모늄(30.40kg, 568mol)의 수(99.1kg)용액을 내온 30 내지 32℃에서 적하하였다. 얻어진 현탁액을 내온 32℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 이때, 용액의 pH가 2.5 내지 5의 사이에 있음을 확인하였다. 얻어진 현탁액으로부터 결정을 여과취출하고, 결정을 메탄올(29.4kg)과 물(111.4kg)의 혼합 용액으로 세정하고, 또한 메탄올(78.6kg)로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-아미노-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산메틸(화합물 (10))(75.92kg, 412mol)을 수율 72.5％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

MS: m/z=185 [M+H]⁺

공정 2

반응 용기에 옥시염화인(864kg), 2-아미노-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산메틸(화합물 (10))(105kg, 570mol)을 투입하고, 내온 20℃에서 1시간 교반하였다. 계속하여 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(133kg, 1.03kmol)을 내온 11 내지 26℃에서 적하하고, 그 후 내온 25℃에서 18시간 교반하였다.

반응 종료 후, 다른 용기에 투입한 물(2.21t)에 이 반응 혼합물을 내온 42 내지 56℃에서 적하하였다. 적하 종료 후, 아세토니트릴(41kg)로 반응 용기를 세정하고, 세정액을 상기 다른 용기에 첨가하고, 내온 45℃에서 0.5시간 교반하였다. 계속해서, 이 혼합물에 28％ 암모니아 수용액(849kg)을 내온 8 내지 19℃에서 적하하고, 그 후 내온 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 계속하여 이 혼합물을 내온 70℃에서 1시간 교반 후, 내온 30℃로 냉각하고 동일 온도 부근에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 물(840kg)로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-아미노-4,6-디클로로피리딘-3-카르복실산메틸(화합물 (9))(96.3kg, 436mol)을 수율 76.5％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 7.16(brs, 2H), 6.83(s, 1H), 3.84(s, 3H).

MS: m/z=221 [M+H]⁺

공정 3

반응 용기에 2-프로판올(1.18t), 2-아미노-4,6-디클로로피리딘-3-카르복실산메틸(화합물 (9))(189kg, 855mol)을 투입하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드디메틸아세탈/순도 98.7％(122kg, 1.01kmol)를 내온 63 내지 70℃에서 적하하고, 그 후 70℃에서 3시간 교반하였다.

계속하여 이 반응 혼합물에 염산히드록실아민(71.1kg, 1.02kmol)을 25℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 반응 혼합물에 물(1.13t)을 내온 21 내지 30℃에서 적하하고, 그 후 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 2-프로판올(169kg)과 물(162kg)의 혼합 용액으로 2회 결정을 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 4,6-디클로로-2-[(N-히드록시포름이미도일)-아미노]피리딘-3-카르복실산메틸(화합물 (8))(175kg, 663mol)을 수율 77.5％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 10.80(s, 1H), 10.10(d, 1H, J=9.2Hz), 7.84(d, 1H, J=9.2Hz), 7.35(s, 1H), 3.93(s, 3H).

MS: m/z=264 [M+H]⁺

공정 4

반응 용기에 아세토니트릴(824kg), 트리플루오로아세트산 무수물(154kg)을 투입하였다. 이 용액에 4,6-디클로로-2-[(N-히드록시포름이미도일)-아미노]피리딘-3-카르복실산메틸(화합물 (8))(175kg, 663mol)을 내온 6 내지 16℃에서 분할 첨가하고, 그 후 이 반응액을 내온 20 내지 26℃에서 8시간 교반하였다.

반응 종료 후, 활성탄(53kg)과 톨루엔(382kg)의 현탁액을 내온 2 내지 8℃에서 상술한 반응액에 첨가하고, 그 후 이 혼합물을 내온 1 내지 3℃에서 0.5시간 교반하였다. 그의 혼합물에 N-메틸모르폴린(155kg)을 내온 1 내지 9℃에서 적하하고, 그 후 이 혼합물을 내온 2 내지 7℃에서 1시간 교반하였다. 계속하여 이 혼합물을 여과하여 여과 분별한 활성탄을 톨루엔(76kg)으로 세정하고, 여과액과 이 세정액을 합치고, 물(702kg)로 세정하고, 분액 후, 수층을 톨루엔(608kg)으로 추출하였다. 유기층과 이 톨루엔층을 합치고, 물(702kg)로 세정하고, 분액 후, 유기층을 감압 하, 외온 55 내지 60℃에서 농축하였다. 계속하여 잔사에 2-프로판올(828kg)을 첨가하고 감압 하, 외온 55 내지 60℃에서 농축하였다. 그 후 다시 잔사에 2-프로판올(828kg)을 첨가하고 감압 하, 외온 55 내지 60℃에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 2-프로판올(996kg)을 첨가하고, 액량을 1579L로 조정하고, 계속하여 재결정을 행하였다. 이 정석액을 2 내지 10℃에서 2시간 교반한 후, 여과취출하고, 결정을 0 내지 10℃로 냉각한 2-프로판올(276kg)로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, (5,7-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)카르복실산메틸(화합물 (7))(135kg, 549mol)을 수율 82.8％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.71(s, 1H), 7.91(s, 1H), 3.99(s, 3H).

MS: m/z=246 [M+H]⁺

상기와 동일한 방법으로 합성된 화합물 (7)의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 도시한다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.

도 1에 의하면, 각 피크는, 이하와 같다. 회절각: 2θ(°)=9.7, 11.3, 12.5, 14.2, 15.9, 16.9, 17.2, 19.6, 20.7, 21.3, 22.7, 23.4, 24.4.

(화합물 (7)의 염산염의 결정)

화합물 (7)(5.00g, 20.3mmol)의 아세트산에틸(25mL)과 톨루엔(25mL)의 현탁액에 4mol/L 염화수소아세트산에틸 용액(5.6mL, 22.4mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 결정을 여과취출하고, 결정을 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, (5,7-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)카르복실산메틸 염산염(화합물 (7)의 염산염)(5.32g, 18.8mmol)을 수율 92.6％로 얻었다.

상기와 동일한 방법으로 합성된 화합물 (7)의 염산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 2에 도시한다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.

도 2에 의하면, 각 피크는, 이하와 같다. 회절각: 2θ(°)=8.9, 10.6, 11.3, 11.8, 14.1, 16.2, 17.3, 18.0, 19.6, 20.7, 21.3, 22.4, 23.2, 23.7.

공정 5

(5,7-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)카르복실산메틸(화합물 (7))(50.0g, 203mmol)의 디메틸술폭시드(250mL)용액에 벤질말론산디에틸(화합물 (16))(55.8g, 223mmol)과 탄산세슘(72.7g, 223mmol)을 실온에서 첨가하고, 30℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 반응액에 실온에서 톨루엔(400mL)을 첨가하고, 이 용액에 빙냉하에서 물(400mL)을 첨가하였다. 수층을 분리 후, 불용물을 제거할 목적으로 얻어진 유기층을 여과하였다. 톨루엔(100mL)으로 용기를 세정 후, 합친 유기층을 5％ 식염수(150mL)로 2회 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 거기에 에탄올(500mL)을 첨가하고 감압 하 용매를 증류 제거한 후, 에탄올을 잔사에 첨가하고, 액량을 250mL로 조정함으로써, 5-[1,1-디(에톡시카르보닐)-2-페닐에틸]-7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산메틸(화합물 (6))의 에탄올 용액(203mmol 상당)을 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성하고, 에탄올 용액으로부터 석출시킨 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.73(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.17-7.08(m, 3H), 6.68-6.65(m, 2H), 4.26-4.13(m, 4H), 3.99(s, 3H), 3.87(s, 2H), 1.09(t, 6H, 6.8Hz).

MS: m/z=460 [M+H]⁺

공정 6

5-[1,1-디(에톡시카르보닐)-2-페닐에틸]-7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산메틸(화합물 (6))의 에탄올 용액(203mmol)에 4mol/L 수산화나트륨 수용액(250mL, 1.00mol)을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 적하하고, 동온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 혼합액에 물(75mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 6mol/L 염산(200mL, 1.20mol)과 에탄올(125mL)의 혼합 용액에 실온에서 적하하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 0.5시간, 또한 60℃에서 4시간, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각하여 1.5시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 에탄올(150mL)과 물(150mL)의 혼합 용액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산(화합물 (4))(57.6g, 191mmol)을 수율 94.1％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 14.16(brs, 1H), 8.64(s, 1H), 7.33-7.19(m, 6H), 3.47-3.43(m, 2H), 3.13(dd, 2H, J=8.4Hz, 6.0Hz).

MS: m/z=302 [M+H]⁺

상기와 동일한 방법으로 합성된 화합물 (4)의 결정 I의 분말 X선 회절 패턴을 도 3에 도시한다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.

도 3에 의하면, 각 피크는, 이하와 같다. 회절각: 2θ(°)=10.0, 10.5, 11.7, 13.5, 14.0, 14.6, 16.3, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.8, 21.1, 22.1, 23.3, 24.5.

(화합물 (4)의 결정 II)

5-[1,1-디(에톡시카르보닐)-2-페닐에틸]-7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산메틸(화합물 (6))의 에탄올 용액(40.6mmol 상당)에 4mol/L 수산화나트륨 수용액(50mL, 200mmol)을 실온에서 적하하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 혼합액에 에탄올(25mL)을 첨가하였다. 이 혼합액에 6mol/L 염산(26mL, 156mmol)을 첨가하고, 내온 77℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각하여 얻어진 현탁액에 내온 43℃에서 6mol/L 염산(6.77mL, 40.6mmol)을 적하하고, 동온에서 3시간 교반하였다. 이 현탁액을 실온에서 2시간 교반한 후, 결정을 여과취출하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산(화합물 (4))(10.067g, 33.4mmol)을 수율 82.3％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

상기와 동일한 방법으로 합성된 화합물 (4)의 결정 II의 분말 X선 회절 패턴을 도 4에 도시한다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.

도 4에 의하면, 각 피크는, 이하와 같다. 회절각: 2θ(°)=7.1, 11.3, 13.1, 13.5, 14.5, 15.4, 16.4, 18.6, 20.2, 20.9, 21.8, 22.5, 22.9, 24.6.

(화합물 (4)의 나트륨염의 결정)

7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산(화합물 (4))(3.7g, 12.3mmol)의 에탄올(15mL)/물(12mL) 현탁액에 4mol/L 수산화나트륨 수용액(3.0mL, 12mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 내온 61℃로 가열하고, 여기에 에탄올(1.5mL)과 물(1.5mL)의 혼합 용액을 첨가하였다. 또한 4mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 고체의 용해를 확인하였다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후, 결정을 여과취출하고, 결정을 에탄올로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산나트륨(화합물 (4)의 나트륨염)(1.67g, 5.16mmol)을 수율 42.0％로 얻었다.

상기와 동일한 방법으로 합성된 화합물 (4)의 나트륨염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 5에 도시한다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.

도 5에 의하면, 각 피크는, 이하와 같다. 회절각: 2θ(°)=3.8, 7.7, 11.5, 12.9, 16.0, 17.7, 18.6, 19.2, 19.7, 20.1, 20.5, 21.0, 21.5, 23.6, 24.0, 24.4, 24.8.

(화합물 (4)의 염산염의 결정)

7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산(화합물 (4))(5.00g, 16.6mmol)의 아세트산에틸(50mL) 현탁액에 4mol/L 염화수소아세트산에틸 용액(20.71mL, 104mmol)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 교반하였다. 결정을 여과취출하고, 결정을 아세트산에틸(20mL)로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산 염산염(화합물 (4)의 염산염)(5.54g, 16.4mmol)을 수율 98.8％로 얻었다.

상기와 동일한 방법으로 합성된 화합물 (4)의 염산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 6에 도시하였다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.

도 6에 의하면, 각 피크는, 이하와 같다. 회절각: 2θ(°)=5.0, 7.2, 9.9, 11.4, 13.3, 14.6, 15.0, 15.7, 16.1, 16.5, 17.1, 18.7, 19.7, 20.3, 21.8, 22.6, 23.0, 24.8.

공정 7

방법 1

7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산(화합물 (4))(27.5kg, 91.1mol)의 아세토니트릴(140L) 현탁액에 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(16.7kg, 109mol), 트리에틸아민(11.0kg, 109mol), 글리신메틸에스테르 염산염(화합물 (13)의 염산염)(13.7kg, 109mol)을 첨가하였다. 이 혼합액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1염산염(20.9kg, 109mol)을 발열 제어의 목적에서 4회로 나누어 0.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 5％ 중조수(280L)를 실온에서 적하하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 에탄올(77.5L)과 물(77.5L)의 혼합 용액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 에탄올(70L)과 물(70L)의 혼합 용액에 투입하고, 이 현탁액을 실온에서 23시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 에탄올(77.5L)과 물(77.5L)의 혼합 용액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-({[7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산메틸(화합물 (3))(29.3kg, 78.6mol)을 수율 86.3％로 얻었다.

방법 2

7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산(화합물 (4))(200g, 663mmol)의 아세토니트릴(600mL)과 물(200mL)의 현탁액에 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(30.5g, 199mmol), 트리에틸아민(73.8g, 729mmol), 글리신메틸에스테르 염산염(화합물 (13)의 염산염)(99.9g, 796mmol)을 첨가하였다. 이 혼합액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(153g, 798mmol)을 발열 제어의 목적에서 4회로 나누어 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 반응 혼합액에 물(1.0L)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 동온에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 메탄올(0.6L)과 물(0.6L)의 혼합 용액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-({[7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산메틸(화합물 (3))(234g, 628mmol)을 수율 94.7％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.26(t, 1H, J=6.0Hz), 8.64(s, 1H), 7.33-7.20(m, 6H), 4.12(d, 2H, J=6.0Hz), 3.69(s, 3H), 3.46(dd, 2H, 10.0Hz, 6.0Hz), 3.13(dd, 2H, J=10.0Hz, 6.0Hz).

MS: m/z=373 [M+H]⁺

공정 8

2-({[7-클로로-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산메틸(화합물 (3))(29.3kg, 78.6mol)의 2-에톡시에탄올(150L) 현탁액에 5mol/L 수산화나트륨 수용액(88L, 440mol)을 첨가하고, 87℃에서 9.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 반응액에 70℃에서 에탄올(146.5L)과 물(14.5L)의 혼합 용액을 적하하였다. 이 혼합액을 실온으로 냉각 후, 동온에서 9시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 에탄올(78.3L)과 물(11.7L)의 혼합 용액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산이나트륨(화합물 (1)의 염인, 화합물 (2))(32.9kg, 85.6mol)을 수율 109％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 11.28(t, 1H, J=4.4Hz), 7.87(s, 1H), 7.30-7.16(m, 5H), 6.02(s, 1H), 3.60(d, 2H, J=4.4Hz), 3.11-3.00(m, 4H).

MS: m/z=339 [M+H-2Na]^-

얻어진 화합물 중의 잔류 용매량을 GC로 측정하였다.

잔류 에탄올: 0.0％

잔류 2-에톡시에탄올: 9.5％

또한, 상기 GC에서 행한 측정의 분석 조건은, 하기와 같았다.

검출 방법: FID(수소염 이온화 검출기)

칼럼: Fused-silica Capillary Column DB-WAX(J&W Scientific)

(30m×0.53mmI.D., 막 두께 1㎛)

검출기 온도: 약 250℃

시료 기화실: 약 200℃

칼럼 온도: 50℃에서 8분간 유지한 후, 14℃/분의 비율로 120℃까지 승온시키고, 동온에서 10분간 유지한다. 그 후 40℃/분의 비율로 200℃까지 승온하고 동온에서 5분간 유지한다.

캐리어 가스: 헬륨

캐리어 가스 유량: 표준 용액 1μL로부터 얻은 에탄올의 유지 시간이 약 4.5분이 되도록 조정한다

스플릿비: 약 1/10

주입량: 1μL

분석 시간: 15분간

공정 9

2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산이나트륨(화합물 (1)의 염인, 화합물 (2))(32.9kg, 85.6mol)의 수(120L)용액에 5mol/L 수산화나트륨 수용액(1.6L, 8.00mol)을 첨가하고, 33℃에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 물(16.3L)로 현탁시킨 활성탄(3.30kg)을 첨가하고, 34℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 얻어진 여과액을 농염산(18.7kg, 180mol)과 물(17L)과 아세톤(230L)의 혼합 용액에 48℃에서 적하하였다. 이 혼합액에 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산의 종결정(16.5g)을 첨가하고, 48℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 48℃에서 물(66L)을 적하하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 이 현탁액을 실온으로 냉각 후, 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 아세톤(99L)과 물(99L)의 혼합 용액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(화합물 (1))(20.9kg, 61.4mol)을 수율 71.7％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 14.24(s, 1H), 12.98(s, 1H), 9.84(t, 1H, J=5.2Hz), 8.59(s, 1H), 7.32-7.19(m, 5H), 6.81(s, 1H), 4.21(d, 2H, J=5.2Hz), 3.41(dd, 2H, J=8.8Hz, 6.4Hz), 3.12(dd, 2H, J=8.8Hz, 6.4Hz).

MS: m/z=341 [M+H]⁺

결정형 변환 공정

상기 공정에서 얻어진 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(화합물 (1))(20.8kg, 61.1mol)의 2-프로판올(330L)과 물(83L) 혼합 용액을 77℃에서 교반하고, 결정의 용해를 확인하였다. 이 용액을 65℃로 냉각하고, 동온에서 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(화합물 (1))의 종결정(20.8g)을 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 2시간 교반한 후, 실온으로 냉각하여 21시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과취출하고, 결정을 2-프로판올(42L)과 물(42L)의 혼합 용액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 감압 건조함으로써, 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(화합물 (1))(19.3kg, 56.7mol)을 수율 92.8％로 얻었다.

상기 방법에 준하여 합성된 화합물의 NMR과 MS를 측정하였다.

MS: m/z=341 [M+H]⁺

본 발명은 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 양호한 수율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 화합물 [V-1] 및 [VI]은, 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용하다.

또한, 본 발명의 제조 방법은, 취급이 용이한 화합물을 경유하여, 간편한 조작으로 행할 수 있기 때문에, 공업적인 대량 합성법으로서 유용하다.

Claims

화합물 (1):

또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서, 화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.) 또는 그의 염을 가수분해한 후 탈탄산하여 화합물 [IV]:

(식 중, X⁹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [IV] 또는 그의 염을 글리신 유도체와 반응시켜서 화합물 [III]:

(식 중, R³¹은 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [III] 또는 그의 염을 염기와 반응시켜서 화합물 (1)의 염을 얻는 공정, 및 상기한 화합물 (1)의 염을 산과 반응시켜서 화합물 (1)을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 화합물 [VII]:

(식 중, X⁹²는 탈리기를 나타내고, X⁹¹ 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 [VI] 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
제2항에 있어서, 화합물 [XI]:

(식 중, R¹¹¹은 상기와 동의이며, 동일해도 되고 상이해도 된다.)을 시안아미드 또는 그의 염과 반응시켜서 화합물 [X]:

(식 중, R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [X] 또는 그의 염의 수산기를 탈리기로 변환하여 화합물 [IX]:

(식 중, X⁹¹, X⁹² 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 [IX] 또는 그의 염을 N,N-디메틸포름아미드디알킬아세탈, 히드록실아민 또는 그의 염과 순차 반응시켜서 화합물 [VIII]:

(식 중, X⁹¹, X⁹² 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 및 화합물 [VIII] 또는 그의 염을 탈수 반응시켜서 화합물 [VII] 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
제1항에 있어서, 화합물 [VI] 또는 그의 염이 화합물 (6):

또는 그의 염이며, 화합물 [IV] 또는 그의 염이 화합물 (4):

또는 그의 염이며, 화합물 [III] 또는 그의 염이 화합물 (3):

또는 그의 염이며, 상기한 화합물 (1)의 염이 화합물 (2):

인, 제조 방법.
제4항에 있어서, 화합물 (7):

또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 (6) 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
제5항에 있어서, 화합물 (11):

을 시안아미드 또는 그의 염과 반응시켜서 화합물 (10):

또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 (10) 또는 그의 염의 수산기를 염소화하여 화합물 (9):

또는 그의 염을 얻는 공정, 화합물 (9) 또는 그의 염을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜서 화합물 (8):

또는 그의 염을 얻는 공정, 및 화합물 (8) 또는 그의 염을 탈수 반응시켜서 화합물 (7) 또는 그의 염을 얻는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹ 및 R⁶²는, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타내고, R¹¹¹은 카르복시의 보호기를 나타낸다.) 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화합물 [VII]:

(식 중, X⁹²는 탈리기를 나타내고, X⁹¹ 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 [VI] 또는 그의 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
화합물 [IV]:

(식 중, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.) 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화합물 [VII]:

(식 중, X⁹²는 탈리기를 나타내고, R¹¹¹은 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 벤질말론산 유도체와 반응시켜서 화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹ 및 R⁶²는, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹ 및 R¹¹¹은 상기와 동의이다.) 또는 그의 염을 얻는 공정, 및 화합물 [VI] 또는 그의 염을 가수분해한 후 탈탄산하여 화합물 [IV] 또는 그의 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
화합물 [VI]:

(식 중, R⁶¹, R⁶² 및 R¹¹¹은, 각각 독립적으로, 카르복시의 보호기를 나타내고, X⁹¹은 탈리기를 나타낸다.) 또는 그의 염.