KR20220106164A

KR20220106164A - 5-클로로-피리딘-2-카복실산, 및 3-황 함유 치환체를 갖는 카복실레이트의 제조 공정

Info

Publication number: KR20220106164A
Application number: KR1020227021297A
Authority: KR
Inventors: 헬마스 스미츠; 마티아 리카르도 모나코
Original assignee: 신젠타 크롭 프로텍션 아게
Priority date: 2019-11-27
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2022-07-28
Also published as: US20230025249A1; IL293170A; CA3159249A1; MX2022006378A; TW202120479A; WO2021105399A1; CN114746403A; BR112022010313A2; EP4065562A1; JP2023503989A

Abstract

화학식 I의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
[화학식 I]

상기 식에서, R₁및 R₂는 발명의 설명에 정의된 바와 같다.

Description

5-클로로-피리딘-2-카복실산, 및 3-황 함유 치환체를 갖는 카복실레이트의 제조 공정

본 발명은 농약의 제조에 유용한 중간체인 5-클로로 피리딘-2-카복실산, 및 3-황 함유 치환체를 갖는 카복실레이트의 제조에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 5-클로로 피리딘-2-카복실산 및 그의 제조 공정; 또는 화학식 I의 화합물의 농화학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

(상기 식에서, R₁은 H 또는 C₁-C₄알킬이고; R₂는 C₁-C₄알킬임).

5-할로-피리딘-2-카복실산 및 3-알킬설파닐 치환체를 갖는 카복실레이트는, 예를 들어, 이전에 WO 2016/005263, WO 2016/023954, WO 2016/030229, WO 2016/046071, WO 2016/059145, WO 2016/096584, WO 2016/104746 및 WO 2019/065568에 기술된 바와 같이 농화학 산업에서 생물학적 활성 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이다.

5-할로-피리딘-2-카복실산 및 3-알킬설파닐 치환체 (Y)를 갖는 카복실레이트의 공지된 합성은 많은 반응 단계를 포함한다. 예를 들어, 반응식 1(R₁은 H, C₁-C₄알킬 또는 알칼리 금속 이온임)에 나타낸 바와 같이 5-브로모 화합물 (Y)에 이르기 위한 2개의 경로가 보고되었다(경로 A: CN105218437; 경로 B: US2012/0165338 또는 문헌[J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553]).

반응식 1. 5-Br 화합물 (Y)로의 경로

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 입수 가능한 5,6-디클로로니코틴산으로부터 7개의 단계로, 대응하는 5-요오도 화합물 (Y)에 이르는 것은 WO2016/104746에 보고되었다.

반응식 2. 5-요오도 화합물 (Y)

분명히, 이러한 길고 고된 합성은 낮은 전체 수율 및 많은 양의 폐기물 발생으로 인해 많은 양의 재료를 제조하는 데 적합하지 않다. 따라서, 이러한 중간체에 대한 보다 효율적이고 보다 경제적인 경로를 사용 가능하게 하는 것이 유리할 것이다.

더욱이, 5-할로-3-알킬설파닐-피리딘-2-카복실 카복실레이트의 부류 내에서, 5-클로로-3-알킬설파닐-피리딘-2-카복실산 및 상응하는 에스테르는 공개되어 있지 않으며, 이들의 제조 경로를 파악하기는 어려웠다. 화학식 I의 염소화 중간체를 사용할 수 없기 때문에, 지금까지 합성 커뮤니티는 생물학적 활성 농약의 제조를 위해 브로모 및 요오도 유사체를 이용하도록 촉구받았다(WO 2016/005263, WO 2016/096584, WO 2016/104746 WO 2016/023954, WO 2016/046071, WO 2016/087265, WO 2016/087257, WO 2016/030229, WO 2016/121997, WO 2016/104746). 그러나, 이러한 합성에서 화학식 I의 빌딩 블록을 사용하면, 보다 양성인 염소 함유 폐기물을 위해, 5-위치에서 후속 작용화 반응(금속 촉매된 교차 커플링 반응, 친핵성 방향족 치환 등)에서 브로민 및 아이오딘 함유 폐기물의 형성을 감소시키는 데 매우 유리할 것이다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은, 다른 농화학적 제품의 합성(이를 위한 고되고 긴 경로는 본래부터 고안되어 있음(WO 2019/065568, WO 2019/124529, WO 2020/050212))을 상당히 단축시키기 위한 대안적인 편리한 중간체로 간주될 수 있다.

상업적으로 입수 가능한 3,5-디클로로피리딘-2-카복실산 (VIII) 및 이의 상응하는 에스테르 (IX)(여기서 R₁은 C₁-C₄알킬임)는 화학식 VI 및 VII의 중간체를 위한 편리한 출발 물질일 수 있다. 원칙적으로는, 에틸티올레이트를 사용하여, 염소 오르토를 카복실레이트 기로 선택적으로 치환할 필요만 있을 것이다(반응식 3).

반응식 3. (VIII) 또는 (IX)로부터 (VI) 또는 (VII)로의 예상 경로

그러나, 2-카복실레이트 모이어티가 "오르토" 위치를 입체적으로 덜 접근 가능하게 만들고 원하는 3-알킬설파닐 생성물의 형성에 불리하기 때문에, 그러한 선택성을 달성할 수 있다는 것은 분명하지 않다. 실제로, 친핵성 방향족 치환 반응을 위한 표준 조건 하에 화학식 IXa의 화합물을 반응시키면, 시험된 모든 용매에서 바람직하지 않은 이성질체 (Xa)가 우선적으로 얻어진다(반응식 4).

반응식 4. (IXa)의 반응에 대한 관찰된 선택성

유리산 모이어티가 있는 폴리염화 방향족 화합물의 오르토-선택적 티올화 반응은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 난해하고 거의 설명되어 있지 않으며, 일반적으로 카복실레이트-지정-울만-타입 커플링(carboxylate-directed Ullmann-type coupling)을 통해 매개되는 구리이다(예를 들어, 문헌[Sambiagio C., Marsden S. P., Blacker A. J., McGowan P. C. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 3525-3550]에 기술됨).

반응식 5. 염소화 벤조산에 대한 Cu-매개 울만-타입 커플링

이 반응의 예는 폴리염화 피콜린산에 대해서는 보고된 적이 없다.

따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조 공정(반응식 6)이 제공되며:

[화학식 I]

(상기 식에서, R₁은 H 또는 C₁-C₄알킬이고; 바람직하게는 R₁은 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 R₁은 에틸이고; R₂는 C₁-C₄알킬이고; 바람직하게는 R₂는 에틸임)

이 공정은

(A) 15 미만의 유전 상수를 갖는 적절한 용매(또는 희석제)에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 티올 화합물 R₃-S-R₂(여기서 R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같고 R₃은 H 또는 알칼리 금속 이온이고; 바람직하게는 R₃은 H, 나트륨, 칼륨 또는 리튬임)와 반응시켜 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계; 및, 선택적으로,

[화학식 II]

(상기 식에서, Xa는 플루오로 또는 클로로이고; 바람직하게는 Xa는 클로로임)

[화학식 Ia]

화학식 ROH(여기서 R은 C₁-C₄알킬임)의 화합물의 존재 하에 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 에르테르화하여 화학식 I의 화합물(여기서 R₁은 C₁-C₄알킬임)을 생성하는 단계를 포함한다.

이 공정은 이전에 기술된 경로와 관련하여 더 유리한 조건에서 더 높은 수율로 농약의 제조를 위한 핵심 빌딩 블록을 합성하는 것을 가능하게 하기 때문에 매우 유용한 것으로 입증되었다.

적어도 하나의 염기 중심을 갖는 본 발명의 공정에 의해 제조된 화학식 I의 화합물은 예를 들어 강한 무기산(strong inorganic acid), 예컨대 무기산(mineral acid), 예를 들어 과염소산, 황산, 질산, 아질산, 아인산 또는 할로겐화수소산과의, 예를 들어 할로겐에 의해 치환되지 않거나 치환된 C₁-C₄알칸카복실산과 같은 강한 유기 카복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화되거나 불포화된 디카복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 또는 프탈산, 예컨대 히드록시카복실산, 예를 들어 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 또는 예컨대 벤조산과의, 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환되지 않거나 치환된 C₁-C₄알칸- 또는 아릴설폰산과 같은 유기 설폰산, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔설폰산과의, 예를 들어 산 부가 염을 형성할 수 있다. 적어도 하나의 산성 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 예를 들어 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 같은 무기 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아와의 염 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급-알킬아민, 예를 들어 에틸-, 디에틸-, 트리에틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시-저급-알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민을 형성할 수 있다.

각각의 경우에, 본 발명에 따른 공정에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 농경학적으로 사용 가능한 염 형태이다.

본원에 사용된 용어 "C₁-C₄알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 탄소 원자, 예를 들어 라디칼 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸 중 임의의 하나를 통해 부착된 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

놀랍게도, 임의의 구리 촉매의 부재 하에 3,5-디클로로피콜린산(화학식 VIII으로 표시되는 화학식 II의 화합물)의 티올화에 대한 높은 오르토 선택성이 비양성자성 무극성 용매에서 관찰되었다는 것이 밝혀졌다. 특히, 선택성은 용매의 성질에 의해 현저하게 영향을 받는 것으로 밝혀졌다: 높은 상대 유전율을 갖는 용매(즉, DMSO[46.7의 유전 상수])에서는 "파라" 이성질체 (XV)에 대한 높은 선택성이 관찰된 반면, 낮은 상대 유전율을 갖는 용매(즉, 디옥산, 톨루엔, 2-MeTHF...[2.25, 2.38, 6.97의 유전 상수])에서는 "오르토" 이성질체(화학식 XIV로 표시되는 화학식 Ia의 화합물)의 선택적 형성이 관찰된다. 이 개념은 반응식 6에 나타난다.

반응식 6. (VIII)의 티올화에 대한 관찰된 선택성

본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물로 표시되는 화학식 I의 화합물, 또는 Ia의 화합물의 농화학적으로 허용되는 염이 제공된다:

[화학식 Ia]

.

본 발명의 추가 구현예에서, 화학식 Ia-1의 화합물로 표시되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:

[화학식 Ia-1]

상기 식에서, M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬; 바람직하게는 나트륨 또는 리튬이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I-2의 화합물로 표시되는 화학식 I의 화합물, 또는 I-2의 화합물의 농화학적으로 허용되는 염이 제공된다:

[화학식 I-2]

상기 식에서, R_1a는 C_1-4알킬이고; 바람직하게는 R_1a는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 R_1a는 에틸이다.

본 발명의 추가 구현예에서, 화학식 I-2a의 화합물, 또는 I-2a의 화합물의 농화학적으로 허용되는 염이 제공된다:

[화학식 1-2a]

상기 식에서, R_1b는 C_1-4알킬이고; 바람직하게는 R_1b는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 R_1b는 에틸이고;

n은 1 또는 2이고; 바람직하게는 n은 2이다.

화학식 I-2a의 화합물은 WO 2016/005263에 기술된 것들과 같은 공지된 방법에 의해 화학식 I-2의 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 공정(반응식 6)에서, 적합한 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염이다. 언급될 수 있는 예는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 탄산칼륨이고; 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 더욱 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 공정(반응식 6)에서, 적절한 용매(또는 희석제)의 예는 15 미만의 유전 상수를 갖는 것들이고; 더욱 바람직하게는 12 미만의 유전 상수를 갖는 용매(또는 희석제)이고; 훨씬 더 바람직하게는, 10 미만의 유전 상수를 갖는 용매(또는 희석제)이다. 또 다른 구현예에서, 적절한 용매(또는 희석제)는 6 미만의 유전 상수를 갖는다. 적절한 용매(또는 희석제)의 예는 디옥산, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 아니솔, 피리딘이고; 더욱 바람직하게는 디옥산, 메틸테트라히드로푸란 또는 톨루엔으로부터 선택되는 비극성 유기물이고; 가장 바람직하게는 적절한 용매는 1.5 내지 15 범위의 유전 상수를 갖는 것들이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 공정(반응식 6)에서, 반응은 유리하게는 대략 0℃ 내지 대략 +140℃, 바람직하게는 대략 0℃ 내지 대략 +100℃ 범위, 대부분의 경우 주변 온도와 대략 +80℃ 사이의 범위의 온도 범위에서 수행된다. 바람직한 구현예에서, 단계 a.의 반응은 0℃와 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 60 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다.

바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 3,5-디클로로피콜린산 화합물 및 상응하는 화학식 II의 카복실레이트 염의 고도로 선택적인 티올화 반응을 제공하며, 여기서 R₁은, 15 미만의 유전 상수를 갖는 선택된 비양성자성 무극성 용매에서 나트륨 에탄티올레이트 또는 에탄티올 및 염기를 사용하여 확장 가능한 조건 하에 화학식 I에 정의된 바와 같이, 화학식 Ia 및 Ib의 알킬 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복실레이트 중간체를 생성한다.

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

여기서 R₄는 C_1-4알킬이다.

본 발명을 일반 용어로 기술하였으므로, 이제는 첨부 도면에 대한 참조가 이루어질 것이다: 도 1은 용매 유전 상수의 함수에서 관찰된 선택성을 나타내는 다이어그램이다. 보다 구체적으로, 도 1은 관찰된 오르토-파라-티올화 선택성과 본 발명의 일 구현예에 따른 용매의 유전 상수 사이의 상관관계를 나타낸다.
이 용매 의존적 현상은 추가로 조사되었고, 관찰된 선택성 사이의 상관관계가 관찰되었으며, 용매의 유전 상수(Lide, D. R., ed. (2005) CRC Handbook of Chemistry and Physics (86^th ed.). Boca Raton (FL): CRC Press. ISBN 0-8493-0486-5)는 도 1에 도시된 바와 같이 확립되었다.

제조 실시예:

본 명세서 전체에 걸쳐, LC/MS는 액체 크로마토그래피 질량 분석을 의미하며, 화합물 분석에는 다음 방법을 사용하였다:

방법 A: 스펙트럼을 전자분무 소스(극성: 양이온 및 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘 범위: 30 V, 추출기: 2.00 V, 소스 온도: 150℃, 탈용매화 온도: 350℃, 콘 가스 유량: 50 l/h, 탈용매화 가스 유량: 650 l/h, 질량 범위: 100 내지 900 Da) 및 Waters의 Acquity UPLC가 장착된 Waters의 질량분석기(SQD, SQDII 단일 사중극자 질량분석기) 상에서 기록하였다: 바이너리 펌프, 가열 컬럼 구획, 다이오드-어레이 검출기 및 ELSD 검출기. 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 μm, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = 물 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B= 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH, 구배: 1.2분 내에 10 내지 100% B; 유속(ml/분) 0.85.

방법 B: 스펙트럼을 전자분무 소스(극성: 양이온 또는 음이온, 전체 스캔, 모세관: 3.00 kV, 콘 범위: 41 V, 소스 온도: 150℃, 탈용매화 온도: 500℃, 콘 가스 유량: 50 L/Hr, 탈용매화 가스 유량: 1000 L/Hr, 질량 범위: 110 내지 800 Da) 및 Waters의 H-Class UPLC가 장착된 Waters의 질량분석기(SQD 단일 사중극자 질량분석기) 상에서 기록하였다: 바이너리 펌프, 가열 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출기. 컬럼: Waters UPLC HSS T3 C18, 1.8 μm, 30 x 2.1 mm, 온도: 40℃, DAD 파장 범위(nm): 200 내지 400, 용매 구배: A = 물 + 5% 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH, B= 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH: 구배: 0분 10% B; 0. 내지 0.2분 10 내지 50% B; 0.2 내지 0.7분 50 내지 100% B; 0.7 내지 1.3분 100% B; 1.3 내지 1.4분 100 내지 10% B; 1.4 내지 1.6분 10% B; 유속(mL/분) 0.6.

실시예 1: 나트륨;3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트 (XIIIa)의 제조

3,5-디클로로피리딘-2-카복실산(20.0 g, 104 mmol)과 수산화나트륨(물 중 1 M, 100 mL, 100 mmol, 0.96 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 물을 감압 하에 농축하여, 원하는 생성물(94%, 22.0 g, 96.6 mmol, 93% 수율)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.38 (d, J = 2.20 Hz, 1 H).

실시예 2: 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복실산 (VI)의 제조

둥근 바닥 플라스크에 나트륨;3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트(94%, 4.00 g, 17.2 mmol)를 채웠다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 이전에 탈산소화된 2-메틸테트라히드로푸란(86 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고 나트륨 에탄티올레이트(1.82 g, 20.6 mmol, 1.19 당량)를 첨가하였다. 그 다음, 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물(29 mL) 및 아세토니트릴(12 mL)에 용해시켰다. 불용성 입자를 여과하였다. 여액을 80℃까지 가열하고 추가의 물(10 mL) 및 아세토니트릴(5 mL)을 첨가하였다. 80℃에서, 뜨거운 1 N 염산(45℃, 16 mL)을 적가하고 몇 분 동안 계속 교반하였다. 수득된 침전물을 고온 여과하고 감압 하에 건조시켜 원하는 생성물을 제공하였다(94%, 2.30 g, 9.95 mmol, 58% 수율).

LC-MS (방법 A): 체류 시간 0.77분, m/z 218 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.34 Hz, 3 H) 3.02 (q, J = 7.34 Hz, 2 H) 7.93 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 8.41 (d, J = 1.83 Hz, 1 H).

실시예 3: 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복실산 (VI)의 제조

이전에 탈산소화된 2-메틸테트라히드로푸란(13 mL) 중 3,5-디클로로피리딘-2-카복실산(1.00 g, 5.21 mmol) 및 탄산나트륨(0.662 g, 6.25 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에 나트륨 에탄티올레이트(0.920 g, 10.9 mmol, 2.10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 추가의 2-메틸테트라히드로푸란(13 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 2-메틸테트라히드로푸란을 진공에서 제거하였다. 아세토니트릴(6 mL)을 첨가한 후, 1 N 염산(21 mL)을 적가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켜 원하는 생성물을 제공하였다(71%, 1.00 g, 3.27 mmol, 63% 수율).

실시예 4: 3-클로로-5-에틸설파닐-피리딘-2-카복실산 (XVI)의 제조

디메틸설폭사이드(5.5 mL) 중의 3,5-디클로로피리딘-2-카복실산(0.500 g, 2.47 mmol)의 용액을 제조하고 100℃까지 가열하였다. 탄산칼륨(0.378 g, 2.60 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 에탄티올레이트(0.250 g, 2.97 mmol, 1.20 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 계속 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 그 다음, 수성 층을 산성화하고 더 많은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제는 원하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(0.536 mmol, 22% 수율).

LC-MS (방법 A): 체류 시간 0.74분, m/z 218 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) 3.10 - 3.18 (q, J = 7.15 Hz, 2 H) 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H).

실시예 5: 에틸 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복실레이트의 제조

에탄올(26 mL) 중 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복실산(2.35 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 황산(0.575 mL, 10.6 mmol, 1.00 당량)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 원하는 생성물(90%, 2.55 g, 9.34 mmol, 88% 수율)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS (방법 A): 체류 시간 0.99분, m/z 246 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 6 H) 2.93 (q, J = 7.34 Hz, 2 H) 4.48 (q, J = 7.21 Hz, 2 H) 7.62 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.37 (d, J = 1.83 Hz, 1 H).

실시예 6: 에틸 3-클로로-5-에틸설파닐-피리딘-2-카복실레이트 (VIIa)의 제조

톨루엔(2 mL) 중 에틸 3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트(96%, 0.200 g, 0.873 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 에탄티올레이트(0.122 g, 1.31 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 먼저 이 온도에서 24시간 동안 교반한 다음 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, LC-MS 샘플을 측정하여, 형성된 생성물 VIIa와 Xa의 비율을 결정하였다. 그 결과, 출발 물질의 전환율은 60%였고, 1:1.9의 VIIa:Xa 비율이 형성되었다.

LC-MS (방법 B): 체류 시간 1.08분, m/z 246 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 - 1.47 (m, 6 H) 3.04 (q, J = 7.42 Hz, 2 H) 4.47 (q, J = 7.09 Hz, 2 H) 7.62 (d, J = 2.08 Hz, 1 H) 8.42 (d, J = 1.96 Hz, 1 H).

실시예 7: 에틸 3-클로로-5-에틸설파닐-피리딘-2-카복실레이트 (VIIa)의 제조

1-메틸-2-피롤리디논(2 mL) 중 에틸 3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트(95%, 0.200 g, 0.863 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 에탄티올레이트(0.099 g, 1.04 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 6시간 동안 교반하였다. LC-MS 샘플을 측정하여, 형성된 생성물 VIIa와 Xa의 비율을 결정하였다. 그 결과, 출발 물질의 전환율은 70%였고, 1:10.2의 VIIa:Xa 비율이 형성되었다.

LC-MS (방법 B): 체류 시간 1.08분, m/z 246 [M+H⁺].

실시예 8: 나트륨 3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트 (XIIIa)에 대한 티올화 반응에 대한 용매 효과

5 mL 마이크로파 바이알에 나트륨;3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트(94%, 100 mg, 0.422 mmol)를 채웠다. 바이알을 아르곤으로 퍼징하고, 이전에 탈산소화된 용매(2.2 mL)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 나트륨; 에탄티올레이트(42.6 mg, 0,507 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합을 정지시키고 NMR 샘플을 측정하여, 형성된 생성물 (XIV)와 (XV)의 비율을 결정하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

Claims

화학식 I의 클로로-피리딘 화합물의 제조 공정으로서,
[화학식 I]

(상기 식에서, R₁은 H 또는 C₁-C₄알킬이고; 바람직하게는 R₁은 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 R₁은 에틸이고; R₂는 C₁-C₄알킬이고; 바람직하게는 R₂는 에틸임)
(A) 15 미만의 유전 상수를 갖는 적절한 용매(또는 희석제)에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 티올 화합물 R₃-S-R₂(여기서 R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같고 R₃은 H 또는 알칼리 금속 이온이고; 바람직하게는 R₃은 H 또는 나트륨임)와 반응시켜 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계; 및, 선택적으로,
[화학식 II]

(상기 식에서, Xa는 플루오로 또는 클로로이고; 바람직하게는 Xa는 클로로임)
[화학식 Ia]

화학식 ROH(여기서 R은 C₁-C₄알킬임)의 화합물의 존재 하에 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 에르테르화하여 화학식 I의 화합물(여기서 R₁은 C₁-C₄알킬임)을 생성하는 단계를 포함하는, 공정.
제1항에 있어서,
Xa는 클로로이고;
R₁은 에틸이고;
R₂는 에틸이고;
R₃은 나트륨인, 공정.
제1항에 있어서, 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 수산화물, 더욱 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 가장 바람직하게는 탄산칼륨으로부터 선택되는, 공정.
제1항에 있어서, 적절한 용매(또는 희석제)는 1.5 내지 15 범위의 유전 상수를 갖는 것들로부터 선택되는, 공정.
제4항에 있어서, 적절한 용매(또는 희석제)는 디옥산, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 아니솔, 피리딘; 바람직하게는 디옥산, 메틸테트라히드로푸란 또는 톨루엔으로부터 선택되는, 공정.
제1항에 있어서, 단계 a.의 반응은 0℃와 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 60 내지 100℃의 온도 범위에서 수행되는, 공정.
화학식 Ia의 화합물, 또는 Ia의 화합물의 농화학적으로 허용되는 염:
[화학식 Ia]

.
화학식 Ia-1의 화합물:
[화학식 Ia-1]

(상기 식에서, M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬; 바람직하게는 나트륨 또는 리튬임).
화학식 I-2의 화합물, 또는 I-2의 화합물의 농화학적으로 허용되는 염:
[화학식 I-2]

(상기 식에서, R_1a는 C_1-4알킬이고; 바람직하게는 R_1a는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 R_1a는 에틸임).
화학식 I-2a의 화합물, 또는 I-2a의 화합물의 농화학적으로 허용되는 염:
[화학식 1-2a]

(상기 식에서, R_1b는 C_1-4알킬이고; 바람직하게는 R_1b는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 R_1b는 에틸이고;
n은 1 또는 2이고; 바람직하게는 n은 2임).