KR102543559B1 - 설폰아미드화합물 또는 이의 염 - Google Patents

설폰아미드화합물 또는 이의 염 Download PDF

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쇼키 하라
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Abstract

본 발명은 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 저해 작용을 가지는 신규한 설폰 아미드 화합물 또는 이의 염 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 화학식(I)(식중, X1은, 산소 원자 등을 나타내고; X2는, 산소 원자를 나타내며; X3는, -NH- 를 나타내고; X4는, 수소 원자 등을 나타내며; R1은, -C(R11)(R12)- 등을 나타내고; R11 및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 등을 나타내며; R2는, 치환되어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기 등을 나타내고; R3은, 치환되어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기 등을 나타내며; R4는, 수소 원자 등을 나타낸다)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이다.

Description

설폰아미드화합물 또는 이의 염 {Sulfonamide compound or salt thereof}
본 발명은 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 저해 작용을 가지는 신규한 설폰 아미드 화합물 또는 이의 염 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
리보뉴클레오타이드 리덕타아제(이하, RNR라고도 함)은 대서브 유닛 M1과 소서브 유닛 M2의 헤테로 올리고머로 구성되어, 양자의 발현이 효소 활성에 필요로 된다. RNR은 리보뉴클레오시드 5'-디포스페이트(이하, NDP라고도 함)를 기질로서 인식하여 2'-데옥시리보뉴클레오시드 5'-디포스페이트(이하 dNDP라고도 함)로 환원하는 반응을 촉매한다. RNR은 de novo dNTP 합성 경로에서 율속으로 되는 효소이기 때문에, RNR은 DNA 합성 및 복구에 필수적인 역할을 하고 있다(비특허 문헌 1).
RNR의 효소 활성은 세포의 증식과 밀접한 관련이 있으며, 특히 암에서 효소 활성이 높다는 보고가 있다(비특허 문헌 2). 실제로 다양한 종류의 고형암과 혈액 암에서 RNR의 서브 유닛 중 하나인 M2의 과잉 발현이나 그 예후와의 상관 관계가 많이 보고되고 있다(비특허 문헌 3, 4). 또한, 일부의 암종 유래의 세포주 및 비 임상 모델에서 RNR을 저해하는 것에 의한 세포 증식 억제, in vivo에서 항 종양 효과가 보고되고 있으며(비특허 문헌 5,6), RNR가 암 치료의 중요한 표적 분자의 하나인 것이 강하게 시사되고 있다.
종래, RNR 저해 활성을 가지는 화합물로는 하이드록시 우레아(이하, HU라고도 함) 및 3-아미노피리딘-2-카르복시알데히드 티오세미카바존(이하, 3-AP라고도 함)이 알려져 있다. 이들 화합물은, 본 발명에 따른 설폰 아미드 화합물과 구조가 다르다. HU는 임상에서 30년 이상 사용되어 왔으나, RNR 저해 활성이 매우 약해서 그 효과가 한정되어 있다(비특허 문헌 7). 또한 HU의 사용에 대한 내성도 과제로 되고 있다(비특허 문헌 8). 한편, 3-AP는 금속 이온에 킬레이트 가능한 구조를 가지고 있으며, 주로 철 이온에 킬레이트하여 RNR을 저해한다고 되어 있다(비특허 문헌 9). 그러나 3-AP는 다른 다양한 철 이온 요구성 단백질에 오프 타겟 작용이 시사되고 있으며, 임상에서는 저산소증, 호흡 곤란, 메트 헤모글로빈 혈증 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다(비특허 문헌 10).
따라서, 보다 우수한 RNR 저해 활성 및 금속 이온에 킬레이트하지 않는 구조를 가지며, RNR 관련 질환, 예를 들면 종양에 대해 유용한 RNR 억제제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
한편, 설폰아미드 구조를 가지는 화합물로서, 비특허 문헌 11에는 하기 식;
[화학식 1]
Figure 112021084375172-pat00001
(식중, R은 CH2Ph을 나타내고 R '은 Me를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물(4a-e)가 개시되어 있다. 그러나, 해당 화합물(4a-e)은 항 HIV 활성을 가지는 목적물인 5-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸 유도체를 얻기 위한 제조 중간체이며, 비특허 문헌 11에 해당하는 화합물(4a-e)의 생리 활성에 관한 기재는 없고, 또한, 그 비특허 문헌 11에 RNR 저해 활성 및 항 종양 효과를 시사하는 기재는 없다.
Annu. Rev. Biochem. 67,71-98. (1998) J. Biol. Chem. 245,5228-5233. (1970) Nat. Commun. 5,3128 doi : 10.1038 / ncomms4128 (2014) Clin. Sci. 124,567-578. (2013) Expert. Opin. Ther. Targets 17,1423-1437 (2013) Biochem. Pharmacol. 59,983-991 (2000) Biochem. Pharmacol. 78,1178-1185 (2009) Cancer Res. 54,3686-3691 (1994) Pharmacol. Rev. 57,547-583 (2005) Future Oncol. 8,145-150 (2012) J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 26,5,668-680
본 발명의 과제는, RNR을 선택적으로 강하게 억제하고, 항종양제 및 RNR가 관여하는 기타 질환의 치료제로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식(I)로 표시되는 설폰아미드 구조를 가지는 화합물 군이, 우수한 RNR 저해 활성을 가지며, 항종양제 등으로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다음의 [1] ~ [33]을 제공하는 것이다.
[1]
하기 화학식 (I) :
[화학식 2]
Figure 112021084375172-pat00002
(I)
(식중,
X1은, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
X2는, 산소 원자 또는 -NH-를 나타내며 ;
X3는, -NH-또는 산소 원자를 나타내고;
X4는, 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
R1은, -C(R11)(R12)-또는 -C(=CH2)-를 나타내고,
R11 및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며,
또는 이들이 결합하는 탄소원자와 하나가 되어 탄소수 3~8의 포화탄화수소환을 형성해도 좋고;
R2는, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 9~10원의 완전 불포화 복소환식기를 나타내고,
여기서, 상기 R2는, 치환기를 가지고 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우에는, 이들은 각각 결합하는 탄소원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환 또는 복소환을 형성해도 좋으며;
R3는, C6-C14 방향족 탄화수소기 또는 5~10원의 완전 불포화 복소환식기를 나타내고, 여기서, 상기 R3는 치환기를 가지고 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우에는, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환 또는 복소환을 형성해도 좋으며;
R4는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다;
(다만, X2가 산소 원자, X3가 -NH-, X4가 수소 원자, R1이 -CH2-, R2가 페닐기, R3가 4-메틸페닐기, R4가 수소 원자일 경우, X1은 산소 원자이다)로 나타내는 화합물 또는 이의 염.
〔2〕
상기 화학식(I)에서, R11는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알킬기이고, R12은 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R11과 R12가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 탄소수 3~8의 포화 탄화수소환을 형성하는, 〔1〕에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔3〕
상기 화학식(I)에서, X1은 산소 원자인, 〔1〕 또는 〔2〕기재의 화합물 또는 이의 염.
〔4〕
상기 화학식(I)에서, X2는 산소 원자인, 〔1〕~〔3〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔5〕
상기 화학식(I)에서, X3은, -NH-인, 〔1〕~〔4〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔6〕
상기 화학식(I)에서, X4는 수소 원자인, 〔1〕~〔5〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔7〕
상기 화학식(I)에서, R1은 -C(R11)(R12)-(여기서, 상기 R11은 C1-C6 알킬기, 상기 R12는 수소원자이다)인, 〔1〕~〔6〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔8〕
상기 화학식(I)에서, R2는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 9~10원의 완전 불포화 복소환기이고, 여기서, 상기 R2는 R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환 또는 복소환을 형성해도 좋고;
R21는 할로겐 원자, 아미노 카르보닐기, 시아노기, Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기, Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C2-C6 알키닐기, Ry에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는, Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소환기이고;
Rx는 할로겐 원자, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고;
Ry는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이며;
Rz는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환기, 또는 함질소 포화 복소환 카르보닐기인, 〔1〕~〔8〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔9〕
상기 화학식(I)에서, R3은 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 5~10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R3는, R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환 또는 복소환을 형성해도 좋고;
R31는 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C14 아실기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기, Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소환식기, Rd 및 Re 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기 또는 -S(=O)2Rf이고;
Ra는, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기이고;
Rb는, 할로겐 원자, 아미노기 또는 C1-C6 알콕시기이고;
Rc는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C1-C14 아실옥시기, 또는 C7-C13 아랄킬옥시기이고;
Rd 및 Re는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시기, C7-C13 아랄킬옥시기, 또는 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기이거나 또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나로 되어, 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 4~10원의 포화 또는 불포화 복소환식기, 스피로 복소환식기 또는 가교 복소환식기를 형성해도 좋고;
Rf는, 아미노기, C1-C6 알킬기, 또는 4~10원의 포화 복소환식기인, 〔1〕~〔8〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔10〕
상기 화학식(I)에서, R2는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 이환성의 9~10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R2는 R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우에, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는 탄소수 4~8원의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋고,
R21는, 할로겐 원자, 아미노카르보닐기, 시아노기, C1-C6 알킬기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로알킬기, C2-C6 알키닐기(C6-C14 방향족 탄화수소기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C14 방향족 탄화수소기(할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환식기 및 함질소 포화 복소환 카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)인, 〔1〕~〔9〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔11〕
상기 화학식(I)에서, R2는, C6-C14 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는, R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋고,
R21는 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로알킬기, 페닐기(할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C1-C6 알콕시기, 모르폴리노기, 피페리디닐기 및 모폴리노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)인, 〔1〕~〔10〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔12〕
상기 화학식(I)에서, R2는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는, R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋고,
R21은, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 질소 원자를 1~3개 가지는 단환성의 5 또는 6원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)인, 〔1〕~〔11〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔13〕
상기 화학식(I)에서, R3는, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5-10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R3는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C13 아랄킬옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C13 아랄킬옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋고,
R31는, 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬기(할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 아미노기(C1-C14 아실기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로알킬기(아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C14 방향족 탄화수소기(할로겐 원자, 아미노기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), Rd 및 Re에 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기(여기서, 상기 Rd 및 Re는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시기, C7-C13 아랄킬옥시기, 또는 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나로 되어, 아미노기로 치환되어 있어도 좋고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 4~10원의 포화 또는 불포화 복소환식기, 스피로 복소환식기 또는 가교 복소환식기를 형성한다), 또는 -S(=O)2Rf(여기서, 상기 Rf는 아미노기, C1-C6 알킬기, 또는 4~10원의 포화 복소환식기이다)인, 〔1〕~〔12〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔14〕
상기 화학식(I)에서, R3은 C6-C10 방향족 탄화수소기, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5-10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R3는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, 상기 환에 축합하는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋고,
R31는 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬기(할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 아미노기(C1-C14 아실기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로알킬기(아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6 -C10 방향족 탄화수소기(아미노기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), -CONH2기(모노 또는 디 C1-C6알킬) 아미노 카르보닐기, 하이드록시 카르보닐기, (C7-C13 아랄킬)옥시 아미노카르보닐기, 환상 아미노카르보닐기, 아미노 설포닐기, C1-C6 알킬 설포닐기 또는 피페리디노 설포닐기인, 〔1〕~〔13〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔15〕
상기 화학식(I)에서, R3은, C6-C10 방향족 탄화수소기(여기서, 상기 C6-C10 방향족 탄화수소기는, R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기, 아미노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 5 또는 6원의 완전 불포화 복소환식기(할로겐 원자, 하이드록시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기, 피롤리딘-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐기, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥타닐기 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1] 옥타닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이고,
R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알킬기(할로겐 원자 및 하이드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성의 5 또는 6원의 불포화 복소환식기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6알킬)아미노 카르보닐기 또는 하이드록시 카르보닐기인, 〔1〕~〔14〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔16〕
상기 화학식(I)에서,
X1은, 산소 원자이고;
X2는, 산소 원자이며;
X3는, -NH-이고;
X4는, 수소 원자이며;
R1은, -C(R11)(R12)-(여기서, 상기 R11은 C1-C6 알킬기, 상기 R12은 수소 원자이다)이고;
R2는, C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는, R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우에는, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋고,
R21은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 질소 원자를 1~3개 가지는 단환성의 5 또는 6원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이며;
R3은, C6-C10 방향족 탄화수소기(여기서, 상기 C6-C10 방향족 탄화수소기는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기, 아미노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 5~ 6원의 완전 불포화 복소환식기(할로겐 원자, 하이드록시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6알킬)아미노 카르보닐기, 피롤리딘-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 2-옥사-7-아자스피로[3.5] 노나닐기, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐기 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이며,
R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자 및 하이드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성의 5~6원의 불포화 복소환식기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기 또는 하이드록시 아미노 카르보닐기이며;
R4는, 수소 원자인 〔1〕~〔15〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔17〕
상기 화학식(I)에서,
X1은, 산소 원자이고;
X2는, 산소 원자이며;
X3는, -NH-이고;
X4는, 수소 원자이며;
R1은, -C(R11)(R12)-(여기서, 상기 R11은 메틸기, 상기 R12은 수소 원자이다)이고;
R2는, 페닐기 또는 나프틸기이며, 여기서, 상기 R2는 R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어도 좋다)을 형성해도 좋고,
R21는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
R3는 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 벤젠환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 산소 원자를 1 또는 2개 가지는 단환성의 6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)을 형성해도 좋다), 또는 피리딜기(-CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기 또는 피롤리딘-1-일 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다)이며,
R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알콕시기 또는 -CONH2 기이며;
R4는, 수소 원자인, 〔1〕~〔16〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔18〕
상기 화합물은 하기(1)~(19)로 표시되는 화합물인 〔1〕~〔17〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염:
(1) 5-브로모-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(2) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(3) 5-브로모-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(4) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(5) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(2-플루오로나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(6) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(3-에틸-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(7) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(8) 5-브로모-2-(N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(9) 2-(N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-5-클로로벤즈아미드;
(10) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-6-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-설폰아미드;
(11) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸-d3-크로만-8-설폰아미드;
(12) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸크로만-8-설폰아미드;
(13) N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-5-클로로-4-하이드록시-4-메틸크로만-8-설폰아미드;
(14) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸-d3-크로만-8-설폰아미드;
(15) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시크로만-8-설폰아미드;
(16) 3-클로로-6-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-N,N-디메틸피콜린아미드;
(17) 4-아미노-2-메톡시-N-((1S,2R)-2-(8-메틸나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드;
(18) 4-아미노-N-((1S,2R)-2-(2,3-디하이드로-1Ｈ-인덴-4-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드; 및
(19) 5-클로로-2-(((1S,2R)-메틸-d3-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드.
〔19〕
〔1〕~〔16〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제.
〔20〕
〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 의약.
〔21〕
〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염, 및 약학 적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
〔22〕
〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
〔23〕
〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 경구 투여용 항종양제.
〔24〕
리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제를 제조하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염의 사용.
〔25〕
의약 조성물을 제조하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염의 사용.
〔26〕
항종양제를 제조하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염의 사용.
〔27〕
경구 투여용 항종양제를 제조하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염의 사용.
〔28〕
리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제에 사용하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔29〕
의약으로 사용하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔30〕
종양의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔31〕
경구 투여하여 종양의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염.
〔32〕
리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게,〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
〔33〕
종양의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게, 〔1〕~〔18〕의 어느 하나에 기재의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
본 발명에 의하면, RNR 저해제로서 유용한 상기 식(I)로 표시되는 신규 설폰아미드 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명 화합물 또는 이의 염은, 우수한 RNR 저해 활성을 가지며, 암세포주에 대한 증식 억제 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 이의 염은 항종양제 및 RNR이 관여하는 기타 질환의 치료제로서 유용하다.
[도 1] 본 발명에 관련된 화합물에 의한 상대 종양 체적(Relative tumor volume; 이하 「RTV」라고도 한다)의 경일적 추이를 나타내는 도이다.
[도 2] 본 발명에 관련된 화합물에 의한 RTV의 경일적 추이를 나타내는 도이다.
[도 3] 본 발명에 관련된 화합물에 의한 RTV의 경일적 추이를 나타내는 도이다.
[도 4] 본 발명에 관련된 화합물에 의한 RTV의 경일적 추이를 나타내는 도이다.
본 발명의 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은, 설폰아미드 구조를 가지는 화합물이며, 상기 선행 기술 문헌 등에도 기재되어 있지 않은 신규한 화합물이다.
본 명세서에서 기의 기재에서 「CA-CB」는 탄소수가 A~B의 기인 것을 나타낸다. 예를 들면, 「C1-C6 알킬기」는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다. 또한, 「A~B원」은 고리를 구성하는 원자 수(환원수)가 A~B임을 나타낸다. 예를 들면, 「5~10원 불포화 복소환식기」는 환원수가 5~10인 불포화 복소환식기를 의미한다.
본원 명세서에서 「치환기」는 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 티오아미드기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알키닐기, C3-C6 사이클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 불포화 복소환식기, 포화 복소환식기, 함질소 포화 복소환식기, 함질소 포화 복소환 카르보닐기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C2-C7 알콕시카르 보닐기, C1-C14 아실옥시기, C7-C13 아랄킬옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「할로겐 원자」로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C1-C6 알킬기」는 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지 쇄형의 포화 탄화수소기이며, 예를 들면, 메틸, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸, n-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C2-C6 알키닐기」는 탄소수 2 내지 6의 직쇄형 또는 분지 쇄형의, 삼중 결합을 적어도 1개 가지는 불포화 탄화수소기이며, 예를 들면, 에티닐기, 1-또는 2-프로피닐기, 1-, 2-또는 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C3-C6 사이클로 알킬기」는 탄소수 3~6의 환상의 포화 탄화수소기이며, 예를 들면, 사이클로 프로필기, 사이클로 부틸기, 사이클로 펜틸기, 사이클로 헥실기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C1-C6 알콕시기」는 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지 쇄형의 포화 탄화수소기가 결합된 옥시기이며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시」는 C1-C6 알콕시기의 수소 원자가 C1-C6 알콕시기로 치환된 기이고, 예를 들면, 메톡시 메톡시기, 메톡시 에 톡시기, 메톡시 프로폭시기, 에톡시 메톡시기, 에톡시 에톡시, 프로폭시 메톡시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「할로게노 C1-C6 알킬」은 C1-C6 알킬기의 1개 또는 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기이고, 예를 들면, 플루오로 메틸기, 디플루오로 메틸기, 트리플루오로 메틸기, 트리클로로 메틸기, 플루오로 에틸기, 1, 1, 1-트리플루오로 에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로 이소프로필기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C6-C14 방향족 탄화수소기」는 탄소수 6~14의 방향족성을 가지는 단환성 또는 다환성 탄화수소기이며, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 「불포화 복소환식기」는 질소원자, 유황 원자 및 산소원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상(바람직하게는 1~4개, 보다 바람직하게는 1~3개)가지는 단환성 또는 다환성의 불포화 복소환식기이다. 불포화 복소환식기에는 완전 불포화된 복소환식기(완전 불포화 복소환식기)와 일부 부분적으로 불포화된 복소환식기(부분 불포화 복소환식)이다.
　완전 불포화 복소환식기로서, 예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 퓨라닐기(퓨릴기), 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티오페닐기(티에닐기), 티아졸릴기, 이속티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리디닐기(피리딜기), 피리미디닐기(피리미딜기), 피라디닐기(피라딜기), 피리다디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기(벤즈피라졸기), 벤조이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 아자인돌릴기, 피롤로피리디닐기, 이미다졸피리디닐기, 피라졸로피리디닐기, 트리아졸로피리디닐기, 피롤로피리미디닐기, 이미다졸피리미디닐기, 피라졸로피리미디닐기, 벤조퓨라닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티오페닐기(벤조티에닐기), 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조퓨라닐기(벤조퓨릴기), 퀴놀릴기, 이소퀴놀기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹사릴기 등을 들 수 있다.
부분 불포화 복소환식기로서, 예를 들면, 디하이드로 피라닐기, 디하이드로 트리아졸릴기, 디하이드로 퓨라닐기, 디하이드로 옥사디아졸릴기, 디하이드로 퀴놀릴기, 디하이드로 퀴나졸리닐기, 인돌리닐기, 테트라하이드로 이소퀴놀릴기, 메틸렌 디옥시페닐기, 에틸렌 디옥시페닐기, 디하이드로 벤조퓨라닐기, 디하이드로 벤조옥사졸릴기, 디하이드로 피리도옥사디닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 「포화 복소환식기」는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상(바람직하게는 1~4개, 보다 바람직하게는 1~3개)가지며, 단환성 또는 다환성의 완전 포화의 복소환식기이고, 구체적으로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라디닐기, 헥사메틸렌 이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라디닐기, 테트라하이드로 퓨라닐기, 테트라하이드로 피라닐기, 테트라하이드로 티오페닐기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 「함질소 포화 복소환식기」는 1개 이상의 질소 원자를 가지며, 임의로 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 가지는 포화 복소환식기이고, 예를 들면, 모르폴리노기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「함질소 포화 복소환 카르보닐기」는 함질소 포화 복소환식기가 결합된 카르보닐기이고, 예를 들면, 모르폴리노 카르보닐기를 들 수 있다.
본 명세서에서 「C1-C14 아실기」는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기 또는 불포화 복소환식기가 결합된 카르보닐기이고, 예를 들면, 포밀기; 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기 등의(C1-C6 알킬)카르보닐기; 사이클로프로파노일기, 사이클로 부타노일기 등의(C3-C6 사이클로알킬)카르보닐기; 벤조일기, 나프틸 카르보닐기, 플루오레닐 카르보닐기 등의(C6-C13)아릴카르보닐기를 들 수 있다.
본 명세서에서「C1-C14 아실 아미노기」는 1개 또는 2개의 수소 원자가 C1-C14 아실기로 치환된 아미노기이고, 예를 들면, 아세틸 아미노기, 프로파노일 아미노기, 부타노일 아미노기, 사이클로프로파노일 아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서「C2-C7 알콕시 카르보닐기」는 C1-C6 알콕시기가 결합된 카르 보닐기이고, 예를 들면, 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, n-프로폭시 카르보닐기, 이소프로폭시 카르보닐기, n-부톡시 카르보닐기, tert-부톡시 카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서「C1-C14 아실 옥시기」는 예를 들면, 포밀옥시기; 메틸 카르보닐옥시기, 에틸 카르보닐옥시기, n-프로필 카르보닐옥시기, 이소프로필 카르보닐옥시기, n-부틸 카르보닐옥시기, 이소부틸 카르보닐옥시기, tert-부틸 카르보닐옥시기, n-펜틸 카르보닐옥시기, 이소펜틸 카르보닐옥시기, 헥실 카르보닐옥시기 등의(C1-C6 알킬)카르보닐옥시기; 사이클로 프로파노일옥시기, 사이클로 부타노일 옥시기 등의(C3-C6 사이클로알킬) 카르보닐옥시기; 페닐 카르보닐옥시기, 나프틸 카르보닐옥시기, 플루오레닐 카르보닐옥시기 등의(C6-C13 아릴) 카르보닐 옥시기를 들 수 있다.
본 명세서에서 「C7-C13 아랄킬 옥시기」는 1개의 수소 원자가 아릴기로 치환된 알킬 옥시기이며, 예를 들면, 벤질 옥시기, 페네틸 옥시기, 나프틸메틸 옥시기, 플루오레닐 메틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 「포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환」는 단환성 또는 다환 성의 포화 또는 부분적으로 불포화 탄화수소환이며, 예를 들면, 사이클로 프로판 환, 사이클로 부탄 환, 사이클로 펜탄 환, 사이클로 헥산 환, 사이클로 헵탄 환, 사이클로 옥탄 환, 사이클로 뷰텐 환, 사이클로 펜텐 환, 사이클로 헥센 환, 사이클로 헵텐 환, 사이클로 옥타디엔 환 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 「포화 또는 부분 불포화의 복소환」은 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 가지는 단환성 또는 다환성의 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환이며, 예를 들면, 옥시란 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 이미다졸리딘 환, 피페리딘 환, 피페라진 환, 모르폴린 환, 테트라하이드로 퓨란 환, 테트라히드로 피란 환, 디옥산 환, 테트라하이드로 티오펜 환, 디하이드로 피란 환, 디하이드로 퓨란 환 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 「스피로 복소환식기」는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자와 스피로 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화의 스피로 복소환식기이고, 예를 들면, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐기, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐기 등을 들 수 있다
본 명세서에서 「가교된 복소환식기」는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자와 2개의 가두 탄소를 가지는 이환 이상의 가교된 복소환식기이고, 예를 들면, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐기, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서의 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, X1은, 산소 원자 또는 황 원자이다. X1은, 바람직하게는 산소 원자이다.
본 명세서의 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, X2는, 산소 원자 또는 -NH-이다. X2는, 바람직하게는 산소 원자이다.
본 명세서의 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, X3은 -NH-또는 산소 원자이다. X3은, 바람직하게는 -NH-이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, X4는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
X4로 나타내는 「C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
X4는, 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R1은, -C(R11)(R12)-또는 -C(=CH2)-를 나타낸다.
-C(R11)(R12)-에서의 R11 및 R12는, 동일 또는 상이하게, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기이거나,
또는 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 탄소수 3~8의 포화 탄화수소환을 형성한다.
R11 및 R12로 나타내는 「할로겐 원자」는, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
R11 및 R12로 나타내는 「C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R11 및 R12가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 형성하는 「탄소수 3~8의 포화 탄화수소환」은, 바람직하게는 탄소수 3~6의 단환성의 포화 탄화수소환이며, 보다 바람직하게는 사이클로프로판 환이다.
바람직하게는, R11는 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기이고, R12은, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기이거나 또는 R11 및 R12는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 탄소수 3~8의 포화 탄화수소환을 형성한다. 보다 바람직하게는 R11은 C1-C6 알킬기, R12은 수소 원자이며, 특히 바람직하게는 R11는 메틸기, R12는 수소 원자이다.
R1은, 바람직하게는 -C(R11)(R12)-이고, R11는 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기이고, R12은 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기이거나 또는 R11 및 R12은 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 탄소수 3~8의 포화 탄화수소 환을 형성한다. 보다 바람직하게는, -C(R11)(R12)-이고, R11은 C1-C6 알킬기, R12은 수소 원자이다. 특히 바람직하게는, -CH(CH3)-이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 9~10원의 완전 불포화 복소환식기를 나타낸다.
R2로 나타내는 「C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 또는 나프틸기이며, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
또한, R2로 나타내는 「9~10원의 완전 불포화 복소환식기」는, 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 이환성의 9~10원의 완전 불포화 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~ 2개 가지는 이환성의 9~10원의 완전 불포화 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 벤조티오페닐기, 벤조티아졸릴기, 퀴놀릴기이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는 무치환이여도 좋고, 치환기를 가지고 있어도 좋다. 또한, R2는 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는, 치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환을 형성하고 있다.
R2가 치환기를 가지는 경우, 해당 치환기의 치환 위치는 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, R2가 페닐기의 경우, 바람직하게는 2,3, 5 또는 6 위이다. 또한, 치환기의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나 또는 1~4개이며, 보다 바람직하게는 1~4개, 또는 1~ 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상의 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하게는, R2는 상기의 「치환기」에 의해 치환되어 있어도 좋고, 보다 바람직하게는 R2는 R21에 의해 치환되어 있어도 좋다. 또한, 바람직하게는, R2는 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환을 형성해도 좋다.
R2에 치환할 수 있는 R21은 할로겐 원자, 아미노 카르보닐기, 시아노기, Rx 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, Rx 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기, Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C2-C6 알키닐기, Ry에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는, Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~ 10원의 불포화 복소환식기이다.
R21의 치환 위치는 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, R2가 페닐기의 경우, 바람직하게는 2,3, 5 또는 6 위이다. 또한, 치환기 R21의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나 또는 1~4개이며, 보다 바람직하게는 1~4개, 또는 1~3개이다. 치환기 R21의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R21로 나타내는 「할로겐 원자」는, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
R21로 나타내는 「Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기」의 「C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸이다.
R21로 나타내는 「Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기」의 치환기 Rx는, 할로겐 원자, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이다. 해당 치환기 Rx는, 바람직하게는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다. C1-C6 알킬기에 치환하는 Rx의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1~3개이다. 치환기 Rx의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이하여도 좋다.
R21로 나타내는 「Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기」에서 「C3-C6 사이클로 알킬기」는, 바람직하게는 사이클로 프로필기이다.
R21로 나타내는 「Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기」의 치환기 Rx는 상기와 같이, 할로겐 원자, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다. C3-C6 사이클로 알킬기에 치환하는 Rx의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나 또는 1개이며, 보다 바람직하게는 0개이다. 치환기 Rx의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R21로 나타내는 「Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C2-C6 알키닐기」의 「C2-C6 알키닐기」는, 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이고, 보다 바람직하게는 에티닐기이다.
R21로 나타내는 「Rx에 의해 치환되어 있어도 좋은 C2-C6 알키닐기」에서의 치환기 Rx는, 상기와 같이, 할로겐 원자, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고, 바람직하게는 C6-C14 방향족 탄화수소기이며, 보다 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
C2-C6 알키닐기에 치환하는 Rx의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나 또는 1개이며, 보다 바람직하게는 1개이다. 치환기 Rx의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R21로 나타내는 「Ry에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기」에서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
R21로 나타내는 「Ry에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기」의 치환기 Ry는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이다.
Ry로 나타내는 할로겐 원자는, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다. 또한, Ry로 나타내는 C1-C6 알콕시는, 바람직하게는 C1-C3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기이다. R21로 나타내는 「Ry에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기」의 치환기 Ry는, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-C3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 메톡시기이다. C6-C14 방향족 탄화수소기에 치환하는 Ry의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나 또는 1개 또는 2개이다. 치환기 Ry의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R21로 나타내는 「Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소환식 기」의 「5~10원의 불포화 복소환식기」는, 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 완전히 또는 부분적으로 불포화인 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자 또는 산소 원자를 1~3개 가지는 단환성의 5~6원의 불포화 복소환식기이다. 바람직하게는, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 옥사졸릴기, 디하이드로 피리도 옥사디닐기이고, 보다 바람직하게는 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 옥사졸릴기, 디하이드로 피리도 옥사디닐기이고, 보다 바람직하게는 피라졸릴기이다.
R21로 나타내는 「Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소 환식기」의 치환기 Rz는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환식기, 또는 함질소 포화 복소환 카르보닐기이다.
Rz로 나타내는 「할로겐 원자」는, 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
Rz로 나타내는 「C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸이다.
Rz로 나타내는 「할로게노 C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 할로게노 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 디플루오로 메틸기, 트리플루오로 메틸기이다.
Rz로 나타내는 「C3-C6 사이클로 알킬기」는, 바람직하게는 사이클로 프로필기, 또는 사이클로 부틸기이다.
Rz로 나타내는 「C1-C6 알콕시기」는, 바람직하게는 C1-C3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.
Rz로 나타내는 「C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 바람직하게는 페닐기이다.
Rz로 나타내는 「함질소 포화 복소환식기」는, 바람직하게는 모르폴리노닐기, 또는 피페리디닐기이다.
Rz로 나타내는 「함질소 포화 복소환 카르보닐기」는, 바람직하게는, 모르 폴리노 카르보닐기이다.
「Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소환식기」의 치환기 Rz는, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, 페닐기, 모르폴리노기, 피페리디닐기, 또는 모르 폴리노 카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다. 5~10원의 불포화 복소환식기에 치환하는 Rz의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는, 바람직하게는 1 또는 2개이다. 치환기 Rz의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R2에 치환할 수 있는 기 R21은, 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노 카르보닐기, 시아노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로 알킬기, C2-C6 알키닐기(C6-C14 방향족 탄화수소 라디칼에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C14 방향족 탄화수소기(할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다) 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환식기 및 함질소 포화 복소환 카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
보다 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로 알킬기, 페닐기(할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, 모르폴리노기, 피페리디닐기, 또는 모르폴리노 카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
보다 바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 질소 원자를 1~3개 가지는 단환성 5 또는 6원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
보다 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2로 치환하는 기가 2개 이상으로, R2의 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들이 결합하는 탄소 원자 하나가 되어 형성하는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환」은 해당 환, 예를 들면, 벤젠 환에 축합하는 환이다. 「치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환」에 있어서 「4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환」은, 바람직하게는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환이며, 보다 바람직하게는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환이며, 보다 바람직하게는 탄소수 4~6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환이며, 보다 바람직하게는 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환이며, 보다 바람직하게는 탄소수 5 단환성의 포화 탄화수소환이다.
「Rz에 의해 치환되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환」에 있어서 치환기 Rz는, 상기와 같이, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환식기, 또는 함질소 포화 복소환 카르보닐기이고, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다. 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환으로 치환하는 Rz의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1개이며, 보다 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이다. 치환기 Rz의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
「Rz에 의해 치환기되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환」은, 바람직하게는 Rz에 의해 치환기되어 있어도 좋은 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환이며, 보다 바람직하게는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자와 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이며, 보다 바람직하게는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이며, 보다 바람직하게는 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기본에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2의 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우에 형성되는 축합 환은, 예를 들면, 디하이드로 인덴 환, 테트라하이드로 나프탈렌 환, 디하이드로 벤조퓨란 환 등을 들 수 있다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는, 바람직하게는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 이환성의 9~10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R2는 R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우에는, 이들은 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기로 치환 되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성할 수 있으며;
R21는 할로겐 원자, 아미노 카르보닐기, 시아노기, C1-C6 알킬기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로 알킬기, C2-C6 알키닐기(C6-C14 방향족 탄화수소 라디칼에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C14 방향족 탄화수소기(할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자와 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 및 C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환식기 및 함질소 포화 복소환 카르보닐기로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는, 보다 바람직하게는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는, R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성할 수 있으며;
R21는, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로 알킬기, 페닐기(할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, 모르폴리노기, 피페리디닐기 및 모르폴리노 카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
또한, 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는, 보다 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는, R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는, 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성할 수 있으며;
R21은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 질소 원자를 1~3개 가지는 단환성 5 또는 6원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
또한, 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는, 특히 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기(할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다); 인다닐기(2,3-디하이드로-1H-인데닐기); 또는 테트라하이드로 나프틸기이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3는, C6-C14 방향족 탄화수소기 또는 5~10원의 완전 불포화 복소환식기이다.
R3로 나타내는「C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 또는 나프틸기이며, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
R3로 나타내는「5~10원의 완전 불포화 복소환식기」는, 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~7원의 완전 불포화 복소환식기이고, 특히 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 5~6원의 완전 불포화 복소환식기이고. 바람직하게는 이미다졸릴기, 피리딜기, 티오페닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조 피라닐기, 벤조 트리아졸릴기, 벤조 타아디아졸릴기, 이소키사조리루기, 퀴놀릴기이고, 보다 바람직하게는 이미다졸릴기, 피리딜기, 티오 페닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조 피라닐기, 벤조 트리아졸릴기, 벤조 타아디아졸릴기, 퀴놀릴기이고, 보다 바람직하게는, 피리딜기, 티오페닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조 피라닐기, 벤조 트리아졸릴기, 퀴놀릴기이고, 보다 바람직하게는 피리딜기이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3는, 무치환이여도 좋고, 치환기를 가지고 있어도 좋다. 또한 R3는 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2 하나의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 환 또는 복소환을 형성하고 있다.
R3가 치환기를 가지는 경우, 해당 치환기의 치환 위치는 특히 한정되지 않는다. 또한, 치환기의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1~4개이며 보다 바람직하게는 1~4개이며, 보다 바람직하게는 1~3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하게는, R3는 상기의 「치환기」에 의해 치환되어 있어도 좋고, 보다 바람직하게는 R3는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋다. 또한, 바람직하게는, R31는, 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환을 형성하고 있다.
R3에 치환할 수 있는 기 R31는, 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C14 아실기, Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기, Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소환식기, Rd 및 Re 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기, 또는 -S(= O)2Rf이다.
치환기 R31의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1~4개이며, 보다 바람직하게는 1~4개이며, 보다 바람직하게는 1~3개이다. 치환기 R31의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R31로 나타내는 「할로겐 원자」는, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이고, 보다 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
R31로 나타내는 「Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기」의 「C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R31로 나타내는 「Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기」의 치환기 Ra는, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기이다.
Ra로 나타내는 「할로겐 원자」는, 바람직하게는 불소 원자이다.
Ra로 나타내는 「C1-C14 아실기」는, 바람직하게는 아세틸기이다.
Ra로 나타내는 「C1-C14 아실옥시기」는, 바람직하게는 아세틸 옥시기이다.
Ra로 나타내는 「C2-C6 알키닐기」는, 바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기이다.
Ra로 나타내는 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기」는, 바람직하게는 메톡시 메 톡시기이다.
R31로 나타내는 「Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기」의 치환기 Ra는, 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 아실옥시기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 하이드록시기이다. C1-C6 알킬기로 치환하는 Ra의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1개 또는 2개 이상이다. 치환기 Ra 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R31로 나타내는 「Ra에 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노기」의 치환기 Ra는, 상기와 같이, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기이며, 바람직하게는 C1-C14 아실기이며, 보다 바람직하게는 아세틸기이다.
아미노기에 치환하는 Ra의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1개이며, 보다 바람직하게는 0개이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기」에서 「C3-C6 사이클로 알킬」은, 바람직하게는 사이클로 프로필기이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기」의 치환기 Rb는 할로겐 원자, 아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기이다.
해당 Rb로 나타내는 「할로겐 원자」는, 바람직하게는 불소 원자이다.
해당 Rb로 나타내는 「C1-C6 알콕시기」는, 바람직하게는 C1-C3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메 톡시기이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 사이클로 알킬기」의 치환기 Rb는, 바람직하게는 아미노기이다. C3-C6 사이클로 알킬기에 치환하는 Rb의 수는 특히 한정되지 않으나 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1개이다. 치환기 Rb의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알콕시기」의 「C1-C6 알콕시기」는, 바람직하게는 C1-C3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알콕시기」의 치환기 Rb는, 상기와 같이, 할로겐 원자, 아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기이며, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.C1-C6 알콕시기에 치환하는 Rb의 수는 특히 한정되지 않으나, 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1개 또는 2개이다. 치환기 Rb 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R31로 나타내는 「C2-C7 알콕시 카르보닐기」는, 바람직하게는 C2-C4 알콕시 카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 메톡시 카르보닐기이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C14 아실기」에서 「C1-C14 아실기」는, 바람직하게는 아세틸기이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C14 아실기」의 치환기 Rb는, 상기와 같이, 할로겐 원자, 아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기이며, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.C1-C14 아실기에 치환하는 Rb의 수는 특히 한정되지 않으나, 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1~3개이다. 치환기 Rb의 수가 2개 이상의 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R31로 나타내는 「티오아미드기」는, 바람직하게는 -C(=S)-NH2이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기」의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
R31로 나타내는 「Rb에 의해 치환되어 있어도 좋은 C6-C14 방향족 탄화수소기」의 치환기 Rb는, 상기와 같이, 할로겐 원자, 아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기이며, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다. C6-C14 방향족 탄화수소기에 치환하는 Rb의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1개이다. 치환기 Rb의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R31로 나타내는 「Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소환식기」의 「5~10원의 불포화 복소환식기」는, 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 완전 또는 부분적으로 불포화인 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자, 황 원자와 산소 원자 에서 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 5~6원의 불포화 복소환식기이다. 바람직하게는 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 테트라졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디하이드로 옥사디아졸릴기를 들 수 있으며, 바람직하게는 피라졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 2,3-디하이드로-1,3,4-옥사졸릴기이다.
R31로 나타내는 「1 또는 2 이상의 Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10 원의불포화 복소환식기」의 치환기 Rc는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C1-C14 아실옥시기, 또는 C7-C13 아랄킬 옥시기이다.
Rc로 나타내는 「할로겐 원자」는, 바람직하게는 불소 원자이다.
Rc로 나타내는 「하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 하이드록시 에틸기이다.
Rc로 나타내는 「할로게노 C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 할로게노 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로 메틸기, 디플루오로 에틸기이다.
Rc로 나타내는 「C1-C14 아실기」는, 바람직하게는 아세틸기, 사이클로 뿌로빠노이루 기이다.
Rc로 나타내는 「C1-C14 아실아미노기」는, 바람직하게는 아세틸 아미노기이다.
Rc로 나타내는 「C1-C14 아실옥시기」는, 바람직하게는 아세틸 옥시기이다.
Rc로 나타내는 「C7-C13 아랄킬 옥시기」는, 바람직하게는 벤질 옥시기이다.
R31로 나타내는 「Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 5~10원의 불포화 복소환식기」의 치환기 Rc는, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 또는 옥소기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬기 또는 옥소기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. 5~10원의 불포화 복소 환식기에 치환하는 Rc의 수는 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0개, 즉, 무치환이거나, 또는 1 또는 2개 이상이며, 보다 바람직하게는 0개이다. 치환기 Rc의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
R31로 나타내는 「Rd 및 Re 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기」는, 구체적으로 다음 화학식(II)로 표시된다.
[화학식 3]
Figure 112021084375172-pat00003
기 Rd 및 Re는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시기, C7-C13 아랄킬 옥시기, 또는 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기이거나, 또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어, 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 4~10원의 포화 또는 불포화의 복소환식기, 스피로 복소환식기 또는 가교 복소환식기를 형성한다.
Rd 또는 Re로 나타내는 「C7-C13 아랄킬 옥시기 」는, 바람직하게는 벤질 옥시기이다.
Rd 또는 Re로 나타내는 「하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 하이드록시 에틸기이다.
Rd 또는 Re가, 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 「아미노기로 치환되어 있어도 좋은 4~10원의 포화의 복소환식기」에 있어서의 「포화의 복소환식기」는 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 4~10원의 포화 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 5~6원의 포화 복소환식기이고, 특히 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라디닐기, 모르폴리노기이다.
Rd 또는 Re가, 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 「아미노기로 치환되어 있어도 좋은 4~10원의 포화 또는 불포화의 복소환식기」에서 「불포화의 복소환식기 」는, 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 5~6원의 불포화 복소환식기이고, 특히 바람직하게는 피롤릴기이다.
Rd 또는 Re가, 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 「스피로 복소환식기 」는, 바람직하게는 모노스피로 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 옥소 아자스피로 노나닐 카바모일기, 아자스피로옥타닐 카바모일기이다.
Rd 또는 Re가, 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 「가교 복소환식기 」는, 바람직하게는 이환계 가교 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 옥소 아자바이사이클로옥타닐 카바모일기이다.
R31로 나타내는 「Rd 및 Re 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기」의 치환기 Rd 및 Re는, 바람직하게는 동일 또는 상이하며,, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬이거나,
또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어, 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 5~6원의 포화 복소환식기, 모노스피로 복소환식기 또는 이환계 가교 복소환식기를 형성하는 것이다.
R31로 나타내는 「Rd 및 Re 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기」는, 바람직하게는 -CONH2 기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기, 하이드록시 아미노 카르보닐기, (C7-C13 아랄킬)옥시아미노 카르보닐기, 또는 환형 아미노 카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 -CONH2 기, (모노 또는 디 C1-C3 알킬)아미노 카르보닐기, 하이드록시 아미노 카르보닐기, 벤질옥시 아미노 카르보닐기, 피 롤리딘-1-일 카르보닐기, 피페리딘-1-일 카르보닐기, 피페라진-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 아제티딘-1-일 카르보닐기, 옥소아자바이사이클로 옥타닐 카르보닐기, 옥소아자스피로 노나닐 카르보닐기, 아자스피로 옥타페닐 카르보닐기이며, 특히 바람직하게는 -CONH2기, 디메틸 아미노 카르보닐기, 또는 피롤리딘-1-일 카르보닐기이다.
R31로 나타내는 「-S(=O)2Rf」의 Rf는, 아미노기, C1-C6 알킬기, 또는 4~10 원의 포화 복소환식기이다.
Rf로 나타내는 C1-C6 알킬기는, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
Rf로 나타내는 4~10원의 포화 복소환식기는, 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 4~10원의 포화 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 5~6원의 포화 복소환식기이고, 특히 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라디닐기이다.
R31로 나타내는 「-S(=O)2Rf」는, 바람직하게는 아미노 설포닐기, 메틸 설포닐기, 또는 피페리디노 설포닐기이다.
R3에 치환할 수 있는 기 R31은, 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬(할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 아미노기(C1-C14 아실기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로 알킬기(아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C14 방향족 탄화수소기(할로겐 원자, 아미노기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), Rd 및 Re 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기(여기서, Rd 및 Re는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시기, C7-C13 아랄킬 옥시기, 또는 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기이거나, 또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어, 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 4~10원의 포화 또는 불포화의 복소환식기, 스피로 복소환식기 또는 가교 복소환식기를 형성한다) 또는 -S(=O)2Rf(여기서, 상기 Rf는 아미노기, C1-C6 알킬기, 또는 4~10원의 포화 복소환식기이다)이다.
보다 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬(할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 아미노기, C3-C6 사이클로 알킬기(아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C10 방향족 탄화수소기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), -CONH2기(모노 또는 디 C1-C6 알킬) 아미노 카르보닐기, 하이드록시 아미노 카르보닐기, (C7-C13 아랄킬)옥시 아미노 카르보닐기, 환상 아미노 카르보닐기, 아미노 설포닐기, C1-C6 알킬 설포닐기, 또는 피페리디노 설포닐기이다.
보다 바람직하게는, 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자 및 하이드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 5 또는 6원의 불포화 복소환식기, -CONH2기(모노 또는 디 C1-C6 알킬) 아미노 카르보닐기, 또는 하이드록시 아미노 카르보닐기이다.
보다 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알콕시기 또는 -CONH2기이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3에 치환하는 기가 2개 이상으로, R3의 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들이 결합하는 탄소 원자 하나가 되어 형성하는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환 」은 해당 환, 예를 들면, 벤젠 환에 축합하는 환이다. 「치환기를 가지고 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환 」에 있어서 「4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환 」은, 바람직하게는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분적으로 불포화인 복소환이며, 보다 바람직하게는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환이며, 보다 바람직하게는 산소 원자를 1 또는 2개 가지는 단환성 6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환이다.
「Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환」의 치환기 Rc는, 상기와 같이, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기, C1-C14 아실옥시기, 또는 C7-C13 아랄킬 옥시기이고, 바람직하게는 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기이고, 보다 바람직하게는 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기이다. 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환에 치환하는 Rc의 수는, 특히 정되지 않으나, 바람직하게는 1~3개이다. 치환기 Rc의 수가 2개 이상인 경우, 기의 종류는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
「Rc에 의해 치환되어 있어도 좋은 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환 또는 복소환」은, 바람직하게는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C13 아랄킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분적으로 불포화인 복소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C13 아랄킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
보다 바람직하게는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
보다 바람직하게는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기, 아미노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
보다 바람직하게는, 산소 원자를 1 또는 2개 가지는 단환성 6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3의 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우에 형성되는 축합 환은, 예를 들면, 크로 만 환, 디하이드로 벤조옥사딘 환, 디하이드로 인덴 환, 인돌린 환, 테트라하이드로 퀴녹살린 환, 디하이드로 벤조디옥사인 환, 테트라하이드로 나프탈렌 환, 테트라하이드로 퀴놀린 환, 테트라하이드로 이소퀴놀린 환, 디하이드로 벤조티오펜 환, 이소인돌린 환, 디하이드로 이소벤조퓨란 환, 디하이드로 벤조이미다졸 환 등을 들 수 있다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3는, 바람직하게는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R3는, R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C 13 아랄킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다) 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분적으로 불포화인 복소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C13 아랄킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성할 수 있으며;
R31는 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬(할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 아미노기(C1-C14 아실기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로 알킬기(아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C14 방향족 탄화수소기(할로겐 원자, 아미노기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), Rd 및 Re에 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노 카르보닐기(여기서, Rd 및 Re는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시기, C7-C13 아랄킬 옥시기, 또는 하이드록시기로 치환 되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬이거나,
또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나가 되어, 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성 4~10원의 포화 또는 불포화의 복소환식기, 스피로 복소환식기 또는 가교 복소환식기를 형성) 또는 -S(=O)2Rf(여기서, 상기 Rf는 아미노기, C1-C6 알킬기, 또는 4~10원의 포화 복소환식기이다)이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3는, 보다 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R3는, R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성하여도 좋고;
R31는 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬(할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1 -C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 아미노기, C3-C6 사이클로 알킬기(아미노기준에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C10 방향족 탄화수소기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), -CONH2 기(모노 또는 디 C1-C6 알킬) 아미노 카르보닐기, 하이드록시 아미노 카르보닐기, (C7-C13 아랄킬)옥시 아미노 카르보닐기, 환상 아미노 카르보닐기, 아미노 설포닐기, C1-C6 알킬 설포닐기, 또는 피페리디노 설포닐기이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3는, 보다 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기(여기서, 상기 C6-C10 방향족 탄화수소기는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 또한 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 질소 원자, 황 원자와 산소 원자 에서 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기, 아미노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성해도 좋다). 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 5~6원의 완전 불포화 복소환식기(할로겐 원자, 하이드록시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬) 아미노 카르보닐기, 피롤리딘-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 2-옥사-7-아자스피로 [3.5] 노나닐기, 3-옥사-8-아자바이사이클로 [3.2.1] 옥타닐기 및 8-옥사-3-아자바이사이클로 [3.2.1] 옥타닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이고;
R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자 및 하이드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 5 또는 6원의 불포화 복소환식기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기, 또는 하이드록시 아미노 카르보닐기이다.
또한, 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3은, 특히 바람직하게는 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱이 벤젠 고리의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 산소 원자를 1 또는 2개 가지는 단환성 6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성해도 좋다), 또는 피리딜기(-CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기, 또는 피롤리딘-1-일 카르보닐 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이고;
R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알콕시기 또는 -CONH2기이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R4는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
R4로 나타내는 「C1-C6 알킬기」는, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R4는, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식(I)로 표시되는 본 발명 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하의 것을 들 수 있다.
화학식(I) 중,
X1은, 산소 원자 또는 황 원자이고,
X2는, 산소 원자이며,
X3는, -NH-이며,
X4는, 수소 원자 또는 메틸기이고,
R1은, -C(R11)(R12)-(여기서, 상기 R11 및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다)이며,
R2는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는, R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱이 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우에는, 이들은 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성하여도 좋고,
R21는 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C3-C6 사이클로 알킬기, 페닐기(할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, 모르폴리노기, 피페리디닐기 및 모르폴리노 카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이며,
R3는, C6-C10 방향족 탄화수소기, 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 완전 불포화 복소환식기이고, 여기서, 상기 R3는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱이 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되고 있어도 좋다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 하이드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성하여도 좋고,
R31는 할로겐 원자, 시아노기, 나이트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬(할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 아미노기, C3-C6 사이클로 알킬기(아미노기준에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), C6-C10 방향족 탄화수소기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군 로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬) 아미노 카르보닐기, 하이드록시 아미노 카르보닐기, (C7-C13 아랄킬) 옥시 아미노 카르보닐기, 환상 아미노 카르보닐기, 아미노 설포닐기, C1-C6 알킬 설포닐기, 또는 피페리디노 설포닐기이고,
R4는, 수소 원자인 화합물 또는 이의 염.
또한, 화학식(I)로 표시되는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은 이하의 것을 들 수 있다.
X1은, 산소 원자이고,
X2는, 산소 원자이며,
X3는, -NH-이며,
X4는, 수소 원자이고,
R1은, -C(R11)(R12)-((여기서, 상기 R11은 C1-C6 알킬기, 상기 R12은 수소 원자이다)이며,
R2는, C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는 R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우에는 그 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환 되어 있어도 좋다)를 형성하여도 좋고,
R21은, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 질소 원자를 1~3개 가지는 단환성 5 또는 6원의 불포화 복소환식기(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다) 이며,
R3는, C6-C10 방향족 탄화수소기(여기서, 상기 C6-C10 방향족 탄화수소기는 R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱이 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2 하나의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기, 아미노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실 아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성할 수 있다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 5~6원의 완전 불포화 복소환식기(할로겐 원자, 하이드록시기를 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기, 피롤리딘-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 2-옥사-7-아자스피로 [3.5] 노나닐기, 3-옥사-8-아자바이사이클로 [3.2.1] 옥타닐기 및 8-옥사-3-아자바이 사이클로 [3.2.1] 옥타닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이며,
R31는, 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알킬(할로겐 원자 및 하이드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다), C1-C6 알콕시기(할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 5~6원의 불포화 복소환식기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬) 아미노 카르보닐기, 또는 하이드록시 아미노 카르보닐기이고,
R4는, 수소 원자인 화합물 또는 이의 염.
화학식(I)로 표시되는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은 이하의 것을 들 수 있다.
화학식(I) 중,
X1은, 산소 원자이고,
X2는, 산소 원자이며,
X3는, -NH-이며,
X4는, 수소 원자이고,
R1은, -C(R11)(R12)-(여기서, 상기 R11은 메틸기, 상기 R12은 수소 원자이다)이며,
R2는, 페닐기, 또는 나프틸기이며, 여기서, 상기 R2는 R21에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱이 방향족 탄화수소환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성하여도 좋고,
R21는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
R3는, 페닐기(여기서, 상기 페닐기는, R31에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한, 더욱이 벤젠 환의 인접한 탄소 원자에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 해당 환에 축합하는 산소 원자를 1 또는 2개 가지는 단환성 6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(하이드록시기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 형성해도 좋다), 또는 피리딜기(-CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기, 또는 피롤리딘-1-일 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이며,
R31는, 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알콕시기 또는 -CONH2 기이며,
R4는, 수소 원자인 화합물 또는 이의 염.
특히, 바람직한 본 발명 화합물로서는, 이하의 것을 들 수 있다.
(1) 5-브로모-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(2) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(3) 5-브로모-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(4) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(5) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(2-플루오로나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(6) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(3-에틸-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(7) 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(8) 5-브로모-2-(N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드;
(9) 2-(N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-5-클로로벤즈아미드;
(10) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-6-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-설폰아미드;
(11) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸-d3-크로만-8-설폰아미드;
(12) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸크로만-8-설폰아미드;
(13) N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-5-클로로-4-하이드록시-4-메틸크로만-8-설폰아미드;
(14) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸-d3-크로만-8-설폰아미드;
(15) 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시크로만-8-설폰아미드;
(16) 3-클로로-6-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-N,N-디메틸피콜린아미드;
(17) 4-아미노-2-메톡시-N-((1S,2R)-2-(8-메틸나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드;
(18) 4-아미노-N-((1S,2R)-2-(2,3-디하이드로-1Ｈ-인덴-4-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드; 및
(19) 5-클로로-2-(((1S,2R)-메틸-d3-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드.
다음으로, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 대하여 예를 들어 설명한다. 본 발명의 화학식(I)로 표시되는 화합물은 예를 들면, 하기의 제조법에 의해 제조할 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 4]
Figure 112021084375172-pat00004
〔식 중, L1은 탈리기을 나타낸다. 이 외의 기호는 상기와 동의이다.〕
[A-1]
본 공정에서는, 일반식(1)로 표시되는 화합물을, R11MgHal로 표시되는 Grignard 시약 등의 유기 금속 시약(3)과 반응시킴으로써, 일반식(4)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
Grignard 시약(3)의 사용량은, 화합물(1)에 대해, 0.8~20 당량, 바람직하게는 1.0 ~ 10 당량이다. 반응 온도는 -80℃ ~ 100℃이며, 바람직하게는 -78℃ ~ 50℃이다.반응 시간은 0.1 ~ 24시간이며, 바람직하게는 0.1 ~ 3시간이다.
본 공정은, 일반식(1)로 표시되는 화합물을 Grignard 시약(3)의 대신으로 일반 공지의 환원제와 반응시킴으로써 일반식(4) R11 = H로 표시되는 화합물에 대해서도 제조할 수 있다.
사용되는 환원제로서는, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 디에톡시 알루미늄 리튬, 수소화 트리에톡시 알루미늄 리튬, 수소화 트리-t-부톡시 알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄 마그네슘, 수소화 알루미늄 염화 마그네슘, 알루미늄 하이드라이드 나트륨, 수소화 트리에톡시 알루미늄 나트륨, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨, 수소화 디이소부틸 알루미늄(이하 DIBAL-H) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨이다.
사용되는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로 퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올류(메탄올, 에탄올 등), 물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다.
환원제의 사용량은, 화합물(1)에 대하여, 0.8 ~ 10 당량, 바람직하게는 1 ~ 5 당량이다.
반응 온도는 0℃ ~ 용매의 끓는점 온도이며, 바람직하게는 0 ~ 40℃이다. 반응 시간은 0.05 ~ 24시간이며, 바람직하게는 0.2 ~ 2시간이다. 이렇게 하여 얻어진 일반식(4)로 표시되는 화합물은, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[A-2]
본 공정에는, 일반식(2)로 표시되는 화합물을 통상 공지의 환원제와 반응시킴으로써, 일반식(4)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
사용되는 환원제로서는, 수소화 붕소 나트륨을 들 수 있다.
사용되는 반응 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올류(메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜 등), 물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.
환원제의 사용량은, 화합물(2)에 대해 0.8 ~ 10 당량, 바람직하게는 1 ~ 5 당량이다.
반응 온도는 0℃ ~ 용매의 끓는점 온도이며, 바람직하게는 0 ~ 40℃에서의 반응 시간은 0.05 ~ 24시간이며, 바람직하게는 0.2 ~ 2시간이다. 이렇게 하여 얻어진 일반식(4)로 표시되는 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[A-3]
본 공정은 일반식(4)로 표시되는 화합물을, 할로겐화제 또는 할로겐화 설포닐 탄화수소와 반응시킴으로써 일반식(5)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
L1으로 나타내는 탈리기는, 예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 메틸 설포닐 옥시기, 트리플루오로 메틸 설포닐 옥시기, p-톨릴 설포닐 옥시기 등의 유기 설포닐 옥시기를 들 수 있다.
사용되는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘 등)가 예시되며, 바람직하게는 에테르류이다.
사용되는 할로겐화제로는, 염화 티오닐, 염화 옥사릴, 오염화 인, 삼염화 인, 브롬화 티오닐, 삼브롬화 인 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염화 티오닐, 삼브롬화 인이다. 할로겐화 설포닐 탄화수소로서는, 메탄 설포닐 클로라이드, 에탄 설포닐 클로라이드, p-톨루엔 설포닐 클로라이드 및 페닐 설포닐 클로라이드 등을 들 수 있다.
사용되는 반응 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등)이 예시되며, 바람직하게는 디클로로 메탄이다.
할로겐화제 또는 할로겐화 설포닐 탄화수소류의 사용량은, 화합물(4)에 대해 0.3 당량 ~ 20 당량, 바람직하게는 0.3 당량 ~ 4 당량이다.
반응 온도는, -20℃ ~ 100℃, 바람직하게는 0℃ ~ 100℃이다. 반응 시간은, 일반적으로 0.01시간 ~ 200시간, 바람직하게는 0.5시간 ~ 24시간이다. 이렇게 하여 얻어진 일반식(5)로 표시되는 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112021084375172-pat00005
[식중의 기호는 상기와 동의이다.]
[B-1]
본 공정에는, 일반식(1) 또는(5)로 표시되는 화합물과 용이하게 입수 가능한 화합물(6)으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시킴으로써, 일반식(7)로 표시되는 니켈 착체를 제조할 수 있다.
사용되는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세토나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(N,N-디메틸 포름아마이드(이하, DMF라고도 함), N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등의 유기 용매 또는 이들의 혼합물이 예시되고, 바람직하게는 DMF이다.
이용할 수 있는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필 에틸아민, N-메틸 모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 염, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드, 리튬 디이소 프로필 아미드 등의 리튬 아미드계의 강염기, 리튬 헥사메틸 디실라잔, 나트륨 헥사메틸 디실라잔, 칼륨 헥사메틸 디실라잔 등의 헥사 메틸 디실라잔계의 강염기 등이 예시되며, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 등이 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물(6)에 대해 일반적으로 0.1 ~ 100 당량, 바람직하게는 1 ~ 20 당량이다.
화합물(1) 또는(5)의 사용량은, 화합물(6)에 대해, 0.5 ~ 10 당량, 바람직하게는 1 ~ 5 당량이다.
반응 온도는 -80 ~ 50℃이며, 바람직하게는 -60 ~ 40℃이다. 반응 시간은 0.2 ~ 24시간이며, 바람직하게는 0.5 ~ 6시간이다. 상기 제조 방법에 있어서 반응 하는 압력은, 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, 약 0.1 ~ 10 기압으로 할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(7)로 표시되는 니켈 착체는, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[B-2]
본 공정에는, 일반식(7)로 표시되는 니켈 착체 또는 이의 염과 산을 반응시키는 것에 의해, 일반식(8)로 표시되는 아미노산을 제조할 수 있다.
사용되는 산으로는 특히 한정되지 않고, 공지의 산이면 좋다. 산으로서는, 무기산도 좋고, 유기산이여도 좋다. 무기산으로는, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 과염소산 등의 무기산 등을 들 수 있다. 유기산으로서는, 예를 들면, 초산, 트리플루오로 초산, 메탄 설폰산, 트리플루오로 메탄 설폰산, 옥살산, 프로피온산, 낙산(부틸산), 길초산(펜탈산) 등을 들 수 있다. 염산, 황산, 트리플루오로 초산, 메탄 설폰산이 바람직하고, 염산, 메탄 설폰산이 보다 바람직하다.
산의 사용량은, 특히 한정되지 않으나, 일반식(7)로 표시되는 니켈 착체에 대해 통상 0.1 ~ 50 당량으로 할 수 있으며, 0.3 ~ 10 당량으로 하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매는 알코올이 바람직하고, 메탄올, 에탄올을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
반응 온도로는, 일반적으로 0℃ ~ 100℃이면 좋고, 40 ~ 80℃인 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 ~ 72 시간이면 되고, 0.1 ~ 10 시간인 것이 바람직하다. 상기 제조 방법에 있어서 반응하는 압력은 특히 한정되지 않으며, 예를 들면 0.1 ~ 10 기압으로 할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(8)로 표시되는 아미노산은 후술하는 공지의 분리 정제 수단 또는 보호 및 탈보호의 변환을 수행하는 것에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112021084375172-pat00006
[식중의 기호는 상기와 동의이다.]
[C-1]
본 공정에서는, 일반식(9)로 표시되는 화합물과 일반 공지의 환원제를 이용하여 일반식(10)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
환원제로서는, 수소화 트리(에톡시)알루미늄 리튬, 수소화 트리(sec-부틸) 붕소 리튬, DIBAL-H 등을 들 수 있고, DIBAL-H가 바람직하다.
환원제 사용량은, 화합물(9)에 대해 통상 1 ~ 10 당량, 바람직하게는 2.0 ~ 10 당량이다.
사용되는 용매로서는, 에테르계 용매(테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등), 비프로톤성 극성 용매(N,N-디메틸 포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴 등), 할로겐계 용매(디클로로 메탄, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소계 용매(톨루엔, 자일렌 등) 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 디클로로 메탄이다.
반응 온도는 -100℃ ~ 50℃이고, 바람직하게는 -100 ~ 10℃이다. 반응 시간은 0.1 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.2 ~ 5 시간이다.
상기 제조 방법에 있어서 반응하는 압력은, 특히 한정되지 않으며, 예를 들면 약 0.1 ~ 10 기압으로 할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 일반식(10)로 표시되는 화합물은, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
또한, 일반식(9)로 표시되는 화합물은 문헌 기재의 방법(국제 공개 WO2011 / 071565호 공보)에 준하는 방법 또는 참고예·실시예에 기재된 방법 등을 필요에 따라 적절히 조합하는 것에 의해, 제조할 수 있다.
[C-2]
본 공정에는, 상기 일반식(10)로 표시되는 화합물 및 시안화제 및 암모니아와 반응시키는 것에 의해, 상기 일반식(11)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
사용되는 시안화제로는, 예를 들면, 시안화 수소, 금속 시아나이드, 시안히드린 화합물, 시안화 아실, 할로겐화 시안 등을 들 수 있다. 금속 시아나이드는, 예를 들면, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등의 알칼리 금속 시안화물; 시안화 칼슘 등의 알칼리 토류 금속의 시안화물; 시안화 구리 등의 전이 금속 시안화물 등이 포함된다. 바람직하게는 시안화 칼륨이다.
본 공정에서 사용되는 암모니아로서는, 암모니아 가스, 액체 암모니아 또는 암모니아 수용액의 어떤 것도 사용 가능하나, 복잡한 반응 장치를 필요로 하지 않는 점에서 암모니아 수용액이 바람직하다.
사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 에테르계 용매(테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등), 비프로톤성 극성 용매(N,N-디메틸 포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴 등), 할로겐계 용매(디클로로 메탄, 클로로포름 등), 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 알코올 계 용매(메탄올, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 물과 메탄올의 혼합 용매이다.
사용되는 시안화제의 사용량은, 화합물(10)에 대해, 통상 1 ~ 10 당량, 바람직하게는 2.0 ~ 5.0 당량이다. 반응에 사용하는 암모니아 양으로서는, 화합물(10)에 대해, 1.5 ~ 10 당량으로 하는 것이 바람직하고, 1.8 ~ 2.5 당량으로 하는 것이보다 바람직하다. 또한 필요에 따라 염화 암모늄을 가할 수 있다. 사용량에 관해서는 화합물(10)에 대해, 일반적으로 0.2 ~ 2.0 당량, 바람직하게는 0.1 ~ 0.5 당량이다.
반응 온도는 -100℃ ~ 100℃이고, 바람직하게는 0 ~ 60℃이다. 반응 시간은 0.1 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.2 ~ 5 시간이다. 상기 제조 방법에 있어서 반응 하는 압력은 특히 한정되지 않으며, 예를 들면, 약 0.1 ~ 10 기압으로 할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(11)로 표시되는 화합물은, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[C-3]
본 공정에는, 상기 일반식(11)로 표시되는 화합물을 [B-2]와 동일한 방법에 의해, 상기 일반식(12)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(12)로 표시되는 화합물은, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다. 이하, 일반식(8)와 일반식(12)로 표시되는 화합물의 후공정에 대하여 일반식(12)를 예를 들어 설명한다.
또한, 본 공정에 있어서, R1과 R2는 보호·탈보호 또는 본 발명에 해당하는 구조로 변환할 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112021084375172-pat00007
[식 중, L2는 탈리기을 나타낸다. 이 외의 기호는 상기와 동의이다.]
[D-1]
본 공정에는, 일반식(12)로 표시되는 아미노산을 일반식(13)으로 표시되는 설폰산 할라이드와 염기 존재 하에 반응시킴으로써 일반식(14)로 표시되는 카르복실산을 제조할 수 있다.
사용되는 염기로는, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 염과 트리메틸 아민, 트리에틸 아민, 트리프로필 아민, 디이소프로필 에틸 아민, N-메틸 모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민이 예시되며, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
사용되는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로헥산 등), 나이트릴류(아세트나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등)의 유기 용매, 물 등을 들 수 있다. 이들의 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 좋다.
염기 및 아민의 당량 수는 각각 0.5 ~ 10 당량, 바람직하게는 1.0 ~ 5.0 당량이다.
설폰산 할라이드의 사용량은, 일반식(12)로 표시되는 화합물에 따라 적절히 설정되는 것으로 특히 한정되지 않지만, 일반식(12)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 2.0 ~ 5.0 당량 정도로 하는 것이 바람직하고, 1.0 ~ 2.5 당량 정도로 하는 것이 보다 바람직하다.
반응 온도로는, 일반식(12)로 표시되는 화합물에 따라 적절히 설정되는 것으로 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, -20 ~ 70℃이며, 0 ~ 40℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.2 ~ 6.0 시간이다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(14)로 표시되는 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
또한 일반식(13)로 표시되는 화합물은 문헌 기재 방법(Tetrahedoron Lett.51,418-421(2010))에 준하는 방법 또는 참고예·실시예에 기재된 방법 등을 필요에 따라 적절하게 조합하여 제조 할 수 있다.
[D-2]
본 공정에는, 일반식(14)로 표시되는 카르복실산을 축합제 및 하이드라진과 반응시킴으로써 일반식(15)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 또는 적절한 보호기를 가지는 하이드라진 유도체를 일반식(14)로 표시되는 카르복실산에 대해 동일한 방법으로 반응시킨 후, 보호기를 이탈시키는 반응을 수행함으로써 제조할 수도 있다.
축합제로는, 예를 들면, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(이하 CDI), 디사이클로 헥실 카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 CDI이다.
사용되는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세트나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등의 유기 용매를 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다 .
축합제의 사용량은, 일반식(14)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 50 당량이며, 1 ~ 5 당량 정도로 하는 것이 바람직하다. 하이드라진의 사용량은 일반식(14)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 100 당량이며, 1 ~ 5 당량 정도로 하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸 아미노 피리딘, 디아자바이사이클로 운데센 등의 유기 염기류를 들 수 있다.
반응 온도는, -20 ~ 80℃이며, 0 ~ 40℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로, 0.05 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.05 ~ 6 시간으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(15)로 표시되는 화합물은, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[D-3]
본 공정에는, 일반식으로 표시되는 화합물(15)를, 아실화제와 반응시킴으로써 고리화하여, 본 발명의 일반식으로 표시되는 화합물(16)을 제조할 수 있다.
아실화제로서는, 예를 들면 클로로포름산 이소부틸, CDI, 포스겐, 트리포스겐 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 CDI이다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸 아민, 피리딘, 4-디메틸 아미노 피리딘, 디아자바이사이클로 운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
아실화제의 사용량은, 일반식(15)로 표시되는 화합물에 대하여, 일반적으로 1 ~ 50 당량 정도로 하는 것이 바람직하고, 1 ~ 5 당량 정도로 하는 것이보다 바람직하다.
사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세토나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등)의 유기 용매를 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 -20 ~ 80℃이며, 0 ~ 50℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.5 ~ 8 시간이다. 이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 일반식(16)로 표시되는 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식(16)로 표시되는 화합물은, 먼저 일반식(12)로 표시되는 아미노산의 아미노기를 1) 일반적으로 공지된 적절한 보호기로 보호, 2) [D -2]와 같은 방법으로 카르복실산 부위를 옥사디아졸론 고리로 변환, 3) 일반적으로 공지의 방법으로 탈보호, 4) [D-1]과 동일한 방법으로 설폰아미드화하는 것에 의해 합성 할 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112021084375172-pat00008
[식에서, 기호는 상기와 동의이다.]
[E-1]
본 공정에는, 일반식(15)로 표시되는 화합물을, 이황화 탄소와 반응시킴으로써, 본 발명의 일반식(17)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속염, 트리에틸아민 등의 유기 아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡 사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드, 리튬 디이소 프로필 아미드 등 금속 아미드류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화 칼륨이다.
염기의 사용량은, 일반식(15)로 표시되는 화합물에 대하여, 통상 1 ~ 20 당량, 바람직하게는 1 ~ 5 당량이다. 이황화 탄소의 사용량은, 일반식(15)에서 표시되는 화합물에 대하여 통상 1 ~ 20 당량, 바람직하게는 1 ~ 5 당량이다.
사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, 알코올류(메탄올, 에탄올, 프로판올), 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 1 2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등의 유기 용매, 물 등을 들 수 있고 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 0 ~ 150℃이며, 20 ~ 100℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로, 0.5 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 1.0 ~ 12 시간이다. 이렇게 하여 얻어진 본 발명의 일반식(17)로 표시되는 화합물은, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.
[화학식 9]
Figure 112021084375172-pat00009
[식중, 기호는 상기와 동의이다.]
[F-1]
본 공정으로는, 일반식(14)로 표시되는 화합물을 티오세미카바자이드와 축합 반응시키는 동시에 고리화시키는 것으로, 본 발명의 일반식(18)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들면 CDI, 디사이클로 헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노 프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노 프로필)카르보디이미드 염산염이다.
사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세토나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등의 유기 용매를들 수 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다
축합제의 사용량은, 일반식(14)로 표시되는 화합물에 대하여, 일반적으로 1.0 ~ 50 당량이며, 1 ~ 5 당량 정도로 하는 것이 바람직하다. 티오세미카바자이드의 사용량은, 일반식(14)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 100 당량이며, 1.0 ~ 5.0 당량 정도로 하는 것이 바람직하다. 염기로서, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸 아민, 피리딘, 4-디메틸 아미노 피리딘, 디아자바이사이클로 운데센 등의 유기 염기류를 들 수 있다.
반응 온도는, -20 ~ 180℃이며, 0 ~ 100℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로, 0.05 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.05 ~ 6 시간으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 일반식(18)로 표시되는 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112021084375172-pat00010
[식중, 기호는 상기와 동의이다.]
[G-1]
본 공정으로는, 일반식(14)로 표시되는 카르복실산을 축합제 및 암모니아와 반응시킴으로써 일반식(19)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
축합제로는, 예를 들면 1, 1'-카르보닐 디이미다졸(이하 CDI), 디사이클로 헥실 카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노 프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 CDI이다.
사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세토나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등의 유기 용매를 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다 .
축합제의 사용량은 일반식(14)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 50 당량이며, 1 ~ 5 당량 정도로 하는 것이 바람직하다. 암모니아는 수용액 또는 염산염을 이용하며, 이의 사용량은 일반식(14)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 100 당량이며, 1.0 ~ 5.0 당량 정도로 하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸 아미노 피리딘, 디아자바이사이클로 운데센 등의 유기 염기류를 들 수 있다.
반응 온도는, -20 ~ 80℃이며, 0 ~ 40℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로, 0.05 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.05 ~ 6 시간으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(19)로 표시되는 화합물은, 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[G-2]
본 공정으로는, 일반식(19)로 표시되는 아미드 화합물로부터 일반식(20)로 표시되는 나이트릴 화합물을 제조할 수 있다.
탈수제로서는, 예를 들면 염화 옥살릴, 염화 티오닐, 사이아누르산 클로라이드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 사이아누르산 클로라이드이다.
사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세토나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등의 유기 용매를 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다 .
탈수제의 사용량은, 일반식(19)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 50 당량이다.
반응 온도는, -20 ~ 80℃이며, 0 ~ 40℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.05 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.05 ~ 3 시간으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이렇게 하여 얻어지는 일반식(20)로 표시되는 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
[G-3]
본 공정으로는, 일반식(20)로 표시되는 나이트릴로부터, 하이드록시 아민을 부가하여 얻어지는 아미드 옥심 화합물, 아실화제를 반응시킨 후, 가열에 의한 고리화 반응을 실시하여 일반식(21)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
아미드 옥심체를 얻는 반응에 사용하는 하이드록시 아민의 사용량은, 일반식(20)로 표시되는 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 50 당량이다.
사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세토나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N-디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등의 유기 용매를들 수 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다 .
반응 온도는 -20 ~ 100℃이며, 0 ~ 60℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.05 ~ 3 일이며, 바람직하게는 0.05 ~ 12 시간으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이렇게 하여 얻어지는 아미드 옥심 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 붙일 수 있다.
아미드 옥심체에 대한 아실화제로서는, 예를 들면 클로로 포메이트 2-에틸 헥실, CDI, 포스겐, 트리포스겐 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 클로로 포메이트 2-에틸 헥실이다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이 프로필 에틸 아민, 피리딘, 4-디메틸 아미노 피리딘, 디아자바이사이클로 운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
아실화제의 사용량은, 아미드 옥심 화합물에 대하여 일반적으로 1 ~ 50 당량 정도로 하는 것이 바람직하고, 1 ~ 3 당량 정도로 하는 것이 보다 바람직하다.
사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면 에테르류(디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐 탄화수소류(디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로 에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 사이클로 헥산 등), 나이트릴류(아세토나이트릴, 프로피오 나이트릴 등), 아미드류(DMF, N,N -디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논 등)의 유기 용매를 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 반응 도중에 대체할 수 있다.
아실화제와 반응 온도는 -20 ~ 80℃이며, 0 ~ 40℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.5 ~ 3 시간이다. 또한 얻어진 아실체에 대한 고리화 반응의 반응 온도는 0 ~ 150℃이며, 0 ~ 120℃로 하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 0.5 ~ 12 시간이다. 이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 일반식(21)로 표시되는 화합물은 후술하는 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식(I)로 표시되는 화합물 및 이의 중간체, 예를 들면, 재결정, 정출, 증류, 컬럼 크로마토그래피 등의 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다. 본 발명 화합물 및 합성 중간체는, 일반적으로, 공지의 방법으로 이의 약리학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있으며, 또한, 상호 변환 가능하다.
본 발명 화합물은, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 회전 이성질체가 존재하는 경우는 어떠한 이성체도 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들면, 본 발명 화합물에 광학 이성질체가 존재하는 경우에는, 특히 명시하지 않는 한, 라세미체 및 라세미체로부터 분할된 광학 이성질체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이러한 이성질체는, 자체 공지의 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 크로마토 그래피, 재결정 등)에 의해 각각 단일 화합물로 얻을 수 있다. 본 발명 화합물에 있어서, 예를 들면 X1 = 산소 원자, X2 = 산소 원자, X3 = NH의 경우, 이하에 나타낸 서로 변이성체가 존재하나, 어느 이성체도 본 발명에 포함된다.
[화학식 11]
Figure 112021084375172-pat00011
본 발명 화합물 또는 이의 염은, 무정형(비정질)이어도, 결정이어도 좋고, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명 화합물 또는 이의 염에 포함된다.
결정은, 자체 공지의 결정화 방법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 또는 이의 염은, 용매화물(예를 들면, 수화물 등)이어도, 무용매화물 이어도 좋고, 모두 본 발명 화합물 또는 이의 염에 포함된다. 동위 원소(예를 들면, 중수소, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 이의 염에 포함된다.
본 발명 화합물 또는 이의 염의 프로드러그도 본 발명에 포함되나, 해당 프로드러그는, 생체 내에서 생리 조건 하에 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 또는 이의 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 이의 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 이의 염으로 변화하는 화합물을 말한다. 또한, 본 발명 화합물 또는 이의 염의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」제 7 권 분자 설계 163 페이지에서 198 페이지에 기재되어있는 것 같은 생리적 조건에서 본 발명 화합물 또는 이의 염으로 변화하는 것이어도 좋다.
본 발명 화합물의 염은 약학 적으로 허용되는 염을 의미한다.
본 발명 화합물 또는 이의 염은, RNR에 대해 저해 활성을 가진다. 본 발명 화합물 또는 이의 염은, 이의 우수한 RNR 저해 활성 및 금속 이온에 킬레이트 하지 않는 구조에 의해, 철 이온 요구성 단백질에의 오프 타겟 작용에 따른 부작용을 일으킬 수 없고, RNR가 관여하는 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품으로 유용하다. 「RNR이 관여하는 질환」으로는, RNR 기능을 결실, 억제 및/또는 억제하는 것에 의해, 발병률 저하, 증상의 관해, 완화, 및/또는 완치하는 질환을 들 수 있다. 이와 같은 질환으로서, 예를 들면, 악성 종양을 예시할 수 있다. 대상이 되는 악성 종양은 특히 한정되지 않으나, 두경부암, 소화기암(식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 담도암(담낭·담관암 등), 췌장암, 대장암(결장암, 직장암 등) 등), 폐암(비소 세포암, 소세포 폐암, 중피종 등), 유방암, 생식기암(난소 암, 자궁암(자궁 경부암, 자궁 내막암 등) 등), 비뇨기암(신장암, 방광암, 전립선암, 고환암 등), 조혈기 종양(백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 등), 뼈·연부 종양, 피부암, 뇌종양 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 「RNR」은, 인간 또는 비인간의 RNR을 포함, 바람직하게는 인간 RNR이다.
따라서, 본 발명은, 본 발명 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 함유하는 RNR 억제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 이의 염을, RNR 억제제의 제조를 위한 사용을 제공한다. 나아가, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 이의 염을 RNR 억제제로의 사용을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 RNR 억제제로서 사용하기 위한 본 발명 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은, 본 발명 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 함유하는 의약을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 이의 염을, 의약의 제조를 위한 사용을 제공한다. 나아가, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 이의 염의 의약으로서의 사용을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본 발명 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 의약 또는 약학 조성물은, RNR에 관여하는 질환의 치료제이며, 보 다 바람직한 실시예에 있어서, 상기 의약 또는 약학 조성물은 항종양제이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명 화합물 또는 이의 염을 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, RNR 활성 억제 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 이의 염을 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, RNR에 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시예에서, RNR에 관련된 질환의 치료 방법은 종양의 치료 방법이다. 해당 치료 방법에 있어서, 대상으로는, 해당 방법을 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물을 들 수 있다.
본 발명 화합물 또는 이의 염을 의약으로 사용 시에는, 필요에 따라 약제 학적으로 허용되는 담체를 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종의 투여 형태를 채용할 수 있으며, 상기 형태로는, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첨부제 등 어느 것이라도 좋다. 본 발명 화합물 또는 이의 염은 우수한 경구 흡수성이 있기 때문에, 경구제가 바람직하다. 이러한 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 액상 제제의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 산화 방지제, 착색제, 감미제, 교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
약학적으로 허용되는 담체 및 제제 첨가물로는, 일반적으로, 예를 들면, 부형제로서는, 유당, 백당, 염화 나트륨, 포도당, 전분, 탄산 칼슘, 고령토, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을 들 수 있으며; 부형제로는, 물, 에탄올, 프로판올, 단 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셸락(shellac), 인산 칼슘, 폴리비닐 피롤리돈 등을 들 수 있으며; 붕해제로는, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼슘, 라우릴 황산 나트륨, 스테아린산 모노글리세라이드, 유당 등을 들 수 있고; 활택제로는 정제 탈크, 스테아린산 염, 붕사, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있으며; 착색제로는, 산화 티탄, 산화철 등을 들 수 있고; 교미·교취제로는 백당, 등피, 구연산, 주석산 등을 들 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 감미제, 교취제 등을 가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 코팅 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 조제하는 경우, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육 내 및 정맥용 주사제를 제조할 수 있다.
상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합될 만한 본 발명 화합물의 양은, 이를 적용할 만한 환자의 증상에 따라 또한 그 제형 등에 따라 일정하지 않으나, 일반적으로 투여 단위 형태 당, 경구제로는 0.05 ~ 1000 mg, 주사제로는 약 0.01 ~ 500 mg, 좌약으로는 1 ~ 1000 mg으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 가지는 약제의 1일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 의해 상이하여 통틀어 결정할 수 없으나, 본 발명 화합물로서 일반적으로 성인(체중 50 kg) 1일 0.05 ~ 5000 mg, 바람직하게는 0.1 ~ 2000 mg로 하면 좋고, 이를 1일 1회 또는 2 ~ 3회 정도 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 나타내어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 별도의 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카겔 크로마토그래피는, 바이오 타지 제 SNAP-ULTRA(등록 상표) Silica 프레팍드 칼럼 또는, 역상 실리카겔 크로마토 그래피는 바이오 타지 제 SNAP KP-C18-HS(등록 상표) Silica 프레팍드 컬럼을 사용하였다. 역상 분취 HPLC 컬럼 크로마토 그래피는 다음 조건에서 실시하였다. 인젝션량과 그레디언트는 적절하게 설정하여 실시하였다.
컬럼 : YMC-Actus Triart C18, 30 × 50 mm, 5 μm
UV 검출 : 254 nm
컬럼 유속 : 40 mL / min
이동상 : 물 / 아세토나이트릴(0.1% 포름산)
인젝션량 : 1.0 mL
그레디언트 : 물 / 아세토나이트릴(10 ~ 90%)
NMR 스펙트럼은, AL400(400 MHz; 일본 전자(JEOL)) Mercury400(400 MHz; 애질런트 테크놀러지)를 사용하여, 중용매 중에 테트라메틸 실란을 포함하는 경우는 내부 기준으로 테트라메틸 실란을 사용하고, 이 외의 경우에는 내부 기준으로 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm으로 나타내었다. 또한, LCMS 스펙트럼은 Waters 제 ACQUITY SQD(사중극형)를 이용하여 이하의 조건에서 측정하였다.
컬럼 : Waters 제 ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm
MS 검출 : ESI negative
UV 검출 : 254 및 280 nm
컬럼 유속 : 0.5 mL/min
이동상 : 물/아세토나이트릴(0.1% 포름산)
인젝션량 : 1μL
그레디언트(table 1)
시간(분) 물 아세토나이트릴
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
약어의 의미를 이하에 나타낸다.
s : 싱글릿(singlet)
d : 더블릿(doublet)
t : 트리플릿(triplet)
q : 콰르텟(quartet)
dd : 더블 더블릿
dt : 더블 트리플릿
td : 트리플 더블릿
tt : 트리플 트리플릿
ddd : 더블 더블 더블릿
ddt : 더블 더블 트리플릿
dtd : 더블 트리플 더블릿
tdd : 트리플 더블 더블릿
m : 멀티플릿(multiplet)
br : 브로드(broad)
brs : 브로드 싱글릿
DMSO-d6 : 중 디메틸 설폭사이드
CDCl3 : 중 클로로포름
CD3OD : 중 메탄올
CDI : 1, 1'-카르보닐 디이미다졸
DAST : 삼불화 N,N-디에틸 아미노 유황
DIBAL-H : 수소화 디이소부틸 알루미늄
DMF : 디메틸 포름아마이드
DMSO : 디메틸 설폭사이드
THF : 테트라 하이드로 퓨란
WSC = EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노 프로필)카르보디이미드
HOBt = 1-하이드록시 벤조 트리아졸
참고예 A1: 2-(1-브로 모 에틸)-1-플루오로-3,4-디메틸 벤젠
[화학식 12]
Figure 112021084375172-pat00012
(공정 1)
1-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)에탄올 6-플루오로-2,3-디메틸벤즈알데하이드(22.0g)의 THF용액(300 mL)에 브롬화 메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액(3.0 M, 70 mL)을 0℃에서 적하 후, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 얼음 욕조 하에, 포화 염화암모늄 수용액(150 mL)을 적하하여, 초산에틸(200 mL)을 가하여, 분층하였다. 유기층을 염산(1M, 200 mL), 물(200 mL) 및 포화 식염수(200 mL)로 순차 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축한 것으로 1-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)에탄올(23.7 g)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 1-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)에탄올(23.7g)의 클로로포름 용액(120 mL)에, 트리브롬화인(26.5 mL)을 0℃에서 적하하여, 반응액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을, 얼음 냉각한 포화 탄산수소나트륨 수용액(1L)에 넣은 혼합액에 클로로포름(500 mL)을 가한 후, 분층하여, 유기층을 물(200 mL) 및 포화 식염수(200 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축한 것으로 표기 화합물(29.5g)를 얻었다.
참고예 A2~A41
참고예 A1 공정 1,2과 동일하게 하여, 출발 물질인 알데하이드와 브롬화 메틸 마그네슘과 반응시킨 후, 트리브롬화인과 반응시킴으로써, 다음과 같은 참고예 A2 ~ A41의 화합물를 얻었다. 단, 참고예 A40과 A41의 화합물은 브롬화 메틸 마그네슘 대신 각각 브롬화 에틸 마그네슘 및 요오드화 메틸-d3-마그네슘을 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 1-1]
Figure 112021084375172-pat00013
[표 1-2]
Figure 112021084375172-pat00014
[표 1-3]
Figure 112021084375172-pat00015
참고예 B1　2-(1-브로모에틸)-4-에틸-1-플루오로-3-메틸벤젠
[화학식 13]
Figure 112021084375172-pat00016
(공정 1) 2-브로모-3-에틸-6-플루오로벤즈알데하이드
2-브로모-1-에틸-4-플루오로벤젠(14.4g)의 THF 용액(150 mL)에, -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드의 THF 용액(1.5M, 54 mL)을 적하하였다. 반응액을 30분간 교반 후, DMF(6.5 mL)을 가하여, 더 20분간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL), 염산(6 M, 50 mL)를 순차적하하여, 헥산(100 mL)으로 2회 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(50 mL)으로 2회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축한 것으로, 2-브로모-3-에틸-6-플루오로벤즈알데하이드(14.5g)를 얻었다.
(공정 2) 3-에틸-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드
상기 공정 1에서 얻어진 2-브로모-3-에틸-6-플루오로벤즈알데하이드(14.5g)의 1,4-디옥산용액(200 mL)에, 물(90 mL), 인산 트리칼륨(32.0g), 메틸보론산(6.4g), [비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II)디클로라이드　디클로로메탄 첨가물(1.75g)을 가하여, 반응액을 110℃에서 2시간 가열 환류하였다.반응액을 실온까지 냉각하여, 헥산(90 mL)을 가한 후, 더욱 2시간 교반하였다. 반응액을셀라이트 여과하여, 잔류물을헥산으로 세척 후, 여액을 분층하였다. 유기층을 포화 식염수(100 mL)으로 2회 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 3-에틸-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(8.4g)를 얻었다.
(공정 3)
참고예 A1 공정 1,2의 방법에 준하여, 상기 공정 2에서 얻어진3-에틸-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(8.4g)를 사용하여, 동일한 제조방법으로 표기 화합물을 얻었다.
참고예 B2~B6
참고예 B1 공정 1,2 및 참고예 A1 공정 1,2의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 참고예 B2~B5의 화합물을 합성하였다. 또한, 참고예 B1 공정 1, 참고예 A1 공정 1,2의 방법에 준하여, 참고예 B6의 화합물을 합성하였다.
[표2]
Figure 112021084375172-pat00017
참고예 C1　7-(1-클로로에틸)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴
[화학식 14]
Figure 112021084375172-pat00018
1-(3-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에타논(1.0g)의 메탄올 용액(5.0 mL)에, 수소화 붕소나트륨(261 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)에 가한 후, 초산에틸(20 mL)로 2회 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해하여, 실온에서 염화티오닐(2.0 mL)을 가하여, 반응액을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 초산에틸(20 mL)로 2회 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축한 것으로 표기 화합물(1.1g)를 얻었다.
참고예 C2~C4
참고예 C1의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 참고예 C2~C4의 화합물을 합성하였다.
[표3]
Figure 112021084375172-pat00019
참고예 D1　(2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산
[화학식 15]
Figure 112021084375172-pat00020
(S)-2-[o-[(N-벤질프롤릴)아미노]페닐]-벤질리덴아미노-아세테이트(2-)-N,N,N-니켈(II)(14.5g)의 DMF용액(50 mL)에 참고예 A1에서 얻어진 2-(1-브로모에틸)-1-플루오로-3,4-디메틸벤젠(14.0g)의 DMF용액(50 mL)을 적하하여, 0℃에서 수산화 칼륨(16.3g)을 가하여, 1시간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄용액(50 mL) 및 초산에틸(50 mL)을 가하고 분층하여, 물층을 초산에틸(50 mL)로 2회 추출하였다. 하나로 한 유기층을 물(50 mL), 포화 식염수(50 mL)로 순차 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：초산에틸/헥산)으로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올(120 mL)에 용해하여, 염산(3 M, 90 mL)을 가하여, 80℃에서 45분간 교반하였다. 메탄올을 감압 류거하여, 잔류물에 클로로포름(50 mL) 및 물(50 mL)을 가했다. 물층을 클로로포름(50 mL)으로 세척 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 역상 실리카겔 크로마토그래피(메탄올/물)로 정제한 것으로, 표기 화합물(2.0g)를 얻었다.
1H NMR(CD3OD)δ:7.03(DD, J=8.2, 5.7Hz, 1H), 6.79(DD, J=11.7, 8.4Hz, 1H), 3.74-3.87(m, 2H), 2.29(S, 3H), 2.25(S, 3H), 1.40(DD, J=6.8, 2.4Hz, 3H)
참고예 D2~D58
참고예 A2~A41, 참고예 B1~B6, 및 참고예 C1~C4에서 얻어진 알킬화제와 (S)-2-[o-[(N-벤질프롤릴)아미노]페닐]-벤질리덴아미노-아세테이트(2-)-N,N,N-니켈(II)을 반응시킨 후, 산 가수분해에 의해, 다음에 나타낸 참고예 D2~D58의 화합물을 제조하였다. 단, 참고예 D56의 화합물에 대해서는, 출발 물질로서, 6-플루오로-2,3-디메틸벤즈알데하이드를 사용하였고, 또한, 참고예 D57, 58의 화합물은 (S)-2-[o-[(N-벤질프롤릴)아미노]페닐]-벤질리덴아미노-아세테이트(2-)-N,N,N-니켈(II)의 대신하여 (R)-2-[o-[(N-벤질프롤릴)아미노]페닐]-벤질리덴아미노-아세테이트(2-)-N,N,N-니켈(II)를 사용하여, 동일한 순서대로 제조하였다.
[표 4-1]
Figure 112021084375172-pat00021
[표 4-2]
Figure 112021084375172-pat00022
　
　
　[표 4-3]
Figure 112021084375172-pat00023
[표 4-4]
Figure 112021084375172-pat00024
[표 4-5]
Figure 112021084375172-pat00025
참고예 D59　2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-메틸부탄산 일염산염
[화학식 16]
Figure 112021084375172-pat00026
(공정 1) 2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2-메틸프로파날
　2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2-메틸프로판 나이트릴(700 mg)를 디클로로메탄(35 mL)에 용해하여, -78℃로 냉각하였다. 수소화 디이소부틸 알루미늄의 톨루엔 용액(1.0 M, 10 mL)을 가하여, 반응액을 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(5.0 mL), 셀라이트(20g)을 순차 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 헥산/초산에틸＝1/1(30 mL)에 냉각한 여액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2-메틸프로파날(400 mg)를 얻었다.
(공정 2) 2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-메틸부타노나이트릴
상기 공정 1에서 얻어진 2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2-메틸프로파날(400 mg)을 메탄올(7.0 mL), 물(10 mL)에 용해하여, 28% 암모니아수(280 μL), 시안화칼륨(130 mg), 염화암모늄(110 mg)을 가하여, 반응액을70℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(5.0 mL)을 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-메틸부타노나이트릴(380 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-메틸부타노나이트릴(380 mg)을 염산(12M, 5.0 mL)에 용해하여, 반응액을 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 감압 하 농축한 것으로 표기 화합물(300 mg)를 얻었다.
참고예 D60　2-아미노-2-(1-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)사이클로프로필)초산·일염산염
[화학식 17]
Figure 112021084375172-pat00027
참고예 D59의 방법에 준하여, 2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2-메틸프로판 나이트릴의 대체로 1-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판카르보나이트릴을 사용하여 합성하였다.
참고예 D61　2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-부텐산·일염산염
[화학식 18]
Figure 112021084375172-pat00028
(공정 1) 2-(6-플루오로-2,3-디메틸)-2-하이드록시-프로판 나이트릴
1-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)에타논(1.3g)의 디클로로메탄(20 mL)용액에, 요오드화 아연(480 mg), 트리메틸실릴시아나이드(2.0 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 수산화나트륨 수용액(2 M, 10 mL)을 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염산(2 M, 20 mL), 포화 식염수(20 mL)의 순으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 2-(6-플루오로-2,3-디메틸)-2-하이드록시-프로판 나이트릴(1.4g)를 얻었다.
(공정 2) 2-플루오로-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로판 나이트릴
상기 공정 1에서 얻어진2-(6-플루오로-2,3-디메틸)-2-하이드록시-프로판 나이트릴(170 mg)의 디클로로메탄(5.0 mL)용액에, DAST(150μL)을 가하여, 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(10 mL)을 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 2-플루오로-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로판 나이트릴(100 mg)를 얻었다.
(공정 3) 2-아미노-3-플루오로-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-부탄나이트릴
　상기 공정 2에서 얻어진 2-플루오로-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로판 나이트릴로부터, 참고예 D59 공정 1~2의 방법에 준하여 2-아미노-3-플루오로-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-부탄나이트릴을 얻었다.
(공정 4) 2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-부텐산·일염산염
　상기 공정 3에서 얻어진 2-아미노-3-플루오로-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-부탄나이트릴(460 mg)를 염산(12M, 3.0 mL)에 용해하여, 100℃에서 12시간 교반하였다. 실온까지 냉각하여, 감압 하 농축한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E1　5-클로로-8-(클로로설포닐)-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트
[화학식 19]
Figure 112021084375172-pat00029
(공정 1) 8-브로모-5-클로로-4-메틸크로만-4-올
요오드화 메틸-d3-마그네슘의 디에틸에틸에테르용액(1.0M, 63 mL)에 THF(50 mL)을 가하여, 8-브로모-5-클로로크로만-4-온(7.5g)의 THF(50 mL)용액을 실온에서 적하하였다. 반응액을 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 얼음 욕조 하, 염산(1M, 50 mL)를 천천히 적하하여, 초산에틸(50 mL)을 가하여, 분층하였다. 물층을 초산에틸(50 mL)로 추출하여, 하나로 한 유기층을 포화 식염수(50 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-브로모-5-클로로-4-메틸크로만-4-올(7.7g)를 얻었다.
(공정 2) 8-브로모-5-클로로-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트
상기 공정 1에서 얻어진 8-브로모-5-클로로-4-메틸크로만-4-올(7.7g)의 무수초산용액(100 mL)에 트리플루오로메탄설폰산 스칸디움(III)(340 mg)의 아세트나이트릴(12 mL)용액을 -40℃에서 적하하여, 반응액을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(100 mL), 초산에틸(100 mL)을 순차 가하여, 분층하였다. 물층을 초산에틸(100 mL)로 추출하여, 하나로 한 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액(100 mL)으로 2회, 포화 식염수(100 mL)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-브로모-5-클로로-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트(8.9g)를 얻었다.
(공정 3) 8-(벤질티오)-5-클로로-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트
상기 공정 2에서 얻어진 8-브로모-5-클로로-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트(6.7g)의 1,4-디옥산(70 mL)용액에, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(600 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(480 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(7.2 mL), 벤질 메르캅탄(2.8 mL)을 가하여, 반응액을 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 셀라이트 여과하였다. 잔류물을 헥산(50 mL)으로 세척 후, 여액에 물(50 mL)을 가하여 분층하였다. 유기층을 포화 식염수(50 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-(벤질티오)-5-클로로-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트(6.3g)를 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진8-(벤질티오)-5-클로로-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트(6.3g)의 아세트나이트릴(100 mL)용액에, 0℃에서 물(3.0 mL), 초산(4.3 mL), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(7.2g)를 각각 가하여, 반응액을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(70 mL), 초산에틸(70 mL)을 가하여, 분층하였다. 물층을 초산에틸(70 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(70 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 표기 화합물(5.3g)를 얻었다.
참고예 E5　5-클로로-8-(클로로설포닐)-4-(트리플루오로메틸)크로만-4-일　아세테이트
[화학식 20]
Figure 112021084375172-pat00030
(공정 1) 8-브로모-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)크로만-4-올
8-브로모-5-클로로-크로마논-4-온(398.2 mg)의 THF(4 mL)용액에, 불화세슘(340.2 mg) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란(0.68 mL)을 실온에서 가하여, 반응액을4시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄수용액(5 mL)을 가하여초산에틸/헥산＝1/1(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-브로모-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)크로마논-4-올(139.2 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 8-브로모-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)크로만-4-올로부터, 참고예 E1 공정 2~4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E6
8-(클로로설포닐)-4-(트리플루오로메틸)쿠로만-4-일아세테이트
8-브로모-쿠로마논-4-온을 출발 물질로 하여 참고예 E5 공정 1 및 2의 방법에 준하여 참고예 E6의 화합물을 합성하였다.
참고예 E2~E4 및 E7~E34
참고예 E1 공정 1~4의 방법에 준하여, 참고예 E2~E4의 화합물을 합성하였다.참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 참고예 E7~32의 화합물을 합성하였다. 참고예 E1공정 2~4의 방법에 준하여, 참고예 E33, E34의 화합물을 합성하였다. 참고예 E2~E4 및 E7~34의 화합물 및 출발물질을 이하의 표에 기재하였다.
[표 5-1]
Figure 112021084375172-pat00031
[표 5-2]
Figure 112021084375172-pat00032
[표 5-3]
Figure 112021084375172-pat00033
참고예 E35　5-클로로-6-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-설포닐클로라이드
[화학식 21]
Figure 112021084375172-pat00034
(공정 1) 메틸 6-(벤질티오)-3-클로로피콜리네이트
참고예 E1 공정 3의 방법에 준하여, 메틸 6-브로모-3-클로로피콜리네이트로부터 메틸　6-(벤질티오)-3-클로로피콜리네이트를 얻었다.
(공정 2) 6-(벤질티오)-3-클로로피콜린산
상기 공정 1에서 얻어진메틸　6-(벤질티오)-3-클로로피콜리네이트(1.0g)를 THF(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 용해하여, 수산화리튬(165 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 10 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축한 것으로 6-(벤질티오)-3-클로로피콜린산(920 mg)를 얻었다.
(공정 3) (6-(벤질티오)-3-클로로피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
상기 공정 2 에서 얻어진6-(벤질티오)-3-클로로피콜린산(100 mg)를 DMF(2.5 mL)에 용해하여, CDI(116 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 10분간 교반한 후, 트리에틸아민(150μL), 피롤리딘(60μL)을 가하여, 반응액을 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 (6-(벤질티오)-3-클로로피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논(105 mg)를 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진 (6-(벤질티오)-3-클로로피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논으로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E36~E43
참고예 E35 공정 2에서 얻어진 6-(벤질티오)-3-클로로피콜린산으로부터 참고예 E35 공정 3, E1 공정 4의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 참고예 E36~E43의 화합물을 합성하였다.
[표 5-4]
Figure 112021084375172-pat00035
참고예 E44　1-(6-클로로-3-(클로로설포닐)-2-메톡시페닐)에틸아세테이트
[화학식 22]
Figure 112021084375172-pat00036
(공정 1) 3-브로모-6-클로로-2-메톡시벤즈알데하이드
참고예 B1 공정 1의 방법에 준하여, 1-브로모-4-클로로-2-메톡시벤젠으로부터 3-브로모-6-클로로-2-메톡시벤즈알데하이드를 얻었다.
(공정 2) 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에탄올
상기 공정 1에서 얻어진3-브로모-6-클로로-2-메톡시벤즈알데하이드로부터 참고예 A1 공정 1의 방법에 준하여, 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에탄올을 얻었다.
(공정 3) 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에틸아세테이트
상기 공정 2에서 얻어진1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에탄올(1.9g)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해하여, 트리에틸아민(2.0 mL), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(100 mg), 무수초산(1.2 mL)을 순차 가하여, 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에틸아세테이트(2.2g)를 얻었다.
(공정 4)
　상기 공정 3에서 얻어진 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에틸아세테이트로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E45　1-(5-클로로　-2-(클로로설포닐)-3-메톡시피리딘-4-일)에틸아세테이트
[화학식 23]
Figure 112021084375172-pat00037
참고예 B1 공정 1, 참고예 A1 공정 1, 참고예 E44 공정 3 및 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 각각 준하여, 1-브로모-4-클로로-2-메톡시벤젠의 대신으로 2-브로모-5-클로로-3-메톡시피리딘을 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E46　2-(6-클로로-3-(클로로설포닐)-2-메톡시페닐)프로판-2-일　아세테이트
[화학식 24]
Figure 112021084375172-pat00038
(공정 1) 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에타논
참고예 E44 공정 2에서 얻어진 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에탄올(2.8g)의 디클로로메탄 용액(30 mL)에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤조아이오독솔-3-(1H)-온(5.4g)을 가하여, 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 얼음 욕조 하, 포화 탄산수소나트륨수용액/아황산 수소 나트륨용액＝1/1(50 mL)의 혼합액에 적하하여, 분층하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에탄올(2.7g)를 얻었다.
(공정 2) 2-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일 아세테이트
상기 공정 1에서 얻어진 1-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)에탄올로부터 참고예 E1 공정 1,2의 방법에 준하여 2-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일 아세테이트를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 2-(3-브로모-6-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일 아세테이트(500 mg)으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E47　4-클로로-2-(2,2-디플루오로에톡시)벤젠-1-설포닐클로라이드
[화학식 25]
Figure 112021084375172-pat00039
(공정 1) 1-브로모-4-클로로-2-(2,2-디플루오로에톡시)벤젠
2-브로모-5-클로로페놀(244 mg)의 DMF(5 mL)용액에탄산칼륨(325 mg), 2,2-디플루오로에틸　4-메틸벤젠설포네이트(320 mg)을 가하여, 반응액을 95℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수산화나트륨 수용액(1M, 20 mL)에 가하여, 톨루엔/초산에틸＝1/1(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 1-브로모-4-클로로-2-(2,2-디플루오로에톡시)벤젠(315 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 1-브로모-4-클로로-2-(2, 2-디플루오로에톡시)벤젠으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 합성하였다.
참고예 E48 및 E49
참고예 E47 공정 1, 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 참고예 E48, 49의 화합물을 합성하였다. 단, 실시예 48에서, 2,2-디플루오로에틸　4-메틸벤젠설포네이트의 대신에 클로로디플루오로초산 나트륨을 사용하였다.
[표 5-5]
Figure 112021084375172-pat00040
참고예 E50　4-클로로-2-(이소옥사졸-5-일)벤젠-1-설포닐클로라이드
[화학식 26]
Figure 112021084375172-pat00041
(공정 1) 5-(2-브로모-5-클로로페닐)이소옥사졸
　1-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄올(400 mg)의 N,N-디메틸포름알데하이드 디메틸아세탈(6.0 mL)용액을 140℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)으로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올(4.0 mL)에 용해하여, 하이드록실아민염산염(175 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨수용액(20 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 5-(2-브로모-5-클로로페닐)이소옥사졸(430 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-브로모-5-클로로페닐)이소옥사졸으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E51　tert-부틸　벤질옥시(5-클로로-2-(클로로설포닐)벤조일)카바메이트
[화학식 27]
Figure 112021084375172-pat00042
(공정 1) N-(벤질옥시)-2-(벤질티오)-5-클로로벤즈아미드
참고예 E1공정 3의 방법에 준하여, N-(벤질옥시)-2-브로모-5-클로로벤즈아미드로부터 N-(벤질옥시)-2-(벤질티오)-5-클로로벤즈아미드를 합성하였다.
(공정 2) tert-부틸　벤질옥시(2-(벤질티오)-5-클로로벤조일)카바메이트
상기 공정 1에서 얻어진 N-(벤질옥시)-2-(벤질티오)-5-클로로벤즈아미드(433 mg)의 디클로로메탄(10 mL)용액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(280 mg)과 이탄산 디-tert-부틸(740 mg)을 가하여, 반응액을55℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 tert-부틸　벤질옥시(2-(벤질티오)-5-클로로벤조일)카바메이트(549 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸　벤질옥시(2-(벤질티오)-5-클로로벤조일)카바메이트로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E52　tert-부틸(5-클로로-2-(클로로설포닐)벤조일)(메틸)카바메이트
[화학식 28]
Figure 112021084375172-pat00043
(공정 1) 2-브로모-5-클로로-N-메틸벤즈아미드
2-브로모-5-클로로안식향산 과메틸아민으로부터 참고예 E35 공정 3의 방법에 준하여, 2-브로모-5-클로로-N-메틸벤즈아미드를 얻었다.
(공정 2) tert-부틸(2-브로모-5-클로로벤조일)(메틸)카바메이트
상기 공정 1에서 얻어진 2-브로모-5-클로로-N-메틸벤즈아미드로부터 참고예 E51 공정 2의 방법에 준하여tert-부틸(2-브로모-5-클로로벤조일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸(2-브로모-5-클로로벤조일)(메틸)카바메이트로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E53　메틸 5-클로로-2-(클로로설포닐)-4-나이트로벤조에이트
[화학식 29]
Figure 112021084375172-pat00044
(공정 1)메틸　2-브로모-5-클로로-4-나이트로벤조에이트
1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-나이트로벤젠(1.0g)의 2-메틸-2―프로판올(5 mL)용액에, 물(5 mL), 아니솔(2.5 mL), 과망간산칼륨(1.6g)을 가하여, 반응액을100℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 셀라이트 여과하여, 물(10 mL), 초산에틸(10 mL)로 세척하였다. 하나로 한 여액을 염산(1M, 20 mL)에 가하여, 분층하였다. 물층을 초산에틸(20 mL)로3 회 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을메탄올(5.0 mL)에 용해하여, 디클로로메탄(10 mL), 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산용액(0.6M, 6.0 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 메틸　2-브로모-5-클로로-4-나이트로벤조에이트(529 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 메틸　2-브로모-5-클로로-4-나이트로벤조에이트으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E54　4-클로로-2-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤젠-1-설포닐클로라이드
[화학식 30]
Figure 112021084375172-pat00045
(공정 1) 5-(2-브로모-5-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2-브로모-5-클로로안식향산(300 mg)의 THF(6.0 mL)현탁액에 CDI(310 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 얼음 냉각하여, 하이드라진·일수화물(160μL)을 가한 후, 반응액을 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액을 물(15 mL)에 가하여, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산(6.0 mL)에 용해하여, CDI(310 mg)을 가하여, 반응액을 45℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물(15 mL)에 가하여, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 5-(2-브로모-5-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(300 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-브로모-5-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E55　tert-부틸　N-tert-부톡시카르보닐-N-(1-(5-클로로-2-클로로설포닐-페닐)사이클로프로필]카바메이트
[화학식 31]
Figure 112021084375172-pat00046
(공정 1) 1-(2-벤질설파닐-5-클로로페닐)사이클로프로판아민
2-(벤질티오)-5-클로로벤조나이트릴(1.0 g)와 티타늄테트라이소프로폭사이드(1.3 mL)의 THF(10 mL)현탁액에 브롬화 메틸마그네슘의 디에틸에테르용액(3.0 M, 3.0 mL)를 -78℃에서 적하 후, 반응액을 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 삼불화붕소디에틸에테르착체(1.1 mL)을 가하여, 실온에서 더 1시간 교반 후, 물(5 mL), 수산화나트륨 수용액(1M, 5 mL)을 가하여, 분층하여, 물층을 디에틸에테르(20 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 1-(2-벤질설파닐-5-클로로-페닐)사이클로프로판아민(490 mg)를 얻었다.
(공정 2) tert-부틸　N-[1-(2-벤질설파닐-5-클로로-페닐)사이클로프로필]-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트
상기 공정 1에서 얻어진 1-(2-벤질설파닐-5-클로로-페닐)사이클로프로판아민(490 mg)의 1,2-디클로로에탄(10 mL)용액에, N,N-디메틸-4-아미노피리딘(210 mg), 이탄산 디-tert-부틸(1.8g)을 가하여, 반응액을 50℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 염산(1 M, 10 mL)에 가하여, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산)로 정제한 것으로, tert-부틸　N-[1-(2-벤질설파닐-5-클로로-페닐)사이클로프로필]-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트(502 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진tert-부틸　N-[1-(2-벤질설파닐-5-클로로-페닐)사이클로프로필]-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트으로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E56　메틸　6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로설포닐-2-메톡시-벤조에이트
[화학식 32]
Figure 112021084375172-pat00047
(공정 1) 메틸6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
메틸 6-아미노-3-브로모-2-메톡시벤조에이트로부터 참고예 E55 공정 2의 방법에 준하여, 메틸　6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 메틸　6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E57　5-클로로-4,4-디플루오로크로만-8-설포닐클로라이드
[화학식 33]
Figure 112021084375172-pat00048
(공정 1) 8-(벤질티오)-5-클로로크로만-4-온
8-브로모-5-클로로크로만-4-온으로부터 참고예 E1 공정 3의 방법에 준하여, 8-(벤질티오)-5-클로로크로만-4-온을 얻었다.
(공정 2) 8-(벤질티오)-5-클로로-4,4-디플루오로크로만
상기 공정 1에서 얻어진 8-(벤질티오)-5-클로로크로만-4-온(125 mg)으로부터 참고예 D61 공정 2의 방법에 준하여, 8-(벤질티오)-5-클로로-4,4-디플루오로크로만를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 8-(벤질티오)-5-클로로-4,4-디플루오로크로만으로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E58　tert-부틸　5-클로로-8-(클로로설포닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트
[화학식 34]
Figure 112021084375172-pat00049
(공정 1) 8-브로모-5-클로로-3,4-디하이드로-2H-벤조옥사딘
2-아미노-6-브로모-3-클로로페놀(1.3g)의 DMF(6 mL)용액에, 1,2-디브로모에탄(500μL), 탄산칼륨(3.0g)을 가하여, 반응액을 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 반응액에 포화염화암모늄 수용액(10 mL), 초산에틸(10 mL)을 가하여, 분층하여, 물층을 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-브로모-5-클로로-3,4-디하이드로-2H-벤조옥사딘(400 mg)를 얻었다.
(공정 2) tert-부틸　8-브로모-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트
8-브로모-5-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사딘(223 mg)의 디옥산(5 mL)용액에, 4-디메틸아미노피리딘(44 mg), 트리에틸아민(0.25 mL) 및 디-tert-부틸디카바메이트(458 mg)를 실온에서 가하여, 반응액을 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하였다다음으로, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 tert-부틸　8-브로모-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트(140 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸　8-브로모-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E59　tert-부틸　8-(클로로설포닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트
[화학식 35]
Figure 112021084375172-pat00050
(공정 1) tert-부틸　8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트
8-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘으로부터 참고예 E58 공정 2의 방법에 준하여 tert-부틸 8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸　8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E60 tert-부틸 4-(클로로설포닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트
[화학식 36]
Figure 112021084375172-pat00051
시판되고 있는 tert-부틸　4-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(Ark　Pharm, 　Inc.)으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E61　5-클로로-4-에틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설포닐클로라이드
[화학식 37]
Figure 112021084375172-pat00052
(공정 1) 8-브로모-5-클로로-4-에틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조옥사딘
참고예 E58 공정 1에서 얻어진 8-브로모-5-클로로-3,4-디하이드로-2H-벤조옥사딘(380 mg)의 DMSO(2.0 mL) 용액에, 수산화 칼륨(120 mg), 요오드화 에틸(100μL)을 가하여, 반응액을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL), 초산에틸(10 mL)을 가하여, 분층한 후, 물층을 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-브로모-5-클로로-4-에틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조옥사딘(105 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 8-브로모-5-클로로-4-에틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조옥사딘으로부터 참고예 E1공정 3, 4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E62　4-(사이클로프로판카르보닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설포닐클로라이드
[화학식 38]
Figure 112021084375172-pat00053
(공정 1)(8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-일)(사이클로프로필)메타논
8-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘(62 mg)의 THF(2.0 mL) 용액에 0℃에서, 수소화나트륨(18 mg)을 가하여, 반응액을 30분간 교반하였다. 반응액에, 사이클로프로판카르보닐클로라이드(170μL)을 가하여, 더 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액(10 mL), 초산에틸(10 mL)을 순차 가하여, 분층하여, 물층을 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 (8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-일)(사이클로프로필)메타논(87 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 (8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-일)(사이클로프로필)메타논으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E63　5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설포닐클로라이드
[화학식 39]
Figure 112021084375172-pat00054
(공정 1) 8-브로모-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온
2-아미노-6-브로모-3-클로로페놀(140 mg)를 THF(2.0 mL)에 용해하여, 클로로아세틸클로라이드(100μL), 탄산수소나트륨(240 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(440 mg)을 가하여, 더 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 포화염화암모늄수용액(10 mL), 초산에틸(10 mL)을 가하여, 분층한 후, 물층을 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축한 것으로 8-브로모-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온(160 mg)를 얻었다.
(공정 2) 8-브로모-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온
상기 공정 1에서 얻어진 8-브로모-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온(69 mg)의 DMF(2.5 mL)용액에, 탄산칼륨(420 mg), 2, 2-디플루오로에틸 파라톨루엔 설포네이트(500 mg)을 순차 가하여, 반응액을100℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 포화염화암모늄수용액(10 mL), 초산에틸(10 mL)을 가하여, 분층한 후, 물층을 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-브로모-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온(85 mg)를 얻었다.
(공정 3) 8-(벤질티오)-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온
상기 공정 2에서 얻어진8-브로모-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온으로부터 참고예 E1 공정 3의 방법에 준하여8-(벤질티오)-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온을 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진 8-(벤질티오)-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온으로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E64 및 E65
참고예 E63 공정 1으로 얻어진 8-브로모-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온으로부터 참고예 E63 공정 2, 참고예 E1 공정 3, 공정 4의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 참고예 E64 및 E65의 화합물을 합성하였다.
[표 5-6]
Figure 112021084375172-pat00055
참고예 E66　5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설포닐클로라이드
[화학식 40]
Figure 112021084375172-pat00056
(공정 1) 8-(벤질티오)-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘
참고예 63 공정 3에서 얻어진 8-(벤질티오)-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-3(4H)-온(270 mg)의 THF(5 mL)용액에, 디메틸설페이드보란(1.0 mL)을 가하여, 반응액을 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 메탄올(5 mL)와 초산에틸(10 mL), 물(10 mL)을 순차 가하여, 분층한 후, 물층을 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 8-(벤질티오)-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘(154 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 8-(벤질티오)-5-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘으로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E67　2-시아노-5-(모르폴린-4-카르보닐)벤젠-1-설포닐클로라이드
[화학식 41]
Figure 112021084375172-pat00057
(공정 1) 에틸　3-(벤질티오)-4-시아노벤조에이트
에틸　3-브로모-4-시아노벤조에이트으로부터 참고예 E1공정 3의 방법에 준하여, 에틸　3-(벤질티오)-4-시아노벤조에이트를 얻었다.
(공정 2) 6-(벤질티오)-4-시아노안식향산
상기 공정 1에서 얻어진 에틸　3-(벤질티오)-4-시아노벤조에이트(344 mg)의 THF(4.0 mL)용액에 수산화나트륨 수용액(3M, 4.0 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 15 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)로 2회 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조, 감압 하 농축한 것으로 6-(벤질티오)-4-시아노안식향산(210 mg)를 얻었다.
(공정 3) 2-(벤질티오)-4-(모르폴린-4-카르보닐)벤조나이트릴
　상기 공정 2에서 얻어진6-(벤질티오)-4-시아노안식향산 및 모르폴린を用い, 참고예 E35공정 3의 방법에 준하여, 2-(벤질티오)-4-(모르폴린-4-카르보닐)벤조나이트릴을 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진2-(벤질티오)-4-(모르폴린-4-카르보닐)벤조나이트릴로부터 참고예 E1공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E68　2-시아노-5-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐클로라이드
[화학식 42]
Figure 112021084375172-pat00058
(공정 1) 2-(벤질티오)-4-시아노-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 E67 공정 2에서 얻어진 6-(벤질티오)-4-시아노안식향산 및 디메틸아민으로부터 참고예 E35공정 3의 방법에 준하여, 2-(벤질티오)-4-시아노-N,N-디메틸벤즈아미드를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 2-(벤질티오)-4-시아노-N,N-디메틸벤즈아미드으로부터 참고예 E1공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E69　4-클로로-2-시아노-5-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐클로라이드
[화학식 43]
Figure 112021084375172-pat00059
메틸　5-브로모-2-클로로-4-시아노벤조에이트으로부터 참고예 E1 공정 3, 참고예 E67 공정 2, 참고예 E35 공정 3 및 참고예 E1 공정 4의 방법에 각각 준하여, 표기 화합물을 합성하였다.
참고예 E70　tert-부틸(5-클로로-8-(클로로설포닐)크로만-4-일)카바메이트
[화학식 44]
Figure 112021084375172-pat00060
(공정 1) 8-벤질설파닐-5-클로로크로만-4-온
8-브로모-5-클로로크로만-4-온으로부터, 참고예 E1공정 3의 방법에 준하여, 8-벤질설파닐-5-클로로크로만-4-온을 얻었다.
(공정 2) 8-벤질설파닐-5-클로로크로만-4-아민
상기 공정 1에서 얻어진8-벤질설파닐-5-클로로크로만-4-온(460 mg)를 메탄올(3.0 mL)에 용해하여, 염화암모늄(1.2g)을 가하여, 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 시아노수소화 붕소나트륨(670 mg)을 가하여, 더 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(10 mL), 수산화나트륨 수용액(5M, 10 mL) 및 클로로포름(20 mL)을 순차 가하여, 분층한 후, 물층을 클로로포름(20 mL)로 2회 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸)로 정제한 것으로 8-벤질설파닐-5-클로로크로만-4-아민(216 mg)를 얻었다.
(공정 3)tert-부틸　(8-(벤질티오)-5-클로로크로만-4-일)카바메이트
상기 공정 2에서 얻어진 8-벤질설파닐-5-클로로-크로만-4-아민(216 mg)으로부터 참고예 E58 공정 2의 방법에 준하여, tert-부틸　(8-(벤질티오)-5-클로로크로만-4-일)카바메이트를 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진tert-부틸　(8-(벤질티오)-5-클로로크로만-4-일)카바메이트으로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E71　4-아세트아미드-5-클로로크로만-8-설포닐클로라이드
[화학식 45]
Figure 112021084375172-pat00061
(공정 1) N-(8-브로모-5-클로로크로마논-4-일)아세트아미드
8-브로모-5-클로로크로마논-4-아민(250 mg)를 DMF(2.0 mL)와 THF(7.0 mL)에 용해하여, N,N-디메틸-4-아미노피리딘(45 mg), 트리에틸아민(400μL), 무수초산(200μL)을 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 가하여, 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 N-(8-브로모-5-클로로크로마논-4-일)아세트아미드(260 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 N-(8-브로모-5-클로로크로마논-4-일)아세트아미드으로부터 참고예 E1 공정 3, 4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E72　1-(3-클로로-6-(클로로설포닐)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아세테이트
[화학식 46]
Figure 112021084375172-pat00062
(공정 1)1-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올
6-브로모-3-클로로피콜린알데하이드(770 mg)의 THF(10 mL)용액에, 불화세슘(700 mg), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(700μL)을 가하여, 반응액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(10 mL)을 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 1-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(600 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 1-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올으로부터 참고예 E44 공정 3 및 E1 공정 3~4의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 E73　메틸　5-브로모-2-(클로로설포닐)니코티네이트
[화학식 47]
Figure 112021084375172-pat00063
(공정 1) 메틸2-(벤질티오)-5-브로모니코티네이트
벤질 메르캅탄(700 μL)의 THF(5.0 mL)용액에, 수소화나트륨(285 mg)를 0℃에서 가하여, 반응액을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 메틸　2, 5-디브로모니코티네이트(1.59g)의 THF(3.0 mL)용액을 적하하여, 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 메틸2-(벤질티오)-5-브로모니코티네이트(1.5g)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진메틸2-(벤질티오)-5-브로모니코티네이트으로부터 참고예 E1 공정 4의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 F1　5-((1S,2R)-1-아미노-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온·일염산염
[화학식 48]
Figure 112021084375172-pat00064
(공정 1) (2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산
참고예 D1 의해 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(515 mg)에 물(9 mL), 1,4-디옥산(9 mL), 트리에틸아민(955 μL)을 순차 가하여, 0℃로 냉각하였다. 반응액에 이탄산디-tert-부틸(650 mg)를 동일한 온도에서 가하여, 45분간 교반하였다. 반응액을 염산(1 M, 20 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸/2%초산)로 정제한 것으로, (2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(745 mg)를 얻었다.
(공정 2) tert-부틸　((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)카바메이트
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(440 mg)의 THF(14.0 mL)용액에, CDI(302 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 0℃으로 냉각하여, 하이드라진·일수화물(200μL)을 가하여, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물의 1,4-디옥산(14 mL)용액에, CDI(560 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 tert-부틸　((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)카바메이트(356 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸　((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)카바메이트(550 mg)를 염산-1,4-디옥산(4 M, 5.0 mL)에 용해하여, 반응액을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
참고예 F2~F10
참고예 F1 공정 1~3의 방법에 준하여, 다음에 나타낸참고예 F2~F10의 화합물을 합성하였다.
[표 6]
Figure 112021084375172-pat00065
실시예 1
5- 브로모 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드
(공정 1)
참고예 D1의해 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(300 mg)의 물(5.0 mL), 1,4-디옥산(5.0 mL)용액에, 트리에틸아민(570μL)을 가한 후, 0℃로 냉각하였다. 반응액에 4-브로모-2-시아노벤젠-1-설포닐클로라이드(362 mg)을 가하여, 동일한 온도에서 45분간 교반하였다. 반응액을염산(1M, 15 mL)에 가하여, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸/2%초산)로 정제한 것으로, (2S,3R)-2-(4-브로모-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(465 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,3R)-2-(4-브로모-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(465 mg)의 THF(5.0 mL)용액에, CDI(210 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을0℃으로 냉각하여, 하이드라진·일수화물(200μL)을 가하여, 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다.
얻어진 잔류물의 1,4-디옥산(4.0 mL)용액에 CDI(211 mg)을 가하여, 반응액을45℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 4-브로모-2-시아노-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드(386 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진4-브로모-2-시아노-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드(386 mg)의 DMSO(5.0 mL)용액에, 얼음 욕조 하에서 과탄산수소수(1.0 mL), 탄산칼륨(420 mg)을 순차 가하여, 반응액을 60℃에서2.5시간 교반하였다. 반응액을 수욕한 염산(1 M, 15 mL)에 천천히 가한 후, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척 후, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 2~128
실시예 1 공정 1~3의 방법에 준하여, 실시예 2~43의 화합물을 합성하였다. 또한, 실시예 1 공정 1,2의 방법에 준하여, 실시예 44~128의 화합물을 합성하였다. 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 7-1]
Figure 112021084375172-pat00066
[표 7-2]
Figure 112021084375172-pat00067
[표 7-3]
Figure 112021084375172-pat00068
[표 7-4]
Figure 112021084375172-pat00069
[표 7-5]
Figure 112021084375172-pat00070
[표 7-6]
Figure 112021084375172-pat00071
[표 7-7]
Figure 112021084375172-pat00072
[표 7-8]
Figure 112021084375172-pat00073
[표 7-9]
Figure 112021084375172-pat00074
[표 7-10]
Figure 112021084375172-pat00075
[표 7-11]
Figure 112021084375172-pat00076
[표 7-12]
Figure 112021084375172-pat00077
실시예 129
5- 클로로 -8-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트
참고예 F1에서 얻어진 5-((1S,2R)-1-아미노-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온·일염산염(45 mg)의 피리딘(1.5 mL)용액에, 참고예 E1에서 얻어진 5-클로로-8-(클로로설포닐)-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트(80 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물(59 mg)를 1：1의 디아스테레오머 혼합물로 얻었다.
실시예 130~185
실시예 129의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 130~185의 화합물을 합성하였다. 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 8-1]
Figure 112021084375172-pat00078
[표 8-2]
Figure 112021084375172-pat00079
[표 8-3]
Figure 112021084375172-pat00080
[표 8-4]
Figure 112021084375172-pat00081
[표 8-5]
Figure 112021084375172-pat00082
[표 8-6]
Figure 112021084375172-pat00083
[표 8-7]
Figure 112021084375172-pat00084
실시예 186
2,4- 디플루오로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 F1에서 얻어진 5-((1S,2R)-1-아미노-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온·일염산염(20 mg)의 피리딘(1.0 mL)용액에 메틸　3-(클로로설포닐)-2,6-디플루오로벤조에이트(33 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 메틸　2,6-디플루오로-3-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(12.5 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진메틸　2, 6-디플루오로-3-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(12.5 mg)의 THF(2.0 mL)용액에, 브롬화 메틸마그네슘의 디에틸에테르용액(3.0M, 84μL)를 0℃에서 적하하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 얼음 욕조 하, 포화염화암모늄수용액(10 mL)을 적하하여, 초산에틸(10 mL)을 가하여, 분층하였다. 유기층을 염산(1M, 10 mL), 물(10 mL) 및 포화 식염수(10 mL)로 순차 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 187~195
실시예 186의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 187~195의 화합물을 합성하였다. 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 9]
Figure 112021084375172-pat00085
실시예 196
5- 플루오로 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드
(공정 1)
참고예 F1에서 얻어진 5-((1S,2R)-1-아미노-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온·일염산염(60 mg)와 참고예 E15에서 얻어진 메틸　2-플루오로-5-(클로로설포닐)-4-시아노벤조에이트(94 mg)로부터, 실시예 129의 방법에 준하여, 메틸　4-시아노-2-플루오로-5-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(49 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 메틸　4-시아노-2-플루오로-5-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(49 mg)로부터, 실시예 186 공정 2의 방법에 준하여, 2-시아노-4-플루오로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드(27.5 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 2-시아노-4-플루오로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드(27.5 mg)로부터, 실시예1 공정 3의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 197~199
실시예 129, 실시예 186 공정 2, 실시예 1 공정 3의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 197~199의 화합물을 합성하였다. 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다. 단, 실시예 199에서는, 브롬화 메틸마그네슘의 대신으로, 1-프로피닐브롬화 마그네슘을 사용하여 합성하였다.
[표 10]
Figure 112021084375172-pat00086
실시예 200
5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸-d3-크로만-8-설폰아미드 이성체 A 및 이성체 B
실시예 129에서 얻어진 5-클로로-8-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-4-메틸-d3-크로만-4-일　아세테이트(59 mg)의 1：1의 다이아스테레오머 혼합물을 메탄올(2.0 mL), 물(1.0 mL)에 용해하여, 수산화리튬(5 mg)을 가하여, 반응액을55℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물에 염산(1M, 10 mL), 초산에틸(10 mL)을 가하여, 분층하였다. 물층을 초산에틸(10 mL)로 추출하여, 하나로 한 유기층을 포화 식수염 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세트나이트릴)로 정제하여, 프렉션을 농축한 것으로 2의 다이아스테레오머 생성물을 각각 얻었다. 먼저 용출한 물질을 화합물 A로 하고, 후에 용출한 물질을 화합물 B로 하였다.
실시예 201~229
실시예 200의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 201~229의 화합물을 합성하였다. 다이아스테레오머를 분리한 경우는 먼저 용출한 화합물을 A, 다음으로 용출한 화합물을 B로 하였다. 다이아스테레오머의 비율은 특히 기재되어 있지 않는 한, 1：1의 혼합물로 하여 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 11-1]
Figure 112021084375172-pat00087
[표 11-2]
Figure 112021084375172-pat00088
[표 11-3]
Figure 112021084375172-pat00089
[표 11-4]
Figure 112021084375172-pat00090
실시예 230
5- 플루오로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시크로만-8-설폰아미드 이성체 A 및 이성체 B
(공정 1)
참고예 F1에서 얻어진 5-((1S,2R)-1-아미노-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온·일염산염(40 mg)와 참고예 E8에서 얻어진 5-플루오로-4-옥소크로만-8-설포닐클로라이드(60 mg)를 사용하여 실시예 129의 방법에 준하여, 5-플루오로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-옥소크로만-8-설폰아미드(44 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 5-플루오로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-옥소크로만-8-설폰아미드(44 mg)의 에탄올(2.0 mL)용액에, 수소화 붕소나트륨(13.5 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축 후, 잔류물에 물(10 mL), 초산에틸(10 mL)을 가하여, 분층하여, 물층을 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 하나로 한 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제하여, 플렉션을 농축한 것으로 2개의 다이아스테레오머 생성물을 각각 얻었다. 먼저 용출한 물질을 화합물 A로 하고, 후에 용출한 물질을 화합물 B로 하였다.
실시예 231~244
실시예 129 및 실시예 230 공정 2의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 231~244의 화합물을 합성하였다. 다이아스테레오머를 분리한 경우는 먼저 용출한 물질을 화합물 A로 하고, 후에 용출한 물질을 화합물 B로 하였다. 다이아스테레오머의 비율은 특히 기재되어 있지 않는 한, 1：1의 혼합물로 하는 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 12-1]
Figure 112021084375172-pat00091
[표 12-2]
Figure 112021084375172-pat00092
실시예 245
5- 클로로 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)니코틴아미드
(공정 1)
참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(100 mg)와 참고예 E11에서 얻어진 메틸　5-클로로-2-(클로로설포닐)니코티네이트(140 mg)를 사용하여, 실시예 1 공정 1,2의 방법에 준하여, 메틸　5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)니코티네이트(174 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 메틸　5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)니코티네이트(174 mg)를 THF(2.5 mL), 물(2.5 mL)에 용해하여, 수산화리튬(30 mg)을 가하여, 반응액을 50℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 15 mL)에 가하여, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸/2%초산)로 정제한 것으로, 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)니코틴산(145 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)니코틴산(10 mg)의 톨루엔(1.2 mL)용액에, DMF(30 μL), 염화티오닐(60 μL)을 순차 가하여, 반응액을 95℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물의 THF(2.0 mL)용액을, 28%암모니아 수용액(1.0 mL)에 -10℃에서 천천히 적하하여, 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 10 mL)에 가하여, 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 246~264
실시예 1 공정 1,2, 및 실시예 245 공정 2,3의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 246~264의 화합물을 합성하였다필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 13-1]
Figure 112021084375172-pat00093
[표 13-2]
Figure 112021084375172-pat00094
[표 13-3]
Figure 112021084375172-pat00095
실시예 265
4-아미노-N-(( 1S,2R )-2-(2- 플루오로나프탈렌 -1-일)-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 D3에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(2-플루오로나프탈렌-1-일)부탄산(45 mg)과 2-메톡시-4-나이트로벤젠-1-설포닐클로라이드(60 mg)를 사용하여, 실시예 1 공정 1,2의 방법에 준하여, N-((1S,2R)-2-(2-플루오로나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시-4-나이트로벤젠설폰아미드(32 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 N-((1S,2R)-2-(2-플루오로나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시-4-나이트로벤젠설폰아미드(32 mg)를, 에탄올(2.0 mL), 물(1.0 mL)에 용해하여, 철(30 mg) 및 염화암모늄(20 mg)을 순차 가하여, 반응액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을셀라이트 여과하여, 잔류물을 초산에틸(10 mL)로 세척하였다. 하나로 한 여액을 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 266~272
실시예 1 공정 1,2, 실시예 265 공정 2의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 266~272의 화합물을 합성하였다. 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 14]
Figure 112021084375172-pat00096
실시예 273
5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드
(공정 1)
참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(50 mg)와 참고예 E65에서 얻어진 4-(2-(벤질옥시)에틸)-5-클로로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설포닐클로라이드(142 mg)를 사용하여, 실시예1공정 1,2의 방법에 준하여, 4-(2-(벤질옥시)에틸)-5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드(22 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 4-(2-(벤질옥시)에틸)-5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드(20 mg)의 THF(1.5 mL)용액에, 20 wt% 수산화 팔라듐(30 mg)을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을셀라이트 여과하여, 잔류물을헥산/초산에틸＝1/1(10 mL)으로 세척 후, 하나로 한 여액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
실시예 274
N-(5- 클로로 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)페닐)아세트아미드
실시예 271로부터 얻어진2-아미노-4-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드(5.0 mg)의 디클로로메탄(1.0 mL)용액에, 피리딘(5.0μL), 무수초산(4.0μL)을 순차 가하여, 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 5.0 mL)에 가하여, 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 275
5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드
(공정 1)
참고예 F1에서 얻어진 5-((1S,2R)-1-아미노-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온·일염산염(14.3 mg)와 참고예 E58에서 얻어진tert-부틸　5-클로로-8-(클로로설포닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트(25.3 mg)로부터, 실시예 129의 방법에 준하여, tert-부틸　5-클로로-8-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트(30.4 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸　5-클로로-8-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트(30.4 mg)에 염산-1,4-디옥산(4M, 5.0 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다.
반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
실시예 276~283
실시예 129 및 실시예 275공정 2의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 276~283의 화합물을 합성하였다. 필요한 원료를 이하의 표에 기재하였다.
[표 15]
Figure 112021084375172-pat00097
실시예 284
4-아세틸-5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드
실시예 275에서 얻어진 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드(31.5 mg)의 디클로로메탄(1.0 mL)용액에, 트리에틸아민(40μL), 무수초산(20μL)을 순차 가하여, 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
실시예 285
2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-N-하이드록시벤즈아미드
(공정 1)
참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(125 mg)과 참고예 E51에서 얻어진 tert-부틸　벤질옥시(5-클로로-2-(클로로설포닐)벤조일)카바메이트(280 mg)를 사용하여, 실시예1공정 1의 방법에 준하여, (2S,3R)-2-(2-((벤질옥시)(tert-부톡시카르보닐)카바모일)-4-클로로페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(250 mg)를 합성하였다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,3R)-2-(2-((벤질옥시)(tert-부톡시카르보닐)카바모일)-4-클로로페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(250 mg)를 염산-1,4-디옥산(4M, 4 mL)에 용해하여, 반응액을 45℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸/2%초산)로 정제한 것으로, (2S,3R)-2-(2-((벤질옥시)카바모일)-4-클로로페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(215 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 (2S,3R)-2-(2-((벤질옥시)카바모일)-4-클로로페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(215 mg)로부터, 실시예1 공정 2의 방법에 준하여, N-(벤질옥시)-5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드(75 mg)를 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진 N-(벤질옥시)-5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드(75 mg)의 메탄올(4.0 mL)용액에, 10% 팔라듐-탄소(55 mg)을 가하여, 반응액을수소 분위기 하, 1.5시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하여, 잔류물을 메탄올(10 mL)로 세척하였다. 하나로 한 여액을 감압 하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 286
5- 클로로 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-N-하이드록시벤즈아미드
실시예 285 공정 3에서 얻어진 N-(벤질옥시)-5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드(66 mg)의 디클로로메탄(3.0 mL)용액에, 삼브롬화붕소(1.0M, 170μL)를 -60℃에서 가하여, 반응액을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(1.0 mL)을 가한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸/2%초산)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 287
5- 클로로 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조티오아미드
실시예5에서 얻어진 5-클로로-2-(((1S,2R)-2-(6-플루오로　-2,3-디메틸페닐)-1-(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-5-일)프로필)설파모일)벤즈아미드(15 mg)의 톨루엔(500μL)용액에, 실온에서 라웨슨 시약(20 mg)을 가하여, 반응액을100℃에서 12시간 교반하였다. 실온까지 냉각하여, 감압 하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 288
5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드
실시예 275에서 얻어진 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드(48 mg)의 메탄올(1.0 mL)용액에, 초산(20μL), 37% 포름알데하이드 수용액(30μL)을 순차 가하여, 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 수소화 붕소나트륨(12 mg)을 가하여, 더 20분간 교반하였다. 반응액에 물(15 mL)을 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)에서 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 289
5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(3- 클로로 -6- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드
(공정 1)
참고예 F7에서 얻어진 5-((1S,2R)-1-아미노-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온·일염산염(10.3 mg)과 참고예 E58에서 얻어진 tert-부틸 5-클로로-8-(클로로설포닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트(25.3 mg)로부터, 실시예 129의 방법에 준하여, tert-부틸　5-클로로-8-(N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트(25.4 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진tert-부틸　5-클로로-8-(N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-4(3H)-카르복실레이트(25.4 mg)에 염산-1,4-디옥산(4 M, 5.0 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제한 것으로, 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드(15.2 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진, 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사딘-8-설폰아미드(15.2 mg)로부터, 실시예 288의 방법에 준하여, 표기 화합물을 합성하였다.
실시예 290
4- 클로로 -N-((1S)-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-2- 하이드록시 -1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 D56에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-하이드록시프로피온산(139 mg)과 4-클로로-2-메톡시벤젠설포닐클로라이드(175 mg)를 사용하여, 실시예 1 공정 1의 방법에 준하여, (2S)-2-(4-클로로-2-메톡시페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-하이드록시프로피온산(163 mg)를 합성하였다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 (2S)-2-(4-클로로-2-메톡시페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-3-하이드록시프로피온산(163 mg)의 DMF(10 mL)용액에, 이미다졸(753 mg), tert-부틸디메틸클로로실란(563 mg)을 순차 가하여, 반응액을60℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올(10 mL), THF(2.0 mL)에 용해하여, 탄산칼륨(1.0g), 물(2.0 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을염산(1M, 20 mL)에 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, (2S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-클로로-2-메톡시페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로피온산(175 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 (2S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-클로로-2-메톡시페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)프로피온산(175 mg)로부터, 실시예 1 공정 2의 방법에 준하여, N-((1S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-클로로-2-메톡시벤젠설폰아미드(126 mg)를 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진 N-((1S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-클로로-2-메톡시벤젠설폰아미드(126 mg)의 THF(6.0 mL)용액에, 초산(600μL), 브롬화 테트라-N-부틸암모늄(6.0 mL)을 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 다이아스테레오머 혼합물로 얻었다.
실시예 291
4- 클로로 -N-((1R)-2- 플루오로 -2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드
실시예 290에서 얻어진4-클로로-N-((1S)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2-하이드록시-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드(5.6 mg)의 디클로로메탄(200μL)용액에, DAST(10μL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(5.0 mL)을 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(5.0 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)에서 정제한 것으로, 표기 화합물을 다이아스테레오머 혼합물로 얻었다.
실시예 292
5- 클로로 -4- 플루오로 -N-(( 1S,2R )-2-(2- 플루오로나프탈렌 -1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)크로만-8-설폰아미드
실시예 233에서 얻어진 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(2-플루오로나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시크로만-8-설폰아미드(13 mg)로부터, 실시예 291의 방법에 준하여, 표기 화합물을 1：1의 다이아스테레오머 혼합물로 얻었다.
실시예 293
5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-6-(2, 2, 2- 트리플루오로아세틸 )피리딘-2- 설폰아미드
실시예 221에서 얻어진 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-6-(2, 2, 2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-2-설폰아미드(15.6 mg)로부터, 참고예 E46 공정 1의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 294
3-아세틸-4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드
실시예 204에서 얻어진 4-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드로부터, 참고예 E46 공정 1의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 295
5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2H-크로멘-8-설폰아미드
(공정 1)
참고예 D6에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(2,3-디메틸페닐)부탄산(58 mg)와 참고예 E7에서 얻어진 5-클로로-4-옥소크로만-8-설포닐클로라이드(88 mg)로부터, 실시예 1 공정 1,2의 방법에 준하여, 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-옥소크로만-8-설폰아미드(63.4 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-옥소크로만-8-설폰아미드(63.4 mg)로부터, 실시예 230 공정 2의 방법에 준하여, 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시크로만-8-설폰아미드(48 mg)를 다이아스테레오머 혼합물로 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시크로만-8-설폰아미드(10 mg)의 톨루엔(2.0 mL)용액에, ｐ-톨루엔설폰산·일수화물(2.0 mg)을 가하여, 반응액을 110℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물(5 mL)에 가하여, 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
실시예 296
4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-(하이드록시메틸)벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 D10에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)부탄산(50 mg)과 메틸　5-클로로-2-(클로로설포닐)벤조에이트(71 mg)를 사용하여, 실시예 1 공정 1,2의 방법에 준하여, 메틸　5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(43 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 메틸　5-클로로-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(15 mg)의 THF(2.0 mL)용액에, 수소화붕소리튬의 THF(2M, 100μL)용액을 가하여, 반응액을60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)에 가하여, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
실시예 297
4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시-3-(1-(메톡시메톡시)에틸)벤젠설폰아미드
실시예 204에서 얻어진 4-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드(10 mg)의 톨루엔(1.5 mL)용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(25μL), 클로로메틸메틸에테르(10μL)을 순차 가하여, 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
실시예 298
4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(4- 플루오로 -4'- 메톡시 -2- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 D5에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)부탄산(200 mg)과 4-클로로-2-메톡시벤젠설포닐클로라이드(280 mg)를 사용하여, 실시예1 공정 1,2의 방법에 준하여, N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-클로로-2-메톡시벤젠설폰아미드(262 mg)를 합성하였다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-클로로-2-메톡시벤젠설폰아미드(11 mg)의 1,4-디옥산(1.0 mL)용액에, 실온에서 4-메톡시페닐보론산(5.0 mg), [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드　디클로로메탄첨가물(4.0 mg), 탄산나트륨수용액(2M, 100μL)을 순차 가하여, 반응액을100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하여, 잔류물을 헥산/초산에틸＝1/1(10 mL)로 세척하였다. 하나로 한 여액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 299~324
실시예 298 공정 1에서 얻어진 N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-클로로-2-메톡시벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 298 공정 2의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 299~324의 화합물을 합성하였다.사용한 보론산 또는 보론산에스테르를 이하의 표에 기재하였다.
[표 16-1]
Figure 112021084375172-pat00098
[표 16-2]
Figure 112021084375172-pat00099
[표 16-3]
Figure 112021084375172-pat00100
실시예 325
4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(200 mg)와 3-브로모-4-클로로벤젠설포닐클로라이드(306 mg)로부터, 실시예 1공정 1,2의 방법에 준하여, 3-브로모-4-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드(274 mg)를 합성하였다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 3-브로모-4-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드(5.6 mg)의 1,4-디옥산(0.7 mL) 용액에, 실온에서 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(6.2 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드　디클로로메탄 첨가물(5.0 mg), 탄산나트륨수용액(2M, 100μL)을 순차 가하여, 반응액을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하여, 잔류물을헥산/초산에틸＝1/1(10 mL)로 세척하였다. 하나로 한 여액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 326
6- 클로로 -2'- 플루오로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-[1, 1'- 바이페닐 ]-3- 설폰아미드
실시예 325 공정 1에서 얻어진 3-브로모-4-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드 및 (2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 325공정 2의 방법에 준하여, 표기 화합물을 합성하였다.
실시예 327
4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2- 메틸 -3-( 페닐에티닐 )페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드
실시예 298 공정 1에서 얻어진 N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-클로로-2-메톡시벤젠설폰아미드(10.9 mg)의 DMF(1.0 mL)용액에, 실온에서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.5 mg), 요오드화구리(I)(1.5 mg), 트리에틸아민(30μL), 에티닐벤젠(20μL)을 순차 가하여, 반응액을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 불용물을 셀라이트 여과로 제거 후, 잔류물을 헥산/초산에틸＝1/1(10 mL)로 세척하였다. 하나로 한 여액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 328
4-아미노-5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(3- 클로로 -6- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-메틸크로만-8-설폰아미드
실시예 209A에서 얻어진 5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-하이드록시-4-메틸크로만-8-설폰아미드(17 mg)의 벤젠(1.5 mL)용액에, 트리메틸실릴아자이드(50μL), 삼불화붕소 디메틸에테르착체(100μL)을 순차 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(10 mL)을 가하여, 초산에틸/헥산＝1/1(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 THF(1.5 mL), 물(50μL)에 용해하여, 트리페닐포스핀(15 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 잔류물을 초산에틸/헥산＝1/1(10 mL)로 세척하였다. 하나로 한 여액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 1：1의 다이아스테레오머 혼합물로 얻었다.
실시예 329
4-아미노-N-(( 1S,2R )-2-(3- 브로모 -6- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-5-클로로-4-메틸크로만-8-설폰아미드
실시예 222A에서 얻어진 N-((1S,2R)-2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-5-클로로-4-하이드록시-4-메틸크로만-8-설폰아미드를 사용하여, 실시예 328의 방법에 준하여, 표기 화합물을 합성하였다.
실시예 330
4-아미노-5- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(3- 클로로 -6- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-메틸크로만-8-설폰아미드　이성체 A 및 이성체 B
실시예 328에서 얻어진 4-아미노-5-클로로-N-((1S,2R)-2-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4-메틸크로만-8-설폰아미드의 다이아스테레오머 혼합물(6.4 mg)의 1,4-디옥산용액(1.0 mL)에, 실온에서 트리에틸아민(100μL)와 이탄산 디-tert-부틸(54 mg)을 가하여, 반응액을4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)로 정제하여, 프렉션을 농축한 것으로 2개의 다이아스테레오머 생성물을 각각 얻었다. 먼저 용출한 물질을 화합물A로 하고, 후에 용출한 물질을 화합물B로 하였다. 얻어진 화합물 A, B를 각각 염산-디옥산(4 M, 2.0 mL)에 용해하여, 반응액을 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 감압 하 농축하였다. 화합물A로부터 얻어진 물질을 화합물 330A, 화합물 B로부터 얻어진 물질을 화합물 330B로 하였다.
실시예 331
2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
(공정 1)
참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(80 mg)와 참고예 E13에서 얻어진에틸　3-(클로로설포닐)-4-시아노벤조에이트(146 mg)를 사용하여, 실시예 1 공정 1,2의 방법에 준하여, 에틸　4-시아노-3-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(40 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 에틸　4-시아노-3-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤조에이트(40 mg)의 DMSO(1 mL)용액에, 30% 과산화수소수(0.5 mL) 및 탄산칼륨(20 mg)을 가하여, 반응액을 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가하여, 초산에틸으로 추출하였다. 유기층을 포화 식수염으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)에서 정제한 것으로, 4-카바모일-3-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)안식향산(8.9 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 4-카바모일-3-(N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)안식향산(16 mg)의 디클로로메탄(1.5 mL)용액에, (이소시아노이미노)트리페닐포스포란(36 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(물/아세트나이트릴)에서 정제한 것으로 표기 화합물(1.1 mg)를 얻었다.
실시예 332
5- 브로모 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5- 티옥소 -4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드
(공정 1)
　참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(300 mg)를 물(5.0 mL), 1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해하여, 트리에틸아민(570μL)을 가한 후, 0℃로 냉각하였다. 반응액에 4-브로모-2-시아노벤젠-1-설포닐클로라이드(362 mg)을 가하여, 동일한 온도에서 45분간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 15 mL)에 가하여, 초산에틸(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸/2%초산)로 정제한 것으로, (2S,3R)-2-(4-브로모-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(465 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,3R)-2-(4-브로모-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(22 mg)의 THF(1.5 mL)용액에, CDI(13 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 하이드라진·일수화물(12μL)을 가하여, 더 20분 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔류물을 에탄올(1.2 mL)에 용해하여, 이염화탄소(10μL), 수산화 칼륨(10 mg)을 순차 가하여, 반응액을 90℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 10 mL)에 가하여, 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로 표기 화합물을 얻었다.
실시예 333~335
실시예 332 공정 1,2의 방법에 준하여, 다음에 나타낸 실시예 333~335의 화합물을 합성하였다. 원료를 이하에 기재하였다.
[표 17]
Figure 112021084375172-pat00101
실시예 336
4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-1-(5- 티옥소 -4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 D10에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)부탄산(20 mg)와 3-아세틸-4클로로벤젠-1-설포닐클로라이드(20 mg)를 사용하여, 실시예 332 공정 1,2의 방법에 준하여, 3-아세틸-4-클로로-N-((1S,2R)-2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드(12 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1의해 얻어진 3-아세틸-4-클로로-N-((1S,2R)-2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드(12 mg)로부터, 실시예 186 공정 2의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 337
5- 클로로 -2-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-N-메틸설파모일)벤즈아미드
(공정 1)
참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(530 mg)와 4-클로로-2-시아노벤젠-1-설포닐클로라이드(660 mg)를 사용하여, 실시예1 공정 1의 방법에 준하여, (2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(777 mg)를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1의해 얻어진 (2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(11 mg)의 THF(500μL)용액에 CDI(15 mg)을 가하여, 반응액을 1시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 메탄올(1.0 mL)을 가하여, 더 16시간 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)에 가하여, 디에틸에테르(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축한 것으로 메틸　(2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부타노에이트(12 mg)를 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 메틸　(2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부타노에이트(100 mg)에 메탄올(2 mL), 디클로로메탄(2 mL), 트리메틸실릴이디아조메탄의 헥산 용액(0.6M, 800μL)을 순차 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축한 것으로, 메틸　(2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노-N-메틸페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부타노에이트(101 mg)를 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진 메틸　(2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노-N-메틸페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부타노에이트(101 mg)로부터, 실시예 245 공정 2의 방법에 준하여, (2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노-N-메틸페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(8.5 mg)를 얻었다.
(공정5)
상기 공정 4에서 얻어진 (2S,3R)-2-(4-클로로-2-시아노-N-메틸페닐설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(8.5 mg)로부터, 실시예 1 공정 2의 방법에 준하여, 4-클로로-2-시아노-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-N-메틸벤젠설폰아미드(6.0 mg)를 얻었다.
(공정6)
상기 공정 5에서 얻어진4-클로로-2-시아노-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-N-메틸벤젠설폰아미드(6.0 mg)로부터, 실시예 1 공정 3의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 344
6- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-설폰아미드
　실시예 325 공정 1에서 얻어진 3-브로모-4-클로로-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드 및 (4-메톡시페닐)보론산を사용하여, 실시예 325 공정 2의 방법에 준하여, 표기 화합물을 합성하였다.
실시예 345
3-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-2’메톡시-[1,1’바이페닐]-4-카르복사미드
(공정 1)
참고예 D1에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산과 5-브로모-2-시아노벤젠설포닐클로라이드로부터, 실시예 1 공정 1,2의 방법에 준하여, 5-브로모-2-시아노-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드을 합성하였다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 5-브로모-2-시아노-N-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드 및 2-메톡시페닐보론산을 사용하여, 실시예 325 공정 2 및 실시예 1 공정 3의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 346
4-(N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)-3-메톡시벤즈아미드
실시예 342에서 얻어진 4-시아노-N-((1S,2R)-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드로부터, 실시예1 공정 3의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 347
4-(N-(( 1S,2R )-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드
실시예 341에서 얻어진 4-시아노-N-((1S,2R)-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)벤젠설폰아미드로부터, 실시예 1 공정 3의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 348
4- 브로모 -N-(( 1S,2R )-2-(나프탈렌-1-일)-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로필)벤젠설폰아미드
(공정 1)
　참고예 D11에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(나프탈렌-1-일)부탄산과 4-브로모벤젠설포닐클로라이드를 사용하여, 실시예 1 공정 1의 방법에 준하여, (2S,3R)-2-((4-브로모페닐)설폰아미드)-3-(나프탈렌-1-일)부탄산를 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,3R)-2-((4-브로모페닐)설폰아미드)-3-(나프탈렌-1-일)부탄산(283 mg)의 DMF(2.5 mL)용액에, 염화암모늄(41 mg), HOBｔ(103 mg), 트리에틸아민(0.264 mL), WSC(146 mg)을 가하여, 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에가하여, 초산에틸으로 추출하였다. 유기층을 포화 식수염으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축한 것으로 (2S,3R)-2-((4-브로모페닐)설폰아미드)-3-(나프탈렌-1-일)부탄아미드를 조생성물로 얻었다.
(공정 3)
상기 공정 2에서 얻어진 (2S,3R)-2-((4-브로모페닐)설폰아미드)-3-(나프탈렌-1-일)부탄아미드의 DMF(2 mL)용액에, 시아누르산 클로라이드(59 mg)를 0℃에서 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 초산에틸/톨루엔의 혼합용매으로 추출하였다. 유기층을 포화 식수염으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 4-브로모-N-((1S,2R)-1-시아노-2-(나프탈렌-1-일)프로필)벤젠설폰아미드(137 mg)를 얻었다.
(공정 4)
상기 공정 3에서 얻어진 4-브로모-N-((1S,2R)-1-시아노-2-(나프탈렌-1-일)프로필)벤젠설폰아미드(137 mg)의 에탄올(2 mL) 용액에, 물(0.66 mL) 및 50% 하이드록시아민 수용액(0.060 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, 잔류물에 물을 가하여, 초산에틸으로 추출하였다. 유기층을 포화 식수염으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축한 것으로, (2S,3R)-2-((4-브로모페닐)설폰아미드)-N-하이드록시-3-(나프탈렌-1-일)부탄아미드(130 mg)를 조생물로 얻었다.
(공정 5)
상기 공정 4에서 얻어진 (2S,3R)-2-((4-브로모페닐)설폰아미드)-N-하이드록시-3-(나프탈렌-1-일)부탄아미드(20 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에, 피리딘(0.004 mL) 및 클로로겐산　2-에틸헥실(0.009 mL)을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 더 자일렌을 가하여, 반응액을 00℃에서 밤샘 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 초산에틸/헥산 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식수염으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로, 표기 화합물(37 mg)를 얻었다.
실시예 349
4- 클로로 -N-(( 1S,2R )-2-(6- 플루오로 -2,3- 디메틸페닐 )-1-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드
(공정 1)
참고예 D1 에서 얻어진 (2S,3R)-2-아미노-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산 및 4-클로로-2-메톡시벤젠설포닐클로라이드를 사용하여, 실시예 1 공정 1의 방법에 준하여, (2S,3R)-2-((4-클로로-2-메톡시페닐)설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산을 얻었다.
(공정 2)
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,3R)-2-((4-클로로-2-메톡시페닐)설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산으로부터, 실시예 348 공정 2~공정 5의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 350
실시예 348 공정 1에서 얻어진 (2S,3R)-2-((4-클로로-2-메톡시페닐)설폰아미드)-3-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)부탄산(142 mg)를 DMF(3.3 mL)에 용해하여, WSC(130 mg), HOBｔ(100 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(200 μL), 티오세미카바지드(70 mg)을 순차 가하여, 반응액을80도에서 4시간 교반하였다. 반응액을포화염화암모늄수용액(15 mL)에 가하여, 초산에틸(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식수염 (15 mL)으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)으로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올(1.5 mL)에 용해하여, 20% 수산화나트륨 수용액(2.0 mL)을 가하여, 반응액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 염산(1M, 5.0 mL)에 가하여, 초산에틸(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식수염(5.0 mL)으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매：헥산/초산에틸)로 정제한 것으로, 표기 화합물을 얻었다.
비교예 1
비특허 문헌 11에 기재의 방법에 준하여 하기 식의 화합물을 얻었다.
[화학식 49]
Figure 112021084375172-pat00102
1H NMR (CD3OD) δ : 7.54 (D, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.29 (m, 5H), 7.08-7.14 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 2H), 2.39 (S, 3H)
이하, 실시예 화합물 1 ~ 350의 구조식 및 물성치를 나타낸다.
[표 18-1]
Figure 112021084375172-pat00103
[표 18-2]
Figure 112021084375172-pat00104
[표 18-3]
Figure 112021084375172-pat00105
[표 18-4]
Figure 112021084375172-pat00106
[표 18-5]
Figure 112021084375172-pat00107
[표 18-6]
Figure 112021084375172-pat00108
[표 18-7]
Figure 112021084375172-pat00109
[표 18-8]
Figure 112021084375172-pat00110
[표 18-9]
Figure 112021084375172-pat00111
[표 18-10]
Figure 112021084375172-pat00112
[표 18-11]
Figure 112021084375172-pat00113
[표 18-12]
Figure 112021084375172-pat00114
[표 18-13]
Figure 112021084375172-pat00115
[표 18-14]
Figure 112021084375172-pat00116
[표 18-15]
Figure 112021084375172-pat00117
[표 18-16]
Figure 112021084375172-pat00118
[표 18-17]
Figure 112021084375172-pat00119
[표 18-18]
Figure 112021084375172-pat00120
[표 18-19]
Figure 112021084375172-pat00121
[표 18-20]
Figure 112021084375172-pat00122
[표 18-21]
Figure 112021084375172-pat00123
[표 18-22]
Figure 112021084375172-pat00124
[표 18-23]
Figure 112021084375172-pat00125
[표 18-24]
Figure 112021084375172-pat00126
[표 18-25]
Figure 112021084375172-pat00127
[표 18-26]
Figure 112021084375172-pat00128
[표 18-27]
Figure 112021084375172-pat00129
[표 18-28]
Figure 112021084375172-pat00130
[표 18-29]
Figure 112021084375172-pat00131
[표 18-30]
Figure 112021084375172-pat00132
[표 18-31]
Figure 112021084375172-pat00133
[표 18-32]
Figure 112021084375172-pat00134
[표 18-33]
Figure 112021084375172-pat00135
[표 18-34]
Figure 112021084375172-pat00136
[표 18-35]
Figure 112021084375172-pat00137
[표 18-36]
Figure 112021084375172-pat00138
[표 18-37]
Figure 112021084375172-pat00139
[표 18-38]
Figure 112021084375172-pat00140
[표 18-39]
Figure 112021084375172-pat00141
[표 18-40]
Figure 112021084375172-pat00142
[표 18-41]
Figure 112021084375172-pat00143
[표 18-42]
Figure 112021084375172-pat00144
[표 18-43]
Figure 112021084375172-pat00145
[표 18-44]
Figure 112021084375172-pat00146
[표 18-45]
Figure 112021084375172-pat00147
[표 18-46]
Figure 112021084375172-pat00148
[표 18-47]
Figure 112021084375172-pat00149
[표 18-48]
Figure 112021084375172-pat00150
[표 18-49]
Figure 112021084375172-pat00151
[표 18-50]
Figure 112021084375172-pat00152
[표 18-51]
Figure 112021084375172-pat00153
[표 18-52]
Figure 112021084375172-pat00154
[표 18-53]
Figure 112021084375172-pat00155
[표 18-54]
Figure 112021084375172-pat00156
[표 18-55]
Figure 112021084375172-pat00157
[표 18-56]
Figure 112021084375172-pat00158
[표 18-57]
Figure 112021084375172-pat00159
[표 18-58]
Figure 112021084375172-pat00160
[표 18-59]
Figure 112021084375172-pat00161
[표 18-60]
Figure 112021084375172-pat00162
[표 18-61]
Figure 112021084375172-pat00163
[표 18-62]
Figure 112021084375172-pat00164
[표 18-63]
Figure 112021084375172-pat00165
[표 18-64]
Figure 112021084375172-pat00166
[표 18-65]
Figure 112021084375172-pat00167
[표 18-66]
Figure 112021084375172-pat00168
[표 18-67]
Figure 112021084375172-pat00169
[표 18-68]
Figure 112021084375172-pat00170
[표 18-69]
Figure 112021084375172-pat00171
[표 18-70]
Figure 112021084375172-pat00172
[표 18-71]
Figure 112021084375172-pat00173
[표 18-72]
Figure 112021084375172-pat00174
[표 18-73]
Figure 112021084375172-pat00175
[표 18-74]
Figure 112021084375172-pat00176
시험예: 본 발명에 따른 화합물을, 이하의 시험법을 사용하여 평가하였다.
시험예 1: 인간 RNR 저해 작용
피검 화합물의 리보뉴클레오타이드 환원 반응(이하 RNR 반응)에 대한 저해 활성을, 하기 방법에 의해 시티딘디포스페이트(이하 CDP)로부터의 데옥시시티딘디포스페이트(이하 DCDP)의 생성을 측정하는 것에 의해 구하였다.
아미노 말단에 히스디딘 태그를 융합한 인간 M1 서브 유닛 및 인간 M2 서브 유닛(아미노 말단 59 아미노산을 결손시킨 변이체)를 대장균에서 고발현시켜, 회수 후에 가용화하고, 히스티딘 태크 부가 인간 M1 및 M2 단백질을 니켈 킬레이트 컬럼으로 정제하였다.
피검 화합물의 RNR 반응에 대한 억제 활성 측정법은, 문헌 [CANCER RESEARCH 64, 1-6, 2004]에 기재되어있는 방법을 참고하였다.
먼저, 피검 화합물을 DMSO로 단계적으로 희석한 다음, 0.02% 소 태아 혈청 유래 알부민 수용액 중에 인간 M1 단백질과 인간 M2 단백질을 가한 후, 본 발명 화합물 DMSO 용액 또는 대조 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 1%)을 가하여, 실온에서 20 분간 방치하였다. 그 후, 반응 완충액[최종 농도로 50 mM HEPES 완충액(pH 7.2), 최종 농도로 4 mM 초산 마그네슘, 최종 농도로 100 mM 염화 칼륨, 최종 농도로 6 mM 디티오트레이톨, 최종 농도에서 2 mM 아데노신 트리포스페이트, 최종 농도로 0.24 mM 니코틴 아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산]과 최종 농도로 10 μM CDP을 가하여 37 ℃에서 30분 동안 배양하고 RNR 반응을 실시하였다. 반응 후 즉시 100℃에서 15분 동안 가열하여 반응을 정지시킨 후, 10,000 rpm으로 10분 동안 원심 분리하였다. 원심 분리 후, 얻어진 상층액의 일부(5 μL)를 Shim-pack XR-ODS (시마즈 디에루시사 제, 3.0 × 100 mm)를 사용하여 고속 액체 크로마토 그래프 (시마즈 제작소 제, Prominence)에서 분석하였다. 측정 파장 265 nm, 유속 0.5 mL / min에서 이동상 A(10 mM 인산 칼륨(pH 6.7), 10 mM 테트라 부틸 암모늄 0.25% 메탄올)과 이동상 B(50 mM 인산 칼륨(pH 6.7), 5.6 mM 테트라 부틸 암모늄 30% 메탄올)의 12:13 혼합액으로부터 2 : 3 혼합액에의 9분 동안 농도 구배에 의해 용리하여, 기질인 CDP(RT 5.9 min) 및 반응 생성물인 DCDP(RT 6.2 min)를 측정하였다.
피검 화합물의 저해 활성은 다음 식에 의해 구하여, RNR 반응을 50 % 저해하는 피검 화합물의 농도를 IC50 (μM)로서 표 19-1 ~ 표 19-3에 나타내었다.
[식 1]
Figure 112021084375172-pat00177
이 결과, 하기 표에 의해 알 수 있듯이, 본 발명 화합물은 우수한 RNR 저해 작용을 가지는 것으로 밝혀졌다. 한편, 비교예 1의 화합물은, IC50이 43 μM이며, 본 발명의 실시예 화합물에서 볼 수 있는 RNR 대한 저해 활성을 나타내지 않았다.
[표 19-1]
Figure 112021084375172-pat00178
[표 19-2]
Figure 112021084375172-pat00179
[표 19-3]
Figure 112021084375172-pat00180
시험예 2 : 인간 유래 유방암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과
인간 유래 유방암 세포주 HCC1806 세포를, 10% 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 ATCC 권장의 로스웰 파크 기념 연구소 매체(RPMI-1640) 중에서, 80%를 초과하지 않는 세포 밀도에서 일상적으로 계대하였다. 세포 증식 억제 활성의 시험을 시작하기 위해, HCC1806 세포를 상기 배지 중에 현탁하여, 96 웰 평저 플레이트의 각 웰에 1 웰당의 세포 수가 각각 2,000개가 되도록 180μL 파종한 후, 5% 탄산 가스 함유의 배양기에서 37 ℃에서 1일간 배양하였다. 다음날, 피검 화합물을 DMSO에 용해하고 최종 농도의 10배 농도로 증류수로 희석한 약제 첨가 용액을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 20 μL 가하여, 5% 탄산 가스 함유 배양기에서 37℃로 72시간 배양하였다. 72 시간 배양 후, 글루탈알데하이드 20 μL를 각 well에 첨가하여 30분 정치한 후, plate를 물로 10회 씻어 건조시켰다. 염색액(0.05 % Crystal violet in 20% 메탄올 용액) 100 μL를 각 well에 첨가하여 30분 정치한 후, plate를 물로 10 회 씻어 건조시켰다. 추출액(0.1 N NaH2PO4: 100% 에탄올 = 1 : 1) 100 μL를 각 well에 첨가·혼합하여 플레이트 리더(코로나 전기 주식회사, MTP-450)를 이용하여 540 nm의 파장에서 측정하였다. 이하의 식에 의해 증식 저해율을 산출하고, 50% 저해하는 피검 화합물의 농도(IC50 (μM))를 구한 결과를 표 20에 나타낸다.
증식 저해율 (%) = {(C-B) - (T-B)} / (C-B) × 100
T : 피검 화합물을 첨가한 웰의 흡광도
C : 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도
B : 세포 현탁액을 첨가하지 않은 웰의 흡광도
이 결과, 하기 표에서 알 수 있듯이, 본 발명 화합물은 암세포에 대한 증식 억제 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다.
[표 20]
Figure 112021084375172-pat00181
시험예 3: 사람 유래 각종 암세포주에 대한 세포 증식 억제 효과
시험예 2의 방법에 준하여 표 21에 기재한 각종 암세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 평가하였다.
이 결과, 하기 표에서 알 수 있듯이, 본 발명 화합물은 인간 유래의 각종 암세포에 대한 증식 억제 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다.
[표 21]
Figure 112021084375172-pat00182
Figure 112021084375172-pat00183
시험예 4: 인간 유래 혈액암 세포주(MV-4-11) 피하 이식 모델을 이용한 항 종양 효과의 평가(in vivo)
인간 유래 혈액암 세포주 MV-4-11를 누드 마우스의 피하에 이식하여, 종양이 생착한 누드 마우스의 종양 체적이 100 ~ 300 mm3 정도된 시점에서, 각 군의 종양 체적 평균이 균일되도록 무작위층별화로 1군 4마리를 할당(0일째), 본 발명 화합물을 14일간, 1일 1회 100 mg / kg / Day 연일 경구 투여하였다.
각 피험 화합물 투여에서 종양의 경시적 성장 추이를 비교하기 위해 종양의 증식 비율로서 군 나눌 시의 종양 체적을 1로 한 상대 종양 체적(Relative tumor volume; RTV)를 다음 식에 따라 산출하고, 각 개체의 RTV의 평균치의 추이를 도 1-4에 나타내었다.
RTV = (종양 체적 계측일의 종양 체적) / (군 나눌 시의 종양 체적)
최종 평가일의 본 발명 화합물 투여군의 평균 RTV 값이, 대조군의 평균 RTV 값보다 작고, 통계적으로 유의차(Student-t 검정)를 나타낸 경우에, 본 발명 화합물은 상당히 유효인 것으로 판정하여, 도에 * 으로 표시된다 (* : p <0.05).
따라서, 본 발명 화합물은 상당한 항암 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112022047172414-pat00184
    (I)
    (식중,
    X1은, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    X2는 산소 원자를 나타내고 X3는 -NH-를 나타내거나, 또는 X2는 -NH-를 나타내고 X3는 산소원자를 나타내고,
    이때, 상기 X1은 황 원자를 나타내는 경우, X2는 산소원자, X3는 -NH-를 나타내고;
    X4는, 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
    R1은, -C(R11)(R12)- 또는 -C(=CH2)-를 나타내고;
    R11 및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내거나,
    또는 이들이 결합하는 탄소원자와 하나가 되어 탄소수 3~8의 포화탄화수소환을 형성하고;
    R2는, C6-C14 방향족 탄화수소기, 벤조티오페닐기, 벤조티아졸릴기, 또는, 퀴놀릴기이고,
    여기서, 상기 R2는 비치환 또는 R21에 의해 치환되어 있거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 비치환 또는 Rz에 의해 치환된 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환 또는 복소환을 형성하고;
    R21는 할로겐 원자, 아미노 카르보닐기, 시아노기, 비치환 또는 Rx에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 비치환 또는 Rx에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 비치환 또는 Rx에 의해 치환된 C2-C6 알키닐기, 비치환 또는 Ry에 의해 치환된 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는, 비치환 또는 Rz에 의해 치환된 5~10원의 불포화 복소환식기이고;
    Rx는 할로겐 원자, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고;
    Ry는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이며;
    Rz는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환식기, 또는 함질소 포화 복소환 카르보닐기이고;
    R3는, C6-C14 방향족 탄화수소기, 피리딜기, 티오페닐기, 이미다졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 퀴놀릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
    여기서, X2가 -NH-이고 X3가 산소원자인 경우에는, R3가 C6-C14 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R3는 비치환 또는 R31에 의해 치환되거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 비치환 또는 Rc에 의해 치환된 4-8원의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환 또는 복소환을 형성하고;
    R31는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 티오아미드기, 비치환 또는 Ra에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 비치환 또는 Ra에 의해 치환된 아미노기, 비치환 또는 Rb에 의해 치환된 C3-C6 사이클로 알킬기, 비치환 또는 Rb에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, 비치환 또는 Rb에 의해 치환된 C1-C14 아실기, 비치환 또는 Rb에 의해 치환된 C6-C14 방향족 탄화수소기, 비치환 또는 Rc에 의해 치환된 5~10원의 불포화 복소환식기, 비치환 또는 Rd 및 Re 의해 치환된 아미노 카르보닐기 또는 -S(=O)2Rf이고;
    Ra는, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기이고;
    Rb는, 할로겐 원자, 아미노기 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    Rc는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C1-C14 아실옥시기, 또는 C7-C13 아랄킬옥시기이고;
    Rd 및 Re는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시기, C7-C13 아랄킬옥시기, 또는 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기이거나 또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나로 되어, 비치환 또는 아미노기로 치환된 4~10원의 포화 또는 불포화 복소환식기, 스피로 복소환식기 또는 가교 복소환식기를 형성하고;
    Rf는, 아미노기, C1-C6 알킬기, 또는 4~10원의 포화 복소환식기이고;
    R4는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내되,
    다만, X2가 산소 원자, X3가 -NH-, X4가 수소 원자, R1이 -CH2-, R2가 페닐기, R3가 4-메틸페닐기,R4가 수소 원자일 경우, X1은 산소 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R11는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알킬기이고, R12은 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R11과 R12가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 탄소수 3~8의 포화 탄화수소환을 형성하는 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, X1은 산소 원자인, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, X2는 산소 원자인, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, X3은, -NH-인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, X4는 수소 원자인, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R1은 -C(R11)(R12)-이고, 여기서, 상기 R11은 C1-C6 알킬기, 상기 R12는 수소원자인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R2는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 벤조티오페닐기, 벤조티아졸릴기, 또는 퀴놀릴기이고,
    여기서, 상기 R2는 비치환 또는 R21에 의해 치환되거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는 탄소수 4~8원의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(비치환 또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환 (비치환 또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고,
    R21는, 할로겐 원자, 아미노카르보닐기, 시아노기, C1-C6 알킬기(비치환 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), C3-C6 사이클로알킬기, C2-C6 알키닐기(비치환 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기에 의해 치환되어 있다), C6-C14 방향족 탄화수소기(비치환 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3 개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(비치환 또는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 함질소 포화 복소환식기 및 함질소 포화 복소환 카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)인, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R2는, C6-C14 방향족 탄화수소기이고,
    여기서, 상기 R2는, 비치환 또는 R21에 의해 치환되거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(비치환되거나, 또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고,
    R21는 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기(비치환 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), C3-C6 사이클로알킬기, 페닐기(비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3 개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(비치환되거나, 또는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C1-C6 알콕시기, 모폴리노기, 피페리디닐기 및 모폴리노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)인, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R2는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 여기서, 상기 R2는, 비치환 또는 R21에 의해 치환되어 있거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(비치환 또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고,
    R21은, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 질소 원자를 1~3개 가지는 단환성의 5 또는 6 원의 불포화 복소환식기(비치환 또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있다)인, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R3는, C6-C14 방향족 탄화수소기, 피리딜기, 티오페닐기, 이미다졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 퀴놀릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
    여기서, X2가 -NH-이고 X3가 산소원자인 경우에는, R3가 C6-C14 방향족 탄화수소기이고,
    여기서, 상기 R3는 비치환 또는 R31에 의해 치환되거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소환(비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 비치환 또는 하이드록시기로 치환되는 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C13 아랄킬옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환(비치환되어 있거나, 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기, C1-C14 아실옥시기 및 C7-C13 아랄킬옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고,
    R31는, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬기(비치환 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 아미노기(비치환 또는 C1-C14 아실기에 의해 치환되어 있다), C3-C6 사이클로알킬기(비치환 또는 아미노기에 의해 치환되어 있다), C1-C6 알콕시기 (비치환 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(비치환 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), C6-C14 방향족 탄화수소기(비치환 또는 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(비치환 또는 할로겐 원자, 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 비치환 또는 Rd 및 Re에 의해 치환되어 있는 아미노 카르보닐기(여기서, 상기 Rd 및 Re는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시기, C7-C13 아랄킬옥시기, 또는 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들이 인접한 질소 원자와 하나로 되어, 비치환 또는 아미노기로 치환된, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성 또는 이환성의 4~10원의 포화 또는 불포화 복소환식기, 스피로 복소환식기 또는 가교 복소환식기를 형성한다), 또는 -S(=O)2Rf (여기서, 상기 Rf는 아미노기, C1-C6 알킬기, 또는 4~10원의 포화 복소환식기이다)인, 화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R3은 C6-C10 방향족 탄화수소기, 피리딜기, 티오페닐기, 이미다졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 퀴놀릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
    여기서, X2가 -NH-이고 X3가 산소원자인 경우에는, R3가 C6-C10 방향족 탄화수소기이고,
    여기서, 상기 R3는 비치환 또는 R31에 의해 치환되거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, 상기 환에 축합하는, 탄소수 4~8의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 또는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~8원의 포화 또는 부분 불포화 복소환(비치환되거나, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고,
    R31는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 티오아미드기, C1-C6 알킬기(비치환 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C14 아실기, C1-C14 아실옥시기, C2-C6 알키닐기 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 아미노기(비치환 또는 C1-C14 아실기에 의해 치환되어 있다), C3-C6 사이클로알킬기(비치환 또는 아미노기에 의해 치환되어 있다), C1-C6 알콕시기 (비치환 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), C2-C7 알콕시 카르보닐기, C1-C14 아실기(비치환 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), C6 -C10 방향족 탄화수소기(비치환 또는 아미노기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성 또는 이환성의 5~10원의 불포화 복소환식기(비치환 또는 C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6알킬) 아미노카르보닐기, 하이드록시카르보닐기, (C7-C13 아랄킬)옥시 아미노카르보닐기, 피롤리딘-1-일 카르보닐기, 피페리딘-1-일 카르보닐기, 피레라진-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 아제티딘-1-일 카르보닐기, 옥사아자바이사이클로옥타닐 카르보닐기, 옥시아자스피로노나닐 카르보닐기, 아자스피로옥타닐 카르보닐기, 아미노설포닐기, C1-C6 알킬설포닐기 또는 피페리디노설포닐기인, 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서, R3은, C6-C10 방향족 탄화수소기이고,
    여기서, 상기 C6-C10 방향족 탄화수소기는,
    비치환 또는 R31에 의해 치환되거나;
    또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3 개 가지는 단환성의 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(비치환 또는 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)을 형성하거나, 또는 피리딜기, 티오페닐기, 이미다졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 퀴놀릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기인 불포화 복소환식기(비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 비치환 또는 하이드록시기에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기, 피롤리딘-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐기, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카르보닐기 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3-카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)이고,
    여기서, X2가 -NH-이고 X3가 산소원자인 경우에는, R3가 C6-C10 방향족 탄화수소기이고,
    R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알킬기(비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 하이드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), C1-C6 알콕시기 (비치환되거나, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 가지는 단환성의 5 또는 6 원의 불포화 복소환식기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6알킬)아미노 카르보닐기 또는 하이드록시 아미노 카르보닐기인, 화합물 또는 이의 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서,
    X1은, 산소 원자이고;
    X2는, 산소 원자이며;
    X3는, -NH- 이고;
    X4는, 수소 원자이며;
    R1은, -C(R11)(R12)- (여기서, 상기 R11은 C1-C6 알킬기, 상기 R12은 수소 원자이다)이고;
    R2는, C6-C10 방향족 탄화수소기이고,
    여기서, 상기 R2는, 비치환 또는 R21에 의해 치환되거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(비치환되거나 C-C6 알킬기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고,
    R21은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 질소 원자를 1~3개 가지는 단환성의 5 또는 6원의 불포화 복소환식기(비치환되거나 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있다)이며;
    R3은, C6-C10 방향족 탄화수소기[여기서, 상기 C6-C10 방향족 탄화수소기는 비치환 또는 R31에 의해 치환되어 있거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 가지는 단환성의 4~6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(비치환되거나 또는 하이드록시기, 아미노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C14 아실아미노기 및 C1-C14 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고],
    또는 피리딜기, 티오페닐기, 이미다졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 퀴놀릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기인 불포화 복소환식기[비치환되거나 또는 할로겐 원자, 비치환 또는 하이드록시기에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C7 알콕시 카르보닐기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6알킬)아미노 카르보닐기, 피롤리딘-1-일 카르보닐기, 모르폴린-4-일 카르보닐기, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐기, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐기 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다]이며,
    R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알킬(비치환 또는 할로겐 원자 및 하이드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다), C1-C6 알콕시기 (비치환 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다), 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~ 4개 가지는 단환성의 5~6원의 불포화 복소환식기, -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기 또는 하이드록시 아미노 카르보닐기이며;
    R4는, 수소 원자인 화합물 또는 이의 염.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I)에서,
    X1은, 산소 원자이고;
    X2는, 산소 원자이며;
    X3는, -NH- 이고;
    X4는, 수소 원자이며;
    R1은, -C(R11)(R12)- (여기서, 상기 R11은 메틸기, 상기 R12은 수소 원자이다)이고;
    R2는, 페닐기 또는 나프틸기이며, 여기서, 상기 R2는 비치환 또는 R21에 의해 치환되어 있거나, 또는 상기 방향족 탄화수소기 환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 탄소수 5 또는 6의 단환성의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환(비치환 또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있)을 형성하고,
    R21는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    R3는 페닐기[여기서, 상기 페닐기는 비치환 또는 R31에 의해 치환되어 있거나, 또한 더욱 벤젠환의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 치환기를 가지는 경우, 이들은 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 상기 환에 축합하는, 산소 원자를 1 또는 2개 가지는 단환성의 6원의 포화 또는 부분 불포화의 복소환(비치환되거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있다)을 형성하고], 또는 피리딜기(비치환되거나 또는 -CONH2기, (모노 또는 디 C1-C6 알킬)아미노 카르보닐기 또는 피롤리딘-1-일 카르보닐기로 치환되어 있다)이며,
    R31는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알콕시기 또는 -CONH2 기이며;
    R4는, 수소 원자인, 화합물 또는 이의 염.
  18. 삭제
  19. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 종양 예방 또는 치료용 리보뉴클레오타이드 리덕타제 저해제.
  20. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염을 함유하는, 종양 예방 또는 치료용 의약.
  21. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 종양 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  22. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
  23. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 경구 투여용 항종양제.
  24. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염.
  25. 의약 조성물을 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염.
  26. 항종양제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염.
  27. 경구 투여용 항종양제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 종양의 예방, 치료 또는 두가지 모두에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염을 함유하는 의약 조성물.
  31. 경구 투여하여 종양의 예방, 치료 또는 두가지 모두에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염을 함유하는 의약 조성물.
  32. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상(인간을 제외한다)에게 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 삭제
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