ES2909122T3 - Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas - Google Patents

Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas Download PDF

Info

Publication number
ES2909122T3
ES2909122T3 ES16864944T ES16864944T ES2909122T3 ES 2909122 T3 ES2909122 T3 ES 2909122T3 ES 16864944 T ES16864944 T ES 16864944T ES 16864944 T ES16864944 T ES 16864944T ES 2909122 T3 ES2909122 T3 ES 2909122T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkylene
optionally substituted
alkyl
heteroalkyl
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16864944T
Other languages
English (en)
Inventor
Baskar Nammalwar
Min Teng
Konstantin Taganov
David T Puerta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Forge Therapeutics Inc USA
Original Assignee
Forge Therapeutics Inc USA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forge Therapeutics Inc USA filed Critical Forge Therapeutics Inc USA
Application granted granted Critical
Publication of ES2909122T3 publication Critical patent/ES2909122T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la que: R1 es H o alquilo C1-6; R2 es H; L1 es un enlace; L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-(CH- ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0- 3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O-, -(C(R4)(R5))n- (alquileno C0-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2N(R5)- y - (C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-S(=O)2-; en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno C0-4)-ORf, opcionalmente sustituido, -(alquilen C0-4)-(alqueno C2-4), - (alquilen C0-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquileno C0-4)-C(=O)-(C1-C6 alquilo), -(alquileno C0-4)-C(=O)H, - (alquileno C0-4)-C(=O)ORf, -(alquileno C0-4)-CN, -(alquileno C0-4)-halo, -(alquileno C0-4)-NO2, -(alquileno C0-4)- N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido; L3 es un radical divalente seleccionado entre -(alquenileno C2-6)- y -(alquinileno C2-6)-; L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre - (arileno C6-14)- o -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-; G3 es H, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)- (heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido; Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y n es 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas Antecedentes
Las metaloproteínas influyen en una amplia diversidad de sistemas biológicos, procesos biológicos y enfermedades. Por ejemplo, la UDP-{3-O-[(R)-3-hidroximiristoil]}-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) es una enzima esencial implicada en la primera etapa comprometida de la biosíntesis del lípido A para bacterias gramnegativas. El lípido A es un componente esencial de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. La LpxC es una metaloenzima dependiente de zinc(II), con dos histidinas y dos residuos de ácido aspártico unidos al ion de zinc(II). Las estructuras de la LpxC muestran que el ion zinc(II) está unido a dos moléculas de agua, ambas implicadas en el mecanismo de la enzima. La LpxC está altamente conservada en cepas de bacterias gramnegativas. Esto convierte a la LpxC en una diana atractiva para tratar las infecciones por bacterias gramnegativas.
Muchos inhibidores de la LpxC desarrollados hasta la fecha presentan problemas que incluyen la falta de permeabilidad celular, la toxicidad inespecífica y el flujo de salida.
En los últimos años, ha habido un aumento de cepas de bacterias resistentes y multirresistentes. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos antibióticos, especialmente con nuevos mecanismos de acción. Sigue existiendo la necesidad de moduladores de la metaloproteína LpxC útiles en el campo de la terapia, el diagnóstico y la investigación.
El documento WO 2015/085238 A1 (11 de junio de 2015) describe compuestos que actúan como inhibidores de metaloproteínas, por ejemplo la LpxC, y métodos para tratar enfermedades infecciosas.
Ding et al., 28 de marzo de 2015, Chínese Chem. Lett., vol. 26, págs. 763-767, describe inhibidores de la LpxC con un extremo hidrófilo y sus actividades antibacterianas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones útiles para tratar infecciones bacterianas.
Un primer aspecto de la invención es un compuesto que tiene la estructura de fórmula II:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en donde:
R1 es H o alquilo C-i-a;
R2 es H;
R3 es -OH;
Z es O;
L1 es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3MCH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O- y -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1-6; y
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-6, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, o -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf); en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre (arileno Ce)- o -(heteroarileno con de 5 a 6 miembros)-;
G3 es H, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1ü)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto que tiene la estructura de fórmula IV:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es H o alquilo C1-6;
R2 es H;
L1 es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-, -(c(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2N(R5)- y -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquilen Co-4)-C(=O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-4)-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4)-CN, -(alquileno Co-4)-halo, -(alquileno Co-4)-NO2, -(alquileno Co-4)-N(Rf)2, -(alquileno Co-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente seleccionado entre -(alquenileno C2-6)- y -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6-14)- o -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-;
G3 es H, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-™)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-1o opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido; y
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En una realización,
R1 es H o alquilo C1-6;
R2 es H;
L1 es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)- o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-; en donde cada R4 es H o un alquilo C1.6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es H, alquilo C1-6, -C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf;
en donde Rf es H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6-14)- y -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-;
G3 es H, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En otra realización, cada R5 es independientemente -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf;
en donde Rf es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido.
En una realización, el compuesto es un compuesto que tiene la estructura de fórmula IVA:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización,
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(Ra)-y -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno C0-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen C0-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen C0-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquilen C0-4)-C(=O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-4)-C(=O)H, -(alquileno C0-4)-C(=O)ORf, -(alquileno C0-4)-CN, -(alquileno C0-4)-halo, -(alquileno C0-4)-NO2, -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, -(arileno C6-14)-;
G3 es H, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En otra realización,
L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2; en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Cü-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Cü-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Cü-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquilen Cü-4)-C(=O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Cü-4 )-C(=O)H, -(alquileno Cü-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Cü-4 )-CN, -(alquileno Cü-4)-halo, -(alquileno Cü-4 )-NO2 , -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es -C(= O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, o -(alquileno C1-4)-;
G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, -(arileno C6-14)-;
G3 es H, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (alquilen C1-4)-(heterocicloalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heterocicloalquilo C3-10), alquilo C1.6, o (heterocicloalquilen C3-10)-hidroxi;
Rb y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y n es 1 o 2.
En una realización, el compuesto es un compuesto que tiene la estructura de fórmula IVB:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otra realización,
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3HCH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(Rs)-y -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno C0-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen C0-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen C0-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquilen C0-4)-C(=O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-4)-C(=O)H, -(alquileno C0-4)-C(=O)ORf, -(alquileno C ^ -C N , -(alquileno C0-4)-halo, -(alquileno C0-4)-NO2, -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; G3 es H, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido; y
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y n es 1 o 2.
En otra realización,
L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2; en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Cü-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Cü-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Cü-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquilen Cü-4)-C(=O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Cü-4 )-C(=O)H, -(alquileno Cü-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Cü-4 )-CN, -(alquileno Cü-4)-halo, -(alquileno Cü-4 )-NO2 , -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es -C(= O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, o -(alquileno C1-4)-;
G3 es H, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (alquilen C1-4)-(heterocicloalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heterocicloalquilo C3-10), alquilo C1-6, o (heterocicloalquilen C3-10)-hidroxi; y
Rb y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En el presente documento también se describe, si bien no forma parte de la invención, un método de modulación de la actividad de la UDP-{3-O-[(R)-3-hidroximiristoil]}-N-acetilglucosamina desacetilasa en un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En el presente documento también se describe, si bien no forma parte de la invención, un método de tratamiento de una infección por bacterias gramnegativas en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un esquema de síntesis para preparar los compuestos de referencia 82, 83, 84 y 85.
La figura 2 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 91.
La figura 3 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 95.
La figura 4 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 70.
La figura 5 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto 71.
La figura 6 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto 72.
La figura 7 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto 73.
La figura 8 muestra un esquema de síntesis para preparar los compuesto ilustrativos de la divulgación.
La figura 9 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto 104.
La figura 10 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto 105.
La figura 11 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 107 y el compuesto 108. La figura 12 muestra un esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 114.
La figura 13 muestra una curva de dosis-respuesta para el compuesto Chir-90 en un ensayo de inhibición de la LpxC.
La figura 14 muestra una curva de respuesta a la dosis para el compuesto 97 en un ensayo de inhibición de la LpxC.
La figura 15 muestra una curva de respuesta a la dosis para el compuesto 98 en un ensayo de inhibición de la LpxC.
Descripción detallada
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento", "que trata", "tratar" y términos y expresiones similares se refieren generalmente a obtener el efecto fisiológico o farmacológico deseado. El tratamiento puede ser terapéutico en términos de una estabilización o curación total o parcial de una enfermedad o los efectos adversos causados por la enfermedad. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto, incluyendo: (a) inhibir los síntomas de una enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (b) aliviar los síntomas de una enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, significa aquella cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de las presentes enseñanzas que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente eficaz trata una enfermedad o un trastorno, por ejemplo, mejora al menos un signo o un síntoma del trastorno. En diferentes realizaciones, la enfermedad o el trastorno es una infección bacteriana.
El término "alquilo" o "alquileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo totalmente saturado, de cadena lineal o ramificada. Preferentemente, el alquilo comprende 1-22 átomos de carbono, más preferentemente, 1-16 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono o 1-4 átomos de carbono. Grupos alquilo ilustrativos incluyen, si bien no se limitan a estos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo. Adicionalmente, la expresión "alquilo Cx -Cy", en donde x es 1-5 e y es 2-10, indica un grupo alquilo particular (de cadena lineal o ramificada) con un intervalo particular de número de átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-C4" incluye, si bien no se limita a estos, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo e isobutilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (-I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y - S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
Los términos "alquenilo" o "alquenileno", por separado o combinados, se refieren a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que comprende al menos un enlace olefínico y el número de átomos de carbono indicado. Los grupos alquenilo preferentes tienen hasta 8, preferentemente hasta 6, de manera particularmente preferente hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, si bien no se limitan a estos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo y 2,4-hexadieno. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (-I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
Los términos "alquinilo" o "alquinileno", por separado o combinados, se refieren a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el número de átomos de carbono indicado. El alquinilo puede contener uno, dos o tres triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferentes tienen hasta 8, preferentemente hasta 6, de manera particularmente preferente hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, si bien no se limitan a estos, etino (o acetileno), 1-propino, 2-propino, 1-butino, 2-butino, 3-butino, isobutino, 1-ciclopentinilo, 1-ciclohexinilo y 2,4-hexadiino. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (-I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
El término "alcoxi" representa un sustituyente químico de fórmula -OR, en donde R es un grupo alquilo C1-20 (por ejemplo, alquilo C1-6 o C1-10), a menos que se indique lo contrario. Un grupo "alcoxi" se refiere a aquellos grupos alquilo, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Grupos alcoxi ilustrativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t- butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo puede estar sustituido además con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes tal como se definen en el presente documento (por ejemplo, hidroxi o alcoxi).
El término "cicloalquilo" o "carbocíclico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado monocíclico, bicíclico, tricíclico, multicíclico diferente o conectado por un puente. Un grupo cicloalquilo puede tener 3-22 átomos de carbono en el anillo, 3-12 átomos de carbono en el anillo o 3-7 átomos de carbono en el anillo, denominados en el presente documento cicloalquilo C3-C22, cicloalquilo C3-C12, o cicloalquilo C3-C7, respectivamente. Un grupo cicloalquilo puede tener también uno o más dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo
(-I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo
C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo
C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
Grupos hidrocarburo monocíclicos ilustrativos incluyen, si bien no se limitan a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Grupos hidrocarburo bicíclicos ilustrativos incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares.
Grupos hidrocarburo tricíclicos ilustrativos incluyen adamantilo y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar condensados con otros grupos cicloalquilo saturados o insaturados, grupos arilo o grupos heterociclilo.
El término "arilo" o "arileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, bi- o multicíclico diferente. El arilo puede tener 6-14 átomos de carbono o 6-10 átomos de carbono, denominados en el presente documento arilo C6-C14, o arilo C6-C10, respectivamente. El grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con uno o más anillos seleccionados entre arilos y cicloalquilos. Los sistemas de anillos pueden estar parcialmente saturados. El término "biarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo conectado por un puente o condensado con otro grupo carbocíclico aromático o no aromático. El arilo puede ser un biarilo C6-20. Grupos arilo ilustrativos incluyen, si bien no se limitan a estos, fenilo, bifenilo, tolilo, antracenilo, xililo, antrilo y naftilo, así como restos carbocíclicos benzocondensados tales como el 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Grupos arilo ilustrativos incluyen también, si bien no se limitan a este, un sistema de anillo monocíclico aromático, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en el presente documento "arilo C6" o fenilo. Los grupos fenilo también pueden estar condensados con un anillo de ciclohexano o ciclopentano para formar un biarilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (-I), ciano (-CN) y nitro
(-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
El término "heterociclo" o "heterocicliclo" se refiere a un grupo heterocíclico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, no aromático monocíclico, bicíclico, tricíclico, multicíclico diferente o conectado por un puente que contiene al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunos casos, el heterociclo puede ser un anillo con de 3 a 22 miembros, una estructura de anillo con de 4 a 13 miembros o un anillo de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. El heterociclo se puede denominar también heterocicloalquilo C3-10 que comprende de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos para formar un heterocicloalquilo con de 4 a 13 miembros. Ejemplos no limitantes incluyen piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o pirazinilo. En algún caso, el heterociclo es un heterociclo con nitrógeno, en done al menos un anillo comprende al menos un átomo de anillo de nitrógeno. Los heterociclos pueden estar condensados con otros anillos para formar un heterocicloalquilo policíclico. Por lo tanto, los heterocicloalquilos incluyen también grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre cicloalquilos y heterociclos. El heterociclo puede esta condensado también con un grupo espirocíclico. Los grupos heterociclo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (-I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
Los grupos heterociclo dentro del alcance de esta definición incluyen, si bien no se limitan a estos, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, pirolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, piranilo y pirazolonilo.
El término "heteroaromático", o "heteroarilo, o "heteroarileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, bi-, tricíclico o multicíclico que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1-4 heteroátomos, tal como nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, un sistema de anillo aromático bicíclico que contiene uno o más heteroátomos incluye, si bien no se limita a estos, fenilpiridina, triazolilpiridina, oxazolilpiridina, tiazolilpiridina e imidazolilpiridina. Los heteroarilos también pueden estar condensados con anillos no aromáticos. En diferentes realizaciones, el término "heteroaromático" o "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento excepto donde se señala, representa un sistema de anillo monocíclico estable con de 5 a 7 miembros, bicíclico condensado estable con de 9 a 10 miembros, o tricíclico condensado estable con de 12 a 14 miembros, o un heteroarileno estable con de 5 a 14 miembros, que contiene un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, al menos un átomo de nitrógeno está en el anillo aromático. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (-I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
Los términos "heterobiarilo" y "heterobicicloalquilo", tal como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo heteroarilo condensado con otro anillo heterocíclico o carbocíclico aromático o no aromático. Heterobiarilos y heterobicicloalquilos ilustrativos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, sistemas condensados 5,6- o 6,6-, en donde uno o ambos anillos contienen heteroátomos. El término "heterobiarilo" o "heterobicicloalquilo" incluye también formas reducidas o parcialmente reducidas de un sistema aromático condensado en donde uno o ambos anillos contienen heteroátomos de anillo. El sistema de anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos, seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Estos grupos fluorescentes también se pueden denominar "heterobiarilos C8-11" "heterobiarilos condensados con de 5 a 12 miembros", y "heterobiarilos condensados con de 8 a 11 miembros". Los grupos heterobiarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (­ I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, si bien no se limitan a estos: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", tal como se usan en el presente documento, se refieren a -OH.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
Determinados compuestos de la presente divulgación poseen átomos de carbono asimétricos (centro quirales u ópticos) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoácidos, y los isómeros individuales están incluidos en el alcance de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación no incluyen aquellos que son conocidos en la técnica por ser inestables en la síntesis y/o en el aislamiento. La presente divulgación pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, o (D) y (L), se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.
El término "tautómero", tal como se usa en el presente documento, se refiere a uno de los dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que pueden convertirse fácilmente de una forma isomérica a la otra.
El término "opcionalmente sustituido" pretende significar que un grupo o sustituyente, tal como un grupo alquilo, alquileno, heteroalquileno, alquenilo, alquenileno, heteroalquenileno, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, (heteroaril C1-6)alquilo y heterociclicilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), yodo (-I), ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, arilo C6-14 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6.
El término "metal", tal como se usa en el presente documento, se refiere a metales en forma elemental, átomos de metal e iones de metal de manera indistinta. El término "metal" incluye también radioisótopos de metal.
Será evidente para un experto en la técnica que determinados compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la divulgación.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los compuestos presentes están dentro del alcance de la divulgación.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica convirtiendo un resto de ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, si bien no se limitan a estas, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Compuestos de la divulgación
La presente divulgación describe derivados de hidroxipirimidinona, composiciones farmacéuticas de estos y métodos de uso de tales compuestos para tratar o aliviar una enfermedad o afección. En el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones de estos útiles para tratar infecciones bacterianas.
En una realización, el compuesto tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es H o alquilo C1-6;
R2 es H;
R3 es -OH;
Z es O;
Li es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O- y -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1-6; y
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-6, -(alquileno Ci-4)-ORf, -(alquileno Ci-4)-N(Rf)2, o -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf); en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; Gi y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6)- y -(heteroarileno con de 5 a 6 miembros)-;
G3 es H, (alquilen Ci-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En otra realización adicional de fórmula II, L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)- o -(alquileno C1-4)-. En otra realización adicional de fórmula II,
Ri es H o alquilo C1-6;
R2 es H;
R3 es -OH;
Z es O;
Li es un enlace;
L2 es un radical divalente -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-;
en donde cada R4 es H o alquilo C i-6; y
cada R5 es independientemente H o alquilo C1-6;
L3 es un radical divalente -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)- y -(alquileno C1-4)-;
Gi y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6)- y -(heteroarileno con de 5 a 6 miembros)-;
G3 es H, (alquilen Ci-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido; y
n es i.
En algunas realizaciones, cada R4 es H.
En algunas realizaciones, cada R5 es H, -(alquileno Ci-4)-ORf, -(alquileno Ci-4)-N(Rf)2, -(alquileno Ci-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Ci-4)-NRbC(=O)Rf. En algunas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-6 sustituido, -(alquileno Ci-4)-ORf, -(alquileno Ci-4)-N(Rf)2, -(alquileno Ci-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Ci-4)-NRbC(=O)Rf. En determinadas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-6 sustituido o -(alquileno Ci-4)-ORf.
En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterociclilo.
En otra realización, el compuesto es un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
Ri es H o alquilo Ci-a;
R2 es H;
Li es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2N(R5)-, y -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo Ci-a opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo Ci-a opcionalmente sustituido, un heteroalquilo Ci-a opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-a opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-a opcionalmente sustituido, un arilo Ca-i4 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a i4 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquileno Co-4)-C(=O)-(Ci-Ca alquilo), -(alquileno Co-4)-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4)-CN, -(alquileno Co-4)-halo, -(alquileno Co-4)-NO2, -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno Co-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo Ca-i4), -(alquilen Ci-4)-(heteroarilo con de 5 o i4 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4)-NRbC(=O)Rf; en donde Rf es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente seleccionado entre -(alquenileno C2-a)- y -(alquinileno C2-a)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-,-N(Re)C(=O)- y -(alquileno Ci-4)-; Gi y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno Ca-i4)- y -(heteroarileno con de 5 a i4 miembros)-;
G3 es H, (alquilen Ci-4)-(heteroalquilo Ci-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(alquilo Ci-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(heteroalquilo Ci-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-io opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo Ci-a; y
n es i o 2.
En algunas realizaciones de fórmula IV,
Ri es H o alquilo Ci-a;
R2 es H;
Li es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)- o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-; en donde cada R4 es H o alquilo Ci-a; y
cada R5 es independientemente H o alquilo Ci-a, -C(=O)NRbRf o -(alquileno Ci-4)-NRbC(=O)Rf;
en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido; L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)-, o -(alquileno Ci-4)-;
Gi y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno Ca-i4)- y -(heteroarileno con de 5 a i4 miembros)-;
G3 es H, (alquilen Ci-4)-(heteroalquilo Ci-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(alquilo Ci-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(heteroalquilo Ci-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-io opcionalmente sustituido, un arilo Ca-i4 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a
i2
14 miembros opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo Ci-a; y
n es 1 o 2.
En algunas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(Rs)-. En determinadas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3 )-N(R5)-. En algunas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)- o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3 )-N(R5)-.
En algunas realizaciones, cada R4 es H. En otras realizaciones, R4 es H o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1-a opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente H o haloalquilo Ci-a.
En algunas realizaciones, cada R5 es H, alquilo Ci-a opcionalmente sustituido, -(alquileno Ci-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno Ci-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Ci-4)-(arilo Ca -14), -(alquilen Ci-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En otra realización, cada R5es H, alquilo C1-a, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4) -(arilo Ca-14), o (alquilen C1-4 )-(heteroarilo con de 5 a 14 miembros). En algunas realizaciones, cada R5 es H, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En algunas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-a sustituido, -(alquileno C1-4)-ORf, , -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En determinadas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-a sustituido o -(alquileno C1-4)-ORf.
En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, cada R5 es -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2,-(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4)-(arilo Ca-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -C(=o)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf; en donde Rf es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, L4 es -C(=O)-. En algunas realizaciones, L4 es (-C(=) O)-. En algunas realizaciones, L4 es -(C(=O)NRe)-. En algunas realizaciones, L4 es -N(Re)C(=O)-. En algunas realizaciones, L4 es -(alquileno C1-4)-.
En algunas realizaciones, G1 y G2 son -(arileno Ca-14)-. En otras realizaciones, G1 y G2 son -(heteroarileno con de 5 o 14 miembros)-.
En algunas realizaciones, G3 es H, arilo Ca-14, heteroarilo con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-1o opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-1o, arilo Ca-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, o un heteroalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-1o, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4), o (heterocicloalquilen C3-1o)-(heteroalquilo C1-4),. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7. En algunas realizaciones, G3 es heterocicloalquilo C3-1o. En algunas realizaciones,
G3 es (alquilen C1-4)-(heteroarilo C1-4). En algunas realizaciones, G3 es (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4). En algunas realizaciones, G3 es (heterocicloalquilen C3-1o)-(heteroalquilo C1-4).
En otra realización, un compuesto de la divulgación tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde;
L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-,-(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)- y -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-; en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno C0-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen C0-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen C0-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquilen C0-4)-C(=O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-4)-C(=O)H, -(alquileno C0-4)-C(=O)ORf, -(alquileno C0-4)-CN, -(alquileno C ^ -h a lo , -(alquileno C0-4)-NO2, -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es -C(= O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-;
G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, -(arileno C6-14)-;
G3 es H, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen un compuesto de fórmula IVA, en donde
L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2; en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno C0-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen C0-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen C0-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquilen C0-4)-C(=O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-4)-C(=O)H, -(alquileno C0-4)-C(=O)ORf, -(alquileno C0-4)-CN, -(alquileno C0-4)-halo, -(alquileno C0-4)-NO2, -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es -C(= O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, o -(alquileno C1-4)-;
G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, -(arileno C6-14)-;
G3 es H, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (alquilen C1-4)-(heterocicloalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heterocicloalquilo C3-10), alquilo C1-6, o (heterocicloalquilen C3-10)-hidroxi; y
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En algunas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(Rs)-. En determinadas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3 )-N(R5)-. En algunas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)- o -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3 )-N(R5)-.
En algunas realizaciones, cada R4 es H. En otras realizaciones, R4 es H o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1.6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente H o haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4)-(arilo C6 -14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En otra realización, cada R5es H, alquilo C1-6, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4) -(arilo C6-14), o (alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 a 14 miembros). En algunas realizaciones, cada R5 es H, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En algunas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1.6 sustituido, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En determinadas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-6 sustituido o -(alquileno C1-4)-ORf.
En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, cada R5 es -(alquileno C-i-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2,-(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf; en donde Rf es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, L4 es -C(=O)-. En algunas realizaciones, L4 es (-C(=) O)-. En algunas realizaciones, L4 es -(C(=O)NRe)-. En algunas realizaciones, L4 es -N(Re)C(=O)-. En algunas realizaciones, L4 es -(alquileno C1-4)-.
En algunas realizaciones, G1 y G2 son -(arileno C6-14)-. En otras realizaciones, G1 y G2 son -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-.
En algunas realizaciones, G3 es H, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, o un heteroalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), o (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4),. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7. En algunas realizaciones, G3 es heterocicloalquilo C3-10. En algunas realizaciones, G3 es (alquilen C1-4)-(heteroarilo C1-4). En algunas realizaciones, G3 es (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4). En algunas realizaciones, G3 es (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4).
En algunas realizaciones, G3 es H, heterocicloalquilo C3-10, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (alquilen C1-4)-(heterocicloalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heterocicloalquilo C3-10), alquilo C1.6, (heterocicloalquilen C3-10)-hidroxi, o tetrazolilo.
En otra realización, un compuesto de la divulgación tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3HCH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno C0-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen C0-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen C0-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquileno C0-4)-C(=O)-(C1-C6 alquilo), -(alquileno C0-4)-C(=O)H, -(alquileno C0-4)-C(=O)ORf, -(alquileno C0-4)-CN, -(alquileno C ^ -h a lo , -(alquileno C0-4)-NO2, -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno C0-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-,-N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4)-; G3 es H, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1ü)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen un compuesto de fórmula IVB, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno C0-3)-N(Ra)-, -(C(R4)(Rs))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquileno Co-4)-C(=O)-(C1-C6 alquilo), -(alquileno Co-4)-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4)-CN, -(alquileno Co-4)-halo, -(alquileno Co-4)-NO2, -(alquileno Co-4)-N(Rf)2, -(alquileno Co-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-4)-;
L4 es -C(= O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, o -(alquileno C1-4)-;
G3 es H, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-1o, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (alquilen C1-4)-(heterocicloalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(heterocicloalquilo C3-1o), alquilo C1-6, o (heterocicloalquilen C3-1o)-hidroxi;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En algunas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(Rs)-. En determinadas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3 )-N(R5)-. En algunas realizaciones, L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)- o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3 )-N(R5)-.
En algunas realizaciones, cada R4 es H. En otras realizaciones, R4 es H o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente H o haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4)-(arilo C6 -14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En otra realización, cada Rses H, alquilo C1-6, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4) -(arilo C6-14), o (alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 a 14 miembros). En algunas realizaciones, cada R5 es H, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En algunas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-6 sustituido, -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf. En determinadas realizaciones, cada R5 es H, alquilo C1-6 sustituido o -(alquileno C1-4)-ORf.
En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, Rf es H, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, cada R5 es -(alquileno C1-4)-ORf, -(alquileno C1-4)-N(Rf)2, -(alquileno C1-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf; en donde Rf es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, L3 es -(alquinileno C2)-. En otras realizaciones, L3 es -(alquinileno C4)-.
En algunas realizaciones, L4 es -C(=O)-. En algunas realizaciones, L4 es (-C(=) O)-. En algunas realizaciones, L4 es -(C(=O)NRe)-. En algunas realizaciones, L4 es -N(Re)C(=O)-. En algunas realizaciones, L4 es -(alquileno C1-4)-.
En algunas realizaciones, G3 es H, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen Ci-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, o un heteroalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4), o (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4),. En algunas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-7. En algunas realizaciones, G3 es heterocicloalquilo C3-10. En algunas realizaciones, G3 es (alquilen C1-4)-(heteroarilo C1-4). En algunas realizaciones, G3 es (heterocicloalquilen C3-10)-(alquilo C1-4). En algunas realizaciones, G3 es (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4).
En algunas realizaciones, G3 es H, heterocicloalquilo C3-10, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (alquilen C1-4)-(heterocicloalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-10)-(heterocicloalquilo C3-10), alquilo C1-6, (heterocicloalquilen C3-10)-hidroxi, o tetrazolilo.
En algunas realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2.
En el presente documento también se describen compuestos que tienen las fórmulas estructurales proporcionadas en la tabla 1.
Tabla 1. Com uestos seleccionados de la divul ación. Un asterisco * denota un com uesto de referencia .
Figure imgf000017_0001
(continuación)
Figure imgf000018_0001
(continuación)
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
(continuación)
Figure imgf000023_0001
(continuación)
Figure imgf000024_0001
Composiciones farmacéuticas
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los componentes descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, con otros componentes químicos tales como vehículos y excipientes fisiológicamente adecuados. El fin de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un paciente o sujeto.
El término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte o inactiva añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un compuesto. Ejemplos no limitantes de excipiente incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las presentes enseñanzas comprenden además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la presente divulgación y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, las composiciones se administran a seres humanos, sujetos o pacientes humanos. Para los fines de la presente divulgación, la expresión "principio activo" generalmente se refiere a un compuesto que se suministrará tal como se describe en el presente documento.
Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento se refieren principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a seres humanos, el experto en la materia entenderá que tales composiciones son adecuadas por lo general para su administración a cualquier otro animal, por ejemplo, a animales no humanos, por ejemplo, mamíferos no humanos. Los sujetos para los que se contempla la administración de las composiciones farmacéuticas incluyen, si bien no se limitan a estos, mamíferos no humanos, incluido el ganado, cerdos, gatos, perros, ratones y ratas.
Dosificación
La presente divulgación proporciona métodos que comprenden administrar compuestos de la divulgación a un sujeto que los necesite. Se pueden administrar compuestos moduladores de metaloproteínas tal como se describen en el presente documento a un sujeto usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar una enfermedad, un trastorno o una afección (por ejemplo, una enfermedad, un trastorno o una afección relacionados con infecciones por bacterias gramnegativas).
Las composiciones de acuerdo con la divulgación se formulan normalmente en una forma farmacéutica unitaria, para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente divulgación lo puede decidir el médico responsable dentro del ámbito del buen criterio médico. El nivel de dosis específica terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz para cualquier sujeto particular dependerá de varios factores que incluyen la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el trastorno o la enfermedad que se está tratando y la gravedad del trastorno o la enfermedad; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de eliminación del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Uso de moduladores de metaloproteínas
Las metaloproteínas influyen en una amplia diversidad de sistemas biológicos, procesos biológicos y enfermedades. Por ejemplo, la LpxC, una desacetilasa dependiente de zinc, cataliza la primera etapa comprometida de la biosíntesis del lípido A. El lípido A es un componente esencial de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. La LpxC está altamente conservada en cepas de bacterias gramnegativas. Por consiguiente, los inhibidores de la LpxC pueden proporcionar agentes antibacterianos alternativos eficaces. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En el presente documento también se describe un método de modulación de la actividad de una metaloproteína tal como la LpxC en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto un modulador de metaloproteínas que comprende un derivado de hidroxipirimidinona. La hidroxipirimidinona se unirá al ion Zn(II) catalítico e inhibirá la LpxC. La LpxC se ha relacionado con enfermedades que incluyen una infección bacteriana. En algunas realizaciones, la infección por bacterias gramnegativas es una infección del tracto urinario, una neumonía adquirida en el hospital/asociada a la ventilación mecánica o una infección intraabdominal.
También se describe en el presente documento un método para tratar o mejorar una o más enfermedades asociadas a una función o actividad de metaloproteína que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de metaloproteínas. En algunas realizaciones, el modulador de metaloproteínas inhibe la actividad de una metaloproteína, la LpxC.
En otra realización, el inhibidor de la LpxC es un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula IV.
En el presente documento también se describe un método de modulación de la actividad de la LpxC en un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En el presente documento también se describen métodos de tratamiento para tratar o mejorar una infección por bacterias gramnegativas. Los compuestos de la divulgación se pueden usar para tratar afecciones causadas por la producción bacteriana de endotoxina y, en particular, por bacterias gramnegativas y bacterias que usan la LpxC en la biosíntesis de lipopolisacáridos (LPS) o endotoxinas. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una infección por bacterias gramnegativas en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II, un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto de fórmula II, un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos en la fabricación de un medicamento. En el presente documento también se describe un compuesto de fórmula II, un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso como medicamento. En algunas realizaciones, el medicamento se usa para el tratamiento de una infección bacteriana. En algunas realizaciones, el medicamento se usa para el tratamiento de una infección por bacterias gramnegativas.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación son útiles también en el tratamiento de pacientes que padecen o que son susceptibles a la neumonía, la sepsis, la fibrosis quística, la infección intraabdominal, infecciones cutáneas o infecciones del tracto urinario.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación son útiles también en el tratamiento de pacientes que padecen infecciones del tracto urinario crónicas, infecciones complicadas del tracto urinario, cistitis, pielonefritis, uretritis, infecciones recurrentes del tracto urinario, infecciones de la vejiga, infecciones uretrales o infecciones renales. Tal como se describe en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento son útiles también para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación son útiles también en el tratamiento de pacientes que padecen infección intraabdominal complicada, peritonitis, abscesos intraabdominales, diverticulitis, apendicitis, diarrea asociada a antibióticos o sepsis intraabdominal. Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación son útiles también en el tratamiento de pacientes que padecen infección intraabdominal crónica.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación son útiles también en el tratamiento de pacientes que padecen neumonía adquirida en el hospital, neumonía asociada a la ventilación mecánica, neumonía asociada a la asistencia sanitaria, neumonía adquirida en la comunidad o neumonía nosocomial. Tal como se describe en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento son útiles también para tratar la neumonía adquirida en el hospital y la neumonía asociada a la ventilación mecánica.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación son útiles también en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por la producción bacteriana de lípido A y LPS, o endotoxina, tales como sepsis, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica (EABC).
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación se pueden usar para el tratamiento de una infección grave o crónica de las vías respiratorias o una infección complicada del tracto urinario, incluidas las infecciones pulmonares graves y las nosocomiales tales como las causadas por Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii, Alcaligenes xylosoxidans, Flavobacterium meningosepticum, Providencia sluarlii y Citrobacter freundi, infecciones pulmonares comunitarias tales como las causadas por Haemophilus influenzae, especies de Legionella, Moraxella catarrhalis, especies de Enterobacter, especies de Acinetobacter, especies de Klebsiella, especies de Burkholderia y especies de Proteus, e infecciones causadas por otras especies bacterianas tales como especies de Neisseria, especies de Shigella, especies de Salmonella, Helicobaclerpylori, especies deVibrionaceae y Bordetella, así como las infecciones causadas por especies de Brucella, Francisella tularensis y/o Yersinia pestis.
Metaloproteínas inhibidas
Las referencias a los compuestos, complejos, etc., descritos en los párrafos siguientes de la presente descripción se deben interpretar como que no forman parte de la invención, excepto aquellas partes de estos que se definen estrictamente en las reivindicaciones. En el presente documento también se describen complejos de metaloproteínas bacterianas quelados o unidos reversiblemente a cualquiera de los compuestos de fórmula II, fórmula IV, fórmula IVA, fórmula IVB o un análogo desprotonado de estos. El complejo mencionado anteriormente tiene una actividad catalítica reducida o nula en comparación con la metaloproteína no complejada.
En el presente documento también se describen enzimas metaloproteínas inhibidas. En una realización, la metaloproteína comprende zinc. En una realización, la metaloproteína es la UDP-{3-O-[(R)-3-hidroximiristoil]}-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC). En el presente documento también se describen inhibidores reversibles de la LpxC. En el presente documento también se describen adicionalmente inhibidores reversibles de la LpxC que se coordinan o se unen mediante uno o más enlaces al centro metálico de zinc.
En el presente documento también se describen inhibidores reversibles de otras metaloproteínas desacetilasas, en donde las otras metaloproteínas desacetilasas comparten homología con la LpxC al tener un centro de ion metálico de zinc que puede formar un enlace coordinado con el inhibidor reversible. En el presente documento también se describen métodos para sintetizar tales inhibidores reversibles, métodos para usar tales inhibidores reversibles en el tratamiento de enfermedades (incluidas las enfermedades en las que la inhibición reversible de la LpxC proporciona un beneficio terapéutico a un paciente que tiene una infección bacteriana).
En el presente documento también se describe una metaloproteína complejada con una pirimidinona. En algunas realizaciones, la metaloproteína está complejada con una hidroxipirimidinona. En algunas realizaciones, la metaloproteína está complejada con el inhibidor (por ejemplo, hidroxipirimidinona) en diferentes motivos. En algunas realizaciones, la metaloproteína complejada es una enzima inhibida. En algunas realizaciones, la pirimidinona complejada con la metaloproteína es un compuesto descrito en el presente documento. En determinadas realizaciones, la pirimidinona complejada con la metaloproteína es un compuesto que tiene la estructura de fórmula II, fórmula IV, fórmula IVA, Fórmula IVB, o una sal, solvato, éster o ácido farmacéuticamente aceptable de estos.
En el presente documento también se describe un complejo de una enzima inhibida de fórmula (A):
Figure imgf000027_0001
Fórmula (A)
en donde:
M es una metaloproteína;
I es un inhibidor.
En algunas realizaciones, el inhibidor es un compuesto que tiene la estructura de fórmula II, fórmula IV, fórmula IVA, Fórmula IVB, o una sal, solvato, éster o ácido farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización, el inhibidor está enlazado, unido o quelado con la metaloproteína en diferentes motivos. En una realización de un complejo de fórmula A, M e I están unidos mediante al menos un enlace. En otra realización, M e I están unidos mediante al menos un enlace coordinado. En otra realización, M e I están unidos mediante al menos dos enlaces coordinados. En otra realización, M e I están unidos mediante al menos un enlace de hidrógeno. En otra realización, M e I están unidos mediante al menos un enlace iónico o electrostático. En otra realización, M e I están unidos mediante tanto un enlace coordinado como un enlace de hidrógeno. En una realización, M e I están unidos mediante al menos dos enlaces coordinados y al menos un enlace de hidrógeno. En una realización, M e I están unidos mediante al menos dos enlaces coordinados y al menos un enlace de hidrógeno.
En una realización, M es una metaloproteína cuyo metal está quelado, unido o enlazado a uno o más aminoácidos. En algunas realizaciones, el aminoácido quelado, unido o enlazado al ion de metal es histidina, lisina, aspartato, treonina, fenilalanina aromática (por ejemplo, fenilalanina, triptófano o tirosina), glicina, glutamina, leucina, glutamato o cisteína. En algunas realizaciones, el aminoácido quelado, unido o enlazado al ion de metal es histidina, lisina, aspartato, treonina, fenilalanina aromática, glicina, glutamina o leucina. En algunas realizaciones, el aminoácido quelado, unido o enlazado al ion de metal es histidina, lisina, glutamato o aspartato. En algunas realizaciones, el aminoácido quelado, unido o enlazado al ion de metal es histidina. En algunas realizaciones, el aminoácido quelado, unido o enlazado al ion de metal es lisina. En algunas realizaciones, el aminoácido quelado, unido o enlazado al ion de metal es aspartato. En algunas realizaciones, el aminoácido quelado, unido o enlazado al ion de metal es glutamato.
En una realización, el ion de metal de la metaloproteína inhibida está quelado, unido o enlazado a uno o más aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina, aspartato, treonina, fenilalanina aromática (por ejemplo, fenilalanina, triptófano o tirosina), glicina, glutamina, leucina, glutamato y cisteína. En otra realización, el ion de metal de la metaloproteína está quelado, unido o enlazado a uno o más aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina, aspartato, treonina, fenilalanina aromática (por ejemplo, fenilalanina, triptófano o tirosina), glicina, glutamina y leucina. En otra realización, el ion de metal de la metaloproteína está quelado, unido o enlazado a uno o más aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina y aspartato. En una realización, el ion de metal de la metaloproteína inhibida está quelado, unido o enlazado a al menos dos aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina, aspartato, treonina, fenilalanina aromática (por ejemplo, fenilalanina, triptófano o tirosina), glicina, glutamina, leucina, glutamato y cisteína. En otra realización, el ion de metal de la metaloproteína está quelado, unido o enlazado a al menos dos aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina, aspartato, treonina, fenilalanina aromática (por ejemplo, fenilalanina, triptófano o tirosina), glicina, glutamina y leucina. En otra realización, el ion de metal de la metaloproteína está quelado, unido o enlazado a al menos dos aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina y aspartato. En una realización, el ion de metal de la metaloproteína inhibida está quelado, unido o enlazado a al menos tres aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina, aspartato, treonina, fenilalanina aromática (por ejemplo, fenilalanina, triptófano o tirosina), glicina, glutamina, leucina, glutamato y cisteína. En otra realización, el ion de metal de la metaloproteína está quelado, unido o enlazado a al menos tres aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina, lisina, aspartato, treonina, glutamato, fenilalanina aromática (por ejemplo, fenilalanina, triptófano o tirosina), glicina, glutamina y leucina. En otra realización, el ion de metal de la metaloproteína está quelado, unido o enlazado a histidina, cisteína, glutamato y aspartato.
En una realización, el ion de metal de la metaloproteína inhibida está coordinado, unido o enlazado a uno o más aminoácidos a través del heteroátomo del aminoácido, en concreto oxígeno, azufre o nitrógeno.
En una realización, M es la metaloproteína LpxC. En determinadas realizaciones, el inhibidor I puede estar enlazado, quelado o unido a M y da como resultado la reducción de la actividad enzimática. En una realización, I está enlazado al ion metálico de zinc en la enzima LpxC. En otra realización, I está enlazado al ion metálico de zinc en la LpxC mediante uno o más enlaces procedentes de los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre presentes en la composición del inhibidor I. En una realización adicional, el inhibidor I está enlazado al ion metálico de zinc en la LpxC a la vez que el inhibidor I está enlazado también a al menos un resto de aminoácido presente en la enzima mediante uno o más enlaces coordinados o de hidrógeno.
En una realización, M tiene la estructura de fórmula A-I:
Figure imgf000028_0001
en donde cada AA es uno o más aminoácidos; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En una realización, M tiene la estructura de fórmula A-II:
Figure imgf000028_0002
en donde cada AA es uno o más aminoácidos; y
n es 0, 1, 2 o 3.
En una realización, M tiene la estructura de fórmula A-III:
Figure imgf000028_0003
en donde cada AA es uno o más aminoácidos.
En una realización, un complejo de fórmula A, A-I, A-II, o A-III resiste la disociación debido al enlace, quelación o unión entre M e I. En una realización adicional, un complejo de fórmula A resiste la disociación debido a la forma de la bolsa de unión presente en la metaloproteína. En otra realización, un complejo de fórmula A resiste la disociación debido a las interacciones electrostáticas presentes entre M e I. En una realización, el inhibidor I está enlazado, unido o quelado con M mediante uno o más enlaces. En otra realización, el inhibidor I está enlazado, unido o quelado con M mediante dos o más enlaces. En una realización, el inhibidor I está enlazado, unido o coordinado con M mediante un enlace. En otra realización, el inhibidor I está enlazado, unido o quelado con M mediante dos enlaces.
En una realización, el inhibidor I es un compuesto de fórmula II, en donde R3 es -OH y Z es S u O. El inhibidor I está enlazado, unido o quelado con M mediante uno o más enlaces coordinados. En una realización, el inhibidor I está coordinado, unido o quelado con el centro metálico.
En otra realización, en donde el inhibidor I es un compuesto de fórmula II y R3 es -OH y Z es S u O, la metaloproteína M es la enzima LpxC que posee un centro metálico de zinc. Uno o ambos de R3 y Z pueden estar enlazados opcionalmente al centro metálico de zinc de la LpxC, que se correlaciona con una reducción de la actividad enzimática de M en comparación con la de M sin inhibir.
En una realización, el inhibidor I es un compuesto de fórmula IV, fórmula IVA o fórmula IVB. El inhibidor I está enlazado, unido o quelado con M mediante uno o más enlaces. En una realización, los enlaces está unidos al centro metálico. En una realización, en la que el inhibidor I es un compuesto de fórmula IV, fórmula IVA o fórmula IVB, el inhibidor I está enlazado con M a través de átomos de oxígeno adyacentes no variables que están presentes en el anillo heterocíclico sustituido de cualquiera de los compuestos de fórmulas (IV), IVA, o IVB. En una realización en la que M es la metaloproteína LpxC, uno o ambos de los átomos de oxígeno adyacentes no variables que están presentes en el anillo heterocíclico sustituido de cualquiera de los compuestos de fórmulas (IV), IVA, o IVB puede estar enlazado opcionalmente al centro metálico de zinc de la LpxC.
En el presente documento también se describe un complejo de una enzima inhibida de fórmula (B):
Figure imgf000029_0001
en donde:
M es un metal;
AA es uno o más aminoácidos unidos, enlazados o quelados con M;
Z es S u O;
Y es OH, NH2 o SH; y
cada R es independientemente un radical orgánico y se pueden conectar para formar anillos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo.
En el presente documento también se describe un complejo de una enzima inhibida de fórmula (C):
Figure imgf000029_0002
en donde:
M es un metal;
AA es uno o más aminoácidos unidos, enlazados o quelados con M;
Z es S u O;
X es CH o N
R1, R2, R3 y R4 son independientemente H o un radical orgánico.
En el presente documento también se describe un complejo de una enzima inhibida de fórmula (D):
Figure imgf000029_0003
en donde:
M es un metal;
AA es uno o más aminoácidos unidos, enlazados o quelados con M;
Z es S u O;
X es CH o N, Y es OH, NH2 o SH; y
R1, R2 y R4 son independientemente H o un radical orgánico.
En el presente documento también se describe un complejo de una enzima inhibida de fórmula (E):
Figure imgf000030_0001
en donde:
AA es uno o más aminoácidos unidos, unidos o quelados con el zinc metálico;
Z es S u O;
R2 y R3 son independientemente H o un radical orgánico.
En una realización de fórmula (E), R2 es H, -ORa, -N(Ra)2, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; en donde Ra, es H o alquilo C1-6. En una realización adicional de fórmula (E), R3 es un alquilo sustituido.
En una realización de fórmula (E), R2 es (a) H o alquilo; o (b) un radical divalente seleccionado entre un enlace, -C(=O)-, -(C(=O)O-, -OC(=O)-, -(C(=O)NRc)-, -N(Rc)C(=O)-, -N(Rc)-, -S(=O)2-, -(alquileno C1-4)-, -(alquileno C1-4)-O-, -(alquileno C1-4)-N(Rc)-, -(alquileno C1-4)-S-, o -(alquileno C1-4)-S(=O)2- que termina en un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
En otra realización de fórmula (E), R3 es la cadena de sustituyentes siguiente:
Figure imgf000030_0002
en donde:
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(Rs))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(Rs))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno C0-3)-C(=O)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno Co-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno Co-3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(Rs))n-(alquileno C0-3)-O-, -(C(R4)(Rs))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2N(R5)-,o -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-N(R5)-S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquileno Co-4)-C(=O)-(C1-C6 alquilo), -(alquileno Co-4)-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4)-CN, -(alquileno Co-4)-halo, -(alquileno Co-4)-NO2, -(alquileno C0-4)-N(Rf)2, -(alquileno Co-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente seleccionado entre -(alquenileno C2-6)- o -(alquinileno C2-6)-L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-,-N(Re)C(=O)-, o -(alquileno C1-4)-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6-14)- o -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-;
G3 es H, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(heteroalquilo C1.4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Ra, Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo Ci-a; y
n es 1 o 2.
En el presente documento también se describe un complejo de una enzima inhibida de fórmula (F):
Figure imgf000031_0001
en donde:
AA es uno o más aminoácidos unidos, unidos o quelados con el zinc metálico;
Z es S u O;
Ri, R2 y R3 son independientemente H o un radical orgánico.
En una realización de fórmula (F), R2 y R3 son cada uno independientemente H, -ORa,-N(Ra)2, alquilo Ci-a o alcoxi Cia; en donde Ra, es H o alquilo Ci-a. En una realización adicional de fórmula F, Ri es un alquilo sustituido.
En una realización de fórmula (F), R2 y R3 son cada uno independientemente (a) un H o alquilo; o (b) un radical divalente seleccionado entre un enlace, -C(=O)-, -(C(=O)O-, -OC(=O)-,-(C(=O)NRc)-, -N(Rc)C(=O)-, -N(Rc)-, -S(=O)2-, -(alquileno Ci-4)-, -(alquileno Ci-4)-O-, -(alquileno Ci-4)-N(Rc)-, -(alquileno Ci-4)-S-, o -(alquileno C i-4)-S(=O)2- que termina en un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
En otra realización de fórmula (F), Ri es la cadena de sustituyentes siguiente:
Figure imgf000031_0002
en donde:
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(Rs))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(Rs))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno Co-3)-C(=O)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno Co-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno Co-3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(Ra)C(=O)-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno Co-3)-O-, -(C(R4)(Ra))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2N(R5)-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)S(=O)2;
en donde cada R4 es H o alquilo Ci-a opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo Ci-a opcionalmente sustituido, un heteroalquilo Ci-a opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-a opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-a opcionalmente sustituido, un arilo Ca-i4 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a i 4 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquileno Co-4)-C(=O)-(Ci-Ca alquilo), -(alquileno Co-4)-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4)-CN, -(alquileno Co-4)-halo, -(alquileno Co-4)-NO2, -(alquileno Co-4)-N(Rf)2, -(alquileno Co-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo Ca-i4), -(alquilen Ci-4)-(heteroarilo con de 5 o i 4 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente seleccionado entre -(alquenileno C2-a)- o -(alquinileno C2-a)-L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)-, o -(alquileno Ci-4)-
Gi y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno Ca-i4)- o -(heteroarileno con de 5 a i 4 miembros)-;
G3 es H, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-io, arilo Ca-i4, heteroarileno con de 5 a i 4 miembros, (alquilen Ci-
3i
4)-(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-io)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
En el presente documento también se describe un complejo de una enzima inhibida de fórmula (G):
Figure imgf000032_0001
en donde:
AA es uno o más aminoácidos unidos, unidos o quelados con el zinc metálico;
R3 es la cadena de sustituyentes siguiente:
Figure imgf000032_0002
en donde:
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=N-OH)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3) -(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-, - (C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-N(R5)-, o -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)S(=O)2-,
en la que cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C i-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7, -(alquileno Co-4)-C(=O)-(C1-C6 alquilo), -(alquileno Co-4)-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4)-CN, -(alquileno Co-4)-halo, -(alquileno Co-4)-NO2, -(alquileno Co-4)-N(Rf)2, -(alquileno Co-4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo C6-14), -(alquilen C1-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4)-NRbC(=O)Rf; en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente seleccionado entre -(alquenileno C2-6)- o -(alquinileno C2-6)-L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)-, o -(alquileno C1-4)-
G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6-14)- o -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-;
G3 es H, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-1o, arilo C6-14, heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4) -(heteroalquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilen C3-1o)-(heteroalquilo C1-4), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1-6; y
n es 1 o 2.
Kits y dispositivos
La divulgación proporciona varios kits para llevar a cabo los métodos de la presente divulgación, de una manera conveniente y eficaz. Normalmente, los kits comprenderán componentes y cantidades suficientes para permitir al usuario realizar múltiples tratamientos de un sujeto o sujetos o para realizar múltiples experimentos. En otra realización, el kit puede contener un compuesto de fórmula II, o un compuesto de fórmula IV.
En realizaciones adicionales, se proporcionan kits farmacéuticos. El kit incluye un recipiente sellado aprobado para el almacenamiento de composiciones farmacéuticas, conteniendo el recipiente una de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. En algunas realizaciones, el recipiente sellado minimiza el contacto del aire con los ingredientes, por ejemplo, un frasco sin aire. En otras realizaciones, el recipiente sellado es un tubo sellado. En el kit se han de incluir instrucciones para el uso de la composición y la información sobre la composición.
La presente divulgación proporciona dispositivos que pueden incorporar compuestos de la presente divulgación. Estos dispositivos contienen una formulación estable disponible para su administración inmediata a un sujeto que lo necesite, tal como un paciente humano.
Se entenderá que los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente divulgación.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de compuestos o moduladores de metaloproteínas
Los compuestos, moduladores de metaloproteínas o inhibidores de metaloproteínas de la presente divulgación se pueden sintetizar mediante métodos de síntesis convencionales. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán diversas metodologías de síntesis que se pueden usar para preparar compuestos o moduladores de metaloproteínas de la presente divulgación.
A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida se adquirieron en proveedores comerciales (por ejemplo, Sigma-Aldrich, Chem-Bridge y Acros Organics) y se emplearon sin purificación adicional. Todos los materiales comerciales se enumeraron con una pureza del 95 % o superior. La pureza de todos los compuestos sintetizados se determinó que era > 95 % mediante análisis elemental o mediante HPLC. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice se realizó usando gel de sílice, malla de 40-63 pm. Los espectros de RMN de 1H y 13C se registraron en uno de los espectrómetros Varian de RMN-TF,
En la discusión anterior y en los ejemplos siguientes, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no está definida una abreviatura, esta tiene el significado generalmente aceptado.
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
DMF = dimetilformamida
DMA = dimetilacetamida
DMAP = dimetilaminopiridina
DMSO = dimetilsulfóxido
MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano
HATU = hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio)
DIPEA = W,A/-diisopropiletilamina
CBZ = benciloxicarbonilo
DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
EtO = etoxi
MeOH = metanol
DCM = diclorometano
HCl = ácido clorhídrico
ACN = acetonitrilo
LDA = diisopropilamida de litio
mCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico
MTBE = metil terc-butil éter
CDMT = 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
TMS = trimetilsililo
DME = éter dimetílico
IPA = isopropanol
Et2O = éter dietílico
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
LiHMDS = hexametildisilazida de litio/bis(trimetilsilil)amida de litio
ac. = acuoso
m a = multiplete ancho
BOC = ferc-butoxicarbonilo
d a = doblete ancho
s a = singlete ancho
d = doblete
dd = doblete de dobletes
dq = doblete de cuadrupletes
dt = doblete de tripletes
eq = equivalente
g = gramo
h = hora
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
UPLC = cromatografía líquida de ultra alta resolución
m = multiplete
M = molar
% M = porcentaje en moles
máx = máximo
meq = miliequivalente
mg = miligramo
ml = mililitro
mm = milímetro
mmol = milimol
c = cuadruplete
s = singlete
t o tr = triplete
TBS = ferc-butildimetilsililo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
p-TLC = cromatografía de capa fina preparativa
|jl = microlitro
N = normalidad
MS = espectrometría de masas
ta = temperatura ambiente
Ac = acetato
NMP = 1 -metil-2-pirrolidinona
j l = microlitro
J = constante de acoplamiento
RMN = resonancia magnética nuclear
MHz = megahercio
Hz = hercio
m/z = relación masa/carga
min = minuto
ptdo = precipitado
sat. = saturado
Síntesis de los compuestos de referencia 82, 83, 84 y 85
El esquema de síntesis para preparar los compuestos de referencia 82, 83, 84 y 85 se muestra en la figura 1.
Síntesis del 5-(benciloxi)-1-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 10
A una solución de 5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 3 (2 g, 0,0069 mol) disuelto en DMF (20 ml) se añadieron K2 CO3 (1,2 g, 0,009 mol) y bromuro de 4-bromofenacilo, 9 (1,9 g, 0,0069 mol) y se agitó a 25 °C, durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, el DMF se eliminó a presión reducida, el producto bruto se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se trituró con metanol frío para obtener 1,3 g (40,6 %) de 5-(benciloxi)-1-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 10. UPLC = Calculado para C23 H2-iBrN2O5 , 485,33, Observado = 487,2.
Síntesis del 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 11
A una solución de 5-(benciloxi)-1-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 10 (0,3 g, 0,00063 mol) en tolueno (15 ml), se añadieron ácido fenilborónico (0,23 g, 0,0018 mol), K2 CO3 (0,17 g, 0,00126 mol) y agua (3 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min. A esta mezcla de reacción purgada se añadió PdCh(PPh3 )4 (0,036 g, 0,0000315 mol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,25 g (83 %) de 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo puro, 11. UPLC = Calculado para C29 H26 N2 O5 , 482,54, Observado = 483,2.
Síntesis del 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-hidroxietil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 67, y el 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 84
Se disolvió 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato (0,25 g, 0,000621 mol) en una mezcla 1:1 de metanol (3 ml) y THF (3 ml). A esto se añadió paladio sobre carbono al 10 % (25 mg) y se hidrogenó a una presión de H2 de 101,3 kPa (1 atm) durante 2 h a 25 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró para obtener 0,16 g de un producto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 0,05 g de 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-hidroxietil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, compuesto 67, puro y 0,048 g de 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, compuesto 84. Compuesto 85 UPLC = Calculado para C22 H22 N2O5 : 394,43, Observado = 395,2 Compuesto 84 UPLC = Calculado para C22 H20 N2O5 : 392,41, Observado = 393,2
Síntesis del ácido 1 -(2-([1,1'-bifeml]-4-M)-2-hidroxietM)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidm-4-carboxílico, 83
El 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-hidroxietil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 67 (0,04 g, 0,0001 mol) se disolvió en THF (2 ml) y agua (2 ml). A esto se añadió NaOH (0,012 g, 0,0003 mol) y se agitó a 25 °C durante 12 h. Una vez finalizada la reacción, el THF se eliminó a presión reducida, la capa acuosa se acidificó hasta pH 5 y se agitó durante 10 min. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua y éter dietílico y se secó para obtener 0,019 g (52,7 %) de ácido 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-hidroxietil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxílico puro, 83. LCMS = Calculado para C20 H18 N2O5 : 366,37, Observado = 367,2
Síntesis del ácido 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxílico, 82
El 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 66 (0,04 g, 0,0001 mol) se disolvió en THF (2 ml) y agua (2 ml). A esto se añadió NaOH (0,012 g, 0,0003 mol) y se agitó a 25 °C durante 12 h. Una vez finalizada la reacción, el THF se eliminó a presión reducida, la capa acuosa se acidificó hasta pH 5 y se agitó durante 10 min. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua y éter dietílico y se secó para obtener 0,025 g (67,5%) de ácido 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxílico puro, compuesto 82. LCMS = Calculado para C20 H16 N2O5 : 364,36, Observado = 365,2
Síntesis del compuesto de referencia 91.
El esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 91 se muestra en la figura 2.
Etapa 1: Síntesis del 5-(benciloxi)-1-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 2
A una solución agitada de 5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 1 (2 g, 0,0069 mol) en DMF (20 ml), Se añadió K2 CO3 (1,24 g, 0,009 mol) y se agitó durante 5 min a 25 °C. Después, se añadió bromuro de 4-bromofenacilo (2,01 g, 0,0072 mol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, el DMF se eliminó a presión reducida, el producto bruto se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con una elución en gradiente de un 20 - 25 % de EtOAc en éter de petróleo para obtener 1,2 g (35,92 %) de 5-(benciloxi)-1-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 2. LCMS = Calculado para C23 H2 -iBrN2O5 : 485,33, Observado = 486,0.
Etapa 2: Síntesis del 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 3
A una solución agitada de 5-(benciloxi)-1-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 2 (400 mg, 0,824 mmol) en tolueno (5 ml), se añadieron ácido fenilborónico (150 mg, 1,23 mmol), K2 CO3 (227 mg, 1,648 mmol) y agua (0,4 ml) y se desgasificó durante 15 min. Después, se añadió PdCh(PPh3 )4 (47 mg, 0,00412 mmol) y se desgasificó otra vez durante 5 min. El contenido se calentó a 100 °C durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con una elución en gradiente de un 40­ 45 % de EtOAc en éter de petróleo para obtener 280 mg (70,52 %) de 1-(2-([1,1-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 3. LCMS = Calculado para C29 H26 N2O5 : 482,54, Observado = 483,1.
Etapa 3: Síntesis del ácido 1-(2-([1,1'-bifenM]-4-M)-2-oxoetM)-5-(bencMoxi)-2-metN-6-oxo-1,6-dihidropirimidm-4-carboxílico, 4
A una solución agitada de 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 3 (250 mg, 0,518 mmol) en THF (5 ml), se añadieron hidróxido de sodio (62 mg, 1,55 mmol) y agua (1 ml) y se calentó a reflujo a 70 °C durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. se acidificó (pH = 5) con HCl 1,5 N y se obtuvo un precipitado que se filtró y se secó para obtener 170 mg (72,35 %) de ácido 1-(2-([1,1-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxílico, 4. LCMS calculado para C27 H2 2 N2 O5 , 454,48, Observado = 455,0.
Etapa 4: Síntesis de la 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-N,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida, 5
A una solución agitada de ácido 1-(2-([1,1-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxílico, 4 (170 mg, 0,374 mmol) en DCM (4 ml), se añadieron pentafluorofenol ( 6 8 mg, 0,374 mmol), DCC (115 mg, 0,561 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. A continuación, se añadió metilamina en THF (1 ml) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para obtener el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con una elución en gradiente de un 3 % de metanol en diclorometano para obtener 100 mg (57,47 %) de 1-(2-([1,1-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-N,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida, 5. UPLC = Calculado para C28 H25 N3O4: 467,53, Observado = 468,3.
Etapa 5: Síntesis de la 1-(2-([1,1'-bifenM]-4-M)-2-hidroxietN)-5-hidroxi-N,2-dimetN-6-oxo-1,6-dihidropirimidm-4-carboxamida, 91
A una solución agitada de 1-(2-([1,1-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-N,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida, 5 (100 mg, 0,213 mmol) en metanol: THF (1:1 = 3 ml), se añadió Pd/C (25 mg) y se agitó a 25 °C durante 5 h a una presión de balón de H2 de 103,4 kPa (15 psi). Después de la finalización de la reacción controlada mediante UPLC, se filtró a través de un lecho de Celite usando metanol al 50 % en diclorometano y se concentró al vacío. Se purificó mediante trituración con acetonitrilo, THF y, finalmente, un lavado de metanol para obtener 30 mg (37,5 %) de 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-hidroxietil)-5-hidroxi-N,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida, compuesto 91. LCMS = Calculado para C21 H2 1 N3O4 : 379,42, Observado = 380,3.
Síntesis del compuesto de referencia 95.
El esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 95 se muestra en la figura 3.
Etapa 2a: Síntesis del (E)-1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(hidroxiimino)etil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 6
A una solución agitada de 1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 3 (300 mg, 0,622 mmol) en etanol ( 8 ml), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina ( 8 6 mg, 1,244 mmol) y acetato de sodio (102 mg, 1,244 mmol) y se calentó a reflujo a 90 °C durante 12 h. Una vez finalizada la reacción, se eliminó el disolvente a presión reducida, el producto bruto se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 270 mg (87,37 %) de (E)-1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(hidroxiimino)etil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 6. UPLC = calculado para C29H27 N3 O5 : 497,55, Observado = 498,3.
Etapa 3a: Síntesis del (E)-1-(2-([1,1'-bifenM]-4-M)-2-(hidroxiimmo)etM)-5-hidroxi-2-metN-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 7
A una solución agitada de (E)-1-(2-([1,1-bifenil]-4-il)-2-(hidroxiimino)etil)-5-(benciloxi)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 6 (270 mg, 0,543 mmol) en diclorometano (6 ml), enfriada a 0 °C, se añadió tricloruro de boro (0,5 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró al vacío para obtener 100 mg (45,24%) de (E)-1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(hidroxiimino)etil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 7. UPLC = Calculado para C22 H2 1 N3 O5 : 407,43, Observado = 408,2.
Etapa 4a: Síntesis del ácido (E)-1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(hidroxiimino)etil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6- dihidropirimidin-4-carboxílico, 95
A una solución agitada de (E)-1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(hidroxNmino)etil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, 7 (100 mg, 0,245 mmol) en THF (3 ml), se añadió hidróxido de sodio (19 mg, 0,491 mmol) y se calentó a reflujo a 70 °C durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua y se inactivó con HCl 1,5 N para obtener un precipitado sólido. El precipitado se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el ácido (E)-1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(hidroxiimino)etil)-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxílico, compuesto 95. LCMS = Calculado para C20 H17 N3O5 : 379,37, Observado = 380,0.
Síntesis del compuesto de referencia 70
El esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 70 se muestra en la figura 4.
Síntesis del 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)acetato de etilo, 2:
A una solución de glicolato de etilo (10 g, 0,0961 mol) en tolueno (100 ml) se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano ( 8 g, 0,0961 mol) seguido de una cantidad catalítica de pTSA (30 mg) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se lavó con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró.a presión reducida para obtener 18 g (99 %) de 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)acetato de etilo, 2 , en forma de un líquido incoloro.
Síntesis del 2-(4-yodofenoxi)acetonitrilo, 4
A una suspensión de Cs2 CO3 (11,1 g, 0,034 mol) y 4-yodofenol, 3 (5 g, 0,0227 mol) en DMF (50 ml) se añadió bromoacetilo (3,27 g, 0,0272 mol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 5,6 g (98 %) de 2-(4-yodofenoxi)acetonitrilo puro, 4, en forma de un sólido de color blanquecino. LCMs = calculado para Cs^INO: 259,05, Observado = 257,9.
Síntesis del clorhidrato de 2-(4-yodofenoxi)acetimidamida, 5
A una solución de 2-(4-yodofenoxi)acetonitrilo, 4 (4,2 g, 0,0162 mol) en metanol (40 ml), se añadió NaOMe (25 % en MeOH, 3,4 ml, 0,0161 mol) a 25 °C y se agitó durante 6 h. Una vez finalizada la reacción, se añadió NH4 Cl (0,95 g, 0,0177 mol) a la mezcla de reacción y se calentó a 50 °C durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, el metanol se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se lavó con éter dietílico y se secó para obtener 4,6 g (92 %) de clorhidrato de 2-(4-yodofenoxi)acetimidamida puro, 5, en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS = calculado para CaH^C l^O : 312,54, Observado = 276,8.
Síntesis de la 2-((4-yodofenoxi)metN)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-N)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 6
A una solución enfriada de 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)acetato de etilo, 2 (2 g, 0,0106 mol) en éter dietílico (20 ml), se añadió LDA (1 M en THF, 6,3 ml, 0,0063 mmol) lentamente a -78 °C y se dejó en agitación a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con NH4 Cl saturado y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en etanol. A esta mezcla se añadieron clorhidrato de 2-(4-yodofenoxi)acetimidamida, 5 (6 , 6 g, 0,021 mol) y NaOEt (21 % en etanol, 6 , 8 ml, 0,021 mol) y se calentó a reflujo durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando diclorometano y un 1-8 % de metanol para obtener 1,2 g (20,8%) de 2-((4-yodofenoxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona pura, 6 , en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC = calculado para C22 H27 IN2O6 : 542,37, Observado = 543,2.
Síntesis de la 5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-2-((4-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 7
A una solución de 2-((4-yodofenoxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 6 (0,5 g, 0,00092 mol) en DMF (5 ml), se añadieron trietilamina (0,27 g, 0,00276 mol), Cul (0,017 g, 0,000092 mol) y PdCh(PPh3 ) 4 (0,053 g, 0,000046 mol) y la mezcla de reacción se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 min. A esta mezcla de reacción, se añadió (trimetilsilil)acetileno (0,45 g, 0,0046 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando diclorometano y un 1-8% de metanol para obtener 0,2 g (42%) de 5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-2-((4-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona pura, 7, en forma de un sólido de color pardo. UPLC = calculado para C27 H36N2O6SÍ: 512,68, Observado = 513,4.
Síntesis de la 2-((4-etmilfenoxi)metN)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-N)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 8
A una solución de 5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-2-((4-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 7 (0,2 g, 0,00039 mol) en t Hf (5 ml), se añadió TbA f (2 M en THF, 0,39 ml, 0,00078 mol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 0,17 g (99 %) de 2-((4-etinilfenoxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 8. Este producto bruto se llevó directamente a la siguiente etapa sin purificación. UPLC = Calculado para C24 H28 N2 O6: 440,50, Observado = 441,4.
Síntesis de la 2-((4-(femlbuta-1,3-dim-1-N)fenoxi)metM)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-N)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 9
A una solución de 2-((4-etinilfenoxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 8 (0,17 g, 0,000386 mol) en metanol (3 ml) y piridina (3 ml) se añadió fenilacetileno (0,11 g, 0,0011 mol) seguido de Cu(OAc)2 (0,14 g, 0,00077 mol) y se agitó a 25 °C durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,13 g (65 %) de 2-((4-(fenilbuta-1,3-diin-1-il)fenoxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 9. UPLC = Calculado para C32 H32 N2 O6: 540,62, Observado = 541,4.
Síntesis de la 5-hidroxi-6-((metilsulfonil)metil)-2-((4-(fenilbuta-1,3-diin-1-il)fenoxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 70
A una solución enfriada de 2-((4-(fenilbuta-1,3-diin-1-il)fenoxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona, 9 (0,13 g, 0,00024 mol) en Dc M (5 ml) se añadió SOCh (5 ml) a 0 °C y se dejó en agitación a 25 °C durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. A este producto bruto se añadió metilsulfinato de sodio seguido de DMF (3 ml): agua (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, se añadió un exceso de agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min. El sólido obtenido se filtró y se lavó con más agua y se secó. El sólido bruto se lavó con Dc M y metanol al 5 % para obtener 0,02 g (20 %) de 5-hidroxi-6-((metilsulfonil)metil)-2-((4-(fenilbuta-1,3-diin-1-il)fenoxi)metil)pirimidin-4(3H)-ona pura, compuesto 70, en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC = calculado para C23 H18 N2O5 S: 434,47, Observado = 435,2.
Síntesis del compuesto 71
El esquema de síntesis para preparar el compuesto 71 se muestra en la figura 5.
Síntesis del 4-((4-aminofenil)buta-1,3-diin-1-il)benzoato de metilo (2)
Se recogieron 4-etinilanilina (5 g, 0,0426 mol) y 4-etinilbenzoato de metilo (13,6 g, 0,085 mol) en una mezcla de metanol: piridina (100 ml: 20 ml) y se agitó durante 15 min. Se añadió acetato de cobre (25,5 g, 0,128 mol) en una porción y la masa de reacción se agitó durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, el producto bruto obtenido se recogió en HCl 1,5 N (2 x 100 ml) y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre Na2 SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice (malla de 230-400) con una elución en gradiente de un 2-6 % de acetato de metilo en éter de petróleo para obtener el compuesto 2 en forma de un sólido de color amarillo claro (5,6 g). Rendimiento: 47,8 %. La LC-MS y la RMN de 1H confirmaron el producto requerido. LCMS calculado para C18 H13 NO2 : 275,31, Observado 276,3.
Síntesis del 5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carbaldehído (3)
Se recogió 5-(benciloxi)-6-(dietoximetil)pirimidin-4(3H)-ona (0,6 g, 0,0019 mol) en DCM seco (10 ml) y se añadió gota a gota tricloruro de boro (1 M en DCM) (6 ml) y la masa de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 3 en forma de un sólido de color pardo pálido (0,26 g). Rendimiento: 96,2 %. La LC-MS y la RMN de 1H confirmaron el producto requerido. LCMS calculado para C5 H4 N2O3 : 140,10, Observado (ES) 141,2.
4-((4-(((5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)metil)amino)fenil)buta-1,3-diin-1-il)benzoato de metilo, 71
Una suspensión de 5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carbaldehído (0,06 g, 0,00042 mol) y 4-((4-aminofenil)buta1.3- diin-1-il)benzoato de metilo (0,09 g, 0,00034 mol) en metanol (2 ml) y AcOH (cantidad catalítica, 0,06 ml) se agitó a 25 °C durante 15 min. Se añadió en una porción resina de NaCNBH4 y la masa de reacción se agitó durante 1 h. El sólido precipitado en la reacción se decantó de la resina añadiendo un exceso de metanol y se filtró. El sólido obtenido se lavó con DCM al 10 % en metanol (2 x 5 ml) para eliminar la amina sin reaccionar y se secó a presión reducida para obtener el compuesto 71, en forma de un sólido de color rojo claro. Rendimiento: 0,06 g, (35,2%). LCMS calculado para C23 H17 N3O4 : 399,41, Observado 400,1.
Síntesis del compuesto 72
El esquema de síntesis para preparar el compuesto 72 se muestra en la figura 6.
Síntesis del ácido 4-((4-ammofeml)buta-1,3-dim-1-N)benzoico (2)
Se recogió 4-((4-aminofenil)buta-1,3-diin-1-il)benzoato de metilo, 1 (1 g, 0,00363 mol) en una mezcla de metanol: agua (20 ml: 10 ml) y se añadió NaOH (0,436 g, 0,0109 mol) y se agitó a durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, el producto bruto resultante se acidificó con HCl concentrado (ajustado a pH = 2). El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto 2 en forma de un sólido de color amarillo'claro (0,9 g). Rendimiento: 95,7%. La LC-MS y la RMN de 1H confirmaron el producto requerido. EM (EN)(M+H)+: 262,28(M+) para C17 H1 1 NO2.
Síntesis de la 4-((4-aminofenil)buta-1,3-diin-1-il)-N-metilbenzamida (3)
Se recogió el ácido 4-((4-aminofenil)buta-1,3-diin-1-il)benzoico, 2 (0,5 g, 0,0019 mol) en DMF (10 ml), metilamina.HCl (0,203 g, 0,0028 mol), DIPEA (0,493 g, 0,00382 mol) y HATU (1,45 g, 0,00382 mol), respectivamente y la masa de reacción se agitó durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se añadió hielo triturado. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto 3 en forma de un sólido de color naranja claro (0,38 g). Rendimiento: 73,1 %. La LC-MS y la RMN de 1H confirmaron el producto requerido. EM (EN)(M+H)+: 275,32(M+) para C18 H14 N2 O.
4-((4-(((5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)metil)amino)fenil)buta-1,3-diin-1-il)-N-metilbenzamida, 72
Una suspensión de 5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carbaldehído (0,3 g, 0,00214 mol) y 4-((4-aminofenil)buta-1.3- diin-1-il)-N-metilbenzamida, 3 (0,587 g, 0,00214 mol) en metanol (5 ml) y AcOH (cantidad catalítica, 0,3 ml) se agitó a 25 °C durante 15 min. Se añadió en una porción resina de NaCNBH4 (0,3 g) y la masa de reacción se agitó durante 1 h. El sólido precipitado en la reacción se decantó de la resina añadiendo un exceso de metanol y se filtró. El sólido decantado obtenido se lavó con DCM al 10 % en metanol (2 x 5 ml) para eliminar la amina sin reaccionar y se secó a presión reducida para obtener el compuesto 72, en forma de un sólido de color blanquecino. (0,19 g). Rendimiento: 20,6 %. EM (EN)(M+H)+: 399,2(M+) para C23 H18 N4O3.
Síntesis del compuesto 73
El esquema de síntesis para preparar el compuesto 73 se muestra en la figura 7.
Etapa 1: Síntesis de la 4,5-dimetoxipirimidina, 2
A una solución 4-cloro-5,6-dimetoxipirimidina, 1 (5 g, 28,64 mmol) en metanol seco (100 ml) se hidrogenó a una presión de gas H2 de 101,3 KPa (1 atm) usando Pd (10 %) sobre carbono (1 g) como catalizador durante 3 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a sequedad para obtener 4 g (99 %) de 4,5-dimetoxipirimidina, 2, en forma de un sólido de color blanco. UPLC = Calculado para C6H8N2 O2 , 140,14, Observado = 141,1.
Etapa 2: Síntesis del clorhidrato de 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 3
A una solución 4,5-dimetoxipirimidina, 2 (3 g, 21,41 mmol) en una solución de HCl 6 N (30 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo de color blanquecino se trituró con EtOAc (20 ml) y se decantó para obtener 2,8 g (80 %) de la sa1HCl de la 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona pura, 3, en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS calculado para C5 H6N2O2 : 126,12, Observado = 127,0.
Etapa 3: Síntesis de la 3-(4-bromofenetil)-5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 4
A una solución agitada de clorhidrato de 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 3 (2 g, 12,3 mmol) y metanosulfonato de 4-bromofenetilo (3,4 g, 12,3 mmol) en DMF seco (40 ml) se añadió K2 CO3 anhidro (5,1 g). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el producto bruto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 20 ml) y finalmente con una solución saturada de salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida automatizada sobre gel de sílice (eluyente: 90-100% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 800 mg (21 %) de 3-(4-bromofenetil)-5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 4, en forma de un sólido de color blanco. LCMS calculado para C-i3 H-i3 BrN2 O2 : 309,16, Observado = 311,0.
Etapa 4: Síntesis de la 5-metoxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, 5
A una solución de 3-(4-bromofenetil)-5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 4 (100 mg, 0,32 mmol) y 4-(4-etinilbencil)morfolina (130 mg, 0,65 mmol) en DMF seco (2 ml) se añadió diisopropilamina (0,18 ml, 1,28 mmol) y trifenilfosfina (8 mg, 0,03 mmol) a TA. La reacción se desgasificó mediante purgado con N2 durante 15 minutos. Después, se añadieron yoduro de cobre(I) (4 mg, 0,02 mmol) seguido de PdCh(PPh3)2 (5 mg, 0,006 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 25 min en un reactor de microondas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el producto bruto se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y finalmente con una solución saturada de salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto en forma de un jarabe gomoso de color pardo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida automatizada sobre gel de sílice (eluyente: 5-7 % de MeOH en DCM) para obtener 50 mg (37 %) de 5-metoxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, 4, en forma de un sólido de color amarillo. LCMS calculado para C26H27 N3O3: 429,52, Observado = 429,2.
Etapa 5: Síntesis de la 5-hidroxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, 73
A una solución de 5-metoxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, 4 (25 mg, 0,06 mmol) en piridina seca (1 ml) se añadió yoduro de litio (40 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 90 min en un reactor de microondas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido. El sólido se purificó adicionalmente mediante trituración con éter dietílico para obtener 8 mg (33 %) el compuesto 73 en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS calculado para C25 H25N3O3 : 415,49, Observado = 416,0.
Síntesis de los compuestos 74, 75, 76, 78, 86, 88, 97, 99 y 100
El esquema de síntesis para preparar las estructuras principales de amida para los compuestos 74, 75, 76, 78, 86, 88, 97, 99 y 100 se muestra en la figura 8.
Síntesis de amidas:
Se recogió el ácido 4-((4-aminofenil)buta-1,3-diin-1-il)benzoico, 1 (0,3 g, 0,0014 mol) en DMF seco (5 ml), R-NH2 (0,0012 mol, 1,05 eq), DIPEA (0,296 g, 0,00229 mol) y HATU (0,655 g, 0,00172 mol), respectivamente y la masa de reacción se agitó durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se añadió hielo triturado. Los sólidos obtenidos se filtraron y se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para obtener las amidas respectivas. Las estructuras principales de amida para los compuestos 75, 76, 78, 99 y 86 se obtuvieron mediante extracción y posterior purificación en columna usando un 1-10 % de MeOH en DCM como eluyente. Los compuestos restantes se obtuvieron mediante trituración usando agua fría. La LC-MS y la RMN de 1H confirmaron el producto requerido.
T l 2. ni r z l r r rin i l mi in iz il r iv
Figure imgf000040_0001
(continuación)
Figure imgf000041_0001
T l . D L M l r r rini l mi in iz il r iv
Figure imgf000041_0002
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(continuación)
Figure imgf000043_0001
Síntesis del compuesto 104
El esquema de síntesis para preparar el compuesto 104 se muestra en la figura 9.
Etapa 1: Síntesis del 2-(4-bromobencil)-2-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)malonato de dietilo, 2:
A una solución de 2-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)malonato de dietilo (0,2 g, 0,67 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron Cs2 CÜ3 (0,32 g, 1,0 mmol) y bromuro de 4-bromobencilo (0,16 g, 0,67 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera., se secaron sobre Na2 SÜ4 , se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,21 g (67 %) de 2-(4-bromobencil)-2-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)malonato de dietilo puro, 2. UPLC = calculado para C20H23BrN2O6467,32, Observado = 469,32 Etapa 2: Síntesis de la 4-(4-bromofenetil)-5,6-dimetoxipirimidina, 3:
A una solución de 2-(4-bromobencil)-2-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)malonato de dietilo, 2 (0,2 g, 0,74 mmol) en EtÜH (3 ml) y H2O (3 ml) se añadió NaÜH (0,15 g, 3,74 mmol) y se agitó a 25 °C durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo con EtOAc (2*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se obtuvo un producto bruto y se agitó en HCl 2 N durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera., se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,058 g (44,6 %) de 4-(4-bromofenetil)-5,6-dimetoxipirimidina pura, 3. UPLC = calculado para C14H15BrN2O2323,19, Observado = 325,2
Etapa 3: Síntesis de la 4-(4-((4-(2-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)etil)fenil)etinil)bencil)morfolina, 4:
A una solución de 4-(4-bromofenetil)-5,6-dimetoxipirimidina, 3 (0,05 g, 0,14 mmol) en DMF (1 ml), se añadieron 4-(4-etinilbencil)morfolina (0,055 g, 0,27 mmol), dipropilamina.(0,057 g, 0,57 mmol) y trifenilfosfina (0,05 g, 0,0002 mol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió PdCl2(PPh3)2 (4 mg, 0,014 mmol) seguido de Cul (2 mg, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h a 100 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,03 g, (44 %) de 4-(4-((4-(2-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)etil)fenil)etinil)bencil)morfolina, 4. LCMS = calculado para C27H29N3O3 443,55, Observado = 444,2
Etapa 4: Síntesis de la 5-hidroxi-6-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, compuesto 104:
A una solución de 4-(4-((4-(2-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)etil)fenil)etinil)bencil)morfolina, 4 (0,03 g, 0,07 mmol), se añadió yoduro de litio (0,056 g, 0,42 mmol) y se calentó mediante microondas durante 2 h a 170 °C. Una vez finalizada la reacción, la piridina se eliminó y se disolvió en EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa para obtener (5 mg, 17,8%) la 5-hidroxi-6-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, compuesto 104. LCMS = calculado para C25H25N3O3415,49, Observado = 416,0
Síntesis del compuesto 105
El esquema de síntesis para preparar el compuesto 105 se muestra en la figura 10.
Etapa 1: Síntesis de la 4,5-dimetoxipirimidina, 2:
A una solución 4-doro-5,6-dimetoxipirimidina, 1 (5 g, 28,64 mmol) en metanol seco (100 ml) se hidrogenó a una presión de gas H2 de 101,3 KPa (1 atm) usando Pd (10 %) sobre carbono (1 g) como catalizador durante 3 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a sequedad para obtener 4 g (99 %) de 4,5-dimetoxipirimidina, 2, en forma de un sólido de color blanco. UPLC = Calculado para C6H8N2 O2 , 140,14, Observado = 141,1.
Etapa 2: Síntesis del clorhidrato de 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 3:
A una solución 4,5-dimetoxipirimidina, 2 (3 g, 21,41 mmol) en una solución de HCl 6 N (30 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo de color blanquecino se trituró con EtOAc (20 ml) y se decantó para obtener 2,8 g (80 %) de la sa1HCl de la 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona pura, 3, en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS = Calculado para C5 H6N2O2 , 126,12, Observado = 127,0.
Etapa 3: Síntesis de la 3-(4-bromofenetil)-5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 4:
A una solución agitada de clorhidrato de 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 3 (2 g, 12,3 mmol) y metanosulfonato de 4-bromofenetilo (3,4 g, 12,3 mmol) en DMF seco (40 ml) se añadió K2 CO3 anhidro (5,1 g). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el producto bruto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 20 ml) y finalmente con una solución saturada de salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida automatizada sobre gel de sílice (eluyente: 90-100 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 800 mg (21 %) de 3-(4-bromofenetil)-5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 4, en forma de un sólido de color blanco. LCMS = Calculado para C-i3 H-i3 BrN2O2 , 309,16, Observado = 311,0.
Etapa 4: Síntesis de la 5-metoxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, 5:
A una solución de 3-(4-bromofenetil)-5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 4 (100 mg, 0,32 mmol) y 4-(4-etinilbencil)morfolina (130 mg, 0,65 mmol) en DMF seco (2 ml) se añadió dipropilamina (0,18 ml, 1,28 mmol) y trifenilfosfina ( 8 mg, 0,03 mmol) a TA. La reacción se desgasificó mediante purgado con N2 durante 15 minutos. Después, se añadieron yoduro de cobre(I) (4 mg, 0,02 mmol) seguido de PdCh(PPh3 ) 2 (5 mg, 0,006 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 25 min en un reactor de microondas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el producto bruto se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y finalmente con una solución saturada de salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto en forma de un jarabe gomoso de color pardo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida automatizada sobre gel de sílice (eluyente: 5-7 % de MeOH en DCM) para obtener (50 mg, 37 %) la 5-metoxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, 4, en forma de un sólido de color amarillo. LCMS = Calculado para C26 H27 N3O3429,52, Observado = 429,2.
Etapa 5: Síntesis de la 5-hidroxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, compuesto 105:
A una solución de 5-metoxi-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenetil)-pirimidin-4(3H)-ona, 4 (25 mg, 0,06 mmol) en piridina seca (1 ml) se añadió yoduro de litio (40 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 90 min en un reactor de microondas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Este se purificó adicionalmente mediante trituración con éter dietílico para obtener 8 mg (33 %) del compuesto FRG_046 en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS = Calculado para C25 H25 N3O3 415,49, Observado = 416,0.
Síntesis del compuesto de referencia 107 y el compuesto 108
El esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 107 y el compuesto 108 se muestra en la figura 11.
Etapa 1: 2-(5-metox¡-6-oxop¡rim¡d¡n-1(6H)-¡l) acetato de etilo (2):
A una solución de 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona, 1 (2 g, 0,0158 mol) en DMSO (10 ml), se añadió Cs2 CO3 (15,4 g, 0,0475 mol) seguido de bromoacetato de etilo (3,97 g, 0,0237 mol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2,6 g (81,2 %) del compuesto 2. Este se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC = Calculado para C9H12 N2 O4 es 212,21, Observado = 213,2 [M+H]+.
Etapa 2: 3-(4-bromofenil)-2-(5-metoxi-6-oxopirimidin-1(6H)-il) propanoato de etilo (3):
A una solución del compuesto 2 (2,5 g, 0,0117 mol) en THF (25 ml), se añadió LDA (2 M en THF, 7,06 ml, 0,014 mol) a -78 °C durante un período de 10 min. A esta solución enfriada, se añadió bromuro de 4-bromobencilo (2,94 g, 0,0117 mol) y se agitó durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4O y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1,5 N (pH = 5) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener una mezcla del compuesto 3 (1,4 g, 56 %) y el compuesto 4 (1,1 g, 23,9 %).
LC_MS = para C16 H-, 7 BrN2 O4, 381,23, Observado = 382,4 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 3-(4-bromofenil)-2-(5-metoxi-6-oxopirimidin-1(6H)-il) propanoico (4):
A una solución del compuesto 3 (1,6 g, 0,004 mol) en EtOH (10 ml) y agua (10 ml) se añadió NaOH (0,83 g, 0,0209 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con HCl 1,5 N (pH = 5) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,3 g (87,8 %) del compuesto 4. Este era lo bastante puro como para usarlo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
UPLC = Calculado para C-MH-i3 BrN2O4, 353,17, Observado = 354,3 [M+H]+.
Etapa 4: 3-(4-bromofen¡l)-N-metox¡-2-(5-metox¡-6-oxop¡r¡m¡d¡n-1(6H)-il)-N-met¡lpropanam¡da (5):
A una solución del compuesto 4 (1,5 g, 0,0042 mol) en DMF (15 ml), se añadieron N,O-dimetilhidroxilamina.HCl (0,608 g, 0,0063 mol), HATU (2,3 g, 0,0063 mol) y DIPEA (2,2 ml, 0,0127 mol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,3 g (77,3%) del compuesto 5. UPLC = calculado para C16H18BrN3O4 396,24, Observado = 396,1 [M+H]+.
Etapa 5: 3-(1-(4-bromofen¡l)-3-oxobutan-2-¡l)-5-meto¡yp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona (6):
Una solución del compuesto 5 (1 g, 0,0025 mol) en THF (20 ml) se enfrió a -20 °C. A esta se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 2,5 ml, 0,0075 mol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl sat., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla de 230­ 400) para obtener 0,47 g (52,22 %) del compuesto 6. LCMS = Calculado para C15 H15 BrN2 O3 , 351,20, Observado = 351,1 [M+H]+.
Etapa 6: 5-metox¡-3-(1-(4-((4-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)et¡n¡l)fen¡l)-3-oxobutan-2-il)p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona (7):
A una solución del compuesto 6 (0,47 g, 0,00133 mol) en DMF (5 ml) se añadieron 4-(4-etinilbencil)morfolina (0,807 g, 0,00401 mol), Et3 N (0,54 g, 0,0053 mol) y trifenilfosfina (0,035 g, 0,00013 mol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió PdCh(PPh3 )2 (0,018 g, 0,000026 mol) seguido de CuI (0,0152 g, 0,00008 mol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h a 100 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla de 230-400) para obtener 0,31 g (49,2 %) del compuesto 7.
LC_MS = Calculado para C28 H29 N3O4471,56, Observado = 472,3 [M+H]+.
Etapa 7: 5-h¡drox¡-3-(1-(4-((4-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)et¡n¡l)fen¡l)-3-oxobutan-2-il)p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona. compuesto de referencia 107:
A una solución del compuesto 4 (0,26 g, 0,514 mmol) en piridina (1 ml), se añadió yoduro de litio (0,43 g, 0,0038 mol) y se calentó a 140 °C durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la piridina se eliminó a presión reducida y el producto bruto se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2 SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla de 230-400) para proporcionar el compuesto 107 (60 mg, 24 %)
UPLC = Calculado para C27 H27 N3O4457,53, Observado = 458,5 [M+H]+.
Etapa 8: 5-hidroxi-3-(3-hidroxi-1-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenil)butan-2-il)pirimidin-4(3H)-ona. compuesto 108:
A una solución de hidroxi-3-(1-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenil)-3-oxobutan-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (0,01 g, 0,02 mmol) en metanol (1 ml), y THF (1 ml), se añadió borohidruro de sodio (5 mg, 0,12 mmol) y se agitó a 25 °C durante 10 min. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto 108 (0,007 g, 70%). LCMS = Calculado para C27 H29 N3O4 459,55, Observado = 460,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto de referencia 114
El esquema de síntesis para preparar el compuesto de referencia 114 se muestra en la figura 12.
Etapa 1: Síntesis de la 3-metoxipirimidin-2(1H)-ona (2):
Se recogió 3-metoxipiridin-2(1H)-ona (3 g, 0,0213 mol) en HCl concentrado (30 ml) y se calentó a 80 °C durante 5 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con solución de salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2,5 g (93,6%) de 3-metoxipiridin-2(1H)-ona, 2 UPLC = calculado para C6H7 NO2 es125,13, Observado = 126,2.
Etapa 2: Síntesis del 2-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il) acetato de etilo (3):
A una solución de 3-metoxipirimidin-2(1H)-ona, 2 (2,5 g, 0,02 mol) en DMSO (25 ml), se añadieron Cs2 CO3 (16,4 g, 0,05 mol) y bromoacetato de etilo (5,01 g, 0,03 mol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 3 (2,4 g, 57,1 %). UPLC = calculado para C10 H13 NO4: 211,22, Observado = 212,2.
Etapa 3: Síntesis del 3-(4-bromofen¡l)-2-(3-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l) propanoato de etilo (4):
A una solución del compuesto 3 (1,5 g, 0,007 mol) en THF (25 ml), se añadió LDA (2 M en THF, 5,3 ml, 0,0106 mol) a -78 °C durante 10 min. A esto se añadió bromuro de 4-bromobencilo (1,9 g, 0,0078 mol) y se agitó durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4O y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1,5 N (pH = 5) y se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 4 (0,7 g, 25,9 %) y el compuesto 5 (0,6 g, 24 %). LCMS = calculado para C17 H1 sBrNO4, 3 8 0 ,2 4 , Observado = 381,4.
Etapa 4: Síntesis del ácido 3-(4-bromofen¡l)-2-(3-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l) propanoico (5):
A una solución de 3-(4-bromofenil)-2-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il) propanoato de etilo, 4 (0,7 g, 0,0018 mol) en EtOH (10 ml) y agua (10 ml) se añadió NaOH (0,36 g, 0,0092 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico, la capa se separó y la capa acuosa se acidificó con HCl 1,5 N (pH = 5) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 0,48 g (75,1 %) de ácido 3-(4-bromofenil)-2-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il) propanoico puro, 5. UPLC = calculado para C-i5 H-MBrNO4, 352,18, Observado = 353,2.
Etapa 5: Síntesis de la 3-(4-bromofen¡l)-N-metox¡-2-(3-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-N-met¡lpropanam¡da (6):
A una solución del compuesto 5 (0,3 g, 0,0008 mol) en DMF (5 ml), se añadieron N,O-dimetilhidroxilamina.HCl (0,078 g, 0,0012 mol), HATU (0,48 g, 0,0012 mol) y DIPEA (0,33 g, 0,0025 mol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y la capa orgánica secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 6 (0,28 g, 84,8 %). UPLC = Calculado para C-i7 H-i9BrN2O4 395,25, Observado = 396,24.
Etapa 6:_____Síntesis______de______la_____ N-metoxi-2-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-metil-3-(4-((4-(morfolinometil)fenil)etinil)fenil)propanam ida (7):
A una solución del compuesto 6 (0,28 g, 0,00070 mol) en DMF (2 ml) se añadieron 4-(4-etinilbencil)morfolina (0,28 g, 0,0014 mol), Et3 N (0,28 g, 0,0028 mol) y trifenilfosfina (0,018 g, 0,00007 mol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió pdCh(PPh3 )2 (0,0099 g, 0,0000141 mol) seguido de CuI (0,008 g, 0,000042 mol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h a 100 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 7 (0,25 g, 69,4 %). LCMS = calculado para C30H33 N3O5515,61, Observado = 516,2.
Etapa 7: Síntesis del 2-(3-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)met¡l-3-(4-((4-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)et¡n¡l)fen¡l)propanal ÍBH
A una solución del compuesto 7 (0,3 g, 0,00048 mol) en THF (5 ml) a -78 °C se añadieron DiBAL-H (1 M in THF, 0,16 ml, 0,0011 mol) y la reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2 SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 8 (0,022 g, 80,7 %). LCMS = Calculado para C28H28 N2O4456,54, Observado = 457,5.
Etapa 8: Síntesis de la 1-(1-h¡drox¡-3-(4-((4-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)et¡n¡l)fen¡l)propan-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡din-2(1H)-ona (9):
A una solución del compuesto 8 (0,22 g, 0,48 mmol) en metanol (1 ml) se añadió borohidruro de sodio (36 mg, 0,96 mmol) y se agitó a 25 °C durante 10 min. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2 SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 9 (21 mg, 95,2 %). UPLC = Calculado para C28 H30N2O4458,56, Observado = 459,5.
Etapa 9: Síntesis de 3-h¡drox¡-1-(1-h¡drox¡-3-(4-((4-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)et¡n¡l)fen¡l)propan-2-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona, Compuesto de referencia 114:
A una solución del compuesto 9 (0,1 g, 0,218 mmol) en piridina (1 ml), se añadió yoduro de litio (0,173 g, 1,5 mmol) y se irradió con microondas durante 1 h a 140 °C. Una vez finalizada la reacción, la piridina se eliminó a presión reducida y el producto bruto se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-10 % de metanol en DCM) para obtener el compuesto 114 (0,016 g, 16,6 %).
LCMS = Calculado para C27 H28 N2O4444,53, Observado = 445,0.
Ejemplo 2: Ensayos in vitro para explorar compuestos y moduladores de metaloproteínas Ensayos de susceptibilidad de las bacterias
Se determinaron las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) mediante el método de microdilución en caldo de acuerdo con las directrices del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (C linical and Laboratory Standards Institute o CLSI). En resumen, se ajustaron las suspensiones de organismos a un patrón 0,5 de McFarland para producir un inóculo entre 3 x 105 y 7 x 105 unidades formadoras de colonias (CFU)/ml. Las diluciones del fármaco y los inóculos se realizaron en caldo Mueller-Hinton con ajuste de cationes estéril (Beckton Dickinson). Se añadió un volumen de inóculo de 1 0 0 ml a pocillos que contenían 1 0 0 pl de caldo con diluciones en serie con factor de dilución 2 del fármaco. Todas las bandejas de microdilución inoculadas se incubaron en aire ambiente a 35 °C durante 18­ 24 h. Después de la incubación, la concentración más baja de fármaco que prevenía el crecimiento visible (OD600 nm < 0,05) se registró como la MIC. El rendimiento del ensayo se controló usando cepas de control de calidad de laboratorio y levofloxacino, un compuesto con un espectro de MIC definido, de acuerdo con las directrices del CLSI.
Tabla 4. Datos del ensayo in vitro ilustrativo frente a bacterias seleccionadas para los compuestos de realizaciones de la divul ación. Un asterisco * denota un com uesto de referencia .
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
Los valores de la MIC en la tabla son los siguientes: A = menos de 1 |jg/ml; B = 1 a 8 |jg/ml; C = más de 8 a 32 |jg/ml; D = más de 32 jg/ml; y N.D. significa que no hay datos. FBS = suero fetal bovino.
Ensayo de inhibición frente a LpxC en Klebsiella pneumoniae
Los ensayos de inhibición de la LpxC se realizaron usando cromatografía líquida junto con espectrometría de masas. Los ensayos se realizaron por duplicado, en placas opacas de 96 pocillos con un volumen de ensayo total de 50 jl. La mezcla de incubación contenía: LpxC (0,2 nM Kpn), UDP-3-O-[(R)-3-hidroximiristoil]-N-acetilglucosamina 0,8 jiM, tampón Bis-Tris/HCl 40 mM (pH 5,9), tampón de fosfato de sodio 5 mM (NaH2 PO^Na2 HPO4, pH 7,0), DTT 1 mM, BsA sin ácidos grasos al 0,1 % (p/v), DMSO al 10 % (v/v, con o sin otro compuesto). Las reacciones se incubaron a 22 °C durante 60 minutos (con agitación suave, y se finalizaron con la adición de 25 j l de HCl 0,25 N. Las muestras se analizaron usando un sistema de LC-MS para medir el sustrato de LpxC nativo y el producto de reacción. El análisis de la CI50 se efectuó usando el software GeneData Screener y la pendiente variable de cuatro parámetros se normalizó con respecto a los controles. Los compuestos de ensayo se prepararon como curvas de dosis-respuesta de 8 puntos (factor de dilución 2) por triplicado, que comienzan a una concentración final de 1 jiM. Cada placa de ensayo incluía 6 pocillos usados para el cálculo del factor Z', 3 como control positivo para el ensayo y 3 como control negativo. La robustez se calculó como la mediana del factor Z' para 5 placas. El Chir-90, un inhibidor muy conocido de la actividad de la LpxC se usó como patrón de control inhibidor.
Las curvas de dosis-respuesta para el Chir-90, un inhibidor de la LpxC muy conocido, y para los compuestos ilustrativos de la divulgación se muestran en las figuras 9-11.
El factor RZ' obtenido para este experimento (0,8324) indica una calidad de ensayo excelente en términos del rango dinámico de la señal y de la variación de datos. El valor de CI50 de 0,47 nM calculado para el inhibidor Chir-90 es consistente con valores notificados previamente.
Tabla 5. Datos del ensayo in vitro ilustrativo frente a Klebsiella pneumoniae para los compuestos de realizaciones de la divul ación.
Figure imgf000049_0001
Para la potencia de la enzima, los valores de CI50 frente a Klebsiella pneumoniae en la tabla son los siguientes: A = menos de 1 nM; B = de 1 a menos de 10 nM; C = de 10 nM a 100 nM; D = más de 100 nM; y N/D significa que no hay datos.
Ejemplo 3: Tratamiento de una infección bacteriana
Ensayos clínicos en seres humanos de la seguridad y/o eficacia de los compuestos para tratar pacientes con cUTI, cIAI, HAP, o VAP
Objetivo: Comparar la seguridad de una composición administrada que comprende el compuesto 72, 88, 86, 97, o 98.
Diseño del estudio: Este será un estudio de cohortes observacional, a partir de la evaluación de la historia clínica de pacientes adultos hospitalizados para cada una de las tres afecciones de interés (infección complicada del tracto urinario (cUTI), infección intraabdominal complicada (cIAI) y neumonía nosocomial (NP), incluida la neumonía adquirida en el hospital (HAP) y la neumonía asociada a la ventilación mecánica (VAP)). Para este estudio, el periodo de selección del paciente propuesto se extiende durante 12 meses. Los pacientes seleccionados durante este periodo recibirán un seguimiento desde el diagnóstico (es decir, el diagnóstico de la cUTI, la cIAI o la NP) hasta la resolución de los síntomas, el alta, o 30 días después del alta [basado en la disponibilidad de los datos para evaluar la readmisión y las visitas ambulatorias], la muerte durante la hospitalización, la pérdida del seguimiento o el final del periodo de estudio si aún no ha recibido el alta de la primera hospitalización.
Población de estudio: Pacientes adultos (18 años de edad o más) con diagnóstico de al menos una de las afecciones siguientes: infección del tracto urinario, infección intraabdominal, neumonía adquirida en el hospital o neumonía asociada a la ventilación mecánica.
Fase I: Los pacientes reciben composiciones farmacéuticas del compuesto 72, 88, 86, 97, o 98, cada día de un ciclo de 28 días. La dosis del compuesto 72, 88, 86, 97, o 98 se pueden mantener o modificar por su toxicidad basándose en la evaluación médica. El tratamiento se repite cada 28 días en ausencia de una toxicidad inaceptable. Cohortes de 3-6 pacientes reciben dosis crecientes del compuesto hasta que se determina la dosis máxima tolerada (DMT) para el compuesto. La DMT se define como la dosis anterior a la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis.
Fase II: Los pacientes reciben el compuesto 72, 88, 86, 97, o 98, como fase I a la DMT, determinada en la fase I. El tratamiento se repite cada 4 semanas durante 2-6 ciclos en ausencia de progresión de la infección o toxicidad inaceptable. Después de completar 2 ciclos de terapia del estudio, los pacientes que logran una respuesta completa o parcial pueden recibir 4 ciclos adicionales. Los pacientes que mantienen infecciones estables durante más de 2 meses una vez finalizados los 6 ciclos de terapia del estudio, pueden recibir 6 ciclos adicionales en el momento de progresión de la infección, siempre que cumplan con los criterios de elegibilidad originales.
Pruebas: Las pruebas que se usarán para controlar la eficacia del dispositivo médico tratado incluyen: examen físico, radiografías, análisis de orina, análisis de sangre y otras metodologías clínicas de laboratorio usadas para detectar patógenos en los pacientes.
Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los extremos. Adicionalmente, se ha de entender que, a menos que se indique lo contrario o que sea evidente de otro modo por el contexto y la comprensión de un experto habitual en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos indicados en realizaciones diferentes de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto dictamine claramente otra cosa.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000051_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en la que:
R1 es H o alquilo C1-6 ;
R2 es H;
L1 es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3 )-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3 MCH-ORc)-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno Cü-3 )-C(=O)-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno Cü-3 )-C(=N-OH)-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3 )-(C(=O)NR5 )-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3 )-N(R5 )C(=O)-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3)-O-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3 )-N(R5 )-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3)-S(=O)2N(R5)- y -(C(R4)(R5))n-(alquileno CM )-N(R5)-S(=O)2r;
en donde cada R4 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 -14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3 -C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno C0-4 )-ORf, opcionalmente sustituido, -(alquilen C0-4 )-(alqueno C2-4 ), -(alquilen C0-4 )-(alquino C2-4 ), heterociclo C2-C7 , -(alquileno C0-4 )-C(=O)-(C1-C6 alquilo), -(alquileno C0-4 )-C(=O)H, -(alquileno C0-4 )-C(=O)ORf, -(alquileno C0-4 )-CN, -(alquileno C0-4 )-halo, -(alquileno C0-4 )-NO2 , -(alquileno C0-4 )-N(Rf)2 , -(alquileno C0-4 )-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C0 -4 )-(arilo C6-14 ), -(alquilen C1-4 )-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4 )-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4 )-NRbc(=O)Rf;
en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente seleccionado entre -(alquenileno C2-6 )- y -(alquinileno C2-6 )-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4 )-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6 -14 )- o -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-;
G3 es H, (alquilen C1 -4 )-(heteroalquilo C1-4 ), (heterocicloalquilen C3-10 )-(alquilo C1-4 ), (heterocicloalquilen C3-10 )-(heteroalquilo C1-4 ), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3 -7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3 -10 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1 -6 ; y
n es 1 o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es H o alquilo C1-6 ;
R2 es H;
L1 es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3 )- y -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3 )-N(R5 )-; en donde cada R4 es H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y cada R 5 es H, alquilo C1-6 , -C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4 )-NRbC(=O)Rf;
en donde Rf es H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 -14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1-4 )-; G1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6 -14 )- y -(heteroarileno con de 5 a 14 miembros)-;
G3 es H, arilo C6 -14 , heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C i-4 )-(heteroalquilo C1 -4), (heterocicloalquilen C3-io)-(alquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-10 )-(heteroalquilo C1 -4 ), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3 -7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1 -6 ; y
n es 1 o 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en el que cada R5 es independientemente -(alquileno C1 -4)-ORf, -(alquileno C1 -4)-N(Rf)2 , -(alquileno C1 -4)-S(=O)2-(Rf), -(alquilen C1 -4 )-(arilo C6-14 ), -(alquilen C1 -4 )-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -C(=O)NRbRf o -(alquileno C1-4)-NRbC(=O)Rf;
en donde Rf es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula IVA:
Figure imgf000052_0001
5. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno C0-3 )-, -(C(R4)(R5 ))n-(alquileno Co-3 )-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(Ra)-y -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 -14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4 )-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4 )-(alqueno C2 -4 ), -(alquilen Co-4)-(alquino C2 -4 ), heterociclo C2-C7 , -(alquileno Co-4 )-C(=O)-(C1 -C6 alquilo), -(alquileno Co-4 )-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4 )-CN, -(alquileno Co-4 )-halo, -(alquileno Co-4 )-NO2 , -(alquileno Co-4 )-N(Rf)2 , -(alquileno Co-4 )-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo C6-14 ), -(alquilen C1 -4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4 )-NRbc(=O)Rf;
en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1 -4 )-; G 1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, -(arileno C6 -14 )-;
G3 es H, arilo C6 -14 , heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1 -4 )-(heteroalquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(alquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(heteroalquilo C1 -4 ), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3 -7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-1 o opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1 -6 ; y
n es 1 o 2.
6. El compuesto de las reivindicación 4 o 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-; en donde cada R4 es H o alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 -14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2 -4 ), heterociclo C2-C7 , -(alquileno Co-4 )-C(=O)-(C1 -C6 alquilo), -(alquileno Co-4 )-C(=O)H, (alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4 )-CN, -(alquileno Co-4 )-halo, -(alquileno Co-4 )-NO2 , -(alquileno Co-4 )-N(Rf)2 , -(alquileno Co-4 )-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo C6-14 ), -(alquilen Ci-4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4 )-NRbc(=O)Rf;
en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6)-;
L4 es -C(= O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, o -(alquileno C1 -4 )-;
G 1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, -(arileno C6 -14 )-;
G3 es H, cicloalquilo C3 -7 , heterocicloalquilo C3-10 , arilo C6-14 , heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1 -4 )-(heteroalquilo C1 -4), (alquilen C1 -4)-(heterocicloalquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(alquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(heteroalquilo C1 -4), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(heterocicloalquilo C3-10 ), alquilo C1.6 , o (heterocicloalquilen C3-1 o)-hidroxi;
Rb y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1 -6 ; y
n es 1 o 2.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula IVB:
Figure imgf000053_0001
8. El compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5 ))n-(alquileno Co-3 )-, -(C(R4 )(R5 ))n-(alquileno Co-3 )-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-y -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)2-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 -14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7 , -(alquilen Co-4 )-C(=O)-(alquilo C1 -C6), -(alquileno Co-4 )-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4 )-CN, -(alquileno Co-4 )-halo, -(alquileno Co-4 )-NO2 , -(alquileno Co-4 )-N(Rf)2 , -(alquileno Co-4 )-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4)-(arilo C6-14 ), -(alquilen C1 -4)-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno Co-4)-C(=O)NRbRf o -(alquileno Co-4 )-NRbc(=O)Rf;
en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2 -6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1 -4 )-; G3 es H, arilo C6-14 , heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1 -4)-(heteroalquilo C1 -4), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(alquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(heteroalquilo C1 -4 ), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3 -7 opcionalmente sustituido, un heterociloalquilo C3-1 o opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rb, Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1 -6 ; y
n es 1 o 2.
9. El compuesto de las reivindicaciones 7 u 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
L2 es -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3 )-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-S(=O)r; en donde cada R4 es H o alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido; y
cada R5 es independientemente H, un alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 -14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un -(alquileno Co-4)-ORf opcionalmente sustituido, -(alquilen Co-4)-(alqueno C2-4), -(alquilen Co-4)-(alquino C2-4), heterociclo C2-C7 , -(alquilen Co-4 )-C(=O)-(alquilo C1 -C6), -(alquileno Co-4 )-C(=O)H, -(alquileno Co-4)-C(=O)ORf, -(alquileno Co-4 )-CN, -(alquileno Co-4 )-halo, -(alquileno Co-4 )-NO2 , -(alquileno Co-4 )N(Rf)2 , -(alquileno Co-4 )-S(=O)2-(Rf), -(alquilen Co-4 )-(arilo Cb- m), -(alquilen Ci-4 )-(heteroarilo con de 5 o 14 miembros), -(alquileno C0-4 )-C(=O)NRbRf o -(alquileno C0-4 )-NRbC(=O)Rf;
en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es -(alquinileno C2-6 )-;
L4 es -C(= O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, o -(alquileno C1-4 )-;
G3 es H, cicloalquilo C3 -7 , heterocicloalquilo C3 -10 , arilo C6-14 , heteroarileno con de 5 a 14 miembros, (alquilen C1-4 )-(heteroalquilo C1-4 ), (alquilen C1-4 )-(heterocicloalquilo C1-4 ), (heterocicloalquilen C3-10 )-(alquilo C1-4 ), (heterocicloalquilen C3-10 )-(heteroalquilo C1-4 ), (heterocicloalquilen C3-10 )-(heterocicloalquilo C3-10 ), alquilo C1 -6 , o (heterocicloalquilen C3-10 )-hidroxi; y
Rb y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo Ci -b; y
n es 1 o 2.
10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
y
Figure imgf000057_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
11. Un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000057_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es H o alquilo C1 -6 ;
R2 es H;
R3 es -OH;
Z es O;
L1 es un enlace;
L2 es un radical divalente seleccionado entre -(C(R4)(R5))n-(alquileno C0-3 )-, -(C(R4)(R5 ))n-(alquileno Co-3 )-(CH-ORc)-, -(C(R4)(R5 ))n-(alquileno Co-3 )-C(=O)-, -(C(R4)(R5 ))n-(alquileno C0-3 )-C(=N-OH)-, -(C(R4)(R5 ))n-(alquileno Co-3)-(C(=O)NR5)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Cct3)-N(R5)C(=O)-, -(C(R4)(R5))n-(alquileno Co-3)-O- y -(C(R4)(Rs))n-(alquileno Co-3)-N(R5)-;
en donde cada R4 es H o alquilo C1 -6; y
cada R5 es independientemente H, alquilo C1 -6, -(alquileno C1 -4 )-ORf, -(alquileno C1 -4)-N(Rf)2 , o -(alquileno C1 -4)-S(=O)2-(Rf);
en donde cada Rf es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido;
L3 es un radical divalente -(alquinileno C2-6)-;
L4 es un radical divalente seleccionado entre -C(=O)-, -(C(=O)O-, -(C(=O)NRe)-, -N(Re)C(=O)- y -(alquileno C1 -4 )-; G 1 y G2 son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, un radical divalente seleccionado entre -(arileno C6)- y -(heteroarileno con de 5 a 6 miembros)-;
G3 es H, (alquilen C1 -4)-(heteroalquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-1 o)-(alquilo C1 -4 ), (heterocicloalquilen C3-10 )-(heteroalquilo C1 -4 ), un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3 -7 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3 -10 opcionalmente sustituido, un arilo C6 -14 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido;
Rc y Re son cada uno independientemente, cada vez que aparecen, H o alquilo C1 -6 ; y
n es 1 o 2.
12. El compuesto de la reivindicación 11, seleccionado entre:
Figure imgf000058_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método de modulación de la actividad de la UDP-{3-O-[(R)-3-hidroximiristoil]\}-N-acetilglucosamina desacetilasa en un sujeto que lo necesite.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método de tratamiento de una infección por bacterias gramnegativas en un sujeto.
ES16864944T 2015-11-09 2016-11-09 Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas Active ES2909122T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562252795P 2015-11-09 2015-11-09
PCT/US2016/061195 WO2017083431A2 (en) 2015-11-09 2016-11-09 Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2909122T3 true ES2909122T3 (es) 2022-05-05

Family

ID=58695202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16864944T Active ES2909122T3 (es) 2015-11-09 2016-11-09 Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas

Country Status (4)

Country Link
US (3) US10414735B2 (es)
EP (1) EP3374350B1 (es)
ES (1) ES2909122T3 (es)
WO (1) WO2017083431A2 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3374355A4 (en) * 2015-11-09 2019-04-17 Forge Therapeutics, Inc. COMPOUNDS BASED ON PYRONE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
EP3374350B1 (en) 2015-11-09 2022-01-05 Forge Therapeutics, Inc. Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections
WO2018097254A1 (ja) * 2016-11-25 2018-05-31 日本たばこ産業株式会社 トリアゾロピリジン化合物の製造方法
WO2018208987A2 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
MX2021003084A (es) * 2018-09-20 2021-08-11 Forge Therapeutics Inc Compuestos antibacterianos.
CA3116931A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
US20220081421A1 (en) * 2018-11-14 2022-03-17 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
KR20210093884A (ko) 2018-11-21 2021-07-28 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 이미다졸 유도체
WO2021003310A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
US11731962B2 (en) 2020-03-25 2023-08-22 Blacksmith Medicines, Inc. LpxC inhibitor and methods of making
WO2021195258A1 (en) * 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor, formulations, and uses thereof
PE20231850A1 (es) 2020-09-09 2023-11-21 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulaciones de un modulador de somatostatina
CN117751113A (zh) * 2021-08-05 2024-03-22 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途
TW202322818A (zh) 2021-09-28 2023-06-16 美商福吉醫療公司 Lpxc抑制劑及其用途

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
US5543534A (en) 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US6875619B2 (en) 1999-11-12 2005-04-05 Motorola, Inc. Microfluidic devices comprising biochannels
US20050009101A1 (en) 2001-05-17 2005-01-13 Motorola, Inc. Microfluidic devices comprising biochannels
CN100491349C (zh) 2001-08-10 2009-05-27 盐野义制药株式会社 抗病毒药
AR037641A1 (es) * 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
EP1618087B1 (en) 2003-01-08 2012-06-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Antibacterial agents
TW200526635A (en) 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
WO2008027466A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Schering Corporation Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents
EP2089365A1 (en) 2006-10-05 2009-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors
CN107021895A (zh) 2007-06-12 2017-08-08 尔察祯有限公司 抗菌剂
US8871728B2 (en) 2007-06-29 2014-10-28 Georgia Tech Research Corporation Non-peptide macrocyclic histone deacetylese (HDAC) inhibitors and methods of making and using thereof
WO2010059838A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
IT1392249B1 (it) 2008-11-28 2012-02-22 Univ Degli Studi Urbino Derivati di [(3-idrossi-4-piron-2-il)metil]-amina e loro uso come farmaci anti-neoplastici
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
WO2012151567A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for preventing and treating influenza
CN103781775B (zh) 2011-06-19 2016-11-16 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
US9394260B2 (en) * 2012-04-03 2016-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinone carboxamide inhibitors of endothelial lipase
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
CN104619699A (zh) 2012-08-06 2015-05-13 萨维拉制药有限公司 二羟基嘧啶碳酸衍生物以及它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
EP2948450A4 (en) 2013-01-28 2016-11-09 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMINHIBITORVERBINDUNGEN
WO2014160649A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections
AU2014306451B2 (en) 2013-08-16 2019-01-17 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015085238A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
WO2015099107A1 (ja) * 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN105777464B (zh) 2014-12-26 2020-09-29 中国科学院上海药物研究所 异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
EP3374355A4 (en) 2015-11-09 2019-04-17 Forge Therapeutics, Inc. COMPOUNDS BASED ON PYRONE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
EP3374350B1 (en) 2015-11-09 2022-01-05 Forge Therapeutics, Inc. Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections
US10889556B2 (en) 2016-03-08 2021-01-12 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting influenza RNA polymerase PA endonuclease
WO2018208987A2 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
MX2021003084A (es) 2018-09-20 2021-08-11 Forge Therapeutics Inc Compuestos antibacterianos.

Also Published As

Publication number Publication date
US20200010427A1 (en) 2020-01-09
EP3374350A2 (en) 2018-09-19
EP3374350B1 (en) 2022-01-05
US10875832B2 (en) 2020-12-29
US20180327365A1 (en) 2018-11-15
US20210078957A1 (en) 2021-03-18
US10414735B2 (en) 2019-09-17
WO2017083431A3 (en) 2017-08-31
WO2017083431A2 (en) 2017-05-18
EP3374350A4 (en) 2019-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2909122T3 (es) Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas
WO2021121367A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
US12071424B2 (en) IRE1 small molecule inhibitors
ES2907622T3 (es) Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos
JP2020143120A (ja) Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
CN114846005A (zh) Shp2抑制剂及其应用
US10611747B2 (en) Pyrone based compounds for treating bacterial infections
JP2012500802A (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2018118842A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
CA3137985A1 (en) Substituted pyrrolo [2, 3-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN113166077A (zh) 抗细菌化合物
US10501443B2 (en) Pyridone compound as c-met inhibitor
KR20140099904A (ko) 키나제 조절 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 그의 용도
WO2018036414A1 (zh) 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医学上的应用
US20200247815A1 (en) Pyrazolyl-containing tricyclic derivative, preparation method therefor and use thereof
US20140038991A1 (en) Protein Kinase Inhibitors
CN114524810B (zh) 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
JP2016531947A (ja) 配座固定されたＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤
US10301324B2 (en) Ataxia telengiectasia and rad3-related (ATR) inhibitors and methods of their use
CN115703799B (zh) 氮杂芳基化合物、其制备方法及应用
US20240336568A1 (en) Selective phd1 inhibitor compounds, compositions, and methods of use
CN115215861B (zh) 一种芳杂环取代的炔烃类化合物及其制备方法和用途
CN117510500A (zh) 一种asperazepanones类生物碱制备方法与作为抗炎药物的应用
CN110229151A (zh) 吲嗪类化合物、其制备方法及用途