BRPI0711966A2 - compostos de pirrolidina como inibidores de renina - Google Patents

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BRPI0711966A2
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Juergen Klaus Maibaum
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Peter Buehlmayer
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS DE PIRROLIDINA COMO INIBIDORES DE RENINA. A presente invenção refere-se a compostos de pirrolidina 3,4-di-, 3,3,4-di -, 3,4,4,-tri- e 3,3,4,4-tetra substituída, estes compostos para uso no tratamento diagnóstico e terapêutico de um animal homeotérmico, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade imprópria de renina; do uso de uma composto desta classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade imprópria de renina; do uso de um composto desta classe no tratamento de uma doença que depende da atividade imprópria de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um referido composto de pirrolidina substituida, e/ou um método de tratamento que compreende administrar um referido composto de pirrolidina substituida, um método para a fabricação dos referidos compostos de pirrolidina substituída, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese são descritos. Os compostos de pirrolidina substituída são especialmente da fórmula I em que os substituintes são como descritos na especificação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE PIRROLIDINA COMO INIBIDORES DE RENINA"
A presente invenção refere-se a compostos de pirrolidina (3,4-di- 3,3,4-tri 3,4,4,-tri- e 3,3,4,4-tetra-) substituída, estes compostos para uso no tratamento diagnóstico e terapêutico de um animal homeotérmico, espe- cialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; do uso de uma composto desta classe para a prepara- ção de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; do uso de um composto desta classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo o referido composto de pirrolidina substituída, e/ou um método de tratamento que compreende administrar o referido com- posto de pirrolidina substituída, um método para a fabricação do referido composto de pirrolidina substituída, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese.
A presente invenção especialmente fornece compostos da fórmula I
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em que
R1 é alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquila substi- tuída ou não-substituída;
R2 e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, alcóxi, alquila, hidróxi ou halogênio;
R4 é alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquila substi- tuída ou não-substituída;
R5 é alquila não-substituída ou substituída, heterociclila substitu- ída ou não-substituída, arila não-substituída ou substituída ou não- substituída, ou cicloalquila substituída ou não-substituída;
X é CH2 ou O;
Y é -(CO)-, -S<0)2 - ou -C(O)O-; e Ar é arila não-substituída ou substituída ou heterociclila aromáti- ca mono- ou bicíclica não-substituída ou substituída; ou um sal destes.
Os compostos da presente invenção exibem atividade inibidora na enzima natural renina. Desse modo, compostos de fórmula I podem ser empregados para o tratamento (este termo da mesma forma incluindo profi- laxia) de um ou mais distúrbios ou doenças selecionados, inter alia, de hiper- tensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fi- brose hepática, complicações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, reestenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, comprometimento cognitivo, Alzheimers, de- mência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos.
Listadas abaixo são definições de vários termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção bem como seu uso e síntese, materiais de partida e intermediários e similares. Estas definições, substitu- indo-se uma, mais que uma ou todas as expressões gerais ou símbolos utili- zados na descrição presente e desse modo produzindo-se modalidades pre- feridas da invenção, preferivelmente aplicam-se aos termos quando eles são utilizados ao longo da especificação a menos que eles sejam de outra ma- neira limitados em exemplos específicos individualmente ou como parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "C1-C7" define uma porção com até e in- cluindo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, á- tomos de carbono, a referida porção sendo de cadeia ramificada (um ou mais vezes) ou linear e ligada por meio de um carbono terminal ou não ter- minal. Inferior ou C1-C7-alquila, por exemplo é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferivelmente C1-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, ainda mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo. Se não explicitamente ou implicitamente declarado de outra maneira, halo pode da mesma forma re- presentar mais de um substituinte de halogênio em porções tais como alqui- la, alcanoíla e similares (por exemplo, em trifluorometila, trifluoroacetila).
Arila não-substituída ou substituída preferivelmente é uma arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica, tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, indenila ou fluorenila, e é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente independentemente selecionadas a partir do grupo que consistem em
- um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma liga- ção está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independen- temente do outro, é 0 ou 1 e cada um dentre X e Y1 se presente e indepen- dentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV- ; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída como defini- do abaixo, especialmente selecionado de C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; onde o referido substituinte
-(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H é preferivelmente C1-C7-alquila, tal como rnetila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila ou ferc-butila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi- C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)- amino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, Cr C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, Cr C7-alcóxi-C1-C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilamino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi- carbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C-7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila;
- C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, es- pecialmente como definido abaixo para heterociclila, preferivelmente sele- cionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e benzo[1,3]-dioxolila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-C1-C7-alquila em que hete- rociclila é como definido abaixo, preferivelmente selecionada de pirrolila, fu- ranila, tienila e benzo[1,3]-dioxolila; tal como benzila ou naftilmetila, halo-C1- C7-alquila, tal como trifluorometila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, fenil-C1- C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-C1- C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especial- mente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, fenil-C1- C7-alcóxi em que fenila é não-substituída ou substituída por C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naf- toilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não- substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, C1- C7-alquil-carbonila, halo-C1-C7-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino- C1-C7-alquilcarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil- ou fenil-)- aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é não-substituído ou substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfi- nila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não- substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C-i-Cy-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7- alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituí- da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenil-, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila.
Heterociclila não-substituída ou substituída é um sistema de anel mono- ou bicíclico, insaturado, parcialmente saturado ou saturado com pre- ferivelmente 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos selecionados indepen- dentemente de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio, enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes preferivelmente selecionados inde- pendentemente dos substituintes mencionados anteriormente para arila e de oxo. Preferivelmente, heterociclila não-substituída ou substituída é selecio- nada das seguintes porções: <formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula> <formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula>
em que em cada caso onde um NH está presente a ligação com o asterisco que conecta a porção de heterociclila respectiva ao restante da molécula, o H pode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte, e um ou mais substituintes podem estar presentes como justamente descrito.
Cicloalquila não-substituída ou substituída é preferivelmente mono- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-C10-cicloalquila que pode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo, em cicloalqueni- la) e/ou tripla (por exemplo, em cicloalquinila), e é não-substituída ou substi- tuída por um ou mais, por exemplo um a três substituintes preferivelmente independentemente selecionados daqueles mencionados anteriormente co- mo substituintes para arila.
Alquilam não-substituída ou substituída é preferivelmente C1- C20-alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila que é de cadeia linear ou ra- mificada (uma ou, onde apropriado, mais vezes) que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo até três porções selecionadas de arila não-substituída ou substituída como descrito acima, especialmente feni- la ou naftila cada qual é não-substituída ou substituída como descrito acima para arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída como descrito acima, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pi- rimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- ou -5-ila ou benzo[1,3]dioxolila, cuja heteroci- clila é não-substituída ou substituída como descrito anteriormente para hete- rociclila não-substituída ou substituída; cicloalquila não-substituída ou substi- tuída como descrito acima, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la ou cicloexila cada qual é não-substituída ou substituída como descrito a- cima para cicloalquila não-substituída ou substituída; C2-C7-alquenila, C2-C7- alquinila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorome- tóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7- alquiltio, halo-C1-C7-alqutio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltiol benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquila, hidróxi-CrC7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naf- toilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou -alquinil- eno, C1-C1alquilenodioxi, sulfenila, (-S-OH)sulfonila (-S(=0)-0H), C1-C7- alquilsulfinila (C1-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-Cralquila, fenil- ou naftil-C1-C7alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não- substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C1-C7alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N- mono ou N,N-di-( C1-C7-alquila, fenil-, naftila, fenil- C1-C7-alquila ou naftil-C1 C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7- alquila, hidróxi- C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi- C1-C7-alquil)- aminocarbonilamino e N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-( C1-C7- alquila, hidróxi- C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi- C1-C7-alquil) aminossulfonila- mino. Em casos onde porções de heterociclil-alquila não-substituída ou substituída, aril-alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquil-alquil não-substituída ou substituída são mencionados como substituinte, a defini- ção de alquila não-substituída ou substituída refere-se a tais porções que, além de heterociclila não-substituída ou substituída, arila ou cicloalquila compreende pelo menos uma porção diferente ou adicional (especialmente daquelas mencionadas neste parágrafo) como substituinte de alquila.
Em alquilsulfonila substituída ou não-substituída, alquila substitu- ída ou não-substituída é preferivelmente como definido acima para alquila não-substituída ou substituída.
Em arilsulfonila substituída ou não-substituída, arila substituída, ou não-substituída é preferivelmente como definido acima para arila não- substituída ou substituída.
Em heterociclilsulfonila substituída ou não-substituída, heteroci- clila substituída, ou não-substituída é preferivelmente como definido acima para heterociclila não-substituída ou substituída.
Em cicloalquilsulfonila substituída ou não-substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída é preferivelmente como definido acima para cicloalquila não-substituída ou substituída.
Em todas as definições acima nem é preciso dizer que apenas os compostos estáveis, a pessoa tendo experiência na técnica, sem experi- mentação indevida ou considerações, serão capazes de reconhecer que são importantes (por exemplo aqueles que são suficientemente estáveis para a fabricação de farmacêuticos, por exemplo tendo uma meia-vida de mais de 30 segundos) e assim são preferivelmente abrangidos pelas reivindicações presentes e que apenas ligações quimicamente possíveis e substituições são abrangidas, bem como formas tautoméricas onde presentes. Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde os grupos formado- res de sal, tais como grupos básicos ou ácidos, estão presentes os quais podem existir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou a- mino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgâ- nicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido clo- rídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequado são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exem- plo, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido su- cínico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspárti- co, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido ben- zenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal como carbóxi ou sulfo, sais podem da mesma forma ser formados com bases, por exemplo, sais de metal ou amônio, tal como sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como mo- noaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I pode, da mesma forma, formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação é da mesma forma possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitá- veis ou compostos livres são empregados (onde aplicável compreendido em preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.
Devido à relação íntima entre os compostos em forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou sais destes, qualquer referência a "compostos" e "intermediários" aqui anteriormente e em seguida, especialmente a composto (s) da fórmula I, de- ve ser entendido como referindo-se da mesma forma a um ou mais sais des- tes ou uma mistura de um composto livre e um ou mais sais destes, cada dos quais é pretendido incluir da mesma forma qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, quando apropriado e conveniente e se não ex- plicitamente mencionado de outra maneira. Formas de cristal diferentes po- dem ser obteníveis e em seguida são da mesma forma incluídos.
Onde a forma plural é utilizada para compostos, sais, prepara- ções farmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, que é pretendido signifi- car um (preferido) ou mais composto(s) simples, sal(ais), preparação(ões) farmacêutica(s), doença (s), distúrbio (s) ou similares, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é utilizado, isto é pretendido incluir o plural ou preferivelmente o singular.
Os compostos da presente invenção possuem dois ou mais cen- tros assimétricos dependendo da escolha dos substituintes. A configuração absoluta preferida nos centros assimétricos C-3 e C-4 é mantida ao longo da especificação e das reivindicações anexas como indicado aqui anteriormen- te. Entretanto, quaisquer diastereoisômeros possíveis, enantiômeros e isô- meros geométricos, e misturas destes, por exemplo, racematos, são abran- gidos pela presente invenção.
Como descrito aqui anteriormente, a presente invenção fornece derivados de pirrolidina 3,4-di-substituída de fórmula I, estes compostos para uso no tratamento (profilático e/ou terapêutico) de uma doença (= condição, distúrbio) em um animal homeotérmico, especialmente um humano, preferi- velmente de uma doença dependente de (especialmente imprópria) ativida- de de renina, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, métodos para preparar o referido composto ou preparação far- macêutica, e métodos de tratar condições dependentes de (especialmente imprópria) atividade de renina por administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou uma composição far- macêutica destes.
Atividade de renina "imprópria" refere-se preferivelmente a um estado de um animal homeotérmico, especialmente um humano, onde a re- nina mostra uma atividade de renina que é muito alta na determinada situa- ção (por exemplo, devido a uma ou mais desregulação, super-expressão, por exemplo, devido à amplificação de gene ou rearranjo de cromossomo ou infecção por microorganismos tal como vírus que expressa um gene aber- rante, atividade anormal por exemplo levando a uma especificidade de subs- trato errôneo ou uma renina hiperativa, por exemplo produzida em quantida- des normais, atividade muito baixa de produto de atividade de renina que remove séries de reações, concentração de substrato alta, outras circuns- tâncias que tornam a atividade de renina relativamente muito alta, tais como outros mecanismos que levam ao aumento da pressão arterial, e/ou simila- res) e/ou leva a ou suporta um distúrbio ou doença dependente de renina como mencionado acima e abaixo, por exemplo, por atividade de renina, a redução de qual tem efeitos benéficos na determinada doença. Tal atividade de renina imprópria pode, por exemplo, compreender uma atividade mais alta que a normal, ou também uma atividade no normal ou até mesmo abai- xo da faixa normal que, entretanto, devido aos processos anteriores, parale- los e ou subseqüentes, por exemplo, efeito regulador, sinalizador sobre ou- tros processos, substrato superior ou concentração de produto e similares, leva ao suporte direto ou indireto ou manutenção de uma doença ou distúr- bio de qualquer outra maneira. A atividade imprópria de renina pode ou não pode ser dependente de outros mecanismos paralelos que suportam o dis- túrbio ou doença, e/ou o efeito profilático ou terapêutico pode ou pode incluir outros mecanismos além da inibição de renina. Portanto, "dependente" tem que ser lido como "dependente inter alia", (especialmente em casos onde uma doença ou distúrbio é facilmente exclusivamente dependente apenas de renina) preferivelmente como "dependente principalmente", mais preferi- velmente como "apenas dependente essencialmente".
Onde uma doença ou distúrbio dependente da atividade impró- pria de uma renina é mencionada (tal na definição de "uso" no seguinte pa- rágrafo e da mesma forma especialmente onde um composto da fórmula I é mencionado para uso no tratamento diagnóstico ou terapêutico que é prefe- rivelmente o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente da ativida- de de renina imprópria, isto refere-se preferivelmente a qualquer um ou mais doenças ou distúrbios que dependem da atividade imprópria de renina natu- ral e/ou uma ou mais formas alteradas ou mudadas (incluindo alelos ou for- mas de polimorfismo nuclear únicas destes).
Onde subseqüentemente ou acima, o termo "uso" é mencionado (como verbo ou substantivo) (relativo ao uso de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um método de uso des- te), este (se não indicado diferentemente ou ser lido diferentemente no con- texto) inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente (se não declarado de outra maneira): o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende (especialmente imprópria) da ati- vidade de renina, do uso para o fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da (espe- cialmente imprópria) atividade de renina; um método de uso de um ou mais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio que de- pende (especialmente imprópria) da atividade de renina; uma preparação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para o tratamento de uma doença ou distúrbio que depende (especialmente impró- pria) da atividade de renina; e um ou mais compostos da fórmula I para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal homeotérmico, especialmente um humano, preferivelmente uma doença, que depende (es- pecialmente imprópria) da atividade de renina; quando apropriada e conve- niente, se não declarado de outra maneira. Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se ao tra- tamento profilático (por exemplo, impedindo ou prevenindo o início de uma doença ou distúrbio) ou preferivelmente tratamento terapêutico (incluindo porém não limitado a preventivo, atraso do início e/ou progresso, paliativo, cura, alívio do sintoma, redução do sintoma, melhora da condição do pacien- te, modulação de renina e/ou inibição de renina) da(s) referida(s) doença(s) ou distúrbio(s), especialmente de uma ou mais doenças ou distúrbios men- cionados acima e abaixo.
Modalidades preferidas de acordo com a invenção
Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionados abaixo não devem ser considerados como exclusivos, de preferência, por exemplo, para substituir expressões gerais ou símbolos com definições mais específicas, partes destes grupos de compostos podem ser alternadas ou trocadas utilizando as definições dadas acima, ou omitidas, quando apropri- ado.
Altamente preferido é um composto da fórmula IA com a seguin- te configuração::
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferido é um composto da fórmula IB com a seguinte configu- ração:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferido é da mesma forma um composto da fórmula IC com a seguinte configuração:
<formula>formula see original document page 18</formula> Preferido é da mesma forma um composto da fórmula ID com a seguinte configuração:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preferido é da mesma forma um composto da fórmula IE com a seguinte configuração:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Mais preferido é um composto da fórmula IF com a seguinte con- figuração:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em cada uma das fórmulas IA, IB, IC, ID, IE e IF, as porções R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como aqui anteriormente definido ou preferivel- mente em seguida.
A fórmula IA, IB, IC, ID, IE ou IF pode substituir a fórmula I onde quer que um composto da fórmula I (inclusive um sal deste) seja menciona- do aqui anteriormente ou em seguida; da mesma forma, os intermediários correspondentes são preferidos.
As seguintes modalidades preferidas das porções e símbolos na fórmula I podem ser empregadas independentemente uma da outro para substituir definições mais gerais e assim definir modalidades especialmente preferidas da invenção, onde as definições restantes podem ser mantidas amplas como definido em modalidades das invenções definidas acima e a- baixo.
Definições Preferidas para R1 R1 é preferivelmente alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquila substituída ou não-substituída, por meio da qual, substituintes adequados incluem 0-C1-C4-alquila, halo, hidróxi, não-substituídos ou subs- tituídos, preferivelmente substituídos, fenila, não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, naftila, não-substituída ou substituída, preferi- velmente substituída, fenil- ou naftilóxi, não-substituído ou substituído, prefe- rivelmente substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, não-substituído ou substituído, preferivelmente substituído, heterociclila, não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, cicloalquila, nitro, amino, amino- C1-C7-alquila, aminocarbonila N-mono- ou N,N-di-substituída, carboxila, e ciano. Mais preferivelmente, R1 é não-substituída.
Em uma modalidade, R1 é preferivelmente C1-C7alquila, mais preferivelmente C1-C4-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, ainda mais preferivelmente isopropi- la.
Em outra modalidade preferida, R1 é preferivelmente C3-C10- cicloalquila, mais preferivelmente C3-C7-cicloalquila, ainda mais preferivel- mente C3-, O4-, C5-ou C6-cicloalquila, preferivelmente ciclopropila. Ainda mais preferivelmente, R' é isopropila.
Definições Preferidas para R2 e R3
R2 e R3 são, independentemente um do outro, preferivelmente hidrogênio, hidróxi ou halogênio, mais preferivelmente hidrogênio ou hidroxi- la, ainda mais preferivelmente hidrogênio. Quando um dentre R2 e R2 é dife- rente de hidrogênio, tal como hidróxi ou halogênio, preferivelmente hidroxila, em seguida o outro é preferivelmente hidrogênio.
Definições Preferidas para R4
R4 é preferivelmente alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquila substituída ou não-substituída, por meio da qual substituintes adequados incluem 0-C1-C4-alquila, halo, hidróxi, não-substituídos ou subs- tituídos, preferivelmente substituídos, fenila, não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, naftila, não-substituída ou substituída, preferi- velmente substituída, fenil- ou naftilóxi, não-substituído ou substituído, prefe- rivelmente substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, não-substituído ou substituído, preferivelmente substituído, heterociclila, não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituído, cicloalquila, nitro, amino, amino- C1-C7-alquila, aminocarbonila N-mono- ou N,N-di-substituída, carboxila e ciano. Mais preferivelmente, R4 é não-substituído.
Em uma modalidade, R4 é preferivelmente C1-C7-alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, ainda mais preferivelmente metila ou isopropila.
Em outra modalidade preferida, R4 é preferivelmente C3-C10- cicloalquila, mais preferivelmente C3-C7-cicloalquila, ainda mais preferivel- mente C3-, C4-, C5- ou C6-C1 cloalquila, preferivelmente ciclopropila.
Preferivelmente, R4 é ciclopropila.
Definições Preferidas para Y e R5
Em uma modalidade, Y é preferivelmente -C(O)-.
Em outra modalidade, Y é preferivelmente -C(O)O-.
R5 é preferivelmente alquila não-substituída ou substituída, hete- rociclila substituída ou não-substituída, arila não-substituída ou substituída ou não-substituída, ou cicloalquila substituída ou não-substituída, em que cada qual é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, fenila ou naftila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, mono- ou di-( C1-C7-alquil)-amino, C1- C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfonilamino, fenil- ou naftil- C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi- C1-C7-alcóxi, hidróxi- C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil- C1-C7-alquilóxi,C1-C7- alcanoilóxi, nitro, carboxila, Ci C1-C71-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil- C1-C7-alquil- ou naftil- C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-CrC7-alquil- ou naftil- C1-C7-alquil-)sulfamoíla, ciano, C1-C7-alquila e heterociclila substituída ou não-substituída, tal como tetraidropiranila; mais preferivelmente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, fenila ou naftila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, mono- ou di- (C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi- C1-Cyalcoxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil- )sulfamoíla e ciano.
Mais preferivelmente, R5 é C1-C7-alquila ou heterocilila mono ou bicíclica de 5 a 10 membros que contêm pelo menos um heteroátomo sele- cionado de O, N ou S1 em que cada qual é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes selecionados a partir do gru- po que consiste em:
halo, fenila ou naftila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou nap- tilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1- C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naf- til-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil-, fenil-, naftil, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil- )sulfamoíla, ciano, C1-C7-alquila e heterociclila substituída ou não- substituída; mais preferivelmente selecionados a partir do grupo que consis- te em halo, fenila ou naftila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou nap- tilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1- C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naf- til-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoíla e ciano. Ainda mais preferivelmente, R5 é metila, isobutila, tetraidropirani- la ou pirazinila, em que cada qual é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, hidroxila, metila ou tetraidropiranila. Ainda mais preferi- velmente, R5 é metila, isobutila ou tetraidropiranila, em que cada qual é não- substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituin- tes selecionados a partir do grupo que consiste em fenila ou hidroxila.
Em uma primeira modalidade, R5 é preferivelmente alquila não- substituída ou substituída.
Exemplos preferidos para alquila é C1-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou não-substituída. Exemplos prefe- ridos incluem metila, etila, isopropila, n-propila, n-butila, sec-butila ou terc- butila, mais preferivelmente metila, etila, isopropila, ou isobutila ainda mais preferivelmente metila ou isobutila. A porção de alquila é preferivelmente substituída. Quando a porção de alquila é substituída, é preferivelmente mo- no-, di- ou tri-substituída, mais preferivelmente mono-substituída. Substituin- tes adequados para a porção de alquila são como definidos aqui, preferivel- mente halo, fenila ou naftila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, mono- ou di-(C1- C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil- )sulfamoíla; e ciano; mais preferivelmente halo, fenila ou naftila, hidróxi, Cr C7-alcóxi, nitro, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, e ciano; preferivelmente fenila ou hidroxila. Sempre que fenila e naftila são mencionadas como subs- tituinte, estas podem ser substituídas (mono-, di- ou tri-substituídas, preferi- velmente mono-substituídas) ou não-substituídas, preferivelmente não- substituídas. Substituintes adequados para fenila ou naftila incluem C1-C7- alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, C1 C1-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, C1C7- alcoxicarbonil-C1-C7alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1C7- alcóxi, carbóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1 C7-alcóxi, carbamoil-C1-C7-alquila, carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7- alquilcarbamoil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alquilóxi-C1-C7- alcanoíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoíla, carboxila, carbamoíla e N-C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla.
Em outra modalidade, quando a porção de alquila é substituída, é preferivelmente mono-, di- ou tri-substituída, mais preferivelmente mono- substituída por heterociclila não-substituída ou substituída. O substituinte de heterociclila é preferivelmente mono- ou bicíclico, mais preferivelmente bicí- clico. Preferido são sistemas de anel saturado. A porção de heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, ainda mais preferi- velmente 2, heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem heterociclila mono- ou bicíclica de 5 a 10 membros, tais como anéis de 9 ou 10 membros bicíclicos preferivelmente contendo um átomo de nitrogênio, em particular, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- onila, 3,4-diidro-1H-quinolin-2-onila, ou 4H-benzo[1,4]tiazin-3-onila; indolila, 1H-indazolila, benzotiofenila, imidazo[1,2-a]piridila ou 3H-benzooxazol-2- onila; ou mais preferivelmente anéis monocíclicos de 5 ou 6 membros con- tendo um átomo de O ou N tal como tetraidofuranila, tetraidropiranila, furani- Ia, piranila, piperidinila, pirrolidinila, imidazolila, triazolila, piperazinila, morfo- linila, pirimidinila ou piridinila onde cada heterociclila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo até três, substituintes independen- temente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-C7-alquila, hidróxi- C1-C7-alquila, C1-C7-Blcoxi-C1 -C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1 C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil- C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, carbóxi- CrC7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, car- bamoil-C1-C7-alquila, carbamoil-CrC7-alcóxi, N-C1-C7-alquilcarbamoil-C1-C7- alcóxi, C1-C7-alcanoila, C1-C7-alquilóxi-C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcanoíla, carboxila, carbamoíla e N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla, mais preferivelmente C1-C7-alquila, halo, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi- C1-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, carbamoil-C1-C7-alquila, N-C1-C7-alquilcarbamoil-C1-C7-alquila, N-C1-C7- haloalquilcarbamoil-C1-C7-alquila, em particular metila, pentila, metóxi- propila, metóxi-butila, etóxi-etila, hidróxi-butila, metoxipropilóxi, F, CH3-C(O)- NH-CH2CH2, NH2-CO-CH2CH2CH2, N(CH2CH3)-CO-CH2, N(CH2CF3)-CO- CH2. A porção de heterociclila é preferivelmente substituída no N se presen- te. Ainda mais preferivelmente, a heterociclila é não-substituída.
Em uma segunda modalidade, R5 é preferivelmente heterociclila não-substituída ou substituída.
A porção de heterociclila preferivelmente mono- ou bicíclica, mais preferivelmente bicíclica. Preferidos são sistemas de anel aromáticos, ou sistemas de anel parcialmente saturados, em particular por meio dos quais um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente satu- rado, ainda mais preferidos são os saturados. A porção de heterociclila tem 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, ainda mais preferivelmente 2, hetero- átomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. O sistema de anel contém preferivelmente uma porção de oxo. Exemplos particular- mente preferidos incluem heterociclila mono ou bicíclica de 5 a 10 membros, tais como anéis bicíclicos de 9 ou 10 membros que contêm preferivelmente um átomo de nitrogênio, em particular, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4- tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 3,4-diidro-1H- quinolin-2-onila, ou 4H-benzo[1,4]tiazin-3-onila; indolila, 1H-indazolila, ben- zotiofenila, imidazo[1,2-a]piridila ou 3H-benzooxazol-2-onila; ou anel mono- cíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de O ou N tal como tetraido- furanila, tetraidropiranila, furanila, piranila, piperidinila, pirrolidinila, imidazoli- la, triazolila, piperazinila, morfolinila, pirimidinila ou piridinila onde cada hete- rociclila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C7alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-Cy-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7alquila, ami- no-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoilamino-C1-Cr-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi- C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, carbóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, carbamoil-C1-C7-alquila, carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alquilcarbamoil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alquilóxi-C1-C7- alcanoíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoíla, carboxila, carbamoíla e N-C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla, mais preferivelmente C1-C7-alquila, halo, hi- dróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, carbamoil-C1-C7-alquila, N-C1-C7- alquilcarbamoil-C1-C7-alquila, N-C1-C7-haloalquilcarbamoil-C1-C7-alquila, em particular metila, pentila, metóxi-propila, metóxi-butila, etóxi-etila, hidróxi- butila, metoxipropilóxi, F, CH3-C(O)-NH-CH2CH2, NH2-CO-CH2CH2CH2, N(CH2CH3)-CO-CH2, N(CH2CF3)-CO-CH2. A porção de heterociclila é substi- tuída preferivelmente no N se presente. Preferivelmente, a heterociclila é não-substituída.
Em uma terceira modalidade, R5 é preferivelmente arila não- substituída ou substituída.
Exemplos preferidos de arila incluem fenila ou naftila, mais pre- ferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, é preferivelmente mono- ou di-substituída. Ainda mais preferivelmente arila é di-substituída. Substituintes adequados são como definidos aqui, preferivelmente C1-C7- alquila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, -0-halo-C1-C7-alquila, halo, hi- dróxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, ciano, hidróxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-Ci -C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-Cr C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoilamino, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-amino, N-C1-C7-alcanoil-N-C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquil-amino, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi- C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, Carbamoil-C1-C7- alquila, N-C1-C7alquilcarbanil-C1-C7alquila, N-C1-C7-haloalquilcarbonil- C1-C7-alquila, carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alquilcarbamoil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alquilóxi-C1-C7-alcanoíla, C1-Cralcoxi-C1-C7- alcanoíla, carbamoíla e N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla, mais preferi- velmente C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, ciano, hi- Clroxi-C1-C7-alquila, C1-Cralcoxi-C1-Cralcoxi, C1-Cralcanoilamino-C1-Cr alquila, C1-C7-alcanoilamino, N-CrCralcóxi-CrCralquil-amino, noil-N de N- C1-Cralca -CrCralcóxi-CrCralquil-amino, em particular, metila, O-metila, C1, Br, CN, metoxipropilóxi, N(metoxipropil)-amino, N(acetil)-amino, e N(metoxipropil)(acetil)-amino.
Em uma quarta modalidade, R5 é preferivelmente cicloalquila não-substituída ou substituída.
Exemplos preferidos de cicloalquila incluem C3-ClO-CicIoaIquiIa, mais preferivelmente C3-C7-cicloalquila, ainda mais preferivelmente C3-, C4-, C5- ou C6-cicloalquila. Quando a porção de cicloalquila é substituída, é prefe- rivelmente mono- ou di-substituída. Ainda mais preferivelmente, cicloalquila é não-substituída. Substituintes adequados são como definidos aqui, preferi- velmente C1-C7-alquila, -O-C1-C7alquila, halo-C1-C7-alquila, -O-halo-C1-C7- alquila, halo, hidróxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, ciano, hi- dróxi-C-i -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-C1-C7alcoxi-C1 - C7-alquila, C1-C7alcóxi-C1-C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-CrCralquilamino-C1-C7alquila, CrCralcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7alcanoilamino, N-C1-C7alcóxi-C1-C7alquil-amino, N-C1-C7aleanoil-N - C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-amino, C1-C7alquilsulfonilarnino-C1-Cralquila, car- bóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, C1-CraIcoxi-C1-C7 alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, carbamoil- C1-C7alquila, N-C1-C7alquilcarbanil-C1-C7-alquila, N-C1-C7haloalquilcar- bamoil-C1-C7alquila, carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alquilcarbamoil-C1-C7- alcóxi, C1-C7-alcanoíla, C1-C7alquilóxi-C1-C7-alcanoíla, C1-Cralcoxi-C1-C7- alcanoíla, carbamoíla e N-C1-C7alcoxi-C1-C7-alquilcarbamoíla, mais preferi- velmente C1-C7alquila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, ciano, hi- dróxi-C7-C7-alquila, C1 -CraIcoxi-C1 -C7-alcóxi, C1 -C7-7lcanoilamino-C1 -C7- alquila, C1-C7alcanoilamino, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7alquil-amino, N-C1-C7- alcanoil-N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-amino, em particular, metila, O-metila, Cl, Br, CN, metoxipropilóxi, N(metoxipropil)-amino, N(acetil)-amino, e N(metoxipropil)(acetil)-amino.
A primeiro e segunda modalidades são particularmente preferidas.
Em uma modalidade preferida, Y é -(C=O)- e R5 é alquila não- substituída ou substituída como definido aqui, preferivelmente benzila ou CH2-tetraidropiranila.
Em uma modalidade preferida, Y é -(C=O)- e R5 é heterociclila não-substituída ou substituída como definido aqui, preferivelmente pirazinila ou tetraidropiranila não-substituída ou substituída.
Em uma modalidade preferida, Y é -(C=O)O- e R5 é heterociclila não-substituída ou substituída como definido aqui, preferivelmente tetraidro- piranila.
Definições Preferidas para X
Em uma modalidade preferida, X é CH2.
Em uma modalidade preferida, X é O.
Definições Preferidas para Ar
Ar é preferivelmente arila não-substituída ou substituída ou hete- rociclila aromática mono- ou bicíclica não-substituída ou substituída, por meio da qual substituintes adequados são selecionados de um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde Co-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alqui- leno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, é O ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente um do outro, é -O-, -NV- , -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não- substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionado de C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e Iialo-C1- C7-alquila; onde o referido substituinte -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H é preferivelmente C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-Cralcanoiloxi-C1- C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7- alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-Cr C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7alquil-NH-SOa-NH-C1-Cralquila, C1- C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1 -C7-alcóxi-C-i-C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-C-i-C7-alquil)- amino, N-mono-C1-Cralcóxi-C1-Cralquilamino, C1-Cralcanoilamino, C1-C7- alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-carbonila, Iialo-C1-Cralcoxicarbonila, hidró- xi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-Cralcoxi-C1-Cralcoxicarbonila, amino-C1-C7- alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcanoilamino-C1-Cralcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla e N-mono- ou N,N-dí- (C1-C7)alquil-aminossulfonila; mais preferivelmente, Ar é é fenila, naftila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, quinolinila, preferivelmente fenila ou indolila, em que cada qual é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes selecionados a partir do grupo que con- siste em um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)- (Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, é 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente um do outro, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2- -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionado de C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naf- til-C1-C7-alquila e halo-C1--C7-alquila; onde o referido substituinte -(Co-C7- alquileno)-(X)r-(C1 -C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H é preferivelmente C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como ami- nometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-íCT-C^alquiO-amino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7- alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquíl-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1- C7-alquil-NH-SO2-NH-C1-C7-alquiIa, C1-C7-alcóxi, Ndroxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcoxi-C1-C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mo- no- di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C-1-C1-alcoxi-C1-C7- alquilamino,C1-C1-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonílamino, C1-C1-alcoxi- carbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicar- bonila, N-mono- ou N,N-dKCKC1-alquiO-aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1- C7-alquilcarbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila.
Em uma primeira modalidade, Ar é arila não-substituída ou subs- tituída.
Exemplos preferidos para a porção de arila são fenila e naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, é prefe- rivelmente mono- ou di-substituída. Naftila é preferivelmente mono- substituída e fenila é preferivelmente mono- ou di-substituída, mais preferi- velmente di-substituída. Substituintes adequados para a porção de arila são como definidos aqui:
- preferivelmente um substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)- (X)r(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, é O ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente um do outro, é -O-, -NV-,
-S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; - NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída como definido abaixo, especialmen- te selecionado de C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquila e halo-C1-C7-alquila; onde o referido substituinte -(C0-C7-alquileno)- (X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(CO-C7-alquileno)-H é preferivelmente C1-C7- alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila ou terc-butila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal co- mo 3-metoxipropila ou 2-metoxíetila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, mo- no-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1 C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1- C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH- C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil- C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino, C1C7- alcanoilamino, C1C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-carbonila, IiaIo-C1C7- alcoxicarbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila; mais preferivelmente, -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7- alquileno)-H, em que r e s são O ou 1 e Y e X são independentemente O, NH ou NH-CO-O-, halo-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. Exemplos preferidos de -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7- alquileno)-H incluem -(O ou NH)-C1-C7-alquila, -C1-C7-alquila, -(O ou NH)-C1 C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, -(O ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 ou NH)- H, -C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, -C1- C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, ou -C1-C7-alquileno-NH-CO-O-C1-C7- alquila, ainda mais preferivelmente -OMe, -OC3H6OMe, -NH-butila, metila, etila, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H5, -OC3H6OH, - C2H4OMe, -C3H6OMe e -NH-C3H6OMe. Ainda mais preferivelmente, a por- ção de arila é não-substituída ou substituída com Ome e/ou -OC3H6OMe.
Em uma segunda modalidade, Ar é hereociclila aromática mono- ou bicíclica não-substituída ou substituída.
A porção de heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais prefe- rivelmente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem pirrolila, furanila, tienila, piridila, pirimidinila, indolila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzofuranila, quinolinila, mais preferivelmente indolila, benzimidazolila, benzofuranila, quinolinila, ainda mais preferivelmente indolila. Quando a por- ção de heterociclila é substituída, é preferivelmente mono-substituída. Subs- tituintes adequados para a porção de heterociclila são como definidos aqui, preferivelmente
-(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H, em que r e s são O ou 1 e Y e X são independentemente O, NH ou NH-CO- O-, halo-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. Exemplos pre- feridos de -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H incluem -(O ou NH)-C1-C7-alquila, -C1-C7-alquila,
-(O ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, -(O ou NH)- C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-H, -C1-C7-alquileno-ÍO ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, -C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, ou -C1-C7- alquileno-NH-CO-0-C1-C7-alquila, mais preferivelmente -OMe, -OC2H4OMe, -NH-butila, metila, etila, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H5, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe e -NH-C3H6OMe, ainda mais preferivel- mente -NH-propila, -C2H4OMe e -C3H6OMe. Ainda mais preferivelmente, a porção de heterociclila é não-substituída ou substituída por Me, -C2H4OMe ou -C3H6OMe. Particularmente preferido para Ar é a porção
<formula>formula see original document page 33</formula>
Modalidades particulares da invenção, especialmente de com- postos da fórmula I e/ou sais destes, são fornecidas nos Exemplos - a inven- ção desse modo, em uma modalidade muito preferida, refere-se a um com- posto da fórmula I, ou um sal deste, selecionado dos compostos dados nos Exemplos, bem como seu uso.
Processo de Fabricação
Um composto de fórmula I, ou um sal deste, é analogamente preparado por métodos que, para outros compostos, é em princípio conheci- do na técnica, de forma que para os compostos novos da fórmula I o proces- so é novo pelo menos como processo de analogia, especialmente como descrito ou em analogia aos métodos descritos aqui nos Exemplos ilustrati- vos, ou modificações destes, preferivelmente em geral
a) reagindo um ácido da fórmula II
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um derivado reativo deste, em que R1, R2, R3, X, e Ar são como definidos aqui para um composto da fórmula I e PG é um grupo protetor, com
(i) um composto de amino da fórmula III,
R4(R5Y)rNH (III)
em que R4, R5 e Y são como definidos aqui para um composto da fórmula I, sob condições de condensação e reduzindo-se o grupo carbonila no com- posto resultante da fórmula IV <formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Ar e PG são como definidos para os com- postos de fórmulas II e III, a um grupo de metileno, e, obter, na remoção do grupo protetor PG1 um composto da fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos aqui;
ou
(ii) com um composto de amino da fórmula V,
R4-NH2 (V)
em que R4 é como definido aqui para um composto da fórmula I, para pro- duzir um composto da fórmula VI,
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1, R2, R3, R41 X e Ar são como definidos aqui para um composto para a fórmula I e PG é um grupo protetor, e
reduzindo-se o grupo carbonila por meio do qual um composto da fórmula VlI
<formula>formula see original document page 34</formula>
é obtido em que R1, R2, R3, R4, X, Ar e PG são como definidos para um composto da fórmula VI, e reagindo-se o composto da fórmula VlI com um composto da fórmula VIII,
R5-Y-Z (VIII)
em que R5 e Y são como definidos aqui para um composto da fórmula I e Z é um grupo de saída, para obter, na remoção do grupo protetor PG, um composto da fórmula I em que R1, R2, R3, R41 R5, X1 Y e Ar são como defini- dos aqui; ou
B) reagindo-se um aldeído da fórmula IX,
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R1, R2, R3, X e Ar são como definidos aqui para um composto da fórmula I e PG é um grupo protetor, ou,
(i) com um composto de amino da fórmula III como definido aci- ma sob as condições para aminação redutiva e, obter, na remoção do grupo protetor PG, um composto de fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos aqui; ou
(ii) com um composto de amino da fórmula V como definido aci- ma por meio do qual um composto da fórmula VII
<formula>formula see original document page 35</formula>
é obtido, em que R1, R2, R3, R4, X, e Ar são como definidos para um com- posto da fórmula I aqui e PG é um grupo protetor, sob condições de amina- ção redutiva e em seguida reagindo-se o composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula Vlll como definido acima, para obter, na remoção do grupo protetor PG, um composto de fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos aqui; ou
C) oxidando-se um composto da fórmula X,
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R3, R4, R5, e Y são como exatamente definidos, PG é um grupo pro- tetor para obter um composto de fórmula XI
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R3, R4, R5, Y e PG são como exatamente definidos;
reagindo-se o composto de fórmula Xl com um reagente de metalo da fórmula XII,
Ar-X-CHR1-CH2-Mg-Hal (XII)
em que R1, Ar e X como há pouco definido e Hal é halo, obter, em remoção do grupo protetor PG, um composto correspondente da fórmula I, em que R2 é que hidroxila e R1, R3, R4, R5, X, Y e Ar são nisto como definido;
e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos proces- sos mencionados sob (A) a (C) converter um composto obtenível da fórmula I ou uma forma protegida desta em um composto diferente da fórmula I, con- verter um sal de um composto obtenível de fórmula I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômeros individuais;
onde em quaisquer dos materiais de partida, além de grupos protetores específicos PG, outros grupos protetores podem estar presentes, e quaisquer grupos protetores são removidos em um estágio apropriado pa- ra obter o composto correspondente da fórmula I, ou um sal deste.
Condições de Reação Preferidas
As condições de reação preferidas para as reações menciona- das acima sob A) a C), bem como para as transformações e conversões, são como segue:
A reação de condensação em A) (i) entre um ácido da fórmula II, ou um derivado reativo deste, e um composto de amino da fórmula III ocorre preferivelmente sob condições de condensação habituais, onde entre os possíveis derivados reativos de um ácido da fórmula II, ésteres reativos (tal como o hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenila, 4-nitrofenila ou éster de N-hidroxissucinimida), halogenetos ácidos (tal como o brometo ou cloreto ácido) ou anidridos reativos (tais como anidridos misturados com ácidos al- canóicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferidos. Derivados de ácido carbônico reativos podem da mesma forma ser formados in situ. A re- ação é realizada dissolvendo-se os compostos de fórmulas II e III em um solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais tais solven- tes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo trietilamina ou diiso- propiletilamina (DIEA) e, se o derivado reativo do ácido da fórmula II é for- mado in situ, um agente de acoplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do ácido carbônico de fórmula III in situ, por exemplo dici- cloexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); cloreto de bis(2-oxo- 3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1- piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1-il)-N,N,N, Ν'-tetrametilurônio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio (PyBOP) ou cloridrato de 1-(3- dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida//hidroxibenzotriazol (EDCI/HOBT). Para revisão de alguns outros possíveis agentes de acoplamento, veja por exemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A mistura de reação é agitada preferivelmente em uma temperatura dentre aproximadamente -20 e 50°C, especialmente entre O0C e 30°C, por exemplo, em temperatura am- biente. A reação é preferivelmente realizada sob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
A remoção de um grupo protetor sob A) (i), por exemplo PG1 tal como terc-butoxicarbonila, benzila ou 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila, ocorre sob condições padrões, veja da mesma forma a literatura mencionada abai- xo sob Condições de Processo Geral. Por exemplo, terc-butoxicarbonila é removida na presença de um ácido, por exemplo, um TFA ou ácido hidroáli- co, tal como HCI, em um solvente apropriado, por exemplo, um éter, tal co- mo dioxano, em temperaturas habituais, por exemplo em temperatura ambi- ente, a remoção de benzila pode ser obtida por exemplo, por reação com etilcloroformiato ou 2-trimetilsililetil-cloroformiato em um solvente apropriado, por exemplo tolueno, em temperaturas elevadas, por exemplo, de 80 a 110°C, e remoção subseqüente do grupo etoxicarbonila resultante por hidró- lise na presença de uma base, por exemplo, um hidróxido de metal de álcali, tal como hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, por exemplo em um álcool, tal como etanol, em temperaturas elevadas, por exemplo de 80 a 120°C, e a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila pode ser obtida, por e- xemplo, por reação com um fluoreto de alquilamônio tetra-inferior, tal como tetraetilamoniofluoreto, em um solvente apropriado ou mistura de solvente, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, e/ou um nitrilo, tal como acetonitrilo, preferivelmente em temperaturas eleva- das, por exemplo sob condições de refluxo.
A redução de um grupo carbonila pode preferivelmente ocorrer na presença de um hidreto complexo apropriado, por exemplo, complexo de borano dimetilsulfeto, em um solvente apropriado, tal como um éter, por e- xemplo tetraidrofurano, em temperaturas preferidas entre temperatura ambi- ente e a temperatura de refluxo da mistura de reação ou a 140-150°C.
A remoção de (a) grupo(s) protetor(es) pode ser obtida antes ou depois da redução de um grupo carbonila.
Na etapa A) (ii), a reação entre um composto da fórmula V com um ácido da fórmula II, ou um derivado reativo deste, e a redução subse- qüente do grupo carbonila ocorre preferivelmente sob condições análogas àquelas descritas acima para reação A) (i). A reação entre um composto da fórmula VII e um composto da fórmula Vlll sob A) (ii) preferivelmente ocorre sob condições de substituição habituais, por exemplo no caso onde uma porção de arila R5 deve ser acoplada e Z é halo, por exemplo iodo ou bro- mo, na presença de cobre (por exemplo, cobre de Venus), iodeto de sódio ou potássio e a base, tal como carbonato de potássio, na presença ou prefe- rivelmente ausência de um solvente apropriado, por exemplo em temperatu- ras elevadas na faixa de, por exemplo, 150 a 250°C, ou (especialmente se Z na fórmula Vlll for bromo) na presença de uma base forte, tal como um alco- olato de metal de álcali, por exemplo terc-butilato de sodium, na presença de um catalisador apropriado, tal como [Pd(u-Br)(t-Bu3P)]2, na presença de um solvente apropriado, por exemplo um solvente aromático, tal como tolue- no,em temperaturas preferidas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura, ou (por exemplo, onde a porção R5 é alquila não- substituída ou substituída) na presença de uma base, tal como um carbonato de metal de álcali, tal como carbonato de potássio, se útil na presença de um halogeneto de metal de álcali, por exemplo iodeto de sódio ou potássio, em um solvente apropriado, tal como dimetil formamida, em temperaturas prefe- rivelmente elevadas, por exemplo entre 50°C e a temperatura de refluxo da mistura, ou, onde R5 deve ser ligado por meio de um grupo carbonila ou sul- fonila, son condições de condensação, por exemplo como descrito acima sob A) (i); as reações podem ocorrer preferivelmente sob um gás protetor, tal como nitrogênio ou argônio. A remoção subseqüente de (a) grupo(s) prote- tores) ocorre como descrito acima sob A) (i).
A reação sob B) (i) entre um composto de aldeído da fórmula IX com um composto de amino da fórmula III ocorre preferivelmente sob condi- ções habituais para aminação redutiva, por exemplo na presença de um a- gente de redução apropriado (por exemplo, hidrogenação), tal como hidro- gênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, por exemplo triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como a hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por e- xemplo ácido acético, em temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, por exemplo de 0°C a temperatura ambiente; a remoção subseqüente de grupos protetores ocorre, por exemplo, como descrito acima sob A) (i).
A reação sob B) (ii) entre um composto de aldeído da fórmula IX com um composto de amino da fórmula V ocorre sob condições habituais para aminação redutiva, por exemplo como exatamente descrito sob B) (i), a reação subseqüente sob B) (ii) entre o composto resultante da fórmula VII e um composto da fórmula VIII sob condições de substituição habituais, por exemplo como descrito acima para reação A) (ii) e a remoção de (a) grupo(s) protetor(es) ocorre por exemplo como descrito anteriormente sob A) (i). A oxidação sob C) de um composto de hidróxi da fórmula X em um composto de oxo correspondente da fórmula Xl preferivelmente ocorre na presença de um oxidante apropriado, tal como periodinano de Dess- Martina, em um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halo- genado, por exemplo cloreto de metileno, em temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por exemplo em temperatura ambiente. A conversão subse- qüente opcional de um grupo oxo em um grupo tioxo (= S) pode ocorrer na presença de reagente de Lawesson ou sob condições de tionação habituais, a conversão de oxo em um (não-substituído ou substituído) imino por reação com amônia protegida (para imino não-substituído) ou uma amina primária que corresponde a um imino substituído a ser introduzido sob condições de formação de base Schiff habituais. Remoção de grupos protetores ocorre preferivelmente como descrito sob A) (i).
O acoplamento sob C) entre um reagente de metalo da fórmula XII e um composto da fórmula XI ocorre sob condições de reação habituais, por exemplo, sob condições de acoplamento de Grignard, em um solvente apropriado, por exemplo um éter, tal como éter dietílico, em temperaturas preferidas na faixa de -100 a -50°C, por exemplo, em -80 a -70°C. A remo- ção de grupos protetores ocorre preferivelmente como descrito sob A) (i) (a).
Conversões e Reações Opcionais
Compostos da fórmula I, ou formas protegidas destes diretamen- te obtidas de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentes ou depois de introduzir grupos protetores novamente, que são incluídos subse- qüentemente como materiais de partida para conversões também mesmo se não mencionados especificamente, podem ser convertidos em compostos diferentes da fórmula I de acordo com procedimentos conhecidos, onde re- querido depois da remoção de grupos protetores.
Por exemplo, um grupo alcóxi inferior (especialmente metóxi) presente como um substituinte de um porção de arila em um composto da fórmula I (por exemplom como parte de R1) pode ser convertido no substitu- inte de hidróxi correspondente por reação, por exemplo, com tribrometo de boro em um solvente apropriado, por exemplo a hidrocarboneto halogenado, em temperaturas preferidas na faixa de -100 a -50°C, por exemplo a -80 a - 70°C, produzindo o composto de hidróxi correspondente da fórmula I.
Um grupo ciano presente como substituinte em um composto da fórmula I pode ser convertido em um grupo de aminometila, por exemplo por hidrogenação na presença de um catalisador, tal como um catalisador de metal de transição, por exemplo níquel de Raney, sob condições habituais, por exemplo em um álcool, tal como metanol, em temperaturas preferidas entre 0°C e 50°C, por exemplo em temperatura ambiente, para produzir o composto de amino correspondente da fórmula I, produzindo o composto correspondente da fórmula I.
Um grupo amino, presente como um substituinte em um com- posto da fórmula I, pode ser convertido em um grupo acil (especialmente alcanoíla inferior)-amino, por exemplo, por acilação com um ácido carbônico ou sulfônico, ou um derivado reativo deste, por exemplo, o halogeneto ácido correspondente, tal como o cloreto ácido, ou sob formação in situ do deriva- do ativo correspondente, sob condições análogas àquelas descritas acima sob A) (i), produzindo o composto de acil-amino correspondente da fórmula I.
Um grupo amino presente como um substituinte em um compos- to da fórmula I pode ser convertido em um grupo N,N-di-(C1-C7-alquil)- ou N,N-di-(fenil- ou naftil-C1-C7-alquil)-amino por alquilação, por exemplo, com um N,N-di-(C1-C7-alquil)- ou N,N-di-(fenil- ou naftil-C1-C7-alquil)-halogeneto correspondente, por exemplo, -cloreto ou -brometo, ou por aminação reduti- va com um composto de oxo correspondente (em que um dos grupos de metileno na C1-C7-alquila compreendendo compostos utilizados como pre- cursor carrega oxo em vez de dois átomos de hidrogênio) sob condições de aminação redutiva, por exemplo análogas àquelas descritas sob a variante de processo B) (i) descrita acima, produzindo um composto correspondente da fórmula I.
Um grupo nitro presente como substituinte em um composto da fórmula I pode ser convertido em um grupo amino por exemplo por hidroge- nação na presença de um catalisador, tal como um catalisador de metal de transição, por exemplo níquel de Raney, sob condições habituais, por exem- plo em um álcool, tal como metanol, em temperaturas preferidas entre O°C e 50°C, por exemplo em temperatura ambiente, para produzir o composto de amino correspondente da fórmula I, produzindo um composto corresponden- te da fórmula I.
Um grupo hidróxi presente como um substituinte em um com- posto da fórmula I pode ser convertido em um grupo hidróxi alquilado ou ad- iado, por exemplo C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi ou fenil- ou naftil- C1-C7alquilóxi, por reação com um alquilalogeneto ou acilalogeneto corres- pondente, por exemplo um C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcloreto ou -brometo, um C1-C7-alquilcloreto ou -brometo ou um fenil- ou naftil-C1-C7-alquil-cloreto ou - brometo, sob condições de reação de substituição apropriada, por exemplo na presença de uma base, tal como um carbonato de metal de álcali, por exemplo carbonato de potássio, ou uma base forte, tal como um hidreto de metal de álcali, por exemplo hidreto de sódio, em um solvente apropriado, por exemplo uma amida, tal como dimetilformamida, em temperaturas prefe- ridas de 0 a 100°C, por exemplo da temperatura ambiente a 80°C, produzin- do um composto correspondente da fórmula I.
Um grupo imino em um composto da fórmula I, por exemplo - NH- como parte de um substituinte em um composto da fórmula I compreen- dendo uma porção N-heterocíclica, pode ser transformado em um grupo C1- C7-alcóxi-C1-C7-alquilimino por reação com um C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilalo- geneto, por exemplo, cloreto ou brometo, sob condições de reação como descrito no diretamente no parágrafo anterior, produzindo um composto cor- respondente da fórmula I.
Um grupo amino em um composto da fórmula I pode ser conver- tido em um alquilamino não-substituído ou substituído (por exemplo C1-C7- alquilamino, tal como isopropilamino), cicloalquilamino não-substituído ou substituído (por exemplo, cicloexilamino), aril-alquil amino não-substituída ou substituída, heterociclil-alquil amino não-substituído ou substituído, cicloal- quil-alquil amino não-substituído ou substituído, alquiloxicarbonilamino, al- quilcarbonilamino, alquilsulfonilamino substituído ou não-substituído, arilsul- fonilamino substituído ou não-substituído (tal como C1-C7-alquilfenilsulfonila, por exemplo tosila), heterociclilsulfonilamino substituído ou não-substituído ou cicloalquilsulfonilamino substituído ou não-substituído por reação com o alcano não-substituído ou substituído correspondente, cicloalcano não- substituído ou substituído, aril-alcano não-substituído ou substituído, hetero- ciclil-alcano não-substituído ou substituído, cicloalquil-alcano não-substituído ou substituído carregando um grupo ceto em vez de um grupo metileno ou um formila em vez de uma metila na parte de alquila, sob condições de rea- ção habituais para aminação redutiva, por exemplo como descrito acima sob B) (i); ou por reação com um arilsulfonilalogeneto substituído ou não- substituído, arilsulfonilalogeneto substituído ou não-substituído, heterociclil- sulfonilalogeneto substituído ou não-substituído ou cicloalquilsulfonilalogene- to substituído ou não-substituída sob condições de reação habituais, por e- xemplo na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina, em um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, em temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por exemplo em temperatura ambiente; produzindo um composto correspondente da formula I.
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo formador de sal poderm ser preparados de uma maneira conhecida de per si. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com compostos de metal, tais como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicos a- dequados, por exemplo o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, com compos- tos de metal alcalino terroso ou de metal de álcali orgânicos, tais como os hi- dróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos correspondentes, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou hidrogeno carbonato, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgâni- ca adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno exces- so do agente formador de sal preferivelmente a ser utilizado. Sais de adição de ácido de compostos de fórmula I são obtidos de maneira habitual, por exemplo, tratando-se os compostos com um ácido ou um reagente de troca aniônica adequado. Sais internos de compostos de fórmula I contendo gru- pos formadores de sal básicos e ácidos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutraliza- ção de sais, tais como sais de adição de ácido, ao ponto isoelétrico, por e- xemplo, com bases fracas, ou por tratamento com trocadores iônicos.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido de maneira habitual no composto livre; sais de metal e amônio podem ser con- vertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adi- ção de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado. Em ambos os casos, trocadores iônicos adequados podem ser utilizados.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere- ômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida de per si por meio de métodos de separação apropria- dos. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas, em seus diastereômeros individuais, por meio de cristalização fracionada, cro- matografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta sepa- ração pode ocorrer no nível de um dos compostos de partida ou em um composto de fórmula I propriamente dito. Enantiômeros podem ser separa- dos através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo por forma- ção de sal com um ácido quiral de enantiômero-puro, ou por cromatografia, por exemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com Iigandos quirais.
Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou puri- ficados de acordo com métodos habituais, por exemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e similares.
Materiais de Partida
Materiais de Partida, incluindo intermediários, para compostos da fórmula I, podem ser preparados, por exemplo, de acordo com métodos que são conhecidos na técnica, de acordo com métodos descritos nos e- xemplos ou métodos análogos àqueles descritos nos exemplos, e/ou eles são conhecidos ou comercialmente disponíveis.
Na descrição subseqüente de materiais de partida e intermediá- rios e sua síntese, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Ar e PG têm os significados da- dos acima ou nos Exemplos para os materiais de partida ou intermediários respectivos, se não indicados de outra maneira diretamente ou pelo contex- to. Grupos protetores, se não especificamente mencionados, podem ser in- troduzidos e removidos em etapas apropriadas para prevenir grupos funcio- nais, a reação da qual não é desejada na etapa ou etapas de reação corres- pondentes, empregando grupos protetores, métodos para sua introdução e sua remoção são como descritos acima ou abaixo, por exemplo, nas refe- rências mencionadas sob "General Process Conditions".
Um composto da fórmula II pode, por exemplo, ser obtido rea- gindo-se um composto da fórmula XIV,
PG-NH-CH2-CHR3-CN (XIV)
em que PG é um grupo protetor, especialmente benzila, com um composto da fórmula XV,
Ar-X-CHRI-CH=CR2-CH2-Hal (XV)
em que Hal é halo, tal como bromo, ou um grupo de saída diferente, tal co- mo tosila, na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal de ál- cali, por exemplo NaOH1 e por exemplo brometo de benzil-tri-(N- butil)amônio, em um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, e/ou água, preferivelmente em uma temperatura de 10 a 50°C, por exemplo 40°C, tratando o composto re- sultante de fórmula XVI,
Ar-X-CHRI -CH=CR2-CH2-N(PG)-CH2-CHR3-CN (XVI)
em que os substituinte têm exatamente os significados descritos na presen- ça de uma base forte, tal como hidreto de sódio, em um solvente apropriado, por exemplo hexametilfosforoamida, em temperaturas preferidas entre -10 e 40°C, desse modo obtendo um composto de formula XVII,
(XVII),
que é em seguida hidrolisado, por exemplo na presença de um ácido hidroá- lico, tal como HCI, em um solvente apropriado, por exemplo ácido acético, água ou uma mistura destes, em temperaturas elevadas, por exemplo sob refluxo, ao composto correspondente da fórmula II.
Um material de partida da fórmula II pode da mesma forma ser obtido reagindo-se um composto de fórmula XVIII,
Ar-X-CHRI-CH2-CHO (XVIII)
com um composto de fórmula XIX,
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que Ra é etila ou 2,2,2-trifluoroetila e Alqu é alquila inferior, na presença de uma base forte, por exemplo hidreto de sódio por exemplo em tetraidrofu- rano em temperaturas preferidas na faixa de -10 a 40°C, ou na presença de hexametildisiliazano de potássio e um éter de coroa, por exemplo 18-coroa- 6, por exemplo em tetraidrofurano e/ou tolueno em temperaturas baixas, por exemplo de -90 a -70°C, para produzir um composto de fórmula XX,
Ar-X-CHR1-CH2-CH=CH-COOAIqu (XX)
cujo composto é em seguida reagido com um composto da fórmula XXI,
(H3C)3Si-CH2-N(PG)-CH2-0-CH3 (XXI)
em que PG é um grupo protetor como definido, por exemplo, para um com- posto de fórmula II, na presença de um ácido, por exemplo ácido trif Iuoroa- cético, em um solvente apropriado, por exemplo tolueno, em temperaturas preferidas entre -10 e 40°C, para produzir um composto de fórmula XXII,
<formula>formula see original document page 46</formula>
(se desejado, o grupo protetor PG pode ser substituído por um grupo prote- tor diferente, por exemplo benzila por terc-butoxicarbonila), e em seguida hidrólise para remover o grupo Alqu para produzir o ácido livre correspon- dente de fórmula II ou redução, por exemplo com cloreto de alumínio de lítio em tetraidrofurano e seguido por oxidação sob condições de Dess-Martin ao aldeído correspondente de fórmula IX que pode desse modo da mesma ser obtido.
Um composto correspondente de fórmula IX pode ser obtido re-
duzindo-se a função carbóxi em um composto da fórmula Il como obtido no parágrafo anterior, por exemplo na presença de complexo de borano dimetil- sulfeto em, por exemplo, tetraidrofurano de -20°C a 40°C, à função de hidro- ximetila correspondente e oxidação disto à função de formila corresponden- te, por exemplo com periodinano de Dess-Martin por exemplo em cloreto de metileno úmido em temperaturas de 0 a 50°C.
Em todas as fórmulas acima onde presente, a pirrolidina central e seus substituintes nas posições 3 e 4 podem estar presentes em qualquer uma ou mais das configurações seguintes, e/ou misturas de isômeros cor- respondentes podem ser formadas e/ou separadas nos isômeros individuais em estágios apropriados:
em que a ligação inferior à esquerda está da mesma forma no lado esquerdo em quaisquer dos intermediários de fórmulas ou materiais de partida como mostrado acima ou produtos finais de fórmula I, a ligação inferior à direita no lado direito.
Condições de Processo Geral
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona- dos aqui anteriormente , enquanto condições de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em quaisquer das reações mencionados aqui anteriormente e em seguida, grupos protetores podem ser utilizados onde apropriado ou de- sejado, mesmo que isto não seja especificamente mencionado, para prote- ger grupos funcionais que não são pretendidos tomar parte em uma deter- minada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios desejados ou apropriados. Reações que compreendem o uso de grupos pro- tetores são, portanto, incluídas quando possível onde quer que as reações sem menção específica de proteção e/ou desproteção sejam descritas nesta especificação.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmente removível que não é um constituinte do produto final desejado particular de fórmula I é designado um "grupo protetor", a menos que o contexto indique de outra maneira. A proteção de grupos funcionais por tais grupos proteto- res, os grupos protetores por si próprios, e as reações apropriadas para sua introdução e remoção são descritas por exemplo nos trabalhos de referência padrões, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemis- try", Plenum Press, London and Nova Iorque, 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis ", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London and Nova Iorque 1981, em "Metoden der organischen Chemie" (Methods og Organic Chemistry), Houben Weyl, A- edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H. -D. Jakub e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Deriva- te" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos protetores é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de rea- ções secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).
Todas as etapas de processo supracitadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas de per si, preferivelmente a- quelas especificamente mencionadas, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluentes que são inertes para os reagentes utilizados e dissolvê-los, na ausência ou presença de catalisadores, agentes condensação ou neutralização, por e- xemplo trocadores iônicos, tais como trocadores catiônicos, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, preferivelmente de apro- ximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo em de -80 a - 60°C, em temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou em temperatura nde re- fluxo e, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, quando a- propriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.
Os solventes dos quais estes solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles especi- ficamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tal como dimetilfor- mamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio hetero- cíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo ani- drido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tal como ci- cloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outra maneira indicado na descrição dos proces- sos. Tais misturas de solvente podem da mesma forma ser utilizadas na preparação, por exemplo por cromatografia ou divisão.
A invenção refere-se da mesma forma a estas formas do pro- cesso em que um composto obtenível como intermediário em qualquer está- gio do processo é utilizado como material de partida e as etapas de proces- so restantes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é utilizado na forma de um derivado, por e- xemplo em forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtení- vel pelo processo que acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado também in situ. No processo da presente inven- ção, esses materiais de partida são preferivelmente utilizados os quais resul- tam em compostos de fórmula I descritos como sendo preferidos. Preferên- cia especial é dada às condições de reação que são idênticas ou análogas àquelas mencionadas nos Exemplos. Uso farmacêutico, preparações farmacêuticas e métodos
Como descrito acima, os compostos da presente invenção são inibidores de atividade de renina e, desse modo, podem ser empregados para o tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instá- vel, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós- infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, complicações resultantes do diabe- tes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos co- ronários, reestenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glau- coma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, comprometimen- to cognitivo, alzheimers, demência, estados de ansiedade, e distúrbios cog- nitivos, e similares.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são aquelas adequadas para enteral, tal como administração oral ou retal, transdérmica e parenteral aos mamíferos, incluindo homem, para inibir a atividade de renina, e para o tratamento de condições associadas com (especialmente imprópria) atividade de renina. Tais condições incluem hiper- tensão, aterosclerose, síndrome coronária estável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fi- brose hepática, complicações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, reestenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, comprometimento cognitivo, alzheimers, de- mência, estados de ansiedade, e distúrbios cognitivos e similares. Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da in- venção podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuti- cas que compreendem uma quantidade eficaz destes junto com ou em mis- tura com excipientes ou veículos adequados para administração enteral ou parenteral. Preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina que compre- endem o ingrediente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sucarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose só- dica e ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.
Composições injetáveis são preferivelmente suspensões ou so- luções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados das suspensões ou emulsões gordurosas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes preservadores, estabilizadores, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmó- tica e/ou tampões. Além disso, eles podem da mesma forma conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são prepa- radas de acordo com métodos de misturação, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferivelmen- te cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente absorví- veis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristica- mente, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem que compreende um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré-determinada durante um período prolongado de tempo, e meios para prender o dispositivo à pele.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições media- das por atividade de renina, preferivelmente, hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, compli- cações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuro- patia, doenças dos vasos coronários, reestenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal, aldostero- nismo hiperativo, comprometimento cognitivo, alzheimers, demência, esta- dos de ansiedade e distúrbios cognitivos, bem como métodos de seu uso.
As composições farmacêuticas podem conter um quantidade terapeuticamente eficaz de uma composto da fórmula I como definido aqui, sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) os agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insulina e miméticos; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigandos de receptor de sulfonil- uréia insulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e re- paglinida; Iigandos do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR); inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tal como PTP- 112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportador de glico- se dependente de sódio tal como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A tal como BAY R3401; biguanidas tal como metformina; inibidores de alfa- glicosidase tal como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), análogos de GLP-1 tal como Exendin-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal como LAF237;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de 3-hidróxi-3- metil-glutarila coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta- tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini- bidores de esqualeno sintase; Iigandos de FXR (receptor de farnesóide X) e LXR (receptor de fígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;
c) agentes anti-obesidade tal como orlistate; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inhibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxina; ini- bidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilato, sampatrilato e fasidotrila; antagonistas de angiotensina Il tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; bloqueadores do receptor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milri- nona; bloqueadores do canal de cálcio tais como anlodipina, bepridila, diltia- zem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamila; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase.
Outros compostos anti-diabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu- ras 1 a 7, que estão aqui incorporadas por referência. Um composto da pre- sente invenção pode ser administrado simultaneamente, antes ou depois de outro ingrediente ativo, separadamente pela mesma ou diferente rotina de administração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por números de código, genéricos ou nomes comerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exem- plo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS Word Publications). O teor correspondente deste está aqui incorporado por referência.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção sozinho ou em combinação com uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de anti-diabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes anti- obesidade ou agentes anti-hípertensivos, ainda mais preferivelmente de an- tidiabéticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidêmicos como descrito acima.
A presente invenção também refere-se a composições farma- cêuticas como descrito acima para uso como um medicamento.
A presente invenção também refere-se ao uso de composições farmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por (especial- mente imprópria) atividade de renina, preferivelmente, hipertensão, ateros- clerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hi- pertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepáti- ca, complicações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, reestenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hipe- raldosteronismo, comprometimento cognitivo, alzheimers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e similares.
Desse modo, a presente invenção da mesma forma refere-se a um composto de fórmula I para uso como um medicamento, para o uso de um composto de fórmula I para a preparação de uma composição farmacêu- tica para a prevenção e/ou tratamento de condições mediadas por (especi- almente imprópria) atividade de renina, e a uma composição farmacêutica para uso em condições mediadas por (especialmente imprópria) atividade de renina que compreende um composto de fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, em associação com um diluente farmaceuticamente aceitável ou material de veículo conseqüentemente.
A presente invenção também fornece um método para a preven- ção e/ou tratamento de condições mediadas por (especialmente imprópria) atividade de renina, que compreende administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da presente invenção a um animal homeo- térmico, especialmente um humano, em necessidade de tal tratamento.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50-70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5-600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de com- posto ativo é dependente da espécie do animal homeotérmico (especialmen- te mamífero, mais especialmente humano), do peso corporal, idade e condi- ção individual, na forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com o antecedente, a presente invenção da mesma forma fornece uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de par- tes, por exemplo, para uso em qualquer método como definido aqui, com- preendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, a ser utilizada concomitantemente ou em seqüência com pelo menos uma composição farmacêutica que compreende pelo menos outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hiperten- sivos. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partes que compreendem: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um com- posto da fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composição farma- cêutica compreendendo um composto selecionado de um anti-diabético, um agente hipolipidêmica, um agente anti-obesidade, um agente anti- hipertensivo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Igualmente, a presente invenção fornece um método como defi- nido acima compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitan- temente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos uma segunda substância de fármaco, a referida segunda subs- tância de fármaco sendo um anti-diabético, um agente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exemplo, como indicado acima.
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero em necessidade deste.
Preferivelmente, um composto da invenção é utilizado para o tratamento de uma doença que responde a uma modulação da (especial- mente imprópria) atividade de renina.
Preferivelmente, a condição associada com (especialmente im- própria) atividade de renina é selecionada de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, compli- cações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuro- patia, doenças dos vasos coronários, reestenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldoste- ronismo, comprometimento cognitivo, Alzheimers, demência, estados de an- siedade e distúrbios cognitivos.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende administrar um composto de fórmula I em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-diabético, um agente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade ou um agente anti- hipertensivo.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende administrar um composto de fórmula I na forma de uma compo- sição farmacêutica como descrito aqui.
As propriedades acima citadas são testes in vitro e in vivo de- monstráveis utilizando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundon- gos, ratos, coelhos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e pre- parações destes. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por e- xemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. O nível de concentra- ção in vitro pode variar entre cerca de concentrações de 10"3 molar e 10"10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar depen- dendo da rotina de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, preferi- velmente entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Como descrito acima, os compostos da presente invenção têm propriedades inibidoras de enzima. Em particular, eles inibem a ação da en- zima natural renina. Renina passa dos rins no sangue onde realiza a cliva- gem de angiotensinogênio, liberando a angiotensina de decapeptídeo I que é em seguida clivada nos pulmões, nos rins e outros órgãos para formar a an- giotensina de octapeptídeo II. O octapeptídeo aumenta a pressão sangüínea tanto diretamente por vasoconstrição arterial quanto indiretamente Iiberando- se das glândulas supra-renais o hormônio de retenção de sódio aldosterona, acompanhado por um aumento no volume de fluido extracelular cujo aumen- to pode ser atribuído à ação de angiotensina II. Inibidores da atividade enzi- mática de renina leva a uma redução na formação de angiotensina I, e por conseguinte uma quantidade menor de angiotensina Il é produzida. A con- centração reduzida desse hormônio de peptídeo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo de inibidores de renina.
A ação de inibidores de renina pode ser demonstrada inter alia experimentalmente por meio de testes in vitro, a redução na formação de angiotensina I sendo medida em vários sistemas (plasma humano, renina humano purificado junto com substrato de renina sintético ou natural). Inter alia, os seguintes testes in vitro podem ser utilizados:
Renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada utilizando métodos padrões) em concentra- ção de 7,5 nM é incubada com composto teste em várias concentrações du- rante 1 h em RT em 0,1 M de tampão de Tris-HCI, pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,05% de CHAPS. Substrato de peptídeo sinté- tico Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lleJHis_Thr- Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado em uma concentração final de 2 μΜ e au- mento na fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excita- ção de 350 nm e em um comprimento de onda de emissão de 500 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. Valores de IC5o são calculados a par- tir da porcentagem de inibição de atividade de renina como uma função de concentração de composto teste (Transferência de Energia de Ressonância Fluorescência, FRET1 ensaio). Compostos da fórmula I, neste ensaio, prefe- rivelmente mostra valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Alternativamente, renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada utilizando métodos pa- drões) em concentração de 0,5 nM é incubada com composto teste em vá- rias concentrações durante 2 h a 37°C em 0,1 M de tampão de Tris-HCI, pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,05% de CHAPS. Subs- trate de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val- lle_His_Thr-Lis(DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração final de 4 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excitação de 340 nm e em um comprimento de onda de emissão de 485 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. Valores de IC50 são calcula- dos da porcentagem de inibição da atividade de renina como uma função da concentração de composto teste (Transferência de Energia de Ressonância Fluorescência, FRET, ensaio). Compostos da fórmula I, neste ensaio, prefe- rivelmente mostra valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Em outro ensaio, plasma humano reforçado com renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purifica- da utilizando métodos padrões) em concentração de 0,8 nM é incubada com composto teste em várias concentrações durante 2 h a 37°C em 0,1 M de Tris/HCI pH 7,4 contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,025% de (p/v) de CHAPS. Substrato de peptídeo sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu- Val-lle-seu-Asn-Lis-[DY-505-X5] é adicionado a uma concentração final de 2,5 μΜ. A reação de enzima é interrompida adicionando-se um excesso de um inibidor de bloqueio. O produto da reação é separado por eletroforese capilar e quantificado por medida espectrofotométrica em 505 nM de com- primento de onda. Valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de renina como uma função da concentração de composto teste. Compostos da fórmula I, neste ensaio, preferivelmente mos- tram valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Em outro ensaio, renina humana recombinante (expressa células de Ovário de Hamster Chinês e purificada utilizando métodos padrões) em concentração de 0,8 nM é incubada com composto teste em várias concen- trações durante 2 h a 37°C em 0,1 M de Tris/HCI pH 7,4 contendo 0,05 M de NaCl, 0,5 mM de EDTA e 0,025% (p/v) de CHAPS. Substrato de peptídeo sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adi- cionado a uma concentração final de 2,5 μΜ. A reação de enzime é inter- rompida adicionando-se um excesso de um inibidor de bloqueio. O produto da reação é separado por eletroforese capilar e quantificado por medida es- pectrofotométrica em 505 nM de comprimento de onda. Valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem da inibição de atividade de renina como uma função da concentração de composto teste. Compostos da fórmula I, neste ensaio, preferivelmente mostram valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Em animais deficientes em sal, inibidores de renina realizam uma redução na pressão arterial. Renina humana pode diferir-se da renina de outras espécies. Para testar inibidores de renina humana, primatas, por exemplo, sagüis (Callitrix jacchus) podem ser utilizados, por que renina hu- mana e renina de primata são substancialmente homólogas na região enzi- maticamente ativa. Inter alia, os seguintes testes in vivo podem ser utiliza- dos:
Os compostos podem ser testados in vivo em primatas como descrito na literatura (veja, por exemplo por Schnell CR e outro, Measure- ment of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrai- ned marmosted. Am J Phisiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516; ou Schnell CR e outro, Measurement of blood pressurem heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained mar- mosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science.
Eds BRIGHTON. 1993.
Os seguintes Exemplos, ao mesmo tempo que representando modalidades preferidas da invenção, servem para ilustrar a invenção sem limitar seu escopo.
Abreviações:
AcOH ácido acético
DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio
4-DMAP 4-dimetilamino-piridina
DMF dimetilformamida
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1 H)-pirimidinona
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforil azida
EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etila
Et3N trietilamina
EtOH etanol
fluxo taxa de fluxo
h hora(s)
HMPA hexametilfosforoamida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
iPrOH isopropanol
L litro(s)
KHMDS hexametildissilazano de potássio
LC-MS cromatografia líquida/espectrometria de massa
LDA diisopropilamina de lítio
Me metila
Mel iodeto de metila
MeOH metanol
MesCI cloreto de metanossulfonila
Min minuto(s) mL mililitro MS epectrometria de massa NMM 4-metilmorfolina RMN ressonância magnética nuclear Pd/C paládio em carvão RT temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetra-butilamônio TBDMS-CI cloreto de terc-butildimetilsilila TBDMS terc-butildimetilsilila TBME éter terc-butilmetílico TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano RP fase reversa TLC Cromatografia de Camada Fina tr tempo de retenção
Marcas registradas
Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtragem com base em terra diatomácea
Nucleosil = Nucleosil®, marca registrada de Machery & Nagel, Düren, FRG para Materiais de HPLC
Temperaturas são medidas em graus Célsius. A menos que de outra maneira indicado, as reações ocorrem em RT.
Condições de TLC: valores de Rf para TLC são medidos placas de TLC de 5 χ 10 cm, sílica gel F254, Merck, Darmstadt, Germany.
O procedimento geral para produzir compostos de fórmula I é exemplificado nos Esquemas 1 a 3 abaixo e como descrito em mais detalhes nos exemplos.
Esquema 1 <formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo 1: N-Ciclopropil-N-((3S,4S)-4-((R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)- benzil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-ilmetil)-2-fenil-acetamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
amino)-metil]-4-{(fl)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóx0 pirrolidina-1-carboxílico (250 mg, 0,393 mmol) é adicionada uma solução de HCI de 4M em dioxano (0,98 mL, 3,90 mmols), e a agitação é continuada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura é em seguida secada por congelamento durante a noite em alto vácuo para produzir o composto de título como seu sal de mono-cloridrato. RP-HPLC: tR = 5,28 min (coluna C18-HD Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/min; coluna: 4 χ 70 mm; tamanho de partícula 3 μm). MS: 537,4 [M+H]+.
Os materiais de partida são preparados de acordo com o Es- quema 1 como segue:
A. (S)-3-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-ben2il]-4-metil-pentanenitrilo.
Em uma solução de 4-((R)-2-bromometil-3-metil-butil)-1-metóxi- 2-(3-metóxi-propóxi)-benzeno, preparado como descrito em Helv. Chimica Acta 2003, 86, 2848-2870, (30,5 g, 84,9 mmols) em DMPU (450 mL) é adi- cionado em porções NaCN (17,5 g, 357 mmols) com agitação. A mistura re- acional é aquecida a 50°C durante 2 h, seguida por adição de água depois de resfriar em temperatura ambiente. A camada aquosa é extraída com E- tOAc, e os orgânicos combinados são lavados repetidamente com água, se- cados (Na2SO4) e concentrados. O produto cru é purificado por cromatogra- fia flash em sílica gel (gradiente de eluente: hexano/EtOAc 85:15 a 70:30) para produzir o composto título como óleo incolor. TLC1 Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,32. MS: 306,2 [M+H]+ e 323,2 [M+18]+.
B. (S)-3-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-4-metil-pentanal.
Em uma solução de (S)-3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]- 4-metil-pentanonitrilo (12,2 g, 39,9 mmols) em tolueno (20 mL), resfriada a - 60°C, é adicionada gota a gota com agitação uma solução de 1,7 M de Dl- BAL-H (32,9 mL, 55,9 mmols). Depois de 15 min a -60°C, a mistura é aque- cida lentamente em temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura é resfriada a 0°C, seguida por adição gota a gota de EtOAc (23 mL).
A agitação é continuada durante 1 h em temperatura ambiente, a mistura é resfriada novamente a 0°C, seguida por adição gota a gota de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (108 mL) e, depois de uma hora adicional, por adição de 2M de H2SO4 (108 mL) e éter dietílico (100 mL). Depois de aque- cer em temperatura ambiente durante 1 h, as camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída com éter dietílico. Os orgânicos combinados são Ia- vados com NaHCO3 saturado e água, secados (Na2SO4) e concentrados. O produto cru é purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc 3:1) para produzir o composto título. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,35. MS: 326,2 [M+18]+.
C. Etil éster de ácido (fl)-5-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-6-metil- hept-2-enóico.
Uma solução de 2-fosfonoacetato de trietila (7,41 g, 33,1 mmols) em THF (20 mL) é adicionada gota a gota durante 5 min a uma solução de terc-butóxido de potássio (3,09 g, 27,5 mmols) em THF (40 mL) sob uma atmosfera de argônio. Depois de agitar durante 30 min em temperatura am- biente, uma solução de (S)-3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-4-metil- pentanal (7,08 g, 13,8 mmols) em THF (20 mL) é adicionada gota a gota, e a agitação é continuada durante 30 min. A mistura é em seguida vertida em uma solução de NH4CI aquosa diluída, e a fase aquosa é extraída com éter dietílico. Os orgânicos combinados são lavados com NH4CI aquoso satura- do, secados (Na2SO4) e concentrados. O material cru é purificado por cro- matografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc 8:2) para produzir o composto título como óleo incolor. TLC1 Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,36. MS: 396,2 [M+18]+.
D. Etil éster de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-4-{(f?)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-3-carboxílico.
Em uma solução de etil éster de ácido (fí)-5-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-benzil]-6-metil-hept-2-enóico (5,13 g, 12,6 mmols) em tolue- no (50 mL), resfriada a 0°C, é adicionado subseqüentemente sob uma at- mosfera de argônio N-metóxi-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (3,82 g, 15,1 mmols; Lancaster 19412) e uma solução de ácido trifluoroacético (0,095 mL, 1,26 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) gota a gota. A agitação é continuada a 0°C durante 30 min, e em temperatura ambiente durante a noite. À mistura rea- cional é em seguida adicionada uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e a camada de água é extraída com EtOAc, os orgânicos combinados são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia flash (gradiente de eluente: hexano/EtOAc 3:1 a 2:1) para produzir o composto título como uma mistura de diastereômeros trans- configurados. Óleo incolor. TLC1 Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,24. MS: 512,2 [M+H]+.
E. 3-Etil éster de 1-terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(F7)-2-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1,3-dicarboxílico.
Uma solução de etil éster de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-4-{(R)-2- [4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-3-carboxílico (5,05 g, 9,87 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (2,59 g, 11,8 mmols) em EtOH em grau analítico (100 mL) é hidrogenada durante 18 h na presença de 10% de Pd/C catalítico (0,5 g; Engelhard 4505) a 25°C sob pressão at- mosférica. A mistura reacional é filtrada através de Celite®, e os filtrados combinados são concentrados. Purificação por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc 3:1) produz o composto título como mistura de diastereômeros trans-configurados. Óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,31. MS: 522,1 [M+H]+; 539,1 [M+18]+.
F. terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-hidroximetil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Em uma solução de 3-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}- pirrolidina-1,3-dicarboxílico (3,83 g, 7,34 mmols) em THF (50 mL), resfriada a 0 a 5°C, é adicionada gota a gota com agitação uma solução de LiBH4 (0,160 g, 7,34 mmols) em THF (20 mL). A mistura reacional é aquecida em temperatura ambiente durante 3h, e em seguida aquecida durante a noite a 60°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, 2M de NaOH (50 mL) são adicionados, e a fase aquosa é extraída com éter dietílico, os orgânicos combinados são secados (NaaSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto título como um mistura ca. 1:1 de diastereômeros trans- configurados. Óleo incolor. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,45. tR (HPLC, Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,93 min. MS: 480,3 [M+H]+; 497,4 [M+18]+.
G. terc-Butil éster de ácido (3S,4S)- e (3R,4R)-3-hidroximetil-4-{(R)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico.
Separação cromatográfica da mistura ca. 1:1 dos trans- diastereômeros terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-hidroximetil-4-{(/?)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,8 g por ciclo; material dissolvido em EtOH (5 mL) e n-hexano (50 mL)), é reali- zada em uma coluna Chiralcel OD® (tamanho de partícula: 20 μπι; dimen- sões de coluna: 5 χ 50 cm) utilizando n-hexano/EtOH/MeOH (96:2:2) como eluente (taxa de fluxo: 120 mL/min; detecção: UV 210 nm). Frações puras contendo os diastereômeros únicos de vários ciclos de cromatografia são combinadas, os solventes são evaporados, e os resíduos são secados em alto vácuo para proporcionar os compostos título. O primeiro diastereômero em eluição corresponde a terc-butil éster de ácido (3R,4R)-3-hidroximetil-4- {(/?)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1- carboxílico. Óleo incolor. Pureza diastereomérica de >99,8% por HPLC qui- ral analítica (Chiralcel OD-H® (1157); coluna 0,46 χ 25 cm; solvente: n- hexano/EtOH/MeOH 94:3:3; taxa de fluxo 1 mUmin; detecção UV 210 nm) com tR = 9,59 min. RP-HPLC: tR = 5,87 min (coluna C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min).
O segundo diastereômero em eluição corresponde ao composto título ferc-butil éster de ácido (3S,4S)-3-hidroximetil-4-{(f?)-2-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Óleo incolor. Pureza diastereomérica de >99,8% por HPLC quiral analítica com tR = 11,7 min. RP-HPLC: tR = 5,89 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min).
H. terc-Butil éster de ácido (3S,4S)-3-formil-4-{(fl)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Em uma solução de terc-butil éster de ácido (3S,4S)-3- hidroximetil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}- pirrolidina-1-carboxílico (0,70 g, 1,46 mmols) e periodinano de Dess-Martin (0,74 g, 1,75 mmol; RareChem AR PA 0035) em CH2Cl2 absoluto (10 mL) é adicionado gota a gota, CH2CI2 úmido (29 μL de água em 30 mL de CH2CI2) com agitação rigorosa. Depois de agitar a mistura reacional durante a noite em temperatura ambiente, outra alíquota de periodinano de Dess-Martin (0,42 g, 1,05 mmol) é adicionada em duas porções, e a agitação é continua- da durante 20 h, seguida por evaporação do solvente em vácuo até um pe- queno volume. O resíduo é apreendido em éter dietílico (50 mL), e a camada orgânica é lavada com uma mistura 1:1 (v/v) de uma solução de Na2S203 aquosa a 10% e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL). A ca- mada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título como produto cru. Óleo incolor. RP-HPLC: tR = 6,14 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min). MS: 478,2 [M+H]+.
I. terc-Butil éster de ácido (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4-metóxi- 3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Em uma solução de terc-butil éster de ácido (3S,4S)-3-formil-4- {(R)-H-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzin-3-metil-butil}-pirrolidina-l- carboxílico (0,72 g, 1,51 mmol) em MeOH (10 mL) contendo 2% de ácido acético é adicionada ciclopropilamina (0,53 mL, 7,54 mmols). Depois de agi- tar durante 1 h em temperatura ambiente, NaBH4 (0,11 g, 3,01 mmols) é adi- cionado em porções, e a agitação é continuada durante 1 h. A mistura rea- cional é concentrada em vácuo até um pequeno volume, seguida por adição de uma solução de NaHCO3 aquosa concentrada. A fase aquosa é extraída com EtOAc, os orgânicos combinados são secados (Na2SO4) e evaporados em vácuo para produzir o composto título como produto cru. Óleo incolor. RP-HPLC: tR = 5,42 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min). MS: 519,4 [M+H]+.
J. terc-Butil éster de ácido (3R,4S)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4- {(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1- carboxílico.
Uma mistura de terc- butil éster de ácido (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil- butil}-pirrolidina-1-carboxílico (250 mg, 0,40 mmol), ácido fenilacético (65 mg, 0,48 mmol), hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (65 mg, 0,48 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (92 mg, 0,48 mmol) e trieti- Iamina (67 μL, 0,48 mmol) em CH2CI2 (7,0 mL), é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é em seguida diluída com CH2Cl2, e a camada orgânica é lavada subseqüentemente com 1M de HCI (5 mL), NaHCO3 saturado e salmoura, secada em Na2SO4 e evaporada. O re- síduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (gradiente de eluente: hexano/EtOAc 3:1 a 1:1) para produzir o composto título como óleo incolor. RP-HPLC: tR = 6,73 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA1 fluxo: 1,0 mLVmin). MS: 637,4 [M+H]+.
Exemplo 2: N-ciclopropil-N-((3R,4R)-4-{(fí)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)- benzil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-ilmetil)-2-fenil-acetamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto título é preparado pelo procedimento descrito no Exemplo 1, a partir de ferc-butil éster de ácido (3S,4R)-3-[(ciclopropil- fenilacetil-amino)-metil]-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3- metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico (220 mg, 0,345 mmol) e 4M de HCl em dioxano (0,86 mL, 3,45 mmols). Depois da secagem por congelamento du- rante a noite em alto vácuo, o composto título é obtido como seu sal de mo- no-cloridrato. RP-HPLC: tR = 5,33 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mLVmin; coluna: 4 χ 70 mm; tamanho de partícula 3 μm). MS: 537,4 [M+H]+.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. Xerc-Butil éster de ácido (3R4fí)-3-formil-4-((fí)-2-r4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-benzin-3-metil-butil)-pirrolidina-1-carboxílico
A partir de terc-butil éster de ácido (3fí,4F?)-3-hidroximetil-4-{(R)- 2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxilico (0,71 g, 1,48 mmol) e periodinano de Dess-Martin (1,18 g, 2,80 mmols) em CH2CI2 pelo procedimento como descrito no Exemplo 1, etapa de reação H. O composto título é obtido como óleo incolor. RP-HPLC: tR = 6,15 min (Nu- cleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin).
B. íerc-Butil éster de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico
A partir de ferc-butil éster de ácido (3R,4R)-3-formil-4-{(R)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,75 g, 1,57 mmol), ciclopropilamina (0,55 mL, 7,85 mmols) e NaBH4 (0,119 g, 3,14 mmols) pelo procedimento como descrito no Exemplo 1, etapa de reação I. O composto título é obtido como óleo incolor. RP-HPLC: tR = 5,34 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 519,4 [M+H]+.
C. íerc-Butil éster de ácido (3S,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4- {(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1- carboxílico
Como descrito para o Exemplo 1, etapa de reação J, a partir de terc-butil éster de ácido (3S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico (0,25 g, 0,40 mmol), ácido fenilacético (65 mg, 0,48 mmol), hidrato de 1-hidróxi- benzotriazol (65 mg, 0,48 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etil-carbodiimida (92 mg, 0,48 mmol) e trietilamina (67 μL, 0,48 mmol) em CH2CI2 (7,0 mL). O composto título é obtido como óleo incolor. RP-HPLC: tR = 6,72 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 637,4 [M+H]+.
Exemplo 3: (S)-N-ciclopropil-2-hidróxi-N-((3S,4S)-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-metil-butiramida <formula>formula see original document page 70</formula>
O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título Exemplo 1, a partir de terc-butil éster de ácido (3R,4S)-3- {[ciclopropil-((S)-2-hidróxi-3-metil-butiril)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico (193 mg, 0,312 mmol) e desproteção de N-BOC em 4M de HCl em dioxano (0,78 mL, 3,1 mmols) em temperatura ambiente durante a noite. O composto título é obtido depois de secagem por congelamento como o sal de mono-cloridrato. Sólido branco. TLC, R, (CH2C12/MeOH/10% de NH3 9:1) = 0,31. RP-HPLC: tR = 4,92 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min). MS: 519,3 [M+H]+.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. terc-Butil éster de ácido (3R,4S)-3-{[ciclopropil-((S)-2-hidróxi-3-metil- butiril)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil- butil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3R,4S)-3-ciclopropila- minometil-4-{(fí)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirroli- dina-1-carboxílico (140 mg, 0,25 mmol), ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutírico (35 mg, 0,30 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (40 mg, 0,30 mmol), clori- drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (85 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (41 μL, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (7,0 mL) é agitada em temperatu- ra ambiente durante a noite. A mistura reacional é em seguida diluída com CH2CI2, e a camada orgânica é lavada subseqüentemente com 1M de HCI (5 mL), NaHCO3 saturado e salmoura, secada em Na2SO4 e evaporada. O re- síduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (gradiente de eluente: hexano/EtOAc 3:1 a 1:1) para produzir o composto título como óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc 1:1) = 0,42. RP-HPLC: tR = 6,46 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 619,4 [M+H]+.
Exemplo 4: Tetraidropiran-4-il éster de ácido ciclopropil-((3S,4S)-4-{(R)-2-[4- metóxl·3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}pirrolidin-3-ilmetil)-carbâmico.
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título Exemplo 1, a partir de íerc-butil éster de ácido (3S,4S)-3- {[ciclopropil-(tetraidropiran-4-iloxicarbonil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico (110 mg, 0,170 mmol) e desproteção de N-BOC em 4M de HCI em dioxano (0,43 mL, 1,70 mmol) em temperatura ambiente durante a noite. O composto título é obtido depois secagem por congelamento como o sal de mono-cloridrato. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/10% de NH3 9:1) = 0,46. RP-HPLC: tR = 5,00 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin).
MS: 547,4 [M+H]+.
Os materiais de partida são preparados como segue (Esquema 2):
A. terc-Butil éster de ácido (3S,4S)-3-{[ciclopropil-(tetraidropiran-4-iloxicar- bonil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil- butil}-pirrolidina-1 -carboxílico.
Em uma solução de tetraidro-4-piranol (45 mg, 0,44 mmol; Aldri- ch 19,823-4) em CH2CI2 (10 mL) é adicionado trifosgênio subseqüentemente (48 mg, 0,16 mmol) e 4-DMAP (172 mg, 1,41 mmol), e a mistura reacional é agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de terc-butil éster de ácido (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico (250 mg, 0,439 mmol) em CH2CI2 (5 mL) é adicionada, seguida por agitação durante a noite. A mistura reacional é diluída com CH2CI2, e a camada orgânica é la- vada com 1M de HCI aquoso (5 mL), NaHCO3 saturado e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) para produzir o composto título como óleo in- color. TLC, Rf (hexano/EtOAc 1:1) = 0,41. RP-HPLC: tR = 6,25 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 647,4 [M+H]+.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 72</formula> Esquema 3
<formula>formula see original document page 73</formula>
Exemplo 5: N-ciclopropil-N-((3S*,4S*)-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-il)- acetamida.
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título Exemplo 1, a partir de terc-butil éster de ácido (3R*,4S*)-3- {[ciclopropil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-4-{(S)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,31 mmol) e desproteção de N-BOC em 4M de HCI em dioxano (0,77 mL) em dioxano (1,0 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O composto título, uma mistura de dois diastereoisômeros, é obtido depois de secagem por congelamento como o sal de mono-cloridrato. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/10% de NH3 9:1) = 0,42. RP-HPLC: tR = 4,72 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min). MS: 547,4 [M+H]+. Os materiais de partida são preparados como segue (Esquema 3):
A. 4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenol
A solução de 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzaldeído (40,0 g, 0,178 mol; o material de partida é preparado como descrito por Goeschke e outro, Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2848-2870) e ácido 3-cloroperbenzóico (61,6 g, 0,250 mol; Fluka 25800) em CH2CI2 (400 mL) é refluxada durante 2 horas. Depois de resfriar, a mistura é diluída com CH2CI2 (100 mL), e a ca- mada orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secada (MgSO4) e concentrada. O óleo castanho (122 g) assim obtido é dis- solvido em uma quantidade mínima de MeOH, seguida por adição cuidadosa (exotérmica) de 2M de KOH aquoso (150 mL). A solução escura é agitada durante 20 min em temperatura ambiente, e em seguida acidificada por adi- ção de HCI aquoso concentrado (37%). A fase aquosa é extraída com EtO- Ac, os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para proporcionar o composto título cru como óleo colorido. TLC, R, 0 = 0.. MS: 3,2 [M+H]+.
B. Benzil éster de ácido (S)-2-hidróxi-3-metil-butírico.
Em uma solução de ácido L-a-hidroxiisovalérico (9,0 g, 76,2 mmols) em tolueno (200 mL) é adicionado subseqüentemente com agitação, álcool benzílico (11,8 mL, 114 mmols) e cloreto de tionila (1,66 mL, 22,9 mmols), e a mistura é refluxada durante 36 horas. Depois de resfriar, os vo- láteis são removidos em vácuo, o resíduo é dissolvido em EtOAc (200 mL), e a camada orgânica é lavada subseqüentemente com NaHCO3 saturado (150 mL), água e salmoura e secada (Na2SO4). O produto cru é purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc 9:1) para produzir o com- posto título como óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc 9:1) = 0,29. MS: 226,0 [M+H20]+.
C. Benzil éster de ácido (S)-3-metil-2-trifluorometanossulfonilóxi-butírico
Em uma solução de benzil éster de ácido (S)-2-hidróxi-3-metil- butírico (12,7 g, 61,0 mmols) e 2,6-lutidina (9,20 mL, 79,3 mmols) em CH2CI2 seco (80 mL), resfriada a -78°C sob uma atmosfera de argônio, é adicionado gota a gota com agitação, anidrido trifluorometanossulfônico (11,3 mL, 67,1 mmols) durante um período de 15 min. A agitação é continuada durante 1 h a -70°C antes da mistura reacional ser permitida aquecer lentamente até a temperatura ambiente durante 1 h. Os orgânicos são subseqüentemente lavados com 1N de HCI aquoso (50 mL) e água, secados (Na2SOzt) e con- centrados. Cromatografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc 9:1) produz o composto título como óleo. TLC, Rf (hexano/EtOAc 9:1) = 0,52. MS: 358,0 [M+H20]+.
D. Benzil éster de ácido (fl)-2-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil- butírico.
Em uma solução de 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenol (17,6 g, 82,9 mmols) em acetona (160 mL) são adicionados em temperatura ambien- te, benzil éster de ácido (S)-3-metil-2-trifluorometanossulfonilóxi-butírico (31,0 g, 91,2 mmols) e K2CO3 anidroso (14,9 g, 108 mmols) com agitação, e a mistura reacional é refluxada durante a noite. Depois de resfriar, o sólido é filtrado, lavado com acetona, e os filtrados combinados são concentrados em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc1 e os orgânicos são lavados subse- qüentemente com 1N de NaOH aquoso, 1N de HCI e salmoura. O produto cru obtido depois de secar (Na2SO4) e evaporação dos voláteis em vácuo, é purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 8:2) para produzir o com- posto título como óleo amarelo. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,42. tR (H- PLC1 Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA1 fluxo: 1,0 mUmin): 6,17 min. MS: 420,2 [M+H20]+.
E. (R)-2-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butan-1-ol
Em uma suspensão agitada de LiAIH4 (5,37 g, 142 mmols) em THF seco (200 mL), é adicionada gota a gota sob uma atmosfera de argônio, uma solução de benzil éster de ácido (R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)- fenóxi]-3-metil-butírico (22,8 g, 56,6 mmols) em THF (200 mL) mantendo a temperatura de reação abaixo de 35°C. Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a reação é extinguida por adição gota a gota sub- seqüente de água (6,3 mL), uma solução de NaOH aquosa a 15% (6,3 mL) e água (19 mL). A mistura é agitada durante 1 h em temperatura ambiente, o precipitado é removido por filtração através de Celite®, e os filtrados combi- nados são concentrados. Cromatografia flash em sílica gel (gradiente de e- Iuente hexano/EtOAc 4:1 a 1:1) produz o composto título como óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,18. tR (HPLC, Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 4,59 min. MS: 299,2 [M+H]+.
F,4-((R)-1-Bromometil-2-metil-propóxi)-1-metóxi-2-(3-metóxi-propóxi)- benzeno
Em uma solução de (R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]- 3-metil-butan-1-ol (16,7 g, 56,0 mmols) em CH2CI2 (320 mL), são adiciona- dos subseqüentemente em porções Ph3P (22,0 g, 84,0 mmols) e N- bromossucinimida (14,9 g, 84,0 mmols), e a agitação é continuada em tem- peratura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos em vácuo, e o resíduo oleoso é purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 4:1) para produzir o composto título como óleo incolor (que pode conter quantidades menores de 1 -bromo-2-((R)-1 -bromometil-2-metil-propóxi)-5-metóxi-4-(3- metóxi-propóxi)-benzeno inseparável). TLC, Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,52. tR (HPLC, Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H2O/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,83 min. MS: 361,0/363,0 [M+H]+, 378,0/380,0 [M+H20]+.
G. (S)-3-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-4-metil-pentanonitrilo
A mistura de 4-((R)-1-bromometil-2-metil-propóxi)-1-metóxi-2-(3- metóxi-propóxi)-benzeno (9,0 g, 24,9 mmols) e NaCN (1,47 g, 29,9 mmols) em DMSO (160 mL) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é em seguida vertida em água seguida por extração da fase aquosa com éter dietílico. Os orgânicos combinados são secados (Na2S04), concen- trados em vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente hexano/EtOAc 3:1). O composto título é obtido como óleo inco- lor. TLC, R, (hexano/EtOAc 3:1) = 0,26. MS: 325,2 [IVkH2O]+.
H. Etil éster de ácido (S)-3-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-4-metil- pentanóico
Uma solução de (S)-3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-4- metil-pentanonitrilo (6,20 g, 20,2 mmols) em EtOH seco (100 mL) é saturado com gás de HCI anidroso e subseqüentemente agitada a 70°C durante 48 horas. Os voláteis são removidos em vácuo, o resíduo é apreendido em CH2CI2, e a camada orgânica é lavada com 1N de NaOH, secada (Na2SO4) e concentrada. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluente he- xano/EtOAc 85:15) produz o composto título como óleo incolor. TLC, Rf (he- xano/EtOAc 3:1) = 0,62. MS: 355,2 [M+H]+, 372,2 [M+18]+. I. (S)-3-[4-Metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-4-metil-pentan-1-ol
Em uma solução de etil éster de ácido (S)-3-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-fenóxi]-4-metil-pentanóico (4,76 g, 13,4 mmols) em THF se- co (50 mL), é adicionado sob atmosfera inerte LiBH4 (0,35 g, 16,2 mmols), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite. De- pois da adição de outra porção de LiBH4 (0,35 g, 16,2 mmols), a reação é continuada a 60°C durante 3 horas. Uma solução de NaOH de 1N (50 mL) é adicionada em temperatura ambiente, e a fase aquosa é extraída com EtO- Ac. Os orgânicos combinados são secados (Na2SO4), filtrados e concentra- dos em vácuo, para produzir o composto título cru que foi utilizado sem outra purificação na próxima etapa reacional. Óleo incolor. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,44. MS: 313,2 [M+H]+.
J. Etil éster de ácido (E)-(S)-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-6-metil- hept-2-enóico
Em uma solução de (S)-3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]- 4-metil-pentan-1-ol (3,85 g, 12,3 mmols) em CH2CI2 (100 mL), é adicionado periodinano de Dess-Martin (6,27 g, 14,8 mmols; Lancaster L15779) e água (244 μL) em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 5 min, a mistu- ra é concentrada em vácuo até um pequeno volume, o resíduo é diluído com éter dietílico (100 mL), e a camada orgânica é lavada duas vezes (100 mL) de uma mistura 1:1 (v/v) de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e uma solução de Na2S203 aquosa a 10%. Os orgânicos são secados (Na2SO4), os voláteis são removidos em vácuo, e o intermediário de aldeído cru é apreendido em CH2CI2 (100 mL). Nesta solução é adicionado de e- til(trifenilfosforanilideno)acetato (4,44 g, 18,5 mmols; Fluka 02595), seguido por agitação durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada em vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia flash (he- xano/EtOAc 4:1) para produzir o composto título (isômero E; pode conter quantidades menores de etil éster de ácido (E)-(S)-5-[2-bromo-4-metóxi-5-(3- metóxi-propóxi)-fen óxi]-6-metil-hept-2-enóico inseparável) como óleo inco- lor. TLC, R, (hexano/EtOAc 3:1) = 0,37. tR (HPLC, Nucleosil C18-HD, 5- 100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O con- tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin): 5,88 min. MS: 398,2 [M+H20]-.
K. Etil éster de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-3-carboxílico.
Em uma solução de etil éster de ácido (E)-(S)-5-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-fenóxi]-6-metil-hept-2-enóico (3,42 g, 8,99 mmols) em tolue- no (20 mL), resfriada a 0°C, é adicionado subseqüentemente sob uma at- mosfera de argônio, N-metóxi-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (10,7 g, 44,9 mmols) e uma solução de ácido trifluoroacético (3,44 mL, 44,9 mmols) em CH2CI2 (2 mL) gota a gota, e a agitação é continuada em temperatura ambi- ente durante a noite. A mistura reacional é diluída com EtOAc, e a camada orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 saturada (25 mL) e 1N de HCI (25 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (gradiente de eluente hexano/EtOAc 3:1 a 1:3, em segui- da CH2CI2/MeOH 95:5) produz o composto título como uma mistura de dias- tereómeros /rans-configurados (pode ser contaminada por quantidades me- nores de etil éster de ácido (3S,4S)-1 -benzil-4-{(S)-2-[2-bromo-4-metóxi-5-(3- metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-3-carboxílico). Óleo incolor. 1LC. Rf(hexano/EtOAc 1:1) = 0,41. tR (HPLC, Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin): 5,19 min. MS: 514,2 [M+H]+.
L. 3-Etil éster de 1-terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(S)-2-[4-Metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1,3-dicarboxílico.
Uma solução de etil éster de ácido (3S*,4S*)-1 -benzil-4-{(S)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-íenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-3-carboxílico (5,13 g, 9,99 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (2,62 g, 12,0 mmols) em EtOH em grau analítico (200 mL), é hidrogenada durante 18 h na presença de Pd/C a 10% catalítico (0,51 g) a 25°C sob pressão atmosférica. A mistura reacional é filtrada através de Celite®, e os filtrados combinados são con- centrados. Purificação por cromatografia flash (gradiente de eluente hexa- no/EtOAc 3:1 a 1:1) produz o composto título como mistura de diastereôme- ros trans-configurados. Óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3:1) = 0,36. tB (HPLC, Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin): 6,28 min. MS: 541,4 [M+H20]+.
O produto de hidrogenação intermediário etil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}- pirrolidina-3-carboxílico (2,60 g, 6,14 mmols) recuperado eluindo-se a coluna flash em sílica gel com CH2CI2/MeOH/10% de NH3 9:1, é reagido com dicar- bonato de di-terc-butila (1,61 g, 7,37 mmols) na presença de Et3N (1,03 mL, 7,37 mmols) em CH2CI2 (20 mL) em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura é lavada com 1N de HCI aquoso (40 mL) e NaHCO3 saturado, os orgânicos são secados (Na2SO4) e concentrados. Purificação por cromato- grafia flash como descrito acima proporciona o composto título.
M. terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-hidroximetil-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico
Em uma solução de 3-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}- pirrolidina-1,3-dicarboxílico (3,25 g, 6,21 mmols) em THF (65 mL) é adicio- nado LiBH4 (0,270 g, 12,4 mmols). A mistura reacional é agitada durante a noite a 60°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, 2M de NaOH (50 mL) são adicionados, e a fase aquosa é extraída com éter dietílico. Os orgâ- nicos combinados são secados (Na2S04), filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto título como um mistura ca. 1:1 de diastereoisôme- ros trans-configurados. Óleo incolor. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,38. tR (HPLC, Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,93 min. MS: 482,2 [M+H]+; 499,4 [M+18]+.
N. ferc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-formil-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico
Em uma solução de terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3- hidroximetil-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}- pirrolidina-1-carboxílico (0,830 g, 1,72 mmol) e periodinano de Dess-Martin (0,877 g, 2,07 mmols; Lancaster L15779) em CH2CI2 absoluto (10 mL) é adi- cionado gota a gota CH2CI2 úmido (37 μL de água em 10 mL de CH2CI2) com agitação rigorosa. A agitação é continuada durante a noite, e a mistura rea- cional é em seguida concentrada em vácuo até um pequeno volume. O resí- duo é apreendido em éter dietílico (50 mL), e a camada orgânica é lavada com uma mistura 1:1 (v/v) de uma solução de Na2S2O3 aquosa a 10% e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL). A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título como produ- to cru. Óleo incolor. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,37. RP-HPLC: tR = 5,77 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). O. te/e-Butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-ciclopropilaminometil-4-{(S)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico
Em uma solução de terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-formil-4- {(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1- carboxílico (0,72 g, 1,50 mmol) em MeOH (10 mL) contendo 2% de ácido acético, é adicionado ciclopropilamina (0,526 mL, 7,50 mmols). Depois de agitar durante 30 min em temperatura ambiente, NaBH4 (0,11 g, 3,01 mmols) é adicionado, e a agitação é continuada durante 1 h. A mistura reacional é concentrada até um pequeno volume, seguida por adição de uma solução de NaHCO3 aquosa concentrada. A fase aquosa é extraída com EtOAc1 os or- gânicos combinados são secados (Na2SO4) e evaporados em vácuo para produzir o composto título como produto cru. Óleo incolor. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/10% de NH3 9:1) - 0,66. RP-HPLC: tR = 5,15 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 521,4 [M+H]4. P. íerc-Butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-{[ciclopropil-(2-tetraidro-piran-4-il- acetil)-amino]-metil}-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil- butil}-pirrolidina-1 -carboxílíco
Uma mistura de terc- butil éster de ácido (3R*,4S*)-3- ciclopropilaminometil-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-suporte óxi)-fenóxi]-3- metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílíco (250 mg. 0.48 mmol), ácido tetraidropiran- 4-ilacético (83 mg, 0,58 mmol), hidrato de 1 -hidróxi-benzotriazol (78 mg, 0,58 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (110 mg, 0,58 mmol) e trietilamina (80 μΐ, 0,58 mmol) em CH2CI2 (10 mL) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é em seguida diluída com CH2CI2, e a camada orgânica é lavada subseqüentemente com 1M de HCI (5 mL), NaHCO3 saturado e salmoura, secada em Na2SO4 e eva- porada. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (gradien- te de eluente: hexano/EtOAc 3:1 a 1:1) para produzir o composto título. RP- HPLC: tR = 6,10 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min). MS: 647,4 [M+H]4.
Exemplo 6: Tetraidro-piran-4-ferc-butil éster de ácido ciclopropil-((3S*,4S*)-4- {(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-ilmetil)- carbâmico.
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto título é preparado analogamente como descrito para composto título Exemplo 5, a partir de re-c-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3- ciclopropil-(tetraidro-piran-4-ilo)amiro]-metil)-4-{(S)-2-[4-metóxi- 3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico (240 mg, 0,37 mmol) e desproteção de N-BOC em 4M de HCI em dioxano (0,77 mL) em dioxano (1,0 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O composto título, uma mistura de dois diastereoisômeros, é obtido depois de secagem por congelamento como o sal de mono-cloridrato. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/10% de NH3 9:1) = 0,47. RP-HPLC: tR = 4,80 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 549,4 [M+Hf.
O material de partida é preparado como descrito para o Exemplo 4A:
terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-{[ciclopropil-(tetraidro-piran-4-iloxicar- bonil)-amino]-metil}-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil- butil}-pirrolidina-1-carboxílico
Em uma solução de tetraidro-4H-piranol-4-ol (447 mg, 1,12 mmol) em CH2CI2 (30 mL) é adicionado subseqüentemente trifosgênio (0,154 mL, 0,38 mmol) e 4-DMAP (398 mg, 3,26 mmols), e a mistura reacio- nal é agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Em seguida, uma solu- ção de terc-butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-ciclopropilaminometil-4-{(S)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico (530 mg, 1,02 mmol) em CH2CI2 (5 mL) é adicionada, seguida por agitação durante a noite. A mistura reacional é diluída com CH2CI2, e a camada orgâ- nica é lavada com 1M de HCI aquoso (25 mL), NaHCO3 saturado e salmou- ra, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) para produzir o composto título. TLC, Rf (hexano/EtOAc 1:1) = 0,52. RP-HPLC: tR = 6,29 min (coluna C18 Nucleo- sil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 649,4 [M+H]+.
Exemplo 7: N-ciclopropil-N-((3S*,4S*)-4-((R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-benzin-3-metil-butil)-pirrolidin-3-ilmetin-2-(tetraidro-piran-4-il)- acetamida. <formula>formula see original document page 83</formula>
O composto título é preparado como seu sal de mono-cloridrato por desproteção de N-BOC de terc-butil éster de ácido (3R*,4S*)-3- {[ciclopropil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico com 4M de HCI em dioxano de acordo com o método descrito para o Exemplo 1. RP- HPLC: tR = 4,90 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 10-100% de CH3CN/H20/5 min. 100% de CH3CN/3 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/min; coluna: 4 χ 70 mm; tamanho de partícula 3 μm). MS: 545,4 [M+H]\
O material de partida terc-butil éster de ácido (3FT,4S*)-3- {[ciclopropil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico é obtido pela reação de acoplamento descrita no Exemplo 1J de /erc-butil éster de ácido (3/7*,4S*)-3-ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)- benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico e ácido tetraidropiran-4-il-acético RP-HPLC: tR = 6,38 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin). MS: 645,5 [M+H]+.
Exemplo 8: ciclopropil-((3S*,4S ácido*)-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-benzil1-3-metil-butil)-pirrolidin-3-ilmetil-amida de ácido 5-metil- pirazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto título é preparado como seu sal de mono-cloridratc PC aesproteçãc de N-BOC de terc-butil éster de ácidc (3R'.4S*)-3- {[ciclopropil-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico com 4M de HCI em dioxano de acordo com o método descrito para o Exemplo 1. RP- HPLC: tR = 4,79 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/min; coluna: 4 χ 70 mm; tamanho de partícula 3 mi m). MS: 539,4 [M+H]+.
O material de partida terc-butil éster de ácido (3R*,4S*)-3- {[ciclopropil-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico é obtido pela reação de acoplamento descrita no Exemplo 1J de ferc-butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)- benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico e ácido 5-metilpirazina-2- carboxílico RP-HPLC: tR = 6,27 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin). MS: 639,4 [M+Hf.
Exemplo 9: Ciclopropil-((3S,.4S*)-4-((fí)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)- benzin-3-metil-butil)-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido tetraidro-piran-4- carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto título é preparado como seu sal de mono-cloridrato por desproteção de N-BOC de ferc-butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-{[ciclopropil- (tetraidro-piran-4-carbonil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico com 4M de HCI em dioxa- no de acordo com o método descrito para o Exemplo 1. RP-HPLC: tR = 4,79 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mLVmin; coluna: 4 χ 70 mm; tamanho de partícula 3 mi m). MS: 531,4 [M+H]4. O material de partida íerc-butil éster de ácido (3R,4S*)-3- {[ciclopropil-(tetraidro^iran-4-carbonil)-amino]-metil}-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-( metóxi-propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico é obtido pela reação de acoplamento descrita no Exemplo 1J de íerc-butil éster de ácido (3R,4S*)-3-ciclopropilaminometil-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)- benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico e ácido tetraidropiran-4-il- carboxílico RP-HPLC: tR = 6,25 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0.1% de TFA1 fluxo: 1,0 mLVmin). MS: 631,5 [M+H]+.
Exemplo 10: Tetraidro-piran-4-il éster de ácido ciclopropil-((3S,4S)-4-{(R)-2- [4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxil-3-metil-butill-pirrolidin-3-ilmetil)- carbãmico
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto título é preparado, de acordo com o Exemplo 6, a partir de íerc-butil éster de ácido (3S,4S)-3-{[ciclopropil-(tetraidro-piran-4- iloxicarbonil)-amino]-metil}-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-1enóxi]-3- metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico (290 mg, 0,45 mmol) e desproteção de N- BOC em 4M de HCI em dioxano (1,1 ml_) em dioxano (1,0 mL) em tempera- tura ambiente durante a noite. O composto título é obtido depois de secagem por congelamento como o sal de mono-cloridrato. RP-HPLC: tR = 4,75 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1.0 mUmin). MS: 549,4 [M+H]+.
O material de partida íerc-butil éster de ácido (3S,4S)-3- {[ciclopropil-(tetraidro-piran-4-iloxicarbonil)-amino]-metil}-4-{(S)-2-[4-metóxi- 3-(3-metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico é prepara- do de acordo com os métodos descritos nos Exemplos 5N a 5P a partir de íerc-butil éster de ácido (3S,4S)-3-hidroximetil-4-{(S)-2-[4-metó>i-c-(3- metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico. A. íerc-Butil éster de ácido (3S,4S)-3-Hidroximetil-4-{(Si-2-[4 metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico
Os compostos título são obtidos por separação por HPLC prepa- rativa da mistura dos diastereômeros (3S,4S,4'S) e (3R,4RA'S) correspon- dentes (descritos no Exemplo 5M), utilizando celulose-3,5-diclorofe- nilcarbamato como a fase estacionária (tamanho de partícula de 20 μm; ta- manho de coluna: 48 χ 185 mm); eluente: n-hexano/EtOH 85:15; taxa de fluxo 60 mUmin; detecção: 290 nm (UV). O composto título trans- configurado é obtido como óleo incolor. tR (HPLC, celulose-3,5-diclorofe- nilcarbamato 20 μm, tamanho de coluna 4 χ 25 mm; eluente: n-hexano/EtOH 85:15; taxa de fluxo 1,0 mL/min; detecção: 290 nm (UV)): 11.4 min. MS: 482,2 [M+H]+; 499,4 [M+18]+.
B. terc-Butil éster de ácido (3R,4R)-3-hidroximetíl-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi)-fenóxi]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico.
O composto título é obtido como descrito no Exemplo 10A por separação por HPLC preparativa. Óleo incolor. tR (HPLC, celulose-3,5- diclorofenilcarbamato 20 μιτι; tamanho de coluna 4 χ 25 mm; eluente: n- hexano/EtOH 85:15; taxa de fluxo 1,0 mL7min; detecção: 290 nm (UV)): 10,0 min. MS: 482,2 [M+H]+; 499,4 [M+18]+.
Exemplo 11: Tetraidro-piran-4-terc-butil éster de ácido ciclopropil-((3R,4R)-4- ((S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fen óxi]-3-metil-butil]-pirrolidin-3- ilmetil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto titulo e obtido pelos metodos descritos para o E- xemplo 10. RP-HPLC: tR = 4,77 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H2O/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVrnin). MS: 549,4 [M+H]+.
Exemplo 12: N-Ciclopropil-N-((3S.4S)-4-US)-2-í4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-fenóxn-3-metil-butil)-pirrolidin-3-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-il)- acetamida <formula>formula see original document page 87</formula>
O composto título é preparado como descrito no Exemplo 10, a partir de terc-butil éster de ácido (3R,4S)-3-{[ciclopropil-(tetraidro-piran-4- iloxicarbonil)-amino]-metil}-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-tenóxi]-3- metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico (180 mg, 0,28 mmol; Exemplo 10A) e desproteção de N-BOC em 4M de HCI em dioxano (0,70 mL) em dioxano (1,0 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O composto título é obti- do depois de secagem por congelamento como o sal de mono-cloridrato. RP-HPLC: tR = 4,64 min (coluna C18 Nucleosil-HD. 5-100% de CH3CN/H2O/6 min, 100% de CH?CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0.1% de TFA, tluxo: 1,0 mLVmin). MS: 547,4 [M+H]+.
Exemplo 13: N-Ciclopropil-N-((3R,4R)-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-fenóxi1-3-metil-butil)-pirrolidin-3-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-il)- acetamida.
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto título é preparado como descrito no Exemplo 10, a partir de terc-butil éster de ácido (3S,4R)-3-{[ciclopropil-(tetraidro-piran-4- iloxicarbonil)-amino]-metil}-4-{(S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-tenóxi]-3- metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico (195 mg, 0,30 mmol; Exemplo 10B) e desproteção de N-BOC em 4M de HCI em dioxano (0,75 mL) em dioxano (1,0 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O composto título é obti- do depois secagem por congelamento como o sal de mono-cloridrato. RP- HPLC: tR = 4,67 min (coluna C18 Nucleosil-HD, 5-100% de CH3CN/H?0/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min). MS: 547,4 [M+H]+.
Exemplo de formulação 1: Cápsulas Macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada qual compreende ndo como ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de formula I mencionados em qualquer um dos Exemplos anteriores, são preparados como segue:
1. Composição
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglikol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Fran- ce) e moído em um pulverizador úmido para produzir um tamanho de partí- cula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina macias utilizando-se uma máquina de enchimento de cápsula.
Exemplo de formulação 2: Comprimidos que compreendem compostos da fórmula I
Comprimidos, que compreendem, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos Exem- plos anteriores, são preparados com a seguinte composição, seguindo os procedimentos padrões:
Composição
Ingredienteativo 100mg
lactose cristalina 240 mg
Avicel 80 mg
PVPPXL 20 mg
Aerosil 2 mg
estearato de magnésio 5 mg
447 mg
Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com os materiais de veículo e comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos (Korsch EKO, diâ- metro de rótulo 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA). PVPPXL é polivinil polipirrolidona, reticulada (BASF, Germany). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Germany).

Claims (26)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 89</formula> em que R1 é alquila não-substituída ou substituída, ou cicloalquila substi- tuída, ou não-substituída; R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alcóxi, alquila, hidróxi ou halogênio; R4 é alquila não-substituída ou substituída, ou cicloalquila substi- tuída ou não-substituída; R5 é alquila não-substituída ou substituída, heterociclila substitu- ída ou não-substituída, arila não-substituída ou substituída, ou cicloalquila substituída ou não-substituída; X é CH2 ou O; Y é -(CO)-, -S(O)2- ou -C(O)O-; e Ar é arila não-substituída ou substituída ou heterociclila aromáti- ca mono- ou bicíclica não-substituída ou substituída; ou um sal destes.
2. Composto da fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquila substi- tuída ou não-substituída; R2 e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, alcóxi, alquila, hidróxi ou halogênio; R4 é alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquila substi- tuída ou não-substituída; R5 é alquila não-substituída ou substituída, heterociclila substitu- ída ou não-substituída, arila não-substituída ou substituída ou não- substituída, ou cicloalquila substituída ou não-substituída, heterociclil-alquila substituída ou não-substituída, aril-alquila não-substituída ou substituída ou não-substituída, ou cicloalquil-alquila substituída ou não-substituída; X é CH2 ou O; Y é -(CO)-, -S(O)2- ou -C(O)O-; e Ar é arila não-substituída ou substituída ou heterociclila aromáti- ca mono- ou bicíclica não-substituída ou substituída; em que em cada caso da ocorrência acima nesta reivindicação arila não-substituída ou substituída é mono- ou policíclica, especialmente arila monocíclica, bicíclica, tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especi- almente fenila, naftila, indenila ou fluorenila, e é não-substituída ou substituí- da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, selecionadas prefe- rivelmente independentemente a partir do grupo que consiste em: - um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H em que Co-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual indepen- dentemente do outro, são O ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e in- dependentemente um do outro, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; - CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV- SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionado de C1-Cralquila, ou é feni- la, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-Cy-alquila; em que o referido substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7- alquileno)-H é preferivelmente C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(Cr C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil- 0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil- NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mo- no- ou di-(C1-C77-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino, C1- C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi- C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C77-alcoxicarbonila, amino-C1-C7- alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C77-alquilcarbamoíla e N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-aminossulfonila; - C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, cicloalquil hete- rociclila, especialmente como definido abaixo para heterociclila, preferivel- mente selecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e benzo[1,3]-dioxolila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-C1-C7-alquila em que heterociclila é preferivelmente como definido abaixo selecionada de pir- rolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e benzo[1,3]- dioxolila, tal como benzila ou naftilmetila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluo- rometila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, cicloalquil-C1-C7-alquila, hetero- ciclil-C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil C1-C7 cloalquil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, di- (naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila mono- ou di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7 C7-alquila, mono- ou di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, cicloalquil- COamino-C1-C7-alquila, heterociclil-COamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftil- sulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C77- alquila, cicloalquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, heterociclilsulfonilamino-C1-C7- alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C77-alquila, cicloalquil-Cr C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfonilamino-Cr C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, fenil-C1-C7-alcóxi em que feni- la é não-substituída ou substituída por C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7- alcóxi, tal como trifluorometóxi, cicloalquil-C1-C7-alcóxi, heterociclil-C1-C7- alcóxi, fenil- ou naftilóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, cicloalquil-C1-C7-alquilóxi, heterociclil-C1-C7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, ci- cloalquiltio, heterocicliltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, cicloalquil-C1-C7- alquiltio, heterociclil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(heterociclil-, cicloal- quil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, ciclo- alquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C-i-C7- alquilsulfonilamino, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonilamino, heterociclil-C1-C7- alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, halo-C1-C7- alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C-rC7-alcóxi-C1-C7- alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7- alquilcarbonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, Malo-C1 -C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, N-mono ou (N,N-) di-íC-Cy-alquiO-amino-Cr C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou -fenil-)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é não-substituído ou substituído por até quatro substituintes de C-i-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7- alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos de anel adjacen- tes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftil- sulfinila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfinila, heterociclilsulfinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, cicloalquil-C1-C7- alquilsulfinila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C^alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidroxi-C1 -C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-7-alquilsulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituí- da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, heterociclila, cicloalquila, fe- nil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alquila, cicloal- quil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila; heterociclila não-substituída ou substituída é um sistema de anel mono- ou bicíclico, insaturado, parcialmente saturado ou saturado com pre- ferivelmente 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos selecionados indepen- dentemente de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio, enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes preferivelmente selecionados inde- pendentemente dos subsituintes mencionados anteriormente para arila e de oxo, preferivelmente selecionados das seguintes porções: <formula>formula see original document page 94</formula> <formula>formula see original document page 95</formula> <formula>formula see original document page 96</formula> <formula>formula see original document page 97</formula> <formula>formula see original document page 98</formula> em que em cada caso em que um NH está presente a ligação com o asteris- co que conecta a porção de heterociclila respectivo ao restante da molécula, o H pode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituí- do por um substituinte, cicloalquila não-substituída ou substituída é mono- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-C10-cicloalquila que pode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo, na cicloalquenila) e/ou tripla (por exemplo, em cicloalquinila), e é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo um a três substituintes preferivelmente indepen- dentemente selecionados daqueles mencionados anteriormente como subs- tituintes para arila; alquila não-substituída ou substituída é C1-C20-alquila, mais pre- ferivelmente C1-C7-alquila que é de cadeia linear ou ramificada, que é não- substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo até três porções selecionadas de arila não-substituída ou substituída como descrito acima, especialmente fenila ou naftila cada qual é não-substituída ou substituída como descrito acima para arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída como descrito acima, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- ou -5-ila e ben- zo[1,3]dioxolila, cada qual é não-substituída ou substituída como descrito acima para heterociclila não-substituída ou substituída; cicloalquila não- substituída ou substituída como descrito acima, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila cada qual é não-substituída ou substituí- da como descrito acima para cicloalquila não-substituída ou substituída; C2- C7-alquenila, C2-C7alquinila1 halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoiló- xi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alqutio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7- alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7- alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di- (C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzo- il- ou naftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, espe- cialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-Blquil-Carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(alquila, naftila, fe- nila, heterociclila, cicloalquila, naftil-, heterocicliclil-, cicloalquil- ou fenil-C1 C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou -alquinileno, C1-C7- alquilenodióxi, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfinila, hete- rociclilsulfinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, cicloalquil-C1-C7- alquilsulfinila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituí- da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(alquila, naftila, fenila, heterociclila, cicloalquila, naftil-, heterocicliclil-, cicloalquil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'- mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquil)-aminocarbonilamino e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil) aminossulfonilamino ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
3. Composto da fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é C1-C7-alquila ou C3-C10-cicloalquila.
4. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio.
5. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que: R4 é C1-C7-alquila ou C3-C-10-cicloalquila.
6. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que R5 é alquila não-substituída ou substituída, heterociclila substitu- ída ou não-substituída, arila não-substituída ou substituída ou não- substituída, ou cicloalquila substituída ou não-substituída, em que cada qual é não-substituída ou substituída por um a três, substituintes selecionados a partir do grupo que consistem em halo, fenila ou naftila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, mono- ou di- (C1-C7-alquil)-amino, C1-C7alcanoilamino, C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi- C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquíl- )sulfamoíla, ciano, C1-C7-alquila e heterociclila substituída ou não- substituída.
7. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que R5 é C1-C7-alquila ou heterocilila mono ou bicíclica de 5 a 10 membros que contêm pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S1 em que cada qual é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, fenila ou naftila, hidróxi,C1-C7-alcóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino,C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou nap- tilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, carboxila,C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1 C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naf- til-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfa- moíla, ciano, C1-C7alquila e heterociclila substituída ou não-substituída.
8. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que R5 é metila, isobutila, tetraidropiranila ou pirazinila em que cada qual é não-substituída ou substituída por um a três, substituintes seleciona- dos a partir do grupo que consiste em fenila, hidroxila, metila ou tetraidropi- ranila
9. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que X é CH2.
10. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que X é o O.
11. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que Y é -C(O)-.
12. Composto da fórmula I, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que Y é -C(O)O-.
13. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, em que Ar é fenila, naftila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, quino- linila, preferivelmente fenila ou indolila, em que cada qual é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes seleciona- dos a partir do grupo que consiste em: - um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r(C1C7- alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H em que C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual indepen- dentemente do outro, é O ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e inde- pendentemente um do outro, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO- NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionado de C1-C7- alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; em que o referido substituinte de fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H é preferivelmente C-i-C7-alquila, hidróxi- C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1C7-alcóxi-C1C7- alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como ami- nometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquii)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1C7-alquilamino-C1C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7- alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1 C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1C7- alcóxi-C1-C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mo- no- di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1C7-alcóxi-C1-C7- alquilamino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi- carbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, hidróxi-C-i-C7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7- alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminos- sulfonila.
14. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, tendo a fórmula IA, <formula>formula see original document page 103</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto da fórmula 1, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores, tendo a fórmula IB, <formula>formula see original document page 103</formula> a fórmula IC, <formula>formula see original document page 103</formula> ou a fórmula ID, <formula>formula see original document page 103</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores pa- ra uso no tratamento diagnóstico ou terapêutico de um animal homeotérmico. <formula>formula see original document page 104</formula>
17. Composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, de acordo com quaisquer uma das reivindicações anteriores pa- ra uso de acordo com a reivindicação 16 no tratamento de uma doença que depende de atividade de reninaa.
18. Uso de um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -16 para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende de atividade de renina.
19. Uso de um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -16 para o tratamento de uma doença que depende de atividade de renina.
20. Formulação farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e pelo menos um material de veícu- lo farmaceuticamente aceitável.
21. Método de tratamento de uma doença que depende de ati- vidade de renina, compreendendo administrar a um animal homeotérmico, especialmente um humano, em necessidade de tal tratamento uma quanti- dade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 16.
22. Processo para a fabricação de um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: reagir um ácido da fórmula II, <formula>formula see original document page 104</formula> ou um derivado reativo deste, em que R1, R2, R3, X, e Ar são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo protetor, com (i) um composto de amino da fórmula III, R4(R5Y)rNH (III) em que R4, R5 e Y são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, sob condições de condensação e reduzir o grupo carbonila no composto resultante da fórmula IV <formula>formula see original document page 105</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Ar e PG são como definidos para compostos de fórmulas II e III, para um grupo metileno, para obter, na remoção do gru- po protetor PG, um composto da fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17; ou (ii) com um composto de amino de fórmula V, R4-NH2 (V) em que R4 é como definido para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, para produzir um composto de fórmula VI, <formula>formula see original document page 105</formula> em que R1, R2, R3, R4, X e Ar são como definidos para um composto para fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo pro- tetor, e reduzir o grupo carbonila por meio do qual um composto da fórmula VII <formula>formula see original document page 105</formula> é obtido em que R1, R2, R3, R4, X, Ar e PG são como definidos para um composto da fórmula VI, e reagir o composto da fórmula VII com um com- posto da fórmula VIII, R5-Y-Z (VIII) em que R5 e Y são como definidos para um composto da fórmula I em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17 e Z é um grupo de saída, para obter, na remoção do grupo protetor PG1 o composto correspondente da fórmula I, em que R1, R2, R31 R41 R51 X, Y e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
23. Processo para a fabricação de um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: reagir um aldeído da fórmula IX, <formula>formula see original document page 106</formula> em que R1, R2, R3, X e Ar são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo protetor, ou, (i) com um composto de amino da fórmula III, em que R4, R5 e Y são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, sob condições para aminação redutiva e, obter, na remoção do grupo protetor PG, um composto da fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17. ou (ii) com um composto de amino da fórmula V, em que R4 é como definido para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações -1 a 17, por meio do qual um composto da fórmula VII <formula>formula see original document page 106</formula> é obtido, em que R1, R2, R3, R4, X, e Ar são como definidos para um com- posto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo protetor, sob condições de aminação redutiva, e em seguida reagir o composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula VIII, em que R5 e Y são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e Z é um grupo de saída, obter, na remoção do grupo protetor PG, um composto de fórmula I em que R1, R2, R3, R41 R5, X, Y e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
24. Processo para a fabricação de um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidroxila, de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: i) oxidar um composto da fórmula X, <formula>formula see original document page 107</formula> em que R3, R4, R5, e Y são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo protetor, para obter um composto de fórmula XI, <formula>formula see original document page 107</formula> em que R3, R41 R5 e Y são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo protetor; ii) reagir o composto de fórmula Xl com um reagente de metalo da fórmula XII, Ar-X-CHR1-CH2-Mg-HaI (XII) em que R1, Ar e X são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e Hal é halo, para obter, na remoção do grupo protetor PG, o composto correspondente da fórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17.
25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -22 a 24 em que, subseqüente a qualquer um ou mais dos processos men- cionados; - converter um composto obtenível da fórmula I ou uma forma protegida deste em um composto diferente da fórmula I; - convertenr um sal de um composto obtenível de fórmula I no composto livre ou um sal diferente; - converter um composto livre obtenível de fórmula I em um sal deste, e/ou que separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto da fórmula I em isômeros individuais;
26. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -22 a 25, em que em qualquer dos materiais de partida, além dos grupos pro- tetores específicos PG, outros grupos protetores podem estar presentes, e quaisquer grupos protetores são removidos em um estágio apropriado para obter o composto correspondente da fórmula I, ou um sal deste.
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