TWI762743B

TWI762743B - 磺醯胺化合物及其用途

Info

Publication number: TWI762743B
Application number: TW107142471A
Authority: TW
Inventors: 中村浩之; 敬滕; 内森基格納
Original assignee: 日商大鵬藥品工業股份有限公司
Priority date: 2017-11-29
Filing date: 2018-11-28
Publication date: 2022-05-01
Also published as: JP6846574B2; KR20200096261A; MA51224A; AU2018377036A1; RU2020121153A3; PH12020550703A1; CA3084030A1; JP2021504432A; RU2020121153A; AU2018377036B2; EP3717462A4; WO2019106579A1; US20200361883A1; BR112020010148A2; EP3717462A1; CN111386260A; KR102480074B1; TW201925182A; MX2020005478A; EP3717462B1

Abstract

本發明係關於磺醯胺化合物之新穎的晶型、包含該等晶型化合物之醫藥組合物及其製備及使用的方法。

Description

磺醯胺化合物及其用途

本發明係關於具有核糖核苷酸還原酶抑制活性之磺醯胺化合物之新穎的晶型、包含該等晶型化合物之醫藥組合物及其製備及使用的方法。

核糖核苷酸還原酶(後文亦稱為「RNR」)係由大次單位M1和小次單位M2之異源寡聚物所組成，其中兩者之表現均為酵素活性所需。RNR辨識核糖核苷5'-二磷酸(後文亦稱為「NDP」)為受質且催化其還原成2’-去氧核糖核苷5’-二磷酸(後文亦稱為「dNDP」)。RNR為重新dNTP合成途徑中的限速酵素且在DNA合成及修復中發揮重要作用。

RNR的酵素活性與細胞增生密切相關，且已報告在癌症中其酵素活性特別高。在各種類型的實體腫瘤及血液癌症中，已報告與RNR的M2次單位之過度表現及其對癌症預後的影響間的許多相關性。此外，已在衍生自若干癌症類型的細胞系中及在非臨床模型中報告藉由抑制RNR達成之細胞生長抑制及活體內抗腫瘤效應。因此，強烈建議RNR為用於癌症治療的重要目標分子。

習知上，已知羥基脲(後文亦稱為「HU」)及3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲(後文亦稱為「3-AP」)展示RNR抑制活性。然而，此等化合物的結構不同於本發明之磺醯胺化合物。雖然HU在臨床上使用已有30多年，但其RNR抑制活性弱且其效應係有限的。對HU之使用的抗性亦被認為是一個問題。3-AP能夠與金屬離子(特別是鐵(Fe)離子)螯合，藉此抑制RNR，但已提出3-AP對各種其他的含Fe離子蛋白具有脫靶效應(off-target effect)，從而於臨床情況中產生副作用諸如缺氧、呼吸困難、高鐵血紅蛋白症及類似副作用。

因此，需要開發不與金屬離子螯合且可用於治療與RNR有關的疾病(諸如癌症)的強效RNR抑制劑。

此外，希望開發可容易處理的RNR抑制劑。已知生物活性化合物之可負載率及吸濕性在將該化合物併入至潛在醫藥組合物中期間會影響該化合物的處理。例如，經受靜電的活性化合物在製造期間可能產生諸如產量減少及包裝不均勻的問題。因此，具有低靜電電荷的活性化合物是較佳的。吸濕性化合物存在問題，因為其吸濕性導致化合物質量隨存在於周圍環境中的水分的量改變，使得難以準確地評估化合物的生物效力及確保包含化合物之醫藥組合物之均勻性。因此，期望具有低吸濕性之活性化合物。

本發明目標中的一個目標係提供一種化合物之新穎、穩定且很少靜電之晶型、共晶體及/或鹽，其為RNR的強效且具選擇性之抑制劑且可於治療與RNR相關的其他疾病中用作抗腫瘤劑或治療劑。

由於辨識滿足上述要求的化合物之大量研究，本發明的發明人已發現具有極佳RNR抑制活性且用作用於治療腫瘤及與RNR有關的其他疾病的治療劑之磺醯胺化合物的穩定、低靜電及非吸收性形式。此等磺醯胺化合物呈晶型(諸如共晶體)及/或呈鹽形式存在。

本發明之各種態樣提供如下部分[1]至[28]。 [1] 一種選自由如下組成之群的化合物的晶型： 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺；及 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺。 [2] 如部分[1]之晶型，其中該晶型的化學純度為90%或更大。 [3] 如部分[1]或[2]之晶型，其中該晶型的光學純度為100%ee。 [4] 如部分[1]至[3]中任一項之晶型，其中該晶型在暴露於約40℃及約75%相對濕度的條件約四週後係穩定的。 [5] 如部分[1]至[4]中任一項之晶型，其中該晶型進一步包含苯甲酸。 [6] 如部分[1]至[5]中任一項之晶型，其中該晶型為苯甲酸與化合物之共晶體。 [7] 一種醫藥組合物，其包含(i)如部分[1]至[6]中任一項之晶型及(ii)醫藥上可接受之載劑。 [8] 一種活體內抑制核糖核苷酸還原酶的方法，其包括對有此需要的人類個體投與治療有效量之如部分[7]之醫藥組合物。在一些實施例中，核糖核苷酸還原酶之抑制發生於人類個體的腫瘤細胞中。 [9] 一種抗腫瘤劑，其包含用作活性成分的如部分[1]至[6]中任一項的晶型。在一些實施例中，該抗腫瘤劑為口服抗腫瘤劑。 [10] 一種以如部分[1]至[6]中任一項之晶型於製造核糖核苷酸還原酶抑制劑的用途。 [11] 一種將如部分[1]至[6]中任一項之晶型用作藥物的用途。 [12] 一種將如部分[1]至[6]中任一項之晶型用作抗腫瘤劑的用途。在一些實施例中，該抗腫瘤劑為口服抗腫瘤劑。 [13] 如部分[1]至[6]中任一項之晶型，其係用作核糖核苷酸還原酶抑制劑。 [14] 如部分[1]至[6]中任一項之晶型，其係用於預防或治療腫瘤。 [15] 如部分[1]至[6]中任一項之晶型，其係藉由口服投與化合物來用於預防或治療腫瘤。 [16] 如部分[1]至[6]中任一項之晶型，其中該化合物或苯甲酸可經一或多種放射性同位素或非放射性同位素取代。 [17] 一種選自由如下組成之群的化合物的苯甲酸鹽： 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺；及 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺。 [18 一種醫藥組合物，其包含(i)如部分[17]之苯甲酸鹽及(ii)醫藥上可接受之載劑。 [19] 一種活體內抑制核糖核苷酸還原酶的方法，其包括對有此需要的人類個體投與治療有效量之如部分[18]之醫藥組合物。在一些實施例中，核糖核苷酸還原酶之抑制係發生在人類個體的腫瘤細胞中。 [20] 一種抗腫瘤劑，其包含用作活性成分的如部分[17]之苯甲酸鹽。在一些實施例中，該抗腫瘤劑為口服抗腫瘤劑。 [21] 一種以如部分[17]之苯甲酸鹽於製造核糖核苷酸還原酶抑制劑中的用途。 [22] 一種將如部分[17]之苯甲酸鹽用作藥物的用途。 [23] 一種將如部分[17]之苯甲酸鹽用作抗腫瘤劑的用途。在一些實施例中，該抗腫瘤劑為口服抗腫瘤劑。 [24] 如部分[17]之苯甲酸鹽，其係用作核糖核苷酸還原酶抑制劑。 [25] 如部分[17]之苯甲酸鹽，其係用於預防或治療癌症。 [26] 如部分[17]之苯甲酸鹽，其係通過口服投與化合物來用於預防或治療腫瘤。 [27] 如部分[17]之苯甲酸鹽，其中該苯甲酸可經一或多種放射性同位素或非放射性同位素取代。 [28] 本發明係關於如部分[1]至[6]中任一項之晶型、如部分[6]之共晶體及/或如部分[17]之苯甲酸鹽，其充當RNR抑制劑。

本發明之晶型、共晶體及/或苯甲酸鹽展示極佳RNR抑制活性及穩定性，且亦容易處理，因為其等為非吸濕性及/或非靜電的。因此，本文所述的晶型、共晶體及/或苯甲酸鹽適用於治療與RNR有關的疾病。

本發明係關於選自由如下組成之群的化合物之晶型、共晶體或苯甲酸鹽： 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 5-氯-2-(N-(1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-5-氯-苯甲醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺； 3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N,N-二甲基吡啶醯胺； 4-胺基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺； 4-胺基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺；及 5-氯-2-(((1S,2R)-甲基-d3-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺。

在一些實施例中，該化合物係選自由如下組成之群： 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺；及 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺。

在其他實施例中，該化合物係選自由如下組成之群： 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺；及 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺。

在一些實施例中，該化合物為5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺。在一些實施例中，本發明係關於5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型或苯甲酸與化合物之共晶體。

在一些實施例中，該化合物為5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺。在一些實施例中，本發明係關於5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯胺)苯甲醯胺的晶型或苯甲酸與化合物之共晶體。

在一些實施例中，該化合物為5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺。在一些實施例中，本發明係關於5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型或苯甲酸與化合物之共晶體。

在一些實施例中，該化合物為5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺。在一些實施例中，本發明係關於5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型或苯甲酸與化合物之共晶體。

在一些實施例中，該化合物為5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺。在一些實施例中，本發明係關於5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型或苯甲酸與化合物之共晶體。

本發明之晶型化合物、共晶體及/或苯甲酸鹽及其中間物可藉由熟知的分離及純化技術(諸如再結晶、結晶、蒸餾及管柱層析)加以單離並純化。

當光學異構體、立體異構體、互變異構體或旋轉異構體可能存在於本發明之晶型化合物、共晶體或苯甲酸鹽中但未明確描繪時，該等晶型化合物、共晶體及/或苯甲酸鹽意欲涵蓋單獨或呈其混合物形式的此等化合物。例如，除非另有說明，否則當本發明之晶型化合物、共晶體及/或苯甲酸鹽呈外消旋異構物出現時，可自外消旋異構物解析得的可能的對映異構體及/或非對映異構體亦被認為是為本發明所涵蓋。對映異構體及/或非對映異構體可通常藉由熟知的合成方法獲得。

如本文所用且除非另作指明，否則術語「晶體」及本文所用的相關術語在用於描述化合物、物質、修飾、材料、組分或產物時意指化合物、物質、修飾、材料、組分或產物係實質上晶型，如藉由X射線繞射確定。參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams及Wilkins，Baltimore，MD (2005)；美國藥典(The United States Pharmacopeia)，第23版 1843-1844 (1995)。

如本文所用且除非另作指明，否則術語「晶型」及文中相關術語係指為結晶的固體形式。晶型包括單組分晶型及多組分晶型，且可視需要包括(但不限於)共晶體、鹽(包括醫藥上可接受之鹽)、多晶型物、溶劑合物、水合物及/或其他分子錯合物。在某些實施例中，物質的晶型可實質上不含非晶型及/或其他晶型。在某些實施例中，物質的晶型可包含基於乾重計小於約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50%的一或多種非晶型及/或其他晶型。

術語「共晶體」係指衍生自此項技術中已知的許多共晶體形成劑的分子錯合物。與鹽不同，共晶體通常不涉及共晶體形成劑與藥物間的氫轉移，而是涉及分子間相互作用，諸如氫鍵結合、芳族環堆疊或共晶體形成劑與晶體結構磺醯胺間的離散力。在一些實施例中，本發明係關於包含如本文所述之苯甲酸及磺醯胺化合物或由其組成的共晶體。

如本文所用且除非另作指明，否則術語「多晶型物」、「多晶型」及本文相關術語係指基本上由相同分子、分子及/或離子組成之兩種或更多種晶型。與不同晶型類似，由於晶格中分子及/或離子之排列或構形，不同多晶型物可具有不同物理性質，諸如(例如)熔化溫度、熔合熱、溶解度、溶解性質及/或振動光譜。物理性質差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性及密度(於調配及產品製造中是非常重要的)、及溶解速率(為生物可利用性的重要因素)。穩定性差異可能歸因於化學反應性改變(例如，差別氧化，使得劑型在包含一種多晶型物時比在包含另一多晶型物時更快速地變色)或機械變化(例如，錠劑在儲存時因動力學有利的多晶型物轉化成熱力學更穩定之多晶型物而破碎)或兩種變化(例如，一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易破損)。由於溶解度/溶解差異，在極端情況中，一些固態躍遷可導致無效力或在另一個極端(毒性)。此外，物理性質在處理中可係很重要的(例如，一種多晶型物更有可能形成溶劑合物或可能難以過濾及洗滌去雜質，且多晶型物間的顆粒形狀及大小分佈可能不同)。

如文中所用且除非另作指明，否則術語「非晶」、「非晶型」及本文所用相關術語意指所述的物質、組分或產物不為實質上晶型，如藉由X射線繞射確定。特別地，術語「非晶型」描述無序固體形式，即，無長程晶序的固體形式。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中已知的多種有機及無機相對離子的鹽。醫藥上可接受之鹽可安全用於動物或人類消費。

在一個態樣中，本發明係關於如上文所述的磺醯胺化合物的晶型。在一些實施例中，本文所揭示的磺醯胺化合物的晶體結構包括條式、板式及/或平面晶體結構。

用於表徵晶型及非晶型的技術包括(但不限於)熱重量分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、振動光譜法(例如，紅外(IR)光譜法及拉曼(Raman)光譜法)、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜法、光學顯微術、熱載臺顯微術(hot stage optical microscopy)、掃描電子顯微術(SEM)、電子結晶學及定量分析、粒徑分析(PSA)、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析及卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)。特徵單位晶胞參數可採用一或多種技術(諸如(但不限於) X射線繞射及中子繞射(包括單晶繞射及粉末繞射))來確定。可用於分析粉末繞射資料的技術包括輪廓精修，諸如裏特沃爾德精修(Rietveld refinement)，其可用於(例如)分析與包含多於一個固相的樣品中單一相有關的繞射峰。可用於分析粉末繞射資料的其他方法包括單位晶胞檢索(unit cell indexing)，其允許熟習此項技術者從包含結晶粉末之樣品確定單位晶胞參數。

在粉末X射線繞射光譜中，繞射角及整體圖案在辨識晶體同一性中因為資料性質而可能是極重要的。粉末X射線繞射光譜的相對強度可視晶體生長方向、粒徑或測定條件而改變及因此不應作嚴格解釋。此外，從多個圖案獲得的一些值可引起一些誤差，視晶體生長方向、粒徑、測定條件及類似條件而定。例如，於粉末X射線繞射光譜中，繞射角可為繞射角(2θ ± 0.2°)，此意指繞射角可分別在任何特定值的± 0.2°內，除非另有說明。

在一些實施例中，本發明係關於5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型。在其他實施例中，該晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於苯甲酸與5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的共晶體。在其他實施例中，該共晶體的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，該共晶體具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之苯甲酸之共晶體具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該共晶體具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該苯甲酸之共晶體的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160, 161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170°C的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明係關於5-氯-N-((1S,2R)-2-(6- 氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型。在其他實施例中，此晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0°)的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、八個或更多個或九個峰。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(6- 氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自約154、155、156、157、158、159、160或161℃至約160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在一些實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有自155℃至168℃、自158℃至162℃、自159℃至161℃、自159℃至165℃或自160℃至163℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，5-氯-N-((1S,2R)-2-(6- 氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺的晶型具有約154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，該晶型的光學純度為100% ee。

在一些實施例中，本發明之晶型的X射線繞射圖案具有處在6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2° (2θ ± 0.2°)的兩個或更多個峰。在一些實施例中，該晶型具有自155℃至168℃的吸熱峰，如藉由DSC測得。在其他實施例中，本發明之晶型可藉由彼此不一致的上述實施例之組合表徵。例如，該晶型可藉由X射線繞射圖案的上述峰與藉由DSC測得的上述吸熱峰之組合表徵。

用於DSC曲線中吸熱峰的峰值溫度的術語「約」意指溫度值在該值的± 2、3、4或5℃內。

除非本文另作指明，否則術語「約」在與用於表徵特定實體形式(例如，特定溫度或溫度範圍；質量改變，諸如(例如)依溫度或濕度質量改變；溶劑或水含量，就(例如)質量或百分比而言；或峰位置，諸如(例如)於藉由IR或拉曼光譜法或XRPD的分析中)之數值或值範圍連用時指示值或值範圍可偏離熟習此項技術者認為合理的程度，但仍描述特定實體形式。例如，在特定實施例中，術語「約」在用於此情況中時且除非另作指明否則指示數值或值範圍可在所列舉值或值範圍的25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25%內改變。

在一些實施例中，本文所揭示的晶型、共晶體或苯甲酸鹽可包含具有空間規則原子排列而可能產生不同物化性質的複數個晶體(晶體多晶型物)。在其他實施例中，本文所述的晶型、共晶體或苯甲酸鹽可為與晶體多晶型物的混合物。

在一些實施例中，於本發明之晶型、共晶體或苯甲酸鹽中，磺醯胺化合物與苯甲酸之莫耳比率為約0.4至約1.6、約0.6至約1.4、約0.8至約1.2、約0.9至約1.1或約1至約1。在其他實施例中，於本發明之晶型、共晶體或苯甲酸鹽中，磺醯胺化合物與苯甲酸之莫耳比率為約0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3至約1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5或0.4。在其他實施例中，磺醯胺化合物與苯甲酸之莫耳比為約1:1。

根據本發明之晶型、共晶體或苯甲酸鹽之一些實施例，磺醯胺化合物或苯甲酸可經一或多種放射性同位素或非放射性同位素取代。

在一些實施例中，本文所揭示的晶型、共晶體或苯甲酸鹽的光學純度為至少約70、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.8%。如本文所用，光學純度或掌性純度係指具有對映異構體混合物的樣品的旋光度觀察值與一種純對映異構體的旋光度之比率。在其他實施例中，光學純度為約95%或更大。在其他實施例中，光學純度為約98%或更大。又在其他實施例中，光學純度為約100%。在一些實施例中，光學純度可藉由使用HPLC來測定。在一些實施例中，本發明係關於藉由將磺醯胺化合物與苯甲酸混合或藉由依本文所述方法形成晶型、共晶體或苯甲酸鹽增加本文所揭示磺醯胺化合物的光學純度的方法。

在某些實施例中，本文所揭示化合物的晶型、共晶體或苯甲酸鹽可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，本文所揭示化合物之晶型、共晶體或苯甲酸鹽可為至少約100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81或80%物理純度及/或化學純度。在一些實施例中，本文所揭示化合物之晶型、共晶體或苯甲酸鹽係實質上純的。如本文所用且除非另作指明，否則在特定實施例中，包含「實質上純」(例如，實質上不含其他實體形式及/或其他化合物)的特定晶型或非晶型的樣品包含小於約25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%(重量百分比)的一或多種其他實體形式及/或其他化合物。

在一些實施例中，本文所揭示的晶型、共晶體或苯甲酸鹽在暴露於約30、40、50、60、70或80℃及約65、70、75、80或85%相對濕度的條件下約1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144或156週或以上且約160、156、150、138、126、114、102、90、78、66、54、42、30、24、18、12或6週或以下後係穩定的。該條件可係在密閉或敞開條件中。如本文所用，「密閉」條件可意指裝納樣品的瓶的蓋在穩定性實驗期間係密閉的或密封的，及「敞開」條件可意指蓋是開著的。在其他實施例中，本文所揭示的晶型、共晶體或苯甲酸鹽在暴露於約40℃及約75%相對濕度的條件至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22週後係穩定的。在一些實施例中，該條件為密閉條件。在其他實施例中，本文所揭示的晶型、共晶體或苯甲酸鹽在暴露於約40℃及約75%相對濕度的條件約4週後係穩定的。在一些實施例中，該條件為密閉條件。因此，本文所揭示的晶型、共晶體或苯甲酸鹽在一段較長時間期間展示極佳的儲存穩定性。本文中，係「穩定的」意指(i)相較於初始光學純度，光學純度改變為約1.0、0.5、0.3、0.1、0.05或0.01%或更小；(ii)相較於初始雜質的量，雜質增量為約1.0、0.5、0.3、0.1、0.05或0.01%或更少；及/或(iii)X射線繞射圖案維持處在(2θ ± 0.2°)的初始峰的10、20、30、40、50、60、70、80或90%或更大。

本發明之另一個態樣係關於一種製備本文所述之晶型、共晶體及/或苯甲酸鹽的方法，該方法包括：使苯甲酸及本文所述的磺醯胺化合物溶解於包含至少兩種溶劑的溶劑系統中；及使該溶劑系統過飽和，直到晶型、共晶體及/或苯甲酸鹽形成並從該溶劑系統單離出。在另一個態樣中，本發明係關於一種自非晶型製備本文所揭示的磺醯胺化合物的晶型的方法，該方法包括：使苯甲酸及磺醯胺化合物溶解於包含至少兩種溶劑的溶劑系統中；及使該溶劑系統過飽和，直到產物自該溶劑系統結晶。

在一些實施例中，該方法可進一步包括將苯甲酸與本文所揭示的磺醯胺混合或添加其等。在其他實施例中，可將相較於磺醯胺化合物約0.8、0.9、1、2、3、4或5至約1、2、3、4、5、6、7、8或9莫耳當量的苯甲酸與磺醯胺化合物混合。在一些實施例中，該方法可進一步包括添加或混合約0.8至約5、約2至約5、約3至約5、約1至約4或約1至6莫耳當量的苯甲酸與本文所揭示的磺醯胺化合物。在其他實施例中，可將相較於磺醯胺化合物約1、2、3、4、5、6或7莫耳當量的苯甲酸與磺醯胺化合物混合。

在其他實施例中，該溶解步驟可包括添加或混合溶劑系統與苯甲酸及磺醯胺化合物，其中該溶劑系統的量為約10至約40倍、約20至約30倍或約10至約30倍體積，包括約10、11、12、13、14、15、18、20、22、25、27、30、35、38或40倍。在其他實施例中，該溶解步驟可包括添加溶劑系統與苯甲酸及磺醯胺化合物，其中該溶劑系統的量為約10、15、20、25、30、35、40至約60、55、50、45、40、35或30倍體積。在其他實施例中，該溶劑系統中至少兩種溶劑中之至少一者為庚烷或甲苯。在其他實施例中，該溶劑系統包括庚烷及甲苯。

在其他實施例中，於溶劑系統或於庚烷與甲苯之混合溶液中，甲苯比率為約5、6、7、8、9、10或11至約10、15、17或20%，包括約5、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20%。在其他實施例中，於庚烷與甲苯之混合溶液中，甲苯比率為5至20%、10至20%、5至10%或8至15%。

在一些實施例中，該過飽和步驟包括將溶劑系統加熱。在其他實施例中，該過飽和步驟包括使來自溶解步驟的懸浮液在高於室溫或約38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56℃至約50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65或66℃的溫度下混合約1、2、3、4或5小時至約4、5、6、7、8、9、10、15、20、30或40小時。又在其他實施例中，該過飽和步驟包括使懸浮液在約40至約60℃、約50至約60℃、約40至約50℃或約38至約65℃的溫度下混合約1至約40小時、約3至約4小時、約4至約5小時或約3至約10小時。在其他實施例中，該過飽和步驟包括使懸浮液在約40至約60℃的溫度下混合約3至約10小時。

在一些實施例中，製備本文所述之晶型、共晶體及/或苯甲酸鹽的方法進一步包括洗滌從過飽和步驟得到的產物以移除殘留的過量的苯甲酸。

雖然本發明亦包括如本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽之前藥，但術語「前藥」係指藉由與酵素或胃酸在生理條件下活體內反應而轉化為本文所揭示的化合物或其鹽的化合物，即，藉由酵素氧化、還原或水解及類似過程轉化為本發明化合物或其鹽的化合物或藉由胃酸作用轉化為本文所揭示化合物或其鹽的化合物。另外，本文所揭示化合物或其鹽之前藥可為在(諸如)述於Hirokawa Shoten 1990 annual 「Development of Pharmaceuticals」第7卷，Molecular Design，第163-198頁中的生理條件下轉化為本文所揭示化合物或其鹽的化合物。

另外，本發明之晶型、共晶體或苯甲酸鹽可為溶劑合物(例如，水合物等)或非溶劑合物，此兩者均涵蓋於本文所揭示化合物或其鹽中。本文所揭示化合物或其鹽亦涵蓋經同位素(例如，氘、³ H、¹⁴ C、³⁵ S、¹²⁵ I等)及類似物標記之化合物。

本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽展示抗RNR之抑制活性。如本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽因其極佳的RNR抑制活性及其結構且不螯合至金屬離子而可用作用於預防或治療RNR相關疾病且不會引起基於需鐵離子蛋白的脫靶效應的副作用。「RNR相關疾病」包括藉由消除或抑止及/或抑制RNR之功能而可使發生率減少或其症狀處在緩解或減輕及/或完全治愈的疾病。此類疾病包括(例如)惡性腫瘤。所述惡性腫瘤不受特定限制，且可包括頭頸癌、胃腸道癌症(例如，食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(例如，膽囊癌或膽管癌等)、胰臟癌、結腸直腸癌(例如，結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮癌等)、乳癌、生殖器癌症(例如，卵巢癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌等)等)、泌尿系統癌症(例如，腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸腫瘤等)、血液系統腫瘤(例如，白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨骼與軟組織腫瘤、皮膚癌、腦部腫瘤及類似疾病。

本文中「RNR」包括人類或非人類RNR，較佳是人類RNR。

因此，本發明提供一種RNR抑制劑，其包含本文所述之用作活性成分的晶型、共晶體或苯甲酸鹽。另外，本發明係關於一種以本文所述之晶型、共晶體或鹽於製造RNR抑制劑中的用途。本發明亦提供一種將本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽用作RNR抑制劑的用途。另外，本發明提供本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽，其係用於預防或治療與RNR抑制劑有關的病症。

在又另一個實施例中，本發明提供一種包含本文所述之用作活性成分的晶型、共晶體或苯甲酸鹽的藥物。另外，本發明係關於一種以本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽於製造藥物中的用途。另外，本發明提供本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽用作藥物的用途。另外，本發明提供本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽，其係用作藥物。

在又另一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽及醫藥上可接受之載劑。本文所揭示之晶型、共晶體或苯甲酸鹽具有低吸濕性或不具有吸濕性且具有低可負載率，使得處理性質極佳。隨著吸濕性降低，故儲存狀態下所存在的保存及濕度品質控制問題得以緩解，且在製造固體製劑(諸如錠劑或膠囊)之時，藉由質量控制的製劑品質(均勻性)可輕易地得到控制。此外，因為可負載率低，故對製造設備及包裝的黏著並不顯著。

在一些實施例中，該藥物或醫藥組合物為用於RNR相關疾病之治療劑，且在一個更佳的實施例中，該藥物或醫藥組合物為抗腫瘤劑。

在其他實施例中，本發明係關於對有此需要的個體投與有效量的本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽，以提供一種RNR活性抑止方法。另外，本發明包括對個體投與有效量的本文所述之晶型、共晶體或鹽，以提供預防、改善或治療RNR相關疾病的方法。在一些實施例中，預防、改善或治療RNR相關疾病的方法為預防、改善或治療腫瘤的方法。在此方法中，該個體包括需要該方法之人類或非人類動物(例如，牛、豬、馬、狗、貓及類似物)。在其他實施例中，該個體可為罹患本文所述之RNR相關疾病的個體。

在使用本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽作為藥品時，其係視情況用醫藥上可接受之載劑調配，並可視預防或治療目的採用各種劑型，且關於該等劑型包括(例如)口服藥劑、注射劑、栓劑、軟膏及任何此等貼劑。由於本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽具有極佳的口服吸收性，故以口服藥劑為較佳。此等劑型可藉由此項技術中普遍知曉的習知方法來製備。

關於醫藥上可接受之載劑，將習知的各種有機或無機載劑物質用作醫藥材料，作為以下調配：賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、用於固體製劑之著色劑；及溶劑、溶解劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、用於液體製劑之舒緩劑(soothing agent)及類似物。另外，若需要，則亦可使用醫藥添加劑，其包括防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、矯味劑及穩定劑。

關於醫藥上可接受之載劑及醫藥添加劑，一般而言，其等包括(例如)關於賦形劑：乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸及類似物；關於黏合劑：水、乙醇、丙醇、簡易糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素(包括蟲膠)、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮及類似物；關於崩解劑：乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖及類似物；關於潤滑劑：經純化之滑石硬脂酸、硼砂、聚乙二醇及類似物；關於著色劑：氧化鈦、氧化鐵及類似物；關於矯味劑：蔗糖、橙皮、檸檬酸及酒石酸及類似物。

口服固體製劑可藉由將賦形劑添加至本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽，且若需要，可進一步添加黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑或矯味劑及類似物，接著調配成錠劑、包衣錠劑、顆粒、粉末、膠囊及類似物來製備。

可注射形式可藉由將pH控制劑、緩衝劑、穩定劑、等滲劑、局部麻醉劑及類似物添加至本文所述之晶型、共晶體或苯甲酸鹽，接著依習知方法調配成皮下、肌肉內及靜脈內注射液來製備。

當在製備直腸栓劑時，栓劑可藉由習知方法於將賦形劑及視需要的表面活性劑及類似物添加至本文所述之活性成分後來製造。當在製成軟膏形式(例如糊劑、霜劑及凝膠)時，視需要摻入基質、穩定劑、潤濕劑、防腐劑及類似物且依習知方法調配。例如，白礦脂、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽、膨潤土及類似物可用作基質。關於防腐劑，可使用對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及類似物。就製備貼劑而言，可依已知方法施用軟膏、霜劑、凝膠、糊劑或類似物至擔體。關於擔體，由棉製成的編織織物、紡紗、化學纖維、非編織織物、軟質氯乙烯膜、聚乙烯、聚胺基甲酸酯或類似物或發泡片可係適宜的。

欲調配於本文所述之各單位劑型中之上述晶型、共晶體或苯甲酸鹽的量可一般每劑量單位形式：對於口服劑型，為約0.05、0.1、1、5、10或20至約100、500或1000 mg；對於注射劑，為約0.01或0.1至約200、300或500 mg；對於栓劑，為約1、5或10至約100、500或1000 mg，其限制條件為此等量可視意欲施用的患者的症狀或其劑型改變。

另外，相對於本文所述之晶型、共晶體或鹽，就劑型而言藥物的日劑量為成人(體重50 kg)每天0.05至5000 mg/天，較佳是0.1至2000 mg，且較佳地，上述量係每天一次或2次至3次投與的，其限制條件為其等可視患者的症狀、體重、年齡或性別及類似因素改變。

本申請案亦包括描述於圖10至12中之類似物質。本發明之類似物質可藉由已知方法合成或可自市售產品獲得。該等類似物質可藉由在因此得到的類似物質與根據本發明偵測到的類似物質之間比較高效液相層析中的滯留時間、質譜及光二極體陣列(PDA)結果來辨識。

另外，此等類似物質可藉由外標法或內標法中任一方法定量測定。

當此等類似物質極有可能作為雜質包含於醫學藥物或醫藥製劑中時，依國際人類用藥品技術要求協調理事會(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) ICH-Q3A指導管制此等類似物質。本發明之方法因為可證實是否滿足指導標準而係極有用的。

類似物質顯示於下表中。

[表1]

實例

根據一些實施例之本發明係以實驗實例更詳細地描述於下文中，但本發明無意受限於此等實例。

除非另外說明，否則用於實例中的各種試劑為市售產品。Biotage Ltd. SNAP-ULTRA (註冊商標)矽預裝管柱係用於矽膠管柱層析，或由Biotage製造的SNAP KP-C18-HS (註冊商標)矽預裝管柱係用於逆相矽膠管柱層析。藉由製備型逆相管柱層析純化的HPLC係於如下條件下進行。注射體積及梯度係適宜地進行。管柱：YMC-Actus Triart C18，30 × 50 mm，5 μm UV偵測：254 nm 管柱流速：40 mL / min 流動相：水 / 乙腈 (0.1%甲酸) 注射量：1.0 mL 梯度：水 / 乙腈(從10%變為90%)

AL400 (400 MHz；JEOL (JEOL))及Mercury400 (400MHz；Agilent Technologies)係用於NMR光譜，及當四甲基矽烷包含於重溶劑中時，四甲基矽烷係用作內標準品，否則其係使用NMR溶劑作為內標準品來測定，所有δ值表示為ppm。另外，LCMS光譜係於如下條件下使用由Waters製造的ACQUITY SQD (四極)測定。管柱：由Waters製造的ACQUITY UPLC (註冊商標) BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm MS偵測：陰性ESI UV偵測：254及280 nm 管柱流速：0.5 mL / min 流動相：水 / 乙腈 (0.1%甲酸) 注射量：1 μL [表2]梯度

如下顯示縮寫的含義。 s：單重峰 d：二重峰 t：三重峰 q：四重峰 dd：雙二重峰 dt：雙三重峰 td：參二重峰 tt：參三重峰 ddd：貳雙二重峰 ddt：貳雙三重峰 dtd：貳參二重峰 tdd：參雙二重峰 m：多重峰 br：寬峰 brs：寬單重峰 DMSO-d₆ ：氘化二甲基亞碸 CDCl₃ ：重氯仿 CD₃ OD：重甲醇 CDI：1,1’-羧甲基磺醯基二咪唑 DAST：三氟化N,N-二乙胺基硫 DIBAL-H：二異丁基氫化鋁 DMF：二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 THF：四氫呋喃 WSC = EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 HOBt = 1-羥基苯并三唑

參考實例A1：2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯

[式I]

(步驟1) 1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇

於0℃下將溴化甲基鎂(3.0 M，70 mL)之乙醚溶液滴落至6-氟-2,3-二甲基-苯甲醛(22.0 g)之THF溶液(300 mL)後，在室溫下攪拌反應混合物1小時。在冰浴條件下，滴加飽和氯化銨水溶液(150 mL)，且添加乙酸乙酯(200 mL)，並使所得物分為三層。有機層依次用HCl (1M，200 mL)、水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，且然後經過無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮以得到1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7 g)。

(步驟2) 於0℃下將三溴化磷(26.5 mL)滴加至在以上步驟1中得到的1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7 g)之氯仿溶液(120 mL)，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。將該反應混合物添加至冰冷飽和碳酸氫鈉水溶液(1 L)。於將氯仿(500 mL)添加至該混合物後，所得物分為不同層，且依次用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌有機層。有機層經過無水硫酸鎂乾燥，藉由在減壓下濃縮，得到標題化合物(29.5 g)。

參考實例A2及A3：使醛及溴化甲基鎂一起作為起始物質依參考實例A1步驟1及步驟2中的相同方式反應，且然後使所得物與三溴化磷反應以得到顯示於下文的參考實例A2及A3之化合物。

[表3]

參考實例A4：2-(1-溴乙基)-4-乙基-1-氟-3-甲基苯

[式II]

(步驟1) 2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛

在-78℃下將二異丙基醯胺鋰之THF溶液(1.5 M，54 mL)滴加至2-溴-1-乙基-4-氟苯(14.4 g)之THF溶液(150 mL)。於攪拌反應混合物30分鐘後，添加DMF (6.5 mL)且進一步攪拌該混合物20分鐘。依次將水(50 mL)及鹽酸(6 M，50 mL)滴加至該反應溶液，且以己烷(100 mL)萃取該混合物。用鹽水(50 mL)洗滌已合併的有幾層兩次，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮，繼而得到2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5 g)。

(步驟2) 3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛

將水(90 mL)、磷酸三鉀(32.0 g)、甲基二羥基硼酸(6.4 g)及[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷添加劑(1.75 g)添加至從以上步驟1中得到的2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5 g)之1,4-二噁烷溶液(200 mL)，且於110℃的回流下加熱反應溶液2小時。使反應溶液冷卻至室溫，且於添加己烷(90 mL)後進一步攪拌該混合物2小時。使該反應溶液濾過CELITE，且於用己烷洗滌殘餘物後分離濾液。用鹽水(100 mL)洗滌有機層兩次，且於經過無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，繼而獲得3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4 g)。

(步驟3) 根據參考實例A1步驟1及2的方法，使用以上步驟2中得到的3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4 g)，實施相同操作以獲得參考實例A4之化合物。

參考實例B1：(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸

[式III]

將在參考實例A1中獲得的2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯(14.0 g)之DMF溶液(50 mL)滴加至(S)-2-[o-[(N-苄基丙基)胺基]苯基]-苯亞甲基胺基-乙酸(2-)-N,N,N-鎳(II) (14.5 g)及氫氧化鉀(16.3 g)之DMF溶液(50 mL)，且在相同溫度下攪拌該混合物1小時。將飽和氯化銨溶液(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)添加至反應溶液，分離層，且以乙酸乙酯(50 mL)萃取水層兩次。依次用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌已合併的有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。將所得化合物溶解於甲醇(120 mL)中，添加鹽酸(3 M，90 mL)，且在80℃下攪拌該混合物45分鐘。在減壓下蒸餾掉甲醇，且將氯仿(50 mL)及水(50 mL)添加至殘餘物。用氯仿(50 m L)洗滌水層且在減壓下濃縮。藉由逆相矽膠管柱層析(甲醇/水)純化殘餘物以得到標題化合物(2.0 g)。¹ H NMR (CD₃ OD) δ：7.03 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 3H)

參考實例B2-B4：

於使參考實例A2-A4中獲得的烷基化劑及(S)-2-[o-[(N-苄基丙基)胺基]苯基]-亞苯甲基胺基-乙酸(2-)-N,N,N-鎳(II)反應後，藉由酸水解製備顯示於下文之參考實例B2-B4之化合物。

[表4]

參考實例C1：5-氯-8-(氯磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯

[式IV]

(步驟1) 8-溴-5-氯-4-甲基𠳭唍-4-醇

將THF (50 mL)添加至碘甲烷-d3-鎂之二乙基乙醚溶液(1.0 M，63 mL)，且在室溫下滴加8-溴-5-氯𠳭唍-4-酮(7.5 g)之THF溶液(50 mL)。在相同溫度下攪拌反應溶液10分鐘且分離層。在冰浴中，慢慢地滴加鹽酸(1 M，50 mL)，且添加乙酸乙酯(50 mL)以分離層。以乙酸乙酯(50 mL)萃取水層，用鹽水(50 mL)洗滌已合併的有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得8-溴-5-氯-4-甲基𠳭唍-4-醇(7.7 g)。

(步驟2) 8-溴-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯

在-40℃下將三氟甲磺酸鈧(III) (340 mg)之乙腈溶液(12 mL)滴加至以上步驟1中獲得的8-溴-5-氯-4-甲基𠳭唍-4-醇(7.7 g)之無水乙酸溶液(100 mL)，且在相同溫度下攪拌反應30分鐘。依次將飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)添加至反應溶液，且分離層。以乙酸乙酯(100 mL)萃取水層，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌已合併的有機層兩次，然後用鹽水(100 mL)洗滌一次。有機層經過無水硫酸鈉乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得8-溴-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯(8.9 g)。

(步驟3) 8-(苄基硫基)-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯

將4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(600 mg)、參(二苯亞甲基乙酮)二鈀(0) (480 mg)、N,N-二異丙基乙胺(7.2 mL)及苄基硫醇(2.8 ml)添加至以上步驟2中獲得的8-溴-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯(6.7 g)之1,4-二噁烷溶液(70 mL)，且在90℃下攪拌反應溶液2小時。使該反應溶液冷卻至室溫及濾過CELITE。於用己烷(50 mL)洗滌殘餘物後，將水(50 mL)添加至濾液且分離層。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得8-(苄基硫基)-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯(6.3 g)。

(步驟4) 在0℃下分別將水(3 mL)、乙酸(4.3 mL)及1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲(7.2 g)添加至以上步驟3中獲得的8-(苄基硫基)-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯(6.3 g)之乙腈溶液(100 mL)，且在相同溫度下攪拌反應溶液30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液(70 mL)及乙酸乙酯(70 mL)添加至該反應溶液，且分離層。以乙酸乙酯(70 mL)萃取水層。用鹽水(70 mL)洗滌已合併的有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得標題化合物(5.3 g)。

參考實例C2-C4：根據參考實例C1步驟1-4之方法，用列於下表中的起始物質來合成參考實例C2之化合物。根據參考實例C1步驟3及4之方法，合成參考實例C3及C4之化合物。

[表5]

參考實例D1：5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮單鹽酸鹽

[式V]

(步驟1) (2S,3R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸

依次將水(9 mL)、1,4-二噁烷(9 mL)及三乙胺(955 μL)添加至參考實例B1中獲得的(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(515 mg)，且使該混合物冷卻至0℃。在相同溫度下將二碳酸二第三丁酯(650 mg)添加至反應混合物，且攪拌該混合物45分鐘。將該反應溶液添加至鹽酸(1 M，20 mL)且以乙酸乙酯(20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)純化殘餘物以獲得(2S,3R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(745 mg)。

(步驟2) ((1 S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺甲酸第三丁酯

將CDI (302 mg)添加至以上步驟1中獲得的(2S,3R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(440 mg)之THF溶液(14.0 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。使該反應混合物冷卻至0℃，添加肼單鹽酸鹽(200 μL)，且在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。將反應溶液添加至水(20 mL)且以乙酸乙酯(20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將CDI (560 mg)添加至所得殘餘物之1,4-二噁烷(14 mL)溶液，且在室溫下攪拌該反應溶液30分鐘。將反應溶液添加至水(20 mL)且以乙酸乙酯(20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析經純化(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物以獲得((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺甲酸第三丁酯(356 mg)。

(步驟3) 將以上步驟2中獲得的((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺甲酸第三丁酯(550 mg)溶解於鹽酸-1,4-二噁烷(4 M，5.0 mL)中，且在室溫下攪拌反應溶液1.5小時。於減壓下濃縮該反應溶液以獲得標題化合物。

參考實例D2及D3：根據參考實例D1步驟1至3之方法，合成參考實例D2及D3之如下化合物。

[表6]

實例1：5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺

(步驟1)將三乙胺(570 μL)添加至參考實例B1中獲得的(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(300 mg)之1,4-二噁二胺(5.0 mL)溶液及水(5.0 mL)且接著冷卻至0℃。將4-溴-2-氰基苯-1-磺酰氯(362 mg)添加至反應溶液，且在相同溫度下攪拌該混合物45分鐘。將該反應溶液添加至鹽酸(1 M，15 mL)且以乙酸乙酯(15 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)純化殘餘物以獲得(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465 mg)。

(步驟2) 將CDI (210 mg)添加至以上步驟1中獲得的(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465 mg)之THF(5.0 mL)溶液，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。使反應溶液冷卻至0℃，添加肼單鹽酸鹽(200 μL)，且在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘。將該反應溶液添加至水(20 mL)且以乙酸乙酯(20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將CDI (211 mg)添加至所得殘餘物之1,4-二噁烷(4.0 mL)溶液，且在45℃下攪拌反應溶液1小時。將反應溶液添加至水(20 mL)且以乙酸乙酯(20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物以獲得4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(386 mg)。

(步驟3) 在冰浴中依次將過氧化氫水(1.0 mL)及碳酸鉀(420 mg)添加至以上步驟2中獲得的4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(386 mg)之DMSO (5.0 mL)溶液，且在60℃下攪拌反應溶液2.5小時。在冰浴中將該反應溶液慢慢地添加至鹽酸(1 M，15 mL)且然後以乙酸乙酯(15 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得標題化合物。

實例2-4

根據實例1步驟1至3之方法來合成實例2至4之化合物。必要的原材料列於下表中。

[表7]

實例5：5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺異構體A及異構體B

(步驟1) 5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯

將參考實例C1中獲得的5-氯-8-(氯磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯(80 mg)添加至從參考實例D1獲得的5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮單鹽酸鹽(45 mg)之吡啶(1.5 mL)溶液，且在室溫下攪拌反應溶液12小時。在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物以獲得呈1:1非對映異構體混合物之標題化合物(59 mg)。

(步驟2) 將從以上步驟1獲得的5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基乙酸酯(59 mg)之1：1非對映異構體混合物溶解於甲醇(2.0 mL)及水(1.0 mL)中，添加氫氧化鋰(5 mg)，且在55℃下攪拌反應溶液1小時。在濃縮反應溶液後，將鹽酸(1 M，10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至殘餘物，然後分離層。以乙酸乙酯(10 mL)萃取水層，且用鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機層。有機層經過無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(水/乙腈)純化殘餘物，且濃縮溶離份以得到兩種非對映異構體產物各者。先洗脫下來的物質命名為化合物A，及後洗脫下來的物質命名為化合物B。

實例6-8：根據實例5步驟2之方法，合成參考實例6-8之如下化合物。就分離非對映異構體而言，先洗脫下來的化合物命名為A及後洗脫下來的化合物命名為B。非對映異構體比率為1：1混合物，除非另作指明。必要的原材料列於下表中。

[表8]

實例9：5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺異構體A及異構體B

(步驟1) 使用從參考實例D1獲得的5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮單鹽酸鹽(40 mg)及從參考實例C3獲得的5-氟-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯氯(60 mg)，根據實例5步驟1之方法獲得5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯胺(44 mg)。

(步驟2) 將硼氫化鈉(13.5 mg)添加至從以上步驟1獲得的5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯胺(44 mg)之乙醇(2.0 mL)溶液且在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。於減壓下濃縮該反應溶液後，將水(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至殘餘物，分離，及以乙酸乙酯(10 mL)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(水/乙腈)純化殘餘物，且濃縮溶離份以得到兩種非對映異構體產物各者。先洗脫下來的物質命名為化合物A，及後洗脫下來的物質命名為化合物B。

實例10：根據實例5步驟1及實例9步驟2之方法，合成顯示於下文之實例10之化合物。就分離非對映異構體而言，先洗脫下來的化合物命名為A及後洗脫下來的化合物命名為B。非對映異構體比率為1：1混合物，除非另作指明。必要的原材料列於下表中。

[表9]

作為比較實例，獲得下式化合物。

[式VI]

¹ H NMR (CD3OD) δ：7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17-7.29 (m, 5H), 7.08-7.14 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)

後文中，顯示來自實例1至10之化合物的結構式及物理性質。

[表10]

實驗實例：使用如下測試方法評估根據本發明之化合物。

實驗實例1：人類RNR抑制效應

藉由依以下方法測定自二磷酸胞苷(後文稱為CDP)形成二磷酸去氧胞苷(後文稱為dCDP)來確定測試化合物之抵抗核糖核苷酸還原反應(後文稱為RNR反應)之抑制活性。

在胺基端融合組胺酸標記的人類M1次單位及人類M2次單位(不含胺基端59個胺基酸的突變體)係過度表現於大腸桿菌(Escherichia coli)中且在收集後溶解，然後在鎳螯合物管柱上純化經組胺酸標記之人類M1及M2蛋白。

為測定測試化合物抵抗RNR反應之抑制活性，參考描述於Cancer Research 64，1-6 (2004)中的方法。

首先，用DMSO連續稀釋測試化合物。接著，將人類M1蛋白及人類M2蛋白添加至衍生自0.02%胎牛血清之白蛋白水溶液，添加本發明化合物之DMSO溶液或對照DMSO溶液(DMSO之最終濃度為1%)，且使混合物靜置20分鐘。此後，添加反應緩衝液[在最終濃度下之50 mM HEPES緩衝液(pH 7.2)、在最終濃度下之4 mM乙酸鎂、在最終濃度下之100 mM氯化鉀、在最終濃度下之6 mM二硫蘇糖醇、在最終濃度下之2 mM三磷酸腺苷、在最終濃度下之0.24 mM菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽]及在最終濃度下之10 μM CDP且在37℃下培養30分鐘以進行RNR反應。於反應後，立刻藉由在100℃下加熱15分鐘停止反應，接著以10,000 rpm離心10分鐘。於離心後，使用Shim-pack XR-ODS (由Shimadzu GLC Co.製造，3.0 × 100 mm)，利用高效液相層析(Shimadzu Corporation，Prominence)分析所得上清液的部分(5 μL)。於265 nm之測量波長下以0.5 mL / min之流速藉由從流動相A (10 mM磷酸二氫鉀(pH 6.7)、10 mM四丁基銨、0.25%甲醇)與流動相B(50 mM磷酸二氫鉀(pH 6.7)、5.6 mM四丁基銨、30%甲醇)之12:13混合物變成相同2:3混合物之9分鐘濃度梯度進行洗脫以測定受質CDP (RT 5.9 min)及反應產物dCDP (RT 6.2 min)。

測試化合物之抑制活性係藉由以下等式確定，且測試化合物之抑制50%RNR反應之濃度係以IC₅₀ (μM)顯示於於表19-1至19-3中。

[數學公式1] 抑制率(%) =

因此，從下表可以明顯看出，本發明之化合物具有極佳的RNR抑制作用。相比之下，比較實例1之化合物具有43 μM之IC₅₀ ，且未顯示如在本發明之實例化合物中發現的抵抗RNR之抑制活性。

[表11]

實驗實例2：於人類乳癌細胞系之細胞增生抑制效應

使人類衍生的乳癌細胞系HCC 1806細胞以不超過80%的細胞密度於ATCC推薦的包含10%胎牛血清(FBS)之洛斯維帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培養基(RPMI-1640)中每天繼代。為開始細胞增生抑制活性之測試，將HCC 1806細胞懸浮於上述培養基中，在180 μL下於96孔平底板各孔中看到每孔的細胞數為2,000後，在37℃下於包含5%二氧化碳氣體之培養箱中培養該等細胞1天。第二天，將測試化合物溶解於DMSO中，且將經蒸餾水連續稀釋至最終濃度的10倍的20 μL藥物添加劑溶液添加至細胞培養板的各孔，並在37℃下於包含5%二氧化碳氣體之培養箱中培養該等細胞72小時。於培養72小時後，將20 μL戊二醛添加至各孔且允許靜置30分鐘，然後用水洗滌板10次且乾燥。將100 μL染色溶液(於20%甲醇溶液中之0.05%結晶紫)添加至各孔且允許靜置30分鐘，然後用水洗滌板10次且乾燥。將100 μL萃取溶液(0.1 N NaH₂ PO₄ : 100%乙醇 = 1 : 1)添加至各孔並混合，且在540 nm之波長下使用板式讀取器(MTP-450，由Corona Electric Co., Ltd.製造)測定該混合物。由隨後的公式計算得生長抑制率，且確定測試化合物之抑制50%之濃度(IC₅₀ (μM))。結果顯示於表11中。

生長抑制率(%) = {(C-B) - (T-B)} / (C-B) × 100

T：添加測試化合物之孔的吸光度

C：未添加測試化合物之孔的吸光度

B：未添加細胞懸浮液之孔的吸光度

因此，從下表顯而易見，顯示本發明之化合物具有抵抗癌細胞之生長抑制活性。

[表12]

實驗實例3 於人類癌症衍生之癌細胞系之細胞增生抑制效應

根據實驗實例2之方法，評估於如表12及13中所述之各種癌細胞系之細胞增生抑制效應。

因此，從下表顯而易見，顯示本發明之化合物具有抵抗衍生自人類之癌細胞之各種類型之生長抑制活性。

[表13]

[表14]

實驗實例4：使用人類衍生的血液癌細胞系(MV-4-11)皮下移植模型(活體內)評估抗腫瘤效應

將人類衍生的血液癌細胞系MV-4-11皮下移植至裸小鼠中，且在當移植腫瘤的裸小鼠的腫瘤體積達到約100至300 mm³ 之時，藉由隨機分組將四隻小鼠分配到各組，使得各組的平均腫瘤體積一致(第0天)，且以100 mg/kg/天每天一次連續14天每天口服投與本發明之化合物。

為比較各測試化合物之投與之腫瘤增生之時序轉化，根據下文公式計算作為腫瘤增生速率的相對腫瘤體積(RTV)(將分組之時的腫瘤體積設為1)，及各個體的RTV平均值轉化顯示於圖1至4中。

RTV = (腫瘤體積測量當天的腫瘤體積) / (分組時的腫瘤體積)

於最後評估日當天的本發明之投與化合物之組的平均RTV值係小於對照組的平均RTV值，且當顯示統計顯著差異(學生-t檢驗)時，確定本發明之化合物為顯著有效，及圖式中統計顯著差異以*表示(*：p ＜0.05)。

因此，顯示本發明之化合物顯示顯著抗腫瘤效應。

實驗實例5：晶型、共晶體或鹽示例性樣品之形成

嘗試用總共47種二級化合物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、L-精胺酸、氫氧化鈣、膽鹼氫氧化物、二乙胺、L-離胺酸、二乙醇胺、緩血酸胺、乙二胺、草酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、馬來酸、麩胺酸、丙二酸、富馬酸、L-酒石酸、4-羥基苯甲醯胺、菸鹼醯胺、異菸醯胺、糖精、半乳糖二酸、檸檬酸、D-葡糖醛酸、L-蘋果酸、乙二胺、戊二酸、琥珀酸、尿素、精胺酸、苯甲酸、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、香草醛、乙醇酸、鹽酸、馬尿酸、L-乳酸、甲磺酸、磷酸、單水合對甲苯磺酸、硫酸、L-丙胺酸、甘胺酸、葡甲胺、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-纈胺酸)使選自上文實例1-10的化合物結晶，但僅與苯甲酸之組合形成形成晶型、共晶體或鹽示例性樣品。

首先，將93 mg選自實例1-10之化合物溶解於500 μL乙酸異丙酯中且在60℃下攪拌溶液；將於甲醇中之233 μL苯甲酸溶液(濃度：0.8672 mmol / mL)添加至該樣品。在60℃下攪拌該混合物10分鐘，濾過預熱的針筒過濾器(0.2 µm，尼龍)，且然後冷卻至環境溫度，接著低於環境溫度儲存、蒸發且攪拌於環境條件下在1 mL庚烷中蒸發所得的凝膠，歷時30天以獲得包含1當量苯甲酸的示例性樣品。然而，在此生產方法中，耗時30多天製造期但僅得到約10 mg示例性樣品。

在另一個實例中，藉由將相似量的相同化合物懸浮於庚烷-甲苯混合溶劑中的方法獲得3 g示例性樣品且在40℃或更高溫度下攪拌。例如，將1518 mg苯甲酸添加至3000 mg選自實例1-10之化合物，且將57 mL庚烷及3 mL甲苯添加至其中。於60℃加熱下攪拌懸浮液約4.5小時。懸浮液藉由過濾收集，用庚烷及甲苯之19:1混合物洗滌且在60℃下加熱。回收固體且乾燥以獲得具有98.67%化學純度及100% ee光學純度之3420.6 mg (回收率91%)產物。H-NMR(CDCl₃ ) δ：8.77 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.54 (d, J=2Hz, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.0Hz, 8.4Hz, 1H), 6.87 (d, 9.6Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.0Hz, 8.4Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.88 (dd, J=9.6Hz , 10.4Hz, 1H), 3.40 - 3.55 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.42 (d, J=6.8Hz, 3H)。

過濾該懸浮液，且固體用庚烷及甲苯之混合物淋洗並在60℃下加熱。由於評估所得晶型、共晶體或鹽之物化性質，驚人地發現此產物具有極佳之儲存穩定性，進一步具有低吸濕性及可負載率，且易於處理。

在另一個實例中，將506 mg苯甲酸添加至1000 mg選自實例1-10之化合物，且將19 mL庚烷及1 mL甲苯添加至其中。於60℃加熱下攪拌懸浮液約3.5小時。該懸浮液藉由過濾收集，用庚烷及甲苯之19:1混合物洗滌，且在60℃下加熱。回收固體並乾燥以獲得947 mg (回收率：75.6%)示例性樣品。

此外，在用於結晶研究中的47種二級化合物當中，存在包含鹼性官能基(或陽離子)之二級化合物，但為酸性的本發明化合物不與此等鹼性二級化合物形成晶體。因此，意外的是，酸性化合物僅與為酸性化合物之苯甲酸形成晶型、共晶體或鹽。另外，不能預知所得晶型、共晶體或鹽具有何種物化性質。

實驗實例6：結構特性

單晶分析：將5 mL庚烷、3 mL乙酸正丙酯及203.3 mg苯甲酸添加至100 mg使用實例2化合物(後文亦稱為「本發明之示例性樣品」)從實驗實例5得到的樣品，且於80℃下溶解。將810 mg苯甲酸添加至已溶解的產物並溶解。添加少量的產物，且在60℃下靜置該混合物過夜。此後，使溫度降至50℃且允許靜置6天以獲得用於單晶分析的晶體。

於下文測量條件下進行測量，且使用資料測量及處理軟體CrysAlisPro、結構分析程序包CrystalStructure及綜合粉末X射線分析軟體PDXL進行資料處理。設備：XtaLAB PRO MM 007 X射線源：Cu Kα (λ = 1.54184 Å) 管電壓 · 管電流：40 kV - 30 mA 測量溫度：-173℃ (使用噴塗低溫裝置) 準直器直徑：Φ 0.3 mm 相機長度：39.71 mm 振動角度：0.25° 暴露時間：0.25秒/件測量的總數：14476片總測量時間：1小時35分鐘

該等結果顯示於下文及圖5中。晶體系統：單斜晶系統空間群：P21 / n (編號4) 晶格常數：a = 13.89023 (9) Å b = 7.77623 (4) Å c = 14.00408 (9) Å α = 90° β = 110.5202 (7)° γ = 90° 單位晶胞的體積：1416.653 (16) Å 3

根據以下測試條件測定本發明示例性樣品之粉末X射線繞射資料。設備：EMPYREAN，由PANalytical製造反射方法(集中式方法) 標靶：Cu X射線管電流：40 mA X射線管電壓：45 kV 掃描範圍：2θ = 5.0至40.0° 步長：2θ = 0.0131° 平均時間/步長：8.670 s 掃描速度：0.0015°/s 發散狹縫：1° 散射狹縫：2.0 mm 接收狹縫：8.0 mm

X射線繞射光譜顯示於圖6中。樣品的粉末X射線繞射圖案具有6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2°的繞射角(2θ ± 0.2°)。

實驗實例7：差示扫描量热法(DSC測量)

根據下文測試條件進行本發明之示例性樣品之DSC測量。設備：DSC 1 STAR系統，由METTLER TOLEDO製造樣品：約1 mg 樣品容器：由鋁製成升溫範圍：25至290℃ 溫度增加速率：10℃/min。大氣壓氣體：氮氣氮氣流速：50 mL/min。

裝置之處理(包括資料處理)係依照與DSC裝置一起提供的手冊。所得DSC曲線顯示於圖7中。如DSC結果中所顯示，在162℃下顯示吸熱峰(峰頂)。

圖9顯示自單晶分析之結果模擬XRD繞射圖案的結果，且繞射角(2θ ± 0.2°) (6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2°)之特徵峰與上文實例相匹配。

實驗實例8：吸濕性

根據下文條件進行吸濕/解吸測試。

將約10至15 mg樣品裝入專用石英架中，且連續測量各樣品於各濕度下的重量且於如下條件下記錄。裝置之處理(包括資料處理)係依照各裝置所指示的方法及程序。設備：VTI SA + (由TA Instruments Inc.製造) 乾燥溫度：60℃ 加熱速率：1℃/min 乾燥平衡：在不超過300分鐘的範圍中，證實其在5分鐘內不減少0.01重量% 測量溫度：25℃ 濕化平衡：在不超過120分鐘的範圍中，證實其在5分鐘內不增加0.01重量%。相對濕度程序：以5% RH 從5增加至95% RH且以5% RH從95% RH減小至5% RH

當化合物之游離形式最初呈非晶物質獲得時，游離形式具有吸濕性(圖8)且亦具有高負載特性。此處，「游離形式」係指僅藥物本身的非晶物質。如上文所述，然而，獲得實例2之化合物之游離形式之晶型、共晶體或鹽，且此實例不具有吸濕性(圖8)且具有弱負載特性。

如圖8中所顯示，所得產物(粉狀產物)的吸濕性為在吸濕/解吸測試中於95%相對濕度下約0.1%的質量改變，且因此該產物展示幾乎無吸濕性。此等物化特性優於相同化合物之游離形式之吸濕性及可負載率。

實例2之所得固體產物具有低負載特性且觀察到刮勺或玻璃瓶有少量黏附。

作為比較實例(上文化合物)，進行噴霧乾燥以移除殘餘溶劑。將2 g化合物溶解於18 g乙醇中，於如下條件下進行噴霧乾燥。輸入熱量後升溫：進展排熱溫度78℃ 饋入流動速率5 mL/min 噴霧氮氣流動速率350 L/小時

於減壓下在大氣中於90℃下乾燥所得的經噴霧乾燥之產物1小時以獲得化合物之游離形式，其係非晶型的，具有高負載特性，且在其藉由刮勺或玻璃瓶轉移時展示黏附更多。另外，如圖8中所顯示，於95%相對濕度下在吸濕/解吸測試中觀察到約3.8%的質量增量。此比較實例亦用於下文穩定性測試。

實驗實例9：穩定性測試

首先，藉由如下方法測定化學純度。

藉由HPLC分析測定樣品溶液中類似物質的量。裝置之處理(包括資料處理)係依照與裝置一起提供的手冊。(例如，Prominence-i)。將約2 mg本發明之示例性樣品溶解於4 mL流動相A/流動相B混合物(17：3)中，且將所得混合物用作樣品溶液。管柱：CAPCELL PAK ADME，由Shiseido製造(4.6 × 150 mm，3 μm) UV偵測：220 nm 管柱溫度：40℃ 管柱流速：1.0 mL / min 流動相：A；5 mM磷酸鹽緩衝液，pH 6.2/乙腈(4:1) B：乙腈注射體積：5 μL 樣品冷卻器溫度：5℃ 收集時間：40分鐘

[表15]HPLC之梯度

於40℃/75% RH(密閉及敞開條件)下儲存樣品2週或4週後測試本發明示例性實例及從以上獲得的游離形式之固體穩定性。敞開條件意指移掉玻璃瓶的蓋且用Kimwipe覆蓋。測量點：2週及4週儲存量：約50至60 mg 儲存容器：棕色玻璃瓶

[表16]

於儲存後，樣品僅產生少量的類似物質，此展示相較於具有游離形式之比較實例優異穩定性。因此，證實本發明之樣品展示極佳穩定性。

亦藉由如下HPLC條件測定光學純度偵測器：在240 nm下的UV 管柱：CHIRALPAK IE (4.6 ×250 mm，5 µm)/Daicel corp。管柱溫度：40℃ 流動相：正己烷/乙醇/乙醇胺/乙酸(65:35:0.5:0.2) 流速：1.0 mL/min 注射：5 µL 樣品溫度：5℃ 測量時間跨度：40分鐘

定量限度(LOQ)：

化合物 - RR,RS,SS：0.05%

亦測定所添加的0.2%光學異構體之光學純度。

於40℃/75% RH(密閉及敞開條件)下儲存樣品24小時之前及之後測試本發明示例性實例及從以上獲得的游離形式之固體穩定性。於24小時後未觀察到顯著光學純度改變。

光學純度測量研究的結果顯示於圖10-12中。

實驗實例10：溶解度測試

將約15 mg本發明之示例性樣品添加至1 mL的各溶劑且在37℃於避光條件下膨脹2小時。於離心後，過濾各上清液，且將0.7 mL的水及乙腈之混合物(1:1)添加至0.1 mL濾液。用5 µL溶劑根據如下條件進行溶解度測試。偵測器：紫外分光光度計(波長：230 nm) 管柱：CAPCELPAK ADME (4.6 ×150 mm，3 mm) 管柱溫度：約40℃的恆定溫度流動相A： A：5 mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.52)及乙腈之混合物(4:1) B：乙腈流動相之流動：藉由如隨後的下表所指導混合流動相A及B來控制梯度流速：1.0 mL/分鐘測量的時間跨度：注射後持續12分鐘

[表17]HPLC之梯度

溶解度測試結果顯示於下表18中。

[表18]溶解度資料

於2小時的溶解度研究後在XRD圖案上未觀察到顯著變化，且未觀察到游離酸形式與本發明之示例性樣品間之顯著差異。

實驗實例11：固體穩定性測試

於40℃/75% RH(敞開條件)、70℃(密閉)及80℃(密閉)下儲存樣品2週或4週後測試本發明示例性實例及從以上獲得的游離形式之固體穩定性。敞開條件意指移掉玻璃瓶的蓋且用Kimwipe覆蓋(70℃及80℃(密閉))。

測量點：2週及4週

儲存量：約30 mg

儲存容器：棕色玻璃瓶

藉由HPLC分析測定樣品溶液中類似物質的量。裝置之處理(包括資料處理)係依照與裝置一起提供的手冊。(即，Prominence-i)。將約2 mg本發明之示例性樣品溶解於4 mL流動相A/流動相B混合物(17：3)，且將所得混合物用作樣品溶液。管柱：CAPCELL PAK ADME，由Shiseido製造(4.6 × 150 mm，3 μm) UV偵測：220 nm 管柱溫度：40℃ 管柱流速：1.0 mL / min 流動相：A；5 mM磷酸鹽緩衝液，pH 6.5/ 乙腈(4:1) B：乙腈注射體積：5 μL 樣品冷卻器溫度：5℃ 收集時間：40分鐘

[表19] HPLC的梯度

[表20]

圖1描繪說明於用本文所揭示的示例性化合物治療後相對腫瘤體積(後文亦稱為「RTV」)每日變化的圖式。

圖2描繪說明於用本文所揭示的示例性化合物治療後RTV每日變化的圖式。

圖3描繪說明於用本文所揭示的示例性化合物治療後RTV每日變化的圖式。

圖4描繪說明於用本文所揭示的示例性化合物治療後RTV每日變化的圖式。

圖5描繪本文所揭示的示例性晶型。該示例性晶型具有0.15 × 0.20 × 0.25 mm的晶體尺寸，係無色的，且具有板狀。

圖6描繪示例性共晶體之粉末X射線繞射(XRD)圖。

圖7描繪示例性共晶體之差示掃描量熱法(DSC)曲線。

圖8描繪示例性化合物(A)之共晶體及相同化合物(B)之游離形式之吸濕/解吸等溫曲線。

圖9描繪以示例性苯甲酸共晶體之單一晶體分析結果為基礎的X射線繞射圖案模擬結果。

圖10-12描繪示例性晶型的光學純度測量資料。

Claims

一種5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之晶型，其中該晶型之粉末X射線繞射圖案於6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2°之(2θ±0.2°)具有兩個或更多個峰。
如請求項1之晶型，其中該晶型以DSC測量時具有自155℃至168℃之吸熱峰。
如請求項1之晶型，其中該晶型以DSC測量時具有162℃之吸熱峰。
如請求項1之晶型，其中該晶型具有6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2°的繞射角(2θ±0.2°)。
如請求項1之晶型，其中該晶型的化學純度為90%或更大。
如請求項1之晶型，其中該晶型的光學純度為100% ee。
如請求項1之晶型，其中該晶型在暴露於約40℃及約75%相對濕度約四週後係穩定的。
如請求項1之晶型，其進一步包含苯甲酸。
如請求項8之晶型，其中該晶型為苯甲酸與該化合物之共晶體。
如請求項8之晶型，其中該化合物與苯甲酸之莫耳比率為1：1。
如請求項9之晶型，其中該化合物與苯甲酸之莫耳比率為1：1。
一種選自由如下組成之群的化合物的苯甲酸鹽：5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺；5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺；5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺；5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺；5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
唍-8-磺醯胺；5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
唍-8-磺醯胺；N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基
唍-8-磺醯胺；5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫- 1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
唍-8-磺醯胺；及5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羥基
唍-8-磺醯胺。
如請求項12之苯甲酸鹽，其中該化合物係5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1至11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽，及(ii)醫藥上可接受之載劑。
一種抗腫瘤劑，其包含作為活性成分的如請求項1至11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽。
如請求項15之抗腫瘤劑，其中該抗腫瘤劑為口服抗腫瘤劑。
一種以如請求項1至11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽於製造核糖核苷酸還原酶抑制劑中的用途。
一種將如請求項1-11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽用於製造抗腫瘤劑的用途。
一種將如請求項1-11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽用於製造口服抗腫瘤劑的用途。
如請求項1至11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽，其係用作核糖核苷酸還原酶抑制劑。
如請求項1至11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽，其係用於預防或治療腫瘤。
如請求項1至11中任一項之晶型或如請求項12之苯甲酸鹽，其係藉由口服投予該化合物來用於預防或治療腫瘤。
一種苯甲酸與5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之共晶體，其中該共晶體之粉末X射線繞射圖案於6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2°之(2θ±0.2°)具有兩個或更多個峰。
如請求項23之共晶體，其中該共晶體以DSC測量時具有自155℃至168℃之吸熱峰。
一種苯甲酸與5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之共晶體，其中苯甲酸與5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之莫耳比率為1：1，且該共晶體之粉末X射線繞射圖案於6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2°之(2θ±0.2°)具有兩個或更多個峰。
如請求項25之共晶體，其中該共晶體以DSC測量時具有自155℃至168℃之吸熱峰。
如請求項23或25之共晶體，其中該共晶體之粉末X射線繞射圖案位於6.8°、7.8°、11.2°、13.4°、13.7°、16.0°、17.1°、17.8°及23.2°之(2θ±0.2)，且該共晶體以DSC測量時具有162℃之吸熱峰。