CN105001172B - 5,6‑二取代氮杂嘧啶酮类化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明通过一种5,6‑二取代氮杂嘧啶酮类化合物，通过在加热条件下，烯烃叠氮与肼基甲酸酯选择性地发生反应合成官能团化4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3(2H)‑酮类化合物。本发明提供的制备方法操作简单，原料易得，能同时引入多个取代基，产物易分离。本发明制备所得的5,6‑二取代氮杂嘧啶酮类化合物具有一定的体外抑制肿瘤细胞活性，可作为抗肿瘤先导化合物。结构式为：

Description

5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物及制备方法
技术领域
本发明属化合物的合成方法，主要涉及5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物及其制备方法。
背景技术
多取代氮杂嘧啶酮类化合物具有广泛的生物活性(WO20050113283,WO2003062392，WO2011138427)，目前5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的合成方法主要有以下几种：
1.(ARKIVOC 2011,10,312-323)：
2.(Zeitschrift furer Naturforschung,B:A Journal of Chemical Sciences2014,69,899-905)：
式一和式二均以5-取代-1,2,4-三嗪-3(4H)-酮为起始原料，分别与酮类或者是取代芳基，发生C6-亲核加成反应得到目标5,6-二取代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮类化合物。但是这两类反应均需要有路易斯酸(Me2OBF3或者是AlCl3)催化，同时这两类反应的起始原料比较复杂，难以商业化购买或者合成，而且收率较低(40-50％)。
3.(Eur.Pat.Appl.238357；WO 2011138427)：
4.(Synthesis,1980,6,472-475；Australian Journal of Chemistry,1979,32,1805-1817)：
式三和式四均以β-酮基-异氰酸酯或者是前体结构为起始原料，与水合肼一步反应得到目标5,6-二取代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮类化合物。但是式三的条件所得的目标产物收率较低(1-2％)，式四的起始原料比较难以制备得到。
发明内容
本发明的目的是提供一种5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物，其结构式为：
其中：
R1为氢、吸电子和给电子取代的苯基、脂肪烃、奈基或者呋喃，
R2为酯基、酮基、甲酰胺或者吸电子和给电子取代的苯基。
本发明提供的5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物选自如下任意一种：
3-氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例1)，
3-氧代-5-(4-甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例2)，
3-氧代-5-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例3)，
3-氧代-5-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例4)，
3-氧代-5-(4-乙氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例5)，
3-氧代-5-(苯并[1,3]二氧-5-基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例6)，
3-氧代-5-(4-溴代苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例7)，
3-氧代-5-(2-氯代苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例8)，
3-氧代-5-奈基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例9)，
5-(呋喃-2-基)-3-羟基-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例10)，
3-氧代-5-丙基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例11)，
6-苯基-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮(实施例12)，
6-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮(实施例13)，
6-(2-溴代苯基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮(实施例14)，
5-苯基-6-(4-溴苯甲酰基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮(实施例15)，
6-(吗啉-4-甲酰基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮(实施例16)。
本发明的另一个目的是提供所述的5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)将烯烃叠氮类化合物、端位保护的肼在非质子溶剂中于25-130℃反应，反应时间为8-10个小时，烯烃叠氮类化合物与端位保护的肼的摩尔比为1:1.5，
所述的烯烃叠氮类化合物的结构式为：
(2)将步骤(1)所得到的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得到的有机相经干燥浓缩后得到残留物。将残留物进行硅胶柱层析，得到目标化合物5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物。
本发明所述温度范围为25-130℃。
本发明所述的端位保护的肼为叔丁氧羰基修饰的肼或者是苯氧酰基修饰的肼。
本发明所述的非质子性溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
反应式：
其中R1为氢、吸电子和给电子取代的苯基、脂肪烃、奈基或者呋喃，R2为酯基、酮基、甲酰胺或者吸电子和给电子取代的苯基；
本发明的再一个目的是提供所述5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的应用。
发明人通过将烯烃叠氮类化合物与端基保护的肼溶解于乙腈中在130℃条件下反应8个小时，得到结构新颖的5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物。应用本发明方法收率高，后处理方便，无需使用任何添加剂或者金属催化剂，所用的反应原料易得，为获得5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物提供了一种简单易行的高效合成方法。此外，本发明的所述的5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物未见文献报道，其所述的合成方法也未见文献报道，本发明制备所得的5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物具有一定的体外抑制肿瘤细胞活性，可作为抗肿瘤先导化合物。
本发明所提供的5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物合成方法具有以下特点：本发明无需借助任何添加剂或者金属催化剂；反应收率高，大部分产物的分离收率在80％以上；反应起始原料简便易得，底物范围广，多种底物结构均可耐受该反应条件，适用范围广。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1 3-氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯(1mmol,217mg),Boc-NHNH2(1.5mmol,198mg)加入耐高压高温的玻璃封管中，后加入2.0mL的无水乙腈，加料完毕后，在130度油浴中反应，TLC检测反应(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，8个小时后反应结束。反应液真空浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并后用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到残留物，进行柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得到白色固体，收率为89％。
White solid,m.p.199.2-200.8℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.38-7.26(m,5H),5.91(s,1H),5.58(d,J＝2.5Hz,1H),4.31-4.22(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.1,150.1,139.0,137.4,129.4,129.2,127.1,62.4,55.0,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C12H13N3O3+H)+:248.1030；found:248.1029。
在不同反应温度下的收率情况比较
表1
实施例2 3-氧代-5-(4-甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为92％。
White solid,m.p.210.1-212.5℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(s,1H),5.52(s,1H),4.23-4.21(m,2H),2.33(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.2,150.4,139.1,137.5,136.2,130.0,127.0,62.3,54.6,21.3,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C13H15N3O3+H)+:262.1186；found:262.1187。
实施例3 3-氧代-5-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为95％。
White solid,m.p.206.2-208.5℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.30-7.27(m,2H),6.90-6.86(m,2H),5.76(s,1H),5.51(d,J＝3.0Hz,1H),4.33-4.21(m,2H),3.80(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.1,160.3,150.0,137.7,131.3,128.4,114.7,62.4,55.5,54.5,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C13H15N3O4+H)+:278.1135；found:278.1138。
实施例4 3-氧代-5-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为94％。
White solid,m.p.160.2-162.0℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.80-6.78(m,2H),5.33(d,J＝3.0Hz,1H),4.20-4.12(m,2H),3.74(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.1,160.3,150.2,140.3,137.3,130.5,119.1,114.5,112.7,62.4,55.4,54.7,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C13H15N3O4+H)+:278.1135；found:278.1139。
实施例5 3-氧代-5-(4-乙氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为95％。
White solid,m.p.186.8-187.5℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.87-6.83(m,2H),6.29(s,1H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.29-4.21(m,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.2,159.6,150.5,137.6,131.2,128.4,115.2,63.7,62.3,58.6,54.3,14.9,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C13H17N3O4+H)+:292.1292；found:292.1293。
实施例6 3-氧代-5-(苯并[1,3]二氧-5-基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(苯并[1,3]二氧-5-基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为93％。
White solid,m.p.>240℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.84-6.82(m,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),5.97(s,2H),5.48(d,J＝3.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.32-4.23(m,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.1,153.4,149.5,148.6,137.4,120.8,118.3,108.9,107.4,101.6,62.5,54.9,18.6.HRMS(ESI):m/z calcd for(C13H13N3O5+H)+:292.0928；found:292.0932。
实施例7 3-氧代-5-(4-溴代苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯，得到浅黄色固体，收率为84％。
Light yellow solid,m.p.201.6-203.9℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.18(s,1H),5.55(d,J＝1.5Hz,1H),4.32-4.21(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.9,149.9,137.8,136.8,132.4,128.6,123.3,62.4,54.2,14.1.HRMS(ESI):m/z calcd for(C12H12BrN3O3+H)+:326.0135；found:326.0137。
实施例8 3-氧代-5-(2-氯代苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为80％。
White solid,m.p.169.1-171.9℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.25-7.23(m,1H),5.76(d,J＝3.0Hz,1H),4.11-4.03(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ161.7,148.8,138.0,134.2,131.8,130.2,129.9,129.4,128.1,61.0,51.6 13.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C12H12ClN3O3+H)+:282.0641；found:282.0642。
实施例9 3-氧代-5-奈基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(3-奈基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为87％。
White solid,m.p.177.1-179.4℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.40-7.38(m,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),5.82(s,1H),4.22-4.15(m,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.0,155.3,149.4,137.5,134.2,134.3,134.1,130.0,129.5,127.5,126.4,125.9,125.6,122.0,62.4,51.2,14.1.HRMS(ESI):m/z calcd for(C16H15N3O3+H)+:298.1186；found:298.1193。
实施例10 5-(呋喃-2-基)-3-羟基-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(2-呋喃基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为87％。
Brown solid,m.p.159.7-161.7℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.61-7.43(m,1H),6.84(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.8,152.9,152.6,149.3,147.5,133.1,119.2,113.8,62.3.HRMS(ESI):m/z calcd for(C10H9N3O4+H)+:236.0666；found:236.0676。
实施例11 3-氧代-5-丙基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-丙基丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为79％。
White solid,m.p.125.3-126.4℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H),4.30-4.13(m,3H),1.53-1.45(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.35-1.27(m,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.3,150.6,136.9,61.0,49.0,35.7,17.0,14.0,13.5.HRMS(ESI):m/z calcd for(C9H15N3O3+H)+:214.1186；found:214.1192。
实施例12 6-苯基-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成1-叠氮烯基苯，得到黄色固体，收率为82％。
Yellow solid,m.p.205.4-206.1℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,3.5Hz,2H),7.44-7.38(m,3H),7.26(s,1H),4.29(d,J＝1.5Hz,2H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ152.4,141.9,134.6,129.7,129.0,125.5,40.5.HRMS(ESI):m/zcalcd for(C9H9N3O+H)+:176.0818；found:176.0820。
实施例13 6-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成1-叠氮-(3-甲氧基苯基)烯烃，得到黄色固体，收率为84％。
White solid,m.p.206.5-207.2℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.25(d,J＝1.0Hz,2H),3.88(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ156.0,151.9,140.1,129.3,128.1,126.0,112.5,110.9,56.4,56.0.HRMS(ESI):m/z calcd for(C10H12N3O2+H)+:206.0924；found:206.0928。
实施例14 6-(2-溴代苯基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成1-叠氮-(2-溴苯基)烯烃，得到浅黄色固体，收率为75％。
Yellow solid,m.p.144.5-146.1℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.12(s,1H),4.35(s,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ146.2,136.3,133.4,131.1,130.9,127.9,121.5,43.3.HRMS(ESI):m/z calcd for(C9H9BrN3O+H)+:253.9924；found:253.9923。
实施例15 5-苯基-6-(4-溴苯甲酰基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮基-1-(4-溴苯基)-3-苯基丙烯-1-酮，得到白色固体，收率为54％。
White solid,m.p.233.1-234.0℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.80-7.79(m,2H),7.62-7.58(m,3H),7.49-7.46(m,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),5.63(d,J＝3.0Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ189.3,149.5,141.8,139.8,136.1,132.6,132.0,129.8,128.8,128.1,121.4,51.7.HRMS(ESI):m/z calcd for(C16H12BrN3O2+H)+:358.0186；found:358.0193。
实施例16 6-(吗啉-4-甲酰基)-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮
合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮基-1-吗啉基丙烯-1-酮，得到黄色液体，收率为64％。
Yellow oil,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(s,1H),3.99(d,J＝1.5Hz,2H),3.59(m,4H),3.53-3.51(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.8,151.6,138.8,66.0,47.0,43.8,42.1,40.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C8H13N4O3+H)+:213.0982；found:213.0984。
实施例17抗肿瘤活性实验
以A431(人表皮癌细胞)为测试细胞株，采用MTT法对部分合成化合物进行体外抗肿瘤细胞活性评价，将待测化合物配成一定的浓度与A431细胞株共孵育72个小时，测定其对癌细胞的抑制率，结果见表2。
检测方法具体如下：
1.收集对数生长期的A431细胞，调节细胞悬液浓度为3500个/孔；
2.加入待测化合物使其达到每孔的终浓度为20μmmol/L；
3.在37℃,5％CO2条件下孵育72个小时；
4.每孔加入20μL的MTT溶液，继续培养4个小时；
5.除去上清液，每孔加入150μL的DMSO，混合5分钟，在酶标仪570nm波长下检测其吸光度值；
6.抑制率的计算公式为：细胞抑制率＝1-(加药组OD/对照组OD)。
表2化合物对A431肿瘤细胞的抑制率
化合物 抑制率(20μmmol/L)
实施例1 25％
实施例2 54％
实施例3 30％
实施例4 15％
实施例5 0
实施例6 45％
实施例7 85％
实施例8 81％
实施例14 26％
吉非替尼 98％

Claims (5)

1.一种5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
（1）将烯烃叠氮类化合物、Boc保护的肼在非质子溶剂中于25-130℃反应，反应时间为8-10个小时，烯烃叠氮类化合物与Boc保护的肼的摩尔比为1:1.5，
所述的烯烃叠氮类化合物的结构式为：
（2）将步骤（1）所得到的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得到的有机相经干燥浓缩后得到残留物，将残留物进行硅胶柱层析，得到目标化合物5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物；
反应式：
所述的R1为氢、吸电子和给电子取代的苯基、脂肪烃、萘基或者呋喃，R2为酯基、酮基、甲酰胺或者吸电子和给电子取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的一种5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的Boc保护的肼还可用苯氧酰基修饰的肼替代。
3.根据权利要求1所述的一种5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，制备得到的目标化合物为：
3-氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-（4-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-（4-甲氧基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-（3-甲氧基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-（苯并[1,3]二氧-5-基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-（4-溴代苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-（2-氯代苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-萘基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
5-（呋喃-2-基）-3-羟基-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
3-氧代-5-丙基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯，
6-（2-溴代苯基）-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮，
5-苯基-6-（4-溴苯甲酰基）-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮，
6-（吗啉-4-甲酰基）-4,5-二氢-1,2，4-三嗪-3-酮。
5.根据权利要求4所述方法制备的5,6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的应用。
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