RU2732572C2 - Сульфонамидное соединение или его соль - Google Patents

Сульфонамидное соединение или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2732572C2
RU2732572C2 RU2018145761A RU2018145761A RU2732572C2 RU 2732572 C2 RU2732572 C2 RU 2732572C2 RU 2018145761 A RU2018145761 A RU 2018145761A RU 2018145761 A RU2018145761 A RU 2018145761A RU 2732572 C2 RU2732572 C2 RU 2732572C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
cancer
halogen atom
substituents
Prior art date
Application number
RU2018145761A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018145761A3 (ru
RU2018145761A (ru
Inventor
Сеидзи МИЯХАРА
Хироюки УЕНО
Соки ХАРА
Йосио Огино
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2018145761A3 publication Critical patent/RU2018145761A3/ru
Publication of RU2018145761A publication Critical patent/RU2018145761A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2732572C2 publication Critical patent/RU2732572C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому сульфонамидному соединению формулы (I), обладающему ингибирующей рибонуклеотидредуктазy активностью, и к фармацевтическим композициям, содержащим его в качестве активного ингредиента. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей рибонуклеотидредуктазy активностью, которые могут быть применимы в качестве противоопухолевого агента, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови. 12 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 ил., 21 табл., 354 пр.
[Формула 1]

Description

[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ К ИЗОБРЕТЕНИЮ]
[0001]
Настоящее изобретение относится к новому сульфонамидному соединению, обладающему ингибирующей рибонуклеотидредуктазу активностью, или его соли, и к фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.
[ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[0002]
Рибонуклеотидредуктаза (называемая далее также как RNR) состоит из гетероолигомера большой субъединицы M1 и небольшой субъединицы M2, и для проявления ферментативной активности необходима экспрессия их обеих. RNR распознает рибонуклеозид-5'-дифосфат (называемый далее также как NDP) в качестве субстрата и катализирует реакцию восстановления до 2'-дезоксирибонуклеозид-5'-дифосфата (называемого далее также как dNDP). Поскольку RNR является ограничивающим скорость ферментом в пути синтеза dNTP de novo, RNR играет важную роль в синтезе и восстановлении ДНК (непатентный документ 1).
Ферментативная активность RNR тесно связана с пролиферацией клеток, и имеется сообщение о том, что ферментативная активность особенно высока при злокачественном новообразовании (непатентный документ 2). Действительно, для различных видов солидных опухолей и рака крови сообщалось о многочисленных корреляциях с гиперэкспрессией M2, субъединицы RNR, и их прогнозе (непатентные документы 3 и 4). Кроме того, ингибирование роста клеток путем ингибирования RNR и противоопухолевое действие in vivo было зарегистрировано на клеточных линиях, полученных из нескольких видов злокачественных новообразований и на неклинических моделях (непатентные документы 5 и 6), таким образом убедительно указывается на то, что RNR является одной из важных молекул-мишеней при лечении злокачественного новообразования.
[0003]
Обычно гидроксимочевина (называемая далее также как HU) и тиосемикарбазон 3-аминопиридин-2-карбоксальдегида (называемый далее также как 3-AP) известны как соединения, обладающие ингибирующей RNR активностью. Эти соединения отличаются по структуре от сульфонамидных соединений по настоящему изобретению. Хотя HU используется клинически более 30 лет, ее ингибирующая RNR активность очень слаба, и ее влияние ограничено (непатентный документ 7). Кроме того, переносимость использования HU также считается проблемой (непатентный документ 8). Между тем, 3-AP имеет структуру, обладающую способностью образовывать хелаты с ионами металлов, и известно, что 3-AP образует хелаты главным образом с ионами железа, тем самым ингибируя RNR (непатентный документ 9). Однако было высказано предположение о том, что 3-AP имеет эффект нецелевого воздействия на различные другие белки, для образования которых требуются ионы железа, и известно, что в клинических случаях вызывались побочные эффекты, такие как гипоксия, одышка, метгемоглобинемия и тому подобное (непатентный документ 10).
Поэтому являлось весьма желательным разработать ингибитор RNR, который обладает лучшей ингибирующей RNR активностью и структурой, которая не образует хелаты с ионами металлов, а также может использоваться лечения для заболеваний, связанных с RNR, таких как опухоли.
[0004]
Между тем, в качестве соединения, имеющего сульфонамидную структуру, в непатентном документе 11 описано соединение (4а-е), имеющее следующую формулу:
[0005]
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
[0006]
(где R представляет собой CH2Ph и R' представляет собой Me). Однако соединение (4а-е) является промежуточным продуктом при получении производных 5-бензилтио-1,3,4-оксадиазола в качестве целевого соединения, обладающего активностью против ВИЧ. В непатентном документе 11 не описывается физиологическая активность соединения (4a-e) и не указывается ингибирующая RNR активность и противоопухолевое действие соединения (4a-e).
[ДОКУМЕНТ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ]
[НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ]
[0007]
[Непатентный документ 1] Annu. Rev. Biochem. 67, 71-98. (1998)
[Непатентный документ 2] J. Biol. Chem. 245, 5228-5233. (1970)
[Непатентный документ 3] Nat. Commun. 5, 3128 doi: 10,1038/ncomms 4128 (2014)
[Непатентный документ 4] Clin. Sci. 124, 567-578 (2013)
[Непатентный документ 5] Expert. Opin. Ther. Targets 17, 1423-1437 (2013)
[Непатентный документ 6] Biochem. Pharmacol. 59, 983-991 (2000)
[Непатентный документ 7] Biochem. Pharmacol. 78, 1178-11 85 (2009)
[Непатентный документ 8] Cancer Res. 54, 3686-3691 (1994)
[Непатентный документ 9] Pharmacol. Rev. 57, 547-583 (2005)
[Непатентный документ 10] Future Oncol. 8, 145-150 (2012)
[Непатентный документ 11] J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 26, 5, 668-680 (2011)
[СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]
[0008]
Объектом настоящего изобретения является новое соединение, которое селективно и сильно ингибирует RNR и может быть использовано в качестве противоопухолевого агента и терапевтического средства для лечения других заболеваний, связанных с RNR.
[СПОСОБЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]
[0009]
В результате обширных исследований по решению вышеупомянутых проблем авторы настоящего изобретения обнаружили, что группа соединений, обладающих структурой сульфонамида, представленных следующей формулой (I), обладает превосходной ингибирующей RNR активностью и может быть использована в качестве противоопухолевого агента и т.д., и разработали настоящее изобретение.
[0010]
Настоящее изобретение относится к следующему: от [1] до [33].
[1]
Соединение, представленное следующей формулой (I):
[0011]
[Химическая формула 2]
Figure 00000002
[0012]
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, или гидрокси группу, или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым присоединены R11 и R12, с образованием насыщенного углеводородного кольца, имеющего от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8 членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, причем каждое может иметь заместители,
R3 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 5-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8 членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, причем каждое может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 представляет собой атом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)]
или его соль.
[2]
Соединение или его соль в соответствии с [1], где в формуле (I):
R11 представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу;
R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу или
R11 и R12 могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым ы R11 и R12 присоединены, с образованием насыщенного углеводородного кольца, имеющего от 3 до 8 атомов углерода.
[3]
Соединение или его соль в соответствии с [1] или [2], где в формуле (I) X1 представляет собой атом кислорода.
[4]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[3], где в формуле (I) X2 представляет собой атом кислорода.
[5]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[4], где в формуле (I) X3 представляет собой -NH-.
[6]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[5], где в формуле (I) X4 представляет собой атом водорода.
[7]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[6], где в формуле (I) R1 представляет собой -C (R11)(R12)- (где R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу и R12 представляет собой атом водорода).
[8]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[7], где в формуле (I):
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8 членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, причем каждое может быть замещено Rz;
R21 представляет собой: атом галогена; аминокарбонильную группу; циано группу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную Rx; C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную Rx; C2-C6 алкинильную группу, необязательно замещенную Rx; C6-C14 ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную Ry; или 5-10 членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную Rz;
Rx представляет собой атом галогена или C6-C14 ароматическую углеводородную группу;
Ry представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси группу;
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу.
[9]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[8], где в формуле (I):
R3 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 5-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, где R3 может быть замещен R31, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместитель может быть связан с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8 членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, причем каждое может быть замещено Rc;
R31 представляет собой атом галогена; циано группу; нитро группу; карбоксильную группу; тиоамидную группу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную Ra; амино группу, необязательно замещенную Ra; C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную Rb; C1-C6 алкокси группу, необязательно замещенную Rb; C2-C7 алкоксикарбонильную группу; C1-C14 ацильную группу, необязательно замещенную Rb; C6-C14 ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную Rb; 5-10 членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную Rc; аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re; или -S(=O)2Rf;
Ra представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу;
Rb представляет собой атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу;
Rc представляет собой атом галогена; гидрокси группу; амино группу; оксо группу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильные группы; C1-C14 ацильные группы; C1-C14 ациламино группу; C1-C14 ацилокси группу или C7-C13 аралкилокси группу;
Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой: атом водорода; гидрокси группу; C7-C13 аралкилокси группу или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; альтернативно, взятые вместе с атомом азота, который является соседним по отношению к Rd и Re, образуют насыщенную или ненасыщенную 4-10 членную гетероциклическую кольцевую группу, необязательно замещенную амино группой, спиро гетероциклическую кольцевую группу или мостиковую гетероциклическую кольцевую группу; и
Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10 членную насыщенную гетероциклическую группу.
[10]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[9], где в формуле (I):
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или бициклическую 9-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую кольцевую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранные из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой), или насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 4-8 членного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомами галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (необязательно замещенную C6-C14 ароматическими углеводородными группами), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из атома галогена и C1-C6 алкокси группы) или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10 членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу и азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу).
[11]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[10], где в формуле (I):
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10 членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, морфолино группу, пиперидинильную группу и морфолинокарбонильную группу).
[12]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[11], где в формуле (I):
R2 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода, (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5 или 6 членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, (необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой).
[13]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[12], где в формуле (I):
R3 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 может быть замещен R31, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена; гидрокси группу; амино группу; оксо группу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламино группу; C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу), или насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 4-8 членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламино группу; C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу);
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу (необязательно замещенную C1-C14 ацильную группу), C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, амино группу и C1-C6 алкокси группу), моноциклическую или бициклическую 5-10 членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранную из группы, включающей атом галогена, оксо группу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, альтернативно, взятые вместе с соседним атомом азота образуют насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 4-10 членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную амино группой, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; спиро гетероциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу), или -S(=O)2Rf (где Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10 членную насыщенную гетероциклическую группу).
[14]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[13], где в формуле (I):
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или полностью ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10 членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 может быть замещен R31, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R3 может быть связан с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводорода, имеющего 4-8 атомов углерода, (необязательно замещенного группами, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу (которая необязательно замещена гидрокси группой), галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 4-8 членного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, выбранные из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей: атом галогена; гидрокси группу; амино группу; оксо группу и C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу);
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную атомом галогена), ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10 членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиамино карбонильную группу, (C7-C13 аралкилокси)оксиаминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.
[15]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[14], где в формуле (I):
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа может быть замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 4-6 членного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу)), альтернативно, представляет собой полностью ненасыщенное моноциклическое 5 или 6 членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенное группой, выбранной из группы, включающей: атом галогена; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; C1-C6 алкокси группу; C2-C7 алкоксикарбонильную группу; -CONH2 группу; (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу; пирролидин-1-илкарбонильную группу; морфолин-4-илкарбонильную группу; 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу; 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанильную группу),
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), ненасыщенную моноциклическую 5 или 6 членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиамино карбонильную группу.
[16]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[15], где в формуле (I):
X1 представляет собой атом кислорода,
X2 представляет собой атом кислорода,
X3 представляет собой -NH-,
X4 представляет собой атом водорода,
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- (где R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу, и R12 представляет собой атом водорода), и
R2 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода, (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой); и
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5 или 6 членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, (необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой);
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа может быть замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 4-6 членного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу)), альтернативно, представляет собой полностью ненасыщенное моноциклическое 5 или 6 членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенное группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, C1-C6 алкокси группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанильную группу),
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), моноциклическую 5 или 6 членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиамино карбонильную группу.
R4 представляет собой атом водорода.
[17]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[16], где в формуле (I):
X1 представляет собой атом кислорода,
X2 представляет собой атом кислорода,
X3 представляет собой -NH-,
X4 представляет собой атом водорода,
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- (где R11 представляет собой метильную группу, и R12 представляет собой атом водорода), и
R2 представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода, (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой); и
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой фенильную группу (где фенильная группа может быть замещена R31, и, когда фенильная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу на бензольном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 6 членного гетероциклического кольца, имеющего 1 или 2 атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу и C1-C6 алкильную группу)) или пиридильную группу (необязательно замещенную -CONH2 группой, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа или пирролидин-1-илкарбонильная группа);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу или -CONH2 группу;
R4 представляет собой атом водорода.
[18]
Соединение или его соль в соответствии с любым из пп.1-17, где соединение выбрано из следующих соединений (1)-(19):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
(5) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(6) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(7) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(8) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(9) 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлор-бензамид;
(10) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонамид;
(11) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид;
(12) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-хроман-8-сульфонамид;
(13) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид;
(14) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид;
(15) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид;
(16) 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилпиколинамид;
(17) 4-Амино-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид;
(18) 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид; или
(19) 5-хлор-2-((1S,2R)-метил-d3-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид.
[19]
Ингибитор рибонуклеотидредуктазы, содержащий соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[16] в качестве активного ингредиента.
[20]
Лекарственное средство, содержащее соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18].
[21]
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18] и фармацевтически приемлемый носитель.
[22]
Противоопухолевый агент, содержащий соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18] в качестве активного ингредиента.
[23]
Противоопухолевый агент для перорального введения, содержащий соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18] в качестве активного ингредиента.
[24]
Применение соединения или его соли в соответствии с любым из [1]-[18] для изготовления ингибитора рибонуклеотидредуктазы.
[25]
Применение соединения или его соли в соответствии с любым из [1]-[18] для изготовления фармацевтической композиции.
[26]
Применение соединения или его соли в соответствии с любым из [1]-[18] для изготовления противоопухолевого агента.
[27]
Применение соединения или его соли в соответствии с любым из [1]-[18] для изготовления противоопухолевого агента для перорального введения.
[28]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18] для применения для ингибирования рибонуклеотидредуктазы.
[29]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18] для применения в качестве лекарственного средства.
[30]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18] для применения для предупреждения и/или лечения опухолей.
[31]
Соединение или его соль в соответствии с любым из [1]-[18] для применения для предупреждения и/или лечения опухолей путем перорального введения.
[32]
Способ ингибирования рибонуклеотидредуктазы, включающий введение эффективного количества соединения или его соли в соответствии с любым из [1]-[18] нуждающемуся в этом субъекту.
[33]
Способ предупреждения и/или лечения опухолей, включающий введение эффективного количества соединения или его соли в соответствии с любым из [1]-[18] нуждающемуся в этом субъекту.
[ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[0013]
Согласно настоящему изобретению предложены новые сульфонамидные соединения, представленные вышеуказанной формулой (I), или их соли, которые могут использоваться в качестве ингибиторов RNR.
Соединения по настоящему изобретению или их соли обладают превосходной ингибирующей RNR активностью и демонстрируют ингибирующее рост линий раковых клеток действие. Соответственно, соединения по настоящему изобретению или их соли могут быть использованы в качестве противоопухолевого агента и терапевтического средства при лечении других заболеваний, в которых участвует RNR.
[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ]
[0014]
[ФИГУРА 1] Представляет собой диаграмму, иллюстрирующую ежедневное изменение относительного объема опухоли (указываемое далее также в настоящем документе как «RTV») с соединением по настоящему изобретению.
[ФИГУРА 2] Представляет собой диаграмму, показывающую ежедневное изменение RTV с соединением по настоящему изобретению.
[ФИГУРА 3] Представляет собой диаграмму, показывающую ежедневное изменение RTV с соединением по настоящему изобретению.
[ФИГУРА 4] Представляет собой диаграмму, показывающую ежедневное изменение RTV с соединением по настоящему изобретению.
[ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[0015]
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), являются соединениями, имеющими структуру сульфонамида, и представляют собой новые соединения, которые не описаны в литературных источниках предшествующего уровня техники, упомянутых далее.
[0016]
«CA-CB», как используется в настоящем документе, относится к группе по настоящему описанию, имеющей A-B число атомов углерода. Например, «C1-C6 алкильная группа» представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Термин «A-B членный» указывает, что число атомов, составляющих кольцо (члены кольца), равно A-B. Например, «5-10 членная ненасыщенная гетероциклическая группа» означает ненасыщенную гетероциклическую группу, в которой число кольцевых членов составляет 5-10.
[0017]
«Заместители», как используется в настоящем документе, относится к атому галогена, гидрокси группе, амино группе, оксо группе, циано группе, нитро группе, карбоксильной группе, аминокарбонильной группе, тиоамидной группе, C1-C6 алкильной группе, C2-C6 алкинильной группе, C3-C6 циклоалкильной группе, C1-C6 алкокси группе, C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группе, галоген C1-C6 алкильной группе, галоген C1-C6 алкокси группе, C6-C14 ароматической углеводородной группе, ненасыщенной гетероциклической группе, насыщенной гетероциклической группе, азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, азотсодержащей насыщенной гетероциклической карбонильной группе, C1-C14 ацильной группе, C1-C14 ациламино группе, C2-C7 алкоксикарбонильной группе, C1-C14 ацилокси группе, C7-C13 аралкилокси группе и тому подобное.
[0018]
«Атом галогена», как используется в настоящем документе, относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода.
[0019]
«С1-С6 алкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, гексильная группа и тому подобное.
[0020]
«С2-С6 алкинильная группа», как используется в настоящем документе, относится к ненасыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, например, этинильная, 1- или 2-пропинильная группу, 1-, 2 или 3-бутинильная группа, 1-метил-2-пропинильная группа и тому подобное.
[0021]
«C3-C6-циклоалкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и тому подобное.
[0022]
«C1-C6 алкоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится к оксигруппе, к которой присоединена прямая или разветвленная насыщенная углеводородная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, гексилоксигруппа и тому подобное.
[0023]
«C1-C6 алкокси C1-C6 алкоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится к C1-C6 алкоксигруппе, в которой один из атомов водорода C1-C6 алкоксигруппы замещен C1-C6 алкоксигруппой, например, метоксиметоксигруппа, метоксиэтоксигруппа, метоксипропоксигруппа, этоксиметоксигруппа, этоксиэтоксигруппа, пропоксиметоксигруппа и тому подобное.
[0024]
«Галоген C1-C6 алкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к C1-C6-алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена, например, фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, трихлорметильная группа, фторэтильная группа, 1,1,1-трифторэтильная группа, монофтор-н-пропильная группа, перфтор-н-пропильная группа, перфтор-изопропильная группа и тому подобное.
[0025]
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», как используется в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, например, фенильная группа, нафтильная группа, антраценильная группа, фенантрильная группа, флуоренильная группа и тому подобное.
[0026]
«Ненасыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода (предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 3). Ненасыщенная гетероциклическая группа включает полностью ненасыщенную гетероциклическую группу (полностью ненасыщенную гетероциклическую группу) и частично ненасыщенную гетероциклическую группу (частично ненасыщенную гетероциклическую группу).
Полностью ненасыщенная гетероциклическая группа включает, например, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолил, фуранил (фурильную группу), оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофильную группу (тиенильную группу), тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридинильную группу (пиридильную группу), пиримидинильную группу (пиримидильную группу), пиразинильную группу (пиразильную группу), пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу (бензпиразольную группу), бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, азаиндолильную группу, пирролопиридинильную группу, имидазопиридинильную группу, пиразолопиридинильную группу, триазолопиридинильную группу, пирролопиримидинильную группу, имидазопиримидинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, бензофуранильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиофенильную группу (бензотиенильную группу), бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензофуранильную группу (бензофурильную группу), хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалильную группу и тому подобное.
[0027]
Частично ненасыщенная гетероциклическая группа включает, например, дигидропиранильную группу, дигидротриазолильную группу, дигидрофуранильную группу, дигидрооксадиазолильную группу, дигидрохинолильную группу, дигидрохиназолинильную группу, индолинильную группу, тетрагидроизохинолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, дигидробензофуранильную группу, дигидробензоксазолильную группу, дигидропиридоксазинильную группу и тому подобное.
[0028]
«Насыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к одно или полициклической полностью насыщенной гетероциклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода (предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 3), и включает, например, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тиазолидинильную группу, оксазолидинильную группу и тому подобное.
[0029]
«Используемая в настоящем документе азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа» относится к насыщенной гетероциклической группе, имеющей один или несколько атомов азота, которая необязательно включает гетероатом, отличный от атома азота, и включает, например, морфолиногруппу.
[0030]
Используемый в настоящем документе термин «азотсодержащая насыщенная гетероциклическая карбонильная группа» относится к карбонильной группе, к которой присоединена азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, и включает, например, морфолинокарбонильную группу.
[0031]
Термин «C1-C14-ацильная группа», как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, к которой присоединен атом водорода, C1-C6-алкильная группа, C6-C14-ароматическая углеводородная группа или ненасыщенная гетероциклическая группа и включает, например: формильную группу; (C1-C6-алкил) карбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропаноильная группа, бутаноильная группа; (C3-C6-циклоалкил) карбонильную группу, такую как циклопропаноильная группа, циклобутаноильная группа; или (C6-C13) арилкарбонильную группу, такую как бензоильная группа, нафтилкарбонильная группа, флуоренилкарбонильная группа.
[0032]
Термин «C1-C14 ациламиногруппа», как используется в настоящем документе, относится к аминогруппе, в которой один или два атома водорода замещены C1-C14-ацильной группой и включает, например, ацетиламиногруппу, пропаноиламиногруппу, бутаноиламиногруппу, циклопропаноиламиногруппу.
[0033]
Термин «С2-С7 алкоксикарбонильная группа», как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, к которой присоединена С1-С6-алкоксигруппа, и включает, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тому подобное.
[0034]
Термин «C1-C14 ацилоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится, например, к формилоксигруппе; (C1-C6-алкил) карбонилоксигруппе, такой как метилкарбонилоксигруппа, этилкарбонилоксигруппа, н-пропилкарбонилоксигруппа, изопропилкарбонилоксигруппа, н-бутилкарбонилоксигруппа, изобутилкарбонилоксигруппа, трет-бутилкарбонилоксигруппа, н-пентилкарбонилоксигруппа, изо-пентилкарбонилоксигруппа, гексилкарбонилоксигруппа и тому подобное; (C3-C6-циклоалкил) карбонилоксигруппе, такой как циклопропаноилоксигруппа, циклобутаноилоксигруппа и тому подобное; (C6-C13 арил) карбонилоксигруппе, такой как фенилкарбонилоксигруппа, нафтилкарбонилоксигруппа, флуоренилкарбонилоксигруппа и тому подобное.
[0035]
Термин «C7-C13 аралкилоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится к алкилоксигруппе, в которой один атом водорода замещен арильной группой, и включает, например, бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу, флуоренилметилоксигруппу и тому подобное.
[0036]
Выражение «насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо», как используется в настоящем документе, относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному или частично ненасыщенному углеводородному кольцу и включает, например, циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогептеновое кольцо, циклооктадиеновое кольцо и тому подобное.
[0037]
Выражение «насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо», как используется в настоящем документе, относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному или частично ненасыщенному гетероциклическому кольцу, имеющему гетероатом, выбранный из атомов азота, атома серы и атома кислорода, и включает, например, оксирановое кольцо, азецидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, диоксановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, дигидропирановое кольцо, дигидрофурановое кольцо и тому подобное.
[0038]
Термин «спиро-гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной или ненасыщенной спиро-гетероциклической группе, имеющей спиро-атом углерода и гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и включает, например, 2-окса-6-азаспиро[3,4]октанильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу и тому подобное.
[0039]
Используемый в настоящем документе термин «мостиковая гетероциклическая группа» относится к мостиковой гетероциклической группе, имеющей более одного кольца, которые имеют два атома углерода в голове мостика и гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и включает, например, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанильную группу, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанильную группу и тому подобное.
[0040]
В соединениях, представленных формулой (I) по настоящему описанию, X1 представляет собой атом кислорода или атом серы. X1 предпочтительно представляет собой атом кислорода.
[0041]
В соединениях, представленных формулой (I) по настоящему описанию, X2 представляет собой атом кислорода или -NH-. X2 предпочтительно представляет собой атом кислорода.
[0042]
В соединениях, представленных формулой (I) по настоящему описанию, X3 представляет собой -NH- или атом кислорода. X3 предпочтительно представляет собой -NH-.
[0043]
В соединения формулы (I) X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
«C1-C6 алкильная группа», представленная X4, предпочтительно представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
X4 предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0044]
В соединениях формулы (I) R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-.
В -C(R11)(R12)- R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода.
«Атом галогена», представленный R11 и R12, предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, более предпочтительно, атом фтора.
«C1-C6 алкильная группа», указанная в R11 и R12, предпочтительно представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
«Насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода», которое образовано путем объединения R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное углеводородное кольцо с 3-6 атомами углерода и, более предпочтительно, циклопропановое кольцо.
Предпочтительно, R11 представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу и R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, R11 и R12, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода. Более предпочтительно, R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу и R12 представляет собой атом водорода, и, более предпочтительно, R11 представляет собой метильную группу и R12 представляет собой атом водорода.
R1, предпочтительно, представляет собой -C(R11)(R12)-, R11 представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу и R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, R11 и R12, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода. Более предпочтительно, -C(R11)(R12)- и R11 представляют собой C1-C6 алкильную группу, R12 представляет собой атом водорода. Даже более предпочтительно, он представляет собой -CH(CH3)-.
[0045]
В соединениях формулы (I) R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу.
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа» представленная R2, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу или нафтильную группу, даже более предпочтительно, фенильную группу.
Более того, «полностью ненасыщенная гетероциклическая группа, являющаяся 9-10 членной», представленная R2, предпочтительно, представляет собой бициклическую 9-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранную из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, бициклическую 9-10 членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атом серы, даже более предпочтительно, бензотиофенильную группу, бензотиазолильную группу, хинолильную группу.
[0046]
В соединениях формулы (I) R2 может быть незамещенным или иметь заместитель. Кроме того, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R2 может образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, имеющее заместитель(и), где заместители конденсированы с образованием кольца вместе с атомом углерода, к которому они присоединены.
Когда R2 имеет заместитель, положение заместителя особо не ограничивается, но, например, предпочтительным является 2, 3, 5, или 6-положение, когда R2 представляет собой фенильную группу. Более того, число заместителей особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1-4 заместителя, и, более предпочтительно, 1-4 или 1-3. Когда число заместителей составляет два или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
В соединениях формулы (I), предпочтительно, R2 может быть замещен «заместителем», более предпочтительно, R2 может быть замещен R21. Также, предпочтительно, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8 членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, необязательно замещенного Rz.
R21, который может быть заместителем R2, представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена Rx, C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена Rx, C2-C6 алкинильную группу, которая может быть замещена Rx, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена Ry, или ненасыщенное 5-10 членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rz.
Положение, в котором R21 является заместителем, особо не ограничивается, но находится, например, предпочтительно, во 2, 3, 5, или 6-положении, когда R2 представляет собой фенильную группу. Более того, число заместителей R21 особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения или составляет 1-4 заместителя, более предпочтительно, 1-4 или 1-3. Когда число заместителей R21 составляет два или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0047]
«Атом галогена», указанный в R21, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома.
[0048]
«C1-C6 алкильная группа» в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу.
Заместитель Rx в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, представляет собой атом галогена или C6-C14 ароматическую углеводородную группу. Заместитель Rx, предпочтительно, представляет собой атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Число Rx, которые являются заместителями в C1-C6 алкильной группе, особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть, нет замещения, или 1-3. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0049]
«C3-C6 циклоалкильная группа» в «C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.
Rx в «C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, представляет собой атом галогена как указано выше, или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, предпочтительно, атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Число Rx заместителей в C3-C6 циклоалкильной группе особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1 заместитель, более предпочтительно, 0. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0050]
«C2-C6 алкинильная группа» в «C2-C6 алкинильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой C2-C4 алкинильную группу, более предпочтительно, этинильную группу.
Заместитель Rx в «C2-C6 алкинильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, представляет собой атом галогена, как указано выше, или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, предпочтительно, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу.
Число Rx заместителей в C2-C6 алкинильной группе особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1 заместитель, более предпочтительно, 1. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0051]
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа» в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу.
Заместитель Ry в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», указанной в R21, представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси группу.
Атом галогена, указанный в Ry, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора. Также, C1-C6 алкокси группа, указанная в Ry, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу. Заместитель Ry в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, атом фтора, атом хлора или метокси группу. Число Ry заместителей в C6-C14 ароматической углеводородной группе особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1 или 2. Когда число заместителей Ry составляет 2 или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0052]
«5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rz», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой полностью или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10 членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6 членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота или атома кислорода. Предпочтительно, она представляет собой пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, оксазолильную группу, дигидропиридооксазинильную группу, более предпочтительно, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, оксазолильную группу, дигидропиридооксазинильную группу, более предпочтительно, пиразолильную группу.
Заместитель Rz в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rz», указанной в R21, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу.
«Атом галогена», указанный в Rz, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора.
«C1-C6 алкильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу.
«Галоген C1-C6 алкильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой галоген C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, дифторметильную группу или трифторметильную группу.
«C3-C6 циклоалкильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.
«C1-C6 алкокси группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу.
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.
«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой морфолино группу или пиперидинильную группу.
«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая карбонильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой морфолинокарбонильную группу.
Заместитель Rz в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rz», предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, фенильную группу, морфолино группу, пиперидинильную группу или морфолинокарбонильную группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу. Число Rz, который является заместителем 5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группы, особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или, предпочтительно, составляет1 или 2. Когда число заместителей Rz равно 2 или более, виды заместителей может быть одинаковыми или различными.
[0053]
R21, который может быть заместителем в R2, предпочтительно, представляет собой, атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (необязательно замещенную C6-C14 ароматической углеводородной группой), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из атома галогена и C1-C6 алкокси группы) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галоген C1-C6 алкильной группы, C3-C6 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C6-C14 ароматической углеводородной группы, азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы и азотсодержащей насыщенной гетероциклической карбонильной группы).
Более предпочтительно, это атом галогена, циано группа, C1-C6 алкильная группа (необязательно замещенная атомом галогена), C3-C6 циклоалкильная группа, фенильная группа (необязательно замещенная группой, выбранной из группы, включающей атом галогена или C1-C6 алкокси группу), или моноциклическая или бициклическая 5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенная группой, выбранной из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галоген C1-C6 алкильной группы, C3-C6 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси группы, морфолино группы, пиперидинильной группы и морфолинокарбонильной группы).
Более предпочтительно, это атом галогена, C1-C6 алкильная группа или моноциклическая 5 или 6-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 атомов азота (необязательно замещенная C1-C6 алкильной группой).
Более предпочтительно, это атом галогена или C1-C6 алкильная группа.
[0054]
В соединениях формулы (I), когда число заместителей в R2 составляет 2 или более, и имеются два заместителя на атомах углерода, которые являются соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которые могут иметь заместитель(и)», которое образуется путем объединения заместителей и атома углерода, к которым они присоединены, представляет собой кольцо, например, кольцо, конценсированное с бензольным кольцом». Насыщенное или частично ненасыщенное 4-8-членное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо» в «4-8 членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или моноциклического 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода, более предпочтительно, насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 6 атомов углерода или моноциклическое 4-6 членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и, даже более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода, более предпочтительно, насыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5 атомов углерода.
Заместитель Rz в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, необязательно замещенном Rz», представляет собой, как указано выше, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу, предпочтительно, C1-C6 алкильную группу, и, более предпочтительно, C1-C3 алкильную группу, и, даже более предпочтительно, метильную группу. Число Rz, которые являются заместителями в насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или равно одному, более предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения. Когда число заместителей Rz составляет 2 или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0055]
«Насыщенное или частично ненасыщенное 4-8 членное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Rz», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, которое необязательно замещено Rz, или моноциклическое 4-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой) или моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 4-8 членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой), более предпочтительно, насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой), более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода, (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой).
[0056]
В соединениях, представленных формулой (I), конденсированное кольцо, которое образуется, когда соединение имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R2, представляет собой, например, дигидроинденовое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо, дигидробензофурановое кольцо.
[0057]
В соединениях, представленных формулой (I), R2, предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или бициклическую полностью ненасыщенную 9-10 членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода, и R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R2 может представлять собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой), где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей, или моноциклическое 4-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой); и
R21 представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (необязательно замещенную C6-C14 ароматической углеводородной группой), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическое или бициклическое 5-10 членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенное группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу и азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу).
[0058]
В соединениях, представленных формулой (I), R2, более предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R2 может образовывать моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой), где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей;
R21 представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическое или бициклическое 5-10 членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенное группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, морфолино группу, пиперидинильную группу и морфолинокарбонильную группу).
[0059]
Также в соединениях, представленных формулой (I), R2, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R2 может образовывать моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенного углеводородное кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода, (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой), где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей; и
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическое 5 или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 атома азота, (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой).
[0060]
Также в соединениях, представленных формулой (I), R2 особенно предпочтительно представляет собой фенильную группу или нафтильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкильную группу); инданильную группу (2,3-дигидро-1H-инденильную группу) или тетрагидронафтильную группу.
[0061]
В соединениях, представленных формулой (I), R3 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу.
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», указанная в R3, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу или нафтильную группу, особенно предпочтительно, фенильную группу.
[0062]
«5-10-членная полностью ненасыщенная гетероциклическая группа», указанная в R3, представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую или бициклическую 5-7-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, особенно предпочтительно, моноциклическое 5-6-членное полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода. Предпочтительно, имидазолильную группу, пиридильную группу, тиофенильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, бензопиранильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, изоксазолильную группу, хинолильную группу, более предпочтительно, имидазолильную группу, пиридильную группу, тиофенильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, бензопиранильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, хинолильную группу, более предпочтительно, пиридильную группу, тиофенильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, бензопиранильную группу, бензотриазолильную группу, хинолильную группу, более предпочтительно, пиридильную группу.
[0063]
В соединениях, представленных формулой (I), R3 может быть незамещенным или иметь заместитель. Также, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R3 может образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено, где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей; и
когда R3 имеет заместитель, положение заместителя особо не ограничивается. Хотя число заместителей не ограничивается, особенно предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует. Альтернативно, число заместителей составляет от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 3. Когда число заместителей составляет два или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
В соединениях, представленных формулой (I), предпочтительно, R3 может быть замещен «заместителем», более предпочтительно, R3 может быть замещен R31. Также, предпочтительно, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R3 может образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rc, где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей.
R31, который может быть замещен R3, представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена Ra, амино группу, которая может быть замещена Ra, C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена Rb, C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещена Rb, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу, которая может быть замещена Rb, C6-C14 ароматическую углеводородное кольцо, которое может быть замещено Rb, 5-10-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rc, аминокарбонильную группу, которая может быть замещена Rd и Re, или -S(=O)2Rf.
Хотя число заместителей не ограничивается, особенно предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует. Альтернативно, число заместителей составляет от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 3. Когда число заместителей составляет два или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0064]
«Атом галогена», указанный в R31, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, том хлора или атом брома.
[0065]
«C1-C6 алкильная группа» в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
Заместитель Ra в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», указанной в R31, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу.
«Атом галогена», указанный в Ra, предпочтительно, представляет собой атом фтора.
«C1-C14 ацильная группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу.
«C1-C14 ацилокси группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой ацетилокси группу.
«C2-C6 алкинильная группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой этинильную группу, 1-пропинильную группу.
«C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой метоксиметокси группу.
Заместитель Ra в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C6 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу, более предпочтительно, атом галогена или гидрокси группу. Хотя число Ra, которым замещена C1-C6 алкильная группа, особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет один или более. Когда число заместителей Ra составляет 2 или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0066]
Ra в «амино группе, необязательно замещенной Ra», указанной в R31, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, C1-C14 ацильную группу, более предпочтительно, ацетильную группу.
Число Ra заместителей амино группы особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет 1, более предпочтительно, 0.
[0067]
«C3-C6 циклоалкильная группа» в «C3-C6 циклоалкильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.
Rb в «C3-C6 циклоалкильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу.
«Атом галогена», указанный в Rb, предпочтительно, представляет собой атом фтора.
«C1-C6 алкокси группа», указанная в Rb, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу.
Rb в «C3-C6 циклоалкильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой амино группу. Число Rb заместителей в C3-C6 циклоалкильной группе особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет 1, более предпочтительно, 0. Когда число заместителей Rb составляет два или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0068]
«C1-C6 алкокси группа» в «C1-C6 алкокси группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу.
Rb в «C1-C6 алкокси группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой, как указано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb заместителей в C1-C6 алкокси группе не ограничивается, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет один или два. Когда число заместителей Rb составляет два или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0069]
«C2-C7 алкоксикарбонильная группа», указанная в R31, предпочтительно, представляет собой C2-C4 алкоксикарбонильную группу, более предпочтительно, метоксикарбонильную группу.
[0070]
«C1-C14 ацильная группа» в «C1-C14 ацильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу.
Rb в «C1-C14 ацильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой, как указано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb заместителей в C1-C14 ацильной группе не ограничивается, оно может быть равно 0, то есть замещение отсутствует, или составлять от одного до трех. Когда число заместителей Rb составляет два или более, виды заместителей могут быть одинаковыми или различными.
[0071]
«Тиоамидная группа», указанная в R31, предпочтительно, представляет собой -C(=S)-NH2.
[0072]
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа» в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, и, более предпочтительно, фенильную группу.
Заместитель Rb в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой, как указано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, и, предпочтительно, атом галогена или C1-C3 алкокси группу, и, более предпочтительно, атом галогена, и, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb заместителей в C6-C14 ароматической углеводородной группе особо не ограничивается, предпочтительно, равно нулю, то есть замещение отсутствует, или равно одному. Когда число заместителей Rb составляет 2 или более, виды групп могут быть одинаковыми или различными.
[0073]
«5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rc», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10 членную полностью или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительно, представляет собой пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тетразолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, дигидрооксадиазолильную группу, предпочтительно, пиразолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 2,3-дигидро-1,3,4-оксазолильную группу.
Заместитель Rc в «5-10 членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной одним или более Rc», указанной в R31, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацил, или C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу или C7-C13 аралкилокси группу.
«Атом галогена», указанный в Rc, предпочтительно, представляет собой атом фтора.
«C1-C6 алкильные группы, необязательно замещенные гидрокси группой», указанные в Rc, предпочтительно, представляют собой C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, и, более предпочтительно, метильную группу или гидроксиэтильную группу.
«Галоген C1-C6 алкильная группа», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой галоген C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, трифторметильную группу, дифторэтильную группу.
«C1-C14 ацильная группа», указанна в Rc, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу или циклопропаноильную группу.
«C1-C14 ациламино группа», указанная в Rc, предпочтительно, представляет собой ацетиламино группу.
«C1-C14 ацилокси группа», указанная в Rc, предпочтительно, представляет собой ацетилокси группу.
«C7-C13 аралкилокси группа», указанная в Rc, предпочтительно, представляет собой бензилокси группу.
Rc в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rc», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или оксо группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу или оксо группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу. Хотя число Rc заместителей в 5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно нулю, то есть замещение отсутствует, или, предпочтительно, составляет один или более 2, более предпочтительно, равно нулю. Когда число заместителей Rc составляет 2 или более, виды групп могут быть одинаковыми или различными.
[0074]
«Аминокарбонильная группа, необязательно замещенная Rd и Re», указанная в R31, конкретно представлена следующей группой (II).
[0075]
[Формула 3]
Figure 00000003
[0076]
Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой: атом водорода; гидрокси группу; C7-C13 аралкилокси группу или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильными группами; альтернативно, взятые вместе с атомом азота, который является соседним по отношению к Rd и Re, образуют насыщенную или ненасыщенную 4-10-членную гетероциклическую кольцевую группу, необязательно замещенную амино группой, спиро гетероциклическую кольцевую группу или мостиковую гетероциклическую кольцевую группу.
«C7-C13 аралкилокси группа», указанная в Rd или Re, предпочтительно, представляет собой бензилокси группу.
«C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная гидрокси группами», указанная в Rd или Re, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, более предпочтительно, метильную группу или гидроксиэтильную группу.
«Насыщенная гетероциклическая группа» в «4-10-членной насыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной амино группой», в Rd или Re, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинo группу, пиперазинильную группу, морфолино группу.
«Ненасыщенная гетероциклическая группа» в «4-10-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной амино группой», которая образуется вместе с Rd или Re и соседними атомами азота, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую или 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атом серы, атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы, атома кислорода, особенно предпочтительно, пирролильную группу.
«Спиро гетероциклическая группа», образованная вместе с Rd или Re и соседним атомом азота, предпочтительно, представляет собой моноспиро гетероциклическую группу, более предпочтительно, оксоазаспиро нонанилкарбамоильную группу или азаспиро октанилкарбамоильную группу.
«Мостиковая гетероциклическая группа», образованная вместе с указанными Rd или Re и соседним атома азота, предпочтительно, представляет собой бициклическую мостиковую гетероциклическую группу, более предпочтительно, оксоазабициклооктанил карбамоильную группу.
Заместители Rd и Re в «аминокарбонильной группе, необязательно замещенной Rd и Re», указанной в R31, являются, предпочтительно, одинаковыми или различными и представляют собой гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют моноциклическую 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена амино группой, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, моноспиро гетероциклическую группу или бициклическую мостиковую гетероциклическую группу.
«Аминокарбонильная группа, необязательно замещенная Rd и Re», указанная в R31, предпочтительно, представляет собой -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиамино группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу или циклическую аминокарбонильную группу, более предпочтительно, -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C3 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, азетидин-1-илкарбонильную группу, оксо азабициклооктанилкарбонильную группу, оксо азаспиро нонанилкарбонильную группу, азаспиро октанилкарбонильную группу, более предпочтительно, -CONH2 группу, диметиламинокарбонильную группу или пирролидин-1-илкарбонильную группу.
[0077]
Rf в «-S(=O)2Rf», указанный в R31, представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу.
C1-C6 алкильная группа, указанная в Rf, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа, указанная в Rf, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, пирролидинильную группу, пиперидинo группу или пиперазинильную группу.
«-S(=O)2Rf», указанный в R31, предпочтительно, представляет собой аминосульфонильную группу, метилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.
[0078]
R31, который может быть замещен R3, предпочтительно, представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинил и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу (которая может быть замещена C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомами галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомами галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, амино группу и C1-C6 алкокси группу), моноциклическое или бициклическое 5-10 членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое может быть замещено группой, включающей атом галогена, оксо группу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, альтернативно, взятые вместе с соседним атомом азота образуют моноциклическую или бициклическую 4-10 членную насыщенного или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, спиро гетероциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу) или -S(=O)2Rf (где Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10 членную насыщенную гетероциклическую группу).
Более предпочтительно, он представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.
Более предпочтительно, он представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомами галогена), моноциклическую 5 или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно или ди C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиамино группу.
Более предпочтительно, он представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу или -CONH2 группу.
[0079]
Когда соединение формулы (I) имеет два или более заместителей на R3 и два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце R3, «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено», образованное с атомами углерода, к которым они присоединены, представляет собой кольцо, например, кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо» в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может быть замещено», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, или 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, более предпочтительно, моноциклическое от 4 до 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, более предпочтительно, моноциклическое 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два атома кислорода.
Заместитель Rc в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое необязательно замещено Rc», представляет собой атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу или C7-C13 аралкилокси группу, предпочтительно, гидрокси группу, амино группу, оксо группу или C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, более предпочтительно, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу. Число заместителей Rc в насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце особо не ограничивается, но предпочтительно составляет от 1 до 3. Когда число заместителей Rc равно 2 или более, виды групп могут быть одинаковыми или различными.
[0080]
«4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено Rc», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу), моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу).
Более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу и C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклического кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу).
Более предпочтительно, моноциклическое 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу).
Более предпочтительно, моноциклическое 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1 или два атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей гидроксильную группу и C1-C6 алкильную группу).
[0081]
В соединениях, представленных формулой (I), конденсированное кольцо, которое образуется, когда имеются два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце R3, например, представляет собой хромановое кольцо, дигидробензоксазиновое кольцо, дигидроинденовое кольцо, индолиновое кольцо, тетрагидрохиноксалиновое кольцо, дигидробензодиоксановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, дигидробензотиофеновое кольцо, изоиндолиновое кольцо, дигидроизобензофурановое кольцо, дигидробензоимидазольное кольцо и тому подобное.
[0082]
В соединениях, представленных формулой (I), R3, предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 может быть замещен R31, или, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, включающей группу, выбранную из атома галогена, гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ацильной группы, C1-C14 ациламино группы, C1-C14 ацилокси группы и C7-C13 аралкилокси группы) или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильные группы, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу, C7-C13 аралкилокси группу);
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу (необязательно замещенную C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомами галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, амино группу и C1-C6 алкокси группу), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, оксо группу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу, C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидроксильной группой, альтернативно, взятые вместе с соседним атомом азота образуют моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, которая может быть замещена амино группой, спиро гетероциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу) или -S(=O)2Rf (где Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу).
[0083]
В соединениях, представленных формулой (I), R3, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 необязательно замещен R31, и, когда он имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородное кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, состоящей из группы, выбранной из атома галогена, гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ацильной группы, C1-C14 ациламино группы и C1-C14 ацилокси группы), или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильные группы; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламино группу; C1-C14 ацилокси группу);
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу или оксо группу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиамино группу, (C7-C13 аралкил) окси аминокарбонильную группу, циклическую амино карбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.
[0084]
В соединениях, представленных формулой (I), R3, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа необязательно замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 4-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетерокольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, (которое необязательно замещено группой, состоящей из гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ациламино группы и C1-C14 ацилокси группы) или моноциклической 5-6-членной полностью ненасыщенной гетероциклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, C1-C6 алкокси группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH2 группу (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанильную группу);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (которая необязательно замещена атомом галогена), 5 или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиамино группу.
[0085]
Также в соединениях, представленных формулой (I), R3 представляет собой, особенно предпочтительно, фенильную группу (где фенильная группа может быть замещена R31, и, когда фенильная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу на бензольном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетерокольца, имеющего один или два атома кислорода, (которое необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу и C1-C6 алкильную группу)) или пиридильную группу (необязательно замещенную -CONH2 группой, (моно или ди C1-C6 алкил)аминокарбонильной группой или пирролидин-1-илкарбонильной группой);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу или -CONH2 группу.
[0086]
В соединениях, представленных формулой (I), R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
«C1-C6 алкильная группа», указанная в R4, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
R4, предпочтительно, представляет собой атом водорода или метильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0087]
Среди соединений формулы (I) по настоящему изобретению предпочтительные соединения включают следующее:
в формуле (I)
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода или метильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12) (где R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу);
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (которая необязательно замещена атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, морфолино группу, пиперидинильную группу и морфолинокарбонильную группу);
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 необязательно замещен R31, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, состоящей из группы, выбранной из атома галогена, гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ацильной группы, C1-C14 ациламино группы и C1-C14 ацилокси группы) или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу);
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C10 ароматическое углеводородное кольцо (необязательно замещенное атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкилокси)оксиамино карбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу; и
R4 представляет собой атом водорода;
или его соль.
[0088]
Более того, среди соединений формулы (I) по настоящего изобретения более предпочтительные соединения включают следующее:
в формуле (I)
X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12) (где R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу и R12 представляет собой атом водорода);
R2 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода, (которое необязательно замещено C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 атомов азота, (которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой);
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа необязательно замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 4-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу) или моноциклическую 5-6-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, C1-C6 алкокси группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанильную группу);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиамино карбонильную группу; и
R4 представляет собой атом водорода;
или его соль.
[0089]
Среди соединений формулы (I) по настоящему изобретению более предпочтительные соединения включают следующее:
в формуле (I)
X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12) (где R11 представляет собой метильную группу и R12 представляет собой атом водорода);
R2 представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода, (которое необязательно замещено C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой фенильную группу (где фенильная группа необязательно замещена R31, и, когда фенильная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу на бензольном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1 или 2 атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидроксильную группу и C1-C6 алкильную группу) или пиридильную группу (необязательно замещенную -CONH2 группой, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильной группой, пирролидин-1-илкарбонильной группой);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу, -CONH2 группу; и
R4 представляет собой атом водорода;
или его соль.
[0090]
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают следующие:
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(5) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафтален-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(6) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(7) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(8) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(9) 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлор-бензамид;
(10) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонамид;
(11) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид;
(12) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-хроман-8-сульфонамид;
(13) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метил-хроман-8-сульфонамид;
(14) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид;
(15) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид;
(16) 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилпиколинамид;
(17) 4-амино-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид;
(18) 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид; и
(19) 5-хлор-2-((1S,2R)-метил-d3-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид.
[0091]
Способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением описан в представленных примерах. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, например, могут быть получены следующим способом получения. Однако, настоящее изобретение не ограничивается этим способом.
[0092]
[Формула 4]
[Стадия A]
Figure 00000004
[0093]
[где L1 представляет собой удаляемую группу. Символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0094]
[A-1]
В этом способе соединение, представленное общей формулой (4), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (1), с металлоорганическим реагентом (3), таким как реактив Гриньяра, представленный формулой R11MgHal.
Hal представляет собой атом галогена.
Количество реагента Гриньяра (3) составляет от 0,8 до 20 эквивалентов относительно соединения (1), предпочтительно, от 1,0 до 10 эквивалентов. Температура реакции составляет от -80°C до 100°C, предпочтительно, от -78°C до 50°C. Время реакции составляет от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, от 0,1 до 3 часов.
[0095]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (4), где R11 представляет собой H, может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (1), с хорошо известным восстановителем вместо реактива Гриньяра (3).
Восстановители, которые должны использоваться, включают, например, боргидрид натрия, боргидрид лития, литий алюминий гидрид, диэтокси алюминий литий гидрид, триэтокси литий алюминий гидрид, три-трет-бутокси литий алюминий гидрид, алюминий магний гидрид, алюминий гидрид магний хлорид, натрий алюминий гидрид, натрий триэтоксиалюминий гидрид, бис(2-метоксиэтокси) алюминий натрий гидрид, диизобутил алюминий гидрид (далее DIBAL-H) и тому подобное, и, предпочтительно, боргидрид натрия.
Реакционный растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, включает простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное), спирты (метанол, этанол и тому подобное) и воду, и предпочтительным является метанол.
Количество используемого восстановителя составляет от 0,8 до 10 эквивалентов относительно соединения (1), предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Температура реакции составляет от 0°C до температуры точки кипения растворителя, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-2 часа. При этом соединение, представленное общей формулой (4), полученное вышеуказанным способом, может быть подвергнуто следующей стадии, с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0096]
[A-2]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (4), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (2), с хорошо известными восстановителями.
Восстановители, которые должны быть использованы, включают боргидрид натрия.
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и представляют собой, например, простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутанол, этиленгликоль и т.д.), воду и тому подобное, предпочтительно, метанол или этанол.
Количество восстановителя составляет от 0,8 до 10 эквивалентов относительно соединения (2), предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Температура реакции составляет между 0°C и температурой точки кипения растворителя, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-2 часа. При этом полученное соединение, представленное общей формулой (4), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0097]
[A-3]
В этом способе соединение, представленное общей формулой (5), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (4), с галогенирующим агентом или сульфонилгалогенид углеводородами.
Удаляемые группы, представленные L1, представляют собой, например, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, метилсульфонилокси группу, трифторметилсульфонилокси группу, органическую сульфонилокси группу, такую как п-толилсульфонилокси группу.
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляют собой простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, пиридин и т.д.), и предпочтительными являются простые эфиры.
Галогенирующие агенты, которые должны быть использованы, представляют собой, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, тионилбромид, трибромид фосфора и тому подобное. Предпочтительно, представляют собой тионилхлорид или трибромид фосфора. Сульфонил галогенид углеводороды представляют собой, например, метансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид или фенилсульфонилхлорид и тому подобное.
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и представляют собой, например, простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и т.д.), и предпочтительным является дихлорметан.
Количество галогенирующего агента или сульфонил галогенид углеводородов составляет от 0,3 эквивалентов до 20 эквивалентов относительно соединения (4), предпочтительно, от 0,3 до 4 эквивалентов.
Температура реакции составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно, от 0°C до 100°C. Время реакции составляет обычно от 0,01 до 200 часов, предпочтительно, от 0,5 часа до 24 часов. Таким образом, полученное соединение, представленное общей формулой (5), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0098]
[Формула 5]
[Стадия B]
Figure 00000005
[0099]
[Символы в формуле определены выше]
[0100]
[B-1]
В этом способе никелевый комплекс, представленный общей формулой (7), получают путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (1) или (5), с легко доступным соединением, представленным формулой (6).
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и представляют собой, например, органические растворители или их смеси, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (N,N-диметилформамид (указываемый далее как ДМФ), N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, и предпочтительным является ДМФ.
Основания, которые должны быть использованы, представляют собой, например: органические амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, лутидин или коллидин; соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия; сильноосновной амид лития, такой как литий диизопропиламид; сильноосновной гексаметилдисилазан, такой как гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан натрия, гексаметилдисилазан калия; и, предпочтительно, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное.
Количество основания, которое должно быть использовано, обычно составляет от 0,1 до 100 эквивалентов относительно соединения (6), предпочтительно, от 1 до 20 эквивалентов.
Количество соединения (1) или (5) составляет 0,5-10 эквивалентов относительно соединения (6), предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Температура реакции составляет от -80 до 50°C, предпочтительно, от -60 до 40°C. Время реакции составляет 0,2-24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 6 часов. Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, не может быть особо ограничено, и его примеры включают, примерно от 0,1 до 10 атм. Никелевый комплекс, представленный общей формулой (7), который получат в этом способе, может быть подвергнут следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0101]
[B-2]
На этой стадии аминокислота, представленная общей формулой (8), может быть получена путем взаимодействия никелевого комплекса или его соли с кислотой, представленной общей формулой (7).
Кислоты, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, но включают общеизвестные кислоты. Кислоты могут представлять собой неорганические кислоты или органические кислоты. Неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и перхлорную кислоту. Органические кислоты включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту и тому подобное. Предпочтительно, кислота представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту или метансульфоновую кислоту, более предпочтительно, соляную кислоту или метансульфоновую кислоту.
Количество кислоты особо не ограничивается, и обычно составляет от 0,1 до 50 эквивалентов относительно никелевого комплекса, представленного общей формулой (7), и, предпочтительно, от 0,3 до 10 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, предпочтительно, представляет собой спирт, более предпочтительно, метанол или этанол.
Температура реакции составляет обычно от 0°C до 100°C, и, предпочтительно, от 40 до 80°C. Время реакции составляет обычно от 0,1 до 72 часов, и, предпочтительно, от 0,1 до 10 часов. Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, особо не ограничивается, и его примеры включают, от 0,1 до 10 атм. Аминокислота, представленная общей формулой (8), полученная в настоящем способе, может быть подвергнута следующей стадии способа с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее, или трансформации между введением защиты и удалением защиты.
[0102]
[Формула 6]
[Стадия C]
Figure 00000006
[0103]
[Символы в формуле определены выше.]
[0104]
[C-1]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (10), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (9), с хорошо известным восстановителем.
Восстановителем является три(этокси) литий алюминий гидрид, три(втор-бутил)боргидрид лития или DIBAL-H, и тому подобное, и предпочтительным является DIBAL-H.
Количество восстановителя обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения (9), предпочтительно, от 2,0 до 10 эквивалентов.
Растворитель, которые должен быть использован, представляет собой любой вид растворителей (тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д.), апротонные полярные растворители (N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.д.), галогеновые растворители (дихлорметан, хлороформ и т.д.), ароматические углеводородные растворители (толуол, ксилол и т.д.) или смешанный растворитель и тому подобное, и, предпочтительно, дихлорметан.
Температура реакции составляет от -100°C до 50°C, предпочтительно, от -100 до 10°C. Время реакции составляет от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-5 часов.
Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, не может быть особо ограничено, и его примеры включают, примерно от 0,1 до 10 атм.
Соединение, представленное общей формулой (10), которое получают по этому способу, может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
Соединение, представленное общей формулой (9), может быть получено способами, описанными в ссылочной литературе (международная публикация № WO2011/071565), или, если необходимо, объединяя способы, описанные в ссылочных примерах и примерах.
[0105]
[C-2]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (11), получают путем взаимодействия с соединением, представленным общей формулой (10), с цианидным агентом и аммиаком. Цианидный агент, который должен быть использован, представляет собой, например, гидроцианид, цианиды металлов, соединения циангидрина, ацил цианиды, галоген цианиды и тому подобное. Цианиды металлов представляют собой, например, цианиды щелочных металлов, такие как цианиды натрия, цианиды калия; цианиды щелочноземельных металлов, такие как цианид кальция; цианиды переходных металлов, такие как цианид меди. Предпочтительным является цианид калия.
Аммиак, используемый на данной стадии, может представлять собой газообразный аммиак, жидкий амммиак, или водный раствор аммиака, и водный раствор аммиака является желательным с точки зрения того, что он не требует сложного реакционного устройства.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и он включает простые эфиры (тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д.), апротонные полярные растворители (N,N-диметилформамид, диметил сульфоксиды, ацетонитрил и т.д.), галогеновые растворители (дихлорметан, хлороформ и т.д.), ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, спиртовые растворители (метанол, этанол и т.д.), воду и смешанные растворители, и, предпочтительно, воду и смешанный растворитель с метанолом.
Количество цианидного агента, которое должно быть использовано, обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения (10), предпочтительно, от 2,0 до 5,0 эквивалентов. Количество аммиака, используемого в реакции, предпочтительно, составляет 1,5-10 эквивалентов относительно соединения (10) и, более предпочтительно, от 1,8 до 2,5 эквивалентов. При необходимости добавляют хлорид аммония. Его количество составляет обычно 0,2-2,0 эквивалента относительно соединения (10), предпочтительно, от 0,1 до 0,5 эквивалента.
Температура реакции составляет от -100°C до 100°C, предпочтительно, от 0 до 60°C. Время реакции составляет от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-5 часов. Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, не может быть особо ограничено, и его примеры включают примерно от 0,1 до 10 атм. Соединение, представленное общей формулой (11), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке хорошо известными путями выделения и очистки, как описано далее.
[0106]
[C-3]
В этом способе соединение, представленное общей формулой (12), получают таким же образом, как в [B-2], описанном выше, используя соединение, представленное общей формулой (11). Соединение, представленное общей формулой (12), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке хорошо известными путями выделения и очистки, как описано далее. Дальнейшее осуществление способа для соединений, представленных общими формулами (8) и (12), описано в качестве примера.
Более того, в настоящем способе R1 и R2 могут быть преобразованы в структуры, соответствующие группам с введенной защитой/удаленной защитой по настоящему изобретению.
[0107]
[Формула 7]
[Стадия D]
Figure 00000007
[0108]
[В формуле L2 представляет собой удаляемую группу. Символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0109]
[D-1]
На этой стадии карбоновая кислота, представленная общей формулой (14), может быть получена путем взаимодействия аминокислоты, представленной общей формулой (12), с галогенангидридом сульфоновой кислоты, представленным общей формулой (13), в присутствии основания.
Основания, которые должны быть использованы, представляют собой соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, или органические амины, такие как триметиламин или гидроксид калия, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, лутидин и коллидин, в качестве примера, и, предпочтительно, триэтиламин.
Реакционный растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и он представляет собой органические растворители или воду и т.д., такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное. Эти растворители могут быть использованы в смеси при соответствующем соотношении.
Число эквивалентов основания и амина составляет 0,5-10 эквивалентов, соответственно, предпочтительно, от 1,0 до 5,0 эквивалентов.
Количество галогенангидрида сульфоновой кислоты устанавливают подходящим в соответствии с соединениями, представленными общей формулой (12), но не ограничивается, и обычно составляет от 1,0 до 5,0 эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (12), более предпочтительно, от 1,0 до 2,5 эквивалентов.
Температуру реакции устанавливают в соответствии с соединениями, представленными общей формулой (12), но не ограничивают, и она составляет, например, от -20 до 70°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-6,0 часов. Соединение, представленное общей формулой (14), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
Соединение, представленное общей формулой (13), может быть получено способами, описанными в ссылочной литературе (Tetrahedron Lett. 51,418-421 (2010)), или, если необходимо, объединяя способы, описанные в ссылочных примерах и примерах.
[0110]
[D-2]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (15), может быть получено путем взаимодействия карбоновой кислоты, представленной общей формулой (14), с конденсирующим агентом и гидразином. Альтернативно, оно может быть получено путем взаимодействия производного гидразина, имеющего соответствующую защитную группу, с карбоновой кислотой, представленной общей формулой (14), таким же образом, и затем осуществляя реакцию удаления защитной группы.
Конденсирующим агентом является, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (далее, CDI), дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и тому подобное, предпочтительно, CDI.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.) и амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон), и они могут быть использованы отдельно или в комбинации.
Количество конденсирующего агента по отношению к соединению, представленному формулой (14), составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов, предпочтительно, примерно от 1 до 5. Количество гидразина относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно, 1-5 эквивалентов. Основание представляет собой органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, более предпочтительно, от 0,05 до 6 часов. Соединение, представленное общей формулой (15), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0111]
[D-3]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (16), по настоящему изобретению, может быть получено путем циклизации соединения, представленного общей формулой (15), с ацилирующим агентом.
Ацилирующий агент представляет собой, например, изобутил хлорформиат, CDI, фосген, трифосген и тому подобное, предпочтительно, CDI. Основание представляет собой органическое основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и такое как диазабициклоундецен и тому подобное.
Количество ацилирующего агента по отношению к соединению, представленному формулой (15), обычно представляет собой, предпочтительно, от 1 до 50 эквивалентов и, более предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и т.д.) и тому подобное, и они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 50°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 8 часов. Соединение, представленное общей формулой (16), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
Соединение, представленное общей формулой (16) по настоящему изобретению, может быть синтезировано 1) путем защиты аминогруппы аминокислоты соединения, представленного выше общей формулы (12), хорошо известной подходящей защитной группой, 2) преобразованием группы карбоновой кислоты в оксадиазолоновое кольцо таким же способом как и в [D-2], 3) удалением защитной группы хорошо известным способом, 4) сульфонамидированием таким же образом как и в [D-1].
[0112]
[Формула 8]
[Стадия E]
Figure 00000008
[0113]
[В формуле символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0114]
[E-1]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (17) по настоящему изобретению, может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (15), с дисульфидом углерода.
Основания, используемое в данной реакции, представляют собой, например, соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, органические амины, такие как триэтиламин, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, и, предпочтительно, гидроксид калия.
Количество основания, которое должно быть использовано, по отношению к соединению, представленному формулой (15), составляет обычно от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов. Количество дисульфида углерода по отношению к соединению, представленному формулой (15), составляет обычно от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, воду, например, спирты (метанол, этанол, пропанол), простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное), и они могут быть использованы отдельно или в виде смеси.
Температура реакции составляет от 0 до 150°C, предпочтительно, между 20 и 100°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 1,0 до 12 часов. Соединение, представленное общей формулой (17) по настоящему изобретению, может быть выделено и очищено хорошо известными путями выделения и очистки.
[0115]
[Формула 9]
[Стадия F]
Figure 00000009
[0116]
[В формуле символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0117]
[F-1]
На этой стадии соединение общей формулы (18) может быть получено путем конденсации и одновременной циклизации соединения, представленного общей формулой (14), и тиосемикарбазида.
Конденсирующий агент представляет собой, например, CDI, дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид и тому подобное, предпочтительно, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Количество конденсирующего агента относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет от 1,0 до 50 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов. Количество тиосемикарбазида относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно, от 1,0 до 5,0 эквивалентов. Основание представляет собой органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Температура реакции составляет от -20 до 180°C, предпочтительно, от 0 до 100°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, от 0,05 до 6 часов. Соединение, представленные формулой (18) по настоящему изобретению, может быть выделено и очищено хорошо известными путями выделения и очистки, как описано далее.
[0118]
[Формула 10]
[Стадия G]
Figure 00000010
[0119]
[В формуле символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0120]
[G-1]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (19), может быть получено путем взаимодействия карбоновой кислоты, представленной общей формулой (14), с конденсирующим агентом и аммиаком.
Конденсирующий агент представляет собой, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (далее, CDI), дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и тому подобное, предпочтительно, CDI.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Количество конденсирующего агента относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов. Аммиак используется в виде водного раствора или соли соляной кислоты, и его количество относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно, от 1,0 до 5,0 эквивалентов. Основания включают, например, органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, от 0,05 до 6 часов. Соединение, представленное общей формулой (19), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0121]
[G-2]
На этой стадии нитрил, представленный общей формулой (20), может быть получен исходя из соединения амида, представленного общей формулой (19).
Дегидратирующие агенты включают, например, оксалилхлорид, тионилхлорид, хлорангидрид циануровой кислоты и тому подобное, предпочтительным является хлорангидрид циануровой кислоты.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Количество дегидратирующего агента относительно соединения, представленного общей формулой (19), составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, между от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 3 часов. Соединение, представленное общей формулой (20), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0122]
[G-3]
На этой стадии производное амидоксима получают из производного нитрила, представленного общей формулой (20), путем добавления гидроксиламина и далее взаимодействия с ацилирующим агентом с последующей циклизацией при нагревании и получением соединения, представленного общей формулой (21).
Количество гидроксиламина, которое должно быть использовано для получения амидоксима, составляет в реакции обычно от 1 до 50 эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (20).
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органический растворитель, такой как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Температура реакции составляет от -20 до 100°C, предпочтительно, от 0 до 60°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 3 дней, предпочтительно, от 0,05 до 12 часов. Полученное производное амидоксима, представленное общей формулой (20), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
Ацилирующий агент, используемый для амидоксима, представляет собой, например, хлорформиат, 2-этилгексил, CDI, фосген, трифосген и тому подобное, предпочтительно, хлорформиат, 2-этилгексил. Основание, которое должно быть использовано, включает органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Количество ацилирующего агента составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов относительно производного амидоксима, и, более предпочтительно, примерно от 1 до 3 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и т.д.) и тому подобное, и они могут быть использованы отдельно или в виде смеси, и в процессе реакции они могут быть заменены на другие растворители.
Температура взамодействия с ацилирующим агентом составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 3 часов. Температура реакции, используемая при реакции циклизации полученного ацилированного соединения, составляет от 0 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 120°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 12 часов. Полученное соединение, представленное общей формулой (21), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0123]
Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, и его промежуточные продукты могут быть выделены и очищены хорошо известными путями выделения и очистки, такими как перекристаллизация, кристаллизация, дистилляция или колоночная хроматография. Соединение по настоящему изобретению и его синтетические промежуточные продукты обычно могут образовывать фармакологически приемлемую соль хорошо известным способом, и также могут быть преобразованы друг в друга.
[0124]
Когда в соединении по настоящему изобретению присутствуют оптические изомеры, стереоизомеры, таутомеры или поворотные изомеры, соединение по настоящему изобретению охватывает эти изомеры или их смесь. Например, когда в соединении по настоящему изобретению присутствует оптический изомер, если не указано иное, соединением по настоящему изобретению также охватываются рацемат и оптический изомер, выделенный из рацемата. Эти изомеры могут быть получены хорошо известным синтетическим способом, методами разделения (концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и тому подобное), соответственно, с одним соединением. В соединении по настоящему изобретению, например, когда X1=атом кислорода, X2=атом кислорода, X3=NH, имеются таутомеры, показанные далее, все изомеры также включены в настоящее изобретение.
[0125]
[Формула 11]
Figure 00000011
[0126]
Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть в аморфной (аморфное) или кристаллической форме, и кристаллическая форма может быть в виде монокристаллической формы или полиморфической смеси, охватываемыми соединением по настоящему изобретению или его солью. Кристаллы могут быть получены путем применения хорошо известного способа кристаллизации.
Более того, соединение по настоящему изобретению или его соль могут представлять собой сольват (например, гидрат и т.д.) или не быть сольватом, они оба охватываются соединением по настоящему изобретению или его солью. Соединения, меченные изотопами (например, дейтерием, 3H, 14C, 35S, 125I и т.д.) и тому подобное, также охватываются соединением по настоящему изобретению или его солью.
[0127]
Хотя пролекарства соединения по настоящему изобретению или его соль также включены в настоящее изобретение, пролекарства относятся к соединениям, которые преобразуются в соединение по настоящему изобретению или его соль путем взаимодействия с ферментом или желудочной кислотой в физиологическом состоянии в живом организме, то есть, соединения, которые преобразуются в соединение по настоящему изобретению или его соль путем ферментативного окисления, восстановления или гидролиза и тому подобное, или соединения, которые преобразуются в соединение по настоящему изобретению или его соль с помощью желудочной кислоты. Более того, пролекарство соединения по настоящему изобретению или его соль может представлять собой соединения, которые преобразуются в соединения по настоящему изобретению или его соль в физиологических условиях, как описано в работе Hirokawa Shoten 1990 annual «Development of Pharmaceuticals» Volume 7 Molecular Design pages 163-198.
[0128]
Соль соединения по настоящемму изобретению подразумевает соль, которая является фармацевтически приемлемой.
[0129]
Соединение по настоящему изобретению или его соль обладают ингибирующей активностью против RNR. Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть использованы в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с RNR, без проявления побочных эффектов, основанных на побочном действии белков, для образования которых требуются ионы железа, благодаря его превосходной ингибирующей RNR активности и его структуре, которая не образует хелаты с ионами металлов. «Связанное с RNR заболевание» включает болезни, возникновение которых может быть снижено, или симптомы которых находятся в состоянии ремиссии, или они могут быть облегчены и/или полностью излечены путем выключения или подавления и/или ингибирования функций RNR. Такими заболеваниями являются, например, злокачественные опухоли. Представляющие интерес злокачественные опухоли особо не ограничиваются, представляют собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, рак желудка, дуоденальный рак, рак печени, рак желчных путей (рак желчного пузыря, желчных протоков и т.д.), рак поджелудочной железы, колоректальный рак (рак толстой кишки, рак прямой кишки и т.д.), рак легких (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома и т.д.), рак молочной железы, рак половых органов (рак яичников, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия и т.д.), рак мочевой системы (рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичек и т.д.), гемопоэтические опухоли (лейкемия, злокачественная лимфома, множественная миелома и т.д.), опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга и тому подобное.
В настоящем документе «RNR» включает RNR человека или не человека, предпочтительно, RNR человека.
Соответственно, настоящее изобретение относится к ингибитору RNR, включающему соединение по настоящему изобретению или его соль в качестве активного ингредиента. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его соли для получения ингибиторов RNR. Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его соли в качестве ингибиторов RNR. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его соли для использования в качестве ингибиторов RNR.
[0130]
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему соединение по настоящему изобретению или его соль в качестве активного ингредиента. Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его соли для изготовления лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его соли в качестве лекарственных средств. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его соли для применения в качестве лекарственного средства.
[0131]
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство или фармацевтическая композиция представляют собой терапевтический агент для лечения связанных с RNR заболеваний, в более предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство или фармацевтическая композиция представляют собой противоопухолевый агент.
[0132]
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение включает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его соли субъекту для обеспечения способа подавления активности RNR. Кроме того, настоящее изобретение включает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его соли субъекту для обеспечения способа лечения заболеваний, связанных с RNR. В предпочтительном варианте осуществления способ лечения заболеваний, связанных с RNR, является способом лечения опухолей. В способе лечения субъекты включают человека или животных, не являющихся людьми, нуждающихся в этом способе.
[0133]
При использовании соединения по настоящему изобретению или его соли в качестве фармацевтического средства их, необязательно, можно приготовить с фармацевтически приемлемым носителем, и в зависимости от профилактических или терапевтических целей могут быть подходящими различные лекарственные формы, в качестве лекарственных форм включают, например, пероральные средства, инъекции, суппозитории, мази и любые накладки. Так как соединение по настоящему изобретению или его соль обладают превосходной способностью к всасыванию в полости рта, предпочтительными являются пероральные средства. Эти лекарственные формы могут быть получены способами получения, широко известными для специалиста в данной области.
Что касается фармацевтически приемлемых носителей, то в качестве фармацевтических материалов используются обычные различные органические или неорганические вещества-носители, которые вводятся как: вспомогательные вещества, связующие вещества, разрыхляющие агенты, смазывающие вещества, красители для твердых препаратов; растворители, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонические агенты, буферы, успокаивающее средство для жидких препаратов и тому подобное. Кроме того, при необходимости могут быть использованы фармацевтические добавки, которые включают, например, консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие агенты, ароматизаторы, стабилизирующие агенты.
[0134]
Что касается фармацевтически приемлемых носителей и фармацевтических добавок, обычно они включают, например, в качестве вспомогательного вещества лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и тому подобное; в качестве связующих воду, этанол, пропанол, сахарный сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропил крахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, поливинилпирролидон и тому подобное; в качестве разрыхлителей сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, лактозу и тому подобное; в качестве лубрикантов очищенный стеарат талька, буру, полиэтиленгликоль и тому подобное; в качестве красителя оксид титана, оксид железа и тому подобное; в качестве ароматизирующих агентов сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту, виноградную кислоту и тому подобное.
[0135]
При составлении перорального твердого препарата он может быть подготовлен добавлением вспомогательного вещества к соединению по настоящему изобретению и, при необходимости, добавлением связующих веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ, красителей или ароматизаторов и тому подобное, с последующим формованием в виде таблеток, покрытых оболочкой таблеток, гранул, порошков, капсул и тому подобное.
При составлении инъецируемых форм они могут быть подготовлены добавлением агентов, регулирующих рН, буферов, стабилизаторов, изотонических агентов, местных анестетиков и тому подобное, к соединению по настоящему изобретению с последующим изготовлением в виде подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций обычным способом.
[0136]
Количество соединения по настоящему изобретению, которое должно быть включено в состав каждой из единичных дозированных форм, описанных выше, на единичную дозированную форму, как правило, может составлять от 0,05 до 1000 мг для пероральной дозы, от 0,01 до 500 мг для инъекций, от 1 до 1000 мг для суппозиториев, при условии, что они могут быть изменены в зависимости от симптомов у пациентов, которые их принимают, или их дозированных форм.
[0137]
Кроме того, суточная доза лекарственного средства в лекарственной форме относительно соединения по настоящему изобретению составляет от 0,05 до 5000 мг в день для взрослых (масса тела 50 кг), предпочтительно, от 0,1 до 2000 мг и, предпочтительно, вышеуказанное количество вводится один или два раза в день, при условии, что оно может быть изменено в зависимости от симптомов у пациентов, веса, возраста или пола и тому подобного.
Примеры
[0138]
Настоящее изобретение описано далее более подробно спредоставлением примеров и примеров исследований, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Различные реагенты, используемые в примерах, являются коммерчески доступными продуктами, если не указано иное. Для колоночной хроматографии на силикагеле использовали заполненную силикагелем колонку Biotage Ltd. SNAP-ULTRA (зарегистрированный товарный знак), или для обращенно-фазовой колоночной хроматографии на силикагеле использовали изготовленную Biotage заполненную силикагелем колонку SNAP KP-C18-HS (зарегистрированная торговая марка). ВЭЖХ, очищенная препаративной хроматографией с обращенной фазой, проводилась при следующих условиях. Объем и градиент впрыска выполнялись соответствующим образом.
Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30×50 мм, 5 мкМ
УФ детекция: 254 нм
Скорость потока колонки: 40 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)
Объем впрыска: 1,0 мл
Градиент: вода/ацетонитрил (от 10% до 90%)
Для получения ЯМР спектра использовали AL400 (400 MГц; JEOL (JEOL)) и Mercury400 (400 MГц; Agilent Technologies), и в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан, при условии, что тетраметилсилан был в составе слаболетучего растворителя, в противном случае измерение проводили с использованием растворителя для ЯМР в качестве внутреннего стандарта, выражая все значение δ в м.д. Кроме того, ЖХМС спектры получали в следующих условиях, используя ACQUITY SQD изготовленный Waters (квадрупольный).
Колонка: изготовленная Waters ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) BEH C18, 2,1×50 мм, 1,7 мкМ
МС детекция: ESI отрицательный
УФ детекция: 254 и 280 нм
Скорость потока колонки: 0,5 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)
Объем впрыска: 1 мкл
Градиент (таблица 1)
Время (мин) Вода Ацетонитрил
0
0,1
2,1
3,0		 95
95
5
СТОП		 5
5
95
Значения сокращений показаны далее.
с: синглет
д: дублет
т: триплет
кв: квартет
дд: двойной дублет
дт: двойной триплет
тд: триплет дублет
тт: триплет
ддд: двойной двойной дублет
ддт: двойной двойной триплет
дтд: двойной триплет дублет
тдд: триплет-двойной дублет
м: мультиплет
шир.: широкий
шир. с: широкий синглет
ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
CDCl3: дейтерированный хлороформ
CD3OD: дейтерированный метанол
CDI: 1,1'-карбоксиметил сульфонил диимидазол
DAST: трифторид N,N-диэтиламиносеры
DIBAL-H: диизобутилалюминийгидрид
ДМФ: диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
ТГФ: Тетрагидрофуран
WSC=EDCI=1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
HOBt=1-гидроксибензотриазол
[0139]
Ссылочный пример A1. 2-(1-Бромэтил)-1-фтор-3,4-диметилбензол
[0140]
[Формула 12]
Figure 00000012
[0141]
(Стадия 1) 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)этанол
После добавления по каплям при температуре 0°C раствора метилмагний бромида в диэтиловом эфире (3,0 M, 70 мл) к раствору в ТГФ 6-фтор-2,3-диметилбензальдегида (22,0 г) (300 мл) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) и добавляли этилацетат (200 мл), и продукт реакции разделяли на разные слои. Органический слой промывали последовательно HCl (1 M, 200 мл), водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(6-фтор-2,3 диметилфенил)этанола (23,7 г).
[0142]
(Стадия 2)
К раствору в хлороформе (120 мл) 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)этанола (23,7 г), полученного на вышеуказанной стадии 1, при температуре 0°C добавляли по каплям трибромид фосфора (26,5 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре 0°C. К охлаждаемому на льду насыщенному водному бикарбонату натрия (1 л) добавляли реакционную смесь. После добавления к смеси хлороформа (500 мл) продукт реакции разделяли на разные слои, и органический слой последовательно промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния с получением указанного в заголовке соединения (29,5 г) путем концентрирования при пониженном давлении.
[0143]
Ссылочные примеры A2-A41
Альдегид и метилмагний бромид в качестве исходных продуктов вместе подвергали взаимодействию таким же образом, как в ссылочном примере A1, стадия 1 и стадия 2, и затем продукт реакции подвергали взаимодействию с трибромидом фосфора с получением соединения по ссылочному примеры A2-A41. Однако соединения по ссылочным примерам A40 и A41 получали тем же способом, используя этилмагний бромид и метилйодид-d3-магний, соответственно, вместо метилмагний бромида.
[0144]
[Таблица 1-1]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
A2
Figure 00000013
Figure 00000014
 A9
Figure 00000015
Figure 00000016
A3
Figure 00000017
Figure 00000018
 A10
Figure 00000019
Figure 00000020
A4
Figure 00000021
Figure 00000022
 A11
Figure 00000023
Figure 00000024
A5
Figure 00000025
Figure 00000026
 A12
Figure 00000027
Figure 00000028
A6
Figure 00000029
Figure 00000030
 A13
Figure 00000031
Figure 00000032
A7
Figure 00000033
Figure 00000034
 A14
Figure 00000035
Figure 00000036
A8
Figure 00000037
Figure 00000038
 A15
Figure 00000039
Figure 00000040
[0145]
[Таблица 1-2]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
A16
Figure 00000041
Figure 00000042
 A23
Figure 00000043
Figure 00000044
A17
Figure 00000045
Figure 00000046
 A24
Figure 00000047
Figure 00000048
A18
Figure 00000049
Figure 00000050
 A25
Figure 00000051
Figure 00000052
A19
Figure 00000053
Figure 00000054
 A26
Figure 00000055
Figure 00000056
A20
Figure 00000057
Figure 00000058
 A27
Figure 00000059
Figure 00000060
A21
Figure 00000061
Figure 00000062
 A28
Figure 00000063
Figure 00000064
A22
Figure 00000065
Figure 00000066
 A29
Figure 00000067
Figure 00000068
[0146]
[Таблица 1-3]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
A30
Figure 00000069
Figure 00000070
 A37
Figure 00000071
Figure 00000072
A31
Figure 00000073
Figure 00000074
 A38
Figure 00000075
Figure 00000076
A32
Figure 00000077
Figure 00000078
 A39
Figure 00000079
Figure 00000080
A33
Figure 00000081
Figure 00000082
 A40
Figure 00000083
Figure 00000084
A34
Figure 00000085
Figure 00000086
 A41
Figure 00000083
Figure 00000087
A35
Figure 00000088
Figure 00000089
A36
Figure 00000090
Figure 00000091
[0147]
Ссылочный пример B1. 2-(1-Бромэтил)-4-этил-1-фтор-3-метилбензол
[0148]
[Формула 13]
Figure 00000092
[0149]
(Стадия 1) 2-бром-3-этил-6-фторбензальдегид
К раствору в ТГФ (150 мл) 2-бром-1-этил-4-фторбензола (14,4 г) при температуре -78°C добавляли по каплям раствор в ТГФ диизопропиламида лития (1,5 M, 54 мл). После перемешивания реакционного раствора в течение 30 минут добавляли ДМФ (6,5 мл) и смесь затем перемешивали в течение 20 минут. В реакционный раствор последовательно добавляли по каплям воду (50 мл) и соляную кислоту (6 M, 50 мл), и смесь два раза экстрагировали гексаном (100 мл). Объединенный органический слой два раза промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, и получали 2-бром-3-этил-6-фторбензальдегид (14,5 г).
[0150]
(Стадия 2) 3-этил-6-фтор-2-метилбензальдегид
К раствору в 1,4-диоксане (200 мл) 2-бром-3-этил-6-фторбензальдегида, полученного на стадии 1, описанной выше, (14,5 г), добавляли воду (90 мл), трикалий фосфат (32,0 г), метилбороновую кислоту (6,4 г) и аддукт дихлорида [бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (1,75 г), и реакционный раствор нагревали при кипячении при температуре 110°C в течение 2 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, и смесь затем перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли гексан (90 мл). Реакционный раствор фильтровали через CELITE и отделяли фильтрат, затем остаток промывали гексаном. Органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором (100 мл), и затем сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) и получали 3-этил-6-фтор-2-метилбензальдегид (8,4 г).
[0151]
(Стадия 3)
В соответствии со способами ссылочного примера A1, стадии 1 и 2, используя 3-этил-6-фтор-2-метилбензальдегид (8,4 г), полученный на вышеуказанной стадии 2, осуществляли ту же операцию с получением указанного в заголовке соединения.
[0152]
Ссылочные примеры B2-B6
В соответствии со способами ссылочного примера B1, стадии 1 и 2, и ссылочного примера A1, стадии 1 и 2, были синтезированы следующие соединения ссылочных примеров B2-B5. Также, в соответствии со способами ссылочного примера B1, стадия 1, и ссылочного примера A1, стадии 1 и 2, было синтезировано соединение ссылочного примера B6.
[0153]
[Таблица 2]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
B2
Figure 00000093
Figure 00000094
 B5
Figure 00000095
Figure 00000096
B3
Figure 00000097
Figure 00000098
 B6
Figure 00000093
Figure 00000099
B4
Figure 00000100
Figure 00000101
[0154]
Ссылочный пример C1. 7-(1-Хлорэтил)-1-метил-2,3-дигидро-1H-инден
[0155]
[Формула 14]
Figure 00000102
[0156]
К раствору в метаноле (5,0 мл) 1-(3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)этанона (1,0 г) добавляли боргидрид натрия (261 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и затем экстрагировали два раза этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (5,0 мл), при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (2,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 50°C в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
[0157]
Ссылочные примеры C2-C4
В соответствии со способом по ссылочному примеру C1 были синтезированы следующие соединения ссылочных примеров C2-C4.
[0158]
[Таблица 3]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
C2
Figure 00000103
Figure 00000104
C3
Figure 00000105
Figure 00000106
C4
Figure 00000107
Figure 00000108
[0159]
Ссылочный пример D1. (2S,3R)-2-Амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановая кислота
[0160]
[Формула 15]
Figure 00000109
[0161]
Раствор в ДМФ (50 мл) 2-(1-бромэтил)-1-фтор-3,4-диметилбензола (14,0 г), полученного в ссылочном примере A1, добавляли по каплям к раствору в ДМФ (50 мл) (S)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]бензилиденамино-ацетата (2-)-N,N,N-никеля (II) (14,5 г) и гидроксида калия (16,3 г), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли раствор насыщенного хлорида аммония (50 мл) и этилацетата (50 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали два раза этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан). Полученное соединение растворяли в метаноле (120 мл), добавляли соляную кислоту (3 M, 90 мл), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 45 минут. Метанол отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли хлороформ (50 мл) и воду (50 мл). Водный слой промывали хлороформом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (метанол/вода) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г). 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,03 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 3,74-3,87 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,40 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 3H)
[0162]
Ссылочные примеры D2-D58
После осуществления взаимодействия алкилирующего агента, полученного в ссылочных примерах A2-A41, ссылочных примерах B1-B6 и ссылочных примерах C1-C4, и (S)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]-бензилиденамино-ацетата (2-)-N,N,N-никеля (II), путем кислотного гидролиза получали соединения ссылочных примеров D2-D58, показанные далее. Однако в случае соединения ссылочного примера D56 в качестве исходного продукта был использован 6-фтор-2,3-диметилбензальдегид, и соединения ссылочных примеров D57 и 58 получали таким же способом, используя (R)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]-бензилиденамино-ацетат (2-)-N,N,N-никеля (II) вместо (S)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]-бензилиденамино-ацетата (2-)-N,N,N-никеля (II).
[0163]
[Таблица 4-1]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D2 A1
Figure 00000110
 D8 A7
Figure 00000111
D3 A2
Figure 00000112
 D9 A8
Figure 00000113
D4 A3
Figure 00000114
 D10 A9
Figure 00000115
D5 A4
Figure 00000116
 D11 A10
Figure 00000117
D6 A5
Figure 00000118
 D12 A11
Figure 00000119
D7 A6
Figure 00000120
 D13 A12
Figure 00000121
[0164]
[Таблица 4-2]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D14 A13
Figure 00000122
 D20 A18
Figure 00000123
D15 A14
Figure 00000124
 D21 A19
Figure 00000125
D16 A15
Figure 00000126
 D22 A20
Figure 00000127
D17 A16
Figure 00000128
 D23 A21
Figure 00000129
D18 A16
Figure 00000130
 D24 A22
Figure 00000131
D19 A17
Figure 00000132
 D25 A23
Figure 00000133
[0165]
[Таблица 4-3]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D26 A24
Figure 00000134
 D32 A30
Figure 00000135
D27 A25
Figure 00000136
 D33 A31
Figure 00000137
D28 A26
Figure 00000138
 D34 A32
Figure 00000139
D29 A27
Figure 00000140
 D35 A33
Figure 00000141
D30 A28
Figure 00000142
 D36 A33
Figure 00000143
D31 A29
Figure 00000144
 D37 A34
Figure 00000145
[0166]
[Таблица 4-4]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D38 A35
Figure 00000146
 D45 B1
Figure 00000147
D39 A36
Figure 00000148
 D46 B2
Figure 00000149
D40 A37
Figure 00000150
 D47 B3
Figure 00000151
D41 A38
Figure 00000152
 D48 B4
Figure 00000153
D42 A39
Figure 00000154
 D49 B5
Figure 00000155
D43 A40
Figure 00000156
 D50 B6
Figure 00000157
D44 A41
Figure 00000158
 D51 C1
Figure 00000159
[0167]
[Таблица 4-5]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D52 C1
Figure 00000160
 D58 A1
Figure 00000161
D53 C2
Figure 00000162
D54 C3
Figure 00000163
D55 C4
Figure 00000164
D56
Figure 00000165
Figure 00000166
D57 A1
Figure 00000167
[0168]
Ссылочный пример D59. Моногидрохлорид 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутановой кислоты
[0169]
[Формула 16]
Figure 00000168
[0170]
(Стадия 1) 2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаналь
2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаннитрил (700 мг) растворяли в дихлорметане (35 мл) и охлаждали до температуры -78°C. Добавляли раствор в толуоле (1,0 M, 10 мл) диизобутилалюминийгидрида, и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Последовательно добавляли метанол (5,0 мл) и CELITE (20 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через CELITE, промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (30 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаналя (400 мг).
[0171]
(Стадия 2) 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутанонитрил
2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаналь (400 мг), полученный на вышеуказанной стадии 1, растворяли в метаноле (7,0 мл) и воде (10 мл), добавляли 28%-ный водный раствор аммиака (280 мкл), цианид калия (130 мг) и хлорид аммония (110 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 70°C. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,0 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутанонитрила (380 мг).
[0172]
(Стадия 3)
2-Амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутанонитрил (380 мг), полученный на вышеуказанной стадии 2, растворяли в соляной кислоте (12M, 5,0 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 100°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
[0173]
Ссылочный пример D60. Моногидрохлорид 2-амино-2-(1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)циклопропил)уксусной кислоты
[0174]
[Формула 17]
Figure 00000169
[0175]
Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способом по ссылочному примеру D59, используя 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)циклопропанкарбонитрил вместо 2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаннитрила.
[0176]
Ссылочный пример D61. Моногидрохлорид 2-амино -3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-бутеновой кислоты
[0177]
[Формула 18]
Figure 00000170
[0178]
(Стадия 1) 2-(6-фтор-2,3-диметил)-2-гидрокси-пропаннитрил
В раствор в дихлорметане (20 мл) 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)этанона (1,3 г) добавляли йодид цинка (480 мг) и триметилсилил цианид (2,0 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 M, 10 мл), и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (20 мл). Органический слой промывали соляной кислотой (2 M, 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), в этом порядке, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-(6-фтор-2,3-диметил)-2-гидрокси-пропаннитрила (1,4 г).
[0179]
(Стадия 2) 2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропаннитрил
К раствору в дихлорметане (5,0 мл) 2-(6-фтор-2,3-диметил)-2-гидрокси-пропаннитрила (170 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли DAST (150 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропаннитрила (100 мг).
[0180]
(Стадия 3) 2-амино-3-фтор-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-бутаннитрил
Исходя из 2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропаннитрила, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по ссылочному примеру D59, стадии 1-2, получали 2-амино-3-фтор-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-бутаннитрил.
(Стадия 4) Моногидрохлорид 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-бутеновой кислоты
2-Амино-3-фтор-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-бутаннитрил (460 мг), полученный на вышеуказанной стадии 3, растворяли в соляной кислоте (12 M, 3,0 мл), и смесь перемешивали в течение 12 часов при температуре 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0181]
Ссылочный пример E1. 5-Хлор-8-(хлорсульфонил)-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетат
[0182]
[Формула 19]
Figure 00000171
[0183]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-4-метилхроман-4-ол
К раствору в диэтиловом эфире (1,0 M, 63 мл) метил йодид-d3-магния добавляли ТГФ (50 мл), и при комнатной температуре добавляли по каплям раствор в ТГФ (50 мл) 8-бром-5-хлорхроман-4-она (7,5 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут при той же температуре, на ледяной бане медленно добавляли по каплям соляную кислоту (1 M, 50 мл) и этилацетат (50 мл) для разделения слоев. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл), и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-метилхроман-4-ола (7,7 г).
[0184]
(Стадия 2) 8-бром-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетат
К безводному раствору в уксусной кислоте (100 мл) 8-бром-5-хлор-4-метилхроман-4-ола (7,7 г), полученного на вышеуказанной стадии 1, и при температуре -40°C добавляли по каплям раствор в ацетонитриле (12 мл) трифторметансульфоната скандия (III) (340 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. В реакционный раствор последовательно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и этилацетат (100 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл), и объединенные органические слои промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (8,9 г).
[0185]
(Стадия 3) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетат
К раствору в 1,4-диоксане (70 мл) 8-бром-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (6,7 г), полученного на вышеуказанной стадии 2, добавляли 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (600 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (480 мг), N,N-диизопропилэтиламин (7,2 мл) и бензилмеркаптан (2,8 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре 90°C. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали через CELITE. После промывания остатка гексаном (50 мл) к фильтрату для расслоения добавляли воду (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-(бензилтио)-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (6,3 г).
[0186]
(Стадия 4)
К раствору в ацетонитриле (100 мл) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (6,3 г), полученного на вышеуказанной стадии 3, добавляли воду (3 мл), уксусную кислоту (4,3 мл) и 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (7,2 г), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (70 мл) и этилацетат (70 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (70 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г).
[0187]
Ссылочный пример E5. 5-Хлор-8-(хлорсульфонил)-4-(трифторметил)хроман-4-ил ацетат
[0188]
[Формула 20]
Figure 00000172
[0189]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-4-(трифторметил)хроман-4-ол
К раствору в ТГФ (4 мл) 8-бром-5-хлор-хроманон-4-она (398,2 мг) при комнатной температуре добавляли фторид цезия (340,2 мг) и трифторметилтриметилсилан (0,68 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор хлорид аммония (5 мл), и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-(трифторметил)хроманон-4-ола (139,2 мг).
(Стадия 2)
Исходя из 8-бром-5-хлор-4-(трифторметил)хроман-4-ола, полученного на вышеуказанной стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 2-4.
[0190]
Ссылочный пример E6 8-(хлорсульфонил)-4-(трифторметил)хроман-4-илацетат
Используя 8-бром-хроман-4-он в качестве исходного материала, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом, описанным в ссылочном примере E5, стадии 1 и 2.
Ссылочные примеры E2-E4 и от E7 до E34
В соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 1-4, были синтезированы соединения ссылочных примеров E2-E4. В соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 3 и 4, были синтезированы соединения ссылочных примеров от E7 до E32. В соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 2-4, были синтезированы соединения ссылочных примеров E33 и E34. Соединения ссылочных примеров E2-E4 и E7-E34 и исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0191]
[Таблица 5-1]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E2
Figure 00000173
Figure 00000174
 E9
Figure 00000175
Figure 00000176
E3
Figure 00000177
Figure 00000178
 E10
Figure 00000179
Figure 00000180
E4
Figure 00000175
Figure 00000181
 E11
Figure 00000182
Figure 00000183
E7
Figure 00000173
Figure 00000184
 E12
Figure 00000185
Figure 00000186
E8
Figure 00000177
Figure 00000187
 E13
Figure 00000188
Figure 00000189
E14
Figure 00000190
Figure 00000191
E15
Figure 00000192
Figure 00000193
[0192]
[Таблица 5-2]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E16
Figure 00000194
Figure 00000195
 E23
Figure 00000196
Figure 00000197
E17
Figure 00000198
Figure 00000199
 E24
Figure 00000200
Figure 00000201
E18
Figure 00000202
Figure 00000203
 E25
Figure 00000204
Figure 00000205
E19
Figure 00000206
Figure 00000207
 E26
Figure 00000208
Figure 00000209
E20
Figure 00000210
Figure 00000211
 E27
Figure 00000212
Figure 00000213
E21
Figure 00000214
Figure 00000215
 E28
Figure 00000216
Figure 00000217
E22
Figure 00000218
Figure 00000219
 E29
Figure 00000220
Figure 00000221
[0193]
[Таблица 5-3]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E30
Figure 00000222
Figure 00000223
 E33
Figure 00000224
Figure 00000225
E31
Figure 00000226
Figure 00000227
 E34
Figure 00000228
Figure 00000229
E32
Figure 00000230
Figure 00000231
[0194]
Ссылочный пример E35. 5-Хлор-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонилхлорид
[0195]
[Формула 21]
Figure 00000232
[0196]
(Стадия 1) метил 6-(бензилтио)-3-хлорпиколинат
В соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 3, исходя из метил 6-бром-3-хлорпиколината получали метил 6-(бензилтио)-3-хлорпиколинат.
[0197]
(Стадия 2) 6-(бензилтио)-3-хлорпиколиновая кислота
Метил 6-(бензилтио)-3-хлорпиколинат (1,0 г), полученный на вышеуказанной стадии 1, растворяли в ТГФ (5,0 мл) и воде (1,0 мл), добавляли гидроксид лития (165 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 10 мл) и экстрагировали два раза этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(бензилтио)-3-хлорпиколиновой кислоты (920 мг).
[0198]
(Стадия 3) (6-(бензилтио)-3-хлорпиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанон
6-(Бензилтио)-3-хлорпиколиновую кислоту (100 мг), полученную на вышеуказанной стадии 2, растворяли в ДМФ (2,5 мл), добавляли CDI (116 мг), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и затем добавляли триэтиламин (150 мкл) и пирролидин (60 мкл), и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 50°C. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением (6-(бензилтио)-3-хлорпиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (105 мг).
[0199]
(Стадия 4)
Исходя из (6-(бензилтио)-3-хлорпиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона, полученного на вышеуказанной стадии 3 в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0200]
Ссылочные примеры E36-E43
В соответствии со способом по ссылочным примерам E35, стадия 3, и E1, стадия 4, исходя из 6-(бензилтио)-3-хлорпиколиновой кислоты, полученной в ссылочном примере E35, стадия 2, были синтезированы соединения ссылочных примеров E36-E43, показанные далее.
[0201]
[Таблица 5-4]
Ссылочный пример Синтезированное соединение Ссылочный пример Синтезированное соединение
E36
Figure 00000233
 E40
Figure 00000234
E37
Figure 00000235
 E41
Figure 00000236
E38
Figure 00000237
 E42
Figure 00000238
E39
Figure 00000239
 E43
Figure 00000240
[0202]
Ссылочный пример E44. 1-(6-Хлор-3-(хлорсульфонил)-2-метоксифенил)этилацетат
[0203]
[Формула 22]
Figure 00000241
[0204]
(Стадия 1) 3-бром-6-хлор-2-метоксибензальдегид
В соответствии со способом по ссылочному примеру B1, стадия 1, исходя из 1-бром-4-хлор-2-метоксибензола получали 3-бром-6-хлор-2-метоксибензальдегид.
[0205]
(Стадия 2) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанол
Исходя из 3-бром-6-хлор-2-метоксибензальдегида, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру A1, стадия 1, получали 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанол.
[0206]
(Стадия 3) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетат
1-(3-Бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанол (1,9 г), полученный на вышеуказанной стадии 2, растворяли в дихлорметане (20 мл), последовательно добавляли триэтиламин (2,0 мл), N,N-диметил-4-аминопиридин (100 мг) и безводную уксусную кислоту (1,2 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетата (2,2 г).
[0207]
(Стадия 4)
Исходя из 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетата, полученного на вышеуказанной стадии 3, в соответствии со способом по ссылочным примерам E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0208]
Ссылочный пример E45. 1-(5-Хлор-2-(хлорсульфонил)-3-метоксипиридин-4-ил)этилацетат
[0209]
[Формула 23]
Figure 00000242
[0210]
В соответствии с каждым из способов по ссылочному примеру B1, стадия 1, ссылочному примеру A1, стадия 1, ссылочному примеру E44, стадия 3, и ссылочному примеру E1, стадии 3 и 4, используя 2-бром-5-хлор-3-метоксипиридин вместо 1-бром-4-хлор-2-метоксибензола получали указанное в заголовке соединение.
[0211]
Ссылочный пример E46. 2-(6-Хлор-3-(хлорсульфонил)-2-метоксифенил)пропан-2-ил ацетат
[0212]
[Формула 24]
Figure 00000243
[0213]
(Стадия 1) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанон
К раствору в дихлорметане (30 мл) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанола (2,8 г), полученного по ссылочному примеру E44, стадия 2, добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (5,4 г), и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор добавляли по каплям к перемешиваемому раствору смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия/раствор гидросульфита натрия=1/1 (50 мл) на ледяной бане, и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанона (2,7 г).
[0214]
(Стадия 2) 2-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-илацетат
Исходя из 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанона, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 1 и 2, получали 2-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-илацетат.
[0215]
(Стадия 3)
Исходя из 2-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил) пропан-2-илацетата (500 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по ссылочному примеруы E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0216]
Ссылочный пример E47. 4-Хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензол-1-сульфонилхлорид
[0217]
[Формула 25]
Figure 00000244
[0218]
(Стадия 1) 1-бром-4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензол
К раствору в ДМФ (5 мл) 2-бром-5-хлорфенола (244 мг) добавляли карбонат калия (325 мг) и 2,2-дифторэтил 4-метилбензолсульфонат (320 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре 95°C. В водный раствор гидроксида натрия (1 M, 20 мл) добавляли реакционный раствор и экстрагировали смесью толуол/этилацетат=1/1 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-бром-4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензола (315 мг).
[0219]
(Стадия 2)
Исходя из 1-бром-4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензола, полученного на вышеуказанной стадии 1 в соответствии со способом по ссылочному примеруы E1, стадии 3 и 4, было синтезировано указанное в заголовке соединение.
[0220]
Ссылочные примеры E48 и E49
В соответствии со способами ссылочного примера E47, стадия 1, и ссылочного примера E1, стадии 3 и 4, были синтезированы соединения ссылочных примеров E48 и 49, показанные далее. Однако, что касается ссылочного примера 48, вместо 2,2-дифторэтил 4-метилбензолсульфоната натрия использовали хлордифторацетат.
[0221]
[Таблица 5-5]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E48
Figure 00000245
Figure 00000246
E49
Figure 00000247
Figure 00000248
[0222]
Ссылочный пример E50. 4-Хлор-2-(изоксазол-5-ил)бензол-1-сульфонилхлорид
[0223]
[Формула 26]
Figure 00000249
[0224]
(Стадия 1) 5-(2-бром-5-хлорфенил)изоксазол
Диметилацеталь N,N-диметилформамидный раствор (6,0 мл) 1-(2-бром-5-хлорфенил)этанона (400 мг) перемешивали в течение 16 часов при температуре 140°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат). Полученное соединение растворяли в метаноле (4,0 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (175 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) добавляли реакционный раствор и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем для очистки (элюент: гексан/этилацетат) с получением 5-(2-бром-5-хлорфенил)изоксазола (430 мг).
[0225]
(Стадия 2)
Исходя из 5-(2-бром-5-хлорфенил)изоксазола, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 3, 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0226]
Ссылочный пример E51. трет-Бутил бензилокси(5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоил)карбамат
[0227]
[Формула 27]
Figure 00000250
[0228]
(Стадия 1) N-(бензилокси)-2-(бензилтио)-5-хлорбензамид
В соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 3, исходя из N-(бензилокси)-2-бром-5-хлорбензамида был синтезирован N-(бензилокси)-2-(бензилтио)-5-хлорбензамид.
[0229]
(Стадия 2) трет-бутил бензилокси (2-(бензилтио)-5-хлор-бензоил)карбамат
К раствору в дихлорметане (10 мл) N-(бензилокси)-2-(бензилтио)-5-хлорбензамида (433 мг), полученного в ссылочном примере 1, добавляли N,N-диметил-4-аминопиридин (280 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (740 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при температуре 55°C. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением трет-бутилбензилокси (2-(бензилтио)-5-хлорбензоил)карбамата (549 мг).
[0230]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутилбензилокси (2-(бензилтио)-5-хлорбензоил)карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0231]
Ссылочный пример E52. трет-Бутил (5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоил)(метил)карбамат
[0232]
[Формула 28]
Figure 00000251
[0233]
(Стадия 1) 2-бром-5-хлор-N-метилбензамид
Исходя из 2-бром-5-хлорбензойной кислоты и метиламина, в соответствии со способом по ссылочному примеру E35, стадия 3, получали 2-бром-5-хлор-N-метилбензамид.
[0234]
(Стадия 2) трет-бутил (2-бром-5-хлорбензоил)(метил)карбамат
Исходя из 2-бром-5-хлор-N-метилбензамида, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E51, стадия 2, получали (2-бром-5-хлорбензоил)(метил)карбамат.
[0235]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутил (2-бром-5-хлорбензоил)(метил)карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0236]
Ссылочный пример E53. Метил 5-хлор-2-(хлорсульфонил)-4-нитробензоат
[0237]
[Формула 29]
Figure 00000252
[0238]
(Стадия 1) метил 2-бром-5-хлор-4-нитробензоат
К раствору в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) 1-бром-4-хлор-2-метил-5-нитробензола (1,0 г), добавляли воду (5 мл), анизол (2,5 мл) и перманганат калия (1,6 г), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через CELITE, и промывали водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Объединенные фильтраты добавляли в соляную кислоту (1 M, 20 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (5,0 мл), добавляли дихлорметан (10 мл) и раствор в гексане триметилсилилдиазометана (0,6 M, 6,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением метил 2-бром-5-хлор-4-нитробензоата (529 мг).
[0239]
(Стадия 2)
Исходя из метил 2-бром-5-хлор-4-нитробензоата, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0240]
Ссылочный пример E54. 4-Хлор-2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид
[0241]
[Формула 30]
Figure 00000253
[0242]
(Стадия 1) 5-(2-бром-5-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он
К суспензии в ТГФ (6,0 мл) 2-бром-5-хлорбензойной кислоты (300 мг) добавляли CDI (310 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждали на льду, добавляли моногидрат гидразина (160 мкл), и реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 1,4-диоксане (6,0 мл), добавляли CDI (310 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 45°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 5-(2-бром-5-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (300 мг).
[0243]
(Стадия 2)
Исходя из 5-(2-бром-5-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом стадий 3 и 4 ссылочного примера E1 получали указанное в заголовке соединение.
[0244]
Ссылочный пример E55. трет-Бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-(1-(5-хлор-2-хлорсульфонил-фенил)циклопропил]карбамат
[0245]
[Формула 31]
Figure 00000254
[0246]
(Стадия 1) 1-(2-бензилсульфанил-5-хлорфенил)циклопропанамин
К суспензии в ТГФ (10 мл) 2-(бензилтио)-5-хлорбензонитрила (1,0 г) и тетраизопропоксида титана (1,3 мл) при температуре -78°C добавляли по каплям раствор в диэтиловом эфире (3,0 M, 3,0 мл) метилмагний бромида, и реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли комплекс трифторид бора с диэтиловым эфиром (1,1 мл), и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем для разделения слоев добавляли воду (5 мл) и водный раствор гидроксида натрия (1 M, 5 мл), водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропанамина (490 мг).
[0247]
(Стадия 2) трет-бутил N-[1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)-циклопропил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамат
К раствору в 1,2-дихлорэтане (10 мл) 1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропанамина (490 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли N,N-диметил-4-аминопиридин (210 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (1,8 г), и реакционный раствор перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан) с получением трет-бутил N-[1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамата (502 мг).
[0248]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутил N-[1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0249]
Ссылочный пример E56. Метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорсульфонил-2-метокси-бензоат
[0250]
[Формула 32]
Figure 00000255
[0251]
(Стадия 1) метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бром-2-метоксибензоат
Исходя из метил 6-амино-3-бром-2-метоксибензоата, в соответствии со способом по ссылочному примеру E55, стадия 2, получали метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бром-2-метоксибензоат.
[0252]
(Стадия 2)
Исходя из метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бром-2-метоксибензоата, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0253]
Ссылочный пример E57. 5-Хлор-4,4-дифторхроман-8-сульфонилхлорид
[0254]
[Формула 33]
Figure 00000256
[0255]
(Стадия 1) 8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-он
Исходя из 8-бром-5-хлорхроман-4-она, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 3, получали 8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-он.
[0256]
(Стадия 2) 8-(бензилтио)-5-хлор-4,4-дифторхроман
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-она (125 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру D61, стадия 2, получали 8-(бензилтио)-5-хлор-4,4-дифторхроман.
[0257]
(Стадия 3)
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлор-4,4-дифторхромана, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0258]
Ссылочный пример E58. трет-Бутил 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат
[0259]
[Формула 34]
Figure 00000257
[0260]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензоксазин
К раствору в ДМФ (6 мл) 2-амино-6-бром-3-хлорфенола (1,3 г) добавляли 1,2-дибромэтан (500 мкл) и карбонат калия (3,0 г), и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 100°C. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензоксазина (400 мг).
[0261]
(Стадия 2) трет-бутил 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат
К раствору в диоксане (5 мл) 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (223 мг) при комнатной температуре добавляли 4-диметиламинопиридин (44 мг), триэтиламин (0,25 мл) и ди-трет-бутил дикарбамат (458 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат) с получением трет-бутил 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (140 мг).
[0262]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутил 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом стадий 3 и 4 ссылочного примера E1 получали указанное в заголовке соединение.
[0263]
Ссылочный пример E59. трет-Бутил 8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат
[0264]
[Формула 35]
Figure 00000258
[0265]
(Стадия 1) трет-бутил 8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат
Исходя из 8-бром-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина в соответствии со способом по ссылочному примеру E58, стадия 2, получали трет-бутил 8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)- карбоксилат.
[0266]
(Стадия 2)
Исходя из трет-бутил 8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата, полученного на вышеуказанной стадии 1 в соответствии со ссылочным примером E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0267]
Ссылочный пример E60. трет-Бутил 4-(хлорсульфонил)-1H-индол-1-карбоксилат
[0268]
[Формула 36]
Figure 00000259
[0269]
Исходя из коммерчески доступного трет-бутил 4-бром-1H-индол-1-карбоксилата (Ark Pharm, Inc.) в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0270]
Ссылочный пример E61. 5-Хлор-4-этил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорид
[0271]
[Формула 37]
Figure 00000260
[0272]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-4-этил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин
К раствору в ДМСО (2,0 мл) 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензоксазина (380 мг), полученного в ссылочном примере E58, стадия 1, добавляли гидроксид калия (120 мг) и этил йодид (100 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, для разделения слоев добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-этил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина (105 мг).
[0273]
(Стадия 2)
Исходя из 8-бром-5-хлор-4-этил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеруы E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0274]
Ссылочный пример E62. 4-(Циклопропанкарбонил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорид
[0275]
[Формула 38]
Figure 00000261
[0276]
(Стадия 1) (8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)(циклопропил)метанон
К раствору в ТГФ (2,0 мл) 8-бром-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина (62 мг) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (18 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли циклопропанкарбонил хлорид (170 мкл), и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор для разделения слоев последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением (8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)(циклопропил)метанона (87 мг).
[0277]
(Стадия 2)
Исходя из (8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)(циклопропил)метанона, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом стадий 3 и 4 ссылочного примера E1, получали указанное в заголовке соединение.
[0278]
Ссылочный пример E63. 5-Хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорид
[0279]
[Формула 39]
Figure 00000262
[0280]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он
2-Амино-6-бром-3-хлорфенол (140 мг) растворяли в ТГФ (2,0 мл), добавляли хлорацетил хлорид (100 мкл) и гидрокарбонат натрия (240 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли карбонат калия (440 мг), и смесь затем перемешивали при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, и для разделения слоев добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (160 мг).
[0281]
(Стадия 2) 8-бром-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он
К раствору в ДМФ (2,5 мл) 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (69 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, последовательно добавляли карбонат калия (420 мг) и 2,2-дифторэтил пара-толуол сульфонат (500 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 3 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, и для разделения слоев добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (85 мг).
[0282]
(Стадия 3) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он
Исходя из 8-бром-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 3, получали 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3 (4H)-он.
[0283]
(Стадия 4)
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, на вышеуказанной стадии 3 получали указанное в заголовке соединение.
[0284]
Ссылочные примеры E64 и E65
Из 8-Бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она, полученного в ссылочном примере E63, стадия 1, в соответствии со способом ссылочного примера E63, стадия 2, и ссылочного примера E1, стадии 3 и 4, были синезированы следующие соединения ссылочных примеров E64 и E65.
[0285]
[Таблица 5-6]
Ссылочный пример Алкилирующий агент Синтезированное соединение
E64 MeI
Figure 00000263
E65
Figure 00000264
Figure 00000265
[0286]
Ссылочный пример E66. 5-Хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорид
[0287]
[Формула 40]
Figure 00000266
[0288]
(Стадия 1) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин
К раствору в ТГФ (5 мл) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (270 мг), полученного в ссылочном примере 63 стадия 3, добавляли диметилсульфид боран (1,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 4 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, для разделения слоев добавляли метанол (5 мл), этилацетат (10 мл) и воду (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина (154 мг).
[0289]
(Стадия 2)
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0290]
Ссылочный пример E67. 2-Циано-5-(морфолин-4-карбонил)бензол-1-сульфонилхлорид
[0291]
[Формула 41]
Figure 00000267
[0292]
(Стадия 1) этил 3-(бензилтио)-4-цианобензоат
Исходя из этил 3-бром-4-цианобензоата в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 3, получали этил 3-(бензилтио)-4-цианобензоат.
[0293]
(Стадия 2) 6-(бензилтио)-4-циано-бензойная кислота
К раствору в ТГФ (4,0 мл) этил 3-(бензилтио)-4-цианобензоата (344 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 M, 4,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 15 мл) и экстрагировали два раза этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(бензилтио)-4-цианобензойной кислоты (210 мг).
[0294]
(Стадия 3) 2-(бензилтио)-4-(морфолин-4-карбонил)бензонитрил
Используя 6-(бензилтио)-4-циано-бензойную кислоту, полученную на вышеуказанной стадии 2, и морфолин, в соответствии со ссылочным примером E35, стадия 3, получали 2-(бензилтио)-4-(морфолин-4-карбонил)бензонитрил.
(Стадия 4)
Исходя из 2-(бензилтио)-4-(морфолин-4-карбонил)бензонитрила, полученного на вышеуказанной стадии 3, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0295]
Ссылочный пример E68. 2-Циано-5-(диметилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид
[0296]
[Формула 42]
Figure 00000268
[0297]
(Стадия 1) 2-(бензилтио)-4-циано-N,N-диметилбензамид
В соответствии со способом по ссылочному примеру E35, стадия 3, исходя из 6-(бензилтио)-4-цианобензойной кислоты, полученной в ссылочном примере E67, стадия 2, и диметиламина получали 2-(бензилтио)-4-циано-N,N-диметилбензамид.
[0298]
(Стадия 2)
Исходя из 2-(бензилтио)-4-циано-N,N-диметилбензамида, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0299]
Ссылочный пример E69. 4-Хлор-2-циано-5-(диметилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид
[0300]
[Формула 43]
Figure 00000269
[0301]
Исходя из метил 5-бром-2-хлор-4-цианобензоата в соответствии с каждым из способов ссылочного примера E1, стадия 3, ссылочного примера E67, стадия 2, ссылочного примера E35, стадия 3, и ссылочного примера E1, стадия 4, было синтезировано указанное в заголовке соединение.
[0302]
Ссылочный пример E70. трет-Бутил (5-хлор-8-(хлорсульфонил)хроман-4-ил)карбамат
[0303]
[Формула 44]
Figure 00000270
[0304]
(Стадия 1) 8-бензил-сульфанил-5-хлорхроман-4-он
Исходя из 8-бром-5-хлорхроман-4-она в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 3, получали 8-бензилсульфанил-5-хлорхроман-4-он.
[0305]
(Стадия 2) 8-бензил-сульфанил-5-хлорхроман-4-амин
8-Бензилсульфанил-5-хлорхроман-4-он (460 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, растворяли в метаноле (3,0 мл), добавляли хлорид аммония (1,2 г), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли цианоборгидрид натрия (670 мг), и смесь затем перемешивали при температуре 80°C в течение 14 часов. Для разделения слоев в реакционный раствор последовательно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), водный раствор гидроксида натрия (5 M, 10 мл) и хлороформ (20 мл), и водный слой два раза экстрагировали хлороформом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат) с получением 8-бензилсульфанил-5-хлорхроман-4-амина (216 мг).
[0306]
(Стадия 3) трет-бутил (8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-ил)карбамат
Исходя из 8-бензилсульфанил-5-хлор-хроман-4-амина (216 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, получали трет-бутил (8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-ил)карбамат в соответствии со ссылочным примером E58, стадия 2.
[0307]
(Стадия 4)
Исходя из трет-бутил (8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-ил)карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 3, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0308]
Ссылочный пример E71. 4-Ацетамидо-5-хлорхроман-8-сульфонилхлорид
[0309]
[Формула 45]
Figure 00000271
[0310]
(Стадия 1) N-(8-бром-5-хлорхроманон-4-ил)ацетамид
8-Бром-5-хлорхроманон-4-амин (250 мг) растворяли в ДМФ (2,0 мл) и ТГФ (7,0 мл), последовательно добавляли N,N-диметил-4-аминопиридин (45 мг), триэтиламин (400 мкл) и уксусный ангидрид (200 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением N-(8-бром-5-хлорхроманон-4-ил)ацетамида (260 мг).
[0311]
(Стадия 2)
Исходя из N-(8-бром-5-хлорхроманон-4-ил)ацетамида, полученного на вышеуказанной стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по ссылочному примеруы E1, стадии 3 и 4.
[0312]
Ссылочный пример E72. 1-(3-Хлор-6-(хлорсульфонил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтилацетат
[0313]
[Формула 46]
Figure 00000272
[0314]
(Стадия 1) 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол
К раствору в ТГФ (10 мл) 6-бром-3-хлорпиколинальдегида (770 мг) добавляли фторид цезия (700 мг) и (трифторметил)триметилсилан (700 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола (600 мг).
[0315]
(Стадия 2)
Исходя из 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примерам E44, стадия 3, и E1, стадии 3-4, получали указанное в заголовке соединение.
[0316]
Ссылочный пример E73. Метил 5-бром-2-(хлорсульфонил)никотинат
[0317]
[Формула 47]
Figure 00000273
[0318]
(Стадия 1) метил 2-(бензилтио)-5-бром-никотинат
К раствору в ТГФ (5,0 мл) бензилмеркаптана (700 мкл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (285 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли по каплям раствор в ТГФ (3,0 мл) метил 2,5-дибромникотината (1,59 г), и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 20 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением метил 2-(бензилтио)-5-бромникотината (1,5 г).
[0319]
(Стадия 2)
Исходя из метил 2-(бензилтио)-5-бромникотината, полученного на вышеуказанной стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадия 4.
[0320]
Ссылочный пример F1. Моногидрохлорид 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2 (3H)-она
[0321]
[Формула 48]
Figure 00000274
[0322]
(Стадия 1) (2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановая кислота
К (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоте (515 мг), полученной в ссылочном примере D1, последовательно добавляли воду (9 мл), 1,4-диоксан (9 мл) и триэтиламин (955 мкл), и смесь охлаждали до температуры 0°C. В реакционный раствор при той же температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (650 мг), и смесь перемешивали в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат/2%-ная уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (745 мг).
[0323]
(Стадия 2) трет-бутил ((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)карбамат
К раствору в ТГФ (14,0 мл) (2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (440 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, добавляли CDI (302 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, добавляли моногидрат гидразина (200 мкл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К раствору в 1,4-диоксане (14 мл) полученного остатка добавляли CDI (560 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением трет-бутил ((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)карбамата (356 мг).
[0324]
(Стадия 3)
трет-Бутил ((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)карбамат (550 мг), полученной на вышеуказанной стадии 2, растворяли в растворе хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4 M, 5,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0325]
Ссылочные примеры F2-F10
В соответствии со способом по ссылочному примеру F1, стадии 1-3, были синтезированы следующие соединения ссылочных примеров F2-F10.
[0326]
[Таблица 6]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
F2 Ссылочный пример D6
Figure 00000275
 F7 Ссылочный пример D4
Figure 00000276
F3 Ссылочный пример D3
Figure 00000277
 F8 Ссылочный пример D5
Figure 00000278
F4 Ссылочный пример D13
Figure 00000279
 F9 Ссылочный пример D45
Figure 00000280
F5 Ссылочный пример D10
Figure 00000281
 F10 Ссылочный пример D61
Figure 00000282
F6 Ссылочный пример D41
Figure 00000283
[0327]
Пример 1
5-Бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
[0328]
(Стадия 1)
К раствору в 1,4-диоксане (5,0 мл) и воде (5,0 мл) (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (300 мг), полученной в ссылочном примере D1, добавляли триэтиламин (570 мкл) и затем охлаждали до температуры 0°C. В реакционный раствор добавляли 4-бром-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (362 мг), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат/2%-ная уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (465 мг).
[0329]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (5,0 мл) (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (465 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, добавляли CDI (210 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, добавляли гидразин моногидрат (200 мкл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
К раствору в 1,4-диоксане (4,0 мл) полученного остатка добавляли CDI (211 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 45°C в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 4-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (386 мг).
[0330]
(Стадия 3)
К раствору в ДМСО (5,0 мл) 4-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (386 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, на ледяной бане последовательно добавляли водный пероксид водорода (1,0 мл) и карбонат калия (420 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор на ледяной бане медленно добавляли в соляную кислоту (1 M, 15 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0331]
Примеры 2-128
Соединения по примерам 2-43 были синтезированы в соответствии со способом по примеру 1, стадии 1-3. Соединения по примерам 44-128 были синтезированы в соответствии со способом по примеру 1, стадии 1 и 2. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0332]
[Таблица 7-1]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
2 Ссылочный пример D10 E22 6-Хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинамид
3 Ссылочный пример D6
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
4 Ссылочный пример D6
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
5 Ссылочный пример D1
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
6 Ссылочный пример D3
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
7 Ссылочный пример D7
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(5-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
8 Ссылочный пример D20
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(8-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
9 Ссылочный пример D8
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
10 Ссылочный пример D1
Figure 00000286
 2-(N-((1S,2R)-2-(3-6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-метилбензамид
11 Ссылочный пример D45
Figure 00000284
 5-хлор-2- (N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
[0333]
[Таблица 7-2]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
12 Ссылочный пример D3
Figure 00000286
 2-(N-((1S,2R)-2-(2-Фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-метилбензамид
13 Ссылочный пример D46
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дифтор-5,6-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
14 Ссылочный пример D4
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
15 Ссылочный пример D3
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
16 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E20 5-Циклопропил-2-(N-((1S,2R)-2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
17 Ссылочный пример D15
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S)-2-(2-хлор-6-фтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
18 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E21 5-Этил-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
19 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E22 6-Хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинамид
20 Ссылочный пример D1
Figure 00000287
 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
21 Ссылочный пример D16
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фтор-5-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
22 Ссылочный пример D17
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фтор-6-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
[0334]
[Таблица 7-3]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
23 Ссылочный пример D18
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2S)-2-(2-фтор-6-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
24 Ссылочный пример D37
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(о-толил)пропил)сульфамоил)бензамид
25 Ссылочный пример D4
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
26 Ссылочный пример D47
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-циклопропил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
27 Ссылочный пример D48
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(трифторметил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
28 Ссылочный пример D19
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3,6-дифтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
29 Ссылочный пример D49
Figure 00000288
 3-((1S,2R)-1-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)-4-фтор-2-метилбензамид
30 Ссылочный пример D5
Figure 00000284
 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлорбензамид
31 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E18 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинамид
32 Ссылочный пример D2
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
33 Ссылочный пример D57
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1R,2S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
[0335]
[Таблица 7-4]
34 Ссылочный пример D58
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1R,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
35 Ссылочный пример D5
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
36 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E67 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(морфолин-4-карбонил)бензамид
37 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E68 3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N1,N1-диметилтерефталамид
38 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E16 4-карбамоил-2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
39 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E69 2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N1,N1-диметил терефталамид
40 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E32 2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)изоникотинамид
41 Ссылочный пример D1
Figure 00000289
 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-(трифторметил)бензамид
42 Ссылочный пример D5
Figure 00000289
 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-(трифторметил)бензамид
43 Ссылочный пример D44
Figure 00000284
 5-хлор-2-[[(1S,2R)-3,3,3-тридейтерио-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(2-оксо-3H-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пропил]сульфамоил]бензамид
44 Ссылочный пример D11
Figure 00000290
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
[0336]
[Таблица 7-5]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
45 Ссылочный пример D27
Figure 00000290
 N-((1S,2R)-2-(бензо[b]тиофен-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-бромбезолсульфонамид
46 Ссылочный пример D11
Figure 00000284
 2,4-дихлор-N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
47 Ссылочный пример D21
Figure 00000291
 2-хлор-4-циклопропил-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)безолсульфонамид
48 Ссылочный пример D51
Figure 00000292
 5-бром-N-((1S)-2-(3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
49 Ссылочный пример D22
Figure 00000292
 N-((1S,2R)-2-(9H-флуорен-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-бромпиридин-2-сульфонамид
50 Ссылочный пример D23
Figure 00000292
 N-((1S,2R)-2-(9H-флуорен-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-бромпиридин-2-сульфонамид
51 Ссылочный пример D11
Figure 00000293
 N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-нитробезолсульфонамид
52 Ссылочный пример D21
Figure 00000294
 5-хлор-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
53 Ссылочный пример D21
Figure 00000295
 4-бром-3-метокси-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)безолсульфонамид
54 Ссылочный пример D21
Figure 00000296
 4-хлор-2-нитро-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)безолсульфонамид
55 Ссылочный пример D21
Figure 00000297
 2,4-диметокси-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)безолсульфонамид
[0337]
[Таблица 7-6]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
56 Ссылочный пример D24
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
57 Ссылочный пример D21
Figure 00000298
 2-метокси-4-нитро-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)безолсульфонамид
58 Ссылочный пример D21
Figure 00000299
 метил 4-метокси-5-(N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)сульфамоил)тиофенe-3-карбоксилат
59 Ссылочный пример D10
Figure 00000300
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензо[c][1,2,5] тиадиазол-4-сульфонамид
60 Ссылочный пример D10
Figure 00000301
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-фторбезолсульфонамид
61 Ссылочный пример D10
Figure 00000302
 3-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-фторбезолсульфонамид
62 Ссылочный пример D33
Figure 00000288
 N-((1S,2R)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибезолсульфонамид
63 Ссылочный пример D40
Figure 00000288
 N-((1S,2R)-2-(бензо[d]тиазол-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибезолсульфонамид
64 Ссылочный пример D30
Figure 00000303
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
65 Ссылочный пример D31
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(2-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
66 Ссылочный пример D29
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
[0338]
[Таблица 7-7]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
67 Ссылочный пример D53
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(2-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
68 Ссылочный пример D10
Figure 00000304
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)нафталинe-1-сульфонамид
69 Ссылочный пример D52
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2S)-2-(3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
70 Ссылочный пример D28
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
71 Ссылочный пример D13
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
72 Ссылочный пример D35
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(3-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
73 Ссылочный пример D36
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2S)-2-(3-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
74 Ссылочный пример D34
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S)-2-(2,3-дифторфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
75 Ссылочный пример D32
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
76 Ссылочный пример D3
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
77 Ссылочный пример D9
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(4-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
[0339]
[Таблица 7-8]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
78 Ссылочный пример D55
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-2-метокси-N-(2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)безолсульфонамид
79 Ссылочный пример D38
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S)-2-(2,6-дифтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
80 Ссылочный пример D39
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S)-2-(2-фтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
81 Ссылочный пример D13 Ссылочный пример E57 5-хлор-4,4-дифтор-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамид
82 Ссылочный пример D25
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(5-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
83 Ссылочный пример D1
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
84 Ссылочный пример D1
Figure 00000284
 4-хлор-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
85 Ссылочный пример D14
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-изопропил-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
86 Ссылочный пример D12
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-этил-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
87 Ссылочный пример D42
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-этил-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
88 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид
[0340]
[Таблица 7-9]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
89 Ссылочный пример D50
Figure 00000288
 N-((1S)-2-(2-бром-5,6-дифтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибезолсульфонамид
90 Ссылочный пример D46
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дифтор-5,6-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
91 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E50 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(изоксазол-5-ил)безолсульфонамид
92 Ссылочный пример D1
Figure 00000285
 4-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
93 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E64 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
94 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E61 5-хлор-4-этил-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
95 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E2 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилхроман-4-ил ацетат
96 Ссылочный пример D45
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
97 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E23 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,2-диметил-4-оксохроман-8-сульфонамид
98 Ссылочный пример D1
Figure 00000287
 2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
[0341]
[Таблица 7-10]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
99 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E62 4-(циклопропанкарбонил)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
100 Ссылочный пример D4 Ссылочный пример E2 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилхроман-4-ил ацетат
101 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E63 5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
102 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E66 5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
103 Ссылочный пример D1
Figure 00000305
 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
104 Ссылочный пример D49
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-циано-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
105 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E18 5-хлор-6-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
106 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E6 8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(трифторметил)хроман-4-ил ацетат
107 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E25 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталинe-1-сульфонамид
108 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E46 2-(6-хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2-метоксифенил)пропан-2-ил ацетат
[0342]
[Таблица 7-11]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
109 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E10 метил 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинат
110 Ссылочный пример D1
Figure 00000306
 2,6-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
111 Ссылочный пример D1
Figure 00000307
 4-хлор-2,6-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
112 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E27 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-метоксипиридин-2-сульфонамид
113 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E37 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
114 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E35 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
115 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E43 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(6-азаспиро[3.4]октан-6-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
116 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E39 6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
117 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E40 6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
118 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E11 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат
[0343]
[Таблица 7-12]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
119 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E73 метил 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат
120 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E45 1-(5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-3-метоксипиридин-4-ил)этил ацетат
121 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E28 метил 5-хлор-4-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
122 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E14 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метоксибензоат
123 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E5 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(трифторметил)хроман-4-ил ацетат
124 Ссылочный пример D5 Ссылочный пример E7 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-оксохроман-8-сульфонамид
125 Ссылочный пример D59
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-N-(2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
126 Ссылочный пример D54
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-N-(2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибезолсульфонамид
127 Ссылочный пример D60
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-N-((1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)циклопропил)(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-метоксибезолсульфонамид
128 Ссылочный пример D43
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)butyl)-2-метоксибезолсульфонамид
[0344]
[0344]
Пример 129
5-Хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетат
[0345]
К раствору в пиридине (1,5 мл) моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (45 мг), полученного в ссылочном примере F1, добавляли 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-4-метил-d3-хроман-4-илацетат (80 мг), полученный в ссылочном примере E1, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (59 мг) в виде смеси диастереомеров 1:1.
[0346]
Примеры 130-185
В соответствии со способом по примеру 129 были синтезированы следующие соединения по примерам 130-185. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0347]
[Таблица 8-1]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
130 Ссылочный пример F6
Figure 00000292
 5-бром-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(хинолин-8-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
131 Ссылочный пример F5
Figure 00000308
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-фтор-3-(метилсульфонил)безолсульфонамид
132 Ссылочный пример F5
Figure 00000309
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хинолин-8-сульфонамид
133 Ссылочный пример F5
Figure 00000310
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(изоксазол-4-ил)безолсульфонамид
134 Ссылочный пример F5
Figure 00000311
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
135 Ссылочный пример F5
Figure 00000312
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-этилбезолсульфонамид
136 Ссылочный пример F5
Figure 00000313
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-метилхинолин-8-сульфонамид
137 Ссылочный пример F5
Figure 00000314
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
138 Ссылочный пример F5
Figure 00000315
 2-(дифторметокси)-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
[0348]
[Таблица 8-2]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
139 Ссылочный пример F5
Figure 00000316
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен-6-сульфонамид 1,1-диоксид
140 Ссылочный пример F5
Figure 00000317
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-сульфонамид
141 Ссылочный пример F5
Figure 00000318
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
142 Ссылочный пример F5 E34 1-(3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиридин-2-ил)этилацетат
143 Ссылочный пример F5
Figure 00000319
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-нитрохинолин-8-сульфонамид
144 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E44 1-(6-хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2-метоксифенил)этилацетат
145 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E47 4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
146 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E48 4-хлор-2-(дифторметокси)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
147 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E19 2-ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
148 Ссылочный пример F1
Figure 00000288
 6-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
[0349]
[Таблица 8-3]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
149 Ссылочный пример F1 E54 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)безолсульфонамид
150 Ссылочный пример F2
Figure 00000320
 N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилбезолсульфонамид
151 Ссылочный пример F1
Figure 00000320
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилбезолсульфонамид
152 Ссылочный пример F1 E60 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1H-индол-4-сульфонамид
153 Ссылочный пример F1
Figure 00000321
 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хинолин-8-сульфонамид
154 Ссылочный пример F1
Figure 00000322
 6-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метоксипиридин-3-сульфонамид
155 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E38 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
156 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E42 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
157 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E71 N-(5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)хроман-4-ил)ацетамид
158 Ссылочный пример F1
Figure 00000323
 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)тиофен-2-сульфонамид
[0350]
[Таблица 8-4]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
159 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E8 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид
160 Ссылочный пример F1
Figure 00000324
 2-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
161 Ссылочный пример F1
Figure 00000325
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1H-тетразол-5-ил)безолсульфонамид
162 Ссылочный пример F1
Figure 00000326
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-оксоиндолин-5-сульфонамид
163 Ссылочный пример F1
Figure 00000327
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-сульфонамид
164 Ссылочный пример F1
Figure 00000328
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-сульфонамид
165 Ссылочный пример F1
Figure 00000329
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-сульфонамид
166 Ссылочный пример F1
Figure 00000330
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен-6-сульфонамид 1,1-диоксид
167 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E2 8-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлор-4-метилхроман-4-ил ацетат
[0351]
[Таблица 8-5]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
168 Ссылочный пример F1
Figure 00000331
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-5-сульфонамид
169 Ссылочный пример F1
Figure 00000308
 4-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(метилсульфонил)безолсульфонамид
170 Ссылочный пример F1
Figure 00000332
 2,4-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-метоксибезолсульфонамид
171 Ссылочный пример F1
Figure 00000333
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3-(пиперидин-1-илсульфонил)безолсульфонамид
172 Ссылочный пример F1
Figure 00000334
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-сульфонамид
173 Ссылочный пример F1
Figure 00000335
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-сульфонамид
174 Ссылочный пример F1
Figure 00000336
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонамид
175 Ссылочный пример F1
Figure 00000337
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-сульфонамид
176 Ссылочный пример F1
Figure 00000338
 4-хлор-N1-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безол-1,3-дисульфонамид
[0352]
[Таблица 8-6]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
177 Ссылочный пример F1
Figure 00000339
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
178 Ссылочный пример F1
Figure 00000340
 метил 2,6-дифтор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
179 Ссылочный пример F1
Figure 00000341
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-6-сульфонамид
180 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E53 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-нитробензоат
181 Ссылочный пример F1
Figure 00000342
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-сульфонамид
182 Ссылочный пример F1
Figure 00000343
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1H-индазол-5-сульфонамид
183 Ссылочный пример F1
Figure 00000344
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-6-сульфонамид
184 Ссылочный пример F1
Figure 00000345
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-сульфонамид
185 Ссылочный пример F10
Figure 00000346
 (S)-4-хлор-N-(2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)аллил)-2-метоксибезолсульфонамид
[0353]
[Таблица 8-7]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
338 Ссылочный пример F1
Figure 00000347
 4-бром-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(трифторметокси)безолсульфонамид
339 Ссылочный пример F1
Figure 00000348
 4-бром-2,5-дифтор-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
340 Ссылочный пример F1
Figure 00000349
 N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-нитробезолсульфонамид
341 Ссылочный пример F1
Figure 00000350
 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
342 Ссылочный пример F1
Figure 00000351
 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
343 Ссылочный пример F1
Figure 00000352
 4-бром-3-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
[0354]
Пример 186
2,4-Дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
[0355]
(Стадия 1)
К раствору в пиридине (1,0 мл) добавляли метил 3-(хлорсульфонил)-2,6-дифторбензоат (33 мг) моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (20 мг), полученного в ссылочном примере F1, и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением метил 2,6-дифтор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (12,5 мг).
[0356]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (2,0 мл) метил 2,6-дифтор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (12,5 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, при температуре 0°C добавляли по каплям раствор в диэтиловом эфире (3,0 M, 84 мкл) метилмагний бромида, и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. На ледяной бане добавляли по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл), добавляли этилацетат (10 мл), и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали соляной кислотой (1 M, 10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0357]
Примеры 187-195
В соответствии со способом по примеру 186 были синтезированы следующие соединения по примерам 187-195. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0358]
[Таблица 9]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
187 Ссылочный пример F5
Figure 00000353
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)безолсульфонамид
188 Ссылочный пример F5
Figure 00000354
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)безолсульфонамид
189 Ссылочный пример F5
Figure 00000340
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,4-дифтор-3-(2-гидроксипропан-2-ил)безолсульфонамид
190 Ссылочный пример F5
Figure 00000355
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокситиофен-2-сульфонамид
191 Ссылочный пример F5
Figure 00000356
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,4-диметоксибезолсульфонамид
192 Ссылочный пример F5 Ссылочный пример E10 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонамид
193 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E10 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонамид
194 Ссылочный пример F1
Figure 00000357
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонамид
195 Ссылочный пример F1
Figure 00000358
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-6-сульфонамид
[0359]
Пример 196
5-Фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензамид
[0360]
(Стадия 1)
Исходя из моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (60 мг), полученного в ссылочном примере F1, и метил 2-фтор-5-(хлорсульфонил)-4-цианобензоата (94 мг), полученного в ссылочном примере E15, в соответствии со способом по примеру 129 получали метил 4-(циано-2-фтор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат (49 мг).
[0361]
(Стадия 2)
Исходя из метил 4-циано-2-фтор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (49 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по примеру 186, стадия 2, получали 2-циано-4-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид (27,5 мг).
[0362]
(Стадия 3)
Исходя из 2-циано-4-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамида (27,5 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0363]
Примеры 197-199
В соответствии со способом по примеру 129, примеру 186, стадия 2, примеру 1, стадия 3, были синтезированы следующие соединения по примерам 197-199. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице. Однако, в случае примера 199 синтез осуществляют с использованием 1-пропинилмагнийбромида вместо метилмагнийбромида.
[0364]
[Таблица 10]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
197 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E13 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензамид
198 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E16 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензамид
199 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E13 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(гидроксигепта-2,5-диин-4-ил)бензамид
[0365]
Пример 200
5-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид, изомер A и изомер B
[0366]
Смесь диастереомеров 1:1 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (59 мг), полученного по примеру 129, растворяли в метаноле (2,0 мл) и воде (1,0 мл), добавляли гидроксид лития (5 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 55°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора к остатку добавляли соляную кислоту (1 M, 10 мл) и этилацетат (10 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), и фракции концентрировали с получением каждого из двух диастереомерных продуктов. Вещество, элюируемое первым, обозначали как соединение A, и вещество, элюируемое позднее, обозначали как соединение B.
[0367]
Примеры 201-229
В соответствии со способом по примеру 200 были синтезированы следующие соединения по примерам 201-229. В случае разделения диастереомеров элюируемое раньше соединение обозначали как A и элюируемое позднее соединение как B. Соотношение диастереомеров представляет собой смесь 1:1, если не указано иное. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0368]
[Таблица 11-1]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
201 Ссылочный пример F5 Ссылочный пример E33 2,4-дихлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)безолсульфонамид (смесь диастереомеров)
202 Ссылочный пример F5 Ссылочный пример E34 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-сульфонамид (смесь диастереомеров)
203 Ссылочный пример F2 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибезолсульфонамид (смесь диастереомеров)
204 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибезолсульфонамид (смесь диастереомеров)
205 Ссылочный пример F3 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибезолсульфонамид (смесь диастереомеров)
206A Ссылочный пример F9 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибезолсульфонамид
207-A
207-B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E2 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
208A
208-B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибезолсульфонамид
209A
209-B		 Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E2 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
210 Ссылочный пример F1
Figure 00000359
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
[0369]
[Таблица 11-2]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
211A Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E6 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
212 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E46 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксибезолсульфонамид
213 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E11 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновая кислота
214 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E73 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновая кислота
215 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E10 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколиновая кислота
216 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E45 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-(1-гидроксиэтил)-3-метоксипиридин-2-сульфонамид (смесь диастереомеров)
217 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E28 5-хлор-4-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
218 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E12 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилбензойная кислота
219 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E29 5-хлор-3-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
220A
220-B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E5 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
221 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E72 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-сульфонамид (смесь диастереомеров)
[0370]
[Таблица 11-3]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
222A
222-B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E2 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
223 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E17 7-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновая кислота
224A
224-B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E3 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
225A Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E4 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-5-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
226A
226-B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E1 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид
[0371]
[Таблица 11-4]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
227A
227-B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E3 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-фтор-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид
228A
228-B		 Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E1 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид
229A
229-B		 Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E3 N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-фтор-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
[0372]
Пример 230
5-Фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид, изомер A и изомер B
[0373]
(Стадия 1)
Используя моногидрохлорид 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (40 мг), полученный в ссылочном примере F1, и 5-фтор-4-оксохроман-8-сульфонилхлорид (60 мг), полученный в ссылочном примере E8, в соответствии со способом по примеру 129 получали 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид (44 мг).
[0374]
(Стадия 2)
К раствору в этаноле (13,5 мг) боргидрида натрия (2,0 мл) добавляли 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид (44 мг), полученный на вышеуказанной стадии 1, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении к остатку добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), и фракции концентрировали с получением каждого из двух диастереомерных продуктов. Вещество, элюируемое первым, обозначали как соединение A, и вещество, элюируемое позднее, обозначали как соединение B.
[0375]
Примеры 231-244
В соответствии со способом по примеру 129 и примеру 230, стадия 2, были синтезированы соединения по примерам 231-244, показанные далее. В случае разделения диастереомеров, первое элюируемое соединение обозначали как A и элюируемое позднее соединение как B. Соотношение диастереомеров представляет собой смесь 1:1, если не указано иное. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0376]
[Таблица 12-1]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
231 Ссылочный пример F5
Figure 00000360
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)безолсульфонамид (смесь диастереомеров)
232 Ссылочный пример F4 Ссылочный пример E7 5-хлор-4-гидрокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
233 Ссылочный пример F3 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
234A Ссылочный пример F3 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
235A
235-B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
236 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E19 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(1-гидроксиэтил)безолсульфонамид (смесь диастереомеров)
237A Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E23 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-2,2-диметилхроман-8-сульфонамид
238A Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
239A Ссылочный пример F9 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
[0377]
[Таблица 12-2]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
240 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E25 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-сульфонамид (смесь диастереомеров)
241 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E8 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
242 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E30 5,7-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
243A
243-B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E7 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
244A
244-B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E9 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-5-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
[0378]
Пример 245
5-Хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинамид
[0379]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (100 мг), полученную в ссылочном примере D1, и метил 5-хлор-2-(хлорсульфонил)никотинат (140 мг), полученный в ссылочном примере E11, в соответствии со способом по примеру 1, стадии 1, 2, получали метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат (174 мг).
[0380]
(Стадия 2)
Метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат (174 мг), полученный на вышеуказанной стадии 1, растворяли в ТГФ (2,5 мл) и воде (2,5 мл), добавляли гидроксид лития (30 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат/2%-ная уксусная кислота) с получением 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновой кислоты (145 мг).
[0381]
(Стадия 3)
К раствору в толуоле (1,2 мл) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновой кислоты (10 мг), полученной на вышеуказанной стадии 2, последовательно добавляли ДМФ (30 мкл) и тионилхлорид (60 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 95°C в течение 40 минут. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Раствор в ТГФ (2,0 мл) остатка медленно добавляли по каплям к 28%-ному водному раствору аммиака (1,0 мл) при температуре -10°C, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0382]
Примеры 246-264
Соединения по примерам 246-264, показанные далее, были синтезированы в соответствии со способами по примеру 1, стадии 1 и 2, и примеру 245, стадии 2 и 3. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0383]
[Таблица 13-1]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Амин Название синтезированного соединения
246 Ссылочный пример D1
Figure 00000361
Figure 00000362
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилбензамид
247 Ссылочный пример D1
Figure 00000361
Figure 00000363
 2-(азетидин-1-карбонил)-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
248 Ссылочный пример D1
Figure 00000361
Figure 00000364
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
249 Ссылочный пример D4 Ссылочный пример E11 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинамид
250 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E73 NH3 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинамид
251 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E73 MeNH2 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-метилникотинамид
252 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E10 MeNH2 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-метилпиколинамид
253 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E10
Figure 00000362
 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилпиколинамид
[0384]
[Таблица 13-2]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Амин Название синтезированного соединения
254 Ссылочный пример D4 Ссылочный пример E73 NH3 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинамид
255 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E28 NH3 5-хлор-4-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
256 Ссылочный пример D1
Figure 00000365
 NH3 3,5-дихлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
257 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E12 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилбензамид
258 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E29 NH3 5-хлор-3-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
259 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E14 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метоксибензамид
260 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E31 NH3 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4,5-диметоксибензамид
261 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E17 NH3 7-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
[0385]
[Таблица 13-3]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Амин Название синтезированного соединения
262 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E53 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-нитробензамид
263 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E47 NH3 4-(2,2-дифторэтокси)-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
264 Ссылочный пример D5 Ссылочный пример E11 NH3 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлорникотинамид
[0386]
Пример 265
4-Амино-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0387]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(2-фторнафталин-1-ил)бутановую кислоту (45 мг), полученную в ссылочном примере D3, и 2-метокси-4-нитробензол-1-сульфонилхлорид (60 мг), в соответствии со способом по примеру 1, стадии 1 и 2, получали N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метокси-4-нитробензолсульфонамид (32 мг).
[0388]
(Стадия 2)
N-((1S,2R)-2-(2-Фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метокси-4-нитробензолсульфонамид (32 мг), полученный на вышеуказанной стадии 1, растворяли в этаноле (2,0 мл) и воде (1,0 мл), последовательно добавляли железо (30 мг) и хлорид аммония (20 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через CELITE, и остаток промывали этилацетатом (10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0389]
Примеры 266-272
Соединения по примерам 266-272, показанные далее, были синтезированы в соответствии со способом по примеру 1, стадии 1 и 2, и примеру 265, стадия 2. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0390]
[Таблица 14]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
266 Ссылочный пример D21
Figure 00000366
 4-амино-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)безолсульфонамид
267 Ссылочный пример D10
Figure 00000367
 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метилбезолсульфонамид
268 Ссылочный пример D10
Figure 00000368
 5-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хинолин-8-сульфонамид
269 Ссылочный пример D13
Figure 00000369
 4-амино-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
270 Ссылочный пример D10
Figure 00000369
 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибезолсульфонамид
271 Ссылочный пример D1
Figure 00000370
 2-амино-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
272 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E53 метил 4-амино-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
[0391]
Пример 273
5-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
[0392]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (50 мг), полученную в ссылочном примере D1, и 4-(2-(бензилокси)этил)-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорид (142 мг), полученный в ссылочном примере E65, в соответствии со способом по примеру 1, стадии 1 и 2, получали 4-(2-(бензилокси)этил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид (22 мг).
[0393]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (1,5 мл) 4-(2-(бензилокси)этил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (20 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли 20 масс% гидроксида палладия (30 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через CELITE, и остаток промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (10 мл), и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0394]
Пример 274
N-(5-Хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)фенил)ацетамид
[0395]
К раствору в дихлорметане (1,0 мл) 2-амино-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (5,0 мг), полученного по примеру 271, последовательно добавляли пиридин (5,0 мкл) и уксусный ангидрид (4,0 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 5,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0396]
Пример 275
5-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
[0397]
(Стадия 1)
Исходя из моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (14,3 мг), полученного в ссылочном примере F1, и трет-бутил 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (25,3 мг), полученного в ссылочном примере E58, в соответствии со способом по примеру 129, получали трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат (30.4 мг).
[0398]
(Стадия 2)
К трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилату (30,4 мг), полученному на вышеуказанной стадии 1, добавляли раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4 M, 5,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0399]
Примеры 276-283
Соединения по примерам 276-283, показанные далее, были синтезированы в соответствии со способом по примеру 129 и примеру 275, стадия 2. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0400]
[Таблица 15]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
276 Ссылочный пример D10 Ссылочный пример E56 метил 6-амино-3-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2-метоксибензоат
277 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E52 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-метилбензамид
278 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E70 4-амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамид
279 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E55 2-(1-аминоциклопропил)-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)безолсульфонамид
280 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E59 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
281 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E24 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-сульфонамид
282 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E51 N-(benzyloxy)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
283 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E41 6-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
[0401]
Пример 284
4-Ацетил-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
[0402]
К раствору в дихлорметане (1,0 мл) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (31,5 мг), полученного в примере 275, последовательно добавляли триэтиламин (40 мкл) и уксусный ангидрид (20 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0403]
Пример 285
2-(N-((1S,2R)-2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-гидроксибензамид
[0404]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (125 мг), полученную в ссылочном примере D1, и трет-бутилбензилокси (5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоил)карбамат (280 мг), полученный в ссылочном примере E51, в качестве исходного продукта, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 1, была синтезирована (2S,3R)-2-(2-((бензилокси)(трет-бутоксикарбонил)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановая кислота (250 мг).
[0405]
(Стадия 2)
(2S,3R)-2-(2-((Бензилокси)(трет-бутоксикарбонил)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (250 мг), полученную на вышеуказанной стадии 1, растворяли в растворе хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4 M, 4 мл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 45°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат/2%-ная уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-(2-((бензилокси)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (215 мг).
[0406]
(Стадия 3)
Исходя из (2S,3R)-2-(2-((бензилокси)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (215 мг), полученной на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 2, получали N-(бензилокси)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид (75 мг).
[0407]
(Стадия 4)
К раствору в метаноле (4,0 мл) N-(бензилокси)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамида (75 мг), полученного на вышеуказанной стадии 3, добавляли 10%-ный палладий-углерод (55 мг), и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 1,5 часов. Нерастворимое вещество удаляли с помощью фильтрования через CELITE, и остаток промывали метанолом (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0408]
Пример 286
5-Хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-гидроксибензамид
[0409]
К раствору в дихлорметане (3,0 мл) N-(бензилокси)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамида (66 мг), полученного по примеру 285, стадия 3, при температуре -60°C добавляли трибромид бора (1,0 M, 170 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли метанол (1,0 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат/2%-ная уксусная кислота) с получением указанного в заголовке соединения.
[0410]
Пример 287
5-Хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензотиоамид
[0411]
К раствору в толуоле (500 мкл) 5-хлор-2-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(2-оксо-3H-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пропил)сульфамоил)бензамида (15 мг), полученного в примере 5, при комнатной температуре добавляли реактив Лавессона (20 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0412]
Пример 288
5-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
[0413]
К раствору в метаноле (1,0 мл) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (48 мг), полученного в примере 275, последовательно добавляли уксусную кислоту (20 мкл) и 37%-ный водный раствор формальдегида (30 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли боргидрид натрия (12 мг), и смесь затем перемешивали в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду (15 мл), и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0414]
Пример 289
5-Хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
[0415]
(Стадия 1)
Исходя из моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (10,3 мг), полученного в ссылочном примере F7, и трет-бутил 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (25,3 мг), полученного в ссылочном примере E58, в соответствии со способом по примеру 129 получали трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат (25,4 мг).
[0416]
(Стадия 2)
К трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилату (25,4 мг), полученному на вышеуказанной стадии 1, добавляли раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4 M, 5,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (15,2 мг).
[0417]
(Стадия 3)
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (15,2 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по примеру 288, было синтезировано указанное в заголовке соединение.
[0418]
Пример 290
4-Хлор-N-((1S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-гидрокси-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0419]
(Стадия 1)
Используя (2S)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-гидроксипропионовую кислоту (139 мг), полученную в ссылочном примере D56, и 4-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (175 мг) в соответствии со способом по примеру 1, стадия 1, была синтезирована (2S)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-гидроксипропионовая кислота (163 мг).
[0420]
(Стадия 2)
К раствору в ДМФ (10 мл) (2S)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-гидроксипропионовой кислоты (163 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, последовательно добавляли имидазол (753 мг) и трет-бутилдиметилхлорсилан (563 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и ТГФ (2,0 мл), добавляли карбонат калия (1,0 г) и воду (2,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 20 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением (2S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (175 мг).
[0421]
(Стадия 3)
Исходя из (2S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (175 мг), полученной на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 2, получали N-((1S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид (126 мг).
[0422]
(Стадия 4)
К раствору в ТГФ (6,0 мл) N-((1S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (126 мг), полученного на вышеуказанной стадии 3, последовательно добавляли уксусную кислоту (600 мкл) и тетра-н-бутиламмоний фторид (6,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.
[0423]
Пример 291
4-Хлор-N-((1R)-2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0424]
К раствору в дихлорметане (200 мкл) 4-хлор-N-((1S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-гидрокси-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибензолсульфонамида (5,6 мг), полученного по примеру 290, добавляли DAST (10 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,0 мл), и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.
[0425]
Пример 292
5-Хлор-4-фтор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамид
[0426]
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамида (13 мг), полученного в примере 233, в соответствии со способом по примеру 291 получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров 1:1.
[0427]
Пример 293
5-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2,2,2-трифторацетил)пиридин-2-сульфонамид
[0428]
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-сульфонамида (15,6 мг), полученного в примере 221, в соответствии со способом по ссылочному примеру E46, стадия 1, получали указанное в заголовке соединение.
[0429]
Пример 294
3-Ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0430]
Исходя из 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного в примере 204, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по ссылочному примеру E46, стадия 1.
[0431]
Пример 295
5-Хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2H-хромен-8-сульфонамид
[0432]
(Стадия 1)
Исходя из (2S,3R)-2-амино-3-(2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (58 мг), полученной в ссылочном примере D6, и 5-хлор-4-оксохроман-8-сульфонилхлорида (88 мг), полученного в ссылочном примере E7, в соответствии со способом по примеру 1, стадии 1 и 2, получали 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид (63,4 мг).
[0433]
(Стадия 2)
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамида (63,4 мг), полученного на стадии 1, описанной выше, в соответствии со способом по примеру 230, стадия 2, получали 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (48 мг) в виде смеси диастереомеров.
[0434]
(Стадия 3)
К раствору в толуоле (2,0 мл) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамида (10 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,0 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 110°C в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0435]
Пример 296
4-Хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
[0436]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)бутановую кислоту (50 мг), полученную в ссылочном примере D10, и метил 5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоат (71 мг), в соответствии со способом на стадии 1 и 2 примера 1 получали метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат (43 мг).
[0437]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (2,0 мл) метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (15 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли раствор в ТГФ боргидрида лития (2 M, 100 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0438]
Пример 297
4-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метокси-3-(1-(метоксиметокси)этил)бензолсульфонамид
[0439]
К раствору в толуоле (1,5 мл) 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамида (10 мг), полученного по примеру 204, последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл) и хлорметилметиловый эфир (10 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0440]
Пример 298
4-Хлор-N-((1S,2R)-2-(4-фтор-4'-метокси-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0441]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)бутановую кислоту (200 мг), полученную в ссылочном примере D5, и 4-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (280 мг), в соответствии со способом на стадии 1 и 2 примера 1 был синтезирован N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид (262 мг).
[0442]
(Стадия 2)
К раствору в 1,4-диоксане (1,0 мл) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (11 мг), при комнатной температуре последовательно добавляли 4-метоксифенилбороновую кислоту (5,0 мг), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (4,0 мг) и водный раствор карбоната натрия (2 M, 100 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 1 часа. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, нерастворимое вещество удаляли с помощью фильтрования через CELITE, и остаток промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0443]
Примеры 299-324
Используя N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид, полученный по примеру 298, стадия 1, в соответствии со способом по примеру 298, стадия 2, были синтезированы соединения по примерам 299-324, показанные далее. Используемые бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот перечислены в следующей таблице.
[0444]
[Таблица 16-1]
Пример Реагент ArSO2Cl
299
Figure 00000371
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(3',4,5'-трифтор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)пропил)бензолсульфонамид
300
Figure 00000372
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(пиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
301
Figure 00000373
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
302
Figure 00000374
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(4'-хлор-4-фтор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
303
Figure 00000375
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
304
Figure 00000376
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
305
Figure 00000377
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
306
Figure 00000378
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
307
Figure 00000379
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
308
Figure 00000380
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0445]
[Таблица 16-2]
Пример Реагент ArSO2Cl
309
Figure 00000381
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(2-фенилоксазол-5-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
310
Figure 00000382
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
311
Figure 00000383
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
312
Figure 00000384
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-циклобутил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
313
Figure 00000385
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(6-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
314
Figure 00000386
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
315
Figure 00000387
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(6-морфолинопиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
316
Figure 00000388
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
317
Figure 00000389
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
318
Figure 00000390
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(пиримидин-5-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
319
Figure 00000391
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0446]
[Таблица 16-3]
Пример Реагент ArSO2Cl
320
Figure 00000392
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
321
Figure 00000393
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
322
Figure 00000394
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
323
Figure 00000395
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
324
Figure 00000396
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
[0447]
Пример 325
4-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонамид
[0448]
(Стадия 1)
Исходя из (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (200 мг), полученной в ссылочном примере D1, и 3-бром-4-хлорбензолсульфонилхлорида (306 мг) в соответствии со способом на стадии 1 и 2 примера 1 был синтезирован 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид (274 мг).
[0449]
(Стадия 2)
К раствору в 1,4-диоксане (0,7 мл) 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (5,6 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, при комнатной температуре последовательно добавляли (1-метил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (6,2 мг), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (5,0 мг), водный раствор карбоната натрия (2 M, 100 мкл), и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов при температуре 100°C. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, нерастворимое вещество удаляли с помощью фильтрования через CELITE, и остаток промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0450]
Пример 326
6-Хлор-2'-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамид
[0451]
Используя 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид, полученный по примеру 325, стадия 1, и (2-фторфенил)бороновую кислоту было синтезировано указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по примеру 325, стадия 2.
[0452]
Пример 327
4-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(фенилэтинил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0453]
К раствору в ДМФ (1,0 мл) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (10,9 мг), полученного по примеру 298, стадия 1, при комнатной температуре последовательно добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (1,5 мг), йодид меди (I) (1,5 мг), триэтиламин (30 мкл) и этинилбензол (20 мкл), реакционный раствор нагревали до температуры 100°C, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, и нерастворимое вещество удаляли с помощью фильтрования через CELITE, и остаток промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0454]
Пример 328
4-Амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилхроман-8-сульфонамид
[0455]
К раствору в бензоле (1,5 мл) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамида (17 мг), полученного по примеру 209A, последовательно добавляли триметилсилилазид (50 мкл), комплекс трифторид бора-диметиловый эфир (100 мкл), и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ (1,5 мл) и воде (50 мкл). К остатку добавляли трифенилфосфин (15 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли с помощью фильтрования через CELITE, и остаток промывали смесью этилацетат/гексан=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров 1:1.
[0456]
Пример 329
4-Амино-N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-метил-хроман-8-сульфонамид
[0457]
Указанное в заголовке соединение получали, используя N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид, полученный в примере 222A, в соответствии со способом по примеру 328.
[0458]
Пример 330
4-Амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил хроман-8-сульфонамид, изомер A и изомер B
[0459]
К раствору в 1,4-диоксане (1,0 мл) диастереомерной смеси 4-амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилхроман-8-сульфонамида (6,4 мг), полученного в примере 328, при комнатной температуре добавляли триэтиламин (100 мкл) и ди-трет-бутил дикарбонат (54 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), и фракции концентрировали с получением каждого из двух диастереомерных продуктов. Вещество, элюируемое первым, обозначали как соединение A, и вещество, элюируемое позднее, обозначали как соединение B. Полученные соединения A и B растворяли каждое в растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (4 M, 2,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 4 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Вещество, полученное из соединения A, обозначали как соединение 330A, и вещество, полученное из соединения B, как соединение 330B.
[0460]
Пример 331
2-(N-((1S,2R)-2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензамид
[0461]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (80 мг), полученную в ссылочном примере D1, и этил 3-(хлорсульфонил)-4-цианобензоат (146 мг), полученный в ссылочном примере E13, в соответствии со способом на стадии 1 и 2 примера 1, получали этил 4-циано-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат (40 мг).
[0462]
(Стадия 2)
К раствору в ДМСО (1 мл) этил 4-циано-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (40 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли 30%-ный водный растрор перксида водорода (0,5 мл) и карбонат калия (20 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 1M соляную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением 4-карбамоил-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойной кислоты (8,9 мг).
[0463]
(Стадия 3)
К раствору в дихлорметане (1,5 мл) 4-карбамоил-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойной кислоты (16 мг), полученной на вышеуказанной стадии 2, добавляли (изоцианоимино) трифенилфосфоран (36 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 мг).
[0464]
Пример 332
5-Бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
[0465]
(Стадия 1)
(2S,3R)-2-Амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (300 мг), полученную в ссылочном примере D1, растворяли в воде (5,0 мл) и 1,4-диоксане (5,0 мл), добавляли триэтиламин (570 мкл) и охлаждали до температуры 0°C. В реакционный раствор добавляли 4-бром-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (362 мг), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат/2%-ная уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (465 мг).
[0466]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (1,5 мл) (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (22 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, добавляли CDI (13 мг), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли моногидрат гидразина (12 мкл), и смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в этаноле (1,2 мл), последовательно добавляли дисульфид углерода (10 мкл) и гидроксид калия (10 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором(10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0467]
Примеры 333-335
В соответствии со способом по примеру 332, стадии 1 и 2, были синтезированы соединения по примерам 333-335, показанные далее. Исходные вещества перечислены в следующей таблице.
[0468]
[Таблица 17]
Пример Исходный продукт ArSO2Cl Название синтезированного соединения
333 Ссылочный пример D10
Figure 00000397
 метил 2,6-дихлор-3-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
334 Ссылочный пример D10
Figure 00000398
 метил 2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
335 Ссылочный пример D26
Figure 00000399
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
[0469]
Пример 336
4-Хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
[0470]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)бутановую кислоту (20 мг) и 3-ацетил-4-хлорбензол-1-сульфонилхлорид (20 мг), полученный в ссылочном примере D10, в соответствии со способом по примеру 332, стадии 1 и 2, получали 3-ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид (12 мг).
[0471]
(Стадия 2)
Исходя из 3-ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (12 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по примеру 186, стадия 2.
[0472]
Пример 337
5-Хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-N-метилсульфамоил)бензамид
[0473]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (530 мг), полученную в ссылочном примере D1, и 4-хлор-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (660 мг), в соответствии со способом по примеру 1, стадия 1, получали (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (777 мг).
[0474]
(Стадия 2)
[0475]
К раствору в ТГФ (500 мкл) (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (11 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, добавляли CDI (15 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли метанол (1,0 мл), и смесь затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенил)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноата (12 мг).
[0476]
(Стадия 3)
К метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноату (100 мг), полученному на вышеуказанной стадии 2, последовательно добавляли метанол (2 мл), дихлорметан (2 мл), и раствор в гексане триметилсилил диазометана (0,6 M, 800 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Путем концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении получали метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноат (101 мг).
[0477]
(Стадия 4)
Метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноат (101 мг), полученный на стадии 3, описанной выше, в соответствии со способом по примеру 245, стадия 2, получали (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (8,5 мг).
[0478]
(Стадия 5)
К (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамид)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоте (8,5 мг), полученной на вышеуказанной стадии 4, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 2, получали 4-хлор-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-N-метилбензолсульфонамид (6,0 мг).
[0479]
(Стадия 6)
Исходя из 4-хлор-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-N-метилбензолсульфонамида (6,0 мг), полученного на вышеуказанной стадии 5, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0480]
Пример 344
6-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамид
Используя 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид и (4-метоксифенил)бороновую кислоту, полученную по примеру 325, стадия 1, было синтезировано указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по примеру 325, стадия 2.
[0481]
Пример 345
3-N-((1S,2R)-2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
(Стадия 1)
Исходя из (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты, полученной в ссылочном примере D1, и 5-бром-2-цианобензолсульфонилхлорида, в соответствии со способом на стадии 1 и 2 примера 1, был синтезирован 5-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид.
(Стадия 2)
Используя 5-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид, полученный на вышеуказанной стадии 1, и 2-метоксифенилбороновую кислоту, в соответствии со способом по примеру 325, стадия 2, и по примеру 1, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0482]
Пример 346
4-(N-((1S,2R)-2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-3-метоксибензамид
Исходя из 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного в примере 342, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом по примеру 1, стадия 3.
[0483]
Пример 347
4-(N-((1S,2R)-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
Исходя из 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида, полученного в примере 341, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0484]
Пример 348
4-Бром-N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил)бензолсульфонамид
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(нафталин-1-ил)бутановую кислоту, полученную в ссылочном примере D11, и 4-бромбензолсульфонилхлорид, в соответствии со способом на стадии 1, пример 1, получали (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутановую кислоту.
(Стадия 2)
К раствору в ДМФ (2,5 мл) (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутановой кислоты (283 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, добавляли хлорид аммония (41 мг), HOBt (103 мг), триэтиламин (0,264 мл) и WSC (146 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутанамида в виде сырого продукта.
(Стадия 3)
К раствору в ДМФ (2 мл) (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутанамида, полученного на вышеуказанной стадии 2, при температуре 0°C добавляли хлорангидрид циануровой кислоты (59 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата/толуола. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 4-бром-N-((1S,2R)-1-циано-2-(нафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамида (137 мг).
(Стадия 4)
К раствору в этаноле (2 мл) 4-бром-N-((1S,2R)-1-циано-2-(нафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамида (137 мг), полученного на вышеуказанной стадии 3, добавляли воду (0,66 мл) и 50%-ный водный раствор гидроксиламина (0,060 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-N-гидрокси-(3-нафталин-1-ил)бутанамида (130 мг) в виде сырого продукта.
(Стадия 5)
К раствору в ДМФ (1,0 мл) (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-N-гидрокси-3-(нафталин-1-ил)бутанамида (20 мг), полученного на вышеуказанной стадии 4, добавляли пиридин (0,004 мл) и 2-этилгексил хлорформиат (0,009 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли ксилол, и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при температуре 100яяC. В реакционный раствор добавляли воду, и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата/гексана. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).
[0485]
Пример 349
4-Хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту, полученную в ссылочном примере D1, и 4-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид, в соответствии со способом по примеру 1, стадия 1, получали (2S,3R)-2-((4-хлор-2-метоксифенил)сульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту.
(Стадия 2)
Исходя из (2S,3R)-2-((4-хлор-2-метоксифенил)сульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты, полученной на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по примеру 348, стадия 2-стадия 5, получали указанное в заголовке соединение.
[0486]
Пример 350
(2S,3R)-2-((4-Хлор-2-метоксифенил)сульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (142 мг), полученную по примеру 348, стадия 1, растворяли в ДМФ (3,3 мл), и последовательно добавляли WSC (130 мг), HOBt (100 мг), N,N-диизопропилэтиламин (200 мкл) и тиосемикарбазид (70 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат). Полученный остаток растворяли в этаноле (1,5 мл), добавляли 20%-ный водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли в соляную кислоту (1 M, 5,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0487]
Сравнительный пример 1
В соответствии со способом, описанным в непатентном документе 11, получали соединение следующей формулы.
[0488]
[Формула 49]
Figure 00000400
[0489]
1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17-7,29 (м, 5H), 7,08-7,14 (м, 2H), 4,55-4,61 (м, 1H), 3,00-3,13 (м, 2H), 2,39 (с, 3H)
[0490]
Ниже приводятся структурные формулы и физические свойства соединений по примерам от 1 до 350.
[0491]
[Таблица 18-1]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
1
Figure 00000401
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74-7,78 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,78-4,81 (м, 1H), 3,51-3,61 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 525,527
2
Figure 00000402
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,03-7,00 (1H, м), 6,98-6,96 (2H, м), 4,63-4,61 (1H, м), 3,40-3,36 (1H, м), 2,91-2,82 (4H, м), 2,03-1,99 (2H, м), 1,41 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 476,478
3
Figure 00000403
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1H), 6,90-6,99 (м, 2H), 4,53 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,52-3,61 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 463,465
4
Figure 00000404
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (с, 1H), 7,67-7,69 (м, 2H), 7,01-7,07 (м, J=6,2 Гц, 1H), 6,91-6,99 (м, 2H), 4,54 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,51-3,65 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 507,509
5
Figure 00000405
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,82 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 481,483
[0492]
[Таблица 18-2]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
6
Figure 00000406
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76-7,89 (м, 3H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51-7,59 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 1H), 7,22 (дд, J=11,5, 9,0 Гц, 1H), 4,90-4,98 (м, 1H), 4,09-4,18 (м, 1H), 1,60 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 503,505
7
Figure 00000407
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=10,4, 2,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 4,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,53-3,65 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 481,483
8
Figure 00000408
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,62-7,79 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,38-7,45 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 4,82-4,86 (м, 1H), 4,44-4,62 (м, 1H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 503,505
9
Figure 00000409
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,01-8,11 (м, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 7,43-7,59 (м, 4H), 7,22-7,38 (м, 3H), 4,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,20 (т, J=7,0 Гц, 1H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 503,505
10
Figure 00000410
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,85 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,67 (1H, с), 7,36-7,33 (1H, м), 6,92-6,88 (2H, м), 6,69 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 6,00 (1H, с), 5,87 (1H, с), 4,89 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,45 (1H, с), 2,42 (3H, с), 2,17-2,15 (6H, м), 1,44 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 461
[0493]
[Таблица 18-3]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
11
Figure 00000411
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=11,7, 8,8 Гц, 1H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 2,52-2,59 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H),; ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 495,497
12
Figure 00000412
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (шир. д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76-7,84 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=11,4, 9,2 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,07-4,21 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,60 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 483
13
Figure 00000413
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 1H), 6,91 (дд, J=11,0, 8,4 Гц, 1H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,55-3,66 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 499,501
14
Figure 00000414
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,88 (т, J=10,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 501,503
15
Figure 00000415
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69-7,92 (м, 5H), 7,54 (шир. т, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=11,4, 9,2 Гц, 1H), 4,89-5,01 (м, 1H), 4,10-4,24 (м, 1H), 1,60 (шир. д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 547,549
[0494]
[Таблица 18-4]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
16
Figure 00000416
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,76 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,46-3,60 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,95-2,04 (м, 1H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 2H), 0,72-0,90 (м, 2H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 487
17
Figure 00000417
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,66 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 1H), 6,89-7,03 (м, 1H), 4,71-4,82 (м, 1H), 3,86-4,04 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,47 (шир. д, J=6,2 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 501,503
18
Figure 00000418
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,47-3,63 (м, 1H), 2,71 (q, J=7,7 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,21-1,28 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 475
19
Figure 00000419
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,84 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 482,484
20
Figure 00000420
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53-7,70 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,52 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 447
[0495]
[Таблица 18-5]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
21
Figure 00000421
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,52-7,55 (м, 1H), 6,96-7,05 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 4,59 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,37-3,44 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 467,469
22
Figure 00000422
 ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/z [M-H]- 467,469
23
Figure 00000423
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,07 (тд, J=7,9, 5,5 Гц, 1H), 6,90-6,97 (м, 1H), 6,66-6,77 (м, 1H), 4,77 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,43-3,59 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 467,469
24
Figure 00000424
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-7,16 (м, 4H), 4,56 (дд, J=15,8, 7,7 Гц, 1H), 3,37-3,62 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 449,451
25
Figure 00000425
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74-7,79 (м, 3H), 7,25 (дд, J=8,9, 5,0 Гц, 1H), 6,85-6,94 (м, 1H), 4,77-4,83 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 545,547
[0496]
[Таблица 18-6]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
26
Figure 00000426
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,5 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,73-1,83 (м, 1H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,80-0,98 (м, 2H), 0,37-0,55 (м, 2H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 507,509
27
Figure 00000427
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, шир. с) 7,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,55-7,47 (3H, м), 6,90 (2H, т, J=9,7 Гц), 6,19-6,14 (1H, м), 4,90 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,56 (1H, шир. с) 2,39 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,24 (1H, с); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 535,537
28
Figure 00000428
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,83-6,95 (м, 2H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,45-3,56 (м, 1H), 2,20 (д, J=2,2 Гц, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 485,487
29
Figure 00000429
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,88 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,24-7,21 (1H, м), 7,03-7,01 (1H, м), 6,94-6,93 (1H, м), 6,84 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,02-5,95 (2H, м), 5,89 (1H, с), 4,80 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,93 (3H, с), 3,46 (1H, с), 2,35 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=5,9 Гц); ЖХ/МС RT 1,38 мин, m/z [M-H]- 497,499
30
Figure 00000430
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 1H), 7,44 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,80-6,86 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 545,547
[0497]
[Таблица 18-7]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
31
Figure 00000431
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,6, 5,3 Гц, 1H), 6,65-6,80 (м, 1H), 4,83-4,91 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,52 мин, m/z [M-H]- 482,484
32
Figure 00000432
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54-7,52 (2H, м), 6,95-6,92 (1H, м), 6,59-6,53 (1H, м), 4,79 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,56-3,54 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,15 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 481,483
33
Figure 00000433
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,70 (м, 2H), 6,98 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,48-3,61 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 481,483
34
Figure 00000434
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 6,94 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 1H), 6,52-6,66 (м, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,68 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 481,483
35
Figure 00000435
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,77 (с, 3H), 7,41-7,51 (м, 1H), 6,72-6,91 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,52-3,73 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 589,591
[0498]
[Таблица 18-8]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
36
Figure 00000436
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,73 (1H, шир. с) 7,87 (1H, с), 7,64-7,56 (2H, м), 7,06-7,04 (1H, м), 6,91 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,70-6,65 (2H, м), 6,47 (1H, с), 4,87 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,78-3,76 (4H, м), 3,64-3,62 (2H, м), 3,48-3,46 (1H, м), 3,41-3,39 (2H, м), 2,16-2,14 (6H, м), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,50 мин, m/z [M-H]- 560
37
Figure 00000437
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,86 (1H, с), 7,65-7,55 (2H, м), 7,06-7,03 (1H, м), 6,93-6,89 (1H, м), 6,71-6,66 (1H, м), 6,14 (1H, с), 6,03 (1H, с), 4,96 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,43-3,41 (1H, м), 3,11 (3H, с), 2,94 (3H, с), 2,15 (6H, с), 1,51 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,51 мин, m/z [M-H]- 518
38
Figure 00000438
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,18 (1H, с), 7,67 (1H, с), 6,96 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 4,81 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,56 (1H, с), 3,33 (1H, с), 2,20 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,46 мин, m/z [M-H]- 525,527
39
Figure 00000439
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,88 (1H, с), 7,72 (1H, с), 6,99-6,94 (1H, м), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 4,77 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,58 (1H, с), 3,13 (3H, с), 2,90 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,44-1,42 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 552,554
40
Figure 00000440
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,76 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,83-4,86 (м, 1H), 3,51-3,73 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 482,484
[0499]
[Таблица 18-9]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
41
Figure 00000441
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,87-7,91 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,83 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,49-3,66 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 515
42
Figure 00000442
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,88-7,94 (м, 2H), 7,44 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,4, 8,8 Гц, 1H), 4,79-4,85 (м, 1H), 3,56-3,71 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 579,581
43
Figure 00000443
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,54 (шир. д, J=11,4 Гц, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 484,486
44
Figure 00000444
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78-7,86 (м, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (с, 4H), 7,37-7,47 (м, 3H), 7,09-7,25 (м, 1H), 4,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,05-4,23 (м, 1H), 1,54 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 486,488
45
Figure 00000445
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76-7,85 (м, 1H), 7,65-7,74 (м, 2H), 7,54 (с, 2H), 7,51 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,14-7,23 (м, 1H), 4,67 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,44-3,58 (м, 1H), 1,55 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 492,494
[0500]
[Таблица 18-10]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
46
Figure 00000446
 ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 476,478
47
Figure 00000447
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,54-3,63 (м, 1H), 2,59-2,83 (м, 4H), 1,90-1,98 (м, 1H), 1,61-1,82 (м, 4H), 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,03-1,12 (м, 2H), 0,76-0,87 (м, 2H); ЖХ/МС RT 1,97 мин, m/z [M-H]- 486
48
Figure 00000448
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,58-8,67 (м, 1H), 8,08-8,34 (м, 1H), 7,78-7,96 (м, 1H), 6,89-7,18 (м, 3H), 4,72 (д, J=10,3 Гц, 0,5H), 4,41 (д, J=11,0 Гц, 0,5H), 3,36-3,50 (м, 2H), 2,93-3,10 (м, 1H), 2,70 (дт, J=15,9, 8,2 Гц, 1H), 1,98-2,27 (м, 1H), 1,67-1,85 (м, 1H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 1,5H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 1,5H), 1,15 (д, J=7,0 Гц, 1,5H), 1,10 (д, J=7,0 Гц, 1,5H); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 491,493
49
Figure 00000449
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,53 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,26-7,41 (м, 4H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,68 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,49-3,61 (м, 1H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 525,527
50
Figure 00000450
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,44 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02-8,09 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09-7,46 (м, 5H), 4,83-4,85 (м, 1H), 4,30-4,442 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 525,527
[0501]
[Таблица 18-11]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
51
Figure 00000451
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,07-8,19 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,63-7,70 (м, 1H), 7,47-7,54 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 3H), 4,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,06-4,21 (м, 1H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 453
52
Figure 00000452
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,52 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,83-6,91 (м, 1H), 4,50 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,51-3,61 (м, 1H), 2,55-2,96 (м, 4H), 1,54-1,91 (м, 4H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 447,449
53
Figure 00000453
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,99-7,02 (м, 1H), 6,91-6,97 (м, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,54 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,58-3,69 (м, 4H), 2,63-2,85 (м, 4H), 1,64-1,88 (м, 4H), 1,32 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 520,522
54
Figure 00000454
 ЖХ/МС RT 1,94 мин, m/z [M-H]- 491,493
55
Figure 00000455
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,93-7,00 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,51-6,56 (м, 2H), 4,25 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,47-3,61 (м, 1H), 2,60-2,79 (м, 4H), 1,59-1,85 (м, 4H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 472
[0502]
[Таблица 18-12]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
56
Figure 00000456
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,13 (дд, J=9,5, 5,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37-7,53 (м, 3H), 7,30 (тд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,48 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,11-4,21 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,60 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 490,492
57
Figure 00000457
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83-7,91 (м, 2H), 6,91-7,02 (м, 2H), 6,78-6,86 (м, 1H), 4,36 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,53-3,63 (м, 1H), 2,59-2,87 (м, 4H), 1,62-1,87 (м, 4H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 487,489
58
Figure 00000458
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,28-8,34 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 2H), 6,80-6,89 (м, 1H), 4,43 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,47-3,60 (м, 1H), 2,60-2,85 (м, 4H), 1,60-1,87 (м, 4H), 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 506
59
Figure 00000459
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,12-8,30 (м, 2H), 7,74 (дд, J=8,8, 7,3 Гц, 1H), 6,72-7,02 (м, 3H), 4,52 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,30-3,40 (м, 1H), 2,68-2,92 (м, 4H), 1,88-2,01 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 456
60
Figure 00000460
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,60 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 6,88 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,46 (шир. с, 1H), 4,52 (шир. т, J=7,9 Гц, 1H), 3,29-3,41 (м, 1H), 2,70-2,90 (м, 4H), 1,95-2,07 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 494,496
[0503]
[Таблица 18-13]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
61
Figure 00000461
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,62-7,69 (м, 1H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,15 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (с, 2H), 6,86-6,92 (м, 1H), 5,46 (шир. с, 1H), 4,54 (шир. т, J=8,1 Гц, 1H), 3,30-3,46 (м, 1H), 2,72-2,91 (м, 4H), 1,96-2,09 (м, 2H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 2H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 450,452
62
Figure 00000462
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,79-7,87 (м, 1H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 4,46 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,78 (м, 1H), 1,59 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 478,480
63
Figure 00000463
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 9,16 (1H, с), 7,91-7,88 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,31 (2H, м), 7,07-7,07 (1H, м), 6,99-6,97 (1H, м), 3,95 (3H, с), 3,49-3,48 (1H, м), 3,15-3,13 (1H, м), 1,66 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 479,481
64
Figure 00000464
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,08-7,11 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 1H), 6,80 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,61-6,73 (м, 1H), 4,55 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,44-4,51 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,19-3,28 (м, 1H), 3,09 (т, J=8,6 Гц, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 464,466
65
Figure 00000465
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,07-8,21 (м, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,53 (м, 1H), 7,31-7,42 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,96-7,06 (м, 1H), 5,16 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,77 (д, J=7,3 Гц, 2,3H), 1,66 (д, J=7,3 Гц, 0,7H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 486,488
[0504]
[Таблица 18-14]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
66
Figure 00000466
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67-7,77 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,01-7,05 (м, 1H), 6,97-7,01 (м, 1H), 6,63 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,36-4,56 (м, 2H), 4,30 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,21-3,29 (м, 1H), 3,13 (т, J=8,6 Гц, 2H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 464,466
67
Figure 00000467
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 2H), 6,91-6,99 (м, 2H), 4,29 (дд, J=11,2, 1,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,30-3,36 (м, 1H), 2,91-3,16 (м, 2H), 2,28-2,55 (м, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1,5H), 1,0 (д, J=6,4 Гц, 1,5H); ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 476,478
68
Figure 00000468
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,48-7,56 (м, 1H), 6,92 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,20 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,68-2,83 (м, 4H), 1,83-1,89 (м, 2H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 448
69
Figure 00000469
 ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/z [M-H]- 476,478
70
Figure 00000470
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,43 (м, 3H), 7,09-7,21 (м, 5H), 7,04 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,61-3,68 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 512,514
[0505]
[Таблица 18-15]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
71
Figure 00000471
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,46 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,61-4,74 (м, 1H), 4,37 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 1,67 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,81 мин, m/z [M-H]- 486,488
72
Figure 00000472
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,71 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,28-4,33 (м, 1H), 4,23 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,41-3,50 (м, 1H), 3,33-3,39 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 478,480
73
Figure 00000473
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 6,97-7,09 (м, 2H), 6,62-6,67 (м, 1H), 6,51-6,62 (м, 1H), 4,50-4,57 (м, 1H), 4,38-4,48 (м, 1H), 4,11-4,16 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,33-3,46 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,20-1,24 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 478,480
74
Figure 00000474
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98-7,17 (м, 5H), 4,54 (д, J=11,0 Гц, 0,34H), (д, J=11,0 Гц, 0,68H), 3,95 (с, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,48-3,59 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 1H), ; ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 458,460
75
Figure 00000475
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08-7014 (м, 2H), 6,95-7,06 (м, 1H), 6,95-7,06 (м, 1H), 6,84 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,52-3,63 (м, 1H), 2,17 (д, J=2,2 Гц, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 454,456
[0506]
[Таблица 18-16]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
76
Figure 00000476
 ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 490,492
77
Figure 00000477
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,94-7,06 (м, 2H), 6,73-6,86 (м, 1H), 4,30 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,54-3,64 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 468,470
78
Figure 00000478
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,20 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=9,0, 6,4 Гц, 1H), 3,89-3,99 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,62-3,69 (м, 1H), 2,89 (с, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 472,474
79
Figure 00000479
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 0,5H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 0,5H), 6,98-7,17 (м, 3H), 6,75 (т, J=9,3 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,0 Гц, 0,5H), 4,57 (д, J=11,4 Гц, 0,5H), 3,95 (с, 1,5H), 3,82 (с, 1,5H), 3,61-3,78 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 1,5H), 1,15 (д, J=7,0 Гц, 1,5H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 472,474
80
Figure 00000480
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61-7,80 (м, 1H), 6,76-7,19 (м, 5H), 4,55 (д, J=11,0 Гц, 0,33H), 4,40 (д, J=11,0 Гц, 0,67H), 3,94 (с, 2H), 3,80 (с, 1H), 3,39-3,49 (м, 1H), 2,15-2,20 (м, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,14 (д, J=7,0 Гц, 1H); ЖХ/МС RT 1,73, 1,76 мин, m/z [M-H]- 454,456
[0507]
[Таблица 18-17]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
81
Figure 00000481
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,34 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,64-4,76 (м, 1H), 4,36-4,49 (м, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,47-2,58 (м, 2H), 1,68 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,88 мин, m/z [M-H]- 548,550
82
Figure 00000482
 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,63 (шир. с, 1H), 7,31 (шир. дд, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7,62 (м, J=8,4 Гц, 4H), 7,30 (дд, J=10,4, 7,9 Гц, 1H), 7,10-7,26 (м, 2H), 7,01 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 4,33-4,50 (м, 1H), 4,06-4,22 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 490,492
83
Figure 00000483
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 6,96 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,68 (шир. д, J=11,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,61-3,68 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 468,470
84
Figure 00000484
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,52-3,63 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 463,465
85
Figure 00000485
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 1H), 6,89-7,07 (м, 4H), 4,40 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,71-3,83 (м, 1H), 3,45-3,58 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,3 Гц, 6H); ЖХ/МС RT 1,88 мин, m/z [M-H]- 478,480
[0508]
[Таблица 18-18]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
86
Figure 00000486
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,92-7,05 (м, 4H), 4,35 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,52-3,62 (м, 1H), 2,55-2,78 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 464,466
87
Figure 00000487
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,98-7,06 (м, 3H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,58-3,63 (м, 1H), 2,51-2,66 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,84 мин, m/z [M-H]- 464,466
88
Figure 00000488
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87-7,06 (м, 1H), 6,67-6,77 (м, 1H), 4,70-4,78 (м, 3H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,84-2,95 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 508,510
89
Figure 00000489
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,27 (м, 2H), 7,04 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,64-4,75 (м, 1H), 4,06-4,22 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,84 мин, m/z [M-H]- 550,552
90
Figure 00000490
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=9,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,63-3,72 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 486,488
[0509]
[Таблица 18-19]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
91
Figure 00000491
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,09-8,21 (м, 1H), 7,768-7,73 (м, 2H), 6,92-7,01 (м, 2H), 6,63-6,78 (м, 1H), 4,61-4,71 (м, 1H), 3,53-3,75 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 505,507
92
Figure 00000492
 ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 507,509
93
Figure 00000493
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,6, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=12,1, 8,6 Гц), 4,66-4,80 (4H, м), 3,46 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 523,525
94
Figure 00000494
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,5, 8,3 Гц), 5,43 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,34-4,29 (1H, м), 4,23-4,19 (1H, м), 3,41 (1H, шир. с) 3,10-3,07 (2H, м), 2,98-2,83 (2H, м), 2,18-2,17 (6H, м), 1,56-1,53 (3H, м), 1,27-1,23 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,85 мин, m/z [M-H]- 523,525
95
Figure 00000495
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,88 (1H, с), 7,68-7,64 (1H, м), 6,98-6,92 (2H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 5,48-5,43 (1H, м), 4,95-4,81 (1H, м), 4,55-4,49 (1H, м), 4,34-4,20 (1H, м), 3,45 (1H, с), 2,92-2,82 (1H, м), 2,20-2,18 (6H, м), 2,08 (2H, с), 2,02 (1H, с), 1,98-1,93 (1H, м), 1,86 (1H, с), 1,76 (2H, с), 1,57-1,51 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,82, 1,87 мин, m/z [M-H]- 566,568
[0510]
[Таблица 18-20]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
96
Figure 00000496
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74-7,78 (м, 3H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,63 (м, 1H), 2,47-2,68 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 539,541
97
Figure 00000497
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,06-7,99 (2H, м), 7,80 (1H, с), 7,07 (1H, т, J=7,7 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,5, 8,5 Гц), 5,28 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,46 (1H, шир. с) 2,92 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,69 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,20 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,64 (3H, с), 1,58-1,56 (3H, м), 1,46 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 502
98
Figure 00000498
 ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 429
99
Figure 00000499
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, шир. с) 7,66-7,63 (2H, м), 6,98-6,90 (2H, м), 6,71-6,66 (1H, м), 5,44 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,82 (1H, т, J=10,5 Гц), 4,56-4,52 (1H, м), 4,47-4,42 (1H, м), 4,01-3,95 (1H, м), 3,44-3,37 (1H, м), 2,17-2,16 (6H, м), 1,89 (1H, шир. с) 1,55 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,21-1,10 (2H, м), 0,92-0,89 (2H, м); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 529
100
Figure 00000500
 ЖХ/МС RT 1,83, 1,90 мин, m/z [M-H]- 586,588
[0511]
[Таблица 18-21]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
101
Figure 00000501
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,51 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,71 (1H, дд, J=11,9, 8,2 Гц), 6,04 (1H, тт, J=55,5, 3,9 Гц), 4,82-4,58 (7H, м), 3,67-3,62 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 573,575
102
Figure 00000502
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,67 (1H, шир. с) 7,46 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,4, 5,5 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,24 (1H, тт, J=56,3, 4,5 Гц), 5,41 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,88 (1H, т, J=10,5 Гц), 4,42-4,37 (1H, м), 4,29-4,25 (1H, м), 3,42 (1H, шир. с) 3,32-3,17 (4H, м), 2,19-2,17 (6H, м), 1,55-1,54 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 559,561
103
Figure 00000503
 ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 496,498
104
Figure 00000504
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, шир. с) 7,79 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,6, 5,3 Гц), 7,04-7,01 (1H, м), 6,96-6,92 (2H, м), 5,60-5,56 (1H, м), 4,79 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,95 (3H, с), 3,43 (1H, шир. с) 2,53 (3H, с), 1,55 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 479,481
105
Figure 00000505
 ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 464,466
[0512]
[Таблица 18-22]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
106
Figure 00000506
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,92-7,86 (1H, м), 7,56-7,46 (1H, м), 7,08-7,00 (1H, м), 6,97-6,92 (1H, м), 6,73-6,67 (1H, м), 5,52-5,45 (1H, м), 4,96-4,83 (1H, м), 4,61-4,37 (3H, м), 3,49 (1H, шир. с) 2,90-2,82 (1H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 2,09-2,09 (3H, м), 1,57-1,50 (2H, м); ЖХ/МС RT 1,81-1,85 мин, m/z [M-H]- 586
107
Figure 00000507
 ЖХ/МС RT 1,90 мин, m/z [M-H]- 506,508
108
Figure 00000508
 ЖХ/МС RT 1,98 мин, m/z [M-H]- 568,570
109
Figure 00000509
 ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 497,499
110
Figure 00000510
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,53-7,63 (м, 1H), 7,02-7,19 (м, 2H), 6,95-7,01 (м, 1H), 6,72 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,82-4,98 (м, 1H), 3,65-3,74 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 440
[0513]
[Таблица 18-23]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
111
Figure 00000511
 ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 474,476
112
Figure 00000512
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,05 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,82 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,66-3,76 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 469,471
113
Figure 00000513
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,6, 6,0 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,75-3,83 (м, 4H), 3,63-3,72 (м, 2H), 3,55-3,62 (м, 1H), 3,22-3,27 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 552,554
114
Figure 00000514
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,58-3,66 (м, 3H), 3,21-3,29 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,94-2,01 (м, 4H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 536,538
115
Figure 00000515
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,93-8,02 (м, 1H), 6,99 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,94 (дд, J=11,2, 3,1 Гц, 1H), 3,53-3,64 (м, 3H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,23-3,29 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,92-2,08 (м, 6H), 1,46 (шир. д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 576,578
[0514]
[Таблица 18-24]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
116
Figure 00000516
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (дд, J=8,4, 5,1 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 6,96-7,02 (м, 1H), 6,73 (дд, J=11,5, 8,4 Гц, 1H), 4,88-4,99 (м, 1H), 4,43-4,50 (м, 1H), 4,21-4,28 (м, 2H), 3,56-3,64 (м, 1H), 3,37-3,49 (м, 1H), 3,16 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,96 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,88-2,07 (м, 4H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 578,580
117
Figure 00000517
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,17 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,5, 8,4 Гц, 1H), 4,91-4,97 (м, 1H), 4,66-4,73 (м, 1H), 3,80-3,90 (м, 2H), 3,54-3,77 (м, 4H), 2,19-2,22 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,03-2,12 (м, 4H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 578,580
118
Figure 00000518
 ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z[M-H]- 497,499
119
Figure 00000519
 ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 541,543
120
Figure 00000520
 ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 555,557
[0515]
[Таблица 18-25]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
121
Figure 00000521
 ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 514,516
122
Figure 00000522
 ЖХ/МС RT 1,91 мин, m/z [M-H]- 526,528
123
Figure 00000523
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,56 (0,5H, с), 8,04 (0,5H, с), 7,83-7,78 (1H, м), 7,07-7,04 (1H, м), 6,96-6,93 (1H, м), 6,74-6,68 (1H, м), 5,43-5,40 (1H, м), 4,97-4,91 (0,5H, м), 4,84-4,79 (0,5H, м), 4,60-4,42 (2H, м), 3,51 (1H, с), 2,94 (1H, с), 2,53-2,44 (1H, м), 2,22-2,17 (9H, м), 1,57-1,50 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,89, 1,94 мин, m/z [M-H]- 620,622
124
Figure 00000524
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,69-4,80 (м, 3H), 3,63-3,79 (м, 1H), 2,85-2,92 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 572,574
125
Figure 00000525
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,47 (1H, шир. с) 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96-6,93 (2H, м), 6,82-6,82 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=14,5, 8,2 Гц), 5,67 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,01 (1H, дд, J=9,6, 1,6 Гц), 3,88 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,66 (3H, д, J=4,0 Гц), 1,58 (3H, д, J=3,7 Гц); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 482,484
[0516]
[Таблица 18-26]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
126
Figure 00000526
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,63 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1H, с), 6,98-6,94 (2H, м), 6,70-6,66 (1H, м), 4,40 (1H, т, J=7,7 Гц), 3,94 (3H, с), 3,26-3,23 (1H, м), 3,16-3,11 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,14 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 454,456
127
Figure 00000527
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (1H, дд, J=14,3, 8,4 Гц), 7,12-7,06 (1H, м), 7,05-6,99 (2H, м), 6,72-6,63 (1H, м), 4,34-4,16 (1H, м), 3,86-3,81 (3H, м), 2,37-2,30 (3H, м), 2,19 (3H, с), 1,57-1,54 (1H, м), 1,35-1,28 (1H, м), 0,93-0,87 (1H, м), 0,72-0,67 (1H, м); ЖХ/МС RT 1,85 мин, m/z [M-H]- 480,482
128
Figure 00000528
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,84 (1H, шир. с) 7,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,95-6,91 (2H, м), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,46 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,82 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,94 (3H, с), 3,28-3,22 (1H, м), 2,27-2,25 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 1,96-1,87 (1H, м), 0,79 (3H, т, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,85 мин, m/z [M-H]- 482,484
129
Figure 00000529
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,58-7,73 (м, 1H), 6,91-7,11 (м, 2H), 6,62-6,81 (м, 1H), 4,71-4,82 (м, 1H), 4,49-4,61 (м, 2H), 3,57-3,79 (м, 1H), 2,70-2,95 (м, 1H), 2,28-2,38 (м, 0,5H), 2,20-2,25 (м, 3H), 2,16-2,24 (м, 3H), 2,08-2,14 (м, 0,5H), 1,98-2,02 (м, 3H), 1,42-1,56 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,81, 1,87 мин, m/z [M-H]- 569,571
130
Figure 00000530
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,87 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,12-8,36 (м, 1H), 7,98 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,69-7,86 (м, 1H), 7,55-7,68 (м, 2H), 7,42-7,51 (м, 2H), 5,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,40-4,53 (м, 1H), 1,55 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 488,490
[0517]
[Таблица 18-27]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
131
Figure 00000531
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,28 (дд, J=6,2, 2,6 Гц, 1H), 8,08 (ддд, J=8,7, 4,5, 2,6 Гц, 1H), 7,43-7,54 (м, 1H), 7,00-7,09 (м, 2H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,42 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,31-3,41 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 2,79-2,87 (м, 4H), 1,92-2,07 (м, 2H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 494
132
Figure 00000532
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 9,01 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,28-8,45 (м, 2H), 8,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,57-7,63 (м, 1H), 6,91-7,00 (м, 2H), 6,85-6,91 (м, 1H), 4,45 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,28-3,42 (м, 1H), 2,68-2,94 (м, 4H), 1,78-2,08 (м, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 449
133
Figure 00000533
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,88 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,01-8,08 (м, 1H), 7,56-7,65 (м, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 1H), 6,98-7,06 (м, 2H), 6,85-6,93 (м, 1H), 4,23 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,19-3,31 (м, 1H), 2,75-2,82 (м, 4H), 1,82-2,08 (м, 2H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 465
134
Figure 00000534
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,73 (шир. с, 1H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,03-7,07 (м, 2H), 7,00 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,90-6,95 (м, 2H), 5,48 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,47 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,14-3,33 (м, 1H), 2,77-2,88 (м, 4H), 1,95-2,10 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 428
135
Figure 00000535
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 1H), 4,28 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,25-3,33 (м, 1H), 2,88-3,11 (м, 2H), 2,75-2,85 (м, 4H), 1,84-2,10 (м, 2H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 2,02 мин, m/z [M-H]- 506,508
[0518]
[Таблица 18-28]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
136
Figure 00000536
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,06 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,82-7,03 (м, 3H), 4,40 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,32-3,40 (м, 1H), 2,70-2,89 (м, 4H), 2,54 (с, 3H), 1,79-2,13 (м, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 463
137
Figure 00000537
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,97-7,07 (м, 2H), 6,90-6,96 (м, 1H), 4,30 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 2,78-2,89 (м, 4H), 1,90-2,11 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 506,508
138
Figure 00000538
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,89 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 6,99-7,05 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 1H), 4,41 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,36-3,42 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 4H), 1,91-2,04 (м, 2H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 464
139
Figure 00000539
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,00 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,99-7,07 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 1H), 4,41 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,56-3,60 (м, 2H), 3,39-3,46 (м, 2H), 3,25-3,29 (м, 1H), 2,78-2,87 (м, 4H), 1,93-2,06 (м, 2H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 488
140
Figure 00000540
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,39-7,43 (м, 1H), 7,36-3,38 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00-7,06 (м, 2H), 6,93-6,98 (м, 1H), 4,30 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,30-3,35 (м, 1H), 2,74-2,87 (м, 8H), 1,91-2,10 (м, 2H), 1,77-1,82 (м, 4H), 1,41 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,91 мин, m/z [M-H]- 452
[0519]
[Таблица 18-29]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
141
Figure 00000541
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,53-8,55 (м, 1H), 8,23-8,31 (м, 1H), 8,10 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,39-7,50 (м, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 4,32 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,45-3,52 (м, 1H), 2,76-2,93 (м, 4H), 1,93-2,12 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 429
142
Figure 00000542
 ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 519,521
143
Figure 00000543
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,86-9,01 (м, 1H), 8,29-8,55 (м, 1H), 7,95-8,24 (м, 1H), 7,37-7,52 (м, 1H), 6,63-7,24 (м, 4H), 4,26-4,46 (м, 1H), 3,14-3,39 (м, 1H), 2,71-2,88 (м, 4H), 1,81-2,10 (м, 2H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 494
144
Figure 00000544
 ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 554,556
145
Figure 00000545
 ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/z [M-H]- 518,520
[0520]
[Таблица 18-30]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
146
Figure 00000546
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,33-7,35 (м, 1H), 6,88-7,05 (м, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 5,29-5,43 (м, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,59-3,75 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/z [M-H]- 504,506
147
Figure 00000547
 ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 480,482
148
Figure 00000548
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,60-3,74 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 469,471
149
Figure 00000549
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,14-8,23 (м, 2H), 8,05-8,10 (м, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=11,9, 8,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,65-3,77 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 522,524
150
Figure 00000550
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,28-8,53 (м, 1H), 7,54 (шир. д, J=8,1 Гц, 2H), 7,18 (шир. д, J=8,1 Гц, 2H), 6,90-7,08 (м, 3H), 5,17 (шир. д, J=9,2 Гц, 1H), 4,40 (т, J=9,9 Гц, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,44-3,61 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 400
[0521]
[Таблица 18-31]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
151
Figure 00000550
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 5,27 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (д, J=7,7 Гц, 4H), 6,94 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,4, 8,4 Гц, 1H), 5,27 (шир. д, J=9,9 Гц, 1H), 4,79 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,31-3,48 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,42 (шир. д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 418
152
Figure 00000551
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,75 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,37 (1H, м), 7,22 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,91-6,86 (2H, м), 6,66-6,61 (1H, м), 5,48 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,74 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,34 (1H, шир. с) 2,12 (3H, с), 2,08 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 443
153
Figure 00000552
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 9,09 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70-7,76 (м, 1H), 6,91 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,55-6,68 (м, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,62-3,70 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 489,491
154
Figure 00000553
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,63 (1H, с), 6,98-6,93 (1H, м), 6,92 (1H, с), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,57 (1H, шир. с) 4,94-4,90 (1H, м), 4,03 (3H, с), 3,45 (1H, с), 2,18 (6H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 469,471
155
Figure 00000554
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95-7,91 (2H, м), 6,96-6,92 (1H, м), 6,70 (1H, дд, J=11,5, 8,4 Гц), 4,98 (1H, т, J=11,5 Гц), 4,76 (1H, д, J=6,2 Гц), 4,62 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,58-4,55 (1H, м), 4,05-3,77 (1H, м), 3,70-3,66 (2H, м), 3,52-3,25 (4H, м), 2,31-2,21 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,14 (3H, д, J=9,2 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 578,580
[0522]
[Таблица 18-32]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
156
Figure 00000555
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95-7,92 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,4, 8,3 Гц), 4,95 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,51-4,45 (4H, м), 3,82-3,80 (1H, м), 3,58-3,51 (1H, м), 3,44 (1H, шир. с) 3,16-3,03 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,15 (3H, с), 2,02-1,98 (2H, м), 1,92-1,88 (2H, м), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 592,594
157
Figure 00000556
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,23 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 6,30 (1H, д, J=6,2 Гц), 5,58 (1H, д, J=10,3 Гц), 5,23 (1H, с), 4,79 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,54-4,51 (1H, м), 4,21-4,17 (1H, м), 3,54 (1H, с), 3,48 (1H, с), 2,19 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,96 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 551,553
158
Figure 00000557
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, шир. с) 7,37 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,3, 5,7 Гц), 6,86 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,72 (1H, дд, J=11,7, 8,3 Гц), 5,24 (1H, шир. с) 4,84 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,48-3,43 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 444,446
159
Figure 00000558
 ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 492
160
Figure 00000559
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, шир. с) 7,48 (1H, с), 6,96-6,92 (1H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 5,53 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,80 (1H, т, J=9,5 Гц), 3,66 (3H, с), 3,48 (1H, шир. с) 2,21 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,56-1,55 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 442,444
[0523]
[Таблица 18-33]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
161
Figure 00000560
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,34-8,54 (1H, м), 7,98 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,93-6,89 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,16-6,14 (1H, м), 4,91 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,51 (2H, шир. с) 2,16 (1H, с), 2,14 (3H, с), 2,12 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 506,508
162
Figure 00000561
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,9, 8,1 Гц, 1H), 4,67 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,53-3,56 (м, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 459
163
Figure 00000562
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,11-8,21 (м, 2H), 7,90-7,98 (м, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,53-3,72 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 473
164
Figure 00000563
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,30 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,86 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,37-4,45 (м, 2H), 4,19-4,34 (м, 2H), 3,61-3,77 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 462
165
Figure 00000564
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,47 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,53 (шир. дд, J=10,8, 7,1 Гц, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,42 мин, m/z [M-H]- 460
[0524]
[Таблица 18-34]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
166
Figure 00000565
 ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 494
167
Figure 00000566
 ЖХ/МС RT 1,87, 1,92 мин, m/z [M-H]- 630,632
168
Figure 00000567
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,40 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,04 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,5, 8,4 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,63-4,66 (м, 2H), 3,50-3,59 (м, 1H), 2,17 (с, 6H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 475
169
Figure 00000568
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,30 (дд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 8,12 (ддд, J=8,7, 4,5, 2,6 Гц, 1H), 7,52 (т, J=9,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 3,28(с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 500
170
Figure 00000569
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,68-6,78 (м, 2H), 6,59-6,67 (м, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,63-3,75 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 470
[0525]
[Таблица 18-35]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
171
Figure 00000570
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93-7,03 (м, 1H), 6,66-6,80 (м, 1H), 4,71 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,51-3,64 (м, 1H), 3,07-3,26 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,55-1,71 (м, 6H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 565
172
Figure 00000571
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 1,9Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,58 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,39 мин, m/z [M-H]- 488
173
Figure 00000572
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,19-7,25 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,22-4,31 (м, 4H), 3,40-3,65 (м, 1H), 2,16 (с, 6H), 1,44 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 462
174
Figure 00000573
 ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 472
175
Figure 00000574
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,05 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 2H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,6 Гц, 1H), 5,52-5,71 (м, 2H), 4,72-4,79 (м, 1H), 3,54-3,61 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 460
[0526]
[Таблица 18-36]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
176
Figure 00000575
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,88-7,95 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,4, 8,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,43-3,55 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 517,519
177
Figure 00000576
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,27 (шир. с, 1H), 7,77-7,89 (м, 2H), 7,40-7,59 (м, 3H), 6,94 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,31 (шир. д, J=10,3 Гц, 1H), 4,82 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,43 (д, J=5,9 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 404
178
Figure 00000577
 ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 498
179
Figure 00000578
 ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 474
180
Figure 00000579
 ЖХ/МС RT 1,90 мин, m/z [M-H]- 541,543
[0527]
[Таблица 18-37]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
181
Figure 00000580
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,38 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,3Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,50 мин, m/z [M-H]- 445
182
Figure 00000581
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,73 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,72 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,47-3,65 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 444
183
Figure 00000582
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,40-7,48 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,69-6,79 (м, 2H), 4,65 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,16-4,22 (м, 2H), 3,48-3,60 (м, 1H), 2,78 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,17 (с, 6H), 1,94-2,04 (м, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 460
184
Figure 00000583
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,84-7,00 (м, 4H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,47-3,56 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,15-2,18 (м, 6H), 1,85-1,99 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 473
185
Figure 00000584
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,47 (1H, шир. с) 7,70 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,2, 6,0 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,90-6,89 (1H, м), 6,72 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,74-5,73 (1H, м), 5,67 (1H, шир. с) 5,30-5,30 (1H, м), 5,14 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,92 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,11 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 466,468
[0528]
[Таблица 18-38]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
186
Figure 00000585
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,82 (м, 1H), 6,91-7,10 (м, 2H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,59-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,66 (с, 6H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 498
187
Figure 00000586
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98-7,07 (м, 2H), 6,90-6,98 (м, 1H), 4,43 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,19-3,27 (м, 1H), 2,74-2,91 (м, 4H), 1,90-2,08 (м, 2H), 1,71 (с, 3H), 1,65 (с, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 490,492
188
Figure 00000587
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,29 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 6,90-7,10 (м, 3H), 4,34 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,24-3,31 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 4H), 1,90-2,09 (м, 2H), 1,70 (с, 6H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 534,536
189
Figure 00000588
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,76 (м, 1H), 6,89-7,14 (м, 4H), 4,39 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,24-3,31 (м, 1H), 2,77-2,97 (м, 4H), 1,91-2,07 (м, 2H), 1,67 (с, 6H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 492
190
Figure 00000589
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,37-7,50 (м, 1H), 7,03 (с, 2H), 6,91-6,99 (м, 1H), 4,41 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,32-3,36 (м, 1H), 2,77-2,96 (м, 4H), 1,93-2,06 (м, 2H), 1,54 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 492
[0529]
[Таблица 18-39]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
191
Figure 00000590
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,97-7,08 (м, 2H), 6,81-6,95 (м, 2H), 4,32 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 6H), 3,33-3,40 (м, 1H), 2,70-2,98 (м, 4H), 1,91-2,13 (м, 2H), 1,66 (с, 3H), 1,65 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 516
192
Figure 00000591
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,45-8,43 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,04-7,02 (2H, м), 6,98-6,95 (1H, м), 4,63 (1H, с), 4,51 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,92-2,82 (4H, м), 2,05-1,97 (2H, м), 1,69 (3H, с), 1,68 (3H, с), 1,42 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 491,493
193
Figure 00000592
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,83 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,67 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 497,499
194
Figure 00000593
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,01-8,15 (м, 1H), 7,46-7,69 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93-7,01 (м, 1H), 6,66-6,76 (м, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,47-3,61 (м, 1H), 2,72-2,88 (м, 2H), 2,07-2,25 (м, 6H), 1,76-1,94 (м, 4H), 1,39-1,52 (м, 6H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 488
195
Figure 00000594
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,96 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1H), 7,50 (дт, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,77-6,83 (м, 1H), 6,68-6,76 (м, 1H), 4,67 (дд, J=11,2, 3,1 Гц, 1H), 4,29-4,38 (м, 1H), 4,21-4,28 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 1H), 2,13-2,24 (м, 6H), 2,02-2,11 (м, 2H), 1,58 (д, J=11,0 Гц, 3H), 1,39-1,49 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 490
[0530]
[Таблица 18-40]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
196
Figure 00000595
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,62 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 523
197
Figure 00000595
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,49-3,62 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,53 (с, 6H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,52 мин, m/z [M-H]- 505
198
Figure 00000596
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,41 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,68 (с, 6H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 539,541
199
Figure 00000597
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,25 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93-7,02 (м, 1H), 6,66-6,75 (м, 1H), 4,75-4,85 (м, 1H), 3,52-3,62 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,88 (с, 6H), 1,40 (д, J=6,2 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 553
200A
Figure 00000598
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,71 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,40-4,46 (м, 1H), 4,26 (тд, J=10,8, 2,6 Гц, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,05-2,13 (м, 2H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 527,529
[0531]
[Таблица 18-41]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
200B
Figure 00000598
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 4,32 (тд, J=10,7, 2,7 Гц, 1H), 3,63-3,73 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,05-2,13 (м, 2H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 527,529
201
Figure 00000599
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 5,67 (дд, J=6,8, 5,3 Гц, 1H), 4,34 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,39-3,48 (м, 1H), 2,75-2,95 (м, 4H), 1,92-2,05 (м, 2H), 1,57 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 510,512
202
Figure 00000600
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,04 (м, 2H), 6,93-6,98 (m 1H), 5,19-5,29 (м, 1H), 4,48-4,54 (м, 1H), 3,33-3,42 (м, 1H), 2,70-3,01 (м, 4H), 1,97-2,10 (м, 2H), 1,38-1,52 (м, 6H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 477,479
203
Figure 00000601
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64-7,72 (м, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 6,95-7,02 (м, 2H), 6,90-6,94 (м, 1H), 5,34-5,48 (м, 1H), 4,38 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,60-3,76 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,57-1,65 (м, 3H), 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68, 1,74 мин, m/z [M-H]- 494,496
204
Figure 00000602
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69 (дд, J=8,4, 7,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,5 Гц, 1H), 5,30-5,52 (м, 1H), 4,70-4,77 (м, 1H), 4,01 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,61-3,74 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,57-1,64 (м, 3H), 1,41-1,48 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,70, 1,75 мин, m/z [M-H]- 512,514
[0532]
[Таблица 18-42]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
205
Figure 00000603
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,09-8,21 (м, 1H), 7,74-7,92 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 1H), 7,39-7,64 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,15-7,23 (м, 1H), 5,30-5,55 (м, 1H), 4,16-4,35 (м, 1H), 4,03 (д, J=2,6 Гц, 3H), 3,80 (д, J=9,5 Гц, 1H), 1,55-1,67 (м, 3H), 1,27-1,41 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,72-1,77 мин, m/z [M-H]- 534,536
206A
Figure 00000604
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,40-5,48 (м, 1H), 4,72 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,64-3,75 (м, 1H), 2,51-2,60 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,46 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 526,528
207A
Figure 00000605
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (1H, шир. с) 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,5, 8,3 Гц), 5,41 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,89 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,49-4,44 (1H, м), 4,32-4,25 (1H, м), 3,46 (1H, шир. с) 3,25 (1H, с), 2,36-2,29 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,10-2,05 (1H, м), 1,79 (3H, с), 1,55-1,53 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 524,526
207B
Figure 00000605
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,41 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,2, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,5, 8,2 Гц), 5,40 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,85 (1H, т, J=11,0 Гц), 4,45-4,44 (1H, м), 4,33-4,30 (1H, м), 3,48 (1H, с), 3,40 (1H, с), 2,32-2,30 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 2,14-2,12 (1H, м), 1,78 (3H, с), 1,57-1,55 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 524,526
208A
Figure 00000606
 1H ЯМР (cd3od) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,49 (q, J=6,6 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,60-3,74 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,66 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 512,514
[0533]
[Таблица 18-43]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
208B
Figure 00000606
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,38 (q, J=6,6 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,60-3,74 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,58 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 512,514
209A
Figure 00000607
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,6, 5,1 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,78 (1H, дд, J=10,8, 9,0 Гц), 5,52 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,87 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,28-4,25 (1H, м), 3,48 (1H, с), 3,29 (1H, с), 2,37 (3H, с), 2,32-2,28 (1H, м), 2,09-2,06 (1H, м), 1,78 (3H, с), 1,54 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 544,546
209B
Figure 00000608
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,68 (1H, шир. с) 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 4,9 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,78 (1H, дд, J=10,8, 8,8 Гц), 5,47-5,42 (1H, м), 4,81 (1H, т, J=10,9 Гц), 4,45-4,42 (1H, м), 4,32 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,53 (1H, шир. с) 3,40 (1H, шир. с) 2,35 (3H, с), 2,33-2,27 (1H, м), 2,15-2,10 (1H, м), 1,78 (3H, с), 1,59-1,58 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 544,546
210
Figure 00000609
 ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 482,484
211A
Figure 00000610
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,04 (1H, с), 7,86 (1H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,03 (1H, т, J=8,2 Гц), 6,92 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,5, 8,3 Гц), 5,58 (1H, д, J=10,2 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,2 Гц), 4,48-4,43 (2H, м), 3,60 (1H, с), 3,25 (1H, с), 2,40-2,33 (1H, м), 2,24-2,20 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 544
[0534]
[Таблица 18-44]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
212
Figure 00000611
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94-7,06 (м, 1H), 6,67-6,76 (м, 1H), 4,73-4,80 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,67-3,77 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,84 мин, m/z [M-H]- 526,528
213
Figure 00000612
 ЖХ/МС RT 1,47 мин, m/z [M-H]- 483,485
214
Figure 00000613
 ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 527,529
215
Figure 00000614
 ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 483,485
216
Figure 00000615
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,19 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 5,35-5,44 (м, 1H), 4,86-4,91 (м, 1H), 4,03-4,06 (м, 3H), 3,66-3,77 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,56-1,63 (м, 3H), 1,51 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 513,515
[0535]
[Таблица 18-45]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
217
Figure 00000616
 ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 500,502
218
Figure 00000617
 ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 496,498
219
Figure 00000618
 ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 500,502
220A
Figure 00000619
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,3, 5,7 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,3 Гц), 5,49 (1H, д, J=9,9 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,1 Гц), 4,74 (1H, с), 4,61-4,51 (1H, м), 4,39 (1H, т, J=12,5 Гц), 3,49 (1H, с), 2,57-2,53 (1H, м), 2,36-2,34 (1H, м), 2,20-2,17 (6H, м), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 578,580
220B
Figure 00000619
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,96-6,93 (1H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 5,40 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,53-4,46 (3H, м), 3,41 (1H, с), 2,61-2,57 (1H, м), 2,37-2,34 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 578,580
[0536]
[Таблица 18-46]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
221
Figure 00000620
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,51-8,51 (1H, м), 8,28-8,27 (1H, м), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71-6,64 (1H, м), 6,05 (1H, шир. с) 5,60-5,55 (1H, м), 5,03-4,98 (1H, м), 3,54 (1H, с), 2,17 (6H, д, J=3,7 Гц), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 537,539
222A
Figure 00000621
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=9,0, 5,3 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,22-4,33 (м, 1H), 3,63-3,78 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,05-2,15 (м, 1H), 1,75 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 588,590
222B
Figure 00000621
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,2, 8,9 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,33 (тд, J=10,8, 2,6 Гц, 1H), 3,65-3,77 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,22-2,31 (м, 1H), 2,05-2,12 (м, 1H), 1,75 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 588,590
223
Figure 00000622
 ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 506
224A
Figure 00000623
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 6,61-6,82 (м, 2H), 4,70 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,29-4,49 (м, 2H), 3,60-3,79 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,04-2,12 (м, 2H), 1,67 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/z [M-H]- 508
[0537]
[Таблица 18-47]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
224B
Figure 00000623
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,68-6,75 (м, 2H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,03-2,12 (м, 2H), 1,66 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 508
225A
Figure 00000624
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,64-4,69 (м, 1H), 4,42-4,49 (м, 1H), 3,61-3,76 (м, 1H), 2,25-2,41 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,01-2,11 (м, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 558
226A
Figure 00000625
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,6, 5,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=11,4, 8,6 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,35-4,46 (м, 1H), 4,26 (тд, J=10,9, 2,7 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,05-2,13 (м, 1H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 591,593
226B
Figure 00000625
 ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 591,593
227A
Figure 00000626
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=11,0, 9,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,0, 9,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31-4,42 (м, 2H), 3,66-3,74 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,04-2,15 (м, 2H), 1,67 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 572,574
[0538]
[Таблица 18-48]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
227B
Figure 00000627
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,0, 5,3 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,4, 8,8 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=10,6, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,65-3,72 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,05-2,13 (м, 2H), 1,66 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 572,574
228A
Figure 00000628
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=11,0, 8,8 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41-4,47 (м, 1H), 4,26 (тд, J=10,9, 2,4 Гц, 1H), 3,65-3,72 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,05-2,13 (м, 1H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 547,549
228B
Figure 00000628
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=9,0, 4,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41-4,46 (м, 1H), 4,29-4,36 (м, 1H), 3,64-3,74 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,22-2,29 (м, 1H), 2,05-2,13 (м, 1H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 547,549
229A
Figure 00000629
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=10,8, 9,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31-4,42 (м, 2H), 3,66-3,74 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,05-2,11 (м, 2H), 1,67 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 528,530
229B
Figure 00000629
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (дд, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,9, 5,3 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,4, 8,8 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=10,6, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,63-3,78 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,04-2,16 (м, 2H), 1,66 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 528,530
[0539]
[Таблица 18-49]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
230A
Figure 00000630
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (дд, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,66-6,77 (м, 2H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,84-4,90 (м, 1H), 4,53-4,60 (м, 1H), 4,35 (ддд, J=13,1, 10,9, 2,4 Гц, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,95-2,12 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 494
230B
Figure 00000629
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,77 (дд, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,68-6,78 (м, 2H), 4,85-4,93 (м, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,51-4,60 (м, 1H), 4,33 (тд, J=11,5, 3,3 Гц, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,96-2,09 (м, 2H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 494
231
Figure 00000631
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,04-8,10 (м, 1H), 7,54-7,61 (м, 1H), 7,38-7,46 (м, 1H), 6,94-7,09 (м, 3H), 5,17 (q, J=6,5 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=10,6, 5,1 Гц, 1H), 3,24-3,33 (м, 1H), 2,77-2,91 (м, 4H), 1,90-2,07 (м, 2H), 1,38-1,42 (м, 6H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 476,478
232
Figure 00000632
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,59-7,69 (м, 3H), 7,46 (дд, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,85-4,90 (м, 1H), 4,63-4,72 (м, 1H), 4,50-4,59 (м, 1H), 4,39 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,26-4,35 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 1,97-2,05 (м, 2H), 1,68 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 528,530
233
Figure 00000633
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75-7,93 (м, 2H), 7,63-7,75 (м, 1H), 7,51-7,60 (м, 1H), 7,39-7,48 (м, 1H), 7,16-7,29 (м, 1H), 7,05 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,91-4,93 (м, 1H), 4,56-4,64 (м, 2H), 4,28-4,45 (м, 1H), 4,17-4,27 (м, 1H), 1,98-2,13 (м, 2H), 1,64 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,63, 1,68 мин, m/z [M-H]- 532,534
[0540]
[Таблица 18-50]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
234A
Figure 00000634
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72-7,68 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,56 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,43 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,18-7,12 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,57 (1H, д, J=10,6 Гц), 5,05-5,00 (1H, м), 4,93 (1H, с), 4,51-4,48 (1H, м), 4,40-4,33 (1H, м), 4,00 (1H, с), 2,47 (1H, с), 2,16-2,07 (2H, м), 1,69-1,68 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 532,534
235A
Figure 00000635
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,1, 5,5 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,86-4,93 (м, 1H), 4,71 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,53-4,61 (м, 1H), 4,29-4,39 (м, 1H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,01-2,06 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 510,512
235B
Figure 00000635
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,92-4,95 (м, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,53-4,60 (м, 1H), 4,26-4,39 (м, 1H), 3,58-3,75 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,95-2,14 (м, 2H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 510,512
236
Figure 00000636
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71-7,88 (м, 2H), 7,31-7,42 (м, 1H), 6,93-7,04 (м, 1H), 6,65-6,77 (м, 1H), 5,53-5,80 (м, 1H), 4,72-4,89 (м, 1H), 3,54-3,66 (м, 1H), 2,20 (д, J=2,2 Гц, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,42-1,47 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,70, 1,75 мин, m/z [M-H]- 482,484
237A
Figure 00000637
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,72-7,69 (1H, м), 7,61-7,59 (1H, м), 7,45 (1H, с), 6,99-6,90 (2H, м), 6,70-6,65 (1H, м), 5,34-5,32 (1H, м), 4,89-4,81 (2H, м), 3,49 (1H, шир. с) 2,35 (1H, с), 2,25 (1H, дд, J=14,4, 6,0 Гц), 2,19 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,97 (1H, дд, J=14,4, 7,3 Гц), 1,55-1,54 (6H, м), 1,48 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 504,506
[0541]
[Таблица 18-51]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
238A
Figure 00000638
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08-7,17 (м, 1H), 7,04-7,07 (м, 1H), 6,86 (дд, J=11,1, 8,9 Гц, 1H), 4,70 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 4,53-4,61 (м, 1H), 4,29-4,40 (м, 1H), 3,64-3,77 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,00-2,12 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 530,532
239A
Figure 00000639
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,51-4,61 (м, 1H), 4,27-4,43 (м, 1H), 3,59-3,77 (м, 1H), 2,47-2,68 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,03-2,13 (м, 2H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 524,526
240
Figure 00000640
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,60 (т, J=3,1 Гц, 1H), 4,67 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,44-3,51 (м, 1H), 2,96-3,06 (м, 1H), 2,52-2,65 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,97-2,10 (м, 2H), 1,78-1,84 (м, 1H), 1,66-1,77 (м, 1H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 508,510
241
Figure 00000630
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,88 (м, 1H), 6,93-7,11 (м, 1H), 6,66-6,84 (м, 2H), 4,88-4,93 (м, 1H), 4,64-4,80 (м, 1H), 4,48-4,64 (м, 1H), 4,22-4,43 (м, 1H), 3,62-3,69 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,93-2,09 (2H, м), 1,44-1,52 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,57, 1,61 мин, m/z [M-H]- 494
242
Figure 00000641
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,94-7,02 (м, 1H), 6,67-6,78 (м, 1H), 6,53-6,65 (м, 1H), 4,79-4,87 (м, 1H), 4,48-4,71 (м, 2H), 4,25-4,42 (м, 1H), 3,57-3,82 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,95-2,11 (м, 2H), 1,50 (д, J=6,2 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,59, 1,62 мин, m/z [M-H]- 512
[0542]
[Таблица 18-52]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
243A
Figure 00000642
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=11,0, 8,8 Гц, 1H), 4,90-4,95 (м, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,54-4,59 (м, 1H), 4,30-4,37 (м, 1H), 3,63-3,78 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,03-2,19 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 574,576
243B
Figure 00000642
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,2, 8,8 Гц, 1H), 4,92-4,95 (м, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,53-4,58 (м, 1H), 4,28-4,37 (м, 1H), 3,65-3,75 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,95-2,13 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 574,576
244A
Figure 00000643
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 5,00-5,04 (м, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,59-4,68 (м, 1H), 4,49-4,56 (м, 1H), 3,64-3,72 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,00-2,13 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 544
244B
Figure 00000643
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,04-5,07 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,46-4,65 (м, 2H), 3,63-3,77 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,95-2,14 (м, 2H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 544
245
Figure 00000644
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 3,63-3,70 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,47 мин, m/z [M-H]- 482,484
[0543]
[Таблица 18-53]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
246
Figure 00000645
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73-7,97 (м, 1H), 7,51-7,68 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,8, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,54-3,66 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,44-1,54 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 509,511
247
Figure 00000646
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,96-7,01 (м, 1H), 6,71-6,75 (м, 1H), 4,74-4,85 (м, 1H), 3,93-4,32 (м, 4H), 3,53-3,67 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,43 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,81 мин, m/z [M-H]- 521,523
248
Figure 00000647
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,52-7,89 (м, 3H), 6,94-7,03 (м, 1H), 6,66-6,78 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,43-3,88 (м, 5H), 2,21 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,7 Гц, 3H), ; ЖХ/МС RT 1,61, 1,66 мин, m/z [M-H]- 525,527
249
Figure 00000648
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,2, 8,9 Гц, 1H), 4,92 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,61-3,74 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,51 мин, m/z [M-H]- 502,504
250
Figure 00000649
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,92 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,56-3,83 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,48 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 526,528
[0544]
[Таблица 18-54]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
251
Figure 00000650
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,88-4,93 (м, 1H), 3,55-3,75 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 542,544
252
Figure 00000651
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 1H), 6,66-6,79 (м, 1H), 4,83-4,90 (м, 1H), 3,56-3,71 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 496,498
253
Figure 00000652
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96-7,18 (м, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,8 Гц, 1H), 4,92-4,98 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 2,85 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 510,512
254
Figure 00000653
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,0, 4,9 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,61-3,76 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 546,548
255
Figure 00000654
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76-7,80 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,82 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 499,501
[0545]
[Таблица 18-55]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
256
Figure 00000655
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,5, 8,3 Гц, 1H), 4,92-5,00 (м, 1H), 3,67-3,79 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 515,517
257
Figure 00000656
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,68-6,77 (м, 1H), 4,79-4,85 (м, 1H), 3,52-3,65 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 495,497
258
Figure 00000657
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,43 (дд, J=10,3, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,60-3,75 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 499,501
259
Figure 00000658
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,9, 8,3 Гц, 1H), 4,80-4,85 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,52-3,60 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46-1,50 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 511,513
260
Figure 00000659
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,35 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,5 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,47-3,56 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 507
[0546]
[Таблица 18-56]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
261
Figure 00000660
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,26 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,29-4,32 (м, 4H), 3,44-3,60 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 505
262
Figure 00000661
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,36 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,3 Гц, 1H), 4,82-4,86 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 526,528
263
Figure 00000662
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 6,20 (тт, J=55,0, 3,7 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,31 (tdd, J=13,6, 3,7, 2,6 Гц, 2H), 3,51-3,58 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 527
264
Figure 00000663
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 6,77-6,91 (м, 1H), 4,89-4,95 (м, 1H), 3,65-3,75 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 546,548
265
Figure 00000664
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,75-7,79 (м, 1H), 7,54 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,20 (дд, J=11,7, 9,2 Гц, 1H), 6,11-6,24 (м, 2H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,12-4,30 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,62 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 471
[0547]
[Таблица 18-57]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
266
Figure 00000665
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,37-7,45 (м, 2H), 6,94-7,08 (м, 2H), 6,85 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,51-6,62 (м, 2H), 4,24 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,36-3,48 (м, 1H), 2,59-2,75 (м, 4H), 1,59-1,85 (м, 4H), 1,29-1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 427
267
Figure 00000666
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,01 (с, 2H), 6,87-6,96 (м, 1H), 6,35-6,48 (м, 2H), 4,17 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,20-3,35 (м, 1H), 2,75-2,84 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 1,85-2,09 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 427
268
Figure 00000667
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,82-8,91 (м, 1H), 8,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 1H), 6,83-7,06 (м, 3H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,34-3,46 (м, 1H), 2,72-2,82 (м, 4H), 1,81-2,10 (м, 2H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 464
269
Figure 00000668
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 6,12-6,16 (м, 2H), 4,59-4,66 (м, 1H), 4,26 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 1,66 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 467
270
Figure 00000669
 1H ЯМР (CD3OD) 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98-7,07 (м, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 6,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,16 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,57-4,63 (м, 1H), 4,21 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,73-2,91 (м, 4H), 1,89-2,04 (м, 2H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 443
[0548]
[Таблица 18-58]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
271
Figure 00000670
 ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 453,455
272
Figure 00000671
 ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 511,513
273
Figure 00000672
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,98-6,95 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=11,9, 8,2 Гц), 4,79-4,66 (3H, м), 4,41-4,34 (1H, м), 4,24-4,18 (1H, м), 3,75-3,62 (3H, м), 2,19 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 553,555
274
Figure 00000673
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96-7,04 (м, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 6,55-6,60 (м, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,50-3,66 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 495,497
275
Figure 00000674
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,63 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,94-6,88 (2H, м), 6,69 (1H, дд, J=11,5, 8,6 Гц), 5,38 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,8 Гц), 4,41-4,40 (4H, м), 3,53-3,52 (2H, м), 2,18-2,17 (6H, м), 1,57-1,54 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 495,497
[0549]
[Таблица 18-59]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
276
Figure 00000675
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (1H, шир. с) 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,07-7,06 (2H, м), 6,95-6,93 (1H, м), 6,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,68 (2H, с), 5,45 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,37 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,95 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,28-3,21 (1H, м), 2,88-2,83 (4H, м), 2,04-1,99 (2H, м), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 501
277
Figure 00000676
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58-7,60 (м, 1H), 7,55-7,57 (м, 1H), 6,94-7,02 (м, 1H), 6,67-6,77 (м, 1H), 4,76-4,82 (м, 1H), 3,57-3,76 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 495,497
278
Figure 00000677
 ЖХ/МС RT 1,34 мин, m/z [M-H]- 509,511
279
Figure 00000678
 ЖХ/МС RT 1,4 мин, m/z [M-H]- 493,495
280
Figure 00000679
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, шир. с) 7,15-7,13 (1H, м), 6,93-6,90 (1H, м), 6,75-6,64 (3H, м), 5,51 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,87 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,37-4,35 (2H, м), 3,93 (1H, шир. с) 3,43-3,40 (3H, м), 2,19 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,54 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/z [M-H]- 461
[0550]
[Таблица 18-60]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
281
Figure 00000680
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,35-7,49 (м, 2H), 6,97 (т, J=1,0 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=1,0 Гц, 1H), 4,70 (шир. д, J=11,4 Гц, 1H), 4,28-4,52 (м, 2H), 3,38-3,83 (м, 5H), 2,17 (с, 5H), 1,49 (д, J=1,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,29 мин, m/z [M-H]- 459
282
Figure 00000681
 ЖХ/МС RT 1,94 мин, m/z [M-H]- 587,589
283
Figure 00000682
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,94-7,99 (м, 1H), 7,84-7,91 (м, 1H), 6,81-6,93 (м, 1H), 6,61 (дд, J=11,5, 8,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,37-3,89 (м, 5H), 2,88-3,03 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,75-1,85 (м, 1H), 1,36-1,53 (м, 4H); ЖХ/МС RT 1,25 мин, m/z [M-H]- 551,553
284
Figure 00000683
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,02-6,97 (3H, м), 6,88 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,42 (1H, д, J=10,8 Гц), 4,56 (1H, т, J=10,8 Гц), 4,47-4,36 (3H, м), 3,55-3,44 (3H, м), 2,24 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,88 мин, m/z [M-H]- 519,521
285
Figure 00000684
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84-7,95 (м, 1H), 7,50-7,66 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,63 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,48 мин, m/z [[M-H]- 463
[0551]
[Таблица 18-61]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
286
Figure 00000685
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,9, 8,2 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,53-3,63 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H) ; ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 497,499
287
Figure 00000686
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,70 (1H, с), 8,51-8,48 (1H, м), 7,87-7,84 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71-6,65 (2H, м), 4,87 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,53-3,48 (1H, м), 2,18-2,17 (6H, м), 1,43 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 497,499
288
Figure 00000687
 ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 509,511
289
Figure 00000688
 ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 529,531
290
Figure 00000689
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,16-7,15 (1H, м), 7,06-7,01 (2H, м), 6,71 (1H, дд, J=10,6, 8,4 Гц), 5,38 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,5 Гц), 3,96 (3H, с), 3,33 (1H, с), 2,25 (3H, с), 2,16 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 470,472
[0552]
[Таблица 18-62]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
291
Figure 00000690
 ЖХ/МС RT 1,75, 1,76 мин, m/z [M-H]- 472,474
292
Figure 00000691
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1H, с), 7,86-7,84 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72-7,70 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,42 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,17-7,12 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,79-5,67 (1H, м), 5,62 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,94 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,60-4,56 (1H, м), 4,23-4,20 (1H, м), 3,99 (1H, с), 3,67-3,51 (1H, м), 2,38-2,35 (1H, м), 1,69 (3H, д, J=5,9 Гц); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 534,536
293
Figure 00000692
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,56-8,54 (1H, м), 8,37-8,35 (1H, м), 8,10 (1H, с), 6,97-6,90 (1H, м), 6,71-6,64 (1H, м), 5,82 (1H, шир. с) 5,03-4,97 (1H, м), 3,54-3,52 (1H, м), 2,19-2,17 (6H, м), 1,53-1,44 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 535,537
294
Figure 00000693
 ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 510,512
295
Figure 00000694
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,91-7,03 (м, 4H), 6,70 (дт, J=10,3, 2,0 Гц, 1H), 6,01 (дт, J=10,3, 3,7 Гц, 1H), 4,98-5,04 (м, 2H), 4,33 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,60-3,68 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 474,476
[0553]
[Таблица 18-63]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
296
Figure 00000695
 ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 462,464
297
Figure 00000696
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,80 (м, 1H), 7,30-7,40 (м, 1H), 6,93-7,06 (м, 1H), 6,69-6,82 (м, 1H), 5,38-5,49 (м, 1H), 4,77 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,68-3,75 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,64 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,48 (д, J=7,1 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 556,558
298
Figure 00000697
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06-6,88 (7H, м), 6,82 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 5,40 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с) 2,16 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 560,562
299
Figure 00000698
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,89 (1H, шир. с) 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,04-6,98 (2H, м), 6,93 (1H, с), 6,88-6,75 (2H, м), 6,68-6,66 (2H, м), 5,44 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,96 (3H, с), 3,41 (1H, шир. с) 2,16 (3H, с), 1,59-1,57 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,96 мин, m/z [M-H]- 566,568
300
Figure 00000699
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,57-8,55 (1H, м), 8,45-8,43 (1H, м), 7,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64-7,61 (1H, м), 7,44-7,41 (1H, м), 7,05-7,00 (2H, м), 6,94-6,88 (2H, м), 5,60-5,57 (1H, м), 4,82 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,92 (1H, с), 3,46 (1H, с), 2,15 (3H, с), 1,61 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,4 мин, m/z [M-H]- 531,533
[0554]
[Таблица 18-64]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
301
Figure 00000700
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1H, с), 7,19-7,16 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (1H, с), 6,87-6,82 (1H, м), 6,28 (1H, с), 5,85 (1H, шир. с) 4,84 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,45 (1H, шир. с) 2,24 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 520,522
302
Figure 00000701
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,91 (1H, шир. с) 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07-6,97 (4H, м), 6,86-6,81 (1H, м), 6,84 (1H, т, J=9,9 Гц), 5,44 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,96 (3H, с), 3,41 (1H, шир. с) 2,14 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 2,05 мин, m/z [M-H]- 564,566
303
Figure 00000702
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52-7,51 (2H, м), 7,09-6,99 (4H, м), 6,93-6,93 (1H, м), 6,85-6,80 (1H, м), 5,49-5,46 (1H, м), 4,88-4,83 (1H, м), 3,96 (3H, с), 3,43 (1H, шир. с) 2,27 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 520,522
304
Figure 00000703
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,06 (1H, шир. с) 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,73 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,57-7,54 (1H, м), 7,41-7,36 (1H, м), 7,03-7,00 (1H, м), 6,93-6,92 (1H, м), 6,84 (1H, дд, J=11,0, 8,4 Гц), 5,45 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с) 2,27 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=9,5 Гц); ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 570,572
305
Figure 00000704
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,81 (1H, шир. с) 7,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (1H, с), 7,23-7,20 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, с), 6,82 (1H, т, J=9,7 Гц), 6,19 (1H, с), 5,50 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,95 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,45 (1H, шир. с) 2,30 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 534,536
[0555]
[Таблица 18-65]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
306
Figure 00000705
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,48 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39 (1H, с), 7,28 (1H, с), 7,06-6,99 (2H, м), 6,92-6,92 (1H, м), 6,80 (1H, дд, J=11,2, 8,6 Гц), 5,56 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,94 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,44 (1H, с), 2,27 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 534,536
307
Figure 00000706
 ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 534,536
308
Figure 00000707
 ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 534,536
309
Figure 00000708
 ЖХ/МС RT 1,94 мин, m/z [M-H]- 597,599
310
Figure 00000709
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,50 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (1H, с), 7,32 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 6,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,80 (1H, дд, J=11,2, 8,5 Гц), 5,56 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,8 Гц), 4,18 (2H, q, J=7,3 Гц), 3,94 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с) 2,28 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,50 (3H, т, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 548,550
[0556]
[Таблица 18-66]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
311
Figure 00000710
 ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 560,562
312
Figure 00000711
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, с), 7,36 (1H, с), 7,06-6,99 (2H, м), 6,92 (1H, с), 6,82-6,77 (1H, м), 5,53 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,7 Гц), 4,75 (1H, т, J=8,4 Гц), 3,94 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с) 2,55-2,46 (4H, м), 2,28 (3H, с), 1,89-1,82 (2H, м), 1,56 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 574,576
313
Figure 00000712
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,47-7,44 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,05-7,02 (1H, м), 7,01-6,99 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,92-6,87 (1H, м), 5,43 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,96 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с) 2,16 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 565,567
314
Figure 00000713
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,94 (1H, шир. с) 7,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,36 (1H, м), 7,01-6,97 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=1,0 Гц), 6,85 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,60 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,94 (3H, с), 3,93 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с) 2,16 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 561,563
315
Figure 00000714
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,00-6,95 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,83 (1H, дд, J=11,2, 8,7 Гц), 6,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,61 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,93 (3H, с), 3,84-3,80 (4H, м), 3,51-3,44 (5H, м), 2,17 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,48 мин, m/z [M-H]- 616,618
[0557]
[Таблица 18-67]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
316
Figure 00000715
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,53 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,61 (1H, с), 7,12-7,09 (1H, м), 7,05-6,98 (2H, м), 6,88-6,83 (1H, м), 4,70-4,60 (2H, м), 3,94 (3H, с), 2,08 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 588,590
317
Figure 00000716
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,27 (1H, шир. с) 7,75 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1H, с), 7,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,84 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 4,68 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,94 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,67-3,62 (1H, м), 2,13 (3H, с), 1,88 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 548,550
318
Figure 00000717
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,20 (1H, с), 8,60 (2H, с), 8,02 (1H, шир. с) 7,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,05-7,03 (2H, м), 6,97-6,92 (2H, м), 5,53 (1H, д, J=11,1 Гц), 4,87 (1H, т, J=11,1 Гц), 3,96 (3H, с), 3,45 (1H, шир. с) 2,20 (3H, с), 1,61 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 532,534
319
Figure 00000718
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,34 (2H, с), 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,03-6,88 (4H, м), 5,57 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,04 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с) 2,18 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 562,564
320
Figure 00000719
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, шир. с) 7,99 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,03-6,93 (3H, м), 6,87-6,81 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,52 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,79 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,94 (3H, с), 3,57-3,55 (4H, м), 3,45 (1H, шир. с) 2,17 (3H, с), 1,69-1,66 (6H, м), 1,59 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 614,616
[0558]
[Таблица 18-68]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
321
Figure 00000720
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,19-8,08 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37-7,27 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,95-6,92 (2H, м), 6,88-6,83 (1H, м), 5,50 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,83 (1H, т, J=11,0 Гц), 3,95-3,94 (3H, м), 3,77 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с) 2,04-2,03 (3H, м), 1,58 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,96 мин, m/z [M-H]- 595,597
322
Figure 00000721
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,08-8,05 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, с), 7,02-6,93 (2H, м), 6,85-6,81 (2H, м), 5,55 (1H, д, J=10,9 Гц), 4,80 (1H, т, J=10,9 Гц), 4,28-4,25 (2H, м), 3,94 (3H, с), 3,51 (2H, с), 3,44 (1H, шир. с) 3,14 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=6,2 Гц); ЖХ/МС RT 1,44 мин, m/z [M-H]- 602,604
323
Figure 00000722
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,60 (1H, с), 8,45 (1H, с), 7,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, с), 7,14-7,10 (2H, м), 7,05 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,97 (1H, дд, J=11,2, 8,4 Гц), 4,70 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,94 (3H, с), 3,77-3,74 (4H, м), 3,69-3,63 (4H, м), 3,48-3,46 (1H, м), 2,20 (3H, с), 1,55 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,52 мин, m/z [M-H]- 644,646
324
Figure 00000723
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,55-7,51 (2H, м), 7,40 (1H, с), 7,28 (1H, с), 7,04 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,84-6,79 (2H, м), 6,05-6,03 (1H, м), 5,98-5,96 (1H, м), 4,95-4,90 (1H, м), 3,92 (3H, с), 3,50 (1H, шир. с) 2,28 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,46 мин, m/z [M-H]- 547,549
325
Figure 00000724
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,65 (1H, шир. с) 7,81-7,79 (2H, м), 7,74 (1H, с), 7,60-7,59 (1H, м), 7,50-7,48 (1H, м), 6,95-6,91 (1H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,90 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,92 (3H, с), 3,47 (1H, шир. с) 2,15 (3H, с), 2,13 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 518,520
[0559]
[Таблица 18-69]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
326
Figure 00000725
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,81-7,79 (2H, м), 7,76 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,46-7,42 (1H, м), 7,31-7,28 (2H, м), 7,17 (1H, т, J=8,8 Гц), 6,97-6,93 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,3 Гц), 5,05 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,43 (1H, шир. с) 2,18 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=5,9 Гц); ЖХ/МС RT 1,96 мин, m/z [M-H]- 532,534
327
Figure 00000726
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,50-7,47 (2H, м), 7,36-7,33 (5H, м), 7,02 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,93 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,81 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 5,41 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,82 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,97 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с) 2,51 (3H, с), 1,57-1,54 (3H, м); ЖХ/МС RT 2,06 мин, m/z [M-H]- 554,556
328
Figure 00000727
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,34 (1H, шир. с) 7,76-7,65 (1H, м), 7,25-7,22 (1H, м), 7,17-7,09 (1H, м), 6,90-6,85 (1H, м), 4,79-4,70 (2H, м), 4,59-4,51 (2H, м), 4,41-4,26 (2H, м), 3,72-3,66 (1H, м), 2,38-2,37 (6H, м), 2,33-2,23 (2H, м), 1,86 (3H, д, J=28,2 Гц); ЖХ/МС RT 1,39 мин, m/z [M-H]- 543,545
329
Figure 00000728
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68-7,79 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 6,79-6,88 (м, 1H), 4,71-4,82 (м, 1H), 4,54-4,65 (м, 1H), 4,25-4,46 (м, 1H), 3,63-3,77 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,32-2,38 (м, 2H), 1,89-1,94 (м, 3H), 1,51-1,56 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,39 мин, m/z [M-H]- 587,589
330A
Figure 00000729
 ЖХ/МС RT 1,37 мин, m/z [M-H]- 543,545
[0560]
[Таблица 18-70]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
330B
Figure 00000729
 ЖХ/МС RT 1,37 мин, m/z [M-H]- 543,545
331
Figure 00000730
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,54 (2H, с), 8,42 (1H, с), 8,32-8,30 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,96-6,88 (2H, м), 6,67 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,30 (1H, с), 6,10 (1H, с), 4,97 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,48 (1H, с), 2,16 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,5 мин, m/z [M-H]- 515
332
Figure 00000731
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68-7,79 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,5 Гц, 1H), 4,89-5,02 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 541,543
333
Figure 00000732
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81-6,99 (м, 3H), 4,15 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,38-3,43 (м, 1H), 2,75-2,92 (м, 4H), 1,92-2,13 (м, 2H), 1,27 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,95 мин, m/z [M-H]- 540,542
334
Figure 00000733
 ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 506,508
[0561]
[Таблица 18-71]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
335
Figure 00000734
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,65-7,74 (м, 2H), 7,57-7,64 (м, 1H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,98-7,18 (м, 2H), 6,79-6,84 (м, 1H), 3,99 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,40-3,50 (m 1H), 2,70-2,86 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 1H), 2,32-2,51 (м, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,45-1,54 (м, 2H), 1,44 (с, 3H), 1,26 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 2,11 мин, m/z [M-H]- 534,536
336
Figure 00000735
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97-6,99 (м, 3H), 6,88-6,90 (м, 1H), 4,31 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,34-3,46 (м, 1H), 2,71-2,97 (м, 4H), 2,14 (с, 6H), 1,93-2,02 (м, 2H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 506,508
337
Figure 00000736
 1H ЯМР (CD3OD): 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=11,7, 1,8 Гц, 1H), 3,76-3,90 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 495,497
338
Figure 00000737
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 7,48-7,47 (1H, м), 6,94 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,33 (1H, д, J=9,9 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,50-3,45 (1H, м), 2,18 (6H, с), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,95 мин, m/ [M-H]-566,568
339
Figure 00000738
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,64-7,61 (1H, м), 7,40 (1H, дд, J=8,8, 5,1 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 5,40 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,89 (1H, т, J=9,3 Гц), 3,52-3,47 (1H, м), 2,19 (6H, с), 1,48 (3H, д, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/ [M-H]-519,521
[0562]
[Таблица 18-72]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
340
Figure 00000739
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,31-8,28 (2H, м), 8,13 (1H, с), 8,02-7,98 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,32-5,29 (1H, м), 4,87 (1H, т, J=9,9 Гц), 3,48-3,44 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,43 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/ [M-H]-449
341
Figure 00000740
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,42 (1H, с), 7,94-7,92 (2H, м), 7,77-7,75 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,45 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,84 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,48-3,42 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,42 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/ [M-H]-429
342
Figure 00000741
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,62 (1H, шир. с) 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,1, 1,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,55 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,01 (3H, с), 3,43 (1H, шир. с) 2,17 (6H, с), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/ [M-H]-459,461
343
Figure 00000742
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,25 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95-7,86 (2H, м), 7,00-6,96 (1H, м), 6,72 (1H, дд, J=11,5, 8,2 Гц), 4,74 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,57-3,54 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/ [M-H]-507,509
[0563]
[Таблица 18-73]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
344
Figure 00000743
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,4, 2,6 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,34 (2H, м), 6,99-6,92 (4H, м), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,11 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,85 (3H, с), 3,43-3,41 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=6,2 Гц); ЖХ/МС RT 1,97 мин, m/ [M-H]-544,546
345
Figure 00000744
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,08 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,71 (2H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,35 (1H, м), 7,28-7,26 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,07-7,03 (1H, м), 7,00-6,98 (1H, м), 6,89 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,06 (1H, с), 5,90 (1H, с), 4,95 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,85 (3H, с), 3,46-3,44 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/ [M-H]-553,555
346
Figure 00000745
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,58 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,34 (2H, м), 6,91 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 6,44 (2H, с), 5,56 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,84 (1H, т, J=11,0 Гц), 4,02 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с) 2,17-2,16 (6H, м), 1,56 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,51 мин, m/ [M-H]-477
347
Figure 00000746
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,96-7,93 (2H, м), 7,86-7,83 (2H, м), 6,96 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 4,74 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,57-3,53 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,42 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,46 мин, m/ [M-H]-447
[0564]
[Таблица 18-74]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
348
Figure 00000747
 ЖХ/МС RT мин, m/ [M-H]-486,488
349
Figure 00000748
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,96-6,93 (2H, м), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,96 (1H, д, J=9,9 Гц), 4,78 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,91 (3H, с), 3,54-3,49 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,13 (3H, с), 2,49 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/ [M-H]-468,470
350
Figure 00000749
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 11,70 (1H, с), 11,48 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,92-6,89 (2H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,16 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,89 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,85 (3H, с), 3,60-3,58 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,13 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/ [M-H]-483,485
[0565]
Пример исследования
Соединение в соответствии с настоящим изобретением оценивали с использованием следующего метода исследований.
[0566]
Пример исследования 1. Ингибирующее RNR человека действие
Ингибирующую активность в отношении реакции восстановления рибонуклеотида (далее называемая реакцией RNR) исследуемого соединения определяли путем определения образования деоксицитидиндифосфата (далее называемого dCDP) из цитидиндифосфата (далее называемого CDP) следующим способом.
Субъединицу M1 человека и субъединицу M2 человека (мутант, лишенный аминоконцевых 59 аминокислот), которые были слиты с гистидиновой меткой на аминоконце, сверхэкспрессировали в Escherichia coli и солюбилизировали после сбора, и меченные гистидином белки M1 и M2 человека очищали на никель-хелатной колонке.
Для измерения ингибирующей активности исследуемого соединения в отношении реакции RNR рассматривался способ, описанный в документе [CANCER RESEARCH 64, 1-6, 2004].
Сначала исследуемые соединения серийно разбавляли ДМСО. Затем белок M1 человека и белок M2 человека добавляли к водному раствору альбумина, полученному из 0,02% фетальной бычьей сыворотки, добавляли раствор в ДМСО соединения по настоящему изобретению или контрольный раствор ДМСО (конечная концентрация ДМСО составляла 1%), и смесь оставляли стоять в течение 20 минут. После этого добавляли реакционный буфер [50 мМ буфера HEPES (рН 7,2) при конечной концентрации, 4 мМ ацетата магния при конечной концентрации, 100 мМ хлорида калия при конечной концентрации, 6 мМ дитиотреитола при конечной концентрации, 2 мМ аденозинтрифосфата при конечной концентрации 0,24 мМ никотинамидадениндинуклеотидфосфата при конечной концентрации] и 10 мкМ CDP при конечной концентрации и инкубировали при 37°С в течение 30 минут для проведения реакции RNR. Сразу же после взаимодействия реакцию останавливали нагреванием при 100°С в течение 15 минут с последующим центрифугированием при 10000 об/мин в течение 10 минут. После центрифугирования часть (5 мкл) полученного супернатанта анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (Shimadzu Corporation, Prominence) с использованием Shim-pack XR-ODS (производства Shimadzu GLC Co., 3,0×100 мм). Элюирование осуществляли с измерением на длине волны 265 нм со скоростью потока 0,5 мл/мин с помощью 9-минутного градиента концентрации от смеси 12:13 подвижной фазы А (10 мМ дигидрофосфата калия (рН 6,7), 10 мМ тетрабутиламмония, 0,25% метанола) и подвижной фазы В (50 мМ дигидрофосфата калия (рН 6,7), 5,6 мМ тетрабутиламмония, 30% метанола) к той же смеси 2:3 для измерения субстрата CDP (RT 5,9 мин) и продукта реакции dCDP (RT 6,2 мин).
Ингибирующую активность исследуемого соединения определяли согласно следующему уравнению, и концентрации исследуемых соединений, ингибирующих реакцию RNR на 50%, показаны как IC50 мкМ) в таблицах от 19-1 до 19-3.
[0567]
[Математическая формула 1]
Figure 00000750
[0568]
В результате из следующей таблицы видно, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим RNR действием. Напротив, соединение сравнительного примера 1 имеет IC50 43 мкМ и не проявляет ингибирующей активности в отношении RNR, как показано в примерах соединений по настоящему изобретению.
[0569]
[Таблица 19-1]
Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ)
1 0,06 39 0,04 100 0,30 152 0,71
3 0,30 40 0,13 101 0,13 153 0,11
4 0,38 41 0,10 102 0,14 155 0,13
5 0,14 42 0,20 103 0,41 156 0,08
6 0,11 43 0,08 104 0,84 157 0,10
7 0,45 46 0,84 105 0,16 158 0,45
9 0,60 48 0,60 106 0,27 159 0,16
10 0,14 49 0,80 107 0,24 161 0,28
11 0,18 50 0,85 108 0,43 162 0,74
12 0,17 52 0,77 109 0,06 164 0,33
13 0,14 60 0,99 110 0,96 165 0,83
14 0,25 67 0,70 111 0,27 167 0,08
15 0,10 71 0,24 112 0,15 169 0,19
16 0,13 76 0,20 113 0,06 171 0,47
17 0,50 81 0,28 114 0,06 172 0,82
18 0,13 83 0,14 115 0,18 173 0,13
19 0,19 84 0,36 116 0,07 174 0,35
20 0,26 85 0,84 117 0,03 176 0,81
21 0,24 86 0,40 118 0,34 178 0,17
22 0,34 87 0,84 119 0,45 179 0,28
23 0,74 88 0,15 120 0,43 181 0,66
25 0,15 89 0,42 123 0,11 182 0,41
26 0,16 90 0,16 124 0,09 183 0,32
27 0,55 91 0,23 129 0,10 184 0,22
28 0,50 92 0,20 137 0,59 185 0,60
30 0,15 93 0,10 142 0,21 186 0,09
31 0,10 94 0,11 144 0,17 188 0,64
32 0,79 95 0,14 145 0,44 189 0,55
35 0,13 96 0,10 146 0,26 192 0,44
36 0,11 97 0,24 147 0,27 193 0,09
37 0,14 98 0,64 148 0,10 194 0,36
38 0,19 99 0,29 151 0,41 195 0,18
[0570]
[Таблица 19-2]
Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ)
196 0,08 224A 0,09 247 0,41 283 0,15
197 0,06 224B 0,10 248 0,27 284 0,56
198 0,06 225A 0,12 249 0,10 285 0,31
199 0,35 226A 0,05 250 0,02 286 0,07
200A 0,03 226B 0,07 251 0,25 287 0,05
200B 0,08 227A 0,05 252 0,06 288 0,06
201 0,17 227B 0,09 253 0,08 289 0,13
202 0,40 228A 0,08 254 0,07 290 0,84
203 0,18 228B 0,14 255 0,12 292 0,16
204 0,15 229A 0,06 256 0,42 294 0,11
205 0,08 229B 0,11 257 0,10 295 0,79
206A 0,15 230A 0,12 258 0,14 298 0,30
207A 0,13 230B 0,05 259 0,10 299 0,94
207B 0,09 231 0,65 260 0,36 300 0,34
208A 0,10 232 0,23 261 0,09 301 0,29
208B 0,06 233 0,13 262 0,13 302 0,49
209A 0,10 234A 0,31 263 0,07 303 0,16
209B 0,18 235A 0,08 264 0,06 304 0,16
210 0,18 235B 0,07 265 0,26 305 0,24
211A 0,12 236 0,38 266 0,85 306 0,09
212 0,11 237A 0,29 269 0,51 308 0,18
213 0,50 238A 0,11 270 0,73 310 0,17
214 0,99 239A 0,20 271 0,23 311 0,22
215 0,19 240 0,91 272 0,66 312 0,22
216 0,20 241 0,14 273 0,13 313 0,34
217 0,96 242 0,23 274 0,44 314 0,26
219 0,27 243A 0,07 275 0,10 315 0,19
220A 0,06 243B 0,10 277 0,37 317 0,28
220B 0,08 244A 0,09 278 0,13 318 0,54
222A 0,08 244B 0,22 280 0,42 319 0,28
222B 0,06 245 0,04 281 0,76 320 0,60
223 0,79 246 0,50 282 0,91 322 0,22
[0571]
[Таблица 19-3]
Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ) Номер примера Ингибирующая RNR ферментная активность IC50 (мкМ)
323 0,42 338 0,10
324 0,17 339 0,51
325 0,22 340 0,27
328 0,11 341 0,41
329 0,06 342 0,09
330A 0,12 343 0,64
330B 0,46 344 0,72
331 0,09 345 0,25
332 0,13 346 0,42
333 0,31 349 0,25
334 0,83 350 0,46
337 0,08
[0572]
Пример исследования 2. Ингибирующее клеточную пролиферацию действие на линию клеток рака молочной железы.
Клетки клеточной линии HCC 1806 рака молочной железы человека ежедневно пассировали при плотности клеток, не превышающей 80% в среде ATCC, рекомендованной Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Для того, чтобы начать исследование ингибирующей пролиферацию клеток активности, клетки HCC 1806 суспендировали в вышеуказанной среде, проводя наблюдения при 180 мкл в каждой лунке 96-луночного планшета с плоским дном, так что количество клеток на лунку составляло 2000, клетки культивировали при 37°С в течение 1 дня в инкубаторе, содержащем 5% газообразного диоксида углерода. На следующий день исследуемое соединение растворяли в ДМСО и в каждую лунку культурального планшета для клеток добавляли по 20 мкл раствора добавки лекарственного средства, разбавленного последовательно дистиллированной водой в 10 раз конечной концентрации, и клетки культивировали при температуре 37°С в течение 72 часов в инкубаторе, содержащем 5% углекислого газа. После культивирования в течение 72 часов в каждую лунку добавляли 20 мкл глутаральдегида и оставляли на 30 минут, затем планшет промывали 10 раз водой и сушили. В каждую лунку добавляли 100 мкл раствора красителя (0,05% кристаллического фиолетового в 20% метанольном растворе) и оставляли на 30 минут, затем планшет промывали 10 раз водой и сушили. В каждую лунку добавляли 100 мкл экстрагирующего раствора (0,1 N NaH2 PO4:100% этанол=1:1) и перемешивали, и смесь измеряли на длине волны 540 нм с использованием планшетного ридера (MTP-450 производства Corona Electric Co., Ltd.). Скорость ингибирования роста рассчитывали по следующей формуле и определяли концентрацию (IC50 (мкМ)) исследуемого соединения, ингибирующую на 50%. Результаты представлены в таблице 20.
Скорость ингибирования роста (%)={(CB)-(TB)}/(CB)×100
T: поглощение лунки, в которую добавляли исследуемое соединение
C: поглощение лунок, в которые не было добавлено исследуемое соединения
B: поглощение лунок, в которым не добавляли клеточную суспензию
В результате, как видно из следующей таблицы, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей рост активностью в отношении раковых клеток.
[0573]
[Таблица 20]
Пример номер Подавление роста клеток IC50 (мкМ) Пример номер Подавление роста клеток IC50 (мкМ) Пример номер Подавление роста клеток IC50 (мкМ) Пример номер Подавление роста клеток IC50 (мкМ)
1 0,16 113 0,60 216 0,67 257 0,20
5 0,20 114 0,37 220A 0,37 258 0,58
6 0,29 116 0,32 220B 0,50 259 0,35
10 0,56 117 0,31 222A 0,06 261 0,72
11 0,64 123 0,17 222B 0,67 262 0,17
12 0,50 129 0,08 224A 0,10 264 0,76
13 0,31 144 0,96 224B 0,77 273 0,81
14 0,56 146 0,83 225A 0,60 275 0,37
15 0,40 147 0,65 226A 0,08 278 0,59
18 0,58 148 0,40 226B 0,30 288 0,15
19 0,94 153 0,91 227A 0,19 289 0,60
25 0,59 156 0,87 228A 0,14 292 0,75
26 0,98 157 0,37 229A 0,31 294 0,39
30 0,80 167 0,14 230A 0,29 303 0,99
35 0,67 186 0,64 230B 0,78 304 0,94
37 0,82 193 0,11 232 0,33 308 0,87
39 0,23 196 0,32 233 0,28 310 0,35
40 0,59 197 0,41 234A 0,57 311 0,52
41 0,40 198 0,05 235A 0,13 312 0,87
43 0,28 200A 0,05 235B 0,40 315 0,93
71 0,79 200B 0,46 238A 0,44 328 0,41
76 0,44 203 0,81 239A 0,72 329 0,24
83 0,50 204 0,15 241 0,49 330A 0,24
91 0,98 205 0,25 243A 0,29 337 0,30
93 0,28 206A 0,57 243B 0,70
94 0,48 207A 0,07 244A 0,72
95 0,14 207B 0,25 245 0,15
96 0,95 208A 0,33 249 0,14
100 0,39 208B 0,05 250 0,12
101 0,81 209A 0,06 252 0,74
102 0,66 209B 0,82 253 0,23
106 0,38 211A 0,85 254 0,25
109 0,40 212 0,26 255 0,48
[0574]
Исследуемый пример 3. Ингибирующее пролиферацию клеток действие на раковые клеточные линии рака человека
В соответствии со способом по примеру 2 оценивали ингибирующее пролиферацию клеток действие на различных линиях раковых клеток, как представлено в таблице 21.
В результате, как видно из следующей таблицы, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей рост активностью в отношении различных видов раковых клеток человека.
[0575]
[Таблица 21]
Клеточная линия NUGC-3 NCI-H460 CFPAC-1 A673 GB-1 HLE MSTO-211H DU145
Вид карциномы Рак желудка Рак легких Рак поджелудочной железы Саркома Юинга Глиобластома Рак печени Мезотелиома Рак простаты
Культуральная среда RPMI-1640+10% FBS Рекомендованная ATCC RPMI-1640+10% FBS IMDM+10% FBS DMEM+10% FBS DMEM+10% FBS DMEM+10% FBS Рекомендованная ATCC RPMI-1640+10% FBS EMEM+0,1 мМ заменимая аминокислота+1 мМ пирувата натрия+10% FBS
Число клеток (клетка/лунка) 2000 1000 2000 2000 3000 3000 6000 5000
Пример 5 1,22 0,73 0,94 1,09 1,57 0,79 0,70 1,04
Пример 235A 0,71 0,35 0,35 0,61 1,12 0,42 0,39 0,53
Пример 11 3,11 1,50 1,71 2,56 5,22 1,74 1,54 1,84
Пример 1 1,12 0,57 0,54 0,92 1,56 0,56 0,65 0,73
Пример 14 2,83 1,35 1,42 1,85 4,60 1,30 1,58 2,22
Пример 209A 0,40 0,25 0,33 0,32 0,64 0,26 0,32 0,31
Пример 222A 0,36 0,18 0,23 0,25 0,46 0,20 0,27 0,26
Пример 200A 0,27 0,13 0,17 0,18 0,37 0,14 0,17 0,17
Пример 228A 0,51 0,31 0,36 0,40 0,85 0,29 0,37 0,34
Клеточная линия A2780 ACHN HCT116 RPMI7932 NCI-H2228 NCI-H2170
Вид карциномы Рак яичников Рак почки Колоректальный рак Меланома Рак легких Рак легких
Культуральная среда RPMI-1640+10% FBS EMEM+10% FBS McCoy's 5A +10% FBS RPMI-1640+10% FBS Рекомендованная ATCC RPMI-1640+10% FBS Рекомендованная ATCC RPMI-1640+10% FBS
Число клеток (клетка/лунка) 2000 2000 1000 4000 5000 5000
Пример 5 0,83 0,75 0,91 2,67 1,27 1,89
Пример 235A 0,40 0,38 0,48 1,23 0,88 1,10
Пример 11 2,08 1,50 2,30 4,74 3,21 3,90
Пример 1 0,63 0,68 0,75 1,74 1,35 1,41
Пример 14 1,71 0,98 2,20 3,21 3,53 4,18
Пример 209A 0,30 0,22 0,28 0,72 0,73 0,57
Пример 222A 0,19 0,17 0,27 0,51 0,48 0,52
Пример 200A 0,13 0,13 0,22 0,43 0,50 0,49
Пример 228A 0,38 0,32 0,38 0,65 0,74 0,88
[0576]
Пример испытания 4 Оценка противоопухолевого эффекта с использованием клеточной линии рака крови человека (MV-4-11) Модель подкожной трансплантации (in vivo)
Клеточную линию рака крови человека MV-4-11 трансплантировали подкожно голой мыши и в то время, когда объем опухоли у голой мыши, которой привита опухоль, достигал от 100 до 300 мм3, случайным образом распределяли в группы по четыре мыши, так что средние объемы опухолей в каждой группе были равномерными (день 0), и ежедневно со скоростью 100 мг/кг/день перорально вводили соединение по настоящему изобретению один раз в день в течение 14 дней.
Чтобы сравнить хронологически трансформацию пролиферации опухоли при введении каждого исследуемого соединения, относительный объем опухоли (RTV), устанавливающий объем опухоли на момент распределения как 1, скорость пролиферации опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой, и трансформация среднего значения RTV каждого индивида показан на фигурах от 1 до 4.
RTV= объем опухоли в день измерения объема опухоли)/(объем опухоли на момент распределения)
Среднее значение RTV для группы, которой вводили соединение по настоящему изобретению, в день окончательной оценки меньше среднего значения RTV для контрольной группы, и когда показана статистически значимая разница (тест Стьюдента-t), было определено, что соединение по настоящему изобретению является значительно эффективным, и статически значимая разница отмечена * на фигуре (*: p <0,05).
В результате было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению демонстрирует значительный противоопухолевый эффект.

Claims (110)

1. Соединение, представленное следующей формулой (I):
[формула 1]
Figure 00000751
где X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, или гидроксигруппу, или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, с образованием насыщенного углеводородного кольца, имеющего 3 атома углерода;
R2 представляет собой C6-C13 ароматическую углеводородную группу или 9- или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S,
где R2 может быть замещён R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного углеводородного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S, причем каждое может быть замещено Rz,
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S,
где R3 может быть замещён R31, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного углеводородного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S, причем каждое может быть замещено Rс; и
R4 представляет собой атом водорода;
R21 представляет собой: атом галогена; аминокарбонильную группу; цианогруппу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную Rx; C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную Rx; C2-C6 алкинильную группу, необязательно замещенную Rx; C6-C14 ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную Ry; или 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S, необязательно замещенную Rz;
Rx представляет собой атом галогена или C6-C14 ароматическую углеводородную группу;
Ry представляет собой атом галогена или C1-C6 алкоксигруппу;
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу или азотсодержащую насыщенную 5-6-членную гетероциклическую карбонильную группу;
R31 представляет собой: атом галогена; цианогруппу; нитрогруппу; карбоксильную группу; тиоамидную группу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную Ra; аминогруппу, необязательно замещенную Ra; C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную Rb; C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную Rb; C2-C7 алкоксикарбонильную группу; C1-C14 ацильную группу, необязательно замещенную Rb; C6-C14 ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную Rb; 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S, необязательно замещенную Rc; аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re; или -S(=O)2Rf;
Ra представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилоксигруппу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкоксиC1-C6 алкоксигруппу;
Rb представляет собой атом галогена, аминогруппу или C1-C6 алкоксигруппу;
Rc представляет собой: атом галогена; гидроксигруппу; аминогруппу; оксогруппу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильные группы; C1-C14 ациламиногруппу; C1-C14 ацилоксигруппу или C7-C13 аралкилоксигруппу;
Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой: атом водорода; гидроксигруппу; C7-C13 аралкилоксигруппу; или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой; альтернативно, объединенные с атомом азота, который является соседним по отношению к Rd и Re, образуют насыщенную или ненасыщенную 4-10-членную гетероциклическую кольцевую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S, необязательно замещенную аминогруппой, спирогетероциклическую кольцевую группу, представляющую собой оксазаспирооктанильную, оксазаспирононанильную группу или азаспирооктанильную группу, или мостиковую гетероциклическую кольцевую группу, представляющую собой оксазабициклооктанильную группу; и
Rf представляет собой аминогруппу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S
(при условии, что X1 представляет собой атом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу и R4 представляет собой атом водорода);
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I):
R11 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу;
R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу; или
R11 и R12 могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, с образованием насыщенного углеводородного кольца, имеющего от 3 атома углерода.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где в формуле (I) X1 представляет собой атом кислорода.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-3, где в формуле (I) X2 представляет собой атом кислорода.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-4, где в формуле (I) X3 представляет собой -NH-.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-5, где в формуле (I) X4 представляет собой атом водорода.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-6, где в формуле (I) R1 представляет собой -C(R11)(R12)- (где R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу и R12 представляет собой атом водорода).
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-7, где в формуле (I):
R2 представляет собой C6-C13 ароматическую углеводородную группу или бициклическую 9- или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую кольцевую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из O, N и S, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5-6 атомов углерода (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой), или насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 12 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (необязательно замещенную C6-C14 ароматической углеводородной группой), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкоксигруппу), или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу и азотсодержащую насыщенную 5-6-членную гетероциклическую карбонильную группу).
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-8, где в формуле (I):
R2 представляет собой C6-C13 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5-6 атомов углерода (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкоксигруппу) или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, морфолиногруппу, пиперидинильную группу и морфолинокарбонильную группу).
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-9, где в формуле (I):
R2 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома азота (необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой).
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-10, где в формуле (I):
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S, где R3 может быть замещен R31, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5-6 атомов углерода (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей: атом галогена; гидроксигруппу; аминогруппу; оксогруппу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламиногруппу; C1-C14 ацилоксигруппу; и C7-C13 аралкилоксигруппу) или насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей: атом галогена; гидроксигруппу; аминогруппу; оксогруппу; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламиногруппу; C1-C14 ацилоксигруппу; и C7-C13 аралкилоксигруппу);
R31 представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилоксигруппу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкоксигруппу), аминогруппу (необязательно замещенную C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную аминогруппой), C1-C6 алкоксигруппу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C1-C6 алкоксигруппу), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, оксогруппу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, C7-C13 аралкилоксигруппу или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, альтернативно, объединенные вместе с соседним атомом азота образуют: насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 4-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную аминогруппой, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S; спирогетероциклическую кольцевую группу, представляющую собой оксазаспирооктанильную, оксазаспирононанильную группу или азаспирооктанильную группу, или мостиковую гетероциклическую кольцевую группу, представляющую собой оксазабициклооктанильную группу), или -S(=O)2Rf (где Rf представляет собой аминогруппу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S).
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-11, где в формуле (I):
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S, где R3 может быть замещен R31, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, R3 может быть связан с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5-6 атомов углерода (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена; гидроксигруппу; аминогруппу; оксогруппу и C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидроксигруппой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламиногруппу и C1-C14 ацилоксигруппу), или насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из O, N и S (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена; гидроксигруппу; аминогруппу; оксогруппу; C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидроксигруппой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламиногруппу и C1-C14 ацилоксигруппу);
R31 представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилоксигруппу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкоксигруппу), аминогруппу (необязательно замещенную C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную аминогруппой), C1-C6 алкоксигруппу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей аминогруппу и атом галогена), ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксогруппу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-12, где в формуле (I):
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа может быть замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из O, N и S (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, оксогруппу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламиногруппу и C1-C14 ацилоксигруппу)), альтернативно, представляет собой полностью ненасыщенную моноциклическую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбонильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонильную группу,
R31 представляет собой атом галогена, аминогруппу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидроксигруппу), C1-C6 алкоксигруппу (необязательно замещенную атомом галогена), моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиаминокарбонильную группу.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-13, где в формуле (I):
X1 представляет собой атом кислорода,
X2 представляет собой атом кислорода,
X3 представляет собой -NH-,
X4 представляет собой атом водорода,
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- (где R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу и R12 представляет собой атом водорода), и
R2 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой); и
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома азота (необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой);
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа может быть замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, оксогруппу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламиногруппу и C1-C14 ацилоксигруппу)), альтернативно, представляет собой полностью ненасыщенную моноциклическую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбонильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонильную группу,
R31 представляет собой атом галогена, аминогруппу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидроксигруппу), C1-C6 алкоксигруппу (необязательно замещенную атомом галогена), моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиаминокарбонильную группу,
R4 представляет собой атом водорода.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-14, где в формуле (I):
X1 представляет собой атом кислорода,
X2 представляет собой атом кислорода,
X3 представляет собой -NH-,
X4 представляет собой атом водорода,
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- (где R11 представляет собой метильную группу, и R12 представляет собой атом водорода), и
R2 представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода (необязательно замещенного C1-C6 алкильной группой); и
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой фенильную группу (где фенильная группа может быть замещена R31, и, когда фенильная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу на бензольном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 атома кислорода (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидроксигруппу и C1-C6 алкильную группу)) или альтернативно представляет собой пиридильную группу (необязательно замещенную -CONH2 группой, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильной группой или пирролидин-1-илкарбонильной группой);
R31 представляет собой атом галогена, аминогруппу, C1-C6 алкильную группу или -CONH2 группу;
R4 представляют собой атом водорода.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-15, где соединение выбрано из следующих соединений (1)-(19):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(3) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(4) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(5) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(6) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(7) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(8) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид,
(9) 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлор-бензамид,
(10) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонамид,
(11) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид,
(12) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-хроман-8-сульфонамид,
(13) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метил-хроман-8-сульфонамид,
(14) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид,
(15) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид,
(16) 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилпиколинамид,
(17) 4-амино-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид,
(18) 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид и
(19) 5-хлор-2-[[(1S,2R)-3,3,3-тридейтерио-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(2-оксо-3H-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пропил]сульфамоил]бензамид.
17. Ингибитор рибонуклеотидредуктазы, содержащий эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 в качестве активного ингредиента.
18. Лекарственное средство для лечения опухоли, содержащее эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
19. Фармацевтическая композиция для лечения опухоли, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
20. Противоопухолевый агент, содержащий эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 в качестве активного ингредиента.
21. Противоопухолевый агент для перорального введения, содержащий эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 в качестве активного ингредиента, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 для изготовления ингибитора рибонуклеотидредуктазы.
23. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 для изготовления фармацевтической композиции для лечения опухоли, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
24. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 для изготовления противоопухолевого агента, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
25. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 для изготовления противоопухолевого агента для перорального введения, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-16 для применения для ингибирования рибонуклеотидредуктазы.
27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-16 для применения в качестве лекарственного средства для лечения опухоли, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-16 для применения для предупреждения и/или лечения опухолей, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пп.1-16 для применения для предупреждения и/или лечения опухолей путем перорального введения, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
30. Способ ингибирования рибонуклеотидредуктазы, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-16 нуждающемуся в этом субъекту.
31. Способ предупреждения и/или лечения опухолей, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой его соли в соответствии с любым из пп.1-16 нуждающемуся в этом субъекту, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудка, рака легкого, рака поджелудочной железы, саркомы Юинга, глиобластомы, рака печени, мезотелиомы, рака простаты, рака яичников, рака почки, рака толстой и прямой кишки, меланомы и рака крови.
RU2018145761A 2016-05-31 2017-05-30 Сульфонамидное соединение или его соль RU2732572C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016109609 2016-05-31
JP2016-109609 2016-05-31
PCT/JP2017/020166 WO2017209155A1 (ja) 2016-05-31 2017-05-30 スルホンアミド化合物又はその塩

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018145761A3 RU2018145761A3 (ru) 2020-07-10
RU2018145761A RU2018145761A (ru) 2020-07-10
RU2732572C2 true RU2732572C2 (ru) 2020-09-21

Family

ID=60478546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018145761A RU2732572C2 (ru) 2016-05-31 2017-05-30 Сульфонамидное соединение или его соль

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11634395B2 (ru)
EP (1) EP3466934B1 (ru)
JP (1) JP6532607B2 (ru)
KR (2) KR102311737B1 (ru)
CN (1) CN109563057B (ru)
AU (1) AU2017275209C1 (ru)
CA (1) CA3025887C (ru)
DK (1) DK3466934T3 (ru)
ES (1) ES2982299T3 (ru)
FI (1) FI3466934T3 (ru)
HU (1) HUE067028T2 (ru)
MA (1) MA45185A (ru)
MX (1) MX2018014762A (ru)
MY (1) MY194676A (ru)
PH (1) PH12018502513A1 (ru)
PL (1) PL3466934T3 (ru)
PT (1) PT3466934T (ru)
RU (1) RU2732572C2 (ru)
SG (1) SG11201810704WA (ru)
TW (1) TWI746562B (ru)
WO (1) WO2017209155A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732572C2 (ru) 2016-05-31 2020-09-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение или его соль
MA51224A (fr) * 2017-11-29 2020-10-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composés de sulfonamide et leur utilisation
KR102404865B1 (ko) * 2017-11-29 2022-06-02 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 항종양제
CN113166063A (zh) 2018-11-28 2021-07-23 巴斯夫欧洲公司 杀害虫化合物
CN109608352A (zh) * 2018-12-28 2019-04-12 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种2,6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法
CN110066308B (zh) * 2019-04-26 2022-05-27 上海药明康德新药开发有限公司 用于DNA编码化合物库构建中的On-DNA磺酰胺类化合物的合成方法
TWI781405B (zh) * 2019-05-29 2022-10-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用磺醯胺化合物與免疫調節劑之癌併用療法
BR112022021631A2 (pt) 2020-04-28 2022-12-06 Basf Se Compostos, composição, métodos para combater ou controlar pragas invertebradas, para proteger plantas em crescimento e para tratar ou proteger um animal, semente e uso de um composto
WO2022187200A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Boundless Bio, Inc. Ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof
AU2022345092A1 (en) * 2021-09-17 2024-04-04 Boundless Bio, Inc. Cyclic sulfonamide ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof
WO2023043938A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Boundless Bio, Inc. Sulfamide ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof
WO2024059563A1 (en) * 2022-09-13 2024-03-21 Boundless Bio, Inc. Cyclic sulfonamide ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof
CN117024616A (zh) * 2023-07-10 2023-11-10 张琦 一种褐藻多糖衍生物纳米胶束的制备及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000029375A1 (fr) * 1998-11-17 2000-05-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes bysaryle et medicaments contre le cancer contenant lesdits composes
WO2001010454A2 (en) * 1999-08-06 2001-02-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Pharmaceutical composition comprising peg-asparaginase for the treatment of hiv infection
WO2004014300A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2007083089A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009023059A2 (en) * 2007-06-01 2009-02-19 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
RU2007132737A (ru) * 2005-01-31 2009-03-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Новый пиримидиновый нуклеозид или его соль
RU2008135694A (ru) * 2006-02-03 2010-03-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные триазола

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
US6689762B1 (en) * 1998-02-09 2004-02-10 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for treatment of HIV infection
US20020028828A1 (en) 2000-05-02 2002-03-07 Chung-Chen Wei (2-oxindol-3-ylidenyl)acetic acid derivatives and their use as protein kinase inhibitors
EP1313742A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
DE10161767T1 (de) 2002-07-03 2018-06-07 Honjo Tasuku Immunopotenzierende Zusammensetzungen, die einen Anti-PD-L1 Antikörper enthalten
JP4993407B2 (ja) * 2004-08-04 2012-08-08 大正製薬株式会社 トリアゾール誘導体
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
US8680146B2 (en) 2008-11-11 2014-03-25 Novartis Ag Organic compounds
AR077851A1 (es) 2009-12-11 2011-09-28 Exelixis Inc Agonistas del tgr5
EP2552453A2 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Clavis Pharma ASA Methods and compositions for treating or ameliorating cancer using gemcitabine-5'-elaidate
TWI623316B (zh) 2015-12-22 2018-05-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect enhancer derived from pyrrolopyrimidine compound
KR20240014585A (ko) 2016-03-04 2024-02-01 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US10889555B2 (en) 2016-05-31 2021-01-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compound or salt thereof
RU2732572C2 (ru) 2016-05-31 2020-09-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение или его соль
KR102404865B1 (ko) 2017-11-29 2022-06-02 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 항종양제
MA51224A (fr) 2017-11-29 2020-10-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composés de sulfonamide et leur utilisation

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000029375A1 (fr) * 1998-11-17 2000-05-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes bysaryle et medicaments contre le cancer contenant lesdits composes
WO2001010454A2 (en) * 1999-08-06 2001-02-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Pharmaceutical composition comprising peg-asparaginase for the treatment of hiv infection
WO2004014300A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
RU2007132737A (ru) * 2005-01-31 2009-03-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Новый пиримидиновый нуклеозид или его соль
WO2007083089A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2008135694A (ru) * 2006-02-03 2010-03-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные триазола
WO2009023059A2 (en) * 2007-06-01 2009-02-19 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMAD, MD. FAIZ et al., "Identification of Non- nucleoside Human Ribonucleotide Reductase Modulators", Journal of Medicinal Chemistry, 58, 24, стр.: 9498 - 509, 2015 *
AHMAD, MD. FAIZ et al., "Identification of Non- nucleoside Human Ribonucleotide Reductase Modulators", Journal of Medicinal Chemistry, 58, 24, стр.: 9498 - 509, 2015. *
SYED, TAYYABA et al., "Synthesis, QSAR and anti- HIV activity of new 5-benzylthio-1,3,4-oxadiazoles derived from alpha-amino acids", Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 26, 5, стр.: 668 - 680, 2011 *
SYED, TAYYABA et al., "Synthesis, QSAR and anti- HIV activity of new 5-benzylthio-1,3,4-oxadiazoles derived from alpha-amino acids", Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 26, 5, стр.: 668 - 680, 2011. *
ZAREEF, MUHAMMAD et al., "Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of human tumor- associated isozymes IX and cytosolic isozymes I and II with some 1,3,4-oxadiazole-thiols", Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 21, 4, стр.: 351 - 359, 2006. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018014762A (es) 2019-04-25
EP3466934A4 (en) 2019-12-11
AU2017275209C1 (en) 2020-01-23
PL3466934T3 (pl) 2024-06-10
EP3466934B1 (en) 2024-03-27
HUE067028T2 (hu) 2024-09-28
MA45185A (fr) 2019-04-10
KR102311737B1 (ko) 2021-10-12
AU2017275209B2 (en) 2019-10-03
DK3466934T3 (da) 2024-04-15
JP6532607B2 (ja) 2019-06-19
BR112018074646A2 (pt) 2019-03-06
JPWO2017209155A1 (ja) 2019-04-18
TWI746562B (zh) 2021-11-21
KR20210093395A (ko) 2021-07-27
US20200399235A1 (en) 2020-12-24
CN109563057A (zh) 2019-04-02
US11634395B2 (en) 2023-04-25
PT3466934T (pt) 2024-04-30
ES2982299T3 (es) 2024-10-15
RU2018145761A3 (ru) 2020-07-10
KR20190015731A (ko) 2019-02-14
FI3466934T3 (fi) 2024-04-23
CN109563057B (zh) 2022-06-24
MY194676A (en) 2022-12-13
WO2017209155A1 (ja) 2017-12-07
EP3466934A1 (en) 2019-04-10
PH12018502513A1 (en) 2019-10-21
CA3025887A1 (en) 2017-12-07
RU2018145761A (ru) 2020-07-10
KR102543559B1 (ko) 2023-06-13
CA3025887C (en) 2022-06-28
SG11201810704WA (en) 2018-12-28
AU2017275209A1 (en) 2019-01-17
TW201800395A (zh) 2018-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2732572C2 (ru) Сульфонамидное соединение или его соль
US10889555B2 (en) Sulfonamide compound or salt thereof
RU2770824C2 (ru) Противоопухолевый агент
US8394837B2 (en) 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
US7968571B2 (en) 2,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s Disease
US20150011751A1 (en) Novel triazine derivative
KR20180041142A (ko) Rsv 저해제로서의 벤조다이아제핀 유도체
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
AU2010299114A1 (en) Substituted amide compound
WO2014147021A2 (en) Novel compounds
TW202118759A (zh) 用於治療癌症之１，２，４—二唑—５—酮衍生物
AU2019243141A1 (en) OX2R compounds
CN107001271A (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10494363B2 (en) Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery
CN115466243A (zh) 用于tead抑制剂的杂环化合物
WO2008124524A2 (en) Aryl sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
BR112018074646B1 (pt) Composto de sulfonamida ou sal do mesmo, seus usos, inibidor de ribonucleotídeo redutase, medicamento, composição farmacêutica, e agente antitumor