CN117043157A - Erap抑制剂 - Google Patents

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丽贝卡·德普雷·普兰
罗南·雅拉雅斯
维吉尔·坎伯雷恩
夏洛特·塔贝·弗劳
瓦伦丁·纪尧姆
达米安·博斯克
伯努瓦·德普雷
皮埃尔·谢罗基
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Universite Lille 2 Droit et Sante
Institut Pasteur de Lille
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Universite Lille 2 Droit et Sante
Institut Pasteur de Lille
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Abstract

本公开涉及式(I)的新型化合物，其用作内质网氨肽酶(ERAP)的抑制剂，特别是用作ERAP2的抑制剂。本公开还涉及这些化合物的治疗用途，特别是这些化合物在治疗或预防增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症中的用途。

Description

ERAP抑制剂
技术领域
本发明涉及用作内质网氨肽酶(ERAP)抑制剂，特别是用作ERAP2抑制剂的新化合物。本发明还涉及这些化合物的治疗用途。
背景技术
适应性免疫系统的基本任务是通过识别感染或异常细胞来对抗疾病。为此，免疫系统使用实现专门细胞毒性反应的血细胞来检测细胞表面上的抗原肽(表位)。抗原肽是由细胞内蛋白质或先前内吞的细胞外蛋白质的蛋白水解产生的。呈递肽库(组库)的组成是免疫系统功能良好的关键，肽加工过程中的变化会促进疾病。例如，肿瘤细胞通常中止抗原肽的产生，而过度活跃的加工会产生导致免疫系统引起自身免疫性、自身炎症性疾病的表位。
大部分前体肽由内质网(ER)氨肽酶ERAP酶(ERAP1、ERAP2和ERAP1,2异二聚体；简称ERAP)加工。ERAP将N-末端延伸的前体修饰为成熟的表位。1，2这些表位负载到HLAI类分子(MHC-I)上，并呈现在抗原呈递细胞和肿瘤细胞的表面，以指导免疫系统并参与免疫反应。重要的是，一些抗原表位也可以被ERAP破坏成不再能够结合MHC I类分子的肽。抗原组库的整体组成对免疫系统的细胞毒性反应具有深远的影响，ERAP酶已成为影响其形成并调节T细胞和NK细胞细胞毒性反应的关键蛋白质。3,4
ERAP1和ERAP2的多态性与各种人类疾病的易感性相关。5特别是，这些疾病包括病毒感染、癌症和增殖性疾病、自身免疫性疾病。6，7
相关自身免疫性疾病的例子包括但不限于MHC-I类炎症性疾病脊柱关节炎、白塞氏病、鸟射性葡萄膜炎(Birdshot uveitis)、银屑病、1型糖尿病。这些相关性与ERAP活性和特异性的变化有关。
已经表明，ERAP是在癌症中增强T细胞和NK细胞细胞毒性反应的重要靶标。8，9， 10ERAP基因型与肿瘤的免疫浸润相关，并强烈预测癌症的总体存活率。最近的研究强调，ERAP2的低水平可与抗PD-L1(免疫疗法)在膀胱癌管腔亚型患者中的反应改善有关。11同样，体内功能缺失的CRISP基因筛选显示，在小鼠移植性肿瘤模型中，ERAP1的缺失会增加抗PD-1免疫疗法的疗效。12最后，ERAP调节对感染(HCV、HCMV、流感病毒、HPV、HIV、SARS-CoV-2、结核病)的反应。13，14
ERAP抑制剂已被证明可以调节抗原呈递和免疫反应。15，16，17一种抑制剂被证明能抑制脊柱关节炎细胞模型中的Th17反应。18同一种化合物可调节患者癌细胞的免疫肽组。19
这些临床和临床前结果提示ERAP酶在体内具有重要功能，并支持它们是这些疾病的治疗靶点。
因此，需要有效的ERAP抑制剂，特别是选择性ERAP抑制剂。更具体地说，提供选择性和有效的ERAP抑制剂用于治疗或预防涉及T细胞和/或NK细胞识别MHC-1上负载的抗原肽的病症，例如增殖性、自身免疫性和自身炎症性病症，将是有利的。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
n是0或1；
R1选自由苯基、萘基、吲哚基和苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)组成的组，其中所述苯基、萘基、吲哚基和苯并二氧杂环戊烯基可以被一个或多个选自由羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基(polyoxyethylenyl)、酰胺肟(amidoxime)和苯氧基组成的组的取代基取代；
R3是包含一个硫原子和任选的一个另外的氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组的取代基取代，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代；
R2是氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；和
R4选自由氢、C1-C6-烷基、-CH2-O-Ra4、-CH2-C(＝O)Rb4和-CH2-NH-C(＝O)Rc4组成的组，其中Ra4是氢或C1-C6-烷基，Rb4是羟基、C1-C6-烷氧基、氨基或C1-C6-烷基羰基氨基，并且Rc4是C1-C6-烷氧基，或
R2和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成选自吡咯烷基吗啉基、噻唑烷基和哌啶基的5或6元杂芳基；
或其水合物、溶剂化物或盐，以及包含它们的药物组合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其用于药物，特别是用于治疗或预防增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症。
本发明的其他方面如本文和权利要求中所公开的。
附图说明
图1表示根据本发明的代表性化合物23和24在增加的浓度下对模型抗原卵清蛋白特异性肽SIINFEKL的抗原呈递的细胞效应。数据参照对照组进行了归一化处理。
具体实施方式
式(I)的化合物
本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
n是0或1；
R1选自由苯基、萘基、吲哚基和苯并二氧杂环戊烯基组成的组，其中所述苯基、萘基、吲哚基和苯并二氧杂环戊烯基可以被一个或多个选自由羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基、酰胺肟和苯氧基组成的组的取代基取代；
R3是包含一个硫原子和任选的一个另外的氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组的取代基取代，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代；
R2是氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；和
R4选自由氢、C1-C6-烷基、-CH2-O-Ra4、-CH2-C(＝O)Rb4和-CH2-NH-C(＝O)Rc4组成的组，其中Ra4是氢或C1-C6-烷基，Rb4是羟基、C1-C6-烷氧基、氨基或C1-C6-烷基羰基氨基，并且Rc4是C1-C6-烷氧基，或
R2和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成选自吡咯烷基吗啉基、噻唑烷基和哌啶基的5或6元杂芳基；
或其水合物、溶剂化物或盐。
本发明上下文中优选的盐是式(I)的化合物的生理上可接受的盐。然而，本发明还包括本身不适于药物应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
术语“生理上可接受的盐”是指式(I)的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如式(I)的化合物的酸加成盐，例如无机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、双硫酸、磷酸或硝酸，或者例如有机酸的酸加成盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、帕莫酸、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡萄糖庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
本发明上下文中的溶剂化物被描述为通过与溶剂分子配位形成固态或液态复合物的那些形式的化合物。水合物是与水配位的溶剂化物的一种特殊形式。
本发明包括式(I)的化合物的所有可能的立体异构体，作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体的任何比例的任何混合物。式(I)的化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离可以通过任何合适的现有技术方法实现，例如色谱法，特别是例如手性色谱法。
术语“被一个或多个……取代”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选自指定基团的选项取代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基的组合是允许的。
本文使用的术语“C1-C6-烷基”是指1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
本文使用的术语“C1-C6-羟基烷基”是指本文定义的被一个或多个羟基取代的C1-C6-烷基。C1-C6-羟基烷基的例子包括2-羟乙基。
本文使用的术语“C1-C6-卤代烷基”是指本文定义的被一个或多个卤素取代的C1-C6-烷基。C1-C6-卤代烷基的例子包括三氟甲基。
本文使用的术语“卤素”是指氯、溴、碘和氟。
本文使用的术语“C3-C6-环烷基”是指含有3至6个碳原子的单环体系，其中这些基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。在一些实施方案中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本文使用的术语“C1-C6-烷氧基”是指式-O-C1-C6-烷基的基团，其中C1-C6-烷基如本文所定义。
本文使用的术语“C1-C6-卤代烷氧基”是指式-O-C1-C6-卤代烷基的基团，其中C1-C6-卤代烷基如本文所定义。
本文使用的术语“C1-C6-羟基烷氧基”是指式-O-C1-C6-羟基烷基的基团，其中C1-C6-羟基烷基如本文所定义。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基”是指式-O-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基的基团，其中C1-C6-烷基如本文所定义。
本文使用的术语“氨基甲酰基”指式-C(＝O)-NH2的基团。
本文使用的术语“C1-C6-烷基氨基甲酰基”是指具有式-C(＝O)NH-C1-C6-烷基的基团。
本文使用的术语“C1-C6-烷基羰基氨基”是指具有式-NH-C(＝O)-C1-C6-烷基的基团，其中C1-C6-烷基如本文所定义。
本文使用的术语“C1-C6-氨基烷基”是指具有式–(CH2)n-NH2的基团，其中n为1-6。
术语“酰胺肟”或“羟基氨基甲酰亚胺基”是指基团-C(＝NH)NHOH或-C(＝NOH)NH2。
本文使用的“吲哚基”包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基。
本文使用的“吡啶基”包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
本文使用的“苯并二氧杂环戊烯基”包括1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基和1,4-苯并二氧杂环戊烯-6-基。
在上式(I)中，当R1是苯基时，R1可以是单取代的、二取代的或三取代的。取代基可以在苯环上的任何位置(即邻位、间位和/或对位)。取代基可以如上所述。典型地，R1可以被一个或多个选自由羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基和苯氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1是在邻位、间位或对位被单取代的苯基。在一些实施方案中，R1是邻位和对位取代的苯基。在一些实施方案中，R1是对位取代和双邻位取代的苯基。
在一些实施方案中，R1是：
其中Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基、酰胺肟和苯氧基组成的组。
在一些实施方案中，R1是：
其中Ra和Rb独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基和苯氧基组成的组。在一些实施方案中，Ra和Rb独立地选自由氢、羟基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和苯氧基组成的组。在一些实施方案中，Ra是羟基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、叔丁氧基)、C1-C6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基(例如甲氧基乙氧基)、酰胺肟或苯氧基，通常是羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、叔丁氧基)、C1-C6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)或苯氧基，Rb是氢。在一些实施方案中，Ra是羟基或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)，Rb是卤素(例如氯或氟)或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)。
在上式(I)中，其中R1是吲哚基，R1优选是吲哚-3-基，其可以被一个或多个如上所述的取代基取代。在一些实施方案中，R1是未取代的吲哚-3-基。
在上式(I)中，其中R1是萘基，R1优选是萘-2-基，其可以被一个或多个如上所述的取代基取代。在一些实施方案中，R1是未取代的萘-2-基。
在上式(I)中，其中R1是苯并二氧杂环戊烯基，R1优选是1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，其可以被一个或多个如上所述的取代基取代。在一些实施方案中，R1是未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
在上式(I)中，R2可以是氢、C1-C3-烷基(例如甲基)、环丙基，通常是氢或C1-C3-烷基(例如甲基)。
在上式(I)中，R3可以是选自由噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻喃基、二噻啉基(dithiinyl)和噻嗪基组成的组的5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基可以如本文公开的那样被取代。
在一些实施方案中，在上式(I)中，R3可以是选自由噻吩基、噻唑基和异噻唑基组成的组的5元杂芳基，其中所述噻吩基、噻唑基和异噻唑基可以如本文公开的那样被取代。
在一些实施方案中，在上式(I)中，R3是噻吩基，其可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组的取代基取代，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R3是
其中R5选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R3是
其中R5选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)组成的组，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R3是
其中R6选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组。
在一些实施方案中，R3是噻唑基，其中所述噻唑基可以如本文公开的那样被取代。
在上式(I)中，R4可以是氢、C1-C3-烷基(例如甲基)或C3-C6-烷基(例如环丙基)，通常是氢或C1-C3-烷基(例如甲基)。
在一些特定的实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物：
其中：
n是0或1；
R1是本文公开的吲哚-3-基、萘-2-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或取代的苯基，特别是：
其中Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基、酰胺肟和苯氧基组成的组，或
其中Ra和Rb独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基、酰胺肟和苯氧基组成的组，通常为氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基和苯氧基；
R2是氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，优选氢或C1-C3-烷基；
R3是选自由噻吩基、噻唑基和异噻唑基组成的组的5元杂芳基，其中所述噻吩基、噻唑基和异噻唑基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组的取代基取代，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代，优选R3是如本文公开的可以被取代的噻吩基，更优选R3是：
其中R5选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代；和
R4选自由氢、C1-C6-烷基、-CH2-O-Ra4、-CH2-C(＝O)Rb4和-CH2-NH-C(＝O)Rc4组成的组，其中Ra4是氢或C1-C6-烷基，Rb4是羟基、C1-C6-烷氧基、氨基或C1-C6-烷基羰基氨基，并且Rc4是C1-C6-烷氧基，优选R4是氢或C1-C6-烷基；
在这些特定的实施方案中的一些中，R1是：
其中Ra和Rb独立地选自由氢、氰基、羟基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和苯氧基组成的组。在一些实施方案中，Ra是羟基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、叔丁氧基)、C1-C6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基(例如甲氧基乙氧基)、酰胺肟或苯氧基，通常是羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、叔丁氧基)、C1-C6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)或苯氧基，Rb是氢。在一些实施方案中，Ra是羟基或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)，Rb是卤素(例如氯或氟)或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)。
在这些特定的实施方案中的一些中，R3是
其中R5选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)组成的组，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代。
在这些特定的实施方案中的一些中，R3是
其中R6选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组。
在一些实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物：
其中n、R1、R2、R3和R4如本文所公开；
或其水合物、溶剂化物或盐。
本发明包括“实施例”部分公开的任何式(I)的化合物(即本文公开的化合物1至48中的任何一种以及它们的混合物)。
式(I)的化合物的合成
式(I)的化合物可以根据以下方案(方案1、2、3和4)制备。下面描述的方案和步骤说明了本发明的式(I)的化合物的合成路线，并且不旨在进行限制。在下文中，除非另有说明，n、R1、R2、R3和R4具有上文公开的含义。
路线A
方案1：由式(VIII)的化合物制备式(I)的化合物的路线，其中n、R1、R2、R3和R4具有如上定义的含义。式(VIII)的化合物可以通过已知的方法，例如实施例部分公开的方法，由市售的前体容易地制备。
试剂和条件：(a)KCN、NH2OH/H2O(1/1:w/w)、甲醇，室温，过夜；(b)磺酰胺-炔烃(式(V)的化合物))、CuSO4.5H2O、抗坏血酸钠、二甲基甲酰胺/H2O或二噁烷/H2O，室温，过夜。
如果反应顺序需要保护氨基，则氨基保护基团可以在最后阶段通过任何常规方法被裂解。例如，叔丁氧基羰基(Boc)可以通过向式(I)的化合物中加入盐酸来裂解(HCl 4N二噁烷，1天，室温)。然后可以通过在水中加入碳酸钾(pH 10)以钾盐的形式分离该化合物。
本文使用的“磺酰胺-炔烃”是指式(V)的化合物：
其中R2、R3和R4如本文所公开。式(V)的化合物可以通过已知的方法，例如实施例部分公开的方法，由市售的前体容易地制备。
在一些方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)使式(VIII)的化合物在甲醇中与羟胺水溶液反应，得到式(IX)的化合物；
(2)在五水合硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，使式(IX)的化合物与式(V)的化合物反应，得到式(I)的化合物；
(3)如果式(I)的化合物包含被氨基保护基团(例如Boc)保护的氨基，则裂解所述氨基保护基团并回收钾盐形式的式(I)的化合物。
路线B
方案2：由式(VIII)的化合物制备式(I)的化合物的路线，其中n、R1、R2、R3和R4具有如上定义的含义。式(VIII)的化合物可以通过已知的方法，例如实施例部分公开的方法，由市售的前体容易地制备。
试剂和条件：(b)磺酰胺-炔烃(式(V)的化合物，见上文)、CuSO4.5H2O、抗坏血酸钠、二甲基甲酰胺/H2O或二噁烷/H2O，室温，过夜；(a)KCN、NH2OH/H2O(1/1:w/w)、甲醇，室温，过夜。
如上所述，如果反应顺序需要保护氨基，则氨基保护基团可以在最后阶段通过任何常规方法被裂解。例如，叔丁氧基羰基(Boc)可以通过向式(I)的化合物中加入盐酸来裂解(HCl 4N二噁烷，1天，室温)。三甲基甲硅烷基可以被THF中的TBAF裂解。然后可以通过在水中加入碳酸钾(pH 10)将该化合物转化为钾盐。
在一些方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在五水合硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，使式(VIII)的化合物与式(V)的化合物反应，得到式(X)的化合物；
(2)使式(X)的化合物在甲醇中与羟胺的水溶液反应，得到式(I)的化合物。
路线C
方案3：由式(VIII)的化合物制备式(I)的化合物的路线，其中n、R1、R2、R3和R4具有如上定义的含义。式(VIII)的化合物可以通过已知的方法，例如实施例部分公开的方法，由市售的前体容易地制备。
试剂和条件：(b)磺酰胺-炔烃(式(V)的化合物)、CuSO4.5H2O、抗坏血酸钠、二甲基甲酰胺/H2O或二噁烷/H2O，室温，过夜；(C)硼酸(R5-B(OH)2，其中R5是如本文公开的任选取代的苯基或吡啶基)、Pd(PPh3)4、Cs2CO3、二噁烷/H2O(4/1:v/v)，70℃，1小时45分钟至4小时；(a)KCN、NH2OH/H2O(1/1:w/w)、甲醇，室温，过夜。(x)如果Boc脱保护是必要的：HCl 4N二噁烷，1天，室温；然后将碳酸钾(pH 10)溶于水中。
如上所述，如果反应顺序需要保护氨基，则氨基保护基团可以在最后阶段通过任何常规方法被裂解。例如，叔丁氧基羰基(Boc)可以通过向式(I)的化合物中加入盐酸来裂解(HCl 4N二噁烷，1天，室温)。然后可以通过在水中加入碳酸钾(pH 10)将该化合物转化为钾盐。
在一些方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在五水合硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，使式(VIII)的化合物与式(V)的化合物反应，得到式(X)的化合物，其中R3是溴取代的噻吩基；
(2)在四钯存在下，使式(X)的化合物与R5-B(OH)2反应，并与碳酸铯和硼酸反应，得到式(XI)的化合物，其中R5是苯基或吡啶基，任选如本文所公开的被取代：
/>
(3)使式(XI)的化合物在甲醇中与羟胺的水溶液反应，得到式(I)的化合物；
(4)如果式(I)的化合物包含被氨基保护基团(例如Boc)保护的氨基，则裂解所述氨基保护基团并回收钾盐形式的式(I)的化合物。
路线D
方案4：由式(VII)的化合物制备式(I)的化合物的路线，其中n、R1、R2和R3具有如上定义的含义。式(VII)的化合物可以通过已知的方法，例如实施例部分公开的方法，由市售的前体容易地制备。
试剂和条件：(i)R2-N-炔丙胺、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、三乙胺、二甲基甲酰胺，室温并过夜；(j)二甲基甲酰胺，回流过夜；(k)HCl、H2O，85℃，MW，3h；(l)SOCl2、甲醇，0℃至室温，过夜；(m)R3-磺酰氯(R3-SO2Cl)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲基甲酰胺，0℃至室温，过夜；(p)KCN、NH2OH/H2O(1/1:w/w)、甲醇，室温，过夜。
在一些方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和三乙胺的存在下，使式(VII)的化合物和R2-N-炔丙胺反应，得到式(XII)的化合物；
(2)环化式(XII)的化合物，得到式(XIII)的化合物；
(3)将式(XIII)的化合物开环，得到式(XIV)的化合物；
(4)使式(XIV)的化合物与亚硫酰氯反应，得到式(XV)的化合物；
(5)使式(XV)的化合物与R3-磺酰氯反应，得到式(XVI)的化合物；
(6)使式(XVI)的化合物在甲醇中与羟胺的水溶液反应，得到式(I)的化合物。
通过本领域技术人员已知的任何方法，可以将式(I)的化合物转化成如本文所述的任何盐，特别是药学上可接受的盐。类似地，通过本领域技术人员已知的任何方法，可以将式(I)的化合物的任何盐转化成游离化合物。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，作为单一盐，或作为所述盐的任何比例的任何混合物。
中间体
本发明还涉及上文和实施例部分公开的任何中间体。
治疗应用
在下文中，表述“式(I)的化合物”是指本文所述的式(I)的化合物，包括在“实施例”部分公开的任何式(I)的化合物，以及其任何盐、水合物、溶剂化物、异构体、任何比例及任何组合的异构体混合物。因此，术语“式(I)的化合物”可以指单一的式(I)的化合物或两种或多种式(I)的化合物的组合或其盐、水合物、溶剂化物、异构体或异构体混合物。
已经发现式(I)的化合物是ERAP的有效抑制剂，特别是有效的ERAP2抑制剂。“抑制剂”是指能够降低或抑制酶活性的分子。式(I)的化合物影响呈递至细胞毒性T细胞和/或NK细胞的抗原肽组库。因此，式(I)的化合物可用于药物。特别地，式(I)的化合物可用于调节人类和动物的适应性免疫反应。更具体而言，式(I)的化合物可用于治疗或预防涉及T细胞和/或NK细胞识别MHC-1上负载的抗原肽的病症，例如增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症。换句话说，式(I)的化合物可用于治疗或预防涉及ERAP2活性的病症。式(I)的化合物也可用于治疗或预防感染性病症。
本文使用的术语“病症”是指疾病、病况或病情。
本文使用的术语“治疗”是指对抗、减轻、减少、缓解、抑制、排斥、治愈或改善病症的状况。
本文使用的术语“预防”是指避免或减少感染、经历、遭受或患有病症的风险。
病症的治疗或预防可以是部分的或完全的。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于药物中。
根据另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防涉及T细胞和/或NK细胞识别MHC-1上负载的抗原肽的病症或T细胞和/或NK细胞识别MHC-1上负载的抗原肽起作用的病症。换句话说，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防涉及ERAP2活性的病症。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防观察到ERAPS异常活性的病症。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于调节MHC-1呈递的抗原肽组库。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用作ERAP2抑制剂。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症。换句话说，本发明涉及式(I)的化合物用于治疗或预防增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防增殖性病症如癌症。癌症包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌)、成神经细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、白血病(例如急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病)、黑色素瘤和淋巴瘤(例如弥漫性B细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤)。具体而言，癌症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、尿路上皮癌、梅克尔细胞癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、肝细胞癌和恶性胸膜间皮瘤。
特别地，式(I)的化合物可用于癌症免疫疗法和/或放射疗法。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防自身免疫性病症，例如脊柱关节炎(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎)、银屑病、鸟射性视网膜脉络膜病变或1型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防自身炎症性病症如白塞氏病或银屑病。
根据另一方面，本发明涉及使用治疗有效量的式(I)的化合物治疗或预防病症的方法，所述病症特别是增殖性病症、炎症性病症和免疫性病症，特别是癌症、脊柱关节炎(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎)、鸟射性视网膜脉络膜病变、1型糖尿病、白塞氏病或银屑病。换句话说，本发明涉及在受试者中治疗病症的方法，所述病症特别是增殖性病症、自身免疫性和自身炎症性病症，特别是癌症、脊柱关节炎(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎)、鸟射性视网膜脉络膜病变、1型糖尿病、白塞氏病或银屑病，所述方法包括向受试者(可以是人或动物)施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。
本文使用的“治疗有效量”是指以下的量：(i)治疗或预防特定病症，(ii)减弱、改善或消除特定病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定病症的一种或多种症状发作。构成治疗有效量的化合物的量将根据许多因素而变化，例如化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用途径、所治疗病症的类型及其严重程度、与所述化合物联合或同时使用的药物以及患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食。这种有效量可以由本领域普通技术人员根据他们自己的知识常规确定。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗病症的方法中，所述病症特别是增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症，特别是癌症、脊柱关节炎(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎)、鸟射性视网膜脉络膜病变、1型糖尿病、白塞氏病或银屑病。
根据另一方面，本发明涉及式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗病症的药物组合物(优选药物)的用途，所述病症特别是增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症，更特别是癌症、脊柱关节炎(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎)、鸟射性视网膜脉络膜病变、1型糖尿病、白塞氏病或银屑病。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，特别是药物，其包含式(I)的化合物和一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及它们用于上述目的的用途。
一方面，本发明涉及药物组合物，特别是药物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物尤其可用于治疗或预防病症，特别是增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症，特别是癌症、脊柱关节炎(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎)、鸟射性视网膜脉络膜病变、1型糖尿病、白塞氏病或银屑病。
药学上可接受的赋形剂包括填充剂和载体、软膏基质、栓剂基质、溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂或湿润剂、缓冲剂、酸和碱、等渗剂、吸附剂、增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂、崩解剂、用于薄膜或扩散膜的包衣材料和成膜剂、胶囊材料、天然或合成聚合物、增塑剂、渗透增强剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、调味剂、甜味剂、风味和/或气味掩蔽剂。
所述药物组合物可以进一步包含一种或多种另外的药物活性剂，例如抗癌剂，特别是用于免疫疗法或放射疗法的抗癌剂、缓解病症的抗风湿药(DMARD)和当前用于免疫性病症的免疫疗法。
所述药物组合物可以进一步包含一种或多种抗病毒剂或抗菌剂。
所述药物组合物还可以进一步包含其他ERAP1或ERAP2或IRAP抑制剂。
药物组合
一种或多种式(I)的化合物可以在与一种或多种药物活性剂的组合疗法(药物组合)中以治疗有效量施用。
因此，本发明还涉及这样的药物组合。例如，本发明的化合物可以与抗癌剂组合，特别是用于免疫疗法或放射疗法的抗癌剂、缓解病症的抗风湿药(DMARD)、当前用于免疫性病症的免疫疗法或其它ERAP1或ERAP2或IRAP抑制剂。
这些化合物可以同时(作为单一制剂或单独制剂)、依次或分别施用。
在本发明的一个方面，在施用一种或多种其它药物活性剂之前施用式(I)的化合物。
在本发明的另一方面，式(I)的化合物与一种或多种其它药物活性剂一起施用。
在本发明的另一方面，本发明的式(I)的化合物在一种或多种其它药物活性剂施用后立即施用。
单一药物活性剂(式(I)的化合物和其它药物活性剂)可以包装在试剂盒中或分开包装。
施用途径
式(I)的化合物可以具有全身和/或局部活性。为此，它们可以以合适的方式施用，例如通过口服、皮肤、透皮或肠胃外途径。
用于口服施用的合适施用形式包括例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干剂(lyophylisate)、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒、丸剂、粉剂、乳液、悬浮液、气雾剂或溶液。
用于肠胃外施用的合适施用形式是溶液、悬浮液、乳液、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注用制剂。
用于皮肤或透皮施用途径的合适施用形式是，例如，用于水性悬浮液(洗液、摇动混合物)、亲脂性悬浮液、乳液、软膏、乳膏、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫或扑粉的药物形式。
现在将通过以下实施例来描述本发明的实施方案，这些实施例仅用于说明目的，并不意图限制本公开的范围。
实施例
合成
I.式(I)的1,4-二取代的1,2,3-三唑的制备
I.1氨基酸衍生物的制备
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯。
向烧瓶中装入(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(50mg，0.169mmol，1当量)、苯基硼酸(41mg，0.339mmol，2当量)、二乙酸铜(31mg，0.169mmol，1当量)和分子筛。加入二氯甲烷和吡啶，混合物在室温下搅拌2天。混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层三次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100/0至90/10)洗脱，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯。
外观：无色油。产量：40％。纯度：100％。LC tR＝3.33min。MS(ESI-):m/z＝372[M-H]-。
1H NMR,300MHz,MeOD-d4,δ(ppm):7.36-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.08(td,J＝7.4和0.9Hz,2H),6.96-6.88(m,4H),4.35(dd,J＝5.5和9.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.09(dd,J＝5.5和13.8Hz,1H),2.87(dd,J＝9.0和13.8Hz,1H),1.39(s,9H)。
13C NMR,75MHz,MeOD-d4,δ(ppm):174.1,158.9,157.8,157.5,133.4,131.7,130.8,124.2,119.9,119.7,80.6,56.6,52.6,38.1和28.7。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸。
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(300mg，0.808mmol，1当量)在甲醇(4mL)和水(3mL)中的溶液中加入氢氧化钠(129mg，3.23mmol，4当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl将混合物酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取产物三次，用MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸。
外观：蓝色泡沫。产量：91％。纯度：100％。LC tR＝2.78min。MS(ESI-):m/z＝356[M-H]-。
1H NMR,300MHz,MeOD-d4,δ(ppm):7.34-7.28(m,2H),7.21(m,2H),7.08(tt,J＝1.0和7.4Hz,1H),6.96-6.87(m,4H),4.34(br,1H),3.16(br,1H),2.89(br,2H),1.38(s,9H)。
13C NMR,75MHz,MeOD-d4,δ(ppm):158.9,157.9(br,2C),157.4,134.0,131.8,130.8,124.2,119.8,119.6,80.5,38.3,28.7。
(S)-2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸盐酸盐
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸(254mg，0.711mmol)在二氯甲烷(2.8mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷(1.8mL，10当量)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，得到(S)-2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸盐酸盐。
外观：黄色固体。产量：93％。纯度：97％。LC tR＝1.92min。MS(ESI+):m/z＝258[M+H]+。
1H NMR,300MHz,DMSO-d6,δ(ppm):13.82(br,1H),8.50(br,3H),7.42-7.35(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.01-6.94(m,4H),4.13(t,J＝6.1Hz,1H),3.14(d,J＝6.1Hz,1H)。
13C NMR,75MHz,DMSO-d6,δ(ppm):170.3,156.8,155.7,131.2,130.1,130.0,123.3,118.9,118.4,53.2,34.9。
I.2式(V)的化合物的制备
炔丙胺或R2-N-炔丙胺(1.1-1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺或三乙胺(1.2-3当量)溶解在二氯甲烷或二甲基甲酰胺(0.08-0.34M)中。将反应介质在0℃冷却，并添加R3-磺酰氯(1-1.2当量)。让混合物达到室温，并搅拌1小时至1夜。然后，用0.5或1M HCl(水溶液)洗涤产物两次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后，残留物在硅胶(4g柱)上过滤或通过快速色谱法纯化，得到所需的式(V)的产物：
其中R2和R3如本文所公开，R4是氢。
其中R4不同于氢的式(V)的化合物可以通过式NH2-CHR4-CCH或NHR2-CHR4-CCH的化合物与R3-磺酰氯反应获得。
下文公开了示例性的程序。
N-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺(V-10)
向搅拌中的N-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.96mmol，1.0当量)在甲醇(4mL，0.25M)中的溶液中加入HCl(1.2mL 4M的1,4-二噁烷溶液，4.81mmol，5.0当量)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发至干。将所得残留物溶解在CH2Cl2(5.2mL)、NEt3(0.26mL，2.12mmol，2.1当量)中，并加入DMAP(1个晶体)，并将所得混合物冷却至0℃。添加5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰氯(250mg，0.96mmol，1.0当量)。让反应混合物升温至室温并搅拌4小时，然后用水淬灭。分离两层，水层用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到米色粉末形式的N-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺(224mg，80％)，其可直接使用。
N-[(1R)-1-甲基丙-2-炔基]-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺(V-11)
向搅拌中的N-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(141mg，0.77mmol，1.0当量)在甲醇(3.2mL，0.25M)中的溶液中加入HCl(0.96mL 4M的1,4-二噁烷溶液，3.88mmol，5.0当量)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发至干。将所得残留物溶解在CH2Cl2(4.10mL)、NEt3(0.23mL，1.69mmol，2.1当量)中，并加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1个晶体)，并将所得混合物冷却至0℃。添加5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰氯(200mg，0.77mmol，1.0当量)。让反应混合物升温至室温并搅拌4小时，然后用水淬灭。分离两层，水层用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯1:0至1:1(v/v))，得到米色粉末形式的N-[(1R)-1-甲基丙-2-炔基]-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺(150mg，67％)。
I.3式(VIII)的化合物的制备
根据以下方案制备式(VIII)的化合物：
方案VIII-a
试剂和条件：(a1)(i)ZnCl2、K2CO3、甲醇，0℃，(ii)1H-咪唑-1-磺酰基叠氮硫酸氢盐、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、甲醇，0℃至室温，过夜；(a2)SOCl2、甲醇，0℃至室温，过夜。
或方案VIII-b
试剂和条件：A：Boc2O、TEA、1:1 1,4-二噁烷/水，室温过夜；B：K2CO3、DMF、MeI(1或2当量)，室温过夜；E(如有必要)：溴衍生物4当量、NaI 0.1当量、无水DMF、K2CO3 85℃，过夜；C：DCM、TFA6当量，室温，过夜；D：(i)ZnCl2、K2CO3、甲醇，0℃，(ii)1H-咪唑-1-磺酰基叠氮硫酸氢盐、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、甲醇，0℃至室温，过夜；
或方案VIII-c
试剂和条件：A：无水甲醇、亚硫酰氯(4当量)，0℃然后室温；B：Boc2O、TEA、1:1的1,4-二噁烷/水，室温过夜；F(如有必要)：薗头耦合反应(sonogashira cross-coupling)CuI(0.2当量)；PdCl2(PPH3)2(0.1当量)；TEA；乙炔基衍生物(1.2当量)，6小时，室温；C：DCM，TFA6当量，室温，过夜；D(i)ZnCl2、K2CO3、甲醇，0℃，(ii)1H-咪唑-1-磺酰基叠氮硫酸氢盐，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，甲醇，0℃至室温，过夜。
I.3.1方案VIII-a
I.3.1.1式(VII)的化合物的制备
式(VI)的R1-α或β氨基酸的混合物(1当量)、ZnCl2(0.06当量)和K2CO3(4当量)在惰性气氛下的无水甲醇(0.6M)中，用冰浴冷却至0℃。此外，在惰性气氛下将无水N,N-二异丙基乙胺(1.1当量)缓慢加入溶解在无水甲醇(0.3M)中的1H-咪唑-1-磺酰基叠氮硫酸氢盐(1.2当量)的溶液(溶液A)中。在0℃下，立即将含叠氮化物的溶液滴加到第一种混合物中。然后，移开冷却浴，将白色混合物在室温下搅拌一夜。然后将混合物冷却至0℃，用水(10mL)稀释，用稀盐酸水溶液(1N)小心酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取，水层再次用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层，得到式(VII)的化合物。
I.3.1.2式(VIII)的化合物的制备
式(VII)的化合物(1当量)溶解在甲醇(0.07-0.48M)中，冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(2.0当量)。将所得溶液在熔融冰浴中搅拌过夜。然后，减压蒸发溶剂，得到所需产物，或将残留物溶解在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液的混合物中，萃取两次。混合有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需的式(VIII)的产物。
I.3.2方案VIIIb或c
I.3.2.1式(XX)的化合物的制备
方案XXa
向式(VI)的氨基酸(1.0当量)和TEA(1.5当量)在冷却至0℃的1,4-二噁烷/水(15mL)的1:1(v/v)混合物中的溶液中添加Boc2O(1.2当量)。在0℃下搅拌30分钟后，将溶液升温至室温并搅拌过夜。然后在减压下除去1,4-二噁烷，剩余的含水混合物用冰浴冷却。如果需要，通过滴加1M HCl将pH调节至2。然后用EtOAc萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到轻质油状的N-Boc保护的氨基酸。
向搅拌中的N-Boc保护的氨基酸(1.0当量)和K2CO3(1.3当量)在DMF中的溶液中加入MeI(2.2当量或1当量)。将所得混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。将获得的残留物在水和EtOAc之间分配。水层进一步用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗混合物通过硅胶快速柱色谱纯化(环己烷/EtOAc 1:0至0:1(v/v))，得到式(XX)的化合物。
方案XXb
向(2S)-2-氨基-3-(4-碘代苯基)丙酸(VI)(1.00g，3.44mmol，1当量)在无水甲醇(9.0mL)中并冷却至0℃的溶液中缓慢加入亚硫酰氯(1.0mL，13.7mmol，4.0当量)。使反应混合物达到室温，然后减压浓缩，得到淡黄色盐形式的[(1S)-1-[(4-碘代苯基)甲基]-2-甲氧基-2-氧代-乙基]铵；氯化物(1.20g，定量)。
然后胺官能团被保护。向胺(1.0当量)和TEA(1.5当量)在1,4-二噁烷/水(15mL)的1:1(v/v)混合物中的冷却至0℃的溶液中加入Boc2O(1.2当量)。在0℃下搅拌30分钟后，将溶液升温至室温并搅拌过夜。然后在减压下除去1,4-二噁烷，剩余的含水混合物用冰浴冷却。然后用EtOAc萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到Boc保护的化合物(XX)。
I.3.2.2式(VIII)的化合物的制备
如果需要，酚基可以被烷基化：向化合物XX(1当量)、溴化化合物(4当量)和NaI(0.1当量)在无水DMF中的溶液中加入K2CO3(2.7当量)。反应容器装有冷凝器，将反应混合物在85℃下搅拌过夜。然后冷却至室温，蒸发至干。将所得油悬浮在CH2Cl2和NH4Cl的饱和水溶液的混合物中。水层用CH2Cl2萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤几次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到烷基化的化合物。
然后用逐滴加入的TFA(6当量)在无水DCM中或用HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，1当量)在无水甲醇中将Boc-基团去保护。将所得溶液搅拌过夜，蒸发至干，得到TFA或HCl盐形式的胺。然后使用VIII-a方案中描述的条件将氨基转化成相应的叠氮化物(VIII)。
然后在惰性气氛下将胺(1当量)、ZnCl2(0.06当量)和K2CO3(4当量)的无水甲醇(0.6M)溶液用冰浴冷却至0℃。此外，在惰性气氛下将无水N,N-二异丙基乙胺(1.1当量)缓慢加入溶解在无水甲醇(0.3M)中的1H-咪唑-1-磺酰基叠氮硫酸氢盐(1.2当量)的溶液中。在0℃下，立即将含叠氮化物的溶液滴加到胺溶液中。然后，移开冷却浴，将白色混合物在室温下搅拌一夜。然后将混合物冷却至0℃，用水(10mL)稀释，用稀盐酸水溶液(1N)小心酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取，水层再次用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层，得到式(VIII)的化合物。
或者
如果需要，碘代芳族基团可以进行薗头耦合反应：向搅拌和脱气的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-碘代苯基)丙酸甲酯(250mg，0.62mmol，1.0当量)、CuI(24mg，0.12mmol，0.2当量)和PdCl2(PPh3)2(45mg，0.06mmol，0.1当量)在TEA(7mL)中的溶液中加入乙炔基(三甲基)硅烷(0.10mL，0.74mmol，1.2当量)。所得溶液在室温下搅拌6小时，然后用水淬灭并用Et2O稀释。通过硅藻土垫(celite pad)过滤，分离两层。水层用Et2O萃取，合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc 1:0至1:1(v/v))纯化所得残留物，得到轻质油状的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]丙酸甲酯(166mg，72％)。
然后用逐滴加入的TFA(6当量)在无水DCM中或用HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，1当量)在无水MeoH中将Boc-基团去保护。将所得溶液搅拌过夜，蒸发至干，得到TFA或HCl盐形式的胺。然后使用VIII-a方案中描述的条件将氨基转化成相应的叠氮化物(VIII)。
I.4式(I)的化合物的制备
I.4.1路线A(方案1)
式(IX)的化合物的制备
向式(VIII)的化合物(1当量)在甲醇(0.04-0.35M)中的溶液中加入含水羟胺(50％w/w水溶液，0.04-0.35M)和KCN(0.1-0.5当量)。将混合物搅拌过夜。然后，减压除去溶剂，残留物通过快速硅胶柱或C18凝胶柱纯化。
式(I)的化合物的制备—Huisgen环加成
式(IX)的化合物(0.9-1当量)和式(V)的化合物(1.0-1.1当量)在二噁烷/H2O(2/1，0.07M)或二甲基甲酰胺/水(2/1或1/0.8，0.02-0.11M)中混合，然后加入五水合硫酸铜(0.1或0.2当量)，接着加入抗坏血酸钠(0.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，混合有机层，真空浓缩至干。残留物通过快速色谱法纯化，得到所需的1,4三唑。
I.4.2路线B(方案2)
式(X)的化合物的制备—Huisgen环加成
式(VIII)的化合物(0.9-1当量)和式(V)的化合物(1.0-1.1当量)在二噁烷/H2O(2/1，0.07M)或二甲基甲酰胺/水(2/1或1/0.8，0.02-0.11M)中混合，然后加入五水合硫酸铜(0.1或0.2当量)，接着加入抗坏血酸钠(0.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，混合有机层，真空浓缩至干。残留物通过快速色谱法纯化，得到所需的1,4三唑。
式(I)的化合物的制备
在室温或0℃下，向式(X)的化合物(1当量)在甲醇(1当量)中的溶液中加入含水羟胺(50％w/w水溶液，18-300当量)和KCN(0.1-0.5当量)。将混合物搅拌过夜。然后，减压除去溶剂，残留物通过快速硅胶柱或C18凝胶柱纯化。
I.4.3路线C(方案3)
式(X)的化合物的制备
式(VIII)的化合物(0.9-1当量)和其中R3是溴取代的噻吩基的式(V)的化合物(1.0-1.1当量)在二噁烷/H2O(2/1，0.07M)或二甲基甲酰胺/水(2/1或1/0.8，0.02-0.11M)中混合，然后加入五水合硫酸铜(0.1或0.2当量)，接着加入抗坏血酸钠(0.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，混合有机层，真空浓缩至干。残留物通过快速色谱法纯化，得到所需的1,4三唑。
式(XI)的化合物的制备—Suzuki偶联
向烧瓶中装入式(X)的化合物(1当量)、硼酸(R5-B(OH)2，其中R5是如本文所公开的任选取代的苯基或吡啶基)(1.5至2.1当量)、四钯(0.15当量)和碳酸铯(1.05当量)。烧瓶脱气并用氩气冲洗三次。加入脱气的二噁烷和水(3.5/1，0.15-0.22M)，将混合物升温至70℃并搅拌1小时45分钟至4小时。混合物用水稀释，用1N盐酸溶液(pH＝1-2)处理，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层三次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到所需的式(XI)的中间体。
式(I)的化合物的制备
向式(XI)的化合物(1当量)在甲醇(0.04-0.35M)中的溶液中加入含水羟胺(50％w/w水溶液，0.04-0.35M)和KCN(0.1-0.5当量)。将混合物搅拌过夜。然后，减压除去溶剂，残留物通过快速硅胶柱或C18凝胶柱纯化。
如果需要将氨基保护的基团去保护以得到式(I)的化合物，可以根据众所周知的方法进行去保护。例如，Boc基团可以通过加入4N HCl的二噁烷溶液来裂解。三甲基甲硅烷基可以被THF中的TBAF裂解。如果合适，式(I)的化合物可以在盐(例如钾盐)中分离。
II.式(I)的1,5-二取代的1,2,3-三唑的制备(路线D-方案4)
式(XII)的化合物的制备
将2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.1当量)和三乙胺(3当量)加入叠氮基氨基酸(式VII的化合物)和R2-N-炔丙胺(1.1-1.3当量)在二甲基甲酰胺(0.24-0.30M)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜，加入乙酸乙酯，有机相用HCl水溶液(0.1或1M)、NaHCO3、饱和NaCl和H2O洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到叠氮基炔(式(XII)的化合物)。
式(XIII)的化合物的制备—分子内的Huisgen环加成
将式(XII)的化合物溶解在二甲基甲酰胺(0.009-0.04M)中，加热回流，搅拌过夜，使其环化。冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(三次)。用MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。然后，通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物，得到式(XIII)的化合物。
式(XIV)的化合物的制备
式(XIII)的化合物(1当量)稀释在6M HCl水溶液(0.35-0.8M)中，并用微波在85℃加热1-3小时。然后，减压蒸发溶剂，得到盐酸盐形式的式(XIV)的化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
式(XV)的化合物的制备
将式(XIV)的粗中间体溶解在甲醇(0.09-0.25M)中，并将混合物冷却至0℃，然后加入亚硫酰氯(2当量)。溶液在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，得到所需的盐酸盐形式的化合物。
式(XVI)的化合物的制备
将式(XV)的化合物(1.1-1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺或三乙胺(1.2-3当量)溶解在二氯甲烷或二甲基甲酰胺(0.08-0.34M)中。将反应介质在0℃冷却,并添加R3-磺酰氯(1-1.2当量)。让混合物达到室温，并搅拌1小时至1夜。然后，用0.5或1M HCl(水溶液)洗涤产物两次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后，残留物在硅胶(4g柱)上过滤或通过快速色谱法纯化，得到所需的产物。
式(I)的化合物的制备
向式(XVI)的化合物(1当量)在甲醇(0.04-0.35M)中的溶液中加入含水羟胺(50％w/w水溶液，0.04-0.35M)和KCN(0.1-0.5当量)。将混合物搅拌过夜。然后，减压除去溶剂，残留物通过快速硅胶柱或C18凝胶柱纯化。
III.实施例
III.1起始原料和中间体化合物
III.1.1式(V)的化合物
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III.1.2式(VII)的化合物
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III.1.3式(VIII)的化合物
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III.1.4式(IX)的化合物
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III.1.5式(X)的化合物
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III.1.6式(XI)的化合物
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III.1.7式(XII)的化合物
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III.1.8式(XII)的化合物
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III.1.9式(XV)的化合物
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III.1.10式(XVI)的化合物
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III.1.11式(XX)的化合物
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III.2式(I)的化合物
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生物数据
I.体外ERAP活性测定
ERAP1或2的酶活性分别用L-AMC(L-亮氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素盐酸盐)或R-AMC(L-精氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素盐酸盐)测定。使用50mM的Hepes和100mM的NaCl(pH7)作为缓冲液。简而言之，通过使用nano acoustic dispenser Echo(labcyte)进行声学分配，将60nL测试化合物添加到384孔板(深色、非结合表面)中，并在环境温度下与10μL 0.8μg/mL或1μg/mL ERAP或赋形剂预孵育30分钟。然后加入10μL 10μM的底物开始反应。ERAP、底物和DMSO的最终浓度分别为0.5μg/mL、5μM和0.4％。对于动力学读数，使用Victor 3V(Perkin-Elmer)，在380nm激发，在450nm处发射。在一小时内每3分钟测量一次荧光。
Z和Z’因子根据J.-H.Zhang,T.D.Y.Chung,K.R.Oldenburg,ASimple StatisticalParameter for Use in Evaluation and Validation of High Throughput ScreeningAssays,J.Biomol.Screen.,4(1999)67-73进行计算。使用v 5.0或GraphPadv 4.0进行数据分析。
如上所述获得不同浓度下的抑制百分比，IC50以8点剂量反应曲线进行测量，并记录为至少三次独立测量的平均值。Bestatin用作参考抑制剂(在2mM处100％抑制)。使用v 5.0或GraphPad/>v 4.0进行数据分析。使用内置函数进行非线性曲线拟合和统计分析。
结果如表1和表2所示。
表1：所选式(I)的化合物的活性
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以R-AMC为底物的ERAP2的IC50
+++(<500nM)；++(<5μM)；+(>5μM)
表2：所选式(I)的化合物的活性
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以L-AMC为底物的ERAP1或ERAAP的IC50+++(<500nM)；++(<5μM)；+(>5μM)
II.九聚肽的水解
使用KSIINFEKL肽(来自Proteogenix，Schiltigheim，FR)进行酶促反应。在LC-MS/MS中注射以测量AUC之前，通过使用冰乙腈稀释(x100稀释)在期望的时间点停止酶促反应。LC-MS/MS分析在结合有三重四极杆质谱仪Xevo TQD的UPLC系统Acquity IClass/>上进行。该柱是Acquity BEH C1850*2.1mm，1.7μm柱/>并且使用以下流动相：5mM甲酸铵pH 3.75缓冲液用于溶剂(A)，5mM甲酸铵pH 3.75乙腈溶液用于溶剂(B)。在600L/min的流速下，分析方法从98％(A)开始，持续10s，然后B的百分比逐渐增加到98％，直到2分钟，保持在98％(B)持续30s，然后返回到初始条件，保持1.5分钟。进样体积为1μL。在MRM检测下，使用针对每种肽优化的参数(毛细管电压、产物离子、碰撞能、去溶剂化温度)进行MS分析。使用MassLynx软件/>进行设备控制和分析的再处理。对于XSIINFEKL，100％对应于t＝0时没有酶的肽的AUC。在t＝60分钟时进行化合物的剂量-反应曲线分析。
结果如表3所示。
表3：化合物23、24对ERAP2介导的KSIINFEKL水解为SIINFEKL的抑制
III.抗原呈递测定的实施例
根据制造商的建议使用Jetprime，用单一质粒瞬时转染HEK293细胞，所述质粒编码i)与小鼠H2kB的N末端融合的14个氨基酸的HiBiT标签(纳米荧光素酶的一部分)，ii)针对L-SIINFEKL的ER靶向的N末端延伸的抗原前体肽，和iii)TAP抑制剂(UL49.5蛋白)。转染后4h收获细胞，并铺在96孔板中，其中预先分配了所研究的化合物。使用HiBiT细胞外检测系统(Promega)在24小时后测定细胞表面上存在的HiBiT标记的H2kB蛋白的量。结果如图1所示。
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Claims (15)

1.式(I)的化合物：
其中：
n是0或1；
R1选自由苯基、萘基、吲哚基和苯并二氧杂环戊烯基组成的组，其中所述苯基、萘基、吲哚基和苯并二氧杂环戊烯基可以被一个或多个选自由羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基、酰胺肟和苯氧基组成的组的取代基取代；
R3是包含一个硫原子和任选的一个另外的氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组的取代基取代，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代；
R2是氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；和
R4选自由氢、C1-C6-烷基、-CH2-O-Ra4、-CH2-C(＝O)Rb4和-CH2-NH-C(＝O)Rc4组成的组，其中Ra4是氢或C1-C6-烷基，Rb4是羟基、C1-C6-烷氧基、氨基或C1-C6-烷基羰基氨基，并且Rc4是C1-C6-烷氧基，或
R2和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成选自吡咯烷基吗啉基、噻唑烷基和哌啶基的5或6元杂芳基；
或其水合物、溶剂化物或盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1选自由苯基、吲哚-3-基、萘-2-基和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基组成的组，其中所述苯基、吲哚-3-基、萘-2-基和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基可以被一个或多个选自由羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基、酰胺肟和苯氧基组成的组的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中R1是
其中Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、乙炔基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、聚氧乙烯基、酰胺肟和苯氧基组成的组。
4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3为选自由噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻喃基、二噻啉基和噻嗪基组成的组的5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基可如权利要求1所述被取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3为选自由噻吩基、噻唑基和异噻唑基组成的组的5元杂芳基，其中所述噻吩基、噻唑基和异噻唑基可如权利要求1所述被取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3为
其中R5选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代。
7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3为
其中R5选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基和吡啶基组成的组，其中所述苯基和吡啶基可以被一个或多个选自由卤素、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、C1-C6-氨基烷基和C1-C6-烷基氨基甲酰基组成的组的取代基取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物具有下式：
其中n、R1、R2、R3和R4如前述权利要求中任一项所述。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其是：
(R)-N-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-((N-甲基-5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-((5-溴噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
(R)-N-羟基-4-(萘-2-基)-3-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰胺；
(S)-N-羟基-4-(4-羟基苯基)-3-(4-((N-甲基-5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-4-(4-羟基苯基)-3-(4-((N-甲基-5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-4-(5-(N-((1-(1-(羟基氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基磺酰基)噻吩-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-(4-((N-甲基-5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-((5-溴噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-(4-((噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-(4-((噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-[4-[(3-噻吩基磺酰氨基)甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-2-[4-[[(3-溴-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]-3-(4-羟基苯基)丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(R)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-(4-((5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-2-(4-((5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-2-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基)-2-(4-((5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-((5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-((5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(2S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-2-[4-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(S)-4-(5-(N-((1-(1-(羟基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基磺酰基)噻吩-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-(4-((5-(吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰胺；
(3R)-4-(1H-吲哚-3-基)-3-[5-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丁烷羟肟酸；
(3S)-4-(4-羟基苯基)-3-[5-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丁烷羟肟酸；
(S)-N-羟基-4-(4-羟基苯基)-3-(4-((N-甲基-5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰胺；
(3S)-4-(4-羟基苯基)-3-[5-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丁烷羟肟酸；
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-[5-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2R)-3-(4-羟基苯基)-2-[5-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[[[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[[[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-[4-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[4-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
3-[5-[[1-[(1S)-2-(羟基氨基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-乙基]三唑-4-基]甲基磺酰胺基]-2-噻吩基]-N-甲基苯甲酰胺；
(2S)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸
(2S)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-[4-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[[甲基-[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰]氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(1S)-1-[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]乙基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(1R)-1-[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]乙基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-[[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(4-乙炔基苯基)-2-[4-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-[4-(N-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基]-2-[4-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[[(2-苯基噻唑-5-基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-2-[4-[[环丙基-[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰]氨基]甲基]三唑-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[1-[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰基]-2-哌啶基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(2S)-1-[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰基]吡咯烷-2-基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸；或
(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-[4-[[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰氨基]甲基]三唑-1-基]丙烷羟肟酸。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物和一种或多种赋形剂。
11.根据权利要求1到9中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物，其用于药物。
12.根据权利要求1到9中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗或预防增殖性病症、自身炎症性病症和自身免疫性病症。
13.根据权利要求12所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防癌症、脊柱关节炎、鸟射性视网膜脉络膜病变、1型糖尿病、白塞氏病和银屑病。
14.一种药物组合，其包含至少一种根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)的化合物以及一种或多种另外的药物活性剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合，其中所述另外的药物活性剂是抗癌剂、缓解病症的抗风湿药(DMARD)、抗病毒剂或抗菌剂或另一种ERAP1或ERAP2或IRAP抑制剂。
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