CN107848962A - 脲衍生物或其药理学上可接受的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有甲酰基肽受体样1(此后可缩写为FPRL1)激动剂作用的脲化合物或其药理学上可接受的盐、含有所述脲化合物或其药理学上可接受的盐的药物组合物以及其药物用途。已经发现由以下通式(I)表示的脲衍生物或其药理学上可接受的盐具有优异的FPRL1激动剂作用。化合物(I)或其药理学上可接受的盐高度有效地用于治疗、预防或抑制炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等。

Description

脲衍生物或其药理学上可接受的盐
技术领域
本发明涉及用作药物的且具有甲酰基肽受体样1(以下可缩写为FPRL1)激动剂作用的脲衍生物或其药理学上可接受的盐、含有所述脲衍生物或其药理学上可接受的盐的药物组合物及其药物用途。
背景技术
FPRL1(甲酰基肽受体样1，也已知为脂氧素A4受体、ALXR和FPR2)为由Murphy等(非专利文献1)以作为N-甲酰基肽受体(FPR)的亚型而被克隆的G蛋白偶联受体。发现FPRL1作为对高浓度的fMLF(甲酰基甲硫氨酸亮氨酰基苯丙氨酸肽)应答而调节钙动员的受体。
已经发现FPRL1在嗜中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞、树突细胞等中的表达(非专利文献2)，但FPRL1在生物体内的作用复杂且因此尚未被充分阐明(非专利文献3)。然而，使用FPRL1缺失的小鼠的爪浮肿模型及关节炎模型已经认识到反应变得恶化(非专利文献4)。因此认为FPRL1有助于炎症的消退。
内源性脂质调节剂诸如脂氧素A4(LXA4)和Resolvin D1(RvD1)以及肽诸如WKYMVm已经被报道为结合至FPRL1的激动剂(非专利文献5和6)。
所述FPRL1激动剂可在体外降低嗜中性粒细胞趋化性(非专利文献7和8)。尽管嗜中性粒细胞进行宿主防御，但是它们引起血管损伤，导致血管渗透性增加和浮肿及接下来的趋化性因子的释放，且由此导致炎症(非专利文献9)。因此认为FPRL1激动剂展现出抗炎作用。
例如已经证实了肽激动剂对肠炎症(非专利文献10)展现出抑制作用，对气道炎症(非专利文献11)展现出抑制作用，对败血病(非专利文献12)展现出抑制作用，且对癌症模型(非专利文献13)展现出抑制效果。还已经认识到非肽的低分子量化合物QuinC1抑制博来霉素诱导的肺部炎症(非专利文献14)。
因此，FPRL1可被认为作为各种疾病的靶标，所述疾病诸如炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病和免疫障碍。因此，FPRL1激动剂可为针对这些疾病的有前景的治疗剂。
展现出FPRL1激动剂活性的非肽的低分子量化合物的已知的实例包括喹唑啉酮类(非专利文献15)、吡唑啉酮类(非专利文献16)、苯并咪唑类(非专利文献17)、氨基唑类(专利文献1、2、3、4和5)、螺[2,4]庚烷类(专利文献6、7、8、9和10)、哒嗪酮类(非专利文献18)、环烷基和环烯基-1,2-二羧酸类(专利文献11)、二氢萘类(专利文献12)、吡咯烷-2,5-酮类(专利文献13)、噻唑类(专利文献14)和脲衍生物类(专利文献15、16、17、18、19、20、21和22)(非专利文献19和20)。
然而，这些化合物的基础化学结构与本发明化合物的结构不同。显而易见的是以上化合物并不包括在本申请权利要求中。
引用列表
非专利文献
[NPL 1]Murphy P.M.,et al.,“The Journal of Biological Chemistry,”1992,vol.267,pp.7637-7643
[NPL 2]Gavins F.N.E,et al.,“Trends in Pharmacological Sciences,”2010,vol.31,pp.266-276
[NPL 3]Cattaneo F.,et al.,“International Journal of Molecular Sciences,”2013,vol.14,No.4,pp.7193-7230
[NPL 4]Dufton N,et al.,“The Journal of Immunology,”2010,vol.184,pp.2611-2619
[NPL 5]Le Y,et al.,“Trends in immunology,”2002,vol.23,No.11,pp.541-548
[NPL 6]Krishnamoorthy S,“Proceedings of the National Academy ofSciences,”2010,vol.107,No.4,pp.1660-1665
[NPL 7]Li B.Q,et al.,“Blood,”2001,vol.97,pp.2941-2947
[NPL 8]Sogawa Y,et al.,“Immunology,”2011,vol.132,pp.441-450
[NPL 9]Summers C,et al.,“Trends in Immunology,”2010,vol.31,pp.318-324
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[NPL 14]Min H.E,et al.,“Acta Pharmacologica Sinica”2011,vol.32,pp.601-610
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[NPL 16]Burli R.W,et al.,“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,”2006,vol.16,pp.3713-3718
[NPL 17]Frohn M,et al.,“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,”2007,vol.17,pp.6633-6637
[NPL 18]Cilibrizzi A,et al.,“Journal of Medicinal Chemistry,”2009,vol.52,pp.5044-5057
[NPL 19]Kirpotina L.N,et al.,“Molecular Pharmacology,”2010,vol.77,pp.159-170
[NPL 20]Schepetkin I.A,et al.,“Molecular Pharmacology,”2011,vol.79,pp.77-90
专利文献
[PL 1]WO2009/077990
[PL 2]WO2009/077954
[PL 3]WO2010/143158
[PL 4]WO2012/077049
[PL 5]WO2012/077051
[PL 6]WO2012/066488
[PL 7]WO2013/171687
[PL 8]WO2013/171694
[PL 9]WO2014/206966
[PL 10]WO2015/007830
[PL 11]WO2011/163502
[PL 12]WO2012/125305
[PL 13]US130018067
[PL 14]WO 2015/005305
[PL 15]WO2005/047899
[PL 16]WO2012/074785
[PL 17]WO2012/109544
[PL 18]WO2013/062947
[PL 19]WO2013/070600
[PL 20]WO2013/071203
[PL 21]WO2015/009545
[PL 22]WO2015/019325
发明内容
技术问题
目前作为对上述各种疾病状态的预防或治疗剂，尚未发现具有优异的FPRL1激动剂作用且可用作充分满足的药物的化合物。
本发明的目的在于提供具有FPRL1激动剂作用的化合物。
解决问题的方法
本发明人已经进行了大量研究且发现由如下通式(I)表示的脲化合物(该化合物可称为化合物(I))或其药理学上可接受的盐具有优异的FPRL1激动剂作用且充分满足地作为药物，且由此已经完成本发明。
因此，本发明如下。
[1]由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[化学式1]
其中
在式(I)中，Ar1为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的单环芳族杂环基或具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基；
Ar2为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的单环芳族杂环基或具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基；
R1为氢原子、C1至C3烷基或-CONXY；
X和Y独立地为氢原子或C1至C3烷基；
A为氢原子、氰基、羟基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基羰基、任选具有取代基的5-元芳族杂环基、任选具有取代基的5-元非芳族杂环基、任选具有取代基的6-元芳族杂环基、任选具有取代基的6-元非芳族杂环基、-CONHZ、-C(＝NH)-NHZ或-C(NH2)＝NZ，其中Z为氢原子、羟基、四唑基、任选具有取代基的羟基C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、任选具有取代基的羧基C1至C6烷基、任选具有取代基的氨基羰基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基；
L为单键或C1至C3亚烷基；且
每个用星号标记的叔碳原子为不对称碳原子。
[2]根据[1]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，A选自氰基、羟基或以下A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)、A10)和A11)：
[化学式2]
其中R2为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基；
R3为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、羧基、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、C1至C6烷基氧基羰基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基硫基、任选具有取代基的C1至C6烷基亚硫酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基、任选具有取代基的杂环基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R3为-CONR5R6或-NR5R6时，则R5为氢原子、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
Z为氢原子、羟基、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、任选具有取代基的羧基C1至C6烷基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基；
R4为任选具有取代基的C1至C3烷基；
W1为C-R7或氮原子；
R7为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基；且
W2为氧原子、硫原子或N-R2。
[3]根据[2]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，A为羟基或选自以下的基团：A1a)、A1b)、A1c)、A1d)、A1e)、A1f)、A2a)、A2b)、A2c)、A2aa)、A3a)、A3b)、A3ba)、A3bb)、A4a)、A4b)、A4c)、A5a)、A6a)、A7a)、A7b)、A7c)、A8a)、A9a)、A10a)和A11a)：
[化学式3]
其中当A为A1a)、A1b)、A1c)、A1d)、A1e)、A1f)、A5a)或A7a)时，R2为氢原子或任选取代有选自以下的基团的C1至C6烷基：卤素原子、羟基、C1至C3烷基氧基、羧基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、氨基、C1至C3烷基氨基、C1至C3烷基磺酰基氨基、C1至C3酰基氨基、C1至C3烷基氨基羰基和杂环基；
当A为A2a)、A2b)、A2c)、A4a)、A4b)、A4c)、A3a)、A3b)、A6a)或A9a)时，R3选自以下i)至ix)：
i)氢原子，
ii)卤素原子，
iii)氰基，
iv)羧基，
v)C1至C6烷基氧基羰基，
vi)任选取代有C1至C3烷基的氨基甲酰基，
vii)任选取代有选自以下的基团的C1至C6烷基：卤素原子、羟基、C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基氧基、羧基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基磺酰基、氨基、C1至C3烷基氨基、C1至C3烷基磺酰基氨基、C1至C3酰基氨基、C1至C3烷基氨基羰基和杂环基，
viii)-CONR5R6，其中R5为氢原子、C1至C6烷基、C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基，
ix)任选具有取代基的杂环基；
当A为A2aa)或A3ba)时，R5为氢原子、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、卤代-C1至C6烷基、C1至C6酰基、羟基C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
当A为A8a)时，R4为C1至C3烷基；
当A为A10a)时，Z为羟基C1至C6烷基氧基、羟基C1至C6酰基、羧基C1至C6烷基氧基、C1至C3烷基氨基羰基、C1至C6烷基磺酰基C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基；且
当A为A11a)时，Z为氢原子、羟基、C1至C6烷基、羟基C1至C6烷基、C1至C6酰基、C1至C6烷基氧基、羧基C1至C6烷基或C1至C6烷基磺酰基。
[4]根据[1]至[3]中任一项的脲化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar2选自以下B1)、B2)、B3)和B4)：
[化学式4]
W3和W4中的一个为氮原子，且另一个为CH或氮原子；
W5为氧原子、硫原子或N-R2；
W6为C＝O、CH2、CF2、CHOH、N-R2、氧原子或硫原子；
当Ar2为B3)或B4)且W5和W6为N-R2时，则R2为氢原子或C1至C6烷基；
R8为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1至C3烷基、C2至C3烯基、C3至C6环烷基、卤代-C1至C3烷基、羟基C1至C4烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基、C1至C3烷基硫基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、卤代-C1至C3烷基磺酰基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R8为-CONR5R6或-NR5R6时，R5为氢原子、C1至C6烷基、C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1至C3烷基、卤代-C1至C3烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C6烷基氧基或-CONR5R6，其中R5为氢原子或C1至C6烷基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
R10为氢原子、卤素原子或C1至C3烷基；且
m为0或1。
[5]根据[1]至[4]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar1为选自以下的基团：C1)、C2)和C3)：
[化学式5]
W7和W8中的一个为氮原子，且另一个为CH或氮原子；
W9为氧原子、硫原子或N-R2；
当W9为N-R2时，R2为氢原子或C1至C6烷基；
R11为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C3烷基、卤代-C1至C3烷基、羟基C1至C4烷基、C2至C3烯基、C2至C3炔基、C3至C6环烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C3烷基氧基、C3至C6环烷氧基、C1至C6酰基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基硫基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、芳基、芳基氧基、取代有C1至C3烷基的杂环基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R11为-CONR5R6或-NR5R6时，R5为氢原子、C1至C3烷基、C1至C3酰基或C1至C3烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C3烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；且
R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1至C3烷基。
[6]根据[1]至[5]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，A选自以下A1a)、A2a)、A3b)、A2e)和A10ab)：
[化学式6]
当A为A1a)时，R2为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基；
当A为A2a)或A3b)时，R3为氢原子、羟基、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基；
当A为A2e)时，R5为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基，且R6为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；且
当A为A10ab)时，R13为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基。
[7]根据[1]至[6]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar2选自B1a)和B4a)：
[化学式7]
当Ar2为B1a)时，R8为氟原子、氯原子、氰基、C1至C3烷基、C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基或羟基C1至C4烷基；且
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基或C1至C3烷基。
[8]根据[1]至[7]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar1为C1a)：
[化学式8]
R11为氢原子、卤素原子、氰基、三氟甲基或C1至C3烷基；且
R12为氢原子或卤素原子。
[9]根据[8]的脲化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar2为B1aa)：
[化学式9]
且
R8为氰基、乙基、乙酰基或C1至C3烷基氧基。
[10]根据[1]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
所述由式(I)表示的化合物为
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-氰基苯基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-乙基苯基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(-)-(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
1-(4-氯苯基)-3-{(1S,2R)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-{(1S,2S)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-乙基苯基)-1-{5-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-(3-羟基丙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-(3-羟基丁基)-2H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-2-(5-{1-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-N-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-乙基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺,
(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-甲氧基苯基)-1-[5-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基}脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氰基苯基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)异噁唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-(2-羟基乙基)-2H-1,2,4-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基磺酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(2-(甲基磺酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-N-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
(-)-(S)-N-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氟苯基)脲基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
(-)-1-(4-氯苯基)-3-((1S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基亚硫酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-N-((5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)脲,
(S)-N-((5-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-乙基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)乙酰胺,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-乙基苯基)-1-(5-(3-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)脲,
2-(3-(4-氯苯基)脲基-N'-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙脒,
(S)-1-[1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲,
5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸,
(-)-(S)-2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)乙酸,
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-2H-四唑-2-基)乙酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-甲酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基噁唑-4-甲酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲酰胺,
(S)-2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)乙酰胺,
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(4-乙基苯基)-N'-(2-羟基乙氧基)丙脒,
(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲基噻吩基)丙脒,
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)丙脒,
(S)-N-{2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺,
(S)-N-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺,
(S,Z)-N-{1-氨基-3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]亚丙基}-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺,
(S)-1-{2-(4-氯苯基)-1-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)脲,
(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-N-{3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基丙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺,
(S)-N-{4-(4-氯苯基)-3-[3-(4-氯苯基)脲基]-1-亚氨基丁基}-2-羟基乙酰胺,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-(2-羟基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]脲，或
4-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-羟基丙基]-N,N-二甲基苯甲酰胺。
[11]药物，其包含作为活性成分的根据[1]至[10]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
[12]FPRL1激动剂，其包含作为活性成分的根据[1]至[10]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
[13]治疗或预防炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病和免疫障碍的方法，包括给予根据[1]至[10]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
[14]根据[1]至[10]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗或预防炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病和免疫障碍的药物中的用途。
[15]药物组合物，其包含用于预防或治疗炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病和免疫障碍的根据[1]至[10]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐和药用载体。
本发明的有利效果
化合物(I)或其药理学上可接受的盐，例如在钙流入FPRL1过表达的细胞内的测试中，显示强力激动剂活性。化合物(I)及其盐强力地抑制脂多糖诱导的嗜中性细胞浸润小鼠肺部。另外，化合物(I)及其盐毒性低且由此安全。因此，本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐用作炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗或预防剂。
此外，本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐高度有效地用于治疗、预防或抑制与FPRL1相关的各种疾病状态(诸如贝切特氏症(Behcet’s disease)、Sweet病、系统性红斑狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)、病毒感染、糖尿病、切除术、癌症、细菌感染、物理外伤、包括放射线暴露的物理障碍、血管收缩、过敏毒素中毒反应、过敏反应、鼻炎、休克(内毒素性、出血性、外伤性、内脏缺血性和循环性)、类风湿性关节炎、痛风、银屑病、良性前列腺肥大、心肌缺血、心肌梗塞、脑损伤、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺损伤、急性呼吸急迫综合征、慢性支气管炎、肺气肿、哮喘(过敏性哮喘和非过敏性哮喘)、囊性肺纤维化、肾病、肾小球疾病、溃疡性大肠炎、IBD、克罗恩病、牙周病、疼痛、阿尔兹海默病、AIDS、葡萄膜炎青光眼、结膜炎、舍格伦综合征和鼻炎)。
具体实施方式
将描述本申请说明书中的术语。
本申请所使用的术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选地，所述卤素原子为氟原子或氯原子。
本申请所使用的术语“任选具有取代基的单环芳族杂环基”中的单环芳族杂环基是指5-或6-元芳族杂环基，在其环中含有1至4个选自硫、氧和氮原子的原子。单环芳族杂环基的实例可包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
本申请所使用的术语“具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基”中的具有9或10个原子的二环芳族杂环基是指这样的具有9或10个原子的二环芳族杂环基，其含有1至4个选自硫、氧和氮原子的原子。具有9或10个原子的二环芳族杂环基的实例包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡嗪基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基等。
本申请所使用的术语“任选具有取代基的C1至C6烷基氧基”和“C1至C6烷基氧基”中的C1至C6烷基氧基是指具有1至6个碳原子的直链或支化的烷基氧基。C1至C6烷基氧基的实例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基等。优选的实例可包括甲氧基和乙氧基。
本申请所使用的术语“任选具有取代基的C1至C6烷基”和“C1至C6烷基”中的C1至C6烷基是指具有1至6个碳原子且任选具有取代基的直链或支化的烷基。C1至C6烷基的实例可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基等。
术语“任选具有取代基的C1至C6酰基”和“C1至C6酰基”中的C1至C6酰基是指由具有1至6个碳原子的直链或支化的脂族羧酸衍生的酰基。C1至C6酰基的实例可包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
本申请所使用的术语“任选具有取代基的C1至C6烷基硫基”和“C1至C6烷基硫基”中的C1至C6烷基硫基是指具有1至6个碳原子的直链或支化的烷基硫基或具有3至6个碳原子的环状烷基硫基。C1至C6烷基硫基的实例可包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基仲丁基硫基、叔丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基等。
本申请所使用的术语“任选具有取代基的C1至C6烷基亚硫酰基”和“C1至C6烷基亚硫酰基”中的C1至C6烷基亚硫酰基是指具有1至6个碳原子的直链或支化的烷基亚硫酰基或具有3至6个碳原子的环状烷基亚硫酰基。C1至C6烷基亚硫酰基的实例可包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基、环丙基亚硫酰基、环丁基亚硫酰基、环戊基亚硫酰基等。
本申请所使用的术语“任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基”和“C1至C6烷基磺酰基”中的C1至C6烷基磺酰基是指具有1至6个碳原子的直链或支化的烷基磺酰基或具有3至6个碳原子的环状烷基磺酰基。C1至C6烷基磺酰基的实例可包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基等。
本申请所使用的术语“任选具有取代基的杂环基”、"具有C1至C3烷基的杂环基"和"杂环基"中的杂环基是指5-至7-元杂环基，其含有1至4个选自硫、氧和氮原子的原子。杂环基的实例可包括：芳族杂环基诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；不饱和杂环基诸如吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢硫吡喃基和二氢吡啶基；以及饱和杂环基诸如吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基等。
上述“杂环基”可与另一环状基团缩合。与另一环状基团缩合的杂环基的实例可包括异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、色烯基、二氢色原酮基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吲嗪基(indolizinyl)、异吲嗪基(isoindolizinyl)、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基(quinolizinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、吖啶基和异吲哚啉基等。
本申请所使用的术语“3-至10-元杂环烷基”是指单环、二环或三环非芳族杂环烷基，其为含有至少一个氮原子、氧原子或硫原子的3-至10-元杂环烷基。3-至10-元杂环烷基的实例可包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
本申请所使用的术语“C3至C6环烷基”中的C3至C6环烷基是指具有3至6个碳原子的单环饱和的脂环族烃基。C3至C6环烷基的实例可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本申请所使用的C2至C3烯基是指具有2至3个碳原子且具有至少一个双键的直链或支化的不饱和烃基。C2至C3烯基的实例可包括乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、3-丙烯基等。
本申请所使用的“C2至C3炔基”是指具有2至3个碳原子且具有至少一个叁键的直链或支化的不饱和烃基。C2至C3炔基的实例可包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
本申请所使用的“C1至C6烷基磺酰基氨基”是指具有1至6个碳原子的直链或支化的烷基磺酰基氨基或具有3至6个碳原子的环状烷基磺酰基氨基。C1至C6烷基磺酰基氨基的实例可包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、环丁基磺酰基氨基、环戊基磺酰基氨基等。
本申请所使用的“C1至C6烷基氧基羰基”是指具有1至6个碳原子的直链或支化的烷基氧基羰基。C1至C6烷基氧基羰基的实例可包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。其优选的实例可包括甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本申请所使用的“羟基C1至C6烷基”是指取代有一个或两个羟基的直链或支化的C1至C6烷基。羟基C1至C6烷基的实例可包括羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基-1,1-二甲基-1-乙基、3-羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、6-羟基-1-己基、1,3-二羟基-2-丙基、1-羟基甲基-1-环丙基等。
本申请所使用的“羟基C1至C6烷基氧基”是指取代有一个或两个羟基的直链或支化的C1至C6烷基氧基。羟基C1至C6烷基氧基的实例可包括羟基甲基氧基、2-羟基乙基氧基、3-羟基-1,1-二甲基-1-乙基、3-羟基-1-丙氧基、4-羟基-1-丁基氧基、6-羟基-1-己基氧基、1,3-二羟基-2-丙基氧基、1-羟基甲基-1-环丙基氧基等。
本申请所使用的“C1至C6烷基磺酰基C1至C6烷基氧基”是指取代有C1至C6烷基磺酰基的直链或支化的C1至C6烷基氧基。C1至C6烷基磺酰基C1至C6烷基氧基的实例可包括甲磺酰基甲基氧基、2-甲磺酰基乙基氧基、3-乙基磺酰基-1-丙基氧基、4-丙基磺酰基-1-丁基氧基、6-甲磺酰基-1-己基氧基等。
本申请所使用的“羟基C1至C6酰基”是指衍生自取代有羟基的直链或支化的C1至C6脂族羧酸的酰基。羟基C1至C6酰基的实例可包括羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、3-羟基丁酰基、4-羟基-1-丁酰基、4-羟基-1-戊酰基、5-羟基-1-戊酰基等。
本申请所使用的术语“羧基C1至C6烷基”是指取代有羧酸的C1至C6烷基。羧基C1至C6烷基的实例可包括羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。
本申请所使用的“羧基C1至C6烷基氧基”是指取代有羧酸的C1至C6烷基氧基。羧基C1至C6烷基氧基的实例可包括羧基甲基氧基、2-羧基乙基氧基、2-羧基丙基氧基、3-羧基丙基氧基、4-羧基丁基氧基、5-羧基戊基氧基、6-羧基己基氧基等。
本申请所使用的术语“卤代-C1至C6烷基氧基”是指取代有1至5个相同种类或不同种类的卤素原子的C1至C6烷基氧基。卤代-C1至C6烷基氧基的实例可包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己基氧基等。
本申请所使用的术语“卤代-C1至C3烷基氧基”是指取代有1至5个相同种类或不同种类的卤素原子的C1至C3烷基氧基。卤代-C1至C3烷基氧基的实例可包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基等。
本申请所使用的术语“羟基C1至C4烷基”是指取代有一个或两个羟基的直链或支化的烷基。羟基C1至C4烷基的实例可包括羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基-1,1-二甲基-1-乙基、3-羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、1,3-二羟基-2-丙基、1-羟基甲基-1-环丙基等。
本申请所使用的术语“C1至C3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的二价直链或支化的饱和烃链。C1至C3亚烷基的实例可包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-等。
本申请所使用的“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族烃基。芳基的实例可包括苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基等。
本申请所使用的术语“芳基氧基”是指具有6至14个碳原子的芳族烃烷基氧基。芳基氧基的实例可包括苯基氧基、茚基氧基、萘基氧基、菲基氧基、蒽基氧基等。
本申请所使用的术语“C1至C3烷基氨基”是指氨基，其中所述氨基中的一个或两个氢原子取代有具有1至3个碳原子的直链或支化的烷基。C1至C3烷基氨基的实例可包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
本申请所使用的术语“C1至C3酰基氨基”是指取代有C1至C3酰基的氨基。C1至C3酰基氨基的实例可包括甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基等。
本申请所使用的“C1至C3酰基氧基”是指取代有C1至C3酰基的羟基。C1至C3酰基氧基的实例可包括甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基等。
本申请所使用的术语“C1至C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支化的烷基。C1至C3烷基的实例可包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
本申请所使用的术语“C1至C3烷基氧基”是指具有1至3个碳原子的直链或支化的烷基氧基。C1至C3烷基氧基的实例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
本申请所使用的“C1至C3烷基氧基羰基”是指具有1至3个碳原子的直链或支化的烷基氧基羰基。C1至C3烷基氧基羰基的实例可包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
本申请所使用的“C1至C3烷基氨基羰基”是指氨基羰基，其中所述氨基中的一个或两个氢原子取代有具有1至3个碳原子的直链或支化的烷基。C1至C3烷基氨基羰基的实例可包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基等。
本申请所使用的“C1至C3烷基磺酰基”是指具有1至3个碳原子的直链或支化的烷基磺酰基。C1至C3烷基磺酰基的实例可包括甲磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
本申请所使用的“C1至C3烷基磺酰基氨基”是指取代有具有1至3个碳原子的直链或支化的烷基磺酰基的氨基。C1至C3烷基磺酰基氨基的实例可包括甲磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等。
本申请所使用的“芳族烃环状基团”的实例可包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚烯基、联苯基、引达省基(indacenyl)、苊基(acenaphthyl)、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、蒽基、苯并环辛烯基等。
对可接受地作为以下基团中的“取代基”的基团没有具体限制：“任选具有取代基的苯基”、“任选具有取代基的单环芳族杂环基”、“具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基”、“任选具有取代基的杂环”和“任选具有取代基的杂环基”，只要所述取代基为通常已知的取代基。这些取代基的实例可包括卤素原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1至C6烷基氧基羰基、甲酰基、C1至C6酰基、C1至C6烷基、C1至C6烷基氨基、C1至C6烷基氧基、C1至C6烷基硫基、C3至C6环烷基、3-至10-元杂环烷基、任选具有卤素原子的芳族烃环状基团、杂环基、C1至C6酰基氨基、C3至C6环烷基羰基氨基、3-至10-元杂环烷基羰基氨基、芳族烃环状羰基氨基、杂环基羰基氨基等。
对可接受地作为以下基团中的“取代基”的基团没有具体限制：“任选具有取代基的C1至C8烷基”、“任选具有取代基的C1至C3烷基”、“任选具有取代基的C1至C6烷基硫基”、“任选具有取代基的C1至C6烷基亚硫酰基”、“任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基”、“任选具有取代基的羟基C1至C6烷基”、“任选具有取代基的C1至C6酰基”、“任选具有取代基的C1至C6烷基氧基”、“任选具有取代基的氨基羰基”、“任选具有取代基的C1至C6烷基氧基羰基”、“任选具有取代基的杂环基”和“任选具有取代基的羧基C1至C6烷基”，只要所述取代基为通常已知的取代基。这些取代基的实例可包括卤素原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1至C6烷基氧基羰基、C1至C6酰基、C1至C6烷基、C1至C6烷基氨基、C1至C6烷基氧基、C1至C6烷基硫基、C3至C6环烷基、3-至10-元杂环烷基、任选具有卤素原子的芳族烃环状基团、杂环基、C1至C6酰基氨基、C3至C6环烷基羰基氨基、3-至10-元杂环烷基羰基氨基、芳族烃环状羰基氨基、杂环基羰基氨基等。
在此后，将更详细地描述本发明的实施方案。
以下中，可省略对通式所包括的官能团的定义的描述，且取而代之的是引用已描述的定义。所引用的定义是指以下记载实施方案的说明中的定义。
对于通式中包括的官能团的定义，除非另作说明，否则符号的定义对于含有该符号的通式而言是常用的。
本发明实施方案涉及由以下通式(I)所表示的脲化合物或其药理学上可接受的盐。
由通式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[化学式10]
其中
在式(I)中，Ar1为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的单环芳族杂环基或具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基；
Ar2为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的单环芳族杂环基或具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基；
R1为氢原子、C1至C3烷基或-CONXY；
X和Y独立地为氢原子或C1至C3烷基；
A为氢原子、氰基、羟基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基羰基、任选具有取代基的5-元芳族杂环基、任选具有取代基的5-元非芳族杂环基、任选具有取代基的6-元芳族杂环基、任选具有取代基的6-元非芳族杂环基、-CONHZ,或-C(NH2)＝NZ，其中Z为氢原子、羟基、四唑基、任选具有取代基的羟基C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、任选具有取代基的羧基C1至C6烷基、任选具有取代基的氨基羰基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基；
L为单键或C1至C3亚烷基；且
每个用星号标记的叔碳原子为不对称碳原子。
在本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐中，优选的取代基如下。
A为选自以下的基团：氰基、羟基,或以下A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)、A10)和A11)。
[化学式11]
优选地，A选自羟基或以下A1a)、A1b)、A1c)、A1d)、A1e)、A1f)、A2a)、A2b)、A2c)、A2aa)、A3a)、A3b)、A3ba)、A3bb)、A4a)、A4b)、A4c)、A5a)、A6a)、A7a)、A7b)、A7c)、A8a)、A9a)、A10a)和A11a)。
[化学式12]
更优选地，A选自以下A1a)、A2a)、A3b)、A2e)和A10ab)。
[化学式13]
R2为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基。
优选地，R2为氢原子或任选取代有选自以下的基团的C1至C6烷基：卤素原子、羟基、C1至C3烷基氧基、羧基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、氨基、C1至C3烷基氨基、C1至C3烷基磺酰基氨基、C1至C3酰基氨基、C1至C3烷基氨基羰基和杂环基。
更优选地，R2为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基。
R3为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、羧基、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、C1至C6烷基氧基羰基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基硫基、任选具有取代基的C1至C6烷基亚硫酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基、任选具有取代基的杂环基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R3为-CONR5R6或-NR5R6时，则R5为氢原子、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基。
优选地，R3选自以下i)至ix)：
i)氢原子，
ii)卤素原子，
iii)氰基，
iv)羧基，
v)C1至C6烷基氧基羰基，
vi)任选取代有C1至C3烷基的氨基甲酰基，
vii)任选取代有选自以下的基团的C1至C6烷基：卤素原子、羟基、C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基氧基、羧基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基磺酰基、氨基、C1至C3烷基氨基、C1至C3烷基磺酰基氨基、C1至C3酰基氨基、C1至C3烷基氨基羰基和杂环基，
viii)-CONR5R6，其中优选地R5为氢原子、C1至C6烷基、C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且优选地R6为氢原子或C1至C6烷基或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基，
ix)任选具有取代基的杂环基。
更优选地，R3为氢原子、羟基、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基。
更优选地，R5为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基，且更优选地R6为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基。
Z为氢原子、羟基、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、任选具有取代基的羧基C1至C6烷基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基。
当A为A10a)时，优选地Z为羟基C1至C6烷基氧基、羟基C1至C6酰基、羧基C1至C6烷基氧基、C1至C3烷基氨基羰基、C1至C6烷基磺酰基C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基。
当A为A11a)时，优选地Z为氢原子、羟基、C1至C6烷基、羟基C1至C6烷基、C1至C6酰基、C1至C6烷基氧基、羧基C1至C6烷基或C1至C6烷基磺酰基。
R4为任选具有取代基的C1至C3烷基。
优选地，R4为任选具有取代基的C1至C3烷基。
W1为C-R7或氮原子。
R7为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基。
W2为氧原子、硫原子或N-R2。
更优选地，R13为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基。
Ar2为选自以下的基团：B1)、B2)、B3)和B4)。
[化学式14]
优选地，Ar2为B1a)或B4a)。
[化学式15]
更优选地，Ar2为B1aa)。
[化学式16]
W3和W4中的一个为氮原子，且另一个为CH或氮原子。
W5为氧原子、硫原子或N-R2。
W6为C＝O、CH2、CF2、CHOH、N-R2、氧原子或硫原子。
当W5和W6为N-R2时，R2为氢原子或C1至C6烷基。
R8为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1至C3烷基、C2至C3烯基、C3至C6环烷基、卤代-C1至C3烷基、羟基C1至C4烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基、C1至C3烷基硫基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、卤代-C1至C3烷基磺酰基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R8为-CONR5R6或-NR5R6时，R5为氢原子、C1至C6烷基、C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6一起形成C2至C9杂环烷基。
优选地，R8为氟原子、氯原子、氰基、C1至C3烷基、C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基或羟基C1至C4烷基。
更优选地，R8为氰基、乙基、乙酰基或C1至C3烷基氧基。
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1至C3烷基、卤代-C1至C3烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C6烷基氧基或-CONR5R6，其中R5为氢原子或C1至C6烷基，且R6为氢原子或C1至C6烷基或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基。
优选地，R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基或C1至C3烷基。
R10为氢原子、卤素原子或C1至C3烷基。
m为0或1。
Ar1为选自以下的基团：C1)、C2)和C3)。
[化学式17]
优选地，Ar1为C1a)。
[化学式18]
W7和W8中的一个为氮原子，且另一个为CH或氮原子。
W9为氧原子、硫原子或N-R2。
当W9为N-R2时，R2为氢原子或C1至C6烷基。
R11为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C3烷基、卤代-C1至C3烷基、羟基C1至C4烷基、C2至C3烯基、C2至C3炔基、C3至C6环烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C3烷基氧基、C3至C6环烷氧基、C1至C6酰基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基硫基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、芳基、芳基氧基、取代有C1至C3烷基的杂环基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R11为-CONR5R6或-NR5R6时，R5为氢原子、C1至C3烷基、C1至C3酰基或C1至C3烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C3烷基，或R5和R6可一起形成C2至C9杂环烷基。
优选地R11为氢原子、卤素原子、氰基、三氟甲基或C1至C3烷基。
R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1至C3烷基。
优选地，R12为氢原子或卤素原子。
本发明实施方案的化合物的优选实例可包括以下化合物：
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-氰基苯基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-乙基苯基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(-)-(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
1-(4-氯苯基)-3-{(1S,2R)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-{(1S,2S)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-乙基苯基)-1-{5-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-(3-羟基丙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-(3-羟基丁基)-2H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-2-(5-{1-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-N-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-乙基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺,
(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-甲氧基苯基)-1-[5-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基}脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氰基苯基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)异噁唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-(2-羟基乙基)-2H-1,2,4-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基磺酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(2-(甲基磺酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-N-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
(-)-(S)-N-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氟苯基)脲基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
(-)-1-(4-氯苯基)-3-((1S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基亚硫酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-N-((5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)脲,
(S)-N-((5-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-乙基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)乙酰胺,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-乙基苯基)-1-(5-(3-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)脲,
2-(3-(4-氯苯基)脲基-N'-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙脒,
(S)-1-[1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲,
5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸,
(-)-(S)-2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)乙酸,
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-2H-四唑-2-基)乙酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-甲酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基噁唑-4-甲酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲酰胺,
(S)-2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)乙酰胺,
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(4-乙基苯基)-N'-(2-羟基乙氧基)丙脒,
(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲基噻吩基)丙脒,
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)丙脒,
(S)-N-{2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺,
(S)-N-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺,
(S,Z)-N-{1-氨基-3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]亚丙基}-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺,
(S)-1-{2-(4-氯苯基)-1-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)脲,
(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-N-{3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基丙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺,
(S)-N-{4-(4-氯苯基)-3-[3-(4-氯苯基)脲基]-1-亚氨基丁基}-2-羟基乙酰胺,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-(2-羟基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]脲，或
4-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-羟基丙基]-N,N-二甲基苯甲酰胺。
如果需要，本发明实施方案的化合物(I)可根据常规方法转化为药理学上可接受的盐。所述药理学上可接受的盐是指与药理学上可接受的无毒碱或酸(例如无机或有机碱或无机或有机酸)的盐。
衍生自药理学上可接受的无毒碱的盐的实例可包括：与无机碱的盐诸如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等；以及与有机碱的盐诸如与哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸等的盐。
衍生自药理学上可接受的无毒酸的盐的实例可包括：与无机酸的酸加成盐，所述酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等；以及与有机酸的酸加成盐，所述酸诸如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、棕榈酸等。
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐可作为水合物或溶剂化物存在。由以上通式(I)表示的脲衍生物形成的任何水合物和溶剂化物，包括如上具体描述的优选化合物中的人一个或其盐包括在本发明的范围内。可形成溶剂化物的溶剂的实例可包括甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二异丙基醚等。
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐可为外消旋化合物且也包括它们的旋光物质、立体异构体和旋转异构体。
当本发明实施方案的化合物(I)为具有一个或多个不对称碳原子的光学异构体时，在本发明实施方案的化合物(I)中的每个不对称碳原子的构型可为R构型和S构型中的任一种。任何一种光学异构体包括在本发明中，且这些光学异构体的混合物也包括在本发明中。旋光物质的混合物可为由等量的光学异构体形成的外消旋混合物，且该外消旋混合物也包括在本发明的范围内。当本发明实施方案的化合物(I)为固体或结晶外消旋混合物时，所述外消旋化合物、外消旋混合物以及外消旋固体溶液包括在本发明的范围内。
当本发明实施方案的化合物(I)包括几何异构体时，所有几何异构体包括在本发明中。
当本发明实施方案的化合物(I)包括互变异构体时，所有互变异构体包括在本发明中。
化合物(I)的药理学上可接受的盐包括其质子互变异构体。
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐可为用同位素(例如3H、14C、35S等)标记的化合物。所述化合物也包括在本发明中。
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐可为氘取代的化合物，其中1H被2H(D)取代。所述化合物也包括在本发明中。
本发明实施方案中的术语“FPRL1激动剂作用”是指通过对甲酰基肽受体样1(FPRL1)起作用所获得的激动剂活性。
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐在例如钙流入FPRL1过表达的细胞内的测试中展现出优异的激动剂活性。因此，可理解的是本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐用作炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗或预防剂。
产生本发明实施方案的化合物(I)的方法
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐可例如根据在以下方案1至30中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(Ia)
在本发明实施方案的化合物(I)中，其中A为氢原子、氰基、羟基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基羰基、任选具有取代基的5-元芳族杂环基、任选具有取代基的5-元非芳族杂环基、任选具有取代基的6-元芳族杂环基、任选具有取代基的6-元非芳族杂环基、-CONHZ或-C(NH2)＝NZ且Z为任选具有取代基的C1至C6烷基氧基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基的化合物(Ia)可根据在以下方案1中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案1
[化学式19]
在以上式中，Ar1、Ar2、R1、L和A如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤1-1
该步骤为使化合物(1a)和化合物(1b)反应以产生化合物(Ia)的步骤。化合物(Ia)可通过例如如下产生：使化合物(1a)在溶剂中与化合物(1b)在存在或不存在碱的情况下反应。所使用的化合物(1b)的量为每1摩尔的化合物(1a)约0.5-10摩尔当量，优选地约1-2摩尔当量。
所使用的溶剂的实例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、水、其混合溶剂等。所使用的碱的实例可包括碱金属氢化物诸如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸氢盐诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碳酸盐诸如碳酸钠和碳酸钾；有机酸盐诸如乙酸钠；叔胺诸如三甲胺、三乙胺和N-甲基吗啉；芳族胺诸如吡啶、甲基吡啶和N,N-二甲基苯胺等。所使用的碱的量为每1摩尔的所述化合物约1-100摩尔当量，优选地约1-5摩尔当量。反应温度可通常在-20℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至50℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为10分钟至48小时。
此外，在该步骤中使用的化合物(1b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤1-2
化合物(Ia)也可在如下提及的方法中制备。
该步骤为使化合物(1a)和化合物(1c)反应以产生化合物(Ia)的步骤。化合物(Ia)可通过例如如下产生：使化合物(1c)在溶剂中与羰基二咪唑(CDI)反应，然后使所获得的产物与化合物(1a)反应。使用的溶剂可包括二甲基亚砜等。反应温度可通常在10℃至溶剂的回流温度进行且优选地在10℃至50℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为10分钟至3小时。
此外，在该步骤中使用的化合物(1c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(1a)
化合物(1a)可由化合物(2a)根据在方案2中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案2
[化学式20]
在以上式中，Ar2、R1、L和A如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤2-1
该步骤为使叔丁氧基羰基(Boc)在化合物(2a)中脱保护以产生化合物(1a)的步骤。化合物(1a)可通过例如如下产生：使化合物(2a)在溶剂中与酸诸如三氟乙酸(TFA)和氯化氢反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、水、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至60℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(3d)
化合物(3d)可由化合物(3a)根据在方案3中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案3
[化学式21]
在以上式中，Ar2如上所述，Q1为C1至C6烷基，且用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤3-1
该步骤为使化合物(3a)和化合物(3b)反应以产生化合物(3c)的步骤。化合物(3c)可通过例如如下产生：使化合物(3a)和化合物(3b)在溶剂中在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、其混合溶剂等。使用的碱可包括1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至溶剂的回流温度进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。此外，在该步骤中使用的化合物(3a)和(3b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤3-2
该步骤为还原化合物(3c)中的不饱和部分以产生化合物(3d)的步骤。化合物(3d)可通过例如如下产生：在溶剂中在常压或增加的压力下在催化剂(诸如10％钯/炭(10％Pd-C)和(S,S)-Et-DUPHOS-Rh)的存在下氢化化合物(3c)。使用的溶剂可包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(4f)
化合物(4f)可根据在方案4中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案4
[化学式22]
在以上式中，Ar2和R1如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤4-1
该步骤为由化合物(4a)产生化合物(4b)的步骤。化合物(4b)可通过例如如下产生：使化合物(4a)在溶剂中与特戊酰氯在碱(诸如三乙胺)的存在下反应以产生混合酸酐，然后使所获得的混合酸酐与4-苯基-2-噁唑烷酮在氯化锂的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-10℃至室温进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，化合物(4a)在该步骤中使用的可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤4-2
该步骤为由化合物(4b)产生化合物(4c)的步骤。化合物(4c)可通过例如如下产生：使化合物(4b)在溶剂中与三氟甲磺酸二丁基硼基酯(nBu2BOTf)反应，然后用N-溴琥珀酰亚胺溴化所获得的产物。使用的溶剂可包括二氯甲烷、氯仿、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-78℃至0℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤4-3
该步骤为由化合物(4c)产生化合物(4d)的步骤。化合物(4d)可通过例如如下产生：使化合物(4c)在溶剂中与叠氮化钠反应。使用的溶剂可包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至室温进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤4-4
该步骤为由化合物(4d)产生化合物(4e)的步骤。化合物(4e)可通过例如如下产生：在溶剂中在常压或增加的压力下在催化剂(诸如10％钯/炭(10％Pd-C))的存在下氢化化合物(4d)且同时使氢化产物与一缩二碳酸二叔丁酯反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、其混合溶剂等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤4-5
该步骤为进行化合物(4e)中的手性辅助基团的氧化裂解以产生化合物(4f)的步骤。化合物(4f)可通过例如如下产生：在溶剂中用过氧化氢水溶液、随后氢氧化锂处理化合物(4e)。使用的溶剂可包括四氢呋喃、水、其混合溶剂等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至室温进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(5e)、(5i)
化合物(5e,5i)可例如由化合物(5a)根据在方案5中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案5
[化学式23]
在以上式中，Ar2、R1和Q1如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤5-1
该步骤为将化合物(5a)中的酯部分还原为相应的醛以产生化合物(5b)的步骤。化合物(5b)可通过例如如下产生：使化合物(5a)在溶剂中与还原剂诸如二异丁基氢化铝(DIBAL)反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃、甲苯、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至室温进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
在该步骤中的化合物(5a)可由(4f)根据羧酸的常规酯化制备。
步骤5-2
该步骤为使化合物(5b)和化合物(5c)反应以产生化合物(5d)的步骤。化合物(5d)可通过例如如下产生：使化合物(5b)在溶剂中与化合物(5c)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。所使用的碱的实例可包括氢化钠(NaH)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-78℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(5c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤5-3
该步骤为还原化合物(5d)中的烯部分以产生化合物(5e)的步骤。化合物(5e)可通过例如如下产生：在溶剂中在常压或增加的压力下在催化剂(诸如10％钯/炭(10％Pd-C))的存在下氢化化合物(5d)。使用的溶剂可包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤5-4
该步骤为将化合物(5a)中的酯部分还原为相应的醇以产生化合物(5f)的步骤。化合物(5f)可通过例如如下产生：使化合物(5a)在溶剂中与还原剂诸如硼氢化钠(NaBH4)和硼氢化锂(LiBH4)反应。使用的溶剂可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至溶剂的回流温度进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤5-5
该步骤为将化合物(5f)中的醇部分转化为相应的氰基以产生化合物(5g)的步骤。化合物(5g)可通过例如如下产生：使化合物(5f)在溶剂A中与甲磺酰氯(MsCl)在碱的存在下反应，然后使甲磺酰化的化合物在溶剂B中与氰化钠反应。使用的溶剂A可包括二氯甲烷、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的碱的实例可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。使用的溶剂B可包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至60℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤5-6
该步骤为将化合物(5g)中的氰基水解为相应的羧酸以产生化合物(5h)的步骤。化合物(5h)可通过例如如下产生：使化合物(5g)在溶剂中与2N氢氧化钠水溶液反应。使用的溶剂可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、其混合溶剂等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在70℃至溶剂的回流温度进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤5-7
该步骤为将化合物(5h)中的羧酸部分转化为相应的酯以产生化合物(5i)的步骤。化合物(5i)可通过例如如下产生：使化合物(5h)在溶剂中与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应。使用的溶剂可包括甲醇等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(6d)、(6e)、(6g)、(6i)、(6k)、(6m)
化合物(6d)、(6e)、(6g)、(6i)、(6k)和(6m)可例如由化合物(6a)根据在方案6中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案6
[化学式24]
在以上式中，Ar2、R1、R3、L和Q1如上所述，R14为任选具有取代基的C1至C6烷基，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤6-1
该步骤为水解化合物(6a)中的酯部分以产生化合物(6b)的步骤。化合物(6b)可通过例如如下产生：使化合物(6a)在溶剂中在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括水或其与四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇的混合溶剂。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行。所使用的碱的实例可包括碱金属盐诸如氢氧化锂和氢氧化钠。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
在该步骤中使用的化合物(6a)可根据上述步骤5产生或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤6-2
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(6d)的步骤。化合物(6d)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂中与羟基胺化合物(6c)在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。需要时，N,N-二甲基氨基吡啶、吡啶、1-羟基苯并三唑(HOBT)等可用作反应加速剂。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(6c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤6-3
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(6e)的步骤。化合物(6e)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂中与氨基氰在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。需要时，N,N-二甲基氨基吡啶、吡啶、1-羟基苯并三唑(HOBT)等可用作反应加速剂。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤6-4
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(6g)的步骤。化合物(6g)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂中与磺酰基胺化合物(6f)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在缩合剂的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(6f)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤6-5
该步骤为由化合物(6a)产生化合物(6h)的步骤。化合物(6h)可通过例如如下产生：使化合物(6a)在溶剂中与肼或肼一水合物反应。使用的溶剂可包括甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤6-6
该步骤为由化合物(6h)产生化合物(6i)的步骤。化合物(6i)可通过例如如下产生：使化合物(6h)在溶剂中与酰氯在碱的存在下反应，然后使所获得的产物与Lawesson试剂反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至50℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤6-7
该步骤为由化合物(6h)产生化合物(6k)的步骤。化合物(6k)可通过例如如下产生：使化合物(6h)在溶剂A中与亚胺代羧酸乙酯(6j)在碱的存在下反应，然后将所获得的产物在溶剂B中在加热下在碱的存在下进行环闭合。使用的溶剂A可包括水、乙腈、其混合溶剂等。使用的溶剂B可包括水、乙腈、其混合溶剂等。使用的碱可包括乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至110℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(6j)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤6-8
该步骤为由化合物(6h)产生化合物(6m)的步骤。化合物(6m)可通过例如如下产生：使化合物(6h)在溶剂中与酰氯(6l)在碱的存在下反应，然后将所得的缩合产物在存在或不存在酸的情况下进行环闭合。使用的溶剂可包括四氢呋喃、二氯甲烷等。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。所使用的酸可包括对甲苯磺酸等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(6l)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(7f)、(7h)、(7j)
化合物(7f)、(7h)和(7j)可例如由化合物(7a)根据在方案7中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案7
[化学式25]
在以上式中，Ar2、R1、R14、L和Q1如上所述，R14为C1至C3烷基，X为卤素原子，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤7-1
该步骤为将化合物(7a)中的酯部分还原为相应的醇以产生化合物(7b)的步骤。该步骤可根据上述步骤5-4来完成。在该步骤中使用的化合物(7a)可根据上述步骤6-8产生。
步骤7-2
该步骤为将化合物(7b)中的醇部分转化为相应的叠氮化物以产生化合物(7c)的步骤。化合物(7c)可通过例如如下产生：使化合物(7b)在溶剂A中与甲磺酰氯在碱的存在下反应，然后使甲磺酰化的化合物在溶剂B中与叠氮化钠反应。使用的溶剂A可包括二氯甲烷、乙酸乙酯等。使用的溶剂B可包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二噁烷、其混合溶剂等。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤7-3
该步骤为将化合物(7c)中的叠氮化物部分还原为相应的胺以产生化合物(7d)的步骤。化合物(7d)可通过例如如下产生：使化合物(7c)在溶剂中与三苯基膦在水的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至50℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤7-4
该步骤为由化合物(7d)产生化合物(7f)的步骤。化合物(7f)可通过例如如下产生：使化合物(7d)在溶剂中与酰氯化合物(7e)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二噁烷、其混合溶剂等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(7e)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤7-5
该步骤为由化合物(7d)产生化合物(7h)的步骤。化合物(7h)可通过例如如下产生：使化合物(7d)在溶剂中与磺酰基卤化合物或磺酸酐(7g)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二噁烷、其混合溶剂等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的磺酰基卤化合物和磺酸酐(7g)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤7-6
该步骤为由化合物(7a)产生化合物(7j)的步骤。化合物(7j)可通过例如如下产生：使化合物(7a)在溶剂中与Grignard化合物(7i)反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。此外，在该步骤中使用的化合物(7i)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(8C)、(8f)、(8g)、(8i)
化合物(8C)、(8f)、(8g)和(8i)可例如由化合物(6h)根据在方案8中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案8
[化学式26]
在以上式中，Ar2、R1、R2、R14和L如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤8-1
该步骤为由化合物(6h)产生化合物(8a)的步骤。化合物(8a)可通过例如如下产生：使化合物(6h)在溶剂中与溴化氰(BrCN)反应。使用的溶剂可包括甲醇等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤8-2
该步骤为由化合物(8a)产生化合物(8c)的步骤。。化合物(8c)可通过例如如下产生：使化合物(8a)在溶剂中与卤素化合物(8b)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二噁烷、其混合溶剂等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(8b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤8-3
该步骤为由化合物(8a)产生化合物(8f)的步骤。。化合物(8f)可通过例如如下产生：使化合物(8a)在溶剂中与磺酰氯(8e)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二噁烷、其混合溶剂等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(8e)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤8-4
该步骤为由化合物(8a)产生化合物(8g)的步骤。。化合物(8g)可通过例如如下产生：使化合物(8a)在溶剂中与酰氯(8l)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二噁烷、其混合溶剂等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(8l)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤8-5
该步骤为由化合物(6h)产生化合物(8h)的步骤。化合物(8h)可通过例如如下产生：使化合物(6h)在溶剂中与羰基二咪唑(CDI)反应。使用的溶剂可包括乙腈等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤8-6
该步骤为由化合物(8h)产生化合物(8i)的步骤。。化合物(8i)可通过例如如下产生：使化合物(8h)在溶剂中与卤素化合物(8b)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二噁烷、其混合溶剂等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤8-7
该步骤为由化合物(6h)产生化合物(8c)的步骤。化合物(8c)可通过例如如下产生：使化合物(6h)在溶剂中与异氰酸酯化合物(8d)在碱的存在下反应，然后将所得的缩合产物在吡啶在的存在下在对甲苯磺酸中进行环闭合。使用的溶剂可包括四氢呋喃、二氯甲烷等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃-70℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(8d)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(9d)、(9e)、(9g)
化合物(9d)、(9e)和(9g)可例如由化合物(6a)或化合物(6b)根据在方案9中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案9
[化学式27]
在以上式中，Ar2、R1、R3、L和X如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤9-1
该步骤为由化合物(6a)产生化合物(9a)的步骤。。化合物(9a)可通过例如如下产生：使化合物(6a)在溶剂中与氨反应。使用的溶剂可包括甲醇等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤9-2
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(9a)的步骤。。化合物(9a)可通过例如如下产生：使化合物(6b)和氨水在溶剂中在缩合剂的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。需要时，N,N-二甲基氨基吡啶、吡啶、1-羟基苯并三唑(HOBT)等可用作反应加速剂。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤9-3
该步骤为由化合物(9a)产生化合物(9b)的步骤。。化合物(9b)可通过例如如下产生：使化合物(9a)和Lawesson试剂在溶剂中反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤9-4
该步骤为由化合物(9b)产生化合物(9d)的步骤。化合物(9d)可通过例如如下产生：使化合物(9b)和α-卤代酮(9c)在溶剂中反应。使用的溶剂可包括乙醇等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在50℃至溶剂的回流温度进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(9c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤9-5
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(9e)的步骤。化合物(9e)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂A中与氨基脲在缩合剂的存在下在存在或不存在碱(诸如N,N-二异丙基乙基胺)的情况下反应，然后在溶剂B中用碱(诸如氢氧化钠)处理所获得的产物。使用的溶剂A可包括N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的缩合剂的实例可包括2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。使用的溶剂B可包括水等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤9-6
该步骤为使酰胺化合物(9a)脱水以产生腈化合物(9f)的步骤。化合物(9f)可通过例如如下产生：使化合物(9a)在溶剂中与三氟乙酸酐等在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯、其混合溶剂等。使用的碱可包括吡啶、三乙胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤9-7
该步骤为由化合物(9f)产生化合物(9g)的步骤。化合物(9g)可通过例如如下产生：使化合物(9f)在溶剂中与叠氮化钠在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括甲苯、异丙醇、水、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在50℃至110℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(10c)
化合物(10c)可例如由化合物(6a)根据在方案10中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案10
[化学式28]
在以上式中，Ar2、R1和L如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤10-1
该步骤为将化合物(6a)中的酯部分还原为相应的醛以产生化合物(10a)的步骤。化合物(10a)可通过例如如下产生：使化合物(6a)在溶剂中与还原剂诸如二异丁基氢化铝(DIBAL)反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-78℃至0℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤10-2
该步骤为由化合物(10a)产生化合物(10b)的步骤。。该步骤可根据上述步骤5-2来完成。
步骤10-3
该步骤为由化合物(10b)产生化合物(10c)的步骤。该步骤可根据上述步骤5-3来完成。
合成化合物(11c)
化合物(11c)可例如由化合物(9a)根据在方案11中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案11
[化学式29]
在以上式中，Ar2、R1、L和R14如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤11-1
该步骤为由化合物(9a)产生化合物(11a)的步骤。化合物(11a)可通过例如如下产生：使化合物(9a)在溶剂中与三乙基氧鎓六氟磷酸盐(Et3OPF6)反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在10℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤11-2
该步骤为使化合物(11a)和化合物(11b)反应以产生化合物(11c)的步骤。化合物(11c)可通过例如如下产生：使化合物(11a)在溶剂中与化合物(11b)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。所使用的碱的实例可包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至60℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(11b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(12c)
化合物(12c)可例如由化合物(9a)根据在方案12中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案12
[化学式30]
在以上式中，Ar2、R1、L和R3如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤12-1
该步骤为由化合物(9a)产生化合物(12a)的步骤。化合物(12a)可通过例如如下产生：使化合物(9a)在溶剂A中与三乙基氧鎓六氟磷酸盐(Et3OPF6)反应，然后使所获得的产物在溶剂B中与氨反应。使用的溶剂A可包括二氯甲烷等。使用的溶剂B可包括甲醇等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在10℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤12-2
该步骤为使化合物(12a)和化合物(12b)反应以产生化合物(12c)的步骤。化合物(12c)可通过例如如下产生：使化合物(12a)在溶剂中与化合物(12b)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括乙醇等。使用的碱可包括N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地通过使用微波装置在100℃至120℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(12b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(13b)、(13d)、(13e)、(13h)
化合物(13b)、(13d)、(13e)、(13h)可例如由化合物(9f)根据在方案13中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案13
[化学式31]
在以上式中，Ar2、R1、L、R3、R5和R6如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤13-1
该步骤为使化合物(9f)和羟基胺以产生化合物(13a)反应的步骤。化合物(13a)可通过例如如下产生：使化合物(9f)在溶剂中与羟基胺盐酸盐在碱(诸如三乙胺)的存在下反应。使用的溶剂可包括乙醇等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在进行30℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤13-2
该步骤为由化合物(13a)产生化合物(13b)的步骤。化合物(13b)可通过例如如下产生：使化合物(13a)和N,N-羰基二咪唑(CDI)在溶剂中反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤13-3
该步骤为由化合物(13a)产生化合物(13d)的步骤。化合物(13d)可通过例如如下产生：使化合物(13a)在溶剂A中与羧酸化合物(13c)在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应，然后在溶剂B中在存在或不存在碱的情况下加热所获得的产物。使用的溶剂A可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。在与羧酸化合物的反应中所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。使用的溶剂B可包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(13c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤13-4
该步骤为由化合物(13a)产生化合物(13e)的步骤。化合物(13e)可通过例如如下产生：使化合物(13a)和硫羰基二咪唑(TCDI)在溶剂A中反应，然后在溶剂B中在硅胶的存在下环化所获得的产物。使用的溶剂A可包括四氢呋喃等。使用的溶剂B可包括氯仿、甲醇、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤13-5
该步骤为由化合物(13a)产生化合物(13f)的步骤。化合物(13f)可通过例如如下产生：使化合物(13a)和三氯乙酸酐在溶剂中反应。使用的溶剂可包括甲苯等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤13-6
该步骤为由化合物(13f)产生化合物(13h)的步骤。化合物(13h)可通过例如如下产生：使化合物(13f)和胺成分诸如氨水(13g)在溶剂中反应。使用的溶剂可包括水等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(13g)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(14a)
化合物(14a)可例如由化合物(9f)或化合物(13a)根据在方案14中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案14
[化学式32]
在以上式中，Ar2、R1、L和R14如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤14-1
该步骤为使化合物(9f)和化合物(6c)反应以产生化合物(14a)的步骤。化合物(14a)可通过例如如下产生：使化合物(9f)在溶剂中与化合物(6c)在碱(诸如三乙胺)的存在下在存在或不存在巯基乙酸和乙二胺四乙酸(EDTA)的情况下反应。使用的溶剂可包括乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在70℃至90℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(6c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤14-2
该步骤为使化合物(13a)和化合物(8b)反应以产生化合物(14a)的步骤。化合物(14a)可通过例如如下产生：使化合物(13a)在溶剂中与化合物(8b)在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。所使用的碱的实例可包括碱金属氢化物诸如氢化锂和氢化钠；碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸盐诸如碳酸钾和碳酸铯等。反应温度可通常在-10℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至60℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(8b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(15a)、(15b)
化合物(15a)和(15b)可例如由化合物(9g)根据在方案15中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案15
[化学式33]
在以上式中，Ar2、R1、L和R2如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤15-1
该步骤为由化合物(9g)产生化合物(15a)和化合物(15b)的步骤。化合物(15a)和化合物(15b)可通过例如如下产生：使化合物(9g)和卤素化合物(8b)在溶剂中在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至80℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(8b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤15-2
化合物(15a)和化合物(15b)可在如下提及的方法中制备。化合物(15a)和化合物(15b)可通过例如如下产生：使化合物(9g)在溶剂中与醇(15c)在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃、甲苯、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(15c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(16c)
化合物(16c)可例如由化合物(6b)根据在方案16中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案16
[化学式34]
在以上式中，Ar2、R1、L和R2如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤16-1
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(16b)的步骤。化合物(16b)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂中与伯胺(16a)在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(16a)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤16-2
该步骤为由化合物(16b)产生化合物(16c)的步骤。化合物(16c)可通过例如如下产生：使化合物(16b)在溶剂中与三甲基甲硅烷基叠氮化物在偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)和三苯基膦的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃、甲苯、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(17e)、(17h)、(17i)、(17k)
化合物(17e)、(17h)、(17i)和(17k)可例如由化合物(17a)根据在方案17中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案17
[化学式35]
在以上式中，Ar2、R1、L和R2如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤17-1
该步骤为由化合物(10a)产生化合物(17a)的步骤。化合物(17a)可通过例如如下产生：使化合物(10a)和乙炔基溴化镁在溶剂中反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤17-2
该步骤为由化合物(17a)产生化合物(17b)的步骤。化合物(17b)可通过例如如下产生：使化合物(17a)在溶剂中与Dess-Martin试剂反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤17-3
该步骤为由化合物(17b)产生化合物(17d)的步骤。化合物(17d)可通过例如如下产生：使化合物(17b)在溶剂中与肼化合物(17c)反应。使用的溶剂可包括甲醇等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(17c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤17-4
该步骤为将化合物(10a)中的醛部分转化为乙炔(17e)的步骤。化合物(17e)可通过例如如下产生：使化合物(10a)在溶剂中与Ohira-Bestmann试剂在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括甲醇等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃-30℃进行。使用的碱可包括碳酸钾等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤17-5
该步骤为由化合物(17e)产生化合物(17g)的步骤。化合物(17g)可通过例如如下产生：使化合物(17e)在溶剂中与叠氮化物化合物(17f)在钌催化剂诸如RuClCp(PPh3)2的存在下通过使用微波装置反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基乙酰胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(17f)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤17-6
该步骤为由化合物(17e)产生化合物(17h)的步骤。化合物(17h)可通过例如如下产生：使化合物(17e)在溶剂中与叠氮化物化合物(17f)在碘化亚铜(CuI)的存在下通过使用微波装置反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤17-7
该步骤为由化合物(17e)产生化合物(17i)的步骤。化合物(17i)可通过例如如下产生：使化合物(17e)在溶剂中与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、其混合溶剂等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤17-8
该步骤为由化合物(17i)产生化合物(17j)的步骤。化合物(17j)可通过例如如下产生：使化合物(17i)和卤素化合物(8b)在溶剂中在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃-80℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。此外，在该步骤中使用的化合物(8b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(18f)、(18g)
化合物(18f)、(18g)可例如由化合物(3a)根据在方案18中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案18
[化学式36]
在以上式中，Ar2、R1、L和R3如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤18-1
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(18a)的步骤。化合物(18a)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂中与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤18-2
该步骤为由化合物(18a)产生化合物(18c)的步骤。化合物(18c)可通过例如如下产生：在溶剂中用碱诸如正丁基锂(n-BuLi)进行炔(18b)的锂化，然后使化合物(18a)反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-78℃至-20℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。此外，在该步骤中使用的化合物(18b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤18-3
该步骤为由化合物(18c)产生化合物(18d)和化合物(18e)的步骤。化合物(18d)和化合物(18e)可通过例如如下产生：使化合物(18c)在溶剂中与羟基胺盐酸盐在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括甲醇等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤18-4
该步骤为由化合物(18d)产生化合物(18f)的步骤。化合物(18f)可通过例如如下产生：使化合物(18d)在溶剂中在氯化金(III)(AuCl3)的存在下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤18-5
该步骤为由化合物(18e)产生化合物(18g)的步骤。化合物(18g)可通过例如如下产生：使化合物(18e)在溶剂中在酸的存在下反应。使用的溶剂可包括乙酸乙酯等。所使用的酸可包括氯化氢等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
合成化合物(19C)、(19e)
化合物(19c)和(19e)可例如由化合物(6b)根据在方案19中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案19
[化学式37]
在以上式中，Ar2、R1、L和Q1如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤19-1
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(19b)的步骤。化合物(19b)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂中与丝氨酸酯盐酸盐(19a)在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(19a)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤19-2
该步骤为由化合物(19b)产生化合物(19c)的步骤。化合物(19c)可通过例如如下产生：使化合物(19b)在溶剂中与Deoxo-Fluor反应，然后使所获得的产物与溴三氯甲烷(BrCCl3)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤19-3
该步骤为由化合物(6b)产生化合物(19e)的步骤。化合物(19e)可通过例如如下产生：使化合物(6b)在溶剂中与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)反应，然后使所获得的产物与异氰基乙酸酯(19d)反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至40℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(19d)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
合成化合物(20a)、(20d)
化合物(20a)和(20d)可例如由化合物(19e)根据在方案20中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案20
[化学式38]
在以上式中，Ar2、R1、L和Q1如上所述，R4为C1至C3烷基,且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤20-1
该步骤为由化合物(19e)产生化合物(20a)的步骤。该步骤可根据上述步骤7-6来完成。
步骤20-2
该步骤为由化合物(19e)产生化合物(20b)的步骤。该步骤可根据上述步骤6-1来完成。
步骤20-3
该步骤为由化合物(20b)产生化合物(20c)的步骤。该步骤可根据上述步骤9-2来完成。
步骤20-4
该步骤为由化合物(20c)产生化合物(20d)的步骤。该步骤可根据上述步骤9-6来完成。
合成化合物(21h)
化合物(21h)可例如由化合物(21a)根据在方案21中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案21
[化学式39]
在以上式中，Ar2和R2如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤21-1
该步骤为由化合物(21a)产生化合物(21b)的步骤。化合物(21b)可通过例如如下产生：使化合物(21a)和卤素化合物(8b)在溶剂中在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺等。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸铯等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至80℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(8b)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤21-2
该步骤为由化合物(21b)产生化合物(21c)的步骤。化合物(21c)可通过例如如下产生：使化合物(21b)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐在溶剂中在异丙基氯化镁的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-20℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤21-3
该步骤为由化合物(21c)产生化合物(21e)的步骤。化合物(21e)可通过例如如下产生：使化合物(21c)和Grignard化合物(21d)在溶剂中反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-78℃至20℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(21d)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤21-4
该步骤为由化合物(21e)产生化合物(21f)的步骤。化合物(21f)可通过例如如下产生：使化合物(21e)和叔丁基亚硫酰胺在溶剂中在Ti(OiPr)4的存在下反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至80℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤21-5
该步骤为由化合物(21f)产生化合物(21g)的步骤。化合物(21g)可通过例如如下产生：使化合物(21f)和L-Selectride在溶剂中反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在-78℃至0℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
步骤21-6
该步骤为由化合物(21g)产生化合物(21h)的步骤。化合物(21h)可通过例如如下产生：使化合物(21g)和酸诸如氯化氢在溶剂中反应。使用的溶剂可包括二噁烷等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
合成化合物(Ia)、(Ib)、(IC)、(Id)
化合物(Ia)、(Ib)、(IC)和(Id)可例如由化合物(22a)根据在方案22中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案22
[化学式40]
在以上式中，Ar1、Ar2、R1、R3、L和R14如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤22-1
该步骤为由化合物(22a)产生化合物(22b)的步骤。该步骤可根据上述步骤6-5来完成。在该步骤中使用的化合物(22a)可由化合物(6a)根据上述步骤2-1、随后上述步骤1-1或1-2产生。
步骤22-2
该步骤为由化合物(22b)产生化合物(Ia)的步骤。。该步骤可根据上述步骤8-5来完成。
步骤22-3
该步骤为由化合物(22b)产生化合物(Ib)的步骤。该步骤可根据上述步骤6-8来完成。
步骤22-4
该步骤为由化合物(22b)产生化合物(Ic)的步骤。该步骤可根据上述步骤8-1来完成。
步骤22-5
该步骤为由化合物(Ic)产生化合物(Id)的步骤。该步骤可根据上述步骤8-4来完成。
合成化合物(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)
化合物(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)可例如由化合物(23a)根据在方案23中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案23
[化学式41]
在以上式中，Ar1、Ar2、R1、R3和L如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤23-1
该步骤为由化合物(23a)产生化合物(Ie)的步骤。化合物(Ie)可通过例如如下产生：使化合物(23a)和甲酰肼在溶剂中在碱的存在下反应。使用的溶剂可包括乙醇等。使用的碱可包括乙醇钠等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至140℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至5天。
此外，在该步骤中使用的化合物(23a)可由化合物(9f)根据上述步骤2-1、随后上述步骤1-1或1-2产生。
步骤23-2
该步骤为由化合物(23a)产生化合物(23b)的步骤。该步骤可根据上述步骤13-1来完成。
步骤23-3
该步骤为由化合物(23b)产生化合物(23c)的步骤。该步骤可根据上述步骤13-5来完成。
步骤23-4
该步骤为由化合物(23c)产生化合物(If)的步骤。该步骤可根据上述步骤13-6来完成。
步骤23-5
该步骤为由化合物(23b)产生化合物(Ig)的步骤。该步骤可根据上述步骤13-2来完成。
步骤23-6
该步骤为由化合物(23b)产生化合物(Ih)的步骤。该步骤可根据上述步骤13-3来完成。
合成化合物(Ii)、(Ij)
化合物(Ii)和(Ij)可例如由化合物(24a)根据在方案24中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案24
[化学式42]
在以上式中，Ar1、Ar2、R1、R3、R5、R6和L如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤24-1
该步骤为由化合物(24a)产生化合物(24b)的步骤。该步骤可根据上述步骤6-1来完成。
在该步骤中使用的化合物(24a)可由化合物(19e)根据上述步骤2-1、随后上述步骤1-1或1-2产生。
步骤24-2
该步骤为由化合物(24b)产生化合物(Ii)的步骤。化合物(Ii)可通过例如如下产生：使化合物(24b)在溶剂中与胺化合物(24c)在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(24c)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤24-3
该步骤为由化合物(24b)产生化合物(Ij)的步骤。化合物(Ij)可通过例如如下产生：使化合物(24b)在溶剂A中与肼化合物(24d)在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应以产生缩合产物且在溶剂B中在存在或不存在酸的情况下环化所得的缩合产物。使用的溶剂A可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。使用的溶剂B可包括四氢呋喃、二氯甲烷等。所使用的酸可包括对甲苯磺酸等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(Ik)
化合物(Ik)可例如由化合物(Ih)根据在方案25中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案25
[化学式43]
在以上式中，Ar1、Ar2、R1和R3如上所述，L为单键，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤25-1
该步骤为由化合物(Ih)产生化合物(Ik)的步骤。化合物(Ik)可通过例如如下产生：使化合物(Ih)在溶剂中与还原剂诸如硼氢化钠(NaBH4)反应。使用的溶剂可包括甲醇等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至80℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(Il)
化合物(Il)可例如由化合物(26a)根据在方案26中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案26
[化学式44]
在以上式中，Ar1、Ar2、R1和Q1如上所述，Y2为单键或C1-C5亚烷基，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤26-1
该步骤为同时还原化合物(26a)中的噁二唑环和酯部分以产生化合物(Il)的步骤。该步骤可根据上述步骤25-1来完成。
在该步骤中使用的化合物(26a)可由化合物(23b)根据上述步骤13-3通过使用二羧酸一酯化合物(HOOC-Y2-COOQ1)产生。
合成化合物(In)、(Io)、(Ip)
化合物(In)、(Io)和(Ip)可例如由化合物(Im)根据在方案27中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案27
[化学式45]
在以上式中，Ar1、Ar2、R1、L和Q1如上所述，Y1为单键或C1至C3亚烷基，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤27-1
该步骤为由化合物(Im)产生化合物(In)的步骤。化合物(In)可通过例如如下产生：使化合物(Im)在溶剂中与还原剂诸如硼氢化锂(LiBH4)反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
在该步骤中使用的化合物(Im)可由化合物(23a)通过使用O-取代的羟基胺化合物(H2N-O-Y1-COOQ1)根据步骤14-1产生，或可替换地可由化合物(23b)通过使用卤素化合物(X-Y1-COOQ1)根据步骤14-2产生。
步骤27-2
该步骤为由化合物(Im)产生化合物(Io)的步骤。该步骤可根据上述步骤6-1来完成。
步骤27-3
该步骤为由化合物(Io)产生化合物(Ip)的步骤。化合物(Ip)可通过例如如下产生：使化合物(Io)在溶剂中在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。使用的碱可包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(Iq)
化合物(Iq)可例如由化合物(28a)根据在方案28中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案28
[化学式46]
在以上式中，Ar1、L、A和R1如上所述，Tf为三氟甲磺酰基，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤28-1
该步骤为由化合物(28a)产生化合物(28b)的步骤。该步骤可根据上述步骤2-1来完成。
此外，在该步骤中使用的化合物(28a)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤28-2
该步骤为由化合物(28b)产生化合物(28c)的步骤。该步骤可通过使用异氰酸酯化合物(1b)根据上述步骤1-1来完成或也可通过使用胺化合物(1c)根据上述步骤1-2来完成。
步骤28-3
该步骤为由化合物(28c)产生化合物(Iq)的步骤。化合物(Iq)可通过例如如下产生：使化合物(28c)和丁基乙烯基醚在溶剂中与作为催化剂的钯试剂在碱(诸如三乙胺)的存在下反应。使用的溶剂可包括1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。所使用的钯试剂可包括乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)与作为配体的1,3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)。反应温度可通常在进行20℃至溶剂的回流温度且优选地在60℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(Is)、(It)
化合物(Is)和(It)可例如由化合物(Ir)根据在方案29中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案29
[化学式47]
在以上式中，Ar1、R1、L和A如上所述，R15为C1-6烷基等，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤29-1
该步骤为使化合物(29a)和化合物(29b)反应以产生化合物(29c)的步骤。化合物(29c)可通过例如如下产生：使化合物(29a)在溶剂中与硫醇钠(29b)在钯催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和膦配体诸如Xantphos的存在下反应。使用的溶剂可包括1,4-二噁烷等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
此外，在该步骤中使用的化合物(29a)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤29-2
该步骤为由化合物(29c)产生化合物(29d)的步骤。该步骤可根据上述步骤2-1来完成。
步骤29-3
该步骤为由化合物(29d)产生化合物(Ir)的步骤。该步骤可通过使用异氰酸酯化合物(1b)根据上述步骤1-1来完成，或也可通过使用胺化合物(1c)根据上述步骤1-2来完成。
步骤29-4
该步骤为将化合物(Ir)中的硫基转化为相应的亚硫酰基以产生化合物(Is)的步骤。化合物(Is)可通过例如如下产生：使化合物(Ir)在溶剂中与氧化剂诸如间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的氧化剂的量为每1摩尔的化合物约1-2摩尔当量。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤29-5
该步骤为将化合物(Ir)中的硫基转化为相应的磺酰基以产生化合物(It)的步骤。化合物(It)可通过例如如下产生：使化合物(Ir)在溶剂中与氧化剂诸如间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)反应。使用的溶剂可包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的氧化剂的量为每1摩尔的化合物约2-5摩尔当量。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在20℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
合成化合物(30d)、(30f)、(30g)
化合物(30d)、(30f)和(30g)可例如由化合物(30a)根据在方案30中所述的方法、与其相似的方法、在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
方案30
[化学式48]
在以上式中，R1、L和Tf如上所述，且当碳为叔碳原子时，用星号标记的每个碳原子为不对称碳原子。
步骤30-1
该步骤为由化合物(30a)产生化合物(30b)的步骤。该步骤可根据上述步骤9-6来完成。
此外，在该步骤中使用的化合物(30a)可为可商购得到的或可根据在其他文献中所述的方法以及与其相似的方法产生。
步骤30-2
该步骤为由化合物(30b)产生化合物(30c)的步骤。化合物(30c)可通过例如如下产生：使化合物(30b)在溶剂中与作为催化剂的钯试剂在一氧化碳气氛下在碱(诸如碳酸钾)的存在下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺等。所使用的钯试剂可包括乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)与作为配体的1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)等。反应温度可通常在进行20℃至溶剂的回流温度且优选地在60℃至100℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤30-3
该步骤为由化合物(30c)产生化合物(30d)的步骤。化合物(30d)可通过例如如下产生：使化合物(30c)在溶剂中与二甲基胺在缩合剂的存在下在存在或不存在碱的情况下反应。使用的溶剂可包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、其混合溶剂等。所使用的缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。需要时，N,N-二甲基氨基吡啶、吡啶、1-羟基苯并三唑(HOBT)等可用作反应加速剂。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至40℃进行。使用的碱可包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤30-4
该步骤为由化合物(30b)产生化合物(30e)的步骤。该步骤可根据上述步骤28-1来完成。
步骤30-5
该步骤为还原化合物(30e)中的酮部分以产生化合物(30f)的步骤。。化合物(30f)可通过例如如下产生：使化合物(30e)在溶剂中与还原剂诸如硼氢化钠(NaBH4)反应。使用的溶剂可包括甲醇、四氢呋喃、其混合溶剂等。反应温度可通常在0℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。
反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
步骤30-6
该步骤为由化合物(30e)产生化合物(30g)的步骤。化合物(30g)可通过例如如下产生：使化合物(30e)在溶剂中与甲基溴化镁反应。使用的溶剂可包括四氢呋喃等。反应温度可通常在-78℃至溶剂的回流温度进行且优选地在0℃至30℃进行。反应时间取决于所使用的起始物质、所使用的溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟至3天。
本发明实施方案的化合物(I)的药理学上可接受的盐可使用本发明实施方案的化合物(I)根据常规方法产生。
上述方案为产生本发明实施方案的化合物(I)或其制备中间体的方法的实例。这些方案可修改为各种可由本领域技术人员容易理解的方案。
同样地，在根据官能团的种类需要保护基团的情况下，可根据常规方法进行引入和移去操作的适当组合。对于保护基团的类型以及引入和移去羧酸保护基团，参见例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,”Theodra W.Green&PeterG.M.Wuts,ed.,fourth edition,Wiley-Interscience,2006中所述的方法。
用于制备本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的中间体可在需要时通过溶剂萃取、结晶、重结晶、色谱法或制备性高效液相色谱法等(其为本领域技术人员熟知的分离/纯化方法)来分离/纯化。
在本发明实施方案中使用的术语“FPRL1激动剂作用”是指通过对甲酰基肽受体样1(FPRL1)的作用而显示出的激动剂活性。
如上所述，已知的是被报告作为FPRL1的内源性激动剂的LXA4和肽有助于消除炎症。
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐在例如钙流入FPRL1过表达细胞内的测试中展现出优异的激动剂活性。因此，本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐用作针对炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗或预防剂。
本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐也可用于产生用治疗或预防炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的药物。
此外，本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐高度有效地用于治疗、预防或抑制与FPRL1相关的各种疾病状态(诸如贝切特氏症、Sweet病、系统性红斑狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿、病毒感染、糖尿病、切除术、癌症、细菌感染、物理外伤、包括放射线暴露的物理障碍、血管收缩、过敏毒素中毒反应、过敏反应、鼻炎、休克(内毒素性、出血性、外伤性、内脏缺血性和循环性)、类风湿性关节炎、痛风、银屑病、良性前列腺肥大、心肌缺血、心肌梗塞、脑损伤、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺损伤、急性呼吸急迫综合征、慢性支气管炎、肺气肿、哮喘(过敏性哮喘和非过敏性哮喘)、囊性肺纤维化、肾病、肾小球疾病、溃疡性大肠炎、IBD、克罗恩病、牙周病、疼痛、阿尔兹海默病、AIDS、葡萄膜炎青光眼、结膜炎、舍格伦综合征、鼻炎等)。
含有本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的药物
含有作为活性成分的本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的药物可根据用法而具有各种形式。所述形式的实例可包括粉末、颗粒、精细颗粒、无水浆剂、片剂、胶囊、注射剂、液体、软膏、栓剂、贴剂、舌下片剂等，其经口服或肠胃外给药。
所述药物可作为药物组合物形成，其含有作为活性成分的本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐以及药理学上可接受的添加剂(根据药物的形式使用熟知的方法)。在该药物组合物中所含的添加剂的实例可包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等张剂、抗菌剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等。所述药物组合物可通过如下制备：适当地混合本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐与添加剂或用添加剂稀释化合物(I)或其药理学上可接受的盐且将其溶于所述添加剂中。当本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐用于与除了FPRL1受体激动剂之外的药物组合时，药物组合物可通过将这些组分中的活性成分以如上所述的方式同时或分开地形成于制剂中来产生。
本发明实施方案的药物可全身性或局部给药，其经口服或肠胃外(经鼻、经肺、静脉内、直肠内、皮下、肌内、经皮等)给药。
当含有作为活性成分的本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的药物组合物用于实际治疗时，用作活性成分的本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的剂量根据患者的年龄、性别和体重、患者的疾病、治疗程度等而适当地确定。例如在口服给药的情况下，可适当地向成人(假设体重为60kg)在以一份或若干分开的份中约0.03至约1,000mg/体重的范围内给予每日剂量。作为口服给药的每日剂量优选地为0.06至540mg/体重且更优选地为0.18至180mg/体重。在肠胃外给药的情况下，可适当地向成人在以一份或若干分开的份中约0.01至约300mg/体重的范围内给予每日剂量。作为肠胃外给药的每日剂量优选地为0.01至100mg/体重且更优选地为0.06至60mg/体重。本发明实施方案的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的剂量可根据除了FPRL1受体激动剂之外的药物的剂量而减小。
实施例
以下，将在测试实施例、实施例和参考实施例的基础上更详细地描述本发明。在制备化合物(I)中使用的起始物质包括新的化合物，且因此针对起始物质的制备实施例也将作为参考实施例进行描述。本发明不限于在以下实施例中所述的化合物，且可在不偏离本发明范围的情况下进行修饰。
在每个参考实施例、每个实施例和每个表格中使用的符号中，Ref.No.表示参考实施例编号，Ex.No.表示实施例编号，P.D.表示物理化学数据，Str.表示结构式，且1H-NMR表示质子核磁共振光谱。CDCl3表示氯仿-d，且DMSO-d6表示二甲基亚砜-d6。MS(ESI+)表示通过电喷射离子化所测量的质谱数据。旋光度表示比旋度，其在所述的溶剂中在所述的浓度和温度使用钠D线作为光源测量。
结构式中楔形的实线及虚线表示旋光物质中的绝对构型。当碳为叔碳原子时，用“*”标记的碳原子表示不对称碳。
在化合物命名中R和S两者均表示关于不对称碳原子的绝对立体构型。
为了将化合物命名中的双键和亚胺的双键表示为异构体，顺式异构体表示为"Z"且反式异构体表示为"E"。
参考实施例1-1
(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯
[化学式49]
向N-(叔丁氧基羰基)-2-膦酰甘氨酸三甲酯(488mg)和2,3-二氢苯并呋喃-5-羧基醛(187mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.24mL)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌12小时。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)得到标题化合物，其为白色固体(400mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),3.20(2H,t,J＝8.5Hz),3.83(3H,s),4.61(2H,t,J＝8.5Hz),6.15(1H,brs),6.77(1H,d,J＝8.5Hz),7.28(1H,brs),7.35(1H,d,J＝8.5Hz),7.47(1H,brs).
参考实施例1-2至1-8
以下参考实施例1-2至1-8使用其各自相应的起始物质以与参考实施例1-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表1和2。
[表1]
[表2]
参考实施例2-1
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯
[化学式50]
向(Z)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯(330mg)在乙醇(6mL)中的溶液中加入10％钯/炭(30mg)，得到反应溶液。将反应溶液在氢气气氛下搅拌2小时。将反应溶液经硅藻土滤过，并将滤液的溶剂减压除去。然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为白色固体(325mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),2.93-3.07(2H,m),3.18(2H,t,J＝8.8Hz),3.72(3H,s),4.48-4.55(1H,m),4.55(2H,t,J＝8.8Hz),4.96(1H,brs),6.69(1H,d,J＝8.5Hz),6.84(1H,d,J＝8.5Hz),6.95(1H,s).
参考实施例2-2至2-8
以下参考实施例2-2至2-8使用其各自相应的起始物质以与参考实施例2-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表3和4。
[表3]
[表4]
参考实施例3
(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯
[化学式51]
向(Z)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯(713mg)在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(20mL-20mL)中的溶液中加入1,2-二[(2S,5S)-2,5-二甲基磷杂唑基桥]苯(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(30mg)，得到反应溶液。将反应溶液在0.25MPa的氢气气氛下搅拌6小时。将反应溶液经硅藻土滤过，并将滤液的溶剂减压除去。然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)得到标题化合物，其为无色油状物(715mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),2.93-3.07(2H,m),3.18(2H,t,J＝8.8Hz),3.72(3H,s),4.48-4.55(1H,m),4.55(2H,t,J＝8.8Hz),4.96(1H,brs),6.69(1H,d,J＝8.5Hz),6.84(1H,d,J＝8.5Hz),6.95(1H,s).
参考实施例4-1
2-氨基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯
[化学式52]
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(400mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1mL)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色油状物(250mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.78(1H,dd,J＝13.6,7.9Hz),3.02(1H,dd,J＝13.6,5.1Hz),3.18(2H,t,J＝8.8Hz),3.68(1H,dd,J＝7.9,5.1Hz),3.72(3H,s),4.55(2H,t,J＝8.8Hz),6.71(1H,d,J＝8.5Hz),6.91(1H,d,J＝8.5Hz),7.02(1H,s).
参考实施例4-2至4-7
以下参考实施例4-2至4-7使用其各自相应的起始物质以与参考实施例4-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表5和6。
[表5]
[表6]
参考实施例5-1
2-氨基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙-1-醇
[化学式53]
向2-氨基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(250mg)在甲醇(8mL)中的溶液中加入硼氢化钠(214mg)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色油状物(193mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.45(1H,dd,J＝13.6,8.5Hz),2.72(1H,dd,J＝13.6,5.1Hz),3.03-3.10(1H,m),3.19(2H,t,J＝8.5Hz),3.36(1H,dd,J＝10.3,7.3Hz),3.63(1H,dd,J＝10.3,3.9Hz),4.56(2H,t,J＝8.5Hz),6.72(1H,d,J＝8.1Hz),6.91(1H,d,J＝8.1Hz),7.02(1H,s).
参考实施例5-2至5-7
以下参考实施例5-2至5-7使用其各自相应的起始物质以与参考实施例5-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表7和8。
[表7]
[表8]
参考实施例6-1
(S)-[1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式54]
向(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(29g)在二氯甲烷(485mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(16.5g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(20.4g)，得到反应溶液。历时10分钟向反应溶液中在冰冷却下加入25％氨水(29.4mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物用己烷洗涤得到标题化合物，其为白色固体(26.5g).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(9H,s),2.98(1H,dd,J＝13.9,7.3Hz),3.06(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.79(3H,s),4.30(1H,m),5.02(1H,m),5.25(1H,s),5.68(1H,s),6.85(2H,d,J＝8.5Hz),7.15(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例6-2至6-7
以下参考实施例6-2至6-7使用其各自相应的起始物质以与参考实施例6-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表9和10。
[表9]
[表10]
参考实施例7-1
(S)-[1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式55]
在-10℃向(S)-[1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(23g)在四氢呋喃(390mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(16.7mL)和吡啶(19.1mL)，得到反应溶液。将反应溶液在同一温度搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得的残留物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，a并将所得的残留物用己烷洗涤得到标题化合物，其为白色固体(19.8g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.98(1H,dd,J＝13.9,6.7Hz),3.06(1H,dd,J＝13.9,4.8Hz),3.81(3H,s),4.77(2H,m),6.90(2H,d,J＝8.5Hz),7.21(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例7-2至7-10
以下参考实施例7-2至7-10使用其各自相应的起始物质以与参考实施例7-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表11和12。
[表11]
[表12]
参考实施例8
(S)-[1-氰基-2-(4-甲基噻吩基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式56]
向(S)-[2-(4-溴苯基)-1-氰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)在二噁烷(9mL)中的溶液中加入甲基硫醇钠(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28mg)和xantphos(36mg)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在100℃搅拌3小时。将反应溶液经硅藻土滤过，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。
将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝6:1)得到标题化合物，其为白色固体(40mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.49(3H,s),3.00(1H,dd,J＝13.9,7.3Hz),3.07(1H,dd,J＝13.9,5.4Hz),4.75-4.77(2H,m),7.20(2H,d,J＝7.9Hz),7.25(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例9
(S)-4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氰基乙基}苯甲酸
[化学式57]
向(S)-[2-(4-溴苯基)-1-氰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(118mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.75mL)中的溶液中加入乙酸钯(118mg)、(二苯基膦基)二茂铁(33mg)和碳酸钾(207mg)，得到反应溶液。将反应溶液在一氧化碳气氛下在60℃搅拌20小时。将反应溶液经硅藻土滤过，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)得到标题化合物，其为白色固体(64mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),3.11-3.23(2H,m),4.79(1H,brs),4.87(1H,brs),7.40(2H,d,J＝7.9Hz),8.09(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例10
(S)-{1-氰基-2-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式58]
向(S)-4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氰基乙基}苯甲酸(600mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(349mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(437mg)，得到反应溶液。向反应溶液中加入二甲基胺在四氢呋喃中的溶液(2mol/L,1.2mL)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为白色固体(554mg).
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),2.99(3H,s),3.08(1H,dd,J＝14.1,6.7Hz),3.12(3H,s),3.14(1H,dd,J＝14.1,5.5Hz),4.77(1H,br s),4.84(1H,br s),7.33(2H,d,J＝8.6Hz),7.44(2H,d,J＝8.6Hz).
参考实施例11
(S)-[2-(4-乙酰基苯基)-1-氰基乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式59]
向(S)-三氟甲磺酸4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氰基乙基}苯基酯(2.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(50.7mL)中的溶液中加入丁基乙烯基醚(3.3mL)、三乙胺(3.53mL)、乙酸钯(228mg)和(二苯基膦基)二茂铁(837mg)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在80℃搅拌7小时。将溶剂减压除去，向其中加入四氢呋喃(40mL)，冷却混合物，向其中加入1N盐酸(10mL)，并将混合物搅拌1小时。将溶剂减压除去，并将所得的残留物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为淡黄色固体(1.24g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.61(3H,s),3.09-3.22(2H,m),4.79(1H,brs),4.86(1H,brs),7.39(2H,d,J＝8.5Hz),7.97(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例12
(±)-{(S)-1-氰基-2-[4-(1-羟基乙基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式60]
向(S)-[2-(4-乙酰基苯基)-1-氰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)在四氢呋喃(11.6mL)中的溶液中加入硼氢化钠(98.4mg)，然后加入甲醇(0.32mL)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在室温搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为1:1非对映异构体混合物，其为淡黄色固体(480mg).
非对映异构体混合物(1:1)的数据
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(3H,s),1.29(3H,s),1.36(18H,s),1.98(2H,s),3.00(4H,d,J＝8.9Hz),4.59(2H,q,J＝8.6Hz),4.64-4.70(2H,m),5.10(2H,d,J＝4.8Hz),7.22(2H,d,J＝8.5Hz),7.27(2H,d,J＝8.5Hz),7.79(1H,brs),7.81(1H,brs).
参考实施例13
(S)-{1-氰基-2-[4-(2-羟基丙-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式61]
在-78℃向(S)-[2-(4-乙酰基苯基)-1-氰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)在四氢呋喃(1.7mL)中的溶液中加入甲基溴化镁在四氢呋喃中的溶液(0.97mol/L,0.86mL)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在同一温度搅拌4小时，然后在冰冷却下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物(60mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(9H,s),1.37(6H,s),2.98(2H,d,J＝7.9Hz),4.58(1H,q,J＝8.1Hz),4.94(1H,s),7.19(2H,d,J＝8.5Hz),7.37(2H,d,J＝8.5Hz),7.78(1H,brd,J＝7.9Hz).
参考实施例14-1
(S,Z)-[1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式62]
向(S)-[1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(666mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(419mg)和三乙胺(0.84mL)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下加热回流4小时。将溶剂减压除去，将水加入至所得的残留物，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，并将所得的粗产物用己烷-乙酸乙酯混合物洗涤得到标题化合物，其为白色固体(640mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(9H,s),2.71(1H,dd,J＝13.9,9.1Hz),2.81(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.69(3H,s),3.99-4.11(1H,m),5.30(2H,s),6.75-6.83(3H,m),7.09(2H,d,J＝9.1Hz),8.91(1H,s).
参考实施例14-2至14-10
以下参考实施例14-2至14-10使用其各自相应的起始物质以与参考实施例14-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表13和14。
[表13]
[表14]
参考实施例15-1
(S)-[1-肼基-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式63]
向(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(1.00g,3.23mmol)在甲醇(16.0mL)中的溶液中加入肼一水合物(784μL,16.2mmol)，并将混合物在室温搅拌1天。然后向反应混合物中在冰冷却下加入乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，分离有机层的混合物，并将合并的水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后滤过。将滤液减压浓缩得到标题化合物，其为白色固体(1.00g,当量).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(9H,s),2.66(1H,m),2.78(1H,m),3.70(3H,s),4.02(1H,m),4.34-4.74(2H,br s),6.81(2H,d,J＝8.5Hz),6.86(1H,d,J＝8.5Hz),7.14(2H,d,J＝8.5Hz),9.15(1H,br s).
参考实施例15-2至15-6
以下参考实施例15-2至15-6使用其各自相应的起始物质以与参考实施例15-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表15。
[表15]
参考实施例16-1
(S,Z)-5-氨基-6-(4-甲氧基苄基)-10,10-二甲基-8-氧代-3,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一碳-4-烯-1-酸乙酯
[化学式64]
向(S,Z)-[1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(640mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.02g)和溴乙酸乙酯(0.69mL)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在室温搅拌12小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为淡黄色固体(570mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.3Hz),1.40(9H,s),3.02(2H,d,J＝6.6Hz),3.78(3H,s),4.18-4.26(3H,m),4.49(2H,s),4.87(2H,brs),6.83(2H,d,J＝8.6Hz),7.15(2H,d,J＝8.6Hz).
参考实施例16-2至16-6
以下参考实施例16-2至16-6使用其各自相应的起始物质以与参考实施例16-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表16。
[表16]
参考实施例17
(6S,Z)-5-氨基-6-[4-(1-羟基乙基)苄基]-10,10-二甲基-8-氧代-3,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一碳-4-烯-1-酸乙酯
[化学式65]
(±)-(6S,Z)-5-氨基-6-(4-(1-羟基乙基)苄基)-10,10-二甲基-8-氧代-3,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一碳-4-烯-1-酸乙酯以与在参考实施例16-1中的相同方法使用(±)-{(2S,Z)-1-氨基-3-[4-(1-羟基乙基)苯基]-1-(羟基亚氨基)丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯替代(S,Z)-[1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯获得，将其通过高效液相色谱进行光学拆分(己烷:IPA＝90:10,流速:20.0mL，使用用于分离对映异构体的柱(CHIRALPAK IA))得到标题化合物，其为两个异构体:异构体A的保留时间为23.6分钟，且异构体B的保留时间为27.2分钟。
异构体A:
针对第一个峰A的数据
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.30(4H,m),1.39(9H,s),1.48(3H,d,J＝6.7Hz),3.08(2H,brd,J＝6.7Hz),3.72(1H,q,J＝7.1Hz),4.19-4.30(3H,m),4.48(2H,s),4.85-4.91(3H,m),7.21(2H,d,J＝8.5Hz),7.30(2H,d,J＝8.5Hz).
异构体B:
针对第二个峰B的数据
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.30(4H,m),1.40(9H,s),1.49(3H,d,J＝6.7Hz),3.08(2H,brd,J＝6.7Hz),3.69-3.76(1H,m),4.19-4.30(3H,m),4.48(2H,s),4.85-4.91(3H,m),7.22(2H,d,J＝8.5Hz),7.30(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例18-1
(S,Z)-{1-氨基-3-(4-乙基苯基)-1-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式66]
向(S,Z)-5-氨基-6-(4-乙基苄基)-10,10-二甲基-8-氧代-3,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一碳-4-烯-1-酸乙酯(486mg)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中在冰冷却下加入硼氢化锂(1M四氢呋喃溶液,3.7mL)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在室温搅拌7小时。向反应溶液中加入10％柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为白色固体(173mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(3H,t,J＝7.6Hz),1.40(9H,s),2.62(2H,q,J＝7.6Hz),2.81(1H,br),3.02-3.10(2H,m),3.82(2H,brd,J＝3.6Hz),4.05-4.08(2H,m),4.27(1H,q,J＝7.5Hz),4.84(2H,br),7.13(4H,s).
参考实施例18-2至18-3
以下参考实施例18-2至18-3使用其各自相应的起始物质以与参考实施例18-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表17。
[表17]
参考实施例19-1
(S,Z)-{1-氨基-3-(4-氰基苯基)-1-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式67]
向(S,Z)-{1-氨基-3-(4-溴苯基)-1-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(368mg)在N,N-二甲基甲酰胺(9.2mL)中的溶液中加入氰化锌(215mg)和四三苯基膦钯(218mg)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在90℃搅拌7小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯洗涤。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物(130mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(9H,s),2.67(1H,br),3.22(1H,dd,J＝14.1,6.1Hz),3.82(2H,br),4.05-4.07(2H,m),4.33(1H,q,J＝7.5Hz),4.83-4.90(3H,m),7.33(2H,d,J＝8.5Hz),7.59(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例19-2
以下参考实施例19-2使用如在参考实施例19-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表18。
[表18]
参考实施例20-1
(S,Z)-{1-氨基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式68]
向(S)-[1-氰基-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(310mg)在乙醇(5mL)中的溶液中加入2-氨基氧基乙醇(83mg)、三乙胺(0.38mL)、巯基乙酸(0.075mL)，然后加入乙二胺四乙酸(32mg)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下加热回流4小时。将溶剂减压除去，将水加入至所得的残留物，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)得到标题化合物(165mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(9H,s),2.65-2.83(2H,m),3.10(2H,t,J＝8.8Hz),3.46-3.52(2H,m),3.75(2H,t,J＝5.2Hz),3.97-4.05(1H,m),4.45(2H,t,J＝8.8Hz),4.40-4.50(1H,m),5.61(2H,brs),6.61(1H,d,J＝7.9Hz),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),6.89(1H,d,J＝8.8Hz),7.04(1H,s).
参考实施例20-2至20-12
以下参考实施例20-2至20-12使用其各自相应的起始物质以与参考实施例20-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表19–21。
[表19]
[表20]
[表21]
参考实施例21
(S,Z)-{1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[(甲基磺酰基)亚氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式69]
向(S)-[1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)在二氯甲烷(8.4mL)中的混悬液中加入三乙基氧鎓六氟磷酸盐(1.0g)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌20小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氯苯基)亚氨代丙酸乙酯，其为中间体。
向(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氯苯基)亚氨代丙酸乙酯(587mg)在甲醇(9.0mL)中的溶液中加入甲磺酰胺(1.92g)，并将反应混合物搅拌2天。将反应溶液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:1)得到标题化合物，其为无色油状物(72.0mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(9H,s),2.76(1H,m),2.81(3H,s),2.91(1H,m),4.19(1H,m),7.07(1H,d,J＝8.5Hz),7.33(2H+2H,s),7.82(1H,s),8.53(1H,s).
参考实施例22-1
(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氯苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-乙酯
[化学式70]
在-30℃向(S)-(3-(4-氯苯基)-1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g)在四氢呋喃(16mL)中的溶液中加入三乙胺(1.10mL)和乙基草酰氯(850μL)，并将反应混合物在-30℃搅拌5分钟。将反应混合物温热至室温，并搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，向其中加入乙酸乙酯，将混合物用水、然后盐水洗涤，然后将有机层经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，并将所得的残留物溶于二氯甲烷(25mL)。向溶液中在冰冷却下加入三乙胺(1.80mL)和甲苯磺酰氯(1.46g)，并将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。向反应溶液中加入二氯甲烷，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)得到标题化合物，其为无色固体(1.79g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),1.46(3H,t,J＝7.4Hz),3.17-3.32(2H,m),4.51(2H,dd,J＝6.7,15.2Hz),5.33(1H,brs),5.09(1H,brs),7.05(2H,d,J＝8.0Hz),7.26(2H,d,J＝8.6Hz).
参考实施例22-2至22-4
以下参考实施例22-2至22-4使用其各自相应的起始物质以与参考实施例22-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表22。
[表22]
参考实施例23-1
(S)-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式71]
使用(S)-2-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁唑-2-基)乙酸乙酯(528mg)作为起始物质，进行如在参考实施例5-1中的相同方法得到标题化合物，其为白色固体(380mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(9H,s),2.92-3.01(3H,m),3.09(1H,m),3.70(3H,s),3.72(2H,m),4.83-4.92(2H,m),6.82(2H,d,J＝8.5Hz),7.13(2H,d,J＝8.5Hz),7.60(1H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例23-2至23-4
以下参考实施例23-2至23-4使用其各自相应的起始物质以与参考实施例23-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表23。
[表23]
参考实施例24
(S)-(1-(5-乙酰胺甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-乙基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式72]
向N-乙酰基甘氨酸(177mg)在二氯甲烷(6.50mL)中的溶液中在冰冷却下加入1-羟基苯并三唑(231mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(290mg)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。向反应溶液中加入(S)-(3-(4-乙基苯基)-1-肼酰基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(343mg)并将反应混合物在室温搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(甲醇:氯仿＝1:4)。将纯化产物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)。向溶液中在冰冷却下加入三乙胺(160μL)和甲苯磺酰氯(131mg)并将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。向反应混合物中在冰冷却下加入三乙胺(160μL)和甲苯磺酰氯(140mg)并将反应混合物温热至室温并搅拌1天。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(甲醇:氯仿＝1:24)得到标题化合物，其为黄色泡沫状物(52.7mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(3H,t,J＝8.0Hz),1.40.(9H,s),2.07(3H,s),2.60(2H,dd,J＝8.0,15.3Hz),3.12-3.21(2H,m),4.63(2H,d,J＝5.5Hz),5.06(1H,s),5.23(1H,s),6.06(1H,s),7.00(2H,d,J＝8.0Hz),7.11(2H,d,J＝8.0Hz).
参考实施例25
(S)-(1-(5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-乙基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式73]
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)-3-(4-乙基苯基)丙酸(1.13g)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中在冰冷却下加入1-羟基苯并三唑(733mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(918mg)，并将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。向反应溶液中加入3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰肼(1.58g)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，并将所得的残留物溶于二氯甲烷(16.0mL)。向溶液中在冰冷却下加入三乙胺(1.20mL)和甲苯磺酰氯(914mg)并将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。向反应溶液中加入二氯甲烷，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:2)得到标题化合物，其为无色固体(1.60g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(9H,s),1.18(3H,t,J＝7.3Hz),1.39(9H,s),2.57(2H,dd,J＝7.3,15.3Hz),3.06(2H,t,J＝6.7Hz),3.10-3.22(2H,m),4.01(2H,t,J＝6.1Hz),5.02(1H,brs),5.21(1H,brs),6.98(2H,d,J＝7.9Hz),7.06(2H,d,J＝7.3Hz),7.36-7.45(6H,m),7.61(4H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例26
(S)-1-(5-(叠氮基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式74]
向(S)-(2-(4-氯苯基)-1-(5-羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(49.3mg)在乙酸乙酯(2.00mL)中的溶液中在冰冷却下加入三乙胺(30.0μL)和甲磺酰氯(11.0μL)，并将混合物在0℃搅拌10分钟。将不溶物经滤过除去，将滤液的溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:1)。将纯化产物溶于N,N-二甲基甲酰胺(650μL)。向溶液中加入叠氮化钠(40.6mg)并将反应混合物在70℃搅拌5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用水、然后盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色固体(55.3mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),3.17-3.29(2H,m),4.51(2H,s),5.08(1H,brs),5.28(1H,brs),7.05(2H,d,J＝8.6Hz),7.26(2H,d,J＝8.6Hz),
参考实施例27
(S)-(1-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式75]
向(S)-1-(5-(叠氮基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(48.4mg)在四氢呋喃(650μL)中的溶液中加入三苯基膦(78.1mg)并将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入水(50.0μL)，并将混合物在40℃搅拌1天。
将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(甲醇:氯仿＝1:4)得到标题化合物，其为黄色固体(35.6mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),3.14-3.28(2H,m),4.03(2H,s),5.10(1H,brs),5.23(1H,brs),7.06(2H,d,J＝8.6Hz),7.25(2H,d,J＝6.7Hz).
参考实施例28
(S)-(1-(5-乙酰胺甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式76]
向(S)-(1-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(29.9mg)在吡啶(850μL)中的溶液中加入乙酸酐(12.0μL)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用10％柠檬酸水溶液、水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(甲醇:氯仿＝1:9)得到标题化合物，其为橙色固体(27.5mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.08(3H,s),3.13-3.27(2H,m),4.63(2H,d,J＝6.1Hz),5.06(1H,s),5.23(1H,s),6.03(1H,s),7.05(2H,d,J＝8.0Hz),7.26(2H,d,J＝8.6Hz).
参考实施例29
(S)-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式77]
向(S)-(1-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(121mg)在吡啶(3.40mL)中的溶液中加入甲磺酸酐(90.2mg)，并将混合物在70℃搅拌2小时。向反应溶液中加入甲磺酸酐(59.7mg)并将反应混合物在70℃搅拌1天。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(甲醇:氯仿＝1:3)得到标题化合物，其为棕色固体(82.4mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),3.03(3H,s),3.16-3.29(2H,m),4.56(2H,d,J＝6.1Hz),4.99(1H,s),5.05(1H,d,J＝8.0Hz),5.23(1H,s),7.08(2H,d,J＝8.0Hz),7.27(2H,d,J＝6.7Hz).
参考实施例30
(S)-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式78]
在-78℃向(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氯苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(152mg)在四氢呋喃(2.00mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(1.60mL,1mol/L四氢呋喃溶液)，并将混合物在-78℃搅拌20分钟。将反应混合物温热至0℃并搅拌1.5小时。将反应混合物温热至室温并搅拌5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，并将所得的残留物经制备性薄层色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到标题化合物，其为无色固体(60.8mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.64(6H,s),2.64(1H,s),3.20(2H,d,J＝6.7Hz),5.15(1H,s),5.24(1H,s),7.04(2H,d,J＝8.6Hz),7.25(2H,d,J＝9.8Hz).
参考实施例31-1
(1-(5-羟基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式79]
向(Z)-(1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(901mg)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入碳二咪唑(708mg)，并将混合物回流搅拌7小时。将反应溶液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物，其为白色固体(714mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),3.21(2H,d,J＝6.1Hz),3.81(3H,s),4.56(1H,dd,J＝14.5,7.9Hz),4.92(1H,bs),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.14(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例31-2
以下参考实施例31-2使用如在参考实施例31-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表24。
[表24]
参考实施例32-1
(S)-2-(3-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酸乙酯
[化学式80]
向(S,Z)-[1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(434mg)中加入丙二酸叔丁酯·乙酯(2.8mL)，得到反应溶液。将反应溶液在120℃搅拌4.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)得到标题化合物，其为淡黄色油状物(290mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t,J＝7.3Hz),1.41(9H,s),3.13(2H,m),3.77(3H,s),3.97(2H,s),4.25(2H,q,J＝7.3Hz),5.04(1H,m),5.19(1H,m),6.79(2H,d,J＝8.5Hz),6.99(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例32-2
以下参考实施例32-2使用如在参考实施例32-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表25。
[表25]
参考实施例33-1
(S)-2-(3-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-氯苯基)乙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯
[化学式81]
向(S,Z)-[1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(羟基亚氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2.1mL)中的溶液中在冰冷却下加入3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙酸(102mg)、N,N-二异丙基乙基胺(271μL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(300mg)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌3小时，温热至120℃，然后搅拌另外的1小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)得到标题化合物，其为淡黄色油状物(135mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(3H,t,J＝7.3Hz),1.42(9H,s),1.69(6H,s),3.16(2H,m),4.20(2H,q,J＝7.3Hz),5.07(1H,m),5.21(1H,m),7.00(2H,d,J＝7.9Hz),7.21(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例33-2至33-3
以下参考实施例33-2至33-3使用如在参考实施例33-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表26。
[表26]
参考实施例34-1
3-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,2,4-噁二唑-5-羧酸乙酯
[化学式82]
向(S,Z)-[1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(450mg)在1,2-二氯乙烷(4.8mL)中的溶液中在冰冷却下加入吡啶(355μL)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(247μL)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌30分钟，然后在80℃搅拌1.5小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为无色油状物(401mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(9H,s),1.47(3H,t,J＝7.0Hz),3.15(2H,m),3.77(3H,s),4.55(2H,m),5.08(1H,m),5.28(1H,m),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),6.99(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例34-2至34-3
以下参考实施例34-2至34-3使用其各自相应的起始物质以与参考实施例34-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表27。
[表27]
参考实施例35-1
(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式83]
向(Z)-[1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)在二氯甲烷(3.2mL)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸(84mg)、4-二甲基氨基吡啶(94.8mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg)，并将混合物在室温搅拌40分钟。将溶剂减压除去，将N,N-二甲基甲酰胺(3.2mL)加入至所得的残留物，并将混合物在120℃搅拌2小时。将水加入至反应溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝5:1)得到标题化合物，其为黄色固体(168mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(9H,s),1.90-2.06(4H,m),3.02-3.24(3H,m),3.55(2H,td,J＝11.5,3.0Hz),3.77(3H,s),4.02(2H,dt,J＝11.5,3.6Hz),5.04(1H,s),5.16(1H,s),6.78(2H,d,J＝8.5Hz),6.99(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例35-2
以下参考实施例35-2使用如在参考实施例35-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表28。
[表28]
参考实施例36
(S)-(1-(5-乙酰胺-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-乙基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式84]
向(S)-(3-(4-乙基苯基)-1-肼酰基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(494mg)在1,4-二噁烷(8.93mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(162mg)和水(3.74mL)，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后向其中加入溴化氰(215mg)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将水加入至反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯(x 2)萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩得到所得的粗产物(540mg).
将所得的粗产物(540mg)溶于吡啶(1.61mL)，向其中加入乙酸酐(235μL)，并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，并将所得的残留物用乙酸乙酯:己烷＝1:5研磨得到标题化合物，其为白色固体(365mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(3H,t,J＝7.3Hz),1.29(9H,s),2.09(3H,s),2.54(2H,q,J＝7.3Hz),3.01(1H,dd,J＝13.9,9.7Hz),3.13(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),4.87(1H,m),7.09(2H,d,J＝8.5Hz),7.14(2H,d,J＝8.5Hz),7.61(1H,d,J＝8.5Hz),11.52(1H,br s).
参考实施例37
(S)-[2-(4-氯苯基)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式85]
向(S,Z)-[1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(羟基亚氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)在甲苯(4.8mL)中的混悬液中加入吡啶(1mL)和乙酸酐(1mL)，得到反应溶液。将反应溶液加热至回流3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将析出的固体经滤过收集。将析出的固体溶于四氢呋喃溶液(1.5mL)，向其中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液,0.56mL)，并将混合物在50℃搅拌30分钟。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-2:1)得到标题化合物，其为无色油状物(188mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(9H,s),2.57(3H,s),2.97(1H,dd,J＝13.9,9.7Hz),3.09(1H,dd,J＝13.9,5.4Hz),4.77-4.86(1H,m),7.26(2H,d,J＝8.5Hz),7.32(2H,d,J＝8.5Hz),7.50(1H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例38
(S)-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式86]
向(S)-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[(甲基硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(245mg)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入硫代硫酸钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物用二异丙基醚洗涤得到标题化合物，其为白色固体(157mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(9H,s),3.03(1H,dd,J＝13.3,9.7Hz),3.11(1H,dd,J＝13.3,6.1Hz),3.20(3H,s),4.85-4.94(1H,m),5.20(2H,s),7.25(2H,d,J＝8.5Hz),7.32(2H,d,J＝8.5Hz),7.61(1H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例39
(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)乙酸乙酯
[化学式87]
将(S)-(1-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(11.9mL)，向其中加入碳酸钾(396mg)和溴乙酸乙酯(0.32mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝5:2)得到标题化合物(1.0g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.3Hz),1.41(9H,s),3.08-3.3.13(2H,m),3.79(3H,s),4.23(2H,q,J＝7.3Hz),4.41(2H,d,J＝1.2Hz),4.81(1H,brs),4.92(1H,brs),6.84(2H,d,J＝8.5Hz),7.05(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例40
(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙酸
[化学式88]
向乙酸钠(159mg)在乙腈(1.62mL)-水(0.5mL)中的溶液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(317mg)并将反应混合物在室温搅拌5分钟。向反应溶液中加入(S)-[1-肼基-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)并将反应混合物在室温搅拌2小时。之后，向其中加入碳酸钠(343mg)和水(2.8mL)，并将混合物加热至回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入柠檬酸以将反应混合物的pH调节为3–4。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，并将所得的残留物用乙醇:水＝1:10研磨得到标题化合物，其为无色固体(344mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(9H,s),2.80-2.93(1H,m),3.00-3.08(1H,m),3.64-3.70(2H,m),3.68(3H,s),4.73(1H,s),6.78(2H,d,J＝8.5Hz),7.08(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(1H,s),13.45(1H,s).
参考实施例41
(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙酸甲酯
[化学式89]
向(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙酸(100mg)在甲醇(1mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(38.3μL)，并将混合物在室温搅拌3小时。向其中加入碳酸氢钠，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1-1:20)得到标题化合物，其为无色油状物(36.9mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),3.15(2H,d,J＝6.1Hz),3.74(3H,s),3.76(3H,s),3.87(2H,s),5.05(1H,dd,J＝6.7,6.1Hz),5.49(1H,d,J＝6.7Hz),6.76(2H,dd,J＝11.5,3.0Hz),6.99(2H,dd,J＝11.5,3.0Hz),12.12(1H,s).
参考实施例42
(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸
[化学式90]
向(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(182mg)在甲醇(1.0mL)中的溶液中加入0.539mol/L氢氧化锂水溶液(1.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入10％柠檬酸水溶液以将反应溶液的pH调节为3-4，并将析出的固体经滤过收集。将析出的固体用水和己烷洗涤得到标题化合物，其为浅棕色固体(136mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(9H,s),2.99(1H,dd,J＝13.9,9.7Hz),3.09(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.70(3H,s),4.01(2H,s),4.89(1H,m),6.81(2H,d,J＝9.1Hz),7.14(2H,d,J＝9.1Hz),7.63(1H,d,J＝8.5Hz),13.11(1H,br s).
参考实施例43
(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式91]
向(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(130mg)在四氢呋喃(1.7mL)中的溶液中在冰冷却下加入1-羟基苯并三唑(63.9mg)、2mol/L甲基胺-四氢呋喃(689μL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(79.2mg)，并将混合物在冰冷却下搅拌3分钟，然后在室温搅拌2天。向反应混合物中加入乙酸乙酯，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩得到标题化合物，其为淡黄色无定形物(127mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.86(3H,d,J＝4.8Hz),3.17(2H,m),3.78(3H,s),3.81(2H,s),5.04(1H,m),5.20(1H,m),6.81(3H,m),7.01(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例44-1
(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸乙酯
[化学式92]
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(955mg)和2-异氰基乙酸乙酯(510μL)，并将混合物在室温搅拌5分钟。向反应混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(894μL)，并将混合物在室温搅拌22小时。在冰冷却下将冷水加入至反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:1)得到标题化合物，其为无色油状物(291mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(3H,m),1.30(9H,br s),2.85(1H,m),2.97(1H,dd,J＝13.3,8.5Hz),3.68(3H,s),4.21(2H,m),5.40(1H,m),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),7.05(2H,d,J＝8.5Hz),7.60(1H,d,J＝8.5Hz),8.42(1H,s).
参考实施例44-2
以下参考实施例44-2使用如在参考实施例44-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表29。
[表29]
参考实施例45
(S)-(1-(4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式93]
向(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸乙酯(100mg)在四氢呋喃(1.28mL)中的溶液中在冰冷却下加入0.99mol/L甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(854μL)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)得到标题化合物，其为无色油状物(37.2mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(3H,s),1.39(9H,s),1.47(3H,s),3.01-3.13(2H,m),3.75(3H,s),4.46(1H,br s),5.02(1H,d,J＝8.5Hz),5.55(1H,m),6.77(2H,d,J＝8.5Hz),7.01(2H,d,J＝8.5Hz),7.69(1H,s).
参考实施例46
(S)-(1-(4-氨基甲酰基噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式94]
使用(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸乙酯(1.38g)作为起始物质，进行如在参考实施例42中的相同方法、随后如在参考实施例6-1中的相同方法得到标题化合物，其为白色无定形物(800mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(9H,br s),2.82-2.97(2H,m),3.69(3H,s),5.36(1H,m),6.79(2H,d,J＝8.5Hz),7.07(2H,d,J＝8.5Hz),7.50(2H,br s),7.59(1H,br s),8.33(1H,s).
参考实施例47
(S)-(1-(4-氰基噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式95]
使用(S)-(1-(4-氨基甲酰基噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg)作为起始物质，进行如在参考实施例7-1中的相同方法得到标题化合物，其为白色固体(101mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(9H,br s),3.02(2H,d,J＝7.9Hz),3.70(3H,s),4.89(1H,m),6.82(2H,d,J＝8.5Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.80(1H,d,J＝7.3Hz),8.60(1H,s).
参考实施例48
2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯
[化学式96]
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1.49g)在N,N-二甲基甲酰胺(13.0mL)中的溶液中在冰冷却下加入丝氨酸甲酯盐酸盐(887mg)、二异丙基乙基胺(3.11mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.39g)，并将混合物在室温搅拌22小时。向反应混合物中在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，并将混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到标题化合物，其为白色无定形物(1.78g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),2.11(0.5H,m),2.63(0.5H,m),2.99-3.09(2H,m),3.77(3H,m),3.79(3H,s),3.86(1H,m),3.87(0.5H,m),3.97(0.5H,m),4.21-4.34(1H,m),4.58(1H,m),4.88-5.02(1H,m),6.60(0.5H,m),6.69(0.5H,d,J＝6.7Hz),6.86(2H,m),7.14(2H,m).
参考实施例49
2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸甲酯
[化学式97]
在-20℃向2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯(1.76g)在二氯甲烷(32.0mL)中的溶液中加入Deoxo-Fluor(0.9mL)，并将混合物在同一温度搅拌45分钟。向反应混合物中加入溴三氯甲烷(1.6mL)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.73mL)，并将混合物在室温搅拌2.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，并将水层用二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)得到标题化合物，其为白色无定形物(1.41g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,br s),3.16(2H,d,J＝5.4Hz),3.77(3H,s),3.92(3H,s),5.16(1H,m),5.19(1H,m),6.78(2H,d,J＝8.5Hz),6.93(2H,d,J＝8.5Hz),8.13(1H,s).
参考实施例50
(1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-硫代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式98]
向(1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在二氯甲烷(17.0mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(405mg)，并将混合物在室温搅拌19小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)得到标题化合物，其为白色固体(501mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),3.07(1H,m),3.17(1H,m),3.79(3H,s),4.52(1H,m),5.26(1H,m),6.84(2H,d,J＝8.5Hz),7.01(1H,br s),7.17(2H,d,J＝8.5Hz),7.26(1H,m).
参考实施例51
2-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
[化学式99]
向(1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-硫代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)在乙醇(645μL)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(46.1μL)，并将反应混合物回流搅拌30分钟。向反应混合物中在冰冷却下加入乙酸乙酯和水。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2-乙酸乙酯:甲醇＝20:1)得到标题化合物，其为黄色油状物(49.5mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(3H,t,J＝7.3Hz),1.30(9H,s),2.87(1H,dd,J＝13.9,10.9Hz),3.18(1H,dd,J＝13.9,4.2Hz),3.70(3H,s),3.78(2H,s),4.09(2H,q,J＝7.3Hz),4.85(1H,m),6.82(2H,d,J＝8.5Hz),7.17(2H,d,J＝8.5Hz),7.34(1H,s),7.67(1H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例52
(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸乙酯
[化学式100]
向(S)-[1-肼基-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)在四氢呋喃(2.15mL)中的溶液中加入三乙胺(110μL)。在-15℃向反应混合物中加入乙基丙二酰氯(101μL)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。将有机层用盐水洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩得到所得的粗产物(277mg).
将所得的粗产物(274mg)溶于四氢呋喃(6.50mL)中，并向其中加入Lawesson试剂(320mg)，并将混合物在50℃搅拌3.5小时。将反应溶液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:1)得到标题化合物，其为无色油状物(205mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J＝7.3Hz),1.41(9H,s),3.27(2H,br d,J＝5.4Hz),3.78(3H,s),4.12(2H,m),4.23(2H,q,J＝7.3Hz),5.29(1H,m),5.33(1H,m),6.81(2H,d,J＝8.5Hz),7.06(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例53
(S)-2-(1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
[化学式101]
向(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(490mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中在冰冷却下加入硫基氨基脲(154mg)、二异丙基乙基胺(640μL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(709mg)并将反应混合物在室温搅拌21小时。在冰冷却下，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩得到粗产物，其为淡黄色无定形物(1.15g).
向粗产物(1.15g)在甲苯(15.1mL)中的溶液中加入甲磺酸(294μL)，并将混合物回流搅拌3小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，并将所得的残留物用氯仿研磨得到标题化合物，其为白色固体(246mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.47(1H,dd,J＝13.9,6.7Hz),3.57(1H,dd,J＝13.9,10.3Hz),3.63(3H,s),5.73(1H,dd,J＝10.3,6.7Hz),6.76(2H,d,J＝8.5Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.22(2H,s),7.84(4H,s).
参考实施例54
(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式102]
向(Z)-[1-氨基-1-(羟基亚氨基)-3-(4-甲氧基ohenyl)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)在四氢呋喃溶液(1.6mL)中的溶液中加入1,1’-硫羰基二咪唑(86.0mg)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，并将所得的固体用二异丙基醚洗涤得到淡黄色固体。
将所得的淡黄色固体溶于氯仿(8.00mL)-甲醇(1.60mL)中，向其中加入硅胶(1.50g,Merck ART 7734)，并将混合物在室温搅拌1天。将不溶物经滤过除去，将溶剂减压除去，然后然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:丙酮＝3:1)得到标题化合物，其为无色固体(46.1mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(9H,s),2.80(1H,dd,J＝13.3,9.1Hz),2.99(1H,dd,J＝13.3,5.4Hz),3.70(3H,s),4.46(1H,s),6.79-6.68(2H,m),7.08-7.16(2H,m),7.24(1H,s),12.84(1H,s).
参考实施例55-1
甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酯
[化学式103]
在0℃向(1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.82g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三乙胺(2.24mL)和甲磺酰氯(1.16mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌30分钟。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,并将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为白色固体(3.59g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.79(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),2.87(1H,dd,J＝13.9,6.7Hz),3.02(3H,s),3.79(3H,s),4.05(1H,br s),4.11(1H,dd,J＝10.3,4.2Hz),4.19-4.29(1H,m),4.71(1H,m),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.13(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例55-2至55-3
以下参考实施例55-2至55-3使用其各自相应的起始物质以与参考实施例55-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表30。
[表30]
参考实施例56-1
(1-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式104]
向甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酯(3.6g)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液中加入氰化钠(1.47g)，并将反应混合物温热至50℃并搅拌18小时。将反应溶液冷却，向其中加入水，并将所得的析出的固体经滤过收集得到标题化合物，其为白色固体(2.44g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.41(1H,dd,J＝17.0,4.2Hz),2.69(1H,dd,J＝17.0,4.2Hz),2.80(1H,dd,J＝13.9,8.5Hz),2.95(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.80(3H,s),4.02(1H,br s),4.71(1H,d,J＝6.1Hz),6.87(2H,d,J＝8.5Hz),7.14(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例56-2至56-3
以下参考实施例56-2至56-3使用其各自相应的起始物质以与参考实施例56-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表31。
[表31]
参考实施例57-1
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-甲氧基苯基)丁酸
[化学式105]
向(S)-(1-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg)在乙醇(13.8mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N,6.9mL)，并将反应混合物加热至回流5小时。将反应溶液冷却，向其中加入盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为白色固体(214mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(9H,s),2.29(2H,t,J＝7.0Hz),2.60(2H,d,J＝7.3Hz),3.70(3H,s),3.85(1H,d,J＝7.3Hz),6.73(1H,d,J＝8.5Hz),6.82(2H,d,J＝8.5Hz),7.06(2H,d,J＝8.5Hz),12.10(1H,brs).
参考实施例57-2
以下参考实施例57-2使用如在参考实施例57-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表32。
[表32]
参考实施例58
(S)-1-(甲氧基羰基)-3-(4-氯苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[化学式106]
向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸(1.34g)在N,N-二甲基甲酰胺(22.7mL)中的溶液中加入碳酸钾(755mg)和碘甲烷(0.34mL)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物(1.22g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),2.46(2H,qd,J＝16.5,6.1Hz),2.76(1H,dd,J＝13.4,7.3Hz),2.87(1H,br),3.67(3H,s),4.09(1H,br),5.01(1H,br),7.10(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例59
(S)-3-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯
[化学式107]
向(S)-[4-肼基-1-(4-氯苯基)-4-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg)在四氢呋喃(3.6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL)，并将反应混合物冷却至-17℃。向其中加入乙基丙二酰氯(0.16mL)，并将反应混合物在室温搅拌5.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为浅棕色固体(361mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(3H,t,J＝7.3Hz),1.27(9H,s),2.22-2.34(2H,m),2.50(1H,dd,J＝13.3,9.2Hz),2.77(1H,dd,J＝13.3,4.8Hz),3.91(1H,brs),4.07(2H,q,J＝7.3Hz),6.72(1H,d,J＝9.1Hz),7.16(2H,d,J＝8.5Hz),7.31(2H,d,J＝8.5Hz),9.99(1H,s),10.09(1H,s).
参考实施例60
(S)-2-(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯
[化学式108]
向(S)-3-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(352mg)在二氯甲烷(3.2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.22mL)、对甲苯磺酰氯(182mg)并将反应混合物在0℃搅拌8天。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为白色固体(160mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J＝7.4Hz),1.39(9H,s),2.80-3.09(4H,m),3.93(2H,s),4.23(2H,q,J＝7.4Hz),4.26(1H,brs),4.96(1H,d,J＝9.7Hz),7.14(2H,d,J＝8.5Hz),7.28(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例61
(E)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-戊烯酸乙酯
[化学式109]
向二乙基膦酰基乙酸乙酯(1.7mL)在四氢呋喃(28mL)中的溶液中在冰冷却下加入氢化钠(60％,344mg)并将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟。向反应溶液中加入(1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g)在四氢呋喃(8mL)中的溶液，并将反应混合物在冰冷却下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为淡黄色固体(2.13g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.3Hz),1.40(9H,s),3.83(2H,d,J＝6.7Hz),3.79(3H,s),4.18(2H,q,J＝7.3Hz),4.49(1H,br s),4.55(1H,br s),5.84(1H,dd,J＝15.7,1.8Hz),6.84(2H,d,J＝8.5Hz),6.90(1H,dd,J＝15.7,5.4Hz),7.08(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例62
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)戊酸乙酯
[化学式110]
向(E)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-戊烯酸乙酯(1.8g)在乙醇(20mL)中的溶液中加入10％钯/炭(360mg)并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌4小时。将反应溶液经硅藻土滤过，将滤液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为白色无定形物(1.73g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J＝7.3Hz),1.41(9H,s),1.56-1.68(1H,m),1.79-1.92(1H,m),2.30-2.43(2H,m),2.69(1H,dd,J＝13.3,7.3Hz),2.78(1H,dd,J＝13.3,4.8Hz),3.73-3.79(1H,m),3.80(3H,s),4.13(2H,q,J＝7.3Hz),4.35(1H,d,J＝8.5Hz),6.84(2H,d,J＝8.5Hz),7.10(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例63-1
(1-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式111]
使用[4-肼基-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质，进行如在参考实施例31-1中的相同方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.63(1H,dd,J＝15.1,7.3Hz),2.73-2.82(2H,m),2.89(1H,dd,J＝13.3,6.7Hz),3.81(3H,s),4.10-4.22(1H,m),4.65(1H,d,J＝8.5Hz),6.87(2H,d,J＝8.5Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),8.27(1H,s).
参考实施例63-2
以下参考实施例63-2使用如在参考实施例63-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表33。
[表33]
参考实施例64
(E)-(4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式112]
向氰基甲基膦酸二乙酯(0.68mL)在乙腈(36mL)中的溶液中在冰冷却下加入氯化锂(182mg)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mL)和基(1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)得到标题化合物，其为白色固体(818mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.78-2.96(2H,m),3.80(3H,s),4.59-4.68(1H,m),5.38(1H,d,J＝9.5Hz),6.42(1H,s),6.84(2H,d,J＝8.5Hz),6.88(1H,d,J＝9.5Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例65
(E)-(4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式113]
向(E)-(4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％钯/炭(40mg)并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌5小时。将反应溶液经硅藻土滤过，并将残留物用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩得到标题化合物，其为白色无定形物(404mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.60-1.73(1H,m),1.85-1.97(1H,m),2.30-2.47(2H,m),2.70(1H,dd,J＝13.3,6.7Hz),2.80(1H,dd,J＝13.3,4.7Hz),3.75-3.85(1H,m),3.80(3H,s),4.33(1H,d,J＝8.5Hz),6.85(2H,d,J＝8.5Hz),7.08(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例66
(4-(5-羟基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式114]
使用(E)-(4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始物质，进行如在参考实施例14-1中的相同方法、随后如在参考实施例31-1中的相同方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),1.61-1.71(1H,m),1.79-1.89(1H,m),2.38-2.48(1H,m),2.66-2.84(3H,m),3.81(3H,s),3.82-3.89(1H,m),4.49(1H,d,J＝8.5Hz),6.87(2H,d,J＝8.5Hz),7.06(2H,d,J＝8.5Hz),10.96(1H,s).
参考实施例67-1
(S)-(2-(4-溴苯基)-1-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式115]
向(S,Z)-[1-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(羟基亚氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.41g)在甲苯中的混悬液中在冰冷却下加入吡啶(0.38mL)和三氯乙酸酐(0.863mL)，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。并将反应混合物加热至80℃并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:3)得到标题化合物，其为无色固体(1.34g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),3.09-3.25(2H,m),4.96-5.09(1H,m),5.28(1H,br s),6.99(2H,d,J＝8.5Hz),7.41(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例67-2至67-4
以下参考实施例67-2至67-4使用其各自相应的起始物质以与参考实施例67-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表34。
[表34]
参考实施例68-1
(S)-(2-(4-溴苯基)-1-(5-((羟基乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式116]
向(S)-(2-(4-溴苯基)-1-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入乙醇胺(37.7mg)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯:己烷＝2:1萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1-1:20)得到标题化合物，其为无色固体(69.0mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(9H,s),2.04(1H,br s),2.99-3.18(2H,m),3.57(2H,dd,J＝5.4,5.4Hz),3.85(2H,dd,J＝5.4,5.4Hz),4.96-5.04(2H,m),5.61(1H,br s),7.02(2H,d,J＝8.5Hz),7.38(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例68-2至68-6
以下参考实施例68-2至68-6使用其各自相应的起始物质以与参考实施例68-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表35。
[表35]
参考实施例69
(S)-(1-(5-((2-叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-乙基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式117]
向(S)-(2-(4-乙基苯基)-1-(5-((羟基乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)在二氯甲烷(2.6mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.26mL)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(156mg)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应溶液经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:2)得到标题化合物，其为无色油状物(366mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(6H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,t,J＝7.9Hz),1.39(9H,s),2.60(2H,q,J＝7.9Hz),3.00-3.10(1H,m),3.10-3.21(1H,m),3.51(2H,q,J＝5.4Hz),3.78(2H,t,J＝5.4Hz),4.93-5.05(2H,m),5.47(1H,br s),7.05(2H,d,J＝7.9Hz),7.09(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例70
(S)-(1-(5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基(甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-乙基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式118]
向(S)-(1-(5-((2-叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-乙基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(360mg)在N,N-二甲基甲酰胺(3.7mL)中的溶液中加入碳酸钾(203mg)和碘甲烷(91.2μL)，并将反应混合物在50℃搅拌8小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:4)得到标题化合物，其为无色油状物(200mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.20(3H,t,J＝7.9Hz),1.39(9H,s),2.60(2H,q,J＝7.9Hz),3.01-3.09(1H,m),3.10-3.18(1H,m),3.21(3H,s),3.56(2H,t,J＝5.4Hz),3.82(2H,t,J＝5.4Hz),4.74-5.04(2H,m),7.05(2H,d,J＝7.9Hz),7.09(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例71
(S)-(2-(4-乙基苯基)-1-(5-((2-羟基乙基(甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式119]
向(S)-(1-(5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基(甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-乙基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液,0.475mL)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:20-20:1)得到标题化合物，其为无色固体(135mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(3H,t,J＝7.9Hz),1.28(9H,s),2.54(2H,q,J＝7.9Hz),2.88(1H,dd,J＝13.3,9.7Hz),2.97(1H,dd,J＝13.3,5.4Hz),3.09(3H,s),3.46(2H,t,J＝5.4Hz),3.55-3.61(2H,m),4.53-4.62(1H,m),4.84(1H,t,J＝5.4Hz),7.08(2H,d,J＝7.9Hz),7.13(2H,d,J＝7.9Hz),7.27(1H,d,J＝9.1Hz).
参考实施例72-1
(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式120]
向(S)-[1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(19.8g)和叠氮化钠(18.6g)中的化合物中加入三乙胺(39.7mL)-乙酸(16.4mL)在甲苯(72mL)中的溶液，并将反应混合物在100℃搅拌15分钟，然后回流搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，并将所得的残留物用二异丙基醚研磨得到标题化合物，其为浅棕色固体(19.1g).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(9H,s),3.04(1H,m),3.13(1H,m),3.69(3H,s),4.95(1H,m),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),7.09(2H,d,J＝8.5Hz),7.55(1H,m),16.16(1H,br s).
参考实施例72-2至72-7
以下参考实施例72-2至72-7使用其各自相应的起始物质以与参考实施例72-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表36和37。
[表36]
[表37]
参考实施例73-1
(S)-(1-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式121]
向(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(118mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.95g)和2-溴乙烷(4.24mL)，并将反应混合物在50℃搅拌。每2小时后，向其中加入碳酸钾(3.98g)和2-溴乙烷(2.12mL)(总计5次)，并将混合物在50℃搅拌1天。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将有机层分离。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:3)得到标题化合物，其为无色油状物(10.6g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.22(1H,m),3.18(2H,d,J＝6.1Hz),3.76(3H,s),4.09(2H,m),4.69(2H,m),5.20(1H,m),5.32(1H,m),6.77(2H,d,J＝8.5Hz),6.94(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例73-2至73-14
以下参考实施例73-2至73-14使用其各自相应的起始物质以与参考实施例73-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表38–41。
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
参考实施例74
(S)-(2-(4-氰基苯基)-1-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式122]
向(S)-(2-(4-溴苯基)-1-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(216mg)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入氰化锌(87.5mg)。向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(121mg)，并将反应混合物在加热下在110℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:4)得到标题化合物，其为无色固体(166mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.16(1H,t,J＝6.1Hz),3.27(1H,dd,J＝13.3,6.1Hz),3.35(1H,dd,J＝13.3,6.1Hz),4.11-4.16(2H,m),4.71(2H,t,J＝5.1Hz),5.22(1H,d,J＝7.3Hz),5.35-5.44(1H,m),7.20(2H,d,J＝7.9Hz),7.54(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例75-1
(S)-(2-(5-(1-氨基-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式123]
向(S)-3-(5-(1-((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入10％钯/炭(100mg)并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌1小时。将反应溶液经硅藻土滤过，将滤液的溶剂减压浓缩得到标题化合物，其为浅黄色液体(868mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),1.67(2H,brs),3.00(1H,dd,J＝13.9,8.5Hz),3,25(1H,dd,J＝13.9,5.4Hz),3.70(2H,q,J＝5.7Hz),3.78(3H,s),4.49(2H,dd,J＝8.5,5.4Hz),4.68(1H,t,J＝5.4Hz),4.77(1H,s),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),7.09(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例75-2
以下参考实施例75-2使用如在参考实施例75-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表42。
[表42]
参考实施例76-1
(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(2-(甲基磺酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式124]
向(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中在冰冷却下加入间氯过氧苯甲酸(432mg)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液用冰冷却，向其中加入亚硫酸钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为白色固体(157mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),2.89(3H,s),3.15-3.23(2H,m),3.75(3H,s),5.21(1H,brs),5.34(1H,brs),6.76(2H,d,J＝8.5Hz),6.91(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例76-2
以下参考实施例76-2使用如在参考实施例76-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表43。
[表43]
参考实施例77
((1S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基亚硫酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式125]
历时1小时向(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg)在二氯甲烷(9.62mL)中的溶液中在冰冷却下逐滴加入间氯过氧苯甲酸(432mg)在二氯甲烷(9.62mL)中的溶液，并将反应混合物在同一温度搅拌10分钟。向反应溶液中加入亚硫酸钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2-1:5)得到标题化合物(区域异构体1:1混合物)，其为白色无定形物(378mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(18H,s),2.54(3H,s),2.57(3H,s),3.19(4H,brs),3.76(6H,s),5.20(2H,brs),5.35(2H,brs),5.51-5.62(4H,m),6.76(4H,d,J＝8.6Hz),6.93(4H,d,J＝8.6Hz).
参考实施例78
(S)-(1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(甲基硫基)乙酰氧基)亚氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式126]
向2-甲基硫基乙酸(169mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5.2mL)中的溶液中加入(S,Z)-[1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(羟基亚氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)并将反应混合物用冰冷却。向反应混合物中加入二异丙基乙基胺(0.68mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(750mg)并将反应混合物在室温搅拌1小时。向其中加入水，并将析出的固体经滤过收集得到标题化合物，其为无色固体(535mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(9H,s),2.12(3H,s),2.82(1H,dd,J＝13.9,9.7Hz),2.93(1H,dd,J＝13.9,4.8Hz),3.33(2H,s),4.14-4.25(1H,m),6.42(2H,s),6.98(1H,d,J＝9.7Hz),7.26(2H,d,J＝8.5Hz),7.32(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例79
(S)-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((甲基硫基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式127]
向(S)-(1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(甲基硫基)乙酰氧基)亚氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液,1.25mL)，并将反应混合物在50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝8:1-2:1)得到标题化合物，其为无色固体(317mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.21(3H,s),3.08-3.23(2H,m),3.81(2H,s),5.05(1H,d,J＝7.3Hz),5.17-5.25(1H,m),7.03(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例80
(3-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式128]
在室温向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(300mg)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入甲磺酰胺(100mg)和4-二甲基氨基吡啶(120mg)，然后在冰冷却下加入N,N'-二环己基碳二亚胺(210mg)，并将反应混合物在室温搅拌80分钟。将不溶物经滤过除去，将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:丙酮＝2:1)得到标题化合物，其为无色固体(109mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(9H,s),2.66(1H,dd,J＝13.3,10.9Hz),2.88(1H,dd,J＝13.3,3.6Hz),3.18(3H,s),3.70(3H,s),4.12(1H,s),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,s),7.21(2H,d,J＝8.5Hz),11.96(1H,s).
参考实施例81
(1-((1H-四唑-5-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式129]
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(100mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7mL)中的溶液中加入5-氨基-1H-四唑(144mg)、4-二甲基氨基吡啶(49.6mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(77.9mg)并将反应混合物在室温搅拌2天。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色固体(73.7mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(9H,s),2.69-2.79(1H,m),2.86-2.98(1H,m),3.70(3H,s),4.32(1H,s),6.84(2H,d,J＝9.1Hz),7.23-7.30(3H,m),12.20(1H,brs),15.91(1H,s).
参考实施例82-1
(R)-2-(氨基氧基)丙酸乙酯
[化学式130]
向(R)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸乙酯(2.63g)在甲醇(30mL)中的溶液中加入肼一水合物(1.46mL)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，将不溶物经滤过除去，并将滤液减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，向其中加入1mol/L盐酸，并将混合物萃取。向所得的水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液以使得溶液为碱性，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色油状物(780mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(3H,d,J＝6.7Hz),1.20(3H,t,J＝6.7Hz),3.31(1H,s),4.10(2H,q,J＝6.7Hz),6.15(2H,s).
参考实施例82-2
标题化合物使用如在参考实施例82-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表44。
[表44]
参考实施例83
(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式131]
在-78℃向(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在四氢呋喃(4.5mL)中的溶液中加入乙炔基溴化镁(0.5M四氢呋喃溶液,5.4mL)，并将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，然后搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:20)得到标题化合物，其为淡黄色油状物(190mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),3.16-3.18(2H,m),3.40(1H,s),3.79(3H,s),4.64(1H,q,J＝6.7Hz),4.97(1H,d,J＝6.7Hz),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),7.07(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例84
(S)-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式132]
向(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(143mg)在甲醇(4.7mL)中的溶液中加入2-肼基-乙醇(47μL)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:20)得到标题化合物，其为无色固体(87.6mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),2.96(1H,s),3.07(2H,d,J＝6.1Hz),3.77(3H,s),3.94(2H,dd,J＝9.7,5.4Hz),4.17(2H,t,J＝4.8Hz),4.99(1H,s),5.07(1H,s),5.98(1H,d,J＝2.4Hz),6.76(2H,d,J＝8.5Hz),6.97(2H,d,J＝8.5Hz),7.29(1H,d,J＝2.4Hz).
参考实施例85
(S)-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代庚-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式133]
在-78℃向4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-丁炔(737mg)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.67mol/L,2.28mL)，并将反应混合物搅拌45分钟。将反应混合物温热至-30℃并搅拌另外的30分钟，然后冷却至-78℃。向其中加入(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(338mg)在四氢呋喃(2.6mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将反应混合物温热至-20℃并搅拌另外的2小时。然后向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-3:1)得到标题化合物，其为无色油状物(400mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(6H,s),0.90(9H,s),1.42(9H,s),2.62(2H,t,J＝6.7Hz),3.16(2H,s),3.78(3H,s),3.79(2H,t,J＝6.7Hz),4.56-4.65(1H,m),5.01(1H,d,J＝8.5Hz),6.81(2H,d,J＝8.5Hz),7.06(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例86
((1S)-1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-羟基-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(羟基亚氨基)-1-(4-甲氧基苯基)庚-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式134]
向(S)-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代庚-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)在甲醇(2.6mL)中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(36.1mg)和三乙胺(66.5μL)，并将反应混合物在室温搅拌15小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:1)得到标题化合物((1S)-1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-羟基-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(178mg)和(S)-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(羟基亚氨基)-1-(4-甲氧基苯基)庚-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21.8mg)，其各自为无色油状物。
((1S)-1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-羟基-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06(6H,s),0.87-0.89(9H,m),1.33(9H,s),2.58(2H,t,J＝6.1Hz),2.88-3.07(3H,m),3.77-3.80(3H,m),3.81-3.85(2H,m),4.00(1H,s),6.81-6.85(2H,m),7.14(2H,d,J＝8.5Hz).
(S)-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(羟基亚氨基)-1-(4-甲氧基苯基)庚-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08-0.09(6H,m),0.89-0.91(9H,m),1.40(9H,s),2.55(1H,t,J＝7.0Hz),2.70(1H,t,J＝7.0Hz),3.73(1H,t,J＝7.3Hz),3.77(1H,s),3.78(2H,s),3.82(1H,t,J＝6.7Hz),4.54-5.32(2H,m),6.82(2H,q,J＝4.6Hz),7.08(1H,d,J＝8.5Hz),7.14(1H,d,J＝8.5Hz),7.31-7.52(1H,m).
参考实施例87
(S)-(1-(3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式135]
向((1S)-1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-羟基-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(24.0mg)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液中加入氯化氢(4mol/L乙酸乙酯,12μL)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。此外，向其中加入氯化氢(4mol/L乙酸乙酯,12μL)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色油状物(16.6mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.86(2H,t,J＝6.1Hz),3.04-3.13(2H,m),3.77(3H,s),3.92(2H,t,J＝6.1Hz),4.88(1H,s),5.09(1H,s),5.87(1H,s),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),6.97(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例88
(S)-(1-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式136]
向(S)-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(羟基亚氨基)-1-(4-甲氧基苯基)庚-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(88.5mg)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入氯化金(III)(0.5mg)并将反应混合物加热至回流1小时。将反应溶液经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:20)得到标题化合物，其为棕色油状物(34.8mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.00(6H,s),0.85(9H,s),1.38(9H,s),2.89(2H,t,J＝6.7Hz),3.09(2H,d,J＝5.4Hz),3.75(3H,s),3.85(2H,t,J＝6.7Hz),4.94-5.09(2H,m),5.80(1H,s),6.78(2H,d,J＝8.5Hz),7.03(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例89
(S)-(1-(5-(2-羟基乙基)异噁唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式137]
向(S)-(1-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(34.8mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液,0.146mL)，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1-1:2)得到标题化合物，其为淡黄色油状物(13.6mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(9H,s),1.78(1H,s),2.97(2H,t,J＝6.1Hz),3.09(2H,d,J＝6.1Hz),3.78(3H,s),3.91(2H,t,J＝6.1Hz),4.96-5.13(2H,m),5.84(1H,s),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),7.05(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例90
(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-丁炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式138]
在氩气气氛下，将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(3.09g)在二氯甲烷(10mL)和甲苯(30mL)中的溶液冷却至-78℃，向其中加入1mol/L二异丁基氢化铝/甲苯溶液(22mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌2小时。向反应溶液中加入甲醇(10mL)，并将混合物在冰冷却下搅拌10分钟。将反应溶液减压浓缩以使其体积减半。向浓缩溶液中加入甲醇(30mL)、然后加入Ohira-Bestmann试剂(1.95mL)和碳酸钾(2.76g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并向其中加入乙酸乙酯和饱和罗谢尔盐水溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为白色固体(2.1g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.27(1H,s),2.87(1H,dd,J＝13.9,6.7Hz),2.94(1H,dd,J＝13.9,4.8Hz),3.80(3H,s),4.63(2H,br s),6.85(2H,d,J＝8.5Hz),7.19(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例91
(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式139]
向(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-丁炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)在甲醇-二甲基甲酰胺(1:9,0.73mL)中的溶液中加入碘化亚铜(3.4mg)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(72.3μL)，并将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物用冰冷却，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为白色固体(90mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),3.02-3.21(2H,m),3.77(3H,s),5.02-5.16(2H,m),6.78(2H,d,J＝8.5Hz),6.99(2H,d,J＝8.5Hz),7.35(1H,s).
参考实施例92
(S)-(1-(2-(2-羟基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式140]
向(S)-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(104mg)和2-溴乙醇(57μL)，并将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用冰冷却，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为白色固体(141mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.72(1H,s),3.05(1H,dd,J＝13.3,7.3Hz),3.11(1H,dd,J＝13.3,5.4Hz),3.77(3H,s),4.03-4.10(2H,m),4.51(2H,t,J＝4.8Hz),4.95-5.11(2H,m),6.79(2H,d,J＝9.1Hz),6.98(2H,d,J＝9.1Hz),7.28(1H,s).
参考实施例93
(S)-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式141]
向(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-丁炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)在甲醇(0.3mL)/N,N-二甲基甲酰胺(2.6mL)中的溶液中加入碘化亚铜(6.9mg)和2-叠氮基乙醇(126mg)并将反应混合物在100℃微波辐射2小时。将反应混合物用冰冷却，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为无色油状物(187mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.14(1H,s),3.06(1H,dd,J＝12.7,8.5Hz),3.18-3.29(1H,m),3.77(3H,s),3.96-4.04(2H,m),4.39(2H,t,J＝4.8Hz),4.96-5.04(1H,m),5.29(1H,br s),6.77(2H,d,J＝8.5Hz),6.99(2H,d,J＝8.5Hz),7.18(1H,s).
参考实施例94
(S)-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式142]
向(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-丁炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的溶液中加入五甲基环戊二烯基二(三苯基膦)二氯化钌(II)(35mg)和2-叠氮基乙醇(126mg)并将反应混合物在100℃微波辐射30分钟。将反应混合物用冰冷却，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物，其为无色油状物(118mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s),2.96(1H,dd,J＝13.3,8.5Hz),3.06(1H,dd,J＝13.3,6.7Hz),3.46(1H,s),3.77(3H,s),3.90-4.02(3H,m),4.20-4.30(1H,m),4.93(1H,s),5.10(1H,s),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),6.95(2H,d,J＝8.5Hz),7.60(1H,s).
参考实施例95
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
[化学式143]
在-20℃向1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg)在四氢呋喃(1.4mL)中的溶液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(49mg)和2mol/L异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液(0.5mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌2小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物，其为无色油状物(105mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05(6H,s),0.89(9H,s),3.38(3H,s),3.77(3H,s),4.02(2H,t,J＝5.1Hz),4.28(2H,t,J＝5.1Hz),8.05(1H,s),8.06(1H,s).
参考实施例96
1-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮
[化学式144]
在-20℃向1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.44g)在四氢呋喃(16mL)中的溶液中加入0.25mol/L对甲氧基苄基氯化镁/四氢呋喃溶液(78mL)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物，其为无色油状物(2.9g).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.08(6H,s),0.82(9H,s),3.78(3H,s),3.93(2H,t,J＝4.8Hz),3.95(2H,s),4.20(2H,t,J＝4.8Hz),6.85(2H,d,J＝8.5Hz),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),7.92(2H,s).
参考实施例97
(R,E)-N-(1-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚硫酰胺
[化学式145]
在室温向1-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.12g)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚硫酰胺(400mg)和异丙醇钛(IV)(4.0mL)，并将反应混合物加热至回流5小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物，其为无色油状物(990mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.10(6H,s),0.81(9H,s),1.28(9H,s),3.77(3H,s),3.88-3.96(2H,m),4.14-4.21(2H,m),4.22-4.31(2H,m),6.81(2H,d,J＝8.5Hz),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),7.82(2H,s).
参考实施例98
(R)-N-((S)-1-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚硫酰胺
[化学式146]
在-78℃向(R,E)-N-(1-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚硫酰胺(400mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入1mol/L L-Selectride在四氢呋喃中的溶液(1.67mL)，并将反应混合物在-78℃搅拌2小时，在冰冷却下搅拌2小时，然后在室温搅拌1小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为无色油状物(240mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.06(3H,s),-0.05(3H,s),0.84(9H,s),1.13(9H,s),2.95(1H,dd,J＝13.4,7.9Hz),3.05(1H,dd,J＝13.4,6.1Hz),3.46(1H,d,J＝3.1Hz),3.78(3H,s),3.92(2H,t,J＝5.5Hz),4.16(2H,t,J＝5.5Hz),4.58-4.65(1H,m),6.82(2H,d,J＝8.6Hz),7.08(2H,d,J＝8.6Hz),7.32(1H,s),7.42(1H,s).
参考实施例99
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-乙烯基苯基)丙酸甲酯
[化学式147]
向(S)-3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.28g)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(876μL)、氯化锂(254mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(105mg)并将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并经硅藻土滤过。向其中加入乙酸乙酯和水，并将混合物萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物(862mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),3.04(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.11(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.72(3H,s),4.53-5.63(1H,m),4.96(1H,d,J＝6.7Hz),5.22(1H,J＝10.9Hz),5.72(1H,J＝17.6Hz),6.69(1H,d,J＝17.6,10.9Hz),7.08(2H,d,J＝7.9Hz),7.34(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例100
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸甲酯
[化学式148]
在冰冷却下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-乙烯基苯基)丙酸甲酯(862mg)在四氢呋喃(4.7mL)中的溶液中加入甲硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液(0.9mol/L,1.05mL)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。向反应溶液中加入高硼酸钠四水合物(434mg)在水(23mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，并将混合物萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物，其为无色油状物(653mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),2.85(2H,t,J＝6.7Hz),3.02(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.10(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.73(3H,s),3.86(2H,q,J＝6.7Hz),4.58(1H,q,J＝6.7Hz),4.96(1H,d,J＝7.9Hz),7.07(2H,d,J＝7.9Hz),7.16(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例101
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸
[化学式149]
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸甲酯(653mg)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(53mg)在水(2mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入1mol/L盐酸以中和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色无定形物(620mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),2.85(2H,t,J＝6.7Hz),3.07(1H,dd,J＝14.2,5.4Hz),3.16(1H,dd,J＝14.2,5.4Hz),3.86(2H,t,J＝6.7Hz),4.58(1H,d,J＝6.1Hz),4.96(1H,d,J＝6.1Hz),7.13(2H,d,J＝7.9Hz),7.17(2H,d,J＝7.9Hz).
参考实施例102
(S)-2,2,2-三氟乙酸4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氰基乙基}苯乙酯
[化学式150]
使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸(620mg)作为起始物质，进行如在参考实施例6-1中的相同方法、随后如在参考实施例7-1中的相同方法得到标题化合物，其为白色固体(237mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.99-3.14(4H,m),4.54(1H,t,J＝7.3Hz),4.76(1H,br s),4.81(1H,br s),7.23(2H,d,J＝8.5Hz),7.26(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例103
(R)-3-((2R,3S)-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
(R)-3-((2R,3R)-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
[化学式151]
在-78℃向3-(3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1.55g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(952μL)和三氟甲磺酸二丁基硼基酯(nBu2BOTf)(1.0M二氯甲烷溶液,4.78mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌20分钟，然后在室温搅拌1小时得到淡黄色溶液。在-78℃向N-溴琥珀酰亚胺(1.79g)在二氯甲烷(16.7mL)中的溶液中加入以上制备的溶液，并将反应混合物在同一温度搅拌1小时，然后在0℃搅拌1小时。向反应溶液中加入1M硫代硫酸钠水溶液(50mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压除去。然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝92:8-60:40)得到(R)-3-((2R,3S)-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(822mg)和(R)-3-((2R,3R)-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(854mg)，其为淡黄色无定形物。
(R)-3-((2R,3S)-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(3H,d,J＝7.3Hz),3.35-3.42(1H,m),3.78(3H,s),4.14(1H,dd,J＝4.2,9.1Hz),4.43(1H,t,J＝8.5Hz),5.14(1H,dd,J＝4.2,9.1Hz),6.00(1H,d,J＝10.9Hz),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),7.15(2H,d,J＝8.5Hz),7.26-7.40(5H,m).
(R)-3-((2R,3R)-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(3H,d,J＝6.7Hz),3.36-3.45(1H,m),3.80(3H,s),4.28(1H,dd,J＝4.8,9.1Hz),4.73(1H,d,J＝9.1Hz),5.49(1H,dd,J＝4.8,8.5Hz),5.91(1H,d,J＝10.3Hz),6.87(2H,d,J＝8.5Hz),7.16(2H,d,J＝8.5Hz),7.35-7.40(5H,m).
参考实施例104-1
(R)-3-((2S,3S)-2-叠氮基-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
[化学式152]
向(R)-3-((2R,3S)-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(807mg)在二甲基亚砜(19.3mL)中的溶液中加入叠氮化钠(376mg)并将反应混合物在室温搅拌4小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。将溶剂减压除去。然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝92:8-60:40)得到标题化合物，其为无色油状物(657mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(3H,d,J＝7.2Hz),3.16-3.23(1H,m),3.77(3H,s),4.45(1H,dd,J＝3.6,9.1Hz),4.78(1H,t,J＝9.1Hz),5.23(1H,d,J＝8.5Hz),5.51(1H,dd,J＝3.6,9.1Hz),6.75(2H,d,J＝8.5Hz),7.01(2H,d,J＝8.5Hz),7.35-7.44(5H,m).
参考实施例104-2
以下参考实施例104-2使用如在参考实施例104-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表45。
[表45]
参考实施例105-1
((2S,3S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
[化学式153]
向(R)-3-((2S,3S)-2-叠氮基-3-(4-甲氧基苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(649mg)在乙酸乙酯(17.1mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(558mg)和10％钯/炭(195mg)并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌8小时。将不溶物经硅藻土填料滤出，并将滤液减压浓缩。然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝98:2-60:40)得到标题化合物，其为无色无定形物(632mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.39(12H,m),3.18-3.20(1H,m),3.71(3H,m),4.53(1H,dd,J＝3.0,9.1Hz),4.59(1H,d,J＝9.7Hz),4.78(1H,t,J＝9.1Hz),5.47(1H,dd,J＝3.0,8.5Hz),5.54(1H,dd,J＝3.0,9.7Hz),6.46(4H,m),7.44-7.47(5H,m).
参考实施例105-2
以下参考实施例105-2使用如在参考实施例1-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表46。
[表46]
参考实施例106-1
(2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸
[化学式154]
在0℃向((2S,3S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(626mg)在四氢呋喃-水(3:1,19.7mL)中的溶液中逐滴加入30％过氧化氢水溶液(781μL)。向其中加入1M氢氧化锂水溶液(2.76mL)，并将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温。向反应混合物中加入亚硫酸氢钠(869mg)在水(5.3mL)中的溶液，并将反应溶液减压浓缩。将水加入至所得的残留物，并将混合物用二氯甲烷洗涤。然后将水层用0.3M盐酸酸化，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为无色油状物(350mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(3H,d,J＝7.3Hz),1.41(9H,s),3.36-3.42(1H,m),3.79(3H,s),4.43-4.76(1H,m),4.73-4.76(1H,m),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz).
参考实施例106-2
以下参考实施例106-2使用在如在参考实施例106-1中的相同方法中的各自相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表47。
[表47]
参考实施例107
(S)-(1-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式155]
在室温向(S)-(1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在二氯甲烷(4.2mL)中的溶液中加入三乙基氧鎓六氟磷酸盐(460mg)并将反应混合物在室温加热23小时。向反应溶液中加入饱和碳酸钾，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并滤过，并将滤液减压浓缩。将所得的残留物溶于甲醇(4.2mL)，向其中加入氯化铵(358mg)和氨水/甲醇(7.0mol/L,1.0mL)，并将混合物在室温搅拌15小时。将不溶物除去，将溶液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯100％-乙酸乙酯:甲醇＝4:1)得到(S)-(1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-亚氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色无定形物(310mg).
在室温向(S)-(1-氨基-3-(4-氯苯基)-1-亚氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)在乙醇(2.9mL)中的溶液中加入5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-炔酸乙酯(260mg)和二异丙基乙基胺(0.3mL)，并将混合物在125℃用微波加热20分钟。将反应溶液减压浓缩，并将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1-1:1)得到标题化合物，其为无色固体(99.0mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.04(6H,s),0.87(9H,s),1.39(9H,s),2.72(2H,t,J＝6.7Hz),2.98-3.12(1H,m),3.16-3.28(1H,m),3.90(2H,t,J＝6.7Hz),4.70-4.88(1H,m),5.32(1H,d,J＝7.9Hz),6.22(1H,s),7.09(2H,d,J＝7.6Hz),7.22-7.27(3H,m).
参考实施例108
(S)-(2-(4-氯苯基)-1-(4-(2-羟基乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式156]
向(S)-(1-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(102mg)在四氢呋喃(0.25mL)中的溶液中加入乙酸(1.0mL)和水(0.25mL)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在50℃搅拌52小时。将反应溶液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:4-乙酸乙酯100％)得到标题化合物，其为无色固体(57.0mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(9H,s),2.77(2H,t,J＝5.4Hz),2.98-3.10(1H,m),3.16-3.26(1H,m),3.90(2H,q,J＝5.7Hz),4.76-4.84(1H,m),5.20-5.40(1H,m),6.20(1H,s),7.08(2H,d,J＝8.5Hz),7.22-7.27(2H,m).
参考实施例109-1
(S)-2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯
[化学式157]
向(S)-2-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯(454mg)在二噁烷(1.20mL)中的溶液中加入氯化氢(2.8mL,4mol/L二噁烷溶液)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液浓缩得到(S)-2-(5-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯盐酸盐，其为黄色油状物(383mg)。向(S)-2-(5-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(342mg)在乙酸乙酯(4.00mL)中的溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.70mL)和异氰酸对氯苯酯(172mg)并将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入异氰酸对氯苯酯(34.2mg)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用水、然后盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(丙酮:己烷＝1:5)，并将所得的粗产物用洗涤乙酸乙酯-己烷得到标题化合物，其为无色固体(377mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(3H,t,J＝7.4Hz),3.05-3.16(2H,m),3.69(3H,s),4.18(2H,dd,J＝6.7,14.1Hz),5.31(1H,dd,J＝7.3,15.3Hz),5.78(2H,s),6.78(3H,m),7.01(2H,d,J＝8.6Hz),7.23(2H,d,J＝8.6Hz),7.36(2H,d,J＝8.6Hz),8.74(1H,s).
参考实施例109-2至109-40
以下参考实施例109-2至109-40使用其各自相应的起始物质以与参考
实施例109-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表48和57。
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
参考实施例110
(S,Z)-三氟甲磺酸4-(3-氨基-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-((2-羟基乙氧基)亚氨基)丙基)苯基酯
[化学式158]
在冰冷却下向(S,Z)-2-(((1-氨基-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)亚丙基)氨基)氧基)乙酸乙酯(580mg)在四氢呋喃(4.1mL)中的溶液中加入硼氢化锂(3M四氢呋喃溶液,1.71mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌2小时。向反应溶液中加入10％柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)得到标题化合物(350mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.91(1H,dd,J＝14.1,8.0Hz),3.07(1H,dd,J＝14.1,5.4Hz),3.48(2H,q,J＝5.4Hz),3.75(2H,t,J＝5.4Hz),4.43-4.49(2H,m),5.87(2H,brs),6.28(1H,J＝8.5Hz),7.22-7.24(2H,m),7.34-7.40(6H,m),8.79(1H,brs).
实施例1-1
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲
[化学式159]
向(S)-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(9.31g)在1,4-二噁烷(26.0mL)中的溶液中加入4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷(64.0mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩得到所得的粗产物。
向所得的粗产物在乙酸乙酯中的混悬液(85.3mL)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40.0mL)和异氰酸4-氯苯酯(4.06g)，并将混合物在室温搅拌1小时。然后乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)加入至反应混合物，并将有机层分离。将有机层用盐水(90mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并滤过。将滤液减压浓缩，并将所得的残留物用乙酸乙酯:己烷＝1:1(90mL)研磨得到标题化合物，其为白色固体(10.2g).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.01-3.15(2H,m),3.68(3H,s),3.86(2H,m),4.65(2H,m),5.03(1H,t,J＝5.4Hz),5.29(1H,m),6.76-6.82(3H,m),7.01(2H,d,J＝9.1Hz),7.24(2H,d,J＝9.1Hz),7.36(2H,d,J＝9.1Hz),8.73(1H,s).
ESIMS(+)417[M+H]+.
[α]D 26-19(c 0.34,EtOH).
实施例1-2至1-79
以下实施例1-2至1-78使用如在实施例1-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表58–78。
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
实施例2-1
1-(4-乙炔基苯基)-3-(1-(5-羟基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲
[化学式160]
向4-乙炔基苯胺(43.1mg)在二甲基亚砜(1.0mL)中的溶液中加入碳二咪唑(65.5mg)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。在证实起始物质消失后，向反应溶液中加入3-[1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]1,2,4-噁二唑-5-醇盐酸盐(100mg)在二甲基亚砜(1.0mL)中的溶液，并将反应混合物在环境温度搅拌3小时。通过加入1mol/L盐酸将反应溶液调节为pH3。将混合物在室温搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用水(15mL)、然后盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(氯仿:甲醇＝10:1)得到标题化合物，其为白色固体(30.2mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.97(1H,dd,J＝13.6,8.2Hz),3.06(1H,dd,J＝13.6,5.4Hz),3.70(3H,s),3.99(1H,s),4.86(1H,q,J＝7.3Hz),6.61(1H,d,J＝7.5Hz),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.31(2H,q,J＝8.3Hz),7.36(2H,d,J＝8.3Hz),8.86(1H,bs),12.5(1H,bs).
ESIMS(+)379[M+H]+.
实施例2-2至2-10
以下实施例2-2至2-10使用如在实施例2-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表79–81。
[表79]
[表80]
[表81]
实施例3
1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)脲
[化学式161]
向1-(4-氯苯基)-3-[1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]脲(100mg)在乙醇(0.15mL)中的溶液中加入甲酰肼(36,4μL)和乙醇钠(0.60mol/L乙醇溶液,0.15mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后在140℃搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至环境温度，向其中加入水，并将混合物用氯仿:甲醇＝10:1萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去，并将析出的固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物，其为淡黄色固体(57.1mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.96-3.10(2H,m),3.67(3H,s),4.82-4.88(1H,m),5.07(1H,q,J＝7.3Hz),6.57(1H,brs),6.77(2H,d,J＝8.5Hz),6.95(2H,d,J＝7.3Hz),7.24(2H,d,J＝9.1Hz),7.36(2H,d,J＝9.1Hz),8.73(1H,s),13.77(1H,s).
ESIMS(+)372[M+H]+.
实施例4
2-(3-(4-氯苯基)脲基-N'-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙脒
[化学式162]
向1-(4-氯苯基)-3-[1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]脲(300mg)在乙醇(4.5mL)中的溶液中加入羟基氯化铵(126mg)和三乙胺(0.25mL)，并将反应混合物回流搅拌8.5小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、然后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去，并将析出的固体用己烷:乙酸乙酯＝1:1洗涤得到标题化合物，其为无色固体(252mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),2.97(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.69(3H,s),4.33-4.42(1H,m),5.50(2H,s),6.19(1H,d,J＝8.5Hz),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝8.5Hz),7.36(2H,d,J＝8.5Hz),8.77(1H,s),8.94(1H,s).
ESIMS(+)363[M+H]+.
实施例5
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-羟基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲
[化学式163]
在冰冷却下向2-(3-(4-氯苯基)脲基-N'-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙脒(100mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的溶液中加入吡啶(0.03mL)，然后加入氯甲酸乙酯(0.03mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌30分钟。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去得到淡黄色液体。
向所得的淡黄色液体在二甲苯中的溶液(1.4mL)中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.04mL)，并将混合物在80℃搅拌30分钟。向反应溶液中加入10％柠檬酸水溶液溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去，将析出的固体用二异丙基醚洗涤，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物，其为淡黄色固体(21.0mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.95(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),3.05(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.70(3H,s),4.83(1H,q,J＝7.3Hz),6.54(1H,d,J＝7.9Hz),6.85(2H,d,J＝8.5Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.25(2H,d,J＝9.1Hz),7.37(2H,d,J＝9.1Hz),8.78(1H,s),12.45(1H,brs).
ESIMS(+)389[M+H]+.
实施例6
1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲
[化学式164]
向2-(3-(4-氯苯基)脲基-N'-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙脒(100mg)在乙醇(4.5mL)中的溶液中加入乙酸乙酯(0.11mL)和乙醇钠(188mg)在乙醇(1.0mL)中的溶液，并将反应混合物回流搅拌2小时。将溶剂减压除去，将水加入至所得的溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去，并将析出的固体用己烷洗涤:乙酸乙酯＝1:1得到标题化合物，其为淡黄色固体(47.0mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.58(3H,s),2.96-3.08(2H,m),3.69(3H,s),5.09(1H,dd,J＝15.7,7.3Hz),6.71(1H,d,J＝8.5Hz),6.82(2H,d,J＝8.5Hz),7.06(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝9.1Hz),7.35(2H,d,J＝9.1Hz),8.71(1H,s).
ESIMS(+)387[M+H]+.
实施例7
1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)脲
[化学式165]
将1-[(2-氨基甲酰基肼基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)在2mol/L氢氧化钠水溶液(1.14mL)在回流下搅拌20分钟。通过加入1mol/L盐酸将反应溶液调节为pH 3，并将析出的固体经滤过收集得到所得的粗产物(66.6mg)。将所得的粗产物(66.6mg)溶于乙酸乙酯(2mL)，向其中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯(295μL)，并将混合物在室温搅拌1天。将反应混合物减压浓缩，并将所得的残留物用乙酸乙酯研磨得到白色固体(45.0mg)。将所得的固体(40.0mg)溶于甲醇(420μL)-三乙胺(41.2μL)。向溶液中在冰冷却下加入异氰酸4-氯苯酯(23.4mg)，并将混合物在室温搅拌1小时。通过加入2mol/L盐酸将反应溶液调节为pH 2，并将混合物用乙酸乙酯(2mL,x3)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并滤过。将滤液减压浓缩，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)得到标题化合物，其为白色固体(5.7mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89(1H,m),3.00(1H,m),3.69(3H,s),4.74(1H,m),6.76-6.86(3H,m),7.05(2H,d,J＝9.1Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz),7.37(2H,d,J＝9.1Hz),8.98(1H,s),11.14(1H,s),11.48(1H,br s).
ESIMS(+)388[M+H]+.
实施例8
(S)-1-[1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
[化学式166]
向(S)-2-[1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(240mg)在乙醇(2.1mL)中的溶液中加入肼一水合物(46.8μL)，并将反应混合物回流搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向其中加入乙酸乙酯(6mL)，并将不溶性固体滤出。将滤液减压浓缩得到所得的粗产物(169mg).
将所得的粗产物(58.9mg)溶于四氢呋喃(730μL)，将异氰酸4-氯苯酯(31.7mg)加入至溶液，并将混合物在室温搅拌4.5小时。将反应溶液减压浓缩，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(氯仿:甲醇＝10:1)得到标题化合物，其为白色固体(56.8mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.04(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),3.14(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.70(3H,s),5.09(1H,m),6.78(1H,d,J＝7.9Hz),6.83(2H,d,J＝9.1Hz),7.05(2H,s),7.13(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝9.1Hz),7.37(2H,d,J＝8.5Hz),8.69(1H,br s).
ESIMS(+)404[M+H]+.
实施例9-1
5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸
[化学式167]
向5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(120mg)在四氢呋喃(270μL)-甲醇(270μL)中的溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(270μL)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。通过加入1mol/L盐酸将反应溶液调节为pH 2，并将混合物用乙酸乙酯(2mL,x3)萃取。将有机层用盐水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并滤过。将滤液减压浓缩，并将所得的残留物用乙酸乙酯:己烷＝1:4研磨得到标题化合物，其为白色固体(78.1mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89(1H,dd,J＝13.9,3.6Hz),3.07(1H,m),3.73(3H,s),5.06(1H,m),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),7.00(2H,d,J＝8.5Hz),7.16(2H,d,J＝8.5Hz),7.30(1H,m),7.39(2H,d,J＝8.5Hz),8.03(1H,s),10.80(1H,br s).
ESIMS(-)415[M-H]-.
实施例9-2至9-7
以下实施例9-2至9-7使用其各自相应的起始物质以与实施例9-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表82和83。
[表82]
[表83]
实施例10-1
(-)-(S)-5-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基)噁唑-4-羧酸
[化学式168]
在冰冷却下向(S)-5-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基)噁唑-4-羧酸乙酯(80mg)在甲醇(0.87mL)中的溶液中加入氢氧化锂(5.0mg)在水(0.87mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌21小时。将反应溶液用冰冷却，向其中加入1mol/L盐酸(0.4mL)，并将析出的固体经滤过收集得到标题化合物，其为白色固体(59mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.71(2H,t,J＝5.8Hz),3.16(3H,ddd,J＝28.0,14.7,6.5Hz),3.70(3H,s),4.20(1H,q,J＝6.9Hz),6.14(1H,d,J＝8.5Hz),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),7.12(2H,d,J＝9.1Hz),7.20(2H,d,J＝9.1Hz),7.30(2H,d,J＝8.5Hz),8.29(1H,s),8.49(1H,s).
ESIMS(+)430[M+H]+.
[α]D 25-19.80°(c 0.347,DMSO)
实施例10-2
以下实施例10-2使用如在实施例10-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表84。
[表84]
实施例11-1
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲
[化学式169]
在冰冷却下向5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(120mg)在四氢呋喃(540μL)-甲醇(540μL)中的溶液中加入硼氢化钠(33.3mg)并将反应混合物在同一温度搅拌2.5小时。在冰冷却下向反应溶液中加入水(1mL)、饱和柠檬酸水溶液(130μL)和乙酸乙酯(1mL)，并将混合物搅拌。将析出的固体经滤过收集得到标题化合物，其为白色固体(90.5mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.08(1H,m),3.16(1H,m),3.70(3H,s),4.60(2H,d,J＝6.1Hz),5.22(1H,br q,J＝7.5Hz),5.87(1H,t,J＝6.1Hz),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),6.92(1H,m),7.10(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝9.1Hz),7.37(2H,d,J＝9.1Hz),8.80(1H,brs).
ESIMS(+)403[M+H]+.
实施例11-2至11-9
以下实施例11-2至11-9使用其各自相应的起始物质以与实施例11-1中的相同方法获得。
其结构和光谱数据显示于表85和86。
[表85]
[表86]
实施例12
5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
[化学式170]
向5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(50.0mg)在甲醇(200μL)中的溶液中加入7mol/L氨水/甲醇(500μL)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，并将所得的残留物用二异丙基醚研磨得到标题化合物，其为白色固体(43.9mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89(1H,dd,J＝13.9,3.6Hz),3.07(1H,m),3.73(3H,s),5.11(1H,t,J＝3.6Hz),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),7.02(2H,d,J＝8.5Hz),7.16(2H,d,J＝9.1Hz),7.39(2H,d,J＝9.1Hz),7.59(1H,m),7.84(1H,br s),8.03(1H,s),10.77(1H,brs).
ESIMS(+)416[M+H]+.
实施例13
5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
[化学式171]
向5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(19.2mg)在四氢呋喃(112μL)中的溶液中加入2mol/L甲基胺/四氢呋喃(250μL)，并将反应混合物在室温搅拌17小时。将反应混悬液滤过，并将滤器上的固体用四氢呋喃洗涤得到标题化合物，其为白色固体(8.7mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.69(3H,d,J＝4.8Hz),2.82(1H,m),3.04(1H,m),3.71(3H,s),5.13(1H,m),6.82(2H,d,J＝8.5Hz),6.94(2H,d,J＝8.5Hz),7.14(2H,d,J＝8.5Hz),7.42(2H,d,J＝8.5Hz),8.26(1H,s),8.73(1H,m),11.12(1H,br s).
ESIMS(+)430[M+H]+.
实施例14-1
(+)-(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-2H-四唑-2-基)乙酰胺
[化学式172]
在冰冷却下向(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-2H-四唑-2-基)乙酸(100mg)在二氯甲烷(1.00mL)和DMF(1.00mL)的混合溶剂中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(39.9mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(50.3mg)并将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。向反应混合物中在冰冷却下加入25％氨水(80.0μL)，并将反应混合物温热至室温并搅拌1天。向反应混合物中在冰冷却下加入1-羟基苯并三唑(34.9mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44.7mg)并将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯,并将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)得到标题化合物，其为无色固体(19.5mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.02-3.12(2H,m),3.68(3H,s),5.29(1H,dd,J＝15.8,8.6Hz),5.37(2H,s),6.76-6.80(3H,m),7.01(2H,d,J＝8.6Hz),7.23(2H,d,J＝9.2Hz),7.36(2H,d,J＝8.6Hz),7.49(1H,s),7.80(1H,s),8.72(1H,s).
ESIMS(+)430[M+H]+.
[α]D 26+14(c 0.092,DMSO).
实施例14-2至14-6
以下实施例14-2至14-6使用如在实施例14-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表87和88。
[表87]
[表88]
实施例15-1
(-)-(S)-1-{1-[2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-3-(4-氯苯基)脲
[化学式173]
向(S)-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(513mg)在1,4-二噁烷(0.99mL)中的溶液中加入4N氯化氢/二噁烷(1.99mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂减压除去得到盐酸盐，其为白色固体(535mg).
将所得的盐酸盐(346mg)溶于乙醇(7.7mL)。在冰冷却下，将氢氧化钠水溶液(0.5M,1.53mL)加入至溶液。除去溶剂，并将所得的白色固体用水和乙醚洗涤得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(2H,s),3.00(2H,t,J＝6.1Hz),3.04-3.13(2H,m),3.68(3H,s),4.55(2H,t,J＝6.1Hz),5.28(1H,q,J＝7.5Hz),6.78(3H,d,J＝9.2Hz),6.99(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz),7.36(2H,d,J＝6.7Hz),8.74(1H,s).
ESIMS(+)416[M+H]+.
[α]D 28-17.7°(c 0.348,EtOH)
实施例15-2
以下实施例15-2使用如在实施例15-1中的相同方法中的相应的起始物质获得。
其结构和光谱数据显示于表89。
[表89]
实施例16
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)乙酰胺
[化学式174]
在冰冷却下向(S)-1-{1-[2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-3-(4-氯苯基)脲盐酸盐(100mg)在吡啶(0.44mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.22mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌1小时。向反应溶液中加入冰和稀盐酸(1％)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去，并将所得的粗产物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物，其为白色固体(79.1mg).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.90(3H,s),3.22(2H,d,J＝6.1Hz),3.37-3.77(2H,m),3.76(3H,s),4.66(2H,t,J＝5.4Hz),5.49-5.55(2H,m),5.80(1H.brs),6.69(1H,brs),6.76(2H,d,J＝8.5Hz),6.95(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(4H d,J＝8.5Hz).
ESIMS(+)458[M+H]+.
[α]D 28-30.1(c 0.345,EtOH)
实施例17
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺
[化学式175]
在冰冷却下向(S)-1-{1-[2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-3-(4-氯苯基)脲盐酸盐(200mg)在二氯甲烷(2.21mL)中的溶液中加入三乙胺(0.13mL)和甲磺酰氯(0.034mL)，并将反应混合物在同一温度搅拌2小时。向反应溶液中加入冰，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:3)得到标题化合物，其为白色固体(81.5mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.85(3H,s),3.02-3.13(2H,m),3.50(2H,d,J＝5.4Hz),3.68(3H,s),4.72(2H,t,J＝6.1Hz),5.29(1H,q,J＝7.5Hz),6.77(1H,d,J＝9.1Hz),6.80(2H,d,J＝9.1Hz),7.01(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝9.1Hz),7.31(1H,s),7.36(2H,d,J＝9.1Hz),8.72(1H,s).
ESIMS(+)494[M+H]+.
[α]D 29-17.7(c 0.350,EtOH)
实施例18-1
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基脲
[化学式176]
向(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲(200mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中加入羟基乙基胺(80.0μL)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(甲醇:乙酸乙酯＝1:9)得到标题化合物，其为无色固体(134mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.98-3.08(2H,m),3.27-3.31(2H,m),3.49-3.53(2H,m),4.80(1H,t,J＝5.5Hz),4.92(1H,dd,J＝16.5,7.4Hz),6.59(1H,d,J＝8.6Hz),7.17(2H,d,J＝8.6Hz),7.24(2H,d,J＝9.2Hz),7.30-7.37(4H,m),8.34(1H,t,J＝5.5Hz),8.68(1H,s).
ESIMS(+)436[M+H]+.
[α]D 25-64(c 0.137,DMSO).
实施例18-2至18-18
以下实施例18-2至18-18使用如在实施例18-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表90–94。
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
实施例19-1
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(4-乙基苯基)-N'-(2-羟基乙氧基)丙脒
[化学式177]
使用(S,Z)-{1-氨基-3-(4-乙基苯基)-1-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯替代(S)-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯，进行如在实施例1-1中的相同方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(3H,t,J＝7.6Hz),2.54(2H,q,J＝7.6Hz),2.81(1H,dd,J＝14.0,8.0Hz),2.97(1H,dd,J＝14.0,6.7Hz),3.49(2H,q,J＝5.4Hz),3.75(2H,t,J＝5.4Hz),4.37-4.42(1H,m),4.45(1H,t,J＝5.8Hz),5.81(2H,brs),6.25(1H,brd,J＝7.9Hz),7.07-7.11(4H,m),7.21-7.25(2H,m),7.34-7.37(2H,m),8.80(1H,brs).
ESIMS(+)405[M+H]+
[α]D 26+9.48(c 0.349,DMSO)
实施例19-2至19-11
以下实施例19-2至19-11使用如在实施例19-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表95–97。
[表95]
[表96]
[表97]
实施例20
(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-[4-(2-羟基丙-2-基)苯基]丙脒(馏分1)
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-[4-(丙烯-2-基)苯基]丙脒(馏分2)
[化学式178]
向(S,Z)-{1-氨基-1-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]-3-[4-(2-羟基丙-2-基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(128mg)在1,4-二噁烷(0.34mL)中的溶液中加入4N氯化氢/二噁烷(0.67mL)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至将所得的残留物以将水层的pH调节为9。然后向其中加入乙酸乙酯(5mL)。向所得的双层反应溶液中加入异氰酸4-氯苯酯(46mg)，并将混合物在室温搅拌4小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1-乙酸乙酯-乙酸乙酯:甲醇＝50:1)得到标题化合物(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-[4-(2-羟基丙-2-基)苯基]丙脒(23mg)，其为馏分1，以及(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-[4-(丙烯-2-基)苯基]丙脒(50mg)，其为馏分2，其各自为白色固体。
馏分1:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(6H,s),2.83(1H,dd,J＝14.1,8.0Hz),2.98(1H,dd,J＝14.1,6.1Hz),3.48(2H,q,J＝5.4Hz),3.76(2H,t,J＝5.4Hz),4.38-4.46(2H,m),4.89(1H,s),5.82(2H,brs),6.23(1H,d,J＝8.5Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz),7.32-7.37(4H,m),8.77(1H,brs).
ESIMS(+)435[M+H]+
馏分2:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96(3H,s),2.84(1H,dd,J＝13.4,8.0Hz),2.99(1H,dd,J＝12.9,4.9Hz),3.46-3.50(2H,m),3.75(2H,t,J＝5.4Hz),4.41-4.45(2H,m),5.02(1H,s),5.35(1H,s),5.82(2H,brs),6.21(1H,brd,J＝8.5Hz),7.16(2H,d,J＝7.9Hz),7.21(2H,d,J＝8.6Hz),7.34(2H,d,J＝8.6Hz),7.37(2H,d,J＝7.9Hz),8.75(1H,brs).
ESIMS(+)417[M+H]+
[α]D 24.8+14.48(c 0.302,DMSO)
实施例21
(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙脒
[化学式179]
向(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-[4-(甲基硫基)苯基]丙脒(121mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(114mg)，得到反应溶液。将反应溶液在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷-甲醇混合物萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物，其为白色固体(31mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(1H,s),2.98(1H,dd,J＝13.1,7.3Hz),3.16(3H,s),3.46(2H,d,J＝5.5Hz),3.75(2H,q,J＝5.5Hz),4.45(1H,t,J＝5.5Hz),4.50(1H,q,J＝7.3Hz),5.89(2H,s),6.31(1H,d,J＝8.6Hz),7.23(2H,d,J＝8.6Hz),7.36(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(2H,d,J＝8.6Hz),7.82(2H,d,J＝8.6Hz),8.80(1H,s).
ESIMS(+)455[M+H]+
实施例22-1
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)丙脒
[化学式180]
在冰冷却下向(S,Z)-2-(({1-氨基-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(4-甲氧基苯基)亚丙基}氨基)氧基)乙酸乙酯(320mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入硼氢化锂(0.72mL,3mol/L四氢呋喃溶液)，得到反应溶液。将反应溶液在同一温度搅拌2小时。向反应溶液中加入甲醇(0.5mL)，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)得到标题化合物，其为白色固体(235mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(1H,dd,J＝13.8,7.1Hz),2.94(1H,dd,J＝13.8,5.8Hz),3.49(2H,q,J＝5.3Hz),3.69(3H,s),3.76(2H,t,J＝5.2Hz),4.46(1H,t,J＝5.8Hz),4.50(1H,q,J＝7.3Hz),5.81(2H,brs),6.19(1H,d,J＝8.6Hz),6.81(2H,d,J＝8.6Hz),7.10(2H,d,J＝8.6Hz),7.23(2H,d,J＝8.9Hz),7.36(2H,d,J＝8.9Hz),8.76(1H,s).
ESIMS(+)407[M+H]+
[α]D 24+13(c 0.19,EtOH)
实施例22-2至22-7
以下实施例22-2至22-7使用如在实施例22-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表98和99。
[表98]
[表99]
实施例23
(-)-(S,Z)-3-(4-乙酰基苯基)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)丙脒
[化学式181]
向(S,Z)-三氟甲磺酸4-{3-氨基-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]丙基}苯酯(347mg)在甲苯(6.6mL)中的溶液中加入丁基乙烯基醚(0.42mL)、三乙胺(0.46mL)、乙酸钯(59.4mg)和(二苯基膦基)二茂铁(218mg)，得到反应溶液。将反应溶液在氩气气氛下在80℃搅拌20小时。向反应溶液中在冰冷却下加入1N盐酸(3mL)，并将混合物搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应溶液调节为pH 9，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:乙腈＝1:1)得到标题化合物，其为白色固体(64mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.49(3H,s),2.90(1H,dd,J＝13.5,8.0Hz),3.06(1H,dd,J＝13.5,6.1Hz),3.45(2H,q,J＝5.4Hz),3.72(2H,t,J＝5.4Hz),4.39-4.48(2H,m),5.83(2H,brs),6.24(1H,d,J＝9.1Hz),7.19(2H,d,J＝9.1Hz),7.29-7.32(4H,m),7.81(2H,d,J＝7.9Hz),8.73(1H,brs).
ESIMS(+)419[M+H]+
[α]D 25.8-5.4(c 0.101,DMSO)
实施例24
(S,Z)-2-(({1-氨基-3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]亚丙基}氨基)氧基)乙酸
[化学式182]
向(S,Z)-2-({[1,2-二氨基-3-(4-氯苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙酸乙酯(381mg)在甲醇(4mL)中的溶液中在冰冷却下加入氢氧化锂一水合物(35mg)并将反应混合物在同一温度搅拌1小时。向反应溶液中加入1mol/L盐酸以中和溶液，并将溶剂减压除去。向所得的残留物中加入乙酸乙酯(3.5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)和4-氯苯基异氰酸酯(53.6mg)，并将混合物在环境温度搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将滤液的溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)得到标题化合物，其为白色固体(40mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(1H,s),2.85(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),2.97(1H,dd,J＝13.9,6.7Hz),3.91-4.04(2H,m),4.43(1H,td,J＝7.9,6.1Hz),6.11(2H,br s),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),7.22(2H,d,J＝8.5Hz),7.27(2H,d,J＝8.5Hz),7.39(2H,d,J＝8.5Hz),9.67(1H,s).
ESIMS(+)425[M+H]+
实施例25
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)乙基)脲
[化学式183]
向(S,Z)-2-(({1-氨基-3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]亚丙基}氨基)氧基)乙酸(30mg)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(15mg)和1-羟基苯并三唑(12mg)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并滤过。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物，其为白色固体(18mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),3.05(1H,dd,J＝13.9,5.5Hz),4.11(1H,d,J＝14.7Hz),4.22(1H,d,J＝14.7Hz),4.63(1H,td,J＝7.9,5.5Hz),6.43(1H,d,J＝8.5Hz),7.21(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝8.5Hz),7.34(4H,d,J＝8.5Hz),8.82(1H,s),11.13(1H,s).
HRESIMS(+):405.05142(405.05212，针对C18H15Cl2N4O3的计算值).
实施例26-1
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲(A)
(S)-N-{2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺(B)
[化学式184]
向(S)-2-(3-{1-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酸乙酯(100mg)在甲醇/四氢呋喃1:1的混合溶剂(1mL)中的溶液中以若干次加入硼氢化钠(130mg)，得到反应溶液。将反应溶液加热至回流且保持3小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:20)得到标题化合物(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲(A)(12.7mg)和(S)-N-{2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺(B)(9.9mg)，其各自为白色固体。
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲(A)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.96-3.09(4H,m),3.69(3H,s),3.80(2H,q,J＝6.1Hz),4.96(1H,t,J＝5.1Hz),5.06-5.14(1H,m),6.64(1H,d,J＝9.1Hz),6.81(2H,d,J＝8.5Hz),7.01-7.06(4H,m),7.30-7.36(2H,m),8.60(1H,s).
ESIMS(+)401[M+H]+
(S)-N-{2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺(B)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.77(2H,m),2.79-2.89(1H,m),2.91-3.01(1H,m),3.49(2H,q,J＝6.1Hz),3.70(3H,s),4.48-4.54(1H,m),4.60-4.69(1H,m),5.49(1H,t,J＝5.1Hz),6.30(1H,d,J＝7.9Hz),6.84(2H,d,J＝7.9Hz),6.95-7.06(3H,m),7.13(2H,d,J＝8.5Hz),7.30-7.36(2H,m),8.62(1H,s).
ESIMS(+)403[M+H]+.
实施例26-2至26-19
以下实施例26-2至26-19使用如在实施例26-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表100–107。
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
实施例27-1
2-(3-(4-氯苯基)脲基)-N-(4-羟基丁基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
[化学式185]
在冰冷却下向2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(50mg)中加入亚硫酰氯(0.14mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌10分钟。将亚硫酰氯减压除去得到淡黄色液体。
在冰冷却下向4-氨基-1-丁醇(0.13mL)在二氯甲烷(0.10mL)中的溶液中加入如上获得的二氯甲烷溶液(0.20mL)(其为淡黄色液体)，并将反应混合物在环境温度搅拌100分钟。将水加入至反应溶液中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，将溶剂减压除去，并将所得的残留物经制备性薄层色谱纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)得到标题化合物，其为无色液体(5.1mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(4H,s),2.74(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),2.87(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),2.94-3.11(2H,m),3.28-3.45(2H,m),3.70(3H,s),4.29-4.41(2H,m),6.31(1H,d,J＝8.5Hz),6.82(2H,d,J＝8.5Hz),7.08(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝8.5Hz),7.35(2H,d,J＝8.5Hz),8.02(1H,t,J＝5.4Hz),8.79(1H,s).
ESIMS(+)420[M+H]+.
实施例27-2至27-4
以下实施例27-2至27-4使用如在实施例27-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表108。
[表108]
实施例28
3-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺)丙酸
[化学式186]
向3-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺)丙酸乙酯(50.0mg)在四氢呋喃-乙醇(各0.14mL)中的溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.14mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。将水加入至反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯洗涤。将有机层用1mol/L氢氧化钠水溶液萃取。通过加入饱和柠檬酸水溶液将合并的水层调节为pH 4，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去得到标题化合物，其为淡黄色固体(34.2mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.34(2H,t,J＝6.7Hz),2.73(1H,dd,J＝13.9,7.3Hz),2.87(1H,dd,J＝13.9,5.4Hz),3.15-3.33(2H,m),3.69(3H,s),4.33-4.40(1H,m),6.29(1H,d,J＝7.9Hz),6.81(2H,d,J＝8.5Hz),7.07(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz),7.35(2H,d,J＝9.1Hz),8.16(1H,t,J＝5.4Hz),8.79(1H,s),12.24(1H,brs).
ESIMS(+)420[M+H]+.
实施例29
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-(2-羟基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲
[化学式187]
历时40分钟将氯化锂(107mg)和硼氢化钠(95.7mg)在甲醇(0.42mL)-THF(0.84mL)的混合溶剂中的溶液用冰冷却，然后将(S)-2-(5-(1-(3―(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)乙酸乙酯(300mg)在四氢呋喃中的溶液逐滴加入至上述冰冷却的溶液。将反应混合物搅拌23小时。通过加入盐酸(1％)将反应混合物调节为pH 3，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2-1:5)得到标题化合物，其为白色固体(70mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.94-3.09(2H,m),3.57(2H,q,J＝5.7Hz),3.63-3.66(2H,m),3.70(3H,s),4.85-4.94(2H,m),6.71(1H,d,J＝8.5Hz),6.85(2H,d,J＝8.5Hz),7.13(2H,d,J＝9.1Hz),7.23-7.26(2H,m),7.34-7.37(2H,m),8.71(1H,s).
ESIMS(+)433[M+H]+.
[α]D 27-49.9(c 0.353,EtOH)
实施例30
(S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-N-(二甲基氨基甲酰基)丙脒
[化学式188]
向(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲(60mg)在乙醇(1mL)中的溶液中加入氧化铂(6mg)并将反应混合物在氢气气氛下在环境温度搅拌3小时。将反应溶液经硅藻土滤过，将滤液的溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)得到标题化合物，其为无色油状物(23mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(3H,s),2.82(2H,dd,J＝13.9,7.9Hz),2.96(3H,s),3.02(2H,dd,J＝13.9,5.4Hz),4.43-4.52(1H,m),6.31(1H,d,J＝8.5Hz),7.19-7.24(4H,m),7.29-7.36(4H,m),8.95(1H,s).
HRESIMS(+):422.11449(422.11505，针对C19H22Cl2N5O2的计算值).
实施例31-1
1-(4-氯苯基)-3-(1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)脲
[化学式189]
向2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(69mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入异氰酸4-氯苯酯(58mg)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)得到标题化合物，其为白色固体(93mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.73-2.89(3H,m),3.59-3.65(1H,m),3.71-3.78(1H,m),3.80(3H,s),4.02-4.06(1H,m),4.76(1H,d,J＝7.3Hz),6.28(1H,s),6.85(2H,d,J＝9.1Hz),7.10-7.12(4H,m),7.23(2H,d,J＝8.5Hz).
ESIMS(+)335[M+H]+.
实施例31-2至31-30
以下实施例31-2至31-30使用如在实施例31-1中的相同方法中的其各自相应的起始物质和反应混合物来获得。
其结构和光谱数据显示于表109-116.
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
实施例32
1-(4-氯苯基)-3-[1-羟基-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-基]脲
[化学式190]
向2-氨基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯盐酸盐(337mg)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10.0mL)和乙酸乙酯(30.0mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌5分钟。将有机层用水(3.0mL)、然后盐水(3.0mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，并将所得的残留物溶于THF(10.0mL)。向溶液中在冰冷却下加入氢化铝锂(156mg)并将反应混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(156μL)和水(156μL)，并将混合物搅拌5分钟。将混合物经硅藻土滤过，并将滤液的溶剂减压除去。将所得的残留物溶于THF(5.00mL)，在冰冷却下将异氰酸4-氯苯酯(178mg)加入至溶液，并将混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应溶液的溶剂减压除去，然后将所得的残留物经硅胶柱色谱纯化(氯仿:甲醇＝10:1)得到标题化合物，其为棕色固体(110mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.77(1H,dd,J＝13.9,7.9Hz),2.92(1H,dd,J＝14.5,6.7Hz),3.27-3.42(2H,m),3.78(3H,s),3.96-4.01(1H,m),4.84(1H,t,J＝5.5Hz),6.14(1H,d,J＝7.9Hz),7.18-7.23(3H,m),7.30(1H,dd,J＝3.0,8.5Hz),7.35(2H,d,J＝8.5Hz),8.18(1H,d,J＝3.0Hz),8.66(1H,bs).
ESIMS(+)336[M+H]+.
实施例33
4-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-羟基丙基]苯甲酸
[化学式191]
在室温向4-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-羟基丙基]苯甲酸乙酯(362mg)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂中的溶液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(2.5mL)，并将反应混合物在50℃搅拌1小时。通过加入1mol/L盐酸将反应溶液调节为pH 1。将析出的晶体在滤器上收集得到标题化合物，其为无色晶体(272mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.75(1H,dd,J＝13.3,7.9Hz),2.90(1H,dd,J＝13.3,6.7Hz),3.25-3.45(2H,m),3.80-3.90(1H,m),4.87-5.00(1H,m),6.19(1H,d,J＝8.5Hz),7.22(2H,d,J＝9.1Hz),7.33(2H,d,J＝9.1Hz),7.35(2H,d,J＝8.5Hz),7.84(2H,d,J＝8.5Hz),8.66(1H,s),12.80(1H,brs).
ESIMS(+)349[M+H]+.
实施例34-1
4-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺
[化学式192]
在室温向4-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-羟基丙基}苯甲酸(40.0mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(44.5mg)和二异丙基乙基胺(50μL)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入2mol/L甲基胺/四氢呋喃(1mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、0.5mol/L盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂除去并将所得的残留物用乙酸乙酯(1mL)和己烷(0.5mL)研磨得到标题化合物，其为无色晶体(23.3mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.73(1H,dd,J＝13.9,7.3Hz),2.75(3H,d,J＝4.9Hz),2.87(1H,dd,J＝13.9,6.1Hz),3.25-3.42(2H,m),3.78-3.90(1H,m),4.91(1H,t,J＝5.5Hz),6.12(1H,d,J＝8.5Hz),7.22(2H,d,J＝9.1Hz),7.29(2H,d,J＝7.9Hz),7.35(2H,d,J＝9.1Hz),7.73(2H,d,J＝7.9Hz),8.28-8.37(1H,m),8.60(1H,s).
ESIMS(+)362[M+H]+.
实施例34-2
以下实施例34-2使用在如在实施例34-1中的相同方法中的相应的起始物质和反应混合物获得。
其结构和光谱数据显示于表117。
[表117]
接下来，支持本发明化合物的有用性的结果将参照测试实施例来显示。
<测试实施例1>
对人FPRL1的激动剂活性的测量测试
(1-1)人FPRL1表达载体的构建
使用SEQ ID NO:1中所示的正向引物、SEQ ID NO:2中所示的反向引物和KOD-plus-ver.2(KOD-211,TOYOBO CO.,LTD.)，在来自作为模板的衍生自单核细胞性白血病细胞系THP-1(TIB-202,ATCC)的cDNA的PCR反应中扩增人FPRL(SEQ ID NO:3)。将扩增的PCR产物和pCMV-Script Vector(212220,STRATAGENE)用Hind III(1060A,Takara Bio Inc.)和XhoI(1094A,Takara Bio Inc.)消化，并将所得的消化物使用Ligation high ver.2(LGK-201,TOYOBO CO.,LTD.)连接。将连接产物转化为DH5α(DNA-901,TOYOBO CO.,LTD.)，在含有100μg/mL卡那霉素的LB培养基上培养，并用HiSpeed Plasmid Maxi Kit(12662,QIAGEN)纯化。
(1-2)人Gα15表达载体的构建
使用在SEQ ID NO:4中所示的正向引物、在SEQ ID NO:5中所示的反向引物和KOD-plus-ver.2，在来自作为模板的衍生自骨髓性白血病细胞系HL-60(CCL-240,ATCC)的cDNA的PCR反应中扩增人Gα15(SEQ ID NO:6)。将扩增的PCR产物和pCMV-Script Vector用HindIII和XhoI消化，并将所得的消化物用Ligation high ver.2连接。将连接产物转化为DH5α，在含有100μg/mL卡那霉素的LB培养基上培养，并用HiSpeed Plasmid Maxi Kit纯化。
(2-1)培养和传代HEK293的方法
将HEK293(JCRB9068,NIBIO)在培养箱中在5％CO2和37℃使用含有10％FBS和1×青霉素-链霉素(15140-122,GIBCO)的DMEM(11885-092,GIBCO)培养。如下进行传代：将达到80至90％汇集的细胞用PBS(-)洗涤，使用0.25％胰蛋白酶-EDTA(25200-072,GIBCO)分离，离心，在新鲜的培养基中重新悬浮，然后以1:8的分离比接种于I型胶原包衣的板(4020-010,IWAKI)(培养3天)。
(2-2)人FPRL1和Gα15表达载体的引入
将达到80至90％汇集的HEK293用PBS(-)洗涤，使用0.25％胰蛋白酶-EDTA分离，离心，并在不含有1×青霉素-链霉素的新鲜培养基中重新悬浮。将细胞接种于I型胶原包衣的6孔板(4810-010,IWAKI)中以达到5×105个细胞/2.5mL/孔并培养过夜。在第二天，使用Lipofectamine 2000转染试剂(11668-019,Life technologies)引入人FPRL1和Gα15表达载体。首先，将人FPRL1和Gα15表达载体用Opti-MEM I Reduced Serum Medium(31985-070,GIBCO)稀释为2μg/250μL/孔并将Lipofectamine 2000转染试剂用Opti-MEM I ReducedSerum Medium稀释为4μL/250μL/孔。将载体和试剂缓慢扩散，并在室温孵育5分钟。使载体溶液与Lipofectamine 2000转染试剂以等量混合。为了形成载体和Lipofectamine 2000转染试剂的络合物，将混合物在室温孵育20分钟，并以500μL/孔添加至接种细胞的培养液中。将处理的细胞培养24小时，以7×104个细胞/100μL/孔的细胞密度接种于聚-D-赖氨酸包衣的96孔板(356640,BD Biosciences)，并培养另外的24小时。将所得的细胞用于细胞内钙动员的测量测试中。
(3)对人FPRL1的激动剂活性的评价(细胞内钙动员的测试)
首先称量适当量的每种测试化合物，并通过加入二甲基亚砜(DMSO)溶解为10-2M。对于针对激动剂活性的EC50值的计算，将每种化合物溶液用DMSO经10倍增量连续稀释以得到具有浓度为10-2M至10-9M的八种溶液。将所形成的具有各个浓度的化合物溶液用Fluo-4NW钙测定试剂盒(F36206,Life technologies)中所含的测定缓冲液稀释100倍，并以100μL的量分散于具有V型底部的96孔板中。将分散有化合物溶液的板置于Flexstation(MolecularDevices,LLC.)直至测量。
随后，使10mL测定缓冲液和100μL丙磺舒溶液(通过向250mM储备液中加入1mL测定缓冲液)充分混合并溶于Fluo-4NW染料混合物中。将在前日接种的细胞的培养基除去，以90μL/孔的量加入溶解的Fluo-4NW染料混合物，并在暗处在37℃引起反应45分钟。将反应后的细胞和用于添加化合物的小片设置于Flexstation，并测量在添加化合物后荧光强度随时间推移的变化[添加的化合物的量＝10μL(终浓度:10-5M至10-12M)，激发波长:485nm,测量波长:525nm,1.5sec×54读取]。通过由相对荧光单位的最大值减去DMSO添加过程中的基础值来计算该值，并分析。用作为数据分析工具的Prism 4来分析所有测量数据。作为EC50值，计算获得50％最大活化的摩尔浓度。所得的测试化合物的EC50值显示于表I中。
[表I]
所测试的化合物 效力EC50(nM) 所测试的化合物 效力EC50(nM)
实施例1-1 0.25 实施例14-3 0.22
实施例1-5 0.57 实施例14-4 0.30
实施例1-7 2.70 实施例18-11 0.30
实施例1-8 1.37 实施例19-1 0.56
实施例1-11 0.22 实施例22-2 0.20
实施例1-15 0.63 实施例26-2 0.15
实施例1-20 0.17 实施例26-5(B) 0.66
实施例1-73 0.73 实施例26-11 0.41
实施例1-75 1.41 实施例31-25 8.45
实施例4 0.34 实施例31-29 4.12
由表I可见，本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐显示出优异的FPRL1激动剂作用。
<测试实施例2>
脂多糖诱导对小鼠肺中的嗜中性粒细胞浸润的作用
将待测试的化合物口服给药于小鼠(BALB/c,雄性)，且在30分钟后，将小鼠置于塑料容器中。将溶于生理盐水的脂多糖(0.3mg/mL)用超声波喷雾器(NE-U17,OMRON Corporation)雾化，并暴露于小鼠达10分钟。5小时后，将麻醉的小鼠通过放血处死。在呼吸道中插入导管并用含有0.4％柠檬酸钠的1mL 0.85％NaCl液体进行支气管肺泡灌洗(BAL)。重复3次该操作，得到BAL液。将BAL液在4℃和×200g离心5分钟，并将沉淀物悬浮于含有0.1％BSA的生理盐水中。使用Turks溶液用显微镜计算白细胞数量，并计算白细胞总数。使用Cytospin 3(Thermo BioAnalysis Japan K.K.)将白细胞固定于载玻片上。将细胞用Diff-Quik(SYSMEX INTERNATIONAL REAGENTS CO.,LTD.)染色，并用显微镜计算其数目，且计算嗜中性粒细胞比例。将嗜中性粒细胞比例乘以白细胞总数以计算嗜中性粒细胞总数。待测试的化合物的效果表示为相对于对照的嗜中性粒细胞计数的抑制百分比(％)。所得的测试化合物的抑制比显示于表II中。
[表II]
由表II可见，本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐具有优异的抑制嗜中性粒细胞浸润的作用。
工业适用性
本发明化合物由于其优异的FPRL1激动剂作用而具有优异的抑制嗜中性粒细胞浸润的作用，且因此用作针对炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗或预防剂。
序列
<序列1>
SEQ ID NO:1为用于扩增人FPRL1的DNA(SEQ ID NO:3)的正向引物的序列，且补充有Hind III识别位点。
<序列2>
SEQ ID NO:2为用于扩增人FPRL1的DNA(SEQ ID NO:3)的反向引物的序列，且补充有XhoI识别位点。
<序列3>
SEQ ID NO:3为人FPRL1的可读框(ORF)，且为翻译为氨基酸的位点的DNA序列。
<序列4>
SEQ ID NO:4为用于扩增人Gα15的DNA(SEQ ID NO:6)的正向引物的序列，且补充有Hind III识别位点。
<序列5>
SEQ ID NO:5为用于扩增人Gα15的DNA(SEQ ID NO:6)的反向引物的序列，且补充有XhoI识别位点。
<序列6>
SEQ ID NO:6为人Gα15的可读框(ORF)，且为翻译为氨基酸的位点的DNA序列。
序列表
<110> 杏林制药株式会社
<120> 脲衍生物或其药理学上可接受的盐
<130> 672907
<150> JP2015-107597
<151> 2015-05-27
<160> 6
<170> PatentIn版本3.1
<210> 1
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 5'引物
<400> 1
cgaagcttca ccatggaaac caacttctcc actcctctga atg 43
<210> 2
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 3'引物
<400> 2
cgctcgagtc atattgcctt tatttcaatg tcttcagg 38
<210> 3
<211> 1056
<212> DNA
<213> 人
<220>
<223>
<400> 3
atggaaacca acttctccac tcctctgaat gaatatgaag aagtgtccta tgagtctgct 60
ggctacactg ttctgcggat cctcccattg gtggtgcttg gggtcacctt tgtcctcggg 120
gtcctgggca atgggcttgt gatctgggtg gctggattcc ggatgacacg cacagtcacc 180
accatctgtt acctgaacct ggccctggct gacttttctt tcacggccac attaccattc 240
ctcattgtct ccatggccat gggagaaaaa tggccttttg gctggttcct gtgtaagtta 300
attcacatcg tggtggacat caacctcttt ggaagtgtct tcttgattgg tttcattgca 360
ctggaccgct gcatttgtgt cctgcatcca gtctgggccc agaaccaccg cactgtgagt 420
ctggccatga aggtgatcgt cggaccttgg attcttgctc tagtccttac cttgccagtt 480
ttcctctttt tgactacagt aactattcca aatggggaca catactgtac tttcaacttt 540
gcatcctggg gtggcacccc tgaggagagg ctgaaggtgg ccattaccat gctgacagcc 600
agagggatta tccggtttgt cattggcttt agcttgccga tgtccattgt tgccatctgc 660
tatgggctca ttgcagccaa gatccacaaa aagggcatga ttaaatccag ccgtccctta 720
cgggtcctca ctgctgtggt ggcttctttc ttcatctgtt ggtttccctt tcaactggtt 780
gcccttctgg gcaccgtctg gctcaaagag atgttgttct atggcaagta caaaatcatt 840
gacatcctgg ttaacccaac gagctccctg gccttcttca acagctgcct caaccccatg 900
ctttacgtct ttgtgggcca agacttccga gagagactga tccactccct gcccaccagt 960
ctggagaggg ccctgtctga ggactcagcc ccaactaatg acacggctgc caattctgct 1020
tcacctcctg cagagactga gttacaggca atgtga 1056
<210> 4
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 5'引物
<400> 4
cgaagcttca ccatggcccg ctcgctgac 29
<210> 5
<211>
<212> DNA
<213> 人工
<400> 5
cgctcgagtc acagcaggtt gatctcgtcc 30
<210> 6
<211> 1125
<212> DNA
<213> 人
<220>
<223>
<400> 6
atggcccgct cgctgacctg gcgctgctgc ccctggtgcc tgacggagga tgagaaggcc 60
gccgcccggg tggaccagga gatcaacagg atcctcttgg agcagaagaa gcaggaccgc 120
ggggagctga agctgctgct tttgggccca ggcgagagcg ggaagagcac cttcatcaag 180
cagatgcgga tcatccacgg cgccggctac tcggaggagg agcgcaaggg cttccggccc 240
ctggtctacc agaacatctt cgtgtccatg cgggccatga tcgaggccat ggagcggctg 300
cagattccat tcagcaggcc cgagagcaag caccacgcta gcctggtcat gagccaggac 360
ccctataaag tgaccacgtt tgagaagcgc tacgctgcgg ccatgcagtg gctgtggagg 420
gatgccggca tccgggccta ctatgagcgt cggcgggaat tccacctgct cgattcagcc 480
gtgtactacc tgtcccacct ggagcgcatc accgaggagg gctacgtccc cacagctcag 540
gacgtgctcc gcagccgcat gcccaccact ggcatcaacg agtactgctt ctccgtgcag 600
aaaaccaacc tgcggatcgt ggacgtcggg ggccagaagt cagagcgtaa gaaatggatc 660
cattgtttcg agaacgtgat cgccctcatc tacctggcct cactgagtga atacgaccag 720
tgcctggagg agaacaacca ggagaaccgc atgaaggaga gcctcgcatt gtttgggact 780
atcctggaac taccctggtt caaaagcaca tccgtcatcc tctttctcaa caaaaccgac 840
atcctggagg agaaaatccc cacctcccac ctggctacct atttccccag tttccagggc 900
cctaagcagg atgctgaggc agccaagagg ttcatcctgg acatgtacac gaggatgtac 960
accgggtgcg tggacggccc cgagggcagc aagaagggcg cacgatcccg acgcctcttc 1020
agccactaca catgtgccac agacacacag aacatccgca aggtcttcaa ggacgtgcgg 1080
gactcggtgc tcgcccgcta cctggacgag atcaacctgc tgtga 1125

Claims (15)

1.由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[化学式1]
其中
在式(I)中，Ar1为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的单环芳族杂环基或具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基；
Ar2为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的单环芳族杂环基或具有9或10个原子且任选具有取代基的二环芳族杂环基；
R1为氢原子、C1至C3烷基或-CONXY；
X和Y独立地为氢原子或C1至C3烷基；
A为氢原子、氰基、羟基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基羰基、任选具有取代基的5-元芳族杂环基、任选具有取代基的5-元非芳族杂环基、任选具有取代基的6-元芳族杂环基、任选具有取代基的6-元非芳族杂环基、-CONHZ、-C(＝NH)-NHZ或-C(NH2)＝NZ，其中Z为氢原子、羟基、四唑基、任选具有取代基的羟基C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、任选具有取代基的羧基C1至C6烷基、任选具有取代基的氨基羰基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基；
L为单键或C1至C3亚烷基；且
每个用星号标记的叔碳原子为不对称碳原子。
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，A选自氰基、羟基或以下A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)、A10)和A11)：
[化学式2]
其中R2为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基；
R3为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、羧基、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、C1至C6烷基氧基羰基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基硫基、任选具有取代基的C1至C6烷基亚硫酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基、任选具有取代基的杂环基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R3为-CONR5R6或-NR5R6时，则R5为氢原子、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
Z为氢原子、羟基、任选具有取代基的C1至C6烷基、任选具有取代基的C1至C6酰基、任选具有取代基的C1至C6烷基氧基、任选具有取代基的羧基C1至C6烷基或任选具有取代基的C1至C6烷基磺酰基；
R4为任选具有取代基的C1至C3烷基；
W1为C-R7或氮原子；
R7为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基；且
W2为氧原子、硫原子或N-R2。
3.权利要求2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，A为羟基或选自以下的基团：A1a)、A1b)、A1c)、A1d)、A1e)、A1f)、A2a)、A2b)、A2c)、A2aa)、A3a)、A3b)、A3ba)、A3bb)、A4a)、A4b)、A4c)、A5a)、A6a)、A7a)、A7b)、A7c)、A8a)、A9a)、A10a)和A11a)：
[化学式3]
其中当A为A1a)、A1b)、A1c)、A1d)、A1e)、A1f)、A5a)或A7a)时，R2为氢原子或任选取代有选自以下的基团的C1至C6烷基：卤素原子、羟基、C1至C3烷基氧基、羧基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、氨基、C1至C3烷基氨基、C1至C3烷基磺酰基氨基、C1至C3酰基氨基、C1至C3烷基氨基羰基和杂环基；
当A为A2a)、A2b)、A2c)、A4a)、A4b)、A4c)、A3a)、A3b)、A6a)或A9a)时，R3选自以下i)至ix)：
i)氢原子，
ii)卤素原子，
iii)氰基，
iv)羧基，
v)C1至C6烷基氧基羰基，
vi)任选取代有C1至C3烷基的氨基甲酰基，
vii)任选取代有选自以下的基团的C1至C6烷基：卤素原子、羟基、C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基氧基、羧基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基磺酰基、氨基、C1至C3烷基氨基、C1至C3烷基磺酰基氨基、C1至C3酰基氨基、C1至C3烷基氨基羰基和杂环基，
viii)-CONR5R6，其中R5为氢原子、C1至C6烷基、C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基，
ix)任选具有取代基的杂环基；
当A为A2aa)或A3ba)时，R5为氢原子、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、卤代-C1至C6烷基、C1至C6酰基、羟基C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
当A为A8a)时，R4为C1至C3烷基；
当A为A10a)时，Z为羟基C1至C6烷基氧基、羟基C1至C6酰基、羧基C1至C6烷基氧基、C1至C3烷基氨基羰基、C1至C6烷基磺酰基C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基；且
当A为A11a)时，Z为氢原子、羟基、C1至C6烷基、羟基C1至C6烷基、C1至C6酰基、C1至C6烷基氧基、羧基C1至C6烷基或C1至C6烷基磺酰基。
4.权利要求1至3中任一项的脲化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar2选自以下B1)、B2)、B3)和B4)：
[化学式4]
W3和W4中的一个为氮原子，且另一个为CH或氮原子；
W5为氧原子、硫原子或N-R2；
W6为C＝O、CH2、CF2、CHOH、N-R2、氧原子或硫原子；
当Ar2为B3)或B4)且W5和W6为N-R2时，则R2为氢原子或C1至C6烷基；
R8为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1至C3烷基、C2至C3烯基、C3至C6环烷基、卤代-C1至C3烷基、羟基C1至C4烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基、C1至C3烷基硫基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、卤代-C1至C3烷基磺酰基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R8为-CONR5R6或-NR5R6时，R5为氢原子、C1至C6烷基、C1至C6酰基或C1至C6烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1至C3烷基、卤代-C1至C3烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C6烷基氧基或-CONR5R6，其中R5为氢原子或C1至C6烷基，且R6为氢原子或C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；
R10为氢原子、卤素原子或C1至C3烷基；且
m为0或1。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar1为选自以下的基团：C1)、C2)和C3)：
[化学式5]
W7和W8中的一个为氮原子，且另一个为CH或氮原子；
W9为氧原子、硫原子或N-R2；
当W9为N-R2时，R2为氢原子或C1至C6烷基；
R11为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C3烷基、卤代-C1至C3烷基、羟基C1至C4烷基、C2至C3烯基、C2至C3炔基、C3至C6环烷基、C1至C3烷基氧基、卤代-C1至C3烷基氧基、C3至C6环烷氧基、C1至C6酰基、C1至C3烷基氧基羰基、C1至C3烷基硫基、C1至C3烷基亚硫酰基、C1至C3烷基磺酰基、芳基、芳基氧基、取代有C1至C3烷基的杂环基、-CONR5R6或-NR5R6，其中当R11为-CONR5R6或-NR5R6时，R5为氢原子、C1至C3烷基、C1至C3酰基或C1至C3烷基磺酰基，且R6为氢原子或C1至C3烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；且
R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1至C3烷基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，A选自以下A1a)、A2a)、A3b)、A2e)和A10ab)：
[化学式6]
当A为A1a)时，R2为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基；
当A为A2a)或A3b)时，R3为氢原子、羟基、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基；
当A为A2e)时，R5为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基，且R6为氢原子或任选具有取代基的C1至C6烷基，或R5和R6可一起形成3-至10-元杂环烷基；且
当A为A10ab)时，R13为氢原子、C1至C3烷基或羟基C1至C4烷基。
7.权利要求1至6中任一项的脲化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar2选自B1a)和B4a)：
[化学式7]
当Ar2为B1a)时，R8为氟原子、氯原子、氰基、C1至C3烷基、C1至C3烷基氧基、C1至C3酰基或羟基C1至C4烷基；且
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基或C1至C3烷基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar1为C1a)：
[化学式8]
R11为氢原子、卤素原子、氰基、三氟甲基或C1至C3烷基；且
R12为氢原子或卤素原子。
9.权利要求1至8中任一项的脲化合物或其药理学上可接受的盐，其中
在式(I)中，Ar2为B1aa)：
[化学式9]
且
R8为氰基、乙基、乙酰基或C1至C3烷基氧基。
10.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
所述由式(I)表示的化合物为
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-氰基苯基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-乙基苯基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
(-)-(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]乙基}脲,
1-(4-氯苯基)-3-{(1S,2R)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-{(1S,2S)-1-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-乙基苯基)-1-{5-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-(3-羟基丙基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-(3-羟基丁基)-2H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氟苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-1-(4-氰基苯基)-3-{1-[5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-2-(5-{1-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{1-[4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}脲,
(S)-N-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-乙基苯基)乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺,
(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-{2-(4-甲氧基苯基)-1-[5-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基}脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氰基苯基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)异噁唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-(2-羟基乙基)-2H-1,2,4-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基磺酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(2-(甲基磺酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-N-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
(-)-(S)-N-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氟苯基)脲基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
(-)-1-(4-氯苯基)-3-((1S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((甲基亚硫酰基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-N-((5-(2-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)脲,
(S)-N-((5-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-乙基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)乙酰胺,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-乙基苯基)-1-(5-(3-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)脲,
2-(3-(4-氯苯基)脲基-N'-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙脒,
(S)-1-[1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲,
5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-羧酸,
(-)-(S)-2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)乙酸,
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(S)-2-(5-{1-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙基}-2H-四唑-2-基)乙酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)噁唑-4-甲酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基噁唑-4-甲酰胺,
(S)-5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲酰胺,
(S)-2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)-N-甲基乙酰胺,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2H-四唑-5-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)乙酰胺,
(-)-(S)-N-(2-(5-(1-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2H-四唑-2-基)乙基)甲磺酰胺,
1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(S)-1-(1-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4-氯苯基)脲,
(+)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-(5-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)脲,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(4-乙基苯基)-N'-(2-羟基乙氧基)丙脒,
(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲基噻吩基)丙脒,
(+)-(S,Z)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N'-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)丙脒,
(S)-N-{2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺,
(S)-N-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]-1-亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基}-3-羟基丙酰胺,
(S,Z)-N-{1-氨基-3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]亚丙基}-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺,
(S)-1-{2-(4-氯苯基)-1-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)脲,
(S)-1-(2-(4-氯苯基)-1-{5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基)-3-(4-氟苯基)脲,
(S)-N-{3-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-1-亚氨基丙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺,
(S)-N-{4-(4-氯苯基)-3-[3-(4-氯苯基)脲基]-1-亚氨基丁基}-2-羟基乙酰胺,
(-)-(S)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-(2-羟基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲,
(+)-(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]脲，或
4-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-羟基丙基]-N,N-二甲基苯甲酰胺。
11.药物，其包含作为活性成分的权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
12.FPRL1激动剂，其包含作为活性成分的权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
13.治疗或预防炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病和免疫障碍的方法，包括给予权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
14.权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗或预防炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病和免疫障碍的药物中的用途。
15.药物组合物，其含有权利要求1至10中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐和药用载体，其用于预防或治疗炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病和免疫障碍。
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