CN114773333A - 一种卤代三唑并吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及有机合成技术领域，更具体地说，它涉及一种卤代三唑并吡啶的合成方法。一种卤代三唑并吡啶的合成方法，以下列式Ι所表示的化合物和三氟乙酸酐为原料，甲苯为溶剂，控制温度为20‑25℃，进行缩合反应，得到反应液；将所得反应液温度控制在‑5‑0℃、搅拌条件下，调节反应液pH值为9‑10，反应液中有固体析出，过滤收集析出固体，水洗固体至pH值为7后，将固体烘干，即得卤代三唑并吡啶；本申请的合成方法，具有促进目标产物的合成，简化目标产物的纯化步骤，提高目标产物收率的效果。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，更具体地说，它涉及一种卤代三唑并吡啶的合成方法。
背景技术
咪唑并吡啶类化合物具有与吲哚、氮杂吲哚等类似的特殊结构和良好的生物活性,一般咪唑并吡啶类化合物可用于治疗自身免疫疾病、炎症型疾病、心血管疾病或神经变性疾病等，因此在医药和农药工业有着广泛的应用。其中，三唑并吡啶化合物在生物方面也有广泛的用途，如合成ask抑制剂、作为脯氨酰基羟化酶抑制剂和红细胞生成素产生诱导剂、作为JAK激酶抑制剂等。同时，三唑并吡啶化合物及含有其的药物组合物还可以用于治疗与 JAK激酶活性相关的疾病,例如炎症,自身免疫性病症,癌症等。
目前，关于三唑并吡啶化合物的合成方法，有相关文献报道，在实验室中，通常以四氢呋喃作为溶剂合成三唑并吡啶化合物。然而，在以四氢呋喃作为溶剂合成三唑并吡啶化合物时，其后处理过程中需要加水，然后再用大量有机溶剂从水中萃取目标产物，因此会有部分目标产物会残留在水中，从而影响三唑并吡啶化合物的收率。最终所得三唑并吡啶化合物的收率较低，仅为通常在62-78％。
综上所述，目前的三唑并吡啶化合物的合成方法存在收率低的问题。
发明内容
为了提高三唑并吡啶化合物的收率，本申请提供一种卤代三唑并吡啶的合成方法。
本申请的技术原理为：
一种卤代三唑并吡啶的合成方法，通过采用如式I所表示的化合物和三氟乙酸酐为原料，采用甲苯作为溶剂，合成卤代三唑并吡啶。因为采用甲苯作为溶剂，提高了各原料在溶剂中的溶解度；同时，在各原料和甲苯混合的混合液中，加以控制混合液的反应温度为0-25℃，可减少混合液在反应过程中温度对合成目标产物的影响，促进目标产物的合成。然后，在后处理步骤中，由于制备过程反应所用的溶剂是甲苯，通过调节反应液的pH值为9-10，目标产物在甲苯溶剂中的溶解度减少，促使合成的目标产物在甲苯中呈固体析出，减少了后处理步骤目标产物的损失。同时，简化了反应液后处理步骤，减少了各种有机溶剂的使用量，不仅大量节约了成本，还提高了反应的安全性。
式I所示的化合物结构式如下：
其中，X为Br、Cl和I中的任意一种。
所以，将各原料溶解在甲苯中，并在特定的温度下反应，以及结合特定的后处理步骤，促进了目标产物的合成，简化了目标产物的后处理步骤，减少了目标产物在后处理步骤的损耗，从而提高了目标产物的收率，有利于目标产物的大量合成和生产。
本申请的技术方案
一种卤代三唑并吡啶的合成方法，以下列式I所表示的化合物和三氟乙酸酐为原料，甲苯为溶剂，控制温度为20-25℃，进行缩合反应，得到反应液；将所得反应液温度控制在-5-0℃、搅拌条件下，调节反应液pH值为9-10，反应液中有固体析出，过滤收集析出固体，水洗固体至pH值为7后，将固体烘干，即得卤代三唑并吡啶；
式I中，X为Br、Cl和I中的任意一种。
优选的，所述式I所表示的化合物和三氟乙酸酐的用量比，按式I所表示的化合物:三氟乙酸酐:甲苯为1mmol:(1.1-1.7)mmol。
本申请中，仅以式I所表示的化合物和三氟乙酸酐的用量比为1mmol:1.4mmol为例做简要说明，但并不影响式I所表示的化合物、三氟乙酸酐和甲苯的其他投料比在本申请中的应用。
通过采用上述技术方案，一方面，由于采用甲苯作为溶剂，式I所表示的化合物和三氟乙酸酐在甲苯中的溶解性较好。另一方面，采用甲苯做溶剂的混合液在20-25℃的反应条件下反应，可减少混合液在反应过程中放热对合成目标产物的影响，有利于促进目标产物的合成。同时，在反应液的后处理步骤中，只需调节反应液的pH值为9-10，合成的目标产物在甲苯中的溶解度变小，使得目标产物可以直接在甲苯中呈固体析出。随后，只需将反应液中的固体过滤、水洗和烘干，便可得到纯度高达97-99％，收率高达81.1-89.2％的纯品。所以，本申请的合成方法，不仅减少了混合液在反应过程中温度对目标产物合成的影响，还减少了反应液在后处理步骤中，需要采用大量有机溶剂萃取目标产物的工作，并减少了目标产物在萃取过程中的损耗。
优选的，所述卤代三唑并吡啶的合成方法中，式I所表示的化合物、三氟乙酸酐和甲苯的加料顺序为：首先将式I所表示的化合物加入到甲苯中，得到的含式I所表示的化合物的甲苯溶液，将其控制温度为0-10℃，然后再将三氟乙酸酐加入到含式I所表示的化合物的甲苯溶液中。
通过采用上述技术方案，式I所表示的化合物、三氟乙酸酐和甲苯在上述加料顺序下，并控制式I所表示的化合物、三氟乙酸酐和甲苯在加料时的温度，不仅可提高式I所表示的化合物、三氟乙酸酐在甲苯中的溶解度，还可减少在合成目标产物的过程中，温度变化对目标产物合成的影响，有利于提高目标产物的合成速率，提高目标产物的收率。同时，通过控制反应液的温度为0-10℃，可促进混合液散热，提高实验操作的安全性。
优选的，所述反应液中，采用氢氧化钠水溶液调节反应液的pH值。
通过采用上述技术方案，氢氧化钠作为一种强碱，与水混合后，所得的氢氧化钠水溶液碱性大。一方面，可彻底中和反应液中反应生成的三氟乙酸，并提供强碱环境，使得反应液中的目标产物呈固体析出；另一方面，可减少调节反应液pH值的碱液的用量，从而可简化反应液后处理步骤，有利于目标产物的大批量合成和生产。
优选的，所述反应液的后处理步骤中，氢氧化钠水溶液的质量分数为15-17％。
本申请中，仅以质量分数为16.66％的氢氧化钠水溶液作简要说明，但并不影响其他质量分数的氢氧化钠水溶液在本申请中的应用。
通过采用上述技术方案，采用上述质量分数的氢氧化钠水溶液调节反应液的pH值，促使氢氧化钠水溶液与反应液中的酸缓慢中和，使得反应液中的pH值缓慢增加，从而减缓反应液中酸碱中和时的放热反应，减少因为温度变化对目标产物的影响，从而提高目标产物的收率。
优选的，所述卤代三唑并吡啶为式II-a、式II-b、式II-c、式II-d、式II-e、式II-f、式II-g、式II-h或式II-i的化合物；
通过采用上述技术方案，本申请的合成方法不仅可合成Cl、Br和I不同位置取代的化合物，还能简化合成该化合物的合成步骤，同时，还具有提高该化合物收率的效果。
优选的，所述式I所表示的化合物，通过采用式Ⅲ所表示的化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和盐酸羟胺为原料，异丙醇为溶剂，进行缩合反应合成；
其中，式Ⅲ所表示的化合物中，X为Cl、Br和I中的任意一种；
上述式Ⅲ所表示的化合物、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、盐酸羟胺和异丙醇的用量，按式II所表示的化合物：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：盐酸羟胺:异丙醇为1mmol:(1.1-1.3) mmol:(1.1-1.3)mmol:(22-26)mL。
通过采用上述技术方案，上述合成方法所得的式I所表示化合物，合成步骤简单，所得式I所表示化合物的纯度和收率较好，有利于提高合成目标产物的收率。
优选的，所述式I所表示的化合物的合成过程中，首先将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入到式Ⅲ所表示的化合物和异丙醇的混合液中，控制温度为80-85℃进行缩合反应2h，得到反应液I；将盐酸羟胺加入30℃的反应液I中，控制温度为80℃进行缩合反应5-6h，得到反应液II，向反应液II中加水，有固体析出，将反应液II过滤收集固体后，再将固体干烘，即得I所表示的化合物。通过采用上述技术方案，在上述投料顺序下，式I所表示化合物的合成速率和产率较好，有利于提高目标产物的收率。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请的合成方法采用甲苯作为溶剂，并控制含式I所表示的化合物的甲苯溶液的反应温度为20-25℃，同时在后处理步骤中，通过调节反应液的pH值为9-10，因此，具有促进了目标产物的合成，简化了目标产物的纯化步骤，减少了目标产物在萃取过程中损耗的效果，有利于提高了所得目标产物的收率，并适合大批量目标产物的合成和生产；
2、本申请的合成方法中，将三氟乙酸酐加含式I所表示的化合物的甲苯溶液中，控制反应液的温度为0-10℃，可促进混合液散热，提高实验操作的安全性；
3、本申请的合成方法中，通过采用氢氧化钠水溶液调节反应液的pH值，可彻底中和反应液中反应生成的三氟乙酸，并提供强碱性环境将目标产物游离出，从而可提高目标产物的收率，并简化反应液后处理步骤，有利于目标产物的大批量合成和生产。
附图说明
图1是本申请实施例1的TLC板图；
图2是本申请实施例1中式II-a化合物的HNMR图；
图3是本申请实施例1中式II-a化合物的LCMS图；
图4是本申请实施例2的TLC板图；
图5是本申请实施例2中式II-b化合物的HNMR图；
图6是本申请实施例2中式II-b化合物的LCMS图；
图7是本申请实施例3的TLC板图；
图8是本申请实施例3中式II-c化合物的HNMR图；
图9是本申请实施例3中式II-c化合物的LCMS图；
图10是本申请实施例4的TLC板图；
图11是本申请实施例5的TLC板图；
图12是本申请实施例6的TLC板图；
图13是本申请实施例7的TLC板图；
图14是本申请实施例8的TLC板图；
图15是本申请实施例9的TLC板图；
图16是本申请对比例1的TLC板图；
图17是本申请对比例2的TLC板图；
图18是本申请对比例3的TLC板图；
图19是本申请对比例4的TLC板图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请实施例所采用的原料，除下列特殊说明外，其他均为市售。
| N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛，DMF-DMA | CAS：4637-24-5 |
| 盐酸羟胺,HONH3Cl | CAS：5470-11-1 |
| 异丙醇,IPA | CAS：67-63-0 |
| 三氟乙酸酐,TFFAA | CAS：407-25-0 |
| 甲苯,TOL | CAS：108-88-3 |
| 2-氨基-5-溴吡啶 | CAS：1072-97-5 |
| 2-氨基-4-溴吡啶 | CAS：84249-14-9 |
| 2-氨基-3-溴吡啶 | CAS：13534-99-1 |
| 2-氨基-5-氯吡啶 | CAS：1072-98-6 |
| 2-氨基-4-氯吡啶 | CAS：19798-80-2 |
| 2-氨基-3-氯吡啶 | CAS：39620-04-7 |
| 2-氨基-5-碘吡啶 | CAS：20511-12-0 |
| 2-氨基-4-碘吡啶 | CAS：552331-00-7 |
| 2-氨基-3碘吡啶 | CAS：104830-06-0 |
| TLC板 | 采购自烟台江友硅胶开发有限公司 |
| 硅胶柱 | 型号：LH-263-050，采购至探索平台 |
实施例
实施例1
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-a化合物的合成：
将2-氨基-5-溴吡啶(15.0g，86.7mmol)加入异丙醇(320ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(12.4g,104.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在回流和机械搅拌条件下，控制混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，参照图1中的1a，TLC板检测到2-氨基-5-溴吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(7.3g)加入混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图1中的1b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(160ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得 15.6g式I-a化合物，收率为80.5％。
经检测，式I-a化合物为N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：99％).
S2式II-a化合物的合成：
将S1所得的15.6g N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：99％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(400ml)中，得到混合液D。控制混合液D温度为0℃，将TFAA(21.3g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E的温度为25℃，并保温搅拌5小时后，即得反应液。
参照图1中的1c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，用质量百分比为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃中，烘干至固体中无甲苯残留，即得14.2g式II-a化合物。
经过检测，参照图2和图3，式II-a化合物为6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1HNMR(400MHz,dmso)δ9.38(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(s,1H),7.82(m,2H)]，LCMS[M+H]+:199.9，收率为82.7％，纯度为98％。
实施例2
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下；
S1式I-b化合物的合成：
将2-氨基-4-溴吡啶(15.0g，86.7mmol)加入异丙醇(320ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(12.4g,104.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在回流和机械搅拌条件下，控制混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，参照图4中的4a，TLC板检测到2-氨基-4-溴吡啶反应完成。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(7.3g)加入混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图4中的4b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(160ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得 14.8g式I-b化合物，收率为80.5％。
经检测，式I-b化合物为N-(4-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)。
S2式II-a化合物的合成：
将S1所得的14.8g N-(4-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(450ml)中，得到混合液D。控制混合液D温度为0℃，将TFAA(21.3g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E的温度为25℃，并保温搅拌5小时后，即得反应液。
参照图4中的4c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(4-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，用质量百分比为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃中，烘干至固体中无甲苯残留，即得10.2g式II-b化合物。
参照图5和图6，经过检测，式II-b化合物为7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1HNMR(400MHz,dmso)δ8.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.22(s,1H),7.37(d,J＝7.2 Hz,1H)]，LCMS[M+H]+:199.9，收率为84.5％，纯度为98％。
实施例3
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下；
S1式I-c化合物的合成：
将2-氨基-3-溴吡啶(15.0g，86.7mmol)加入异丙醇(320ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(12.4g,104.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在回流和机械搅拌条件下，控制混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，参照图7中的7a，TLC板检测到2-氨基-3-溴吡啶反应完成。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(7.3g)加入混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图7中的7b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(160ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得 15.1g式I-c化合物，收率为79.5％。
经检测，式I-c化合物为N-(3-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)。
S2式II-c化合物的合成：
将S1所得的15.1g N-(3-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(450ml)中，得到混合液D。控制混合液D温度为0℃，将TFAA(21.3g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E的温度为25℃，并保温搅拌5小时后，即得反应液。
参照图7中的7c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(3-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，用质量百分比为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃中，烘干至固体中无甲苯残留，即得10.2g式II-c化合物。
参照图8和图9，经过检测，式II-c化合物为8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1HNMR(400MHz,dmso)δ8.59(s,1H),7.89(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),7.66-7.54(m,2H)],LCMS [M+H]+:199.9，收率为85.8％，纯度为99％。
实施例4
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-d化合物的合成：
将2-氨基-5-氯吡啶(30.0g，233.3mmol)加入异丙醇(600ml)中，得到呈浑浊态的混合液A；向混合液A中加入DMF-DMA(33.4g,280.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h。参照图10中的10a，采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 跟踪混合液B的反应，TLC板检测到2-氨基-5-氯吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(19.4g)加入混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下反应5h。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图10中的10b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(300 ml)，混合液C中有固体析出，混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得32.2g式I-d 化合物。
经检测，式I-d化合物为N-(5-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，收率为80.2％。
S2式II-d化合物的合成：
将S1所得的32.2g N-(5-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(700ml)中，得到混合液D。将控制混合液D的温度为0℃，将TFAA(55.2g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E温度为25℃，并保温搅拌5小时，即得反应液。
参照图10中的10c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(5-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，采用质量分数为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝10，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃中，烘干至固体中无甲苯残留，即得31.0g式II-d化合物。
经检测，II-d化合物为6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso)δ9.17(d,J＝7.2Hz,1H),8.31(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H)]，LCMS[M+H]+:199.9，收率为86.9％，纯度为98％。
实施例5
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-e化合物的合成：
将2-氨基-4-氯吡啶(30.0g，233.3mmol)加入异丙醇(600ml)中，得到呈浑浊态的混合液A；向混合液A中加入DMF-DMA(33.4g,280.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h。参照图11中的11a，采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 跟踪混合液B的反应，TLC板检测到2-氨基-4-氯吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(19.4g)加入混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下反应5h。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图11中的11b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(300 ml)，混合液C中有固体析出，混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得35.5g式I-e 化合物。
经检测，式I-e化合物为N-(4-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟,纯度为98％，收率为88.7％。
S2式II-e化合物的合成：
将S1所得的35.5g N-(4-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(700ml)中，得到混合液D。将控制混合液D的温度为0℃，将TFAA(50.9g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E温度为25℃，并保温搅拌5小时，即得反应液。
参照图11中的11c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(4-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，采用质量分数为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝10，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃中，烘干至固体中无甲苯残留，即得31.8g式II-e化合物。
经检测，II-e化合物为7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso)δ8.71(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H)]，收率为89.2％，纯度为 99％。
实施例6
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-f化合物的合成：
将2-氨基-3-氯吡啶(30.0g，233.3mmol)加入异丙醇(600ml)中，得到呈浑浊态的混合液A；向混合液A中加入DMF-DMA(33.4g,280.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h。参照图12中的12a，采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 跟踪混合液B的反应，TLC板检测到2-氨基-3-氯吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(19.4g)加入混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下反应5h。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图12中的12b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(300 ml)，混合液C中有固体析出，混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得30.4g式I-f 化合物。
经检测，式I-f化合物为N-(3-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，收率为85.0％。
S2式II-f化合物的合成：
将S1所得的30.4g N-(3-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(700ml)中，得到混合液D。将控制混合液D的温度为0℃，将TFAA(58.2g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E温度为25℃，并保温搅拌5小时，即得反应液。
参照图12中的12c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(3-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，采用质量分数为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝10，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃中，烘干至固体中无甲苯残留，即得30.4g式II-f化合物。
经检测，II-f化合物为8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso)δ8.38(s,1H),7.67(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),7.44-7.64(m,2H)]，收率为85.3％，纯度为98％。
实施例7
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-g化合物的合成：
将2-氨基-5-碘吡啶(20.0g，90.9mmol)加入异丙醇(400ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(13.1g,110.0mmol)，得到混合液B；控制混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。参照图13中的13a，采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，TLC板检测到2-氨基-5-碘吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将取盐酸羟胺(7.6g)加入至混合液B中，得到混合液C。控制将混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图13中的13b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(200ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得 21.4g式I-g化合物，收率为89.4％。
经检测，式I-g化合物为得到N-(5-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)。
S2式II-g化合物的合成：
将S1所得的21.4g N-(5-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(550ml)中，得到混合液D。控制混合液D降温为0℃，将TFAA(23.9g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E为25℃，并保温搅拌5小时。
参照图13中的13c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(5-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，采用质量分数为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃，烘干至固体中无甲苯残留，即得19.7g式II-g化合物。
经过检测，式II-g化合物为6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso) δ9.50(d,J＝7.2Hz,1H),8.62(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,2H)]，收率为84％，纯度为97％。
实施例8
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-h化合物的合成：
将2-氨基-4-碘吡啶(20.0g，90.9mmol)加入异丙醇(400ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(13.1g,110.0mmol)，得到混合液B；控制混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。参照图14中的14a，采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，TLC板检测到2-氨基-4-碘吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将取盐酸羟胺(7.6g)加入至混合液B中，得到混合液C。控制将混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图14中的14b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(200ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得 20.5g式I-h化合物。
经检测，式I-h化合物为得到N-(4-碘-吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，收率为 85.7％。
S2式II-h化合物的合成：
将S1所得的20.5g N-(4-碘-吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯(550ml)中，得到混合液D。控制混合液D降温为0℃，将TFAA(22.9g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E为25℃，并保温搅拌5小时。
参照图14中的14c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(4-碘-吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，采用质量分数为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃，烘干至固体中无甲苯残留，即得18.9g式II-h化合物。
经过检测，式II-h化合物为7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso) δ8.83(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H)]，收率为81.1％，纯度为 98％。
实施例9
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-i化合物的合成：
将2-氨基-3-碘吡啶(20.0g，90.9mmol)加入异丙醇(400ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(13.1g,110.0mmol)，得到混合液B；控制混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。参照图15中的15a，采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，TLC板检测到2-氨基-3-碘吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将取盐酸羟胺(7.6g)加入至混合液B中，得到混合液C。控制将混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图15中的15b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(200ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得 19.7g式I-i化合物。
经检测，式I-i化合物为N-(3-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟，收率为85.7％，纯度为98％。
S2式II-i化合物的合成：
将S1所得的19.7gN-(3-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：98％)，加入机械搅拌条件下的甲苯 (550ml)中，得到混合液D。控制混合液D降温为0℃，将TFAA(20.0g)加入混合液D 中，得到混合液E，控制混合液E为25℃，并保温搅拌5小时。
参照图15中的15c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(3-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，采用质量分数为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃，烘干至固体中无甲苯残留，即得17.4g式II-i化合物。
经过检测，式II-i化合物为8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso) δ8.70(s,1H),8.01(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),7.86-7.75(m,2H]，收率为83.5％，纯度为98％。
对比例
对比例1
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-a化合物的合成：
将2-氨基-5-溴吡啶(15.0g，86.7mmol)加入异丙醇(320ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(12.4g,104.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在回流和机械搅拌条件下，控制混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，参照图16中的16a，TLC板检测到2-氨基-5-溴吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(7.4g)加入混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图16中的16b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(160ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤，将固体在45℃下烘干5h，即得15.9g式I-a化合物。
经检测，式I-a化合物为N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟，收率为82.0％，纯度为99％。
S2式II-a化合物的合成：
将S1所得的15.9g N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：99％)，加入机械搅拌条件下的四氢呋喃(400ml)中，得到混合液D。控制混合液D温度为0℃，将TFAA(21.7g)加入混合液D中，得到混合液E。控制混合液E为25℃，并保温搅拌5小时后。
参照图16中的16c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，用质量百分比为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中没有固体析出。向反应液中加入水(80ml)，反应液分层，上层为有机相，下层为水相，将反应液分液，收集下层水相。用萃取液乙酸乙酯(80ml)萃取水相两次，合并萃取液乙酸乙酯，并用饱和食盐水(150ml)洗涤合并的萃取液乙酸乙酯一次后，再用无水硫酸钠干燥萃取液乙酸乙酯，过滤掉无水硫酸钠，将萃取液乙酸乙酯在45℃旋干至无溶剂残留，得到15.5g式II-a化合物的粗品。经检测，粗品为6-溴- [1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶(purity：89％)。
将15.5g粗品(purity：89％)用乙酸乙酯溶解后，加入24g硅胶混合，得到粗品硅胶混合液。将粗品硅胶混合液在45℃旋干至无溶剂残留，得到粗品硅胶混合物。
将粗品硅胶混合物装入规格为160g的上样柱中，并选用规格为380g，型号为LH-263-050的硅胶柱，在洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1的条件下进行柱层析纯化，收集乙酸乙酯＝10％时的洗脱剂，将洗脱剂在45℃旋干至无溶剂残留，即得10.7g 6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5- A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso)δ9.38(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(s,1H),7.82(m,2H)]，收率为 62.2％，纯度为98％。
对比例2
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：S1式I-e化合物的合成：
将2-氨基-4-氯吡啶(30.0g，233.3mmol)加入异丙醇(600ml)中，得到混合液A；向混合液 A中加入DMF-DMA(33.4g,280.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，参照图17中的17a，TLC板检测到2-氨基-4-氯吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(19.4g)加入至混合液B中，得到混合液C。随后，将混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图17中的17b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(300ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤后，将固体在45℃下烘干5h，即得 33.6g式I-e化合物。
经检测，式I-e化合物为N-(4-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：99％)收率为83.9％。
S2式II-e化合物的合成：
将S1所得的33.6g N-(4-氯吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：99％)，加入机械搅拌条件下的四氢呋喃(700ml)中，得到混合液D。控制混合液D为0℃，将TFAA(48.2g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E为25℃，并保温搅拌5小时后。
参照图17中的17c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，用质量百分比为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中没有固体析出。向反应液中加入水(170ml)，反应液分层，上层为有机相，下层为水相，将反应液分液，收集下层水相。用萃取液乙酸乙酯(170ml)萃取水相两次，合并萃取液乙酸乙酯，并用饱和食盐水(350ml)洗涤合并的萃取液乙酸乙酯一次后，再用无水硫酸钠干燥萃取液乙酸乙酯，过滤掉无水硫酸钠，将萃取液乙酸乙酯在45℃旋干至无溶剂残留，得到37.6g式II-e化合物的粗品。
经检测，粗品为7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶(purity：85％)。
将37.6g粗品7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶(purity：85％)用乙酸乙酯溶解后，加入55.0g硅胶混合，得到粗品硅胶混合液。将粗品硅胶混合液在45℃旋干至无溶剂残留，得到粗品硅胶混合物。
将粗品硅胶混合物装入规格为160g的上样柱中，并选用规格为380g，型号为LH-263-050的硅胶柱，在洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1的条件下进行柱层析纯化，收集乙酸乙酯＝7％时的洗脱剂，将洗脱剂在45℃旋干至无溶剂残留，即得28.0g7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A] 吡啶[1H NMR(400MHz,dmso)δ8.71(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.17(d,J＝7.2 Hz,1H)]，收率为78.2％,纯度为98％。
对比例3
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-i化合物的合成：
将2-氨基-3-碘吡啶(20.0g，90.9mmol)加入异丙醇(400ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(13.1g,110.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，参照图18中的18a，TLC板检测到2-氨基-3-碘吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(7.6g)加入至混合液B中，得到混合液C。随后，控制混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下，反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图18中的18b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水(200ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤后，将固体在45℃下烘干5h，即得 19.5g式I-i化合物。
经检测，式II-i化合物为N-(3-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：99％)，收率为81.5％。
S2式II-i化合物的合成：
将S1所得的19.5g N-(3-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：99％)，加入机械搅拌条件下的四氢呋喃(550ml)中，得到混合液D。控制混合液D为0℃，并将TFAA(21.7g)加入混合液D中，得到混合液E，控制混合液E为25℃，并保温搅拌5小时后。
参照图18中的18c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(3-碘吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至0℃，在机械搅拌条件下，用质量百分比为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中没有固体析出。向反应液中加入水(100ml)，反应液分层，上层为有机相，下层为水相，将反应液分液，收集下层水相。用萃取液乙酸乙酯(100ml)萃取水相两次，合并萃取液乙酸乙酯，并用饱和食盐水(250ml)洗涤合并的萃取液乙酸乙酯一次后，再用无水硫酸钠干燥萃取液乙酸乙酯，过滤掉无水硫酸钠，将萃取液乙酸乙酯在45℃旋干至无溶剂残留，得到23.0gII-i化合物的粗品。
经检测，粗品为7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶(purity：87％)。
将23.0g粗品7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶(purity：87％)用乙酸乙酯溶解后，加入 35.0g硅胶混合，得到粗品硅胶混合液。将粗品硅胶混合液在45℃旋干至无溶剂残留，得到粗品硅胶混合物。
将粗品硅胶混合物装入规格为160g的上样柱中，并选用规格为230g，型号为LH-263-050的硅胶柱，在洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1的条件下进行柱层析纯化，收集乙酸乙酯＝13％时的洗脱剂，将洗脱剂在45℃旋干至无溶剂残留，即得14.0g 7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5- A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso)δ8.70(s,1H),8.01(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),7.86-7.75(m,2H)]收率为 62.8％，纯度为98％。
对比例4
一种卤代三唑并吡啶，其具体结构式为：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应方程式如下：
上述合成反应过程所用原料以及相应的原料投料量和投料比(投料比即物质的量比)如下：
上述的一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其合成过程的反应步骤如下：
S1式I-a化合物的合成：
将2-氨基-5-溴吡啶(15.0g，89.9mmol)加入异丙醇(320ml)中，得到混合液A；向混合液A 中加入DMF-DMA(13.0g,108.0mmol)，得到混合液B；将混合液B在85℃、回流和机械搅拌条件下反应2h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液B的反应，参照图19中的19a，TLC板检测到2-氨基-5-溴吡啶消失。
将混合液B降温至30℃，将盐酸羟胺(7.5g)加入至混合液B中，得到混合液C。随后，混合液C在80℃、回流和机械搅拌条件下反应6h后。采用TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)跟踪混合液C的反应。参照图19中的19b，待TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 检测到混合液C中，混合液B中生成的中间产物反应完全之后，向混合液C中加入水 (160ml)，混合液C中有固体析出，将混合液C过滤后，将固体在45℃下烘干5h，即得 14.8g式I-a化合物。
经检测，式I-a化合物为N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：97％)，收率为76.4％。
S2式II-a化合物的合成：
将S1所得14.8gN-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟(purity：97％)，加入机械搅拌条件下的甲苯 (400ml)中，得到混合液D。控制混合液D温度为0℃，并将TFAA(20.2g)加入混合液D中，得到混合液E，将混合液E在80℃，保温搅拌5小时后，得到反应液。
参照图19中的19c，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应液中的N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺肟反应完全后，将反应液降温至25℃，在机械搅拌条件下，用质量百分比为16.6％的氢氧化钠溶液调PH＝9，反应液中有固体析出,将反应液过滤，收集固体，并将固体用水洗涤后至PH＝7后，将固体在45℃中，烘干至固体中无甲苯残留，即得13.7g式II-a 化合物，收率为79.7％。
经检测，式II-a化合物为6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶[1H NMR(400MHz,dmso)δ 9.38(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(s,1H),7.82(m,2H)]，收率为79.7％，纯度为98％。
表1实施例1-9和对比例1-4中目标产路的纯度和收率由表1可知，本申请实施例1-9所得的卤代三唑并吡啶，纯度高达97-99％，收率高达81.1- 89.2％。由此表明，本申请的合成方法，促进了目标产物的合成，简化了目标产物的后处理步骤，减少了目标产物在后处理步骤的损耗，从而提高了目标产物的收率，有利于目标产物的大量合成和生产。
对比例1-3所得的卤代三唑并吡啶的纯度为98％，收率为62.2-78.2％。依据实施例1 所得的卤代三唑并吡啶的收率与对比例1-3所得的卤代三唑并吡啶的收率相比，实施例1所得的卤代三唑并吡啶的收率相对提高了5.75-32.95％。由此表明，在卤代三唑并吡啶的合成步骤中，采用甲苯作为溶剂，提高了各原料在溶剂中的溶解度；加以控制反应液反应温度为 0-25℃，促进目标产物的合成。同时，在后处理步骤中，通过调节反应液的pH值为9-10，目标产物在甲苯中的溶解度减少，促使合成的目标产物在甲苯中呈固体析出，从而提高了目标产物的收率。
依据实施例1所得的卤代三唑并吡啶的收率与对比例4所得的卤代三唑并吡啶的收率相比，实施例1所得的卤代三唑并吡啶的收率相对提高了3.76％。由此表明，在卤代三唑并吡啶的合成步骤中，采用甲苯作为溶剂时，在特定的温度下反应，以及结合特定的后处理步骤，促进了目标产物的合成，简化了目标产物的后处理步骤，减少了目标产物在后处理步骤的损耗，从而提高了目标产物的收率，有利于目标产物的大量合成和生产。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于，以下列式Ι所表示的化合物和三氟乙酸酐为原料，甲苯为溶剂，控制温度为20-25℃，进行缩合反应，得到反应液；将所得反应液温度控制在-5-0℃、搅拌条件下，调节反应液pH值为9-10，反应液中有固体析出，过滤收集析出固体，水洗固体至pH值为7后，将固体烘干，即得卤代三唑并吡啶；
式Ι；
式Ι中，X为Br、Cl和I中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述式Ι所表示的化合物和三氟乙酸酐的用量比，按式Ι所表示的化合物:三氟乙酸酐为1mmol:(1.1-1.7)mmol。
3.根据权利要求1所述的卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述卤代三唑并吡啶的合成方法中，式Ι所表示的化合物、三氟乙酸酐和甲苯的加料顺序为：首先将式Ι所表示的化合物加入到甲苯中，得到的含式Ι所表示的化合物的甲苯溶液，将其控制温度为0-10℃，然后再将三氟乙酸酐加入到含式Ι所表示的化合物的甲苯溶液中。
4.根据权利要求1所述的卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述反应液的后处理步骤中，采用氢氧化钠水溶液调节反应液的pH值。
5.根据权利要求4所述的卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述反应液的后处理步骤中，氢氧化钠水溶液的质量分数为15-17%。
6.根据权利要求1所述的卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述卤代三唑并吡啶为式Ⅱ-a、式Ⅱ-b、式Ⅱ-c、式Ⅱ-d、式Ⅱ-e、式Ⅱ-f、式Ⅱ-g、式Ⅱ-h或式Ⅱ-i的化合物；
7.根据权利要求1所述的卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述式Ι所表示的化合物，通过采用式Ⅲ所表示的化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和盐酸羟胺为原料，异丙醇为溶剂，进行缩合反应合成；
其中，式Ⅲ所表示的化合物中，X为Cl、Br和I中的任意一种；
上述式Ⅲ所表示的化合物、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、盐酸羟胺和异丙醇的用量，按式Ⅱ所表示的化合物：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：盐酸羟胺:异丙醇为1mmol:(1.1-1.3) mmol:(1.1-1.3) mmol:(22-26)mL。
8.根据权利要求1所述的卤代三唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述式Ι所表示的化合物的合成过程中，首先将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入到式Ⅲ所表示的化合物和异丙醇的混合液中，控制温度为80-85℃进行缩合反应2h，得到反应液I；将盐酸羟胺加入30℃的反应液I中，控制温度为80℃进行缩合反应5-6h，得到反应液Ⅱ，向反应液Ⅱ中加水，有固体析出，将反应液II过滤收集固体后，再将固体干烘，即得Ⅰ所表示的化合物。
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| CN110214139A (zh) * | 2016-11-25 | 2019-09-06 | 日本烟草产业株式会社 | 用于生产三唑并吡啶化合物的方法 |
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