KR20060129021A - 비시클로아미드 유도체 - Google Patents

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KR20060129021A
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야스미치 후쿠다
요시카즈 아사히나
사토루 카타야마
타쿠 시부에
코지 무라카미
토모히로 이데
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 디시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염(일반식(1))을 제공한다.
일반식(1)
[화학식 1]
Figure 112006058966925-PCT00183
으로 나타내는 신규의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염(구체예:(2S,4S)-1-[[(4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴).
디시클로아미드, 당뇨병, 디펩티딜펩티다제, 저해활성, 인슐린

Description

비시클로아미드 유도체{BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV) 저해활성을 가지고, II형 당뇨병 등의 DPP-IV가 관여하는 질환이 예방 및/또는 치료에 유용한 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다제 IV(EC3.4.14.5, 이하 DPP-IV 또는 CD26)는 N말단에서 2번째에 프롤린(proline) 또는 알라닌(alanine)을 가지는 폴리펩티드쇄에서, Xaa-Pro 또는 Xaa-Ala(Xaa는 임의의 아미노산을 나타냄)로 나타내는 디펩티드를 C말단측에서 특이적으로 가수분해하는 세린프로테아제(serine protease)의 1종이다.
DPP-IV의 생체 내에서의 기능의 하나로서, 글루카곤 같은 펩티드-1(이하, GLP-1)의 N단말에 있는 His-Ala의 디펩티드를 가수분해함으로써 GLP-1을 불활성화하는 것이 알려지고 있다(비특허문헌 1). 그것에 부가해서 DPP-IV에 의해서 불활성화된 불활성형 GLP-1가 GLP-1 수용체에 대해서 길항작용을 나타냄으로써 GLP-1의 생리적 작용이 더욱 감약(減弱)한다고 생각되고 있다(특허문헌 2). GLP-1은 주로 소장장관상피에 존재하는 내분비세포인 L세포에서 분비되는 펩티드 호르몬이며, 글루코오스 농도 의존적으로 췌장(膵臟) 랑게르한스섬(Langerhans'islets)에 존재하는 β세포에 작용하여 인슐린의 방출을 촉진함으로써 혈당을 강하시키는 것이 알려 지고 있다(비특허문헌 3, 4). 또한 GLP-1는 인슐린의 생합성을 항진(亢進)하고, β세포의 증식도 촉진하는 점에서 β세포의 유지에 있어서도 없어서는 안 되는 인자이다(비특허문헌 5, 6). 나아가 GLP-1에는 말초조직에 있어서 당의 이용을 항진하는 작용이나, GLP-1의 뇌실 내 투여에 의한 섭식억제작용, 소화관운동억제작용이 보고되고 있다(비특허문헌 7-10).
DPP-IV의 효소활성을 저해하는 물질은 그 저해작용에 의해 내재성의 GLP-1의 분해를 억제함으로써 GLP-1의 작용을 높이고, 그 결과 인슐린 분비가 항진해 당대사를 개선할 수 있다고 생각되고 있다. 그 때문에 DPP-IV 저해제는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병에 대한 예방 및/또는 치료제가 될 수 있음이 기대되고 있다(비특허문헌 11, 12). 또한 당대사의 저하에 의해서 야기, 혹은 증악(增惡)되는 기타의 질환(예를 들면 당뇨병 합병증, 고인슐린혈증, 과혈당, 지질대사이상, 비만 등)에 있어서의 예방 및/또는 치료에 대한 효과도 기대되고 있다.
GLP-1의 불활성화 이외에도 DPP-IV의 생체내에 있어서의 역할이나 질환과의 관계에 대해서는 이하와 같은 보고가 있다.
(a)DPP-IV의 저해제 또는 그 항체가, HIV 바이러스의 세포내로의 침입을 저해한다. HIV-1 감염환자 유래의 T세포에서는 CD26의 현상이 감소해 있다(특허문헌 13). 또한 HIV-1 Tat 단백은 DPP-IV에 결합한다(비특허문헌 14).
(b)DPP-IV는 면역응답에 관여한다.
DPP-IV의 저해제 또는 그 항체는 길원자극에 의한 T세포의 증식을 억제한다(비특허문헌 15). 또한 항원자극에 의해 T세포에서의 DPP-IV의 발현이 증가한다(비 특허문헌 16). DPP-IV는 사이토카인(sytokine) 생성 등의 T세포의 기능에 관여하고 있다(비특허문헌 17). 또한 DPP-IV는 세포표면에서 아데노신 탈아미노효소(ADA)와 결합한다(비특허문헌 18).
(c)만성관절류마티즘, 건선 및 편평태선 환자의 피부의 섬유아세포에 있어서 DPP-IV의 발현이 증가한다(비특허출원 19).
(d)양성전립선비대의 환자 및 전립선 조직의 균질화(homogenate)에 있어서, DPP-IV 활성이 항진하고 있다(비특허문헌 20). 폐내피에 존재하는 DPP-IV는 쥐의 폐전이성 유방암 및 전립선암에 대해서 접착분자로서 작용한다(비특허문헌 21).
(e)DPP-IV 활성을 결손하고 있는 변이형 F344 쥐는 야생형 F344 쥐와 비교해서 혈압이 낮은 점, 및 간장에서 나트륨의 재흡수에 중요한 역할을 담당하고 있는 단백질과 DPP-IV가 상호 작용한다(특허문헌 1, 2).
(f)DPP-IV 활성을 저해함으로써 골수억제성 질환의 예방 및/또는 치료가 기대되며, DPP-IV 활성제가 백혈구수 증가제 및/또는 감염증 치료제로서 기대할 수 있다(특허문헌 3).
이들의 지견에서 DPP-IV 저해제는 당뇨병(특히 II형 당뇨병) 및/또는 당뇨병합병증 이외의 DPP-IV가 관여하는 질병의 예방 및/또는 치료제가 될 수 있음이 기대된다. 예를 들면 HIV-1 감염에 기초한 AIDS, 장기·조직이식에 있어서의 거절반응, 다발성 경화증, 만성관절류마티즘, 염증, 알러지, 골다공증(osteoporosis), 건선 및 편평태선, 양성전립선비대, 유방암 및 전립선암의 폐전이 억제, 고혈압, 이뇨, 골수 억제의 저감, 백혈구수 증가, 및 감염증 등에 사용되는 약제로서 유용하 다고 생각된다.
현재까지 DPP-IV 저해제로서 (특허문헌 4-11)에 피롤리딘 유도체가, (특허문헌 12, 13)에 헤테로환 유도체가, (특허문헌 14, 15)에 β아미노산 유도체가 개시되어 있다.
또한 (특허문헌 16)에 DPP-IV 저해활성을 가지는 비시클로[2.2.2]옥탄 유도체가 1화합물만 개시되어 있는데, 본 발명은 당해 미국특허와는 구조, DPP-IV 저해활성의 면에서도 전혀 다른 것이다. 또한 (특허문헌 17)에는 본 발명에 구조상 근사한 비시클로 유도체를 시사하는 기술이 보이지만, 그 기술 내용은 구체적으로 본 발명화합물을 전혀 설명하지 않고, 또한 본 발명 화합물의 어떤 것도 실시예에 의해서 설명하고 있는 것은 아니다.
지금까지 개시되고 있는 DPP-IV 저해제는 어느 것도 DPP-IV 저해활성, DPP-IV 선택성, 안정성, 독성, 및 체내동태에 있어서 만족할 만한 것은 아니며, 뛰어난 DPP-IV 저해제가 항상 요망되고 있다.
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비특허문헌 14: Journal of Immunology, vol. 150, p2544(1993)
비특허문헌 15: Biological Chemistry, p305(1991)
비특허문헌 16: Scandinavian Journal of Immunology, vol. 33, p737(1991)
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특허문헌 12: WO 02/062764 팜플랫
특허문헌 13: WO 03/004496 팜플랫
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특허문헌 16: US 02/0193390 팜플랫
특허문헌 17: WO 02/38541 팜플랫
본 발명이 해결하고자 하는 문제점은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것에 있다. 또한 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 의약조성물, 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 비시클로아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제공한다. 또한 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 의약조성물, 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제를 제공한다.
즉 본 발명은
1)일반식(1)
Figure 112006058966925-PCT00001
[식 중, R1 및 R2은 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR3R4(식 중 R3 및 R4는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R3과 R4는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음), 혹은 R1과 R2는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음을 나타내고,
X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
으로 나타내는 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염,
2)일반식(2)
Figure 112006058966925-PCT00002
[식 중, R5는 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR3R4(식 중 R3 및 R4는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋 은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R3과 R4는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음)을 나타내고,
X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
으로 나타내는 1)에 기재의 비시클로아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염,
3)일반식(3)
Figure 112006058966925-PCT00003
[식 중, R7 및 R8는 동일 또는 다르며, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR3R4(식 중 R3 및 R4는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R3과 R4는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음), 혹은 R7과 R8은 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음을 나타내고,
X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
으로 나타내는 1)에 기재의 비시클로아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염,
4)일반식(4)
Figure 112006058966925-PCT00004
[식 중, R1 및 R2은 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아 릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR4R5(R4 및 R5는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R4과 R5는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음), 혹은 R1과 R2는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음을 나타내고,
X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
P1은 아미노기의 보호기를 나타냄]
으로 나타내는 1)에 기재의 비시클로아미드 유도체의 제조중간체,
5) 1)에 기재의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약,
6) 1)에 기재의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV 저해제,
7) 1)에 기재의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염 을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV가 관여하는 질환의 치료제에 관한 것이다.
여기서 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기라 함은 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, C1~C6의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기(메틸기, 시클로프로필메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 부틸기, t-부틸기, 및 헥실기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, C1~C6의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기(시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 및 시클로헥실기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기라 함은 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택되는 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴메틸기(페닐메틸기, 나프틸메틸기, 피리딜메틸기, 퀴놀릴메틸기, 및 인돌릴메틸기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기라 함은 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시 카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴에틸기(1-페네틸기, 2-페네틸기, 1-나프틸기에틸기, 및 2-나프틸에틸기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족탄화수소(벤젠환, 나프탈렌환, 및 안트라센환 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환이라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아킬설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족헤테로환(질소원자, 산소원자, 유황원자 중에서 임의로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 단환식 복소원, 혹은 9원 또는 10원의 방향족 축합복소원, 예를 들면 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 트리아진환, 퀴놀린환, 나프틸리딘환, 퀴나졸린환, 아크리딘환, 피롤환, 푸란환, 티오펜환, 이미다졸환, 피라졸환, 옥자졸환, 이소옥사졸환(isoxazole ring), 티아졸환, 인돌환, 벤조푸란환, 벤조티아졸환, 벤지미다졸환, 및 벤조옥사졸환 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환이라 함은 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족헤테로환(질소원자, 산소원자, 및 유황원자 중에서 임의로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~7원의 지방족 단환식 복소환, 혹은 9원 또는 10원의 지방족 축합복소환, 예를 들면 아제티딘환, 피페리딘환, 모르폴린환, 및 피페라진환 등)을 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기(메톡시기, 에톡시기, 부톡시기, 및 헥실옥시기 등)를 의미한다. 아미노기의 보호기라 함은 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 벤질기, 및 2,4,6-트리메톡시벤질기를 의미한다. 여기서 할로겐 원자라 함은 불소원자, 염소원자, 취소원자, 및 옥소원자를 의미한다. R1 및 R2, R3 및 R4, 및 R7 및 R8이 서로 결합해서 형성하는 환이라 함은 지방족헤테로환(질소원자, 산소원자, 및 유황원자의 중에서 임의로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~7원의 지방족 단환식복소환, 혹은 9원 또는 10원의 지방족 축합복소환, 예를 들면 아제티딘환, 피리딘환, 모르폴린환, 및 피페라딘환 등), 지방족헤테로환(질소원자, 산소원자, 및 유황원자 중에서 임의로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~7원의 지방족 단환식복소환, 혹은 9원 또는 10원의 지방족 축합복소환, 예를 들면 아제티딘환, 피롤리딘환, 포 르폴린환, 및 피페리딘환, 모르폴린환, 및 피페라딘환 등)의 벤조아날로그(benzo-analogue), 이미다졸환, 및 벤즈이미다졸환 등을 의미한다. 여기서 할로겐원자라 함은 불소원자, 염소원자, 취소원자, 및 요오드원자를 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물이라 함은,
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S)-1-[[N-(4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴,
등을 들 수 있다.
<발명의 효과>
본 발명 화합물은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 화합물이며, 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제를 제공한다.
도 1은 정상 쥐에 있어서의 경구 당(糖)부하시험 시의 혈장 글루코오스를 값에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 그래프이다. 각 데이터는 5예의 평균값 ± 표준편차로 나타내었다.
*P<0.05 vs control(t검정)
본 발명 화합물이 약리학상 허용의 염을 형성할 경우, 염산, 취화수소산, 황 산, 질산, 및 인산 등의 무기산, 또는 초산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 스테아르산, 팔미트산, 및 트리플루오로초산 등의 유기산과의 염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 및 아연염 등의 금속염, 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염 등의 암모니아염, 모르폴린, 및 피페리딘 등과의 유기아민염, 및 글리신, 리진, 아르기닌, 페닐알라닌 및 프롤린 등의 아미노산과의 부가염을 예시할 수 있다.
상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염에는 1개 또는 2개 이상의 부제중심(chiral center)에 기초한 광학이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명은 이들의 광학이성체 혹은 디아스테레오 이성체의 모두를 포함하고, 또한 그들의 임의의 비율을 나타내는 혼합물 또는 라세미체(racemic mixture)도 포함하는 것이다. 또한 상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염에 이중결합을 포함할 경우에는, 그 배치는 Z 또는 E 중 어느 것이라도 좋고, 이들의 임의의 비율을 나타내는 혼합물도 본 발명에 포함된다. 나아가서 상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염 중에는 호변이성체나 회전이성체가 존재할 수 있는데, 각각의 이성체 및 그들의 임의의 비율을 나타내는 혼합물도 본 발명에 포함된다.
상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 염은 분자내 염이나 부가물, 그들의 용매화물 혹은 수화물 등 모두 포함하는 것이다.
상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염은 단독으로 또는 1종 이상의 제제(製劑)상 허용되는 보조제와 함께 의약 조성물로서 사용할 수 있고, 약리학상 허용되는 담체, 부형제(예를 들면, 전분, 젖당, 인산칼슘, 또는 탄산칼슘 등), 활택제(예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘탤크, 또는 스테아린산 등), 결합제(예를 들면 전분, 결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 또는 알긴산 등), 붕괴제(예를 들면, 탤크, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등), 희석제(예를 들면, 생리식염수, 글루코오스, 만니톨, 또는 락토오스 등의 수용액 등) 등과 혼합하고, 통상의 방법에 의해 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 엠플(ampoul)제, 또는 주사제 등의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염의 종류, 투여방법, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 의해 다르지만, 통상 사람을 포함하는 포유동물에 대해서 상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염으로서 0.0001~1000mg/kg/일이다. 투여는 예를 들면 1일 1회 또는 수회로 분할해서 투여한다.
상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염은 필요하다면 1종 이상의 DPP-IV 저해제 이외의 당뇨병 치료제와 병용할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염과 병용되는 당뇨병 치료제로서는 인슐린이나 그 유도체, GLP-1이나 그 유도체, 그 외의 경구 당뇨병 치료제를 들 수 있다. 경구 당뇨병 치료제로서는 설포닐우레아계 당뇨병 치료제, 비설포닐우레아계 인슐린 분비촉진제, 비구아나이드계 당뇨병 치료제, α-글리코시다제 저해제, 글루카곤안타고니스트, GLP-1 아고니스트, PPAR 아고니스트, β3 아고니스트, SGL 저해제, PKC 저해제, 글루카곤신테스키나제-3(glucagon synthase kinase 3; GSK-3) 저해제, 프로테인티로신포스파타제- 1B(protein tyrosine phosphatase 1B; PTP-1B) 저해제, 칼륨채널오프너(potassium channel opener), 인슐린증감제, 글루코오스 취입 조절제, 지질대사작용제, 식욕억제제 등을 들 수 있다.
이들 중 GLP-1이나 그 유도체로서는 베타트로핀(betatropin), 또는 NN-2211 등을 들 수 있으며, 설포닐우레아계 당뇨병 치료제로서는 톨부타미드(tolbutamide), 글리벤클라미드(glibeclamide), 글리클라지드(gliclamide), 글리메피리드(glimepiride), 또는 글리피지드(glipizide) 등을 들 수 있으며, 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제로서는 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide), 미티글리니드(mitiglinide), 또는 JTT-608 등을 들 수 있으며, 비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제로서는 메트포르민(metformin) 등을 들 수 있으며, α-글루코시다제 저해제로서는 보글리보스(boglibose) 또는 미글리톨(miglitol) 등을 들 수 있으며, PPAR 아고니스트로서는 트로글리타존(troglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone), KRP-297(MK-767), 이사글리타존(isaglitazone), GI-262570, JTT-501 등을 들 수 있으며, β3 아고니스트로서는 AJ-9677, YM-178, 또는 N-5984 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 각종의 합성법에 의해서 제조할 수 있다. 본 발명 화합물(1)은 통상의 분리수단(예를 들면 추출, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)에 의해서 단리, 정제할 수 있다. 또한 얻어진 화합물이 염을 형성하는 것과 같은 경우에는 통상의 방법 혹은 그것에 준하는 방법(예를 들면 중화 등)에 의해서 각종의 염을 제조할 수 있다.
다음으로 본 발명 화합물 및 그 염의 대표적인 제조공정에 대해서 설명한다.
A법
Figure 112006058966925-PCT00005
A법 제1공정
본 공정은 일반식(5)(식 중, R1, R2 및 n은 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아민 유도체에, 일반식(6)(식 중, Y1은 Cl 또는 Br을 나타낸다. X는 상기와 같음)으로 나타내는 할로초산 유도체를 반응시켜서, 일반식(1)(식 중, R1, n, 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 청구항 1 기재의 비시클로아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 본 반응은 염기의 존재하 또는 비존재하에 행해진다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 유기염기를 예시할 수 있다. 본 반응에 촉매를 사용할 경우에는 테트라부틸암모늄브로미드, 테 트라부틸암모늄요오드화, 벤질트리에틸암모늄브로미드, 취화리튬, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 취화칼륨, 요오드화칼륨, 취화세슘, 요오드화세슘 등의 상관이동촉매 또는 무기염을 예시할 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 아세톤, 에탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈 등이 사용된다. 반응은 0~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법
Figure 112006058966925-PCT00006
B법 제1공정
본 공정은 일반식(7)(식 중, P2는 카르복실기의 보호기를 나타내고, n은 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아민 유도체에, 일반식(6)(식 중, X 및 Y1은 상기와 같음)으로 나타내는 할로초산 유도체를 반응시켜서, 일반식(8)(식 중, P2, n, 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 청구항 1 기재의 비시클로아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 본 반응은 염기의 존재하 또는 비존재하에 행해진다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 유기염기를 예시할 수 있다. 본 반응에 촉매를 사용할 경우에는 테트라부틸암모늄브로미드, 테트라부틸암모늄요오드화, 벤질트리에틸암모늄브로미드, 취화리튬, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 취화칼륨, 요오드화칼륨, 취화세슘, 요오드화세슘 등의 상관이동촉매 또는 무기염을 예시할 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않은 불활성한 용매, 예를 들면 아세톤, 에탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈 등이 사용된다. 반응은 0~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법 제2공정
본 공정은 일반식(8)(식 중, P2, n 및 X는 상기와 상기 같음)으로 나타내는 비시클로아미드 유도체의 2급 아미노기를 보호하고, 일반식(9)(식 중, P1은 아미노기의 보호기를 나타내고, P2, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 청구항 1 기재의 비시클로아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 2급 아미노기의 보호기인 P1로서는 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등을 예시할 수 있고, 각각 공지의 방법에 의해서 도입된다. 예를 들면 P1이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 일반식(8)(식 중, P2, n 및 X은 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로아미드 유도체에, 디-t-부틸디카보네이트를, 트리에틸아민이나 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하 또는 비존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. P1이 벤질옥시카르보닐기인 경우, 일반식(8)(식 중, P2, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아미드 유도체에, 벤질옥시카르보닐클로라이드를, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 탄산칼륨의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. P1이 트리플루오로아세틸기인 경우, 일반식(8)(식 중, P2, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 디시클로에스테르 유도체에, 무수트리플루오로초산을, 트리에틸아민이나 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
B법 제3공정
본 공정은 일반식(9)(식 중, P2, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아미드 유도체의 카르복실기의 보호기인 P2를, 제거해 일반식(10)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 청구항 1 기재의 비시클로 유도체를 제조하는 공정이다. P2의 제거는 공지의 방법에 의해서 실시할 수 있다. 예를 들면, P2가 t-부틸기인 경우, 트리플루오로초산이나 염화수소-디옥산 용액 등을 사용함으로써 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P2가 벤질기인 경우, 팔라듐 탄소와 수소나 팔라듐 탄소와 개미산암모늄의 조합에 의한 방법으로 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P2가 테트라히드로피라닐기인 경우, 초산이나 p-톨루엔설폰산, 또는 염산 등에 의해 용이하게 제거할 수 있다.
B법 제4공정
본 공정은 일반식(10)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아미드 유도체와, R1R2NH(식 중, R1, R2는 상기와 같음)으로 나타내는 아민 유전체를, 축합제의 존재하에서 아미드화하여, 일반식(11)(식 중, R1, P2, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 청구항 4 기재의 비시클로아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 본 공정의 아미드화 반응의 축합제로서는 비시클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI), 디메틸이미다졸리늄클로라이드(DMC), 클로로개미산에틸, 클로로개미산부틸, 또는 피발로일클로라이드 등을 들 수 있으며, 이들은 고체상, 액체상 또는 적당한 용매로 녹인 용액으로서 첨가된다. 본 축합반응에 있어서 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 축합반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 사용된다. 본 축합반응은 -20도~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법 제5공정
본 공정은 일반식(10)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아미드 유도체를, 일반식(12)[식 중, W는 반응성잔기(예를 들면 할로겐원자, 1-이미다졸릴기, 4-니트로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 숙신산이미도일옥시기, 또는 1-벤조트리아졸릴옥시기(또는 1-벤조트리아졸릴 3-옥시드기) 등으로 나타내는 카르본산의 할라이드, 카르본산의 이미다졸리드, 카르본산의 활성에스테르)를 나타내는 P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로 유도체로 변환하는 공정이다. 본 공정은 공지의 방법에 의해서 용이하게 실시할 수 있다. 예를 들면, W가 숙신산이미도일옥시기의 경우, 일반식(10)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로아미드 유도체와, N-히드록시숙신산을 축합제의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한 W가 벤조트리아졸릴옥시기(또는 1- 벤조트리아졸릴 3-옥시드기)의 경우, 일반식(10)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 표시되는 비시클로아미드 유도체와, 1-히드록시벤조트리아졸을 축합제의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용되는 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI), 디메틸이미다졸리늄클로라이드(DMC), 클로로개미산에틸, 클로로개미산이소부틸, 또는 피발로일클로라이드 등을 들 수 있으며, 이들은 고체상, 액체상 또는 적당한 용매로 녹인 용액으로서 첨가된다. 본 축합반응에 있어서 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 축합반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 사용된다. 본 축합반응은 -20~150℃에서 원활하게 진행한다. 일반식(12)[식 중, W, P1, n 및 X은 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로 유도체는 단리(單離) 정제해 다음 공정에 사용할 수도, 단리하지 않고 조제(粗製) 그대로 다음 공정에 사용할 수도 있다.
B법 제6공정
본 공정은 일반식(12)[식 중, W, P1, n 및 X는 상기와 같음]으로 나타내는 비시클로 유도체와, R1R2NH(식 중, R1, R2은 상기와 같음)로 나타내는 아민 유도체를 반응시켜서, 일반식(11)(식 중, R1, R2, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 유기염기를 예시할 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다. 반응은 -30~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법 제7공정
본 공정은 일반식(11)(식 중, R1, R2, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아미드 유도체의 2급 아미노기의 보호기인 P1을 제거하고, 일반식(1)(식 중, R1, R2, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 청구항 1 기재의 비시클로아미드 유도체를 제조하는 공정이다. P1의 제거는 공지의 방법에 의해서 실시할 수 있다. 예를 들면 P1이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 트리플루오로초산이나 염화수소-디옥산용액 등을 사용함으로써 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P1이 벤질옥시카르보닐기인 경우, 팔라듐 탄소와 수소나 팔라듐 탄소와 개미산암모늄의 조합에 의한 방법으로 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P1이 트리플루오로아세틸기인 경우, 암모니아-메탄올 용액 등을 사용함으로써 용이하게 제거할 수 있다.
C법
Figure 112006058966925-PCT00007
C법 제1공정
본 공정은 일반식(13)(식 중, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아미드 유도체와, R1R2NH(식 중, R1, R2는 상기와 같음)으로 나타내는 아민 유도체를, 축합제의 존재하에서 아미드화해서, 일반식(1)(식 중, R1, R2, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 청구항 1 기재의 비시클로아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 본 공정의 아미드화 반응의 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸- 1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI), 디메틸이미다졸리늄클로라이드(DMC), 클로로개미산에틸, 클로로개미산이소부틸, 또는 피발로일클로라이드 등을 들 수 있으며, 이들은 고체상, 액체상 또는 적당한 용매로 녹인 용액으로서 첨가된다. 본 축합반응에 있어서, 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 축합반응에 사용하는 용액으로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 사용된다. 본 축합반응은 -20~150℃에서 원활하게 진행한다. 또한 본 축합반응은 1-이미다졸릴기, 4-니트로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 숙신산이미도일옥시기, 또는 1-벤조트리아졸릴옥시기(또는 1-벤조트리아졸릴 3-옥시드기)를 가지는 활성에스테르나 산(酸)클로라이드를 경유해도 실시할 수 있고, 이 경우, 활성에스테르나 산클로라이드는 단리 정제해서 다음 공정에 사용해도, 단리하지 않고 조제 그대로 다음 공정에 사용할 수도 있다.
이하의 실험예 및 실시예에 의해 본 발명의 유용성을 나타내는데 본 발명은 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<참고예 1>
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르본산2 - 테트라히드로피라닐의 합성
제1공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르본산메틸의 합성
비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르본산수소메틸(25.0g), 아지화디페닐포스포릴(32.5g), 트리에틸아민(17.3mL) 및 톨루엔(500mL)을 혼합해서 실온에서 2시간 교반하고, 다음으로 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 벤질알코올(122mL)을 첨가해, 더욱 17시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 10% 구연산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액, 및 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)로 정제하고, 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산메틸(32.2g)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 318(MH+).
제2공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산메틸(64.3g)을 에탄올(1100mL)에 용해하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액(1000mL)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액 중의 에탄올을 감압 유거해, 잔사를 디에틸에테르(500mL)로 세정한 후, 농염산으로 산성(pH1)으로 하였다. 석출(析出)한 결정을 여과 채취하고, 물로 세정 후, 감압 건조해 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(56.1g)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 304(MH+).
제3공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르본산2 - 테트라히히드로피라닐의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(1.00g)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁하고, 3,4-디히드로-2H-피란(1.20mL), 다음으로 p-톨루엔설폰산·1수화물(6.3mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액, 다음으로 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)로 정제하고, 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산2-테트라히드로피라닐(1.18g)을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m,18H), 3.67-3.71(m,1H), 3.82-3.89(m,1H), 4.59(br,1H), 5.03(s,2H), 5.95(br,1H), 7.29-7.38(m,5H).
제4공정:
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르본산2 - 테트라히드로피라닐의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산2-테트라히드로피라닐(548mg)을 에탄올(400mL)에 용해해, 10% 팔라듐-탄소(60mg)를 첨가해, 수소기류 중, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 촉매를 셀라이트패드(Celite pad)를 사용해서 여거하고, 촉매 및 셀라이트패드를 에탄올로 세정하였다. 여과액 과 세정액을 함께 감압농축하고, 잔사를 감압 건조해 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산2-테트라히드로피라닐(357mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 253(M+).
<참고예 2>
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복사미드의 합성
제1공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(998mg)을 아세토니트릴(20mL)에 현탁하고, 빙욕상에서 냉각하면서, N-히드록시벤조트리아졸(605mg) 다음으로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염삼염(757mg)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반 후, 나아가 하룻밤 방치하였다. 반응용기를 빙수욕상에서 냉각하고, 25% 암모니아수(1.80mL)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액 중의 부용물을 여거하고, 불용물을 아세토니트릴 다음으로 디클로로메탄으로 세정한 후, 여과액과 세정액을 함께 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:초산에틸)로 정제해, 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(889mg)를 얻었다.
MS(EI+)m/z: 302(M+).
제2공정:
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복사미드의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(367mg)을 사용해, 참고예 1의 제4공정과 동일하게 반응을 행하고, 4-아미노비시클[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(198mg)를 얻었다.
MS(EI+)m/z: 168(M+).
<참고예 3>
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-(4- 카르복시비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정:
(2S,4S)-1-[[N-[4-(2- 테트라히드로피라닐 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산2-테트라히드로피라닐(62.9mg)을 아세토니트릴(1mL)에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민(47μL)을 첨가해, 빙냉하에서 (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(53.1mg)의 아세토니트릴(0.8mL) 용액을 첨가해 4시간 교반하였다. 반응액을 농축한 잔사에 초산에틸 및 물을 첨가하여 용해하고, 탄산수소나트륨수용액을 알칼리성으로 한 후에 추출하였다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-[4-(2-테트라히드로피라닐)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(73.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 408(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H81FN3O4(MH+): calcd, 408.2299; found, 408.2295.
제2공정
(2S,4S)-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-(4- 카르복시비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-[[N-[4-(2-테트라히드로피라닐)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(379mg)의 디옥산(5mL)용액에, 수냉하에서 에틸디이소프로필아민(194μL) 및 벤질클로로포르메이트(137μL)를적하해서, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(0.1mL)을 첨가해 실온에서 1시간 교반한 후, 감압건조하였다. 결정을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, (2S,4S)-[[N-벤질옥시카르보닐-N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(335mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 458(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H29FN3O4(MH+): calcd, 458.2091; found, 458.2106.
<참고예 4>
(2S,4S)-1-(2- 클로로아세틸 )-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
문헌기재(WO 02/38541 팜플렛)의 (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 제법에 준해서, (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(5.00g) 및 클로로아세틸클로리드(2.60mL)에서 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(4.96)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 190(M+).
HRMS(EI+) for C7H8ClFN2O(M+): calcd, 190.0309; found, 190.0283.
실시예 1
Figure 112006058966925-PCT00008
(2S,4S)-1-[[N-(4- 카르바모일비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(50.0mg)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해해, 탄산칼륨(50.0mg)을 첨가한 후, 실온에서 (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(70.0mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 더욱 2.5시간 교반 후, 반응액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:초산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로 피롤리딘-2-카르보니트릴(94.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 323(MH+).
HRMS(FAB+) for C16H24FN4O2(MH+): calcd, 323.1883; found, 323.1903.
실시예 2
Figure 112006058966925-PCT00009
(2S)-1-[[(4- 카르바모일비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸] 피롤리딘 -2-카 르보니트릴 의 합성
4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(50.0mg) 및 (2S)-1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(56.9mg)을 사용해서, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 2S)-1-[[N-(4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(47.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 305(MH+).
HRMS(FAB+) for C16H25N4O2(MH+): calcd, 305.1798; found, 305.1999.
실시예 3
Figure 112006058966925-PCT00010
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-( 벤조트리아졸 -1-일) 옥시카르보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(91.5mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(45.9mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL)에 용해해, 빙냉하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(95.9mg)을 첨가한 후, 실온으로 승온해 15시간 교반하였다. 용매를 감압 유거해서 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(용출용매:초산에틸)에 의해 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(92.0mg)을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)δ2.24-2.25(m,12H), 2.57(t,J=15.3Hz,1H), 3.33-4.41(m,5H), 4.29-5.50(m,4H), 7.30-7.44(m,7H), 7.53(t,J=8.0Hz,1H), 8.06(d,J=8.6Hz,1H).
MS(FAB+)m/z: 575(MH+).
HRMS(FAB+) for C30H32FN6O5(MH+): calcd, 575.2418; found, 575.2407.
실시예 4
Figure 112006058966925-PCT00011
(2S,4S)-1-[[N-[4-( 피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-( 피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.0mg) 및 피롤리딘(4.4μL)을 테트라히드로푸란(0.4mL)에 용해해, 실온에서 25분 교반하였다. 용매를 감압유거한 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 유기층을 0.1N 염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화심염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1)로 정제해, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(16.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 511(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H36FN4O4(MH+): calcd, 511.2721; found, 511.2719.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-( 피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 10% 팔라듐탄소(3.0mg)를 에탄올(1.0mL) 및 디클로로메탄(0.5mL)에 용해해, 수소 분위기하 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후에 용매를 감압농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제해, (2S,4S)-1-[[N-[4-(피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(15.2mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 376(M+).
HRMS(EI+) for C20H29FN4O4(M+): calcd, 376.2275; found, 376.2285.
실시예 5
Figure 112006058966925-PCT00012
(2S,4S)-1-[[N-[4-(피페리딘-1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미 노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(피페리딘-1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(100mg) 및 피페리딘(22.7μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(81.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 525(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H38FN4O4(MH+): calcd, 525.2877; found, 525.2896.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-( 피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.0mg) 및 10% 팔라듐탄소(12.0mg)를 디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해해, 빙냉하에서 개미산암모늄(43.1mg)을 첨가해, 동온에서 40분 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과해 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나 트륨으로 건조한 후, 감압농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제해, (2S,4S)-1-[[N-[4-(피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(13.2mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 390(M+).
HRMS(EI+) for C21H31FN4O2(M+): calcd, 390.2431; found, 390.2446.
실시예 6
Figure 112006058966925-PCT00013
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(모르폴린-4-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-( 모르폴린 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 모르폴린(9.9μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카 르보닐-N-[4-(모르폴린-4-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(43.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 527(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H36FN4O5(MH+): calcd, 527.2670; found, 527.2651.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-( 모르폴린 -4-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(모르폴린-4-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(34.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(모르폴린-4-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(13.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 393(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H30FN4O3(MH+): calcd, 393.2302; found, 393.2304.
실시예 7
Figure 112006058966925-PCT00014
(2S,4S)-1-[[N-(4-(4- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(4- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-에톡시카르보닐피페리딘(20.1μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(43.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 597(MH+).
HRMS(FAB+) for C32H42FN4O6(MH+): calcd, 597.3088; found, 597.3096.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(4- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(36.4mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(22.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 463(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H36FN4O4(MH+): calcd, 463.2721; found, 463.2723.
실시예 8
Figure 112006058966925-PCT00015
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리 아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-메틸피페라진(14.5μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(36.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 540(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H39FN5O4(MH+): calcd, 540.2986; found, 540.2974.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(15.7mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 405(M+).
HRMS(EI+) for C21H32FN5O3(M+): calcd, 405.2540; found, 405.2562.
실시예 9
Figure 112006058966925-PCT00016
(2S,4S)-1-[[N-[4-(디메틸아미노) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(디메틸아미노) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 디메틸아민 2.0M 테트라히드로푸란(65.0μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(디메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(36.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 485(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H34FN4O4(MH+): calcd, 485.2564; found, 485.2554.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(디메틸아미노) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 - 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(디메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(36.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(디메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(16.7mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 350(M+).
HRMS(EI+) for C18H27FN4O2(M+): calcd, 350.2118; found, 350.2156.
실시예 10
Figure 112006058966925-PCT00017
(2S,4S)-1-[[N-[4-[(5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1-일] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[(5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2-카르 보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리 아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (5-시아노피리딘-2-일)피페라진(24.6mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(45.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 628(MH+).
HRMS(FAB+) for C34H39FN7O4(MH+): calcd, 628.3048; found, 628.3035.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-[(5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1-일] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐비시클로[2,2,2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(45.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(26.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 494(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H33FN7O2(MH+): calcd, 494.2680; found, 494.2684.
실시예 11
Figure 112006058966925-PCT00018
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일]카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (2-메톡시페닐)피페라진(22.9μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(43.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 632(MH+).
HRMS(FAB+) for C35H43FN5O5(MH+): calcd, 632.3248; found, 632.3273.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐비시클로[2,2,2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(43.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(24.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 498(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H37FN5O3(MH+): calcd, 498.2880; found, 498.2905.
실시예 12
Figure 112006058966925-PCT00019
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)피페라진-1-일] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합 성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-히드록시피페리딘(11.7mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(39.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 541(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H38FN4O5(MH+): calcd, 541.2826; found, 541.2836.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(39.0mg), (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(4-히드록시피페리딘)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(7.0mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 406(M+).
HRMS(EI+) for C21H31FN4O3(M+): calcd, 406.2380; found, 406.2399.
실시예 13
Figure 112006058966925-PCT00020
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)카르보닐비 시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
4-플루오로피페리딘염산염(18.2mg)을 테트라히드로푸란(0.87mL)에 현탁하고, 빙냉하에서 트리에틸아민(18.2μL)을 첨가하고, 동온에서 35분 교반하였다. 반응액에 (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg)를 첨가해서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, O.N 염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(용출용매:초산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루 오로피롤리딘-2-카르보니트릴(37.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 543(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H37F2N4O4(MH+): calcd, 543.2783; found, 543.2794.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(37.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(16.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 409(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H31F2N4O3(MH+): calcd, 409.2415; found, 409.2392.
실시예 14
Figure 112006058966925-PCT00021
(2S,4S)-1-[[N-[4-(4- 벤질피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(4- 벤질피페리딘 -1-일)카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-히드록시피페리딘(22.9μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(45.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 615(MH+).
HRMS(FAB+) for C36H44FN4O4(MH+): calcd, 615.3347; found, 615.3388.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(4- 벤질피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(45.9mg), (2S,4S)-1-[[N-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(23m g)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 481(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H38FN4O2(M+): calcd, 481.2979; found, 481.2935.
실시예 15
Figure 112006058966925-PCT00022
(2S,4S)-1-[[[4-( 아제티딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-( 아제티딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일-N- 벤질옥시카르보닐]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 아제티딘(12.2mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(아제티딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일-N-벤질옥시카르보닐]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(32.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 497(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H44FN4O4(MH+): calcd, 497.2564; found, 497.2567.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-( 아제티딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(아제티딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일-N-벤질옥시카르보닐]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(27.0mg), (2S,4S)-1-[[N-[4-(아제티딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(10.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 363(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H28FN4O2(MH+): calcd, 363.2196; found, 363.2221.
실시예 16
Figure 112006058966925-PCT00023
(2S,4S,3'R)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'R)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보 닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (3R)-3-플루오로피롤리딘염산염(16.4mg)에서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(39.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 529(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H35F2N4O4(MH+): calcd, 529.2626; found, 529.2642.
제2공정
(2S,4S,3'R)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(39.7mg)에서, (2S,4S,3'R)-4-플루오로-1-[[N-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(15.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 395(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H29F2N4O2(MH+): calcd, 395.2259; found, 395.2216.
실시예 17
Figure 112006058966925-PCT00024
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 3,3-디플루오로피롤리딘염산염(18.7mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 547(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H34F3N4O4(MH+): calcd, 547.2532; found, 547.2549.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.8mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(26.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 413(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H28F3N4O2(MH+): calcd, 413.2164; found, 413.2126.
실시예 18
Figure 112006058966925-PCT00025
(2S,4S,3'S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클 로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘염산염(16.4mg)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(35.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 529(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H35F2N4O4(MH+): calcd, 529.2626; found, 529.2642.
제2공정
(2S,4S,3'S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(35.3mg)에서, (2S,4S,3'S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(3- 플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(19.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 395(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H29F2N4O2(MH+): calcd, 395.2259; found, 395.2266.
실시예 19
Figure 112006058966925-PCT00026
(2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-(3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일)카르보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(70.0mg) 및 (S)-(+)-니페코티산에틸에스테르(28.0μL)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보 닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(53.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 597(MH+).
HRMS(FAB+) for C32H42FN4O6(MH+): calcd, 597.3088; found, 597.3108.
제2공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-(3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(53.8mg)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-(3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(25.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 463(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H36FN4O4(MH+): calcd, 463.2721; found, 463.2690.
실시예 20
Figure 112006058966925-PCT00027
(2S,4S,3'R)-1-[[N-[4-(3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'R)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일)카르보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(80.0mg) 및 (R)-(-)-니페코티산에틸에스테르(32.2μL)에서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(78.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 597(MH+).
HRMS(FAB+) for C32H42FN4O6(MH+): calcd, 597.3088; found, 597.3096.
제2공정
(2S,4S,3'R)-1-[[N-[4-(3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-에톡시카르보닐피레리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(78.3mg)에서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(47.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 463(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H36FN4O4(MH+): calcd, 463.2721; found, 463.2711.
실시예 21
Figure 112006058966925-PCT00028
(2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (3S)-3-히드록시피롤리딘(9.1μL)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(35.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 527(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H36FN4O5(MH+): calcd, 527.2670; found, 527.2679.
제2공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(35.0mg)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(15.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 393(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H30FN4O3(MH+): calcd, 393.2302; found, 393.2300.
실시예 22
Figure 112006058966925-PCT00029
(2S,4S,3'R)-1-[[N-[4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'R)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(80.0mg) 및 (3R)-3-히드록시피롤리딘(16.9μL)에서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(75.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 527(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H36FN4O5(MH+): calcd, 527.2670; found, 527.2679.
제2공정
(2S,4S,3'R)-1-[[N-[4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(75.0mg)에서, (2S,4S,3'R)-1-[[N-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(38.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 393(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H30FN4O4(MH+): calcd, 393.2302; found, 393.2274.
실시예 23
Figure 112006058966925-PCT00030
(2S,4S)-1-[[[4-(4- 아세틸아미노 -4- 페닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(4- 아세틸아미노 -4- 페닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일-N- 벤질옥시카르보닐 ]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(80.0mg) 및 4-아세틸아미노-4-페닐피페리딘염산염(53.2mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(4-아세틸아미노-4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일-N-벤질옥시카르보닐]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(64.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 658(MH+).
HRMS(FAB+) for C37H45FN5O5(MH+): calcd, 658.3405; found, 658.3414.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(4- 아세틸아미노 -4- 페닐피페리딘 -1-일) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(4-아세틸아미노-4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일-N-4-벤질옥시카르보닐]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(64.5mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(4-아세틸아미노-4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루 오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 524(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H39FN5O3(MH+): calcd, 524.3037; found, 524.3047.
실시예 24
Figure 112006058966925-PCT00031
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 메틸아민(2.0mol/1 THF용액, 60.0μL)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(28.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 471(MH+).
Rf 0.25(초산에틸:메탄올=9:1)
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(27.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(10.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 337(MH+).
HRMS(FAB+) for C17H25FN4O2(MH+): calcd, 337.2040; found, 337.2040.
실시예 25
Figure 112006058966925-PCT00032
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N-[4- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 에틸아민(2.0mol/L THF용액, 60.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(24.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 485(MH+).
Rf 0.33(초산에틸:메탄올=15:1).
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(22.6mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-에틸아미노)카카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(11.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 351(MH+).
HRMS(FAB+) for C18H28FN4O2(MH+): calcd, 351.2196; found, 351.2181.
실시예 26
Figure 112006058966925-PCT00033
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 프로필아민(10.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(28.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 499(MH+).
Rf 0.38(초산에틸:메탄올=15:1).
제2공정
(2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(25.8mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 365(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H30FN4O2(MH+): calcd, 365.2353; found, 365.2382.
실시예 27
Figure 112006058966925-PCT00034
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 시클로프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 시클로프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 프로필아민(8.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-시클로프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 497(MH+).
Rf 0.35(초산에틸:메탄올=15:1).
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 시클로프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.1mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[4-(N-시클로프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(16.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 363(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H28FN4O2(MH+): calcd, 363.2196; found, 363.2217.
실시예 28
Figure 112006058966925-PCT00035
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-1- 메틸에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 1-메틸에틸아미노(10.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(33.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 499(MH+).
Rf 0.25(초산에틸:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸 에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.2mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-1-메틸에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(15.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 365(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H30FN4O2(MH+): calcd, 365.2353; found, 365.2345.
실시예 29
Figure 112006058966925-PCT00036
(2S,4S,1' RS )-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,1' RS )-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-1- 메틸에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤 리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 1-메틸프로필아민(12.0μl)에서, (2S,4S,1'RS)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(32.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 513(MH+).
Rf 0.33(초산에틸).
제2공정
(2S,4S,1' RS )-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,1'RS)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(29.0mg)에서, (2S,4S,1'RS)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 379(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O2(MH+): calcd, 379.2509; found, 379.2497.
실시예 30
Figure 112006058966925-PCT00037
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2.2- 디메틸에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-2,2- 디메틸에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-디메틸에틸아민(12.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-2,2-디메틸에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 513(MH+).
Rf 0.45(초산에틸).
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2,2- 디메틸에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-2,2-디메틸에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(28.9mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2,2-디메틸에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(17.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 379(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O2(MH+): calcd, 379.2509; found, 379.2518.
실시예 31
Figure 112006058966925-PCT00038
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 시클로헥실아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 시클로헥실아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤 리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 시클로헥실아민(13.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-시클로헥실아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(35.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 539(MH+).
Rf 0.35(초산에틸).
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 시클로헥실아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-시클로헥실아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.6mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-시클로헥실아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(17.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 405(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H34FN4O2(MH+): calcd, 405.2666; found, 405.2628.
실시예 32
Figure 112006058966925-PCT00039
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 벤질아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 벤질아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 벤질아민(13.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-벤질아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(32.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 549(MH+).
Rf 0.30(초산에틸).
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 벤질아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-벤질아미노)카르보닐비시클 로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-벤질아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(13.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 413(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H30FN4O2(MH+): calcd, 413.2353; found, 413.2345.
실시예 33
Figure 112006058966925-PCT00040
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 페닐아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 페닐아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 아닐린(10.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-페닐아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(35.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 533(MH+).
Rf 0.33(초산에틸:헥산=4:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 페닐아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-페닐아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.2mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-페닐아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(16.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 399(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H28FN4O2(MH+): calcd, 399.2196; found, 399.2220.
실시예 34
Figure 112006058966925-PCT00041
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-3- 히드록시아다만틸아미노 ) 카르보닐비시클 로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-3- 히드록시아다만틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 3-아미노아다만탄올(18.9mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-3-히드록시아다만틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 607(MH+).
Rf 0.33(초산에틸:메탄올=9:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-3- 히드록시아다만틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-3-히드록시아다만틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(37.4mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-3-히드록시아다만틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카 르보니트릴(21.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 473(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H38FN4O3(MH+): calcd, 473.2928; found, 473.2952.
실시예 35
Figure 112006058966925-PCT00042
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-2- 히드록시에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-2- 히드록시에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노에탄올(6.9mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-2-히드록시에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(27.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 501(MH+).
Rf 0.31(디클로로메탄:메탄올=15:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-2- 히드록시에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-2-히드록시에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(25.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-2-히드록시에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(12.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 367(MH+).
HRMS(FAB+) for C18H28FN4O3(MH+): calcd, 367.2145; found, 367.2150.
실시예 36
Figure 112006058966925-PCT00043
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-3- 피리딜메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-3- 피리딜메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 3-피리딜메틸아민(12.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-3-피리딜메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(36.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 548(MH+).
Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=15:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-3- 피리딜메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-3-피리딜메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(34.6mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-3-피리딜메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 414(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H29FN5O2(MH+): calcd, 414.2305; found, 414.2311.
실시예 37
Figure 112006058966925-PCT00044
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-4- 플루오로벤질아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-4- 플루오로벤질아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-플루오로벤질아민(13.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-4-플루오로벤질아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(38.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 565(MH+).
Rf 0.48(초산에틸:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-4- 플루오로벤질아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-4-플루오로벤질아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(35.3mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-4-플루오로벤질아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(17.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 431(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H29F2N4O2(MH+): calcd, 431.2259; found, 431.2246.
실시예 38
Figure 112006058966925-PCT00045
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 디페닐메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 디페닐메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 디페닐메틸아민(20.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-디페닐메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 623(MH+).
Rf 0.63(초산에틸).
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 디페닐메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-디페닐메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(37.4mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-디페닐메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 489(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H34FN4O2(MH+): calcd, 489.2666; found, 489.2675.
실시예 39
Figure 112006058966925-PCT00046
(2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-[N-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[N-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)아미노]카르보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 3(S)-아미노-1-벤질피롤리딘(20.0μl)에서, 2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(36.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 616(MH+).
Rf 0.25(디클로로메탄:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-[N-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2. 2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(34.5mg)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-[N-(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(11.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 482(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H37FN5O2(MH+): calcd, 482.2931; found, 482.2926.
실시예 40
Figure 112006058966925-PCT00047
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-2- 플루오로에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-2- 플루오로에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-플루오로에틸아민염산염(11.2mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-2-플루오로에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(33.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 503(MH+).
Rf 0.33(초산에틸:메탄올=15:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-2- 플루오로에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-2-플루오로에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(32.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-2-플루오로에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 369(MH+).
HRMS(FAB+) for C18H27F2N4O2(MH+): calcd, 369.2102; found, 369.2103.
실시예 41
Figure 112006058966925-PCT00048
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2- 시아노에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2- 시아노에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-시아노에틸아민(9.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2-시아노에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(29.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 510(MH+).
Rf 0.40(초산에틸:메탄올=9:1).
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2- 시아노에틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2-시아노에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(325.2mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-2-시아노에틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(14.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 376(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H27FN5O2(MH+): calcd, 376.2149; found, 379.2163.
실시예 42
Figure 112006058966925-PCT00049
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 부틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 부틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 부틸아민(11.5μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시 카르보닐-N-[4-(N-부틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(44.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 513(MH+).
Rf 0.25(초산에틸).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 부틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-부틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(37.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-부틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 379(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O2(MH+): calcd, 379.2509; found, 379.2504.
실시예 43
Figure 112006058966925-PCT00050
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 펜틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 펜틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 펜틸아민(15.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-펜틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(39.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 527(MH+).
Rf 0.43(초산에틸:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 펜틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-펜틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(37.6mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-펜틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(21.4mg)을 얻었 다.
MS(FAB+)m/z: 393(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H34FN4O2(MH+): calcd, 393.2666; found, 393.2633.
실시예 44
Figure 112006058966925-PCT00051
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 헥실아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 헥실아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 헥실아민(15.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-헥실아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(42.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 541(MH+).
Rf 0.45(초산에틸:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 헥실아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-헥실아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(41.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-헥실아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(24.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 407(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H36FN4O2(MH+): calcd, 407.2822; found, 407.2794.
실시예 45
Figure 112006058966925-PCT00052
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 헥틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 헥틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2. 2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 헥팁아민(20.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-헥틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(42.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 555(MH+).
Rf 0.45(초산에틸).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 헥틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-헥틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(39.7mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-헥틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 421(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H38FN4O2(MH+): calcd, 421.2979; found, 421.3002.
실시예 46
Figure 112006058966925-PCT00053
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 옥틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 옥틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 옥틸아민(15.0μl)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-옥틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(42.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 569(MH+).
Rf 0.50(초산에틸:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 옥틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-옥틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(41.1mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-옥틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(17.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 435(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H40FN4O2(MH+): calcd, 435.3135; found, 435.3160.
실시예 47
Figure 112006058966925-PCT00054
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 히드록시비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[N-(4- 히드록시비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-올(13.5mg)에서, 2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 581(MH+).
Rf 0.38(초산에틸:메탄올=9:1).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 히드록시비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(28.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(11.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 447(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H36FN4O3(MH+): calcd, 447.2771; found, 447.2798.
실시예 48
Figure 112006058966925-PCT00055
(2S,4S,1'S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,1'S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(350.0mg) 및 1(S)-메틸프로필아민(80.0μl)에서, (2S,4S,1'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(296.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 513(MH+).
Rf 0.38(초산에틸:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S,1'S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(294.0mg)에서, (2S,4S,1'S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(172.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 379(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O2(MH+): calcd, 379.2509; found, 379.2469.
실시예 49
Figure 112006058966925-PCT00056
(2S,4S,1'R)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,1'R)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(350.0mg) 및 1(R)-메틸프로필아민(80.0μl)에서, (2S,4S,1'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(292.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 513(MH+).
Rf 0.38(초산에틸:메탄올=20:1).
제2공정
(2S,4S,1'R)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 메틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,1'R)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(290.0mg)에서, (2S,4S,1'R)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-1-메틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(158.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 379(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O2(MH+): calcd, 379.2509; found, 379.2477.
실시예 50
Figure 112006058966925-PCT00057
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(티아졸-2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸을 N,N-디메틸포름아미드(1.0ml)에 용해하고, 2-아미노티아졸(18.6mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(53.4mg)을 첨가한 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압유거한 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(전개용매:디클로로메탄:메탄올=9:1)에 의해 정제해, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(17.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 406(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H25FN5O2S(MH+): calcd, 406.2713; found, 406.1695.
실시예 51
Figure 112006058966925-PCT00058
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 플루오로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸을 N,N-디메틸포름아미드(1.0ml)에 용해하고, 빙냉하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디아미드염산염(53.4mg)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 다음으로 4-플루오로아닐린(17.8μl)을 첨가해 2시간 교반하였다. 용매를 감압유거한 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(전개용매:디클로로메탄:메탄올=4:1)에 의해 정제해, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 417(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H27F2N4O2(MH+): calcd, 417.2102; found, 417.2078.
실시예 52
Figure 112006058966925-PCT00059
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 프로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 51과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 알릴아민(14.0μl)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-프로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(15.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 363(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H28FN4O2(MH+): calcd, 363.2196; found, 363.2178.
실시예 53
Figure 112006058966925-PCT00060
(2S,4S,3'S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2-옥소-1- 아자시클로헵틸 -3-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,3'S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[N-(2-옥소-1- 아자시클로헵틸 -3-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2-카 르보니트릴 의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (S)-5-아미노-e-카프로락탐염산염(18.6mg)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-(2-옥소-1-아자시클로헵틸-3-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 568(MH+).
Rf 0.38(초산에틸:메탄올=5:1).
제2공정
(2S,4S,3'S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2-옥소-1- 아자시클로헵틸 -3-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-[4-[N-(2-옥소-1-아자시클로헵틸-3-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아 세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(28.2mg)에서, (2S,4S,3'S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-옥소-1-아자시클로헵틸-3-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(13.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 434(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H33FN5O3(MH+): calcd, 434.2567; found, 434.2566.
실시예 54
Figure 112006058966925-PCT00061
(2S,4S,1'S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(1- 에톡시카르보닐 -2- 페닐에틸 )아미노]카르보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S,1'S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[N-(1- 에톡시카르보닐 -2- 페닐에틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2-카 르보니트릴 의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 L-페닐알라닌에틸에스테르염산염(26.0mg)에서, (2S,4S,1'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(55.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 633(MH+).
Rf 0.48(초산에틸).
제2공정
(2S,4S,1'S)-1-[[N-[4-[N-(1- 에톡시카르보닐 -2- 페닐에틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-[4-[N-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(53.0mg)에서, (2S,4S,3'S)-1-[[N-[4-[N-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(16.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 499(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H36FN4O4(MH+): calcd, 499.2721; found, 499.2729.
실시예 55
Figure 112006058966925-PCT00062
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[N-(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산에틸(22.3mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 637(MH+).
Rf 0.40(초산에틸).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(38.7mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 503(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H40FN4O4(MH+): calcd, 503.3034; found, 503.3080.
실시예 56
Figure 112006058966925-PCT00063
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-(피페리딘-1-일)피페리딘(22.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(44.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 608(MH+).
HRMS(FAB+) for C34H47FN5O4(MH+): calcd, 608.3612; found, 608.3583.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(44.9mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(15.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 474(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H41FN5O2(MH+): calcd, 474.3244; found, 474.3234.
실시예 57
Figure 112006058966925-PCT00064
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 메톡시페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 51과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 4-메톡시페닐아닐린(22.9mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(19.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 429(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H30FN4O3(MH+): calcd, 429.2303; found, 429.2330.
실시예 58
Figure 112006058966925-PCT00065
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-(카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸을 N,N-디메틸포름아미드(1.0ml)에 용해하고, 빙냉하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(53.4mg)을 첨가하고, 실온으로 승온해 1시간 교반하였다. 다음으로 4-트리플루오로메틸아닐린(23.0μl)을 첨가해서 12시간 교반하였다. 용매를 감압유거한 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(전개용매:디클로로메탄:메탄올=4:1)에 의해 정제해, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(10.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 467(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H27F4N4O2(MH+): calcd, 467.2070; found, 467.2051.
실시예 59
Figure 112006058966925-PCT00066
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 아다만틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N- 아다만틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 아다만타민(17.1mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-아다만틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(38.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 591(MH+).
Rf 0.30(초산에틸:헥산=4:1)
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N- 아다만틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[4-(N-아 다만틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(36.2mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-아다만틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(17.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 457(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H38FN4O2(MH+): calcd, 457.2979; found, 457.2994.
실시예 60
Figure 112006058966925-PCT00067
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 에틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-(N-1- 에틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-카르복시비스클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸을 N,N-디메틸포름아미드(0.8ml)에 용해하고, 빙냉하에서 1-(3-디메틸아미노프 로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(41.9mg)을 첨가한 후, 실온으로 승온해서 2시간교반하였다. 다음으로 1-에틸프로필아민(13.2μl)을 첨가해서 17시간 교반하였다. 용매를 감압 유거해서 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 유기층을 0.1N 염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(용출용매:초산에틸)에 의해 정제해, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-에틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(46.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 527(MH+).
Rf 0.33(초산에틸:헥산=4:1)
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(N-1- 에틸프로필아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(N-1-에틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(46.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(N-1-에틸프로필아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 393(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H34FN4O2(MH+): calcd, 393.2666; found, 393.2670.
실시예 61
Figure 112006058966925-PCT00068
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[(2R)-N-(2- 헵틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(23.7mg), JANDAJEL-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(289mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해하고, 실온에서 17시간 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 디클로로메탄(0.5mL) 및 (2R)-2-아미노헵탄(11.6μL)에 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반한 후, JANDAJEL-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(96.6mg)을 첨가하고, 실온에서 더욱 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 (이소시아나토메틸)폴리스티렌(232mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 불용물을 여거하였다. 여과액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=10:1)으로 정제해, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[(2R)-N-(2-헵틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(9.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 421(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H38FN4O2(MH+): calcd, 421.2979; found, 421.2983.
실시예 62
Figure 112006058966925-PCT00069
(2S,4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-(N,N- 디에틸카르바모일 )피페리딘-1-일]피페리딘-1-일] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2-카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[4-[(3R)-3-N,N- 디에틸카르바모일피페리딘 -1-일]피페리딘-1-일] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(74.9mg) 및 (3R)-N,N-디에틸-1-(피페리딘-4-일)피페리딘-3-카르복사미드(61.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[4-[(3R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)피페리딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1- 일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(71.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 707(MH+).
HRMS(FAB+) for C39H56FN6O5(MH+): calcd, 707.4296; found, 707.4294.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-(N,N- 디에틸카르바모일 )피페리딘-1-일]피페리딘-1-일]피페리딘-1-일] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-4-플루오로-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[4-[(3R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)피페리딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(66.7mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)피페리딘-1-일]피페리딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 573(MH+).
HRMS(FAB+) for C31H50FN6O5(MH+): calcd, 573.3928; found, 573.3905.
실시예 63
Figure 112006058966925-PCT00070
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[(2R)-N-(2- 옥틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg)을 디클로로메탄(1mL)에 현탁하고, 트리클로로아세토니트릴(31.0μL) 및 트리페닐포스핀(81.1mg)의 디클로로메탄(0.5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 (피페리디노메틸)폴리스티렌(150mg) 다음으로 (2R)-2-아미노옥탄(57.1μL)에 첨가하고, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응혼합물에 (이소시아나토메틸)폴리스티렌(232mg)을 첨가하고, 실온에서 더욱 1시간 교반한 후, 물(3mL) 및 디클로로메탄(2mL)을 첨가하고, 실온에서 더욱 50분 교반하였다. 반응혼합물을 Isolute HM-N 칼럼에 충전하고, 디클로로메탄 2mL으로 5회 추출하였다. 디클로로메탄 추출액을 합쳐서 감압농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하고, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[(2R)-N-(2-옥틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(30.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 435(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H40FN4O2(MH+): calcd, 435.3135; found, 435.3103.
실시예 64
Figure 112006058966925-PCT00071
(2S,4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일]피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[4-[(3R)-3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일]피페리딘-1-일] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(101mg) 및 (3R)-1-(피페리딘-4-일)피페리딘-3-카르본산에틸(84.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[4-[(3R)-3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(115mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 680(MH+).
HRMS(FAB+) for C37H51FN5O6(MH+): calcd, 680.3823; found, 680.3824.
제2공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-[4-(3R)-3- 에톡시카르보닐피페리딘 -1-일]피페리딘-1-일] 카 르보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[4-[(3R)-3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(110mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[4-(3R)-3-에 톡시카르 보닐피페리딘-1-일]피페리딘-1-일] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴(36.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 546(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H45FN5O4(MH+): calcd, 546.3456; found, 546.3452.
실시예 65
Figure 112006058966925-PCT00072
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(2S)-2- 옥틸 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시에 63과 동일하게 해서, (2S,3S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (2S)-아미노옥탄(57.1μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[(2S)-2-옥틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(13.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 435(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H40FN4O2(MH+): calcd, 435.3135; found, 435.3162.
실시예 66
Figure 112006058966925-PCT00073
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(1R)-1- 페닐 -1-에틸]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시에 63과 동일하게 해서, (2S,3S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (1R)-1-페닐에틸아민(43.4μL)에서 (2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(1R)-1- 페닐 -1-에틸]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴(22.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 427(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H32FN4O2(MH+): calcd, 427.2509; found, 427.2511.
실시예 67
Figure 112006058966925-PCT00074
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 메틸티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시에 63과 동일하게 해서, (2S,3S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-4-메틸티아졸(38.8mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-메틸티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(11.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 420(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H27FN5O2S(MH+): calcd, 420.1870; found, 420.1837.
실시예 68
Figure 112006058966925-PCT00075
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2S)-2- 헵틸 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시에 63과 동일하게 해서, (2S,3S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (2S)-아미노헵탄(51.1μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2S)-2-헵틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 421(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H38FN4O2(MH+): calcd, 421.2979; found, 421.2983.
실시예 69
Figure 112006058966925-PCT00076
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2S)-3,3-디메틸-2-부틸]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시에 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (2S)-3,3-디메틸-2-부틸아민(41.4μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2S)-3,3-디메틸-2-부틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(20.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 407(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H36FN4O2(MH+): calcd, 407.2822; found, 407.2809.
실시예 70
Figure 112006058966925-PCT00077
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 페닐티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클 로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시에 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-페닐티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(32.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 482(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H29FN5O2S(MH+): calcd, 482.2026; found, 482.2018.
실시예 71
Figure 112006058966925-PCT00078
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[(테트라히드로푸란-4-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[(테트라히드로푸란-4-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 13과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(벤조트 리아졸-1-일)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노테트라히드로푸란염산염(15.5mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[(테트라히드로푸란-4-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(46.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 541(MH+).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[( 테트라히드로피란 -4-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[(테트라히드로피란-4-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(44.4mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[(테트라히드로피란-4-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(13.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 407(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H32FN4O3(MH+): calcd, 407.2458; found, 407.2410.
실시예 72
Figure 112006058966925-PCT00079
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(1S)-1- 페닐 -1-에틸]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[4-[N-[(1S)-1- 페닐 -1-에틸]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(20.1mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해하고, 빙냉하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(41.9mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 (1S)-1-페닐에틸아민(14.5μL)에 첨가하고, 실온에서 더욱 16.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해하였다. 이 디클로로메탄 용액을 0.1mol/L 염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸)로 정제하고, ((2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-[N-[(1S)-1-페닐-1-에틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미 노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(51.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 561(MH+).
HRMS(FAB+) for C32H38FN4O4(MH+): calcd, 561.2877; found, 561.2860.
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(1S)-1- 페닐 -1-에틸]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-(4-[(1S)-N-(1-페닐-1-에틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(49.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[(1S)-1-페닐-1-에틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(24.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 427(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H32FN4O2(MH+): calcd, 427.2507; found, 427.2502.
실시예 73
Figure 112006058966925-PCT00080
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 클로로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-클로로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(25.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 4233(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H27ClFN4O2(MH+): calcd, 433.1807; found, 433.1816
실시예 74
Figure 112006058966925-PCT00081
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 아세틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노아세토페논(46.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-아세틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(24.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 441(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H30FN4O3(MH+): calcd, 441.2302; found, 441.2291
실시예 75
Figure 112006058966925-PCT00082
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-( 벤조아티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노벤조티아졸(51.1mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(벤조티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(28.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 456(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H27FN5O2S(MH+): calcd, 456.1870; found, 456.1881.
실시예 76
Figure 112006058966925-PCT00083
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 에톡시카르보닐메틸티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노벤조티아졸초산에틸(63.3mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-에톡시카르보닐메틸티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(11.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 492(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H31FN5O4(MH+): calcd, 492.2081; found, 492.2104.
실시예 77
Figure 112006058966925-PCT00084
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2. 2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 p-톨루이딘(36.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 413(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H30FN4O2(MH+): calcd, 413.2353; found, 413.2378.
실시예 78
Figure 112006058966925-PCT00085
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 메틸설포닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-메틸설포닐아닐린염산염(71.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-메틸설포닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트 릴(14.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 477(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H30FN4O4S(MH+): calcd, 477.1972; found, 477.1984.
실시예 79
Figure 112006058966925-PCT00086
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 카르바모일페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노벤즈아미드(46.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-카르바모일페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(13.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 442(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H29FN5O3(MH+): calcd, 442.2254; found, 422.2268.
실시예 80
Figure 112006058966925-PCT00087
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 시아노페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노벤조니트닐(40.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-시아노페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(17.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 424(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H27FN5O2(MH+): calcd, 424.2149; found, 424.2129.
실시예 81
Figure 112006058966925-PCT00088
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 트리플루오로메틸설포닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트 릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-트리플루오로메틸설포닐아닐린(77.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-트리플루오로메틸설포닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(10.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 531(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H27F4N4O4S(MH+): calcd, 531.1689; found, 531.1682.
실시예 82
Figure 112006058966925-PCT00089
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 벤조일페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노벤조페논(67.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-벤조일페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(11.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 503(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H32FN4O3(MH+): calcd, 503.2458; found, 503.2439.
실시예 83
Figure 112006058966925-PCT00090
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 아미노설포닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 설파닐아미드(59.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-아미노설포닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(18.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 478(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H29FN5O4(MH+): calcd, 478.1924; found, 478.1940.
실시예 84
Figure 112006058966925-PCT00091
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노벤조트리플루오리드(55.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(28.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 467(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H27F4N4O2(MH+): calcd, 467.2070; found, 467.2083.
실시예 85
Figure 112006058966925-PCT00092
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 플루오로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-플루오로아닐린(38.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(15.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 417(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H27F4N4O2(MH+): calcd, 417.2102; found, 417.2151.
실시예 86
Figure 112006058966925-PCT00093
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 5-아미노-2-플루오로벤조트리플루오리드(41.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-플루오로-3-트리플루오로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(17.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 485(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H26F5N4O2(MH+): calcd, 485.1976; found, 485.1945.
실시예 87
Figure 112006058966925-PCT00094
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(6- 플루오로벤조티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(137mg) 및 디클로로메탄(1.5mL)을 혼합하고, 0℃에서 트리에틸아민(43.1μL)을 첨가하고, 실온에서 75분 교반하였다. 반응혼합물에 2-아미노-6-플루오로벤조트리아졸(57.2mg)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응혼합물을 물로 씻고 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제해, 연황색 고체의 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(6-플루오로벤조티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(49.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 474(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H26F2N5O2S(MH+): calcd, 474.1775; found, 474.1793.
실시예 88
Figure 112006058966925-PCT00095
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 시클로프로필티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-4-시클로프로필티아졸(47.7mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(43.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 446(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H29FN5O2S(MH+): calcd, 446.2026; found, 446.2017.
실시예 89
Figure 112006058966925-PCT00096
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 페닐 -5- 에톡시카르보닐티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-페닐티아졸-6-카르본산에틸(84.5mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-페닐-5-에톡시카르보닐티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(34.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 554(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H33FN5O4S(MH+): calcd, 554.2237; found, 554.2235.
실시예 90
Figure 112006058966925-PCT00097
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(2- 클로로 -4- 트리플루오로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(80.0mg) 및 4-아미노-3-클로로벤조트리플루오리드(111mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(2-클로로-4-트리플루오로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-피롤리딘-2-카르보니트릴(15.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 501(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H26ClF4N4O2(MH+): calcd, 501.1680; found, 501.1713.
실시예 91
Figure 112006058966925-PCT00098
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(3- 플루오로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(80.0mg) 및 3-플루오로아닐린(63.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(3-플루오로페닐)아미노]카르보 닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(38.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 417(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H27F2N4O2(MH+): calcd, 417.2102; found, 417.2144.
실시예 92
Figure 112006058966925-PCT00099
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 클로로페닐메틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg), 1-히드록시벤조트리아졸(28.0mg), PS-카르보디이미드(240mg) 및 디클로로메탄(4mL)을 혼합하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 4-클로로벤질아민(19.0μL)을 첨가하고, 실온에서 더욱 24시간 교반하였다. 반응혼합물에 MP-카보네이트(270mg)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반한 후, 더욱 하룻밤 방치하였다. 반응혼합물 중의 불용물을 여거하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-클로로페닐메틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세 틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(29.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 447(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H29ClFN4O2(MH+): calcd, 447.1963; found, 447.1977.
실시예 93
Figure 112006058966925-PCT00100
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-플루오로벤조트리플루오리드(64.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-플루오로-2-트리플루오로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 485(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H26F5N4O2(MH+): calcd, 485.1976; found, 485.2004.
실시예 94
Figure 112006058966925-PCT00101
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(1- 에톡시카르보닐 -1- 메톡시이미노메틸 )티아졸-2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-α-메톡시이미노-4-티아졸초산에틸(78.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메톡시이미노메틸)티아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(43.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 535(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H32FN6O5S(MH+): calcd, 535.2139; found, 535.2119.
실시예 95
Figure 112006058966925-PCT00102
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 메틸페닐메틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-메틸벤질아미노(41.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-메틸페닐메틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(18.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 427(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H32FN4O2(MH+): calcd, 427.2509; found, 427.2524.
실시예 96
Figure 112006058966925-PCT00103
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 트리플루오로메틸페닐메틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질아미노(60.0mg)에서 ((2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 481(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H29F4N4O2(MH+): calcd, 481.2227; found, 481.2227.
실시예 97
Figure 112006058966925-PCT00104
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-이소프로필아닐린(46.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(36.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 441(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H29FN4O2(MH+): calcd, 441.2666; found, 441.2687.
실시예 98
Figure 112006058966925-PCT00105
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(2- 히드록시에틸 ) 페닐 ]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-(4-아미노페닐)에탄올(47.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(35.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 443(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H32FN4O2(MH+): calcd, 443.2548; found, 443.2452.
실시예 99
Figure 112006058966925-PCT00106
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 부틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-부틸아닐린(51.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-부틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(28.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 455(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H36FN4O2(MH+): calcd, 455.2822; found, 455.2859.
실시예 100
Figure 112006058966925-PCT00107
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 에톡시카르보닐메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노페닐초산에틸(61.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-에톡시카르보닐메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(33.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 485(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H34FN4O4(MH+): calcd, 485.2564; found, 485.2576.
실시예 101
Figure 112006058966925-PCT00108
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 모르폴리닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-모르폴리닐아닐린(61.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-모르폴리닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(33.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 484(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H35FN5O3(MH+): calcd, 484.2724; found, 484.2726.
실시예 102
Figure 112006058966925-PCT00109
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 페닐메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노디페닐메탄(62.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-페닐메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(31.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 487(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H34FN4O2(MH+): calcd, 489.2666; found, 489.2638.
실시예 103
Figure 112006058966925-PCT00110
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(1,1-디메틸에틸) 페닐 ]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-tert-부틸아닐린(51.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(21.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 455(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H36FN4O2(MH+): calcd, 455.2822; found, 455.2821.
실시예 104
Figure 112006058966925-PCT00111
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 에틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-에틸아닐린(40.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-에틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(24.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 427(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H32FN4O2(MH+): calcd, 427.2509; found, 427.2469.
실시예 105
Figure 112006058966925-PCT00112
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(3- 클로로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 3-클로로아닐린(36.0μL)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(3-클로로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(23.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 443(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H27ClFN4O2(MH+): calcd, 433.1807; found, 433.1778.
실시예 106
Figure 112006058966925-PCT00113
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(2- 클로로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-클로로아닐린(35.8μL)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(2-클로로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(17.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 433(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H27ClFN4O2(MH+): calcd, 433.1807; found, 433.1846.
실시예 107
Figure 112006058966925-PCT00114
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(3- 메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 m-톨루이딘(25.8μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(3-메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(18.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 413(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H30FN4O2(MH+): calcd, 413.2353; found, 413.2367.
실시예 108
Figure 112006058966925-PCT00115
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-4-(1- 메틸프로필 ) 페닐 ]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-sec-부틸아닐린(51.5mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-4-(1-메틸프로필)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(13.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 455(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H36FN4O2(MH+): calcd, 455.2822; found, 455.2829.
실시예 109
Figure 112006058966925-PCT00116
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 옥틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-옥틸아닐린(70.5mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-옥틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(15.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 511(MH+).
HRMS(FAB+) for C30H44FN4O2(MH+): calcd, 511.3448; found, 511.3455.
실시예 110
Figure 112006058966925-PCT00117
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(2,4- 디클로로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2,4-디클로로아닐린(55.1mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(25.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 467(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H26Cl2FN4O2(MH+): calcd, 467.1417; found, 467.1441.
실시예 111
Figure 112006058966925-PCT00118
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 피리딜 )티아졸-2-일]아미노] 카르보닐비 시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-4-(2-피리딜)티아졸(60.3mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-피리딜)티아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(11.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 483(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H28FN6O2S(MH+): calcd, 483.1978; found, 483.1966.
실시예 112
Figure 112006058966925-PCT00119
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(4- 피리딜 )티아졸-2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-4-(4-피리딜)티아졸(60.3mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(4-피리딜)티아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르 보니트릴(15.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 483(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H28FN6O2S(MH+): calcd, 483.1978; found, 483.2014.
실시예 113
Figure 112006058966925-PCT00120
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 o-톨루이딘(36.3μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 413(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H30FN4O2(MH+): calcd, 413.2353; found, 413.2384.
실시예 114
Figure 112006058966925-PCT00121
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2,4- 디메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2,4-디메틸아닐린(42.3μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 427(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H32FN4O2(MH+): calcd, 427.2509; found, 427.2490.
실시예 115
Figure 112006058966925-PCT00122
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 시클로헥실페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥 트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-시클로헥실아닐린(60.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-시클로헥실페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(22.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 481(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H38FN4O2(MH+): calcd, 481.2979; found, 481.2932.
실시예 116
Figure 112006058966925-PCT00123
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 펜틸옥시페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-펜틸옥시아닐린(61.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-펜틸옥시페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(37.6mg)을 얻 었다.
MS(FAB+)m/z: 485(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H38FN4O3(MH+): calcd, 485.2928; found, 485.2905.
실시예 117
Figure 112006058966925-PCT00124
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 스티릴페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노스틸벤(66.4mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-스티릴페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(21.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 501(MH+).
HRMS(FAB+) for C30H34FN4O2(MH+): calcd, 501.2666; found, 501.2637.
실시예 118
Figure 112006058966925-PCT00125
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(2- 클로로 -4- 메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-클로로-4-4-메틸아닐린(41.8μL)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(37.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 447(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H29ClFN4O2(MH+): calcd, 447.1963; found, 447.2000.
실시예 118
Figure 112006058966925-PCT00126
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.3mg) 및 4-트리플루오로메톡시아닐린(60.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(28.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 483(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H27F4N4O3(MH+): calcd, 483.2019; found, 483.1989.
실시예 120
Figure 112006058966925-PCT00127
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(3- 플루오로 -4- 모노폴리닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.3mg) 및 3-플루오로-4-모르폴리닐아닐린(62.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(3-플루오로-4-모노폴리닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(28.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 502(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H34F2N5O3(MH+): calcd, 502.2630; found, 502.2647.
실시예 121
Figure 112006058966925-PCT00128
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 에틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-에티닐아닐린(40.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-에틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(10.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 423(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H28FN4O2(MH+): calcd, 423.2196; found, 423.2205.
실시예 122
Figure 112006058966925-PCT00129
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2-티에닐메틸)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 92과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-티에닐메틸아민(38.5mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-티에닐메틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(48.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 419(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H28FN4O2(MH+): calcd, 419.1917; found, 419.1937.
실시예 123
Figure 112006058966925-PCT00130
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 피페리디닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 N-(4-아미노페닐)피페리딘(61.4mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-피페리디닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 482(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H37FN5O2(MH+): calcd, 482.2931; found, 482.2913.
실시예 124
Figure 112006058966925-PCT00131
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 비닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노스티렌(46.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-비닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(37.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 425(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H30FN4O2(MH+): calcd, 425.2353; found, 425.2314.
실시예 125
Figure 112006058966925-PCT00132
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2,4,6- 트리메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2,4,6-트리메틸아닐린(71.6μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(29.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 441(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H34FN4O2(MH+): calcd, 441.2666; found, 441.2659.
실시예 126
Figure 112006058966925-PCT00133
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-클로로톨루엔(48.2mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(16.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 447(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H29ClFN4O2(MH+): calcd, 447.1963; found, 447.1973.
실시예 127
Figure 112006058966925-PCT00134
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(4- 클로로페닐 )티아졸-2-일]아미노] 카르보닐비시클 로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-4-(4-클로로페닐)티아졸(71.7mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(23.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 516(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H28ClFN5O2S(MH+): calcd, 516.1636; found, 516.1620.
실시예 128
Figure 112006058966925-PCT00135
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(1,3,4-티아졸-2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-1,3,4-티아졸(34.4mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(1,3,4-티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(2 0.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 407(MH+).
HRMS(FAB+) for C18H24FN6O2S(MH+): calcd, 407.1665; found, 407.1620.
실시예 129
Figure 112006058966925-PCT00136
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(2,2-디메틸에틸)티아졸-2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-4-tert-부틸티아졸(53.1mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(2,2-디메틸에틸)티아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(35.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 462(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H33FN5O2S(MH+): calcd, 462.2339; found, 462.2286.
실시예 130
Figure 112006058966925-PCT00137
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(4- 클로로페닐 )티아졸-2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아졸(39.2mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(40.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 421(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H26ClFN6O2S(MH+): calcd, 421.1822; found, 421.1862.
실시예 131
Figure 112006058966925-PCT00138
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(5-에틸-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합 성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸(43.9mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(34.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 435(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H28FN6O2S(MH+): calcd, 435.1978; found, 435.1990.
실시예 132
Figure 112006058966925-PCT00139
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- 벤질옥시카르보닐아미노 -N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 비시클로 [2.2.2] 옥탄 -1- 카르복사미드의 합성
1-히드록시벤조트리아졸(138mg), 4-벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르본산(72.0mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(8mL)를 혼합하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(265mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 4,4-디플루오로시클로헥실아민염산염(108mg), 트리에틸아민(105μL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 물(10mL)을 첨가한 후, 초산에틸(3×10mL)로 추출하였다. 초산에틸 추출액을 함께 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=3:1)으로 정제해, 백색 고체의 4-벤질옥시카르보닐아미노-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)비스클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(57.0mg)을 얻었다.
MS(EI)m/z: 420(M+).
제2공정
4-아미노-N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(55.4mg)를 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(20.0mg)를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물 중의 촉매를 여거하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:초산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하고, 백색 고체의 4-아미노-N-(4,4-디플루오로시 클로헥실)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(38.1mg)를 얻었다.
MS(EI)m/z: 286(M+).
제3공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
4-아미노-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(31.8mg), 탄산칼륨(16.4mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)를 혼합하고, 실온에서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(26.3mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 적하하고, 더욱 90분 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제하고, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(12.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 441(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H32F3N4O2(MH+): calcd, 441.2477; found, 441.2475.
실시예 133
Figure 112006058966925-PCT00140
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸아미노 ] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸비시클로[2.2.2]옥탄 -1-카 르복사미드 의 합성
4-tert-부톡시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(101mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해하고, 트리클로로아세토니트릴(74.0μL) 다음으로 트리페닐포스핀(196mg)의 디클로로메탄(1.5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 트리에틸아민(0.18mL) 다음으로 4-클로로-N-메틸아닐린(98.6μL)을 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 구연산수용액(5mL) 중에 넣고, 초산에틸(3×10mL)로 추출하였다. 초산에틸 추출액을 함께 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)으로 정제해, 백색 분말의 4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(4-클로로페닐)-N-메틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(91.4mg)를 얻었다.
제2공정
4-아미노-N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복사미드의 합성
4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(4-클로로페닐)-N-메틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(80.0mg)와 4mol/L 염화수소디옥산 용액(1.2mL)을 혼합하고, 실온에서 40분 교반하였다. 석출물을 여과재취하고, 물(0.8mL)에 현탁하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 1mol/L 수산화나트륨수용액(0.3mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄(4×3mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출액을 함께 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축해 백색 고체의 4-아미노-N-(4-클로로페닐)-N-메틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(39.8mg)을 얻었다.
제3공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸아미노 ] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 132와 동일하게 해서 4-아미노-N-(4-클로로페닐)-N-메틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(30.0mg) 및 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(24.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 447(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H29ClFN4O2(MH+): calcd, 447.1963; found, 447.1994.
실시예 134
Figure 112006058966925-PCT00141
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 아세트아미드페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4'-아미노아세트아닐리드(51.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-아세트아미드페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(11.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 456(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H31FN5O3(MH+): calcd, 456.2411; found, 456.2403.
실시예 135
Figure 112006058966925-PCT00142
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(2R)-1-히드록시-2-부틸]아미노] 카르보닐 비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (1R)-2-아미노-1-부탄올(30.1mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[(2R)-1-히드록시-2-부틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(11.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 395(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O3(MH+): calcd, 395.24588; found, 395.2420.
실시예 136
Figure 112006058966925-PCT00143
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(5- 트리플루오로메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸(57.5mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(5- 트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(12.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 475(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H23F4N6O2S(MH+): calcd, 475.1539; found, 475.1557.
실시예 137
Figure 112006058966925-PCT00144
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸(66.1mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(50.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 500(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H28F2N5O2S(MH+): calcd, 500.1932; found, 500.1978.
실시예 138
Figure 112006058966925-PCT00145
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5- 시클로프로필 -,3,4- 티아디아졸 -2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-시클로프로필-5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸(48.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5-시클로프로필-,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(42.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 447(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H28FN6O2S(MH+): calcd, 447.1978; found, 447.2007.
실시예 139
Figure 112006058966925-PCT00146
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-( 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-(벤조티아졸-2-일)아닐린(51.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(벤조티아졸-2-일)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(10.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 532(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H31FN5O3S(MH+): calcd, 532.2183; found, 532.2158.
실시예 140
Figure 112006058966925-PCT00147
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2. 2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-(피롤리딘-1-일)아닐린(50.2mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(피롤리딘-1-일)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(13.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 468(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H35FN5O2(MH+): calcd, 468.2775; found, 468.2738.
실시예 141
Figure 112006058966925-PCT00148
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -N-(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 133과 동일하게 해서 4-tert-부톡시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥 탄-1-카르본산(150mg)과 2-메틸-4-트리플루오로메틸아닐린(2152μL)에서 4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(92.5mg)를 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 427(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H30F3N2O2(MH+): calcd, 427.2209; found, 427.2237.
제2공정
4-아미노-N-(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 133과 동일하게 해서 4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(84.6mg)에서 4-아미노-N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(59.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 327(MH+).
HRMS(FAB+) for C17H22F3N2O(MH+): calcd, 327.1684; found, 327.1711.
제3공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 132와 동일하게 해서 4-아미노-N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)비 시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(59.8mg) 및 (2S,4S)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(43.1mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(48.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 481(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H29F4N4O2(MH+): calcd, 481.2227; found, 481.2247.
실시예 142
Figure 112006058966925-PCT00149
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -N-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸페닐 ) 비시클로 [ 2.2.2]옥탄 -1- 카르복사미드의 합성
실시예 133과 동일하게 해서 4-tert-부톡시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(150mg)과 2-아미노-5-클로로벤조트리플루오리드(173μL)에서 4- tert-부톡시카르보닐아미노-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(79.7mg)를 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 447(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H27ClF3N2O3(MH+): calcd, 447.1662; found, 447.1631.
제2공정
4-아미노-N-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸페닐 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 133과 동일하게 해서 4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(76.9mg)에서 4-아미노-N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(43.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 347(MH+).
HRMS(FAB+) for C16H19ClF3N2O(MH+): calcd, 347.1138; found, 347.1172.
제3공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 132와 동일하게 해서 4-아미노-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(38.2mg) 및 (2S,4S)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(24.2mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(21.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 501(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H26ClF4N4O2(MH+): calcd, 501.1680; found, 501.1662.
실시예 143
Figure 112006058966925-PCT00150
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 프로필페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-프로필아닐린(46.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-프로필페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(19.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 441(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H34FN4O2(MH+): calcd, 441.2666; found, 441.2672.
실시예 144
Figure 112006058966925-PCT00151
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 펜틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-펜틸아닐린(55.5mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-펜틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(13.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 469(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H38FN4O2(MH+): calcd, 469.2979; found, 469.2977.
실시예 145
Figure 112006058966925-PCT00152
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -N-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 비시클로 [ 2.2.2]옥탄 -1- 카르복사미드의 합성
실시예 133과 동일하게 해서 4-tert-부톡시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(100mg)과 4-아미노-3-플루오로벤조트리플루오리드(106μL)에서 4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(58.6mg)를 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 431(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H27F4N2O3(MH+): calcd, 431.1958; found, 431.1970.
제2공정
4-아미노-N-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 133과 동일하게 해서 4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(55.0mg)에서 4-아미노-N-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(36.2mg)을 얻었다.
제3공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 133와 동일하게 4-아미노-N-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(33.0mg) 및 (2S,4S)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(23.5mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(19.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 481(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H26F5N4O2(MH+): calcd, 481.1976; found, 485.1983.
실시예 146
Figure 112006058966925-PCT00153
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2S)-1- 플루오로 -2-프로필]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(100mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(61.5mg)을 디클로로 메탄(4mL)에 용해하고, 빙냉하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(119mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 (2S)-1-플루오로-2-프로필아민염산염(32.0mg), 트리에틸아민(56.0μL) 및 디클로로메탄(2mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 더욱 8시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄층을 분취(分取)하였다. 디클로로메탄층을 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제해, 백색 분말의 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2S)-1-플루오로-2-프로필]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(34.6mg)를 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 383(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H29F2N4O2(MH+): calcd, 383.2259; found, 383.2227.
실시예 147
Figure 112006058966925-PCT00154
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(2S)-1- 메톡시 -2-프로필]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
(2S,4S)-1-[[N- 벤질옥시카르보닐 -N-[(2S)-1- 메톡시 -2-프로필]아미노] 카르보 닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 72와 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.0mg) 및 (2S)-1-메톡시-2-프로필아미노(10.2mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[(2S)-1-메톡시-2-프로필]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(47.5mg)를 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 529(MH+).
제2공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(2S)-1- 메톡시 -2-프로필]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 5와 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-벤질옥시카르보닐-N-[(2S)-1-메톡시-2-프로필]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(34.3mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[(2S)-1-메톡시-2-프로필]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(11.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 395(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O3(MH+): calcd, 395.2458; found, 395.2426.
실시예 148
Figure 112006058966925-PCT00155
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5- 아다만틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 5-아다만틸-2-아미노-1,3,4-티아디아졸(80.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5-아다만틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(56.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 541(MH+).
HRMS(FAB+) for C28H38FN6O2(MH+): calcd, 541.2761; found, 541.2782.
실시예 149
Figure 112006058966925-PCT00156
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5- 에톡시카르보닐메틸티오 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카 르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 [(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오]초산에틸(74.6mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5-에톡시카르보닐메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(16.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 525(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H30FN6O4S2(MH+): calcd, 525.1754; found, 525.1771.
실시예 150
Figure 112006058966925-PCT00157
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N,N- 디부틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- 벤질옥시카르보닐아미노 -N,N- 디부틸비시클로[2.2.2]옥탄 -1-일- 카르복사미 드
비부틸아민(94.4μl) 및 트리에틸아민(77.9μl)을 디클로로메탄(2mL)에 용ㅎ해하고, 식염-빙용상에서 냉각하면 4-벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐클로리드(150mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액을 적하한 후, 더욱 40분 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 초산에틸(30mL)을 첨가하고, 물(1.5mL), 2mol/L 수산화나트륨수용액(1.5mL), 물(1.5mL), 포화식염수(1.5mL)의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=3:1)으로 정제해, 백색 고체의 4-벤질옥시카르보닐아미노-N,N-디부틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-일-카르복사미드(171mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 415(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H39N2O3(MH+): calcd, 415.2961; found, 415.2987.
제2공정
4-아미노-N,N- 디부틸비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복사미드의 합성
실시예 132와 동일하게 해서, 4-벤질옥시카르보닐아미노-N,N-디부틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(159mg)에서 4-아미노-N,N-디부틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(107mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 281(MH+).
HRMS(FAB+) for C17H33N2O(MH+): calcd, 281.2593; found, 281.2624.
제3공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N,N- 디부틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시에 87과 동일하게 해서 4-아미노-N,N-디부틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(58.5mg) 및 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(49.0mg)에서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-1-[[N-[4-(N,N-디부틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(18.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 435(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H40FN4O2(MH+): calcd, 435.3135; found, 435.3156.
실시예 151
Figure 112006058966925-PCT00158
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[4-(1,1- 디메틸에틸옥시카르보닐 ) 페닐 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(120mg) 및 4-아미노향산 1,1-디메틸에틸(158mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(20.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 499(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H36FN4O4(MH+): calcd, 499.2721; found, 499.2721.
실시예 152
Figure 112006058966925-PCT00159
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 카르복시페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 · 트리플루오로초산염의 합성
(2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[4-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)페닐]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(23.0mg)을 디클로로메탄(0.2mL)에 용해하고, 트리플루오로초산(0.2mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, (2S,4S))-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-카르복시페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(24.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 443(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H28FN4O4(MH+): calcd, 443.2095; found, 443.2077.
실시예 153
Figure 112006058966925-PCT00160
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(2R)-1- 플루오로 -2-프로필]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 146과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(100mg) 및 (2R)-1-플루오로-2-프로필아민염산염(32.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[(2R)-1-플루오로-2-프로필]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(41.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 383(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H29F2N4O2(MH+): calcd, 383.2259; found, 383.2229.
실시예 154
Figure 112006058966925-PCT00161
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5- 에톡시카르보닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노] 카르 보닐비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카르본산에틸(58.9mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(5-에톡시카르보닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 479(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H28FN6O4(MH+): calcd, 479.1877; found, 479.1916.
실시예 155
Figure 112006058966925-PCT00162
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 아다만틸티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2. 2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아다만틸-2-아미노티아졸(79.7mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-아다만틸티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(29.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 540(MH+).
HRMS(FAB+) for C29H39FN5O2(MH+): calcd, 540.2809; found, 540.2816.
실시예 156
Figure 112006058966925-PCT00163
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[5-[2-(4- 메틸페닐설포닐 )에틸]-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2-카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-[4-메틸페닐설포닐)에틸]-1,2,3-티아디아졸(96.4mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1- [[N-[4-[N-[5-[2-(4-메틸페닐설포닐)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(30.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 589(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H34FN6O4S2(MH+): calcd, 589.2067; found, 589.2081.
실시예 157
Figure 112006058966925-PCT00164
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(33.7mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 405(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H26FN6O5(MH+): calcd, 405.2050; found, 405.2075.
실시예 158
Figure 112006058966925-PCT00165
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[5-(4- 모르폴리닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-(2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린(57.9mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[5-(4-모르폴리닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(10.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 476(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H31FN7O4(MH+): calcd, 476.2422; found, 476.2456.
실시예 159
Figure 112006058966925-PCT00166
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(2S)-4-히드록시-2-부틸]아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 146과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (2S)-3-아미노부탄올염산염(39.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[(2S)-4-히드록시-2-부틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(20.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 395(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H32FN4O3(MH+): calcd, 395.2458; found, 395.2462.
실시예 160
Figure 112006058966925-PCT00167
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(3- 메틸부틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 이소아밀아민(39.5μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(3-메틸부틸)아미노]카르보닐비 시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 393(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H34FN4O2(MH+): calcd, 393.2666; found, 393.2679.
실시예 161
Figure 112006058966925-PCT00168
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(3,3- 디메틸부틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-[4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 3,3-디메틸부틸아민(45.8μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(3,3-디메틸부틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(24.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 407(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H36FN4O2(MH+): calcd, 407.2822; found, 407.2779.
실시예 162
Figure 112006058966925-PCT00169
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(2- 메톡시에틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-메톡시에틸아민(29.6μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(31.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 381(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H30FN4O3(MH+): calcd, 381.2302; found, 381.2306.
실시예 163
Figure 112006058966925-PCT00170
(2S,4S)-1-[[N-[4-(N- 시클로펜틸메틸아미노 ) 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1- 일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(70.0mg) 및 시클로펜틸메틸아민염산염(72.2mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-(N-시클로펜틸메틸아미노)카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(19.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 405(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H34FN4O2(MH+): calcd, 405.2666; found, 405.2698.
실시예 164
Figure 112006058966925-PCT00171
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(4- 헵틸 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-펩틸아민(50.9μL)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(4-헵틸)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(36.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 421(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H38FN4O2(MH+): calcd, 421.2979; found, 421.2968.
실시예 165
Figure 112006058966925-PCT00172
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(1R,2S)-2- 플루오로 -1- 시클로프로필 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- 벤질옥시카르보닐아미노 -N-[(1R,2S)-2- 플루오로 -1- 시클로프로필 ] 비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 150과 동일하게 해서, 4-벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐클로리드(200mg) 및 (1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필아민p-톨루엔설폰산염(184mg)에서 4-벤질옥시카르보닐아미노-N-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(189mg)을 얻었다.
제2공정
4-아미노-N-[(1R,2S)-2- 플루오로 -1- 시클로프로필 ] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카 르복사미드의 합성
실시예 132와 동일하게 해서, 4-벤질옥시카르보닐아미노-N-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(189mg)에서 4-아미노-N-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(59.1mg)을 얻었다.
제3공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-[(1R,2S)-2- 플루오로 -1- 시클로프로필 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 4-아미노-N-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(47.5mg) 및 (2S,4S)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(49.3mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(34.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 381(MH+).
HRMS(FAB+) for C19H27F2N4O2(MH+): calcd, 381.2102; found, 381.2128.
실시예 166
Figure 112006058966925-PCT00173
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(1- 에톡시카르보닐 -1- 시클로프로필 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- 벤질옥시카르보닐아미노 -N-(1- 에톡시카르보닐 -1- 시클로프로필 ) 비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 150과 동일하게 해서, 4-벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐클로리드(200mg) 및 1-아미노-1-시클로프로필카르본산에틸염산염(123mg)에서 4-벤질옥시카르보닐아미노-N-[(1R,2S)-1-에톡시카르보닐-1-시클로프로필]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(217mg)을 얻었다.
제2공정
4-아미노-N-(1- 에톡시카르보닐 -1- 시클로프로필 ] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 132와 동일하게 해서, 4-벤질옥시카르보닐아미노-N-[(1R,2S)-1-에톡시카르보닐-1-시클로프로필]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(205mg)에서 4-아미노-N-(1-에톡시카르보닐-1-시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(12 4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 281(MH+).
HRMS(FAB+) for C15H25N2O2(MH+): calcd, 281.1865; found, 281.1856.
제3공정
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(1- 에톡시카르보닐 -1- 시클로프로필 )아미노] 카르보닐비 시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 4-아미노-N-(1-에톡시카르보닐-1-시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(62.6mg) 및 (2S,4S)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(52.5mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(1-에톡시카르보닐-1-시클로프로필)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 435(MH+).
HRMS(FAB+) for C22H32FN4O4(MH+): calcd, 435.2408; found, 435.2408.
실시예 167
Figure 112006058966925-PCT00174
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(1- 페닐 -1- 시클로프로필 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
제1공정
4- 벤질옥시카르보닐아미노 -N-(1- 페닐 -1- 시클로프로필 ) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카 르복사미드 의 합성
실시예 150과 동일하게 해서, 4-벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐클로리드(480mg) 및 1-페닐-1-시클로프로필아민(99.3mg)에서 4-벤질옥시카르보닐아미노-N-(1-페닐-1-시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(255mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 419(MH+).
HRMS(FAB+) for C26H31N2O3(MH+): calcd, 419.2335; found, 419.2345.
제2공정
4-아미노-N-(1- 페닐 -1- 시클로프로필 ] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복사미드의 합성
실시예 132와 동일하게 해서, 4-벤질옥시카르보닐아미노-N-(1-페닐-1-시클로 프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(255mg)에서 4-아미노-N-(1-페닐-1-시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(118mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 285(MH+).
HRMS(FAB+) for C18H25N2O(MH+): calcd, 285.1967; found, 285.1982.
제3공정
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(1- 페닐 -1- 시클로프로필 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 87과 동일하게 해서 4-아미노-N-(1-페닐-1-시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미드(50.0mg) 및 (2S,4S)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(41.9mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(1-페닐-1-시클로프로필)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(38.1mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 439(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H32FN4O2(MH+): calcd, 439.2509; found, 439.2512.
실시예 168
Figure 112006058966925-PCT00175
(2S,4S)-1-[[N-(4-[-N-[(1R)-1- 시클로헥실에틸 ]아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-[4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 (1R)-1-시클로헥실에틸아민(49.7μL)에서 (2S,4S)-1-[[N-(4-[-N-[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴트릴(29.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 433(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H38FN4O2(MH+): calcd, 433.2979; found, 433.2996.
실시예 169
Figure 112006058966925-PCT00176
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(3- 메틸티아졸 -2-일)아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-[4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 2-아미노-5-메틸티아졸(38.8mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(3-메틸티아졸-2-일)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(9.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 420(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H27FN5O2S(MH+): calcd, 420.1870; found, 420.1874.
실시예 170
Figure 112006058966925-PCT00177
(2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4- 에톡시카르보닐페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg) 및 4-아미노안식향산에틸(56.0mg)에서 (2S,4S)-1-[[N-[4-[N-(4-에톡시카르보닐페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(24.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 471(MH+).
HRMS(FAB+) for C25H32FN4O4(MH+): calcd, 471.2408; found, 471.2412.
실시예 171
Figure 112006058966925-PCT00178
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-[N-(3- 트리플루오로페닐 )아미노] 카르보닐비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
실시예 63과 동일하게 해서 (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(80.0mg) 및 3-아미노벤조트리플루오리드(92.0mg)에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-[N-(3-트리플루오로페닐)아미노]카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(23.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 467(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H27F4N4O2(MH+): calcd, 467.2070; found, 467.2087.
<시험예 1> [디펩티딜펩티다제 IV 활성저해 시험]
기질인 H-Gly-Pro-AMC(7-아미노-4-메틸-쿠마린)·HBr이 혈장 디펩티딜펩티다 제 IV에 의해 분해되어 유리(遊離)하는 AMC 농도를 현광강도에 의해 측정하였다.
방법
평저(平底) 96구멍 플레이트를 사용해서 생리식염수로 8배 휘석한 혈장 20μL에 화합물을 용해시킨 완충액(25mmol/L 헤페스, 140mmol/L 염화나트륨, 1% 소혈청알부민, 80mmol/L 염화마그네슘·6수화물, pH 7.4) 20μL를 첨가해 실온에서 5분간 방치한 후, 0.1mmol/L의 H-Gly-Pro-AMC·HBr 용액 10μL를 첨가해서 반응을 개시하였다. 차광하 실온에서 20분간 방치한 후, 25% 초산용액 20μL를 첨가해서 반응을 정지시켰다. 유리한 AMC 농도를 현광 플레이트리더를 사용해서 355nm로 여기시켰을 때의 460nm의 현광강도를 측정하였다. 얻어진 결과에서 50% 저해농도(IC50값)을 프리즘 3.02(그래프패드 소프트웨어)를 사용해서 산출하였다. 결과를 표 1에 기재하였다.
표 1:인비트로 디펩티딜펩티다제 IV 저해활성
시험화합물 IC 50(nmol/L)
실시예 1 0.89
실시예 8 0.83
실시예 16 0.082
실시예 52 0.057
화합물 A 3.3
화합물 A:(2S)-1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노피롤리딘(LAF-237)
<시험예 2> [경구투여에 있어서의 쥐의 디펩티딜펩티다제 IV 활성저해 시험]
0.3% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염을 사용해서 화합물을 0.1mg/mL의 농도로 현탁하고, 8주 된 수컷 ICR쥐(Charles River Laboratories Japan)에 10mL/kg으로 경구투여하였다. 투여전 및 투여후 30분으로 EDTA·2K 처리모세관을 사용해서 미정맥에서 채혈을 행해, 채취한 각 혈액을 6000회전으로 2분간 원심분리해 혈장을 얻었다. 시험예 1과 동일한 방법을 사용해서 효소활성을 측정하였다. 투여전의 산소활성값으로부터의 감소율을 저해율로서 산출한 [저해율={(투여전값-투여후값)÷투여전값}×100]. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2:경구투여에 있어서의 쥐의 혈장중 펩티딜펩티다제 IV 활성저해율
시험화합물 저해율(%)
실시예 1 71
실시예 9 87
실시예 15 66
실시예 30 77
실시예 52 70
화합물 A 81
화합물 A: (2S)-1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노피롤리딘(LAF-237)
<시험예 3> [경구투여에 있어서의 쥐의 내당능(耐糖能) 시험]
실시예 58의 본 발명 화합물(이하 화합물 1)을 0.3% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na, 시그마)으로 현탁하였다. 7주된 수컷 ICR쥐(Charles River Laboratories Japan)을 1주간 예비 사육하였다. 이때, 표준식(CE-2, 니혼클레아) 및 물은 자유롭게 섭취시켰다. 8주 된 ICR쥐를 16시간 절식(絶食)하고, 0.3% CMC-Na(10mL/kg) 또한 화합물 1(10mg/kg, 10mL/kg)을 경구투여한 후, 바로 글루코오스 용액을 5g/kg의 용량으로 경구투여하였다. 채혈은 EDTA-2K 처리모세관을 사용해서 글루코오스 용액 투여전 및 투여 15, 30, 60 및 120분 후에 미정맥에서 행하였다. 혈장 글루코오스값의 측정에는 글루코오스 B-test Wako(와코쥰야쿠코교)를 사용하였다. 결과는 평균값 ±표준오차로 나타내었다. 통계해석은 t 검정을 사용해서 유의수준은 5% 미만으로 하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
<시험예 4> [약제성 백혈구 감소증에 대한 약효 평가시험]
본 발명 화합물의 약제성 백혈구 감소증에 대한 약효평가 실험을 Okabe들의 방법(약리와 치료, 19권, 6호, p55, 1991년)에 준해서 행하였다.
8주 된 수컷 ICR계 쥐(Charles River Laboratories Japan)를 사용해서 DayO에 시클로포스파미드(200mg/kg)를 단회 복강(腹腔)내 투여하였다. 다음날부터 대조군에는 생리식염수를 투여하고, 약물투여군에는 본 발명 화합물(1~200mg/kg)을 1일 1~2회, 5일간 경구투여하였다. 시험개시로부터 2, 4, 6 및 8일 후에 각각 채혈을 행하고, 백혈구수를 경시적으로 측정하고, 시클로포스파미드 투여전의 백혈구수를 컨트롤함으로써 본 발명 화합물의 약제성 백혈구 감소증에 대한 약효를 평가하였다. 컨트롤과 비교해서 본 발명 화합물은 백혈구의 감소를 상당히 억제하였다.
<시험예 5> [혈중 G-CSF 농도의 증가작용 시험]
7주 된 수컷 ICR계 쥐(Charles River Laboratories Japan)를 사용해서 대조군에는 생리식염수를 투여하고, 약물투여군에는 본 발명 화합물(1~200mg/kg)을 1일 1~2회, 5일간 경구투여하였다. 투여종료 다음날에 마취하에서 채혈하고, 쥐 G-CSF ELISA 측정도구(R&D SYSTEM사)를 사용해서 혈장 중의 G-CSF 농도를 측정하였다. 컨트롤과 비교해서 본 발명 화합물은 혈장 중의 G-CSF 농도를 상당히 증가시켰다.
본원 화합물은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염이다. 본원 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 일반식(1)
    [화학식 1]
    Figure 112006058966925-PCT00179
    [식 중, R1 및 R2은 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR3R4(식 중 R3 및 R4는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R3과 R4는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음), 혹은 R1과 R2는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음을 나타내고,
    X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
    n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
    으로 나타내는 것을 특징으로 하는 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(2)
    [화학식 2]
    Figure 112006058966925-PCT00180
    [식 중, R5는 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR3R4(식 중 R3 및 R4는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R3과 R4는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음)을 나타내고,
    X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
    n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
    으로 나타내는 것을 특징으로 하는 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(3)
    [화학식 3]
    Figure 112006058966925-PCT00181
    [식 중, R7 및 R8는 동일 또는 다르며, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR3R4(식 중 R3 및 R4는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R3과 R4는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음), 혹은 R7과 R8은 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음을 나타내고,
    X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
    n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
    으로 나타내는 것을 특징으로 하는 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  4. 일반식(4)
    [화학식 4]
    Figure 112006058966925-PCT00182
    [식 중, R1 및 R2은 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수 소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환, 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환, 또는 NR4R5(R4 및 R5는 동일 또는 다르며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 및 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내는, 혹은 R4과 R5는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음), 혹은 R1과 R2는 서로 결합하여 환을 형성하고 있어도 좋음을 나타내고,
    X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
    n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
    P1은 아미노기의 보호기를 나타냄]
    으로 나타내는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 비시클로아미드 유도체의 제조중간체.
  5. 제1항에 기재의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제1항에 기재의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염 을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV 저해제.
  7. 제1항에 기재의 비시클로아미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV가 관여하는 질환의 치료제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 DPP-IV가 관여하는 질환이 당뇨병 및 그 합병증인 것을 특징으로 하는 치료제.
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