JP6676602B2 - 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/611,400号の優先権を主張し、この米国仮特許出願第61/611,400号の全体が、本明細書で参考として援用される。
本発明は、上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼの変異体選択的阻害剤として有用な化合物の塩形態、例えば特定の塩の多形形態を提供する。本発明はまた、本発明の塩形態を含む薬学的に許容され得る組成物および本組成物を種々の障害の処置に使用する方法を提供する。
プロテインチロシンキナーゼは、ATPまたはGTPから、タンパク質基質に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージエフェクターを活性化させることにより細胞の外部から内部にシグナルを伝達するよう作用する。増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長、および細胞生存を含む種々の細胞プロセスが、これらのシグナルにより促進される。
さらに、再発する患者の大部分において、例えばゲートキーパー残基、T790Mの変異による薬剤耐性の獲得が、このような臨床上耐性のある患者の少なくとも半数に検出されている。さらに、T790Mは既に存在している可能性もあり、T790M変異に独立した腫瘍形成の役割がある可能性がある。例えば、これまでゲフィチニブ処置を受けたことがないL858R/T790Mを伴う患者がいる。さらに、生殖細胞EGFR T790M変異は、特定の肺癌ファミリーと関連がある。
現在開発中の薬剤、例えば、次世代共有結合阻害剤、BIBW2992、HKI−272およびPF−0299804などは、T790M耐性変異に対して有効であるが、WT
EGFRの同時阻害により用量制限毒性を示す。したがって、治療剤として有用な変異体選択的EGFRキナーゼ阻害剤を見つけることが依然として求められている。
本発明の新規のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸の塩およびそれらの組成物は、1種もしくは複数種のEGFRキナーゼの変異体選択的阻害剤として有用であり、これらに対して所望の特徴を示す。一般に、これらの塩、およびそれらの薬学的に許容され得る組成物は、本明細書において詳述される種々の疾患または障害を処置するかまたは上記疾患または障害の重症度を低減させるのに有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
化合物2であって、
ここで、
nは1または2であり、
Xは、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸である、
化合物2。
(項目2)
Xが臭化水素酸である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約17.39、約19.45、約21.41、約23.56および約27.45°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約17.39、約19.45、約21.41、約23.56および約27.45°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約17.39、約19.45、約21.41、約23.56および約27.45°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される
、粉末X線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約9.84、15.62、17.39、19.45、20.69、21.41、22.38、23.56、25.08および27.45°2θのX線粉末回折パターンのピークから選択される、X線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、X線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物がIII型臭化水素酸塩であって、約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91および約26.34°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物がIV型臭化水素酸塩であって、約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37および約21.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物がV型臭化水素酸塩であって、約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72および約23.12°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物がVI型臭化水素酸塩であって、約8.38、約9.38、約18.93、および約21.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折
パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物がVII型臭化水素酸塩であって、約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64および約25.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目13)
前記化合物がVIII型臭化水素酸塩であって、約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30および約26.65°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目14)
Xがベンゼンスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物が水和物である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
約10.68、約16.10、約18.44および約22.36°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Xがカンファースルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
Xが1,2−エタンジスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
Xが塩酸である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Xがマレイン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
Xがメタンスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Xがナフタレン−2−スルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
Xが1,5−ナフタレンジスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
Xがシュウ酸である、項目1に記載の化合物。
(項目25)
Xがp−トルエンスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
Xが2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸である、項目1に記載の化合物。
(項目27)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
(項目28)
生物学的サンプルにおいてまたは患者において、野生型(WT)EGFRと比較した場合にEGFRの少なくとも1種の変異体を選択的に阻害する方法であって、項目1に記載の化合物またはその組成物を、該生物学的サンプルと接触させるか、または該患者に投与することを含む、方法。
(項目29)
前記方法がWT EGFRについては控えめである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記少なくとも1種の変異体が活性化変異体、欠失変異体、点変異、またはT790M、
delE746−A750、L858R、G719Sから選択される変異体である、項目28に記載の方法。
(項目31)
患者における変異体EGFR介在性障害または状態を処置する方法であって、項目27に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
(項目32)
前記障害または状態ががんである、項目31に記載の方法。
本発明の特定の態様の一般的な説明:
全体が参考として本明細書に援用される、2011年10月31日に出願され、2012年6月14日に米国特許出願公開第2012/0149687号として公開された米国特許出願第13/286,061号(「‘061出願」)は、EGFRキナーゼの活性を共有結合的におよび不可逆的に阻害する特定の2,4−二置換ピリミジン化合物について記載する。このような化合物は、化合物1:
を含む。
ここで、
nは1または2であり、
Xは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸である。
化合物2は種々の固体形態で存在し得ることがわかっている。このような形態は多形および非晶質形態を含む。固体形態は、化合物2の溶媒和物、水和物および非溶媒和型形態であり得る。全てのこのような形態を本発明により検討する。特定の実施形態において、本発明は化合物2の一種もしくは複数種の固体形態の混合物として化合物2を提供する。
ンと実質的に同様の粉末X線回折パターンを有する。一実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約5.62、約17.41、約18.90、約19.07および約19.52°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約5.62、約17.41、約18.90、約19.07および約19.52°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約5.62、約17.41、約18.90、約19.07および約19.52°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約5.62、7.89、11.23、12.64、17.41、18.90、19.07、19.52、22.63、23.17、25.28および28.92°2θのX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。別の態様において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図2または3に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図4に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図5に示された赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図6に示された1H−NMRスペクトルと実質的に同様の1H−NMRスペクトルを有する。さらなる実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図7に示された動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。非溶媒和型ビスベシラート塩は、同時にこれらの図の2つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。別の態様において、ビスベシラート水和物は、図15に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、ビスベシラート水和物は、図16に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、ビスベシラート水和物は、図17に示された赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、ビスベシラート水和物は、図18に示された1H−NMRスペクトルと実質的に同様の1H−NMRスペクトルを有する。さらなる実施形態において、ビスベシラート水和物は、図19に示された動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。ビスベシラート水和物は、同時にこれらの図の2つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
II型臭化水素酸塩は、約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91および約26.34°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、III型臭化水素酸塩は、約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91および約26.34°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの六つまたは六つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、III型臭化水素酸塩は、約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91および約26.34°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、III型臭化水素酸塩は、約
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
19.79、約21.37および約21.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、IV型臭化水素酸塩は、約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37および約21.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、IV型臭化水素酸塩は、約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37および約21.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、IV型臭化水素酸塩は、約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37および約21.58°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、IV型臭化水素酸塩は、約
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
の粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、VII型臭化水素酸塩は、約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64および約25.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、VII型臭化水素酸塩は、約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64および約25.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、その粉末X線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、VII型臭化水素酸塩は、約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64および約25.58°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、VII型臭化水素酸塩は、約
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
塩は、約
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
別の態様において、ビス塩酸塩は、図29に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、ビス塩酸塩は、図30に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。別の実施形態において、ビス塩酸塩は、図31に示された1H−NMRスペクトルと実質的に同様の1H−NMRスペクトルを有する。
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、そのX線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
別の態様において、モノマレイン酸塩は、図25に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、モノマレイン酸塩は、図26に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。別の実施形態において、モノマレイン酸塩は、図27に示された1H−NMRスペクトルと実質的に同様の1H−NMRスペクトルを有する。
息香酸塩である。
を調製する方法であって、化合物1:
を提供するステップ、
化合物1と、1当量または2当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸とを適切な溶媒中で混和するステップ、および、
場合により化合物2を単離するステップを含む方法を提供する。
を調製する方法であって、化合物1:
と適切な溶媒を混和し、そして場合により加熱して、その溶液を形成するステップ、
1当量または2当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸を上記溶液に添加するステップ、および、
場合により化合物2を単離するステップを含む方法を提供する。
薬学的に許容され得る組成物
別の実施形態において、本発明は、化合物2および薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物2の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ、特にEGFRキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効である程度の量である。特定の実施形態において、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために配合する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物を、患者に経口投与するために配合する。
本明細書に記載の化合物2および組成物は、一般に1種もしくは複数種の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。本明細書に記載の化合物2および組成物により阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例として、EGFRキナーゼまたはその変異体がある。化合物2は野生型(「WT」)EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1種の変異の選択的阻害剤であることがわかっている。特定の実施形態において、EGFRの少なくとも1種の変異はT790Mである。特定の実施形態において、EGFRの少なくとも1種の変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、EGFRの少なくとも1種の変異は活性化変異である。特定の実施形態において、化合物2はWT
EGFRと比較して、少なくとも1種の耐性変異および少なくとも1種の活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物2は、少なくとも1種の欠失変異および/または少なくとも1種の点変異を選択的に阻害し、WT EGFR阻害については控えめである(sparing)。
施形態において、少なくとも1種の活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異は、delE746−A750である。いくつかの実施形態において、活性化変異はL858Rである。いくつかの実施形態において、活性化変異はG719Sである。
くつかの実施形態において、少なくとも1種の活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも1種の活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異は、delE746−A750である。いくつかの実施形態において、活性化変異はL858Rである。いくつかの実施形態において、活性化変異はG719Sである。
リマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによって、制御することができる。
欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ)の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者に化合物2または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、上記患者におけるEGFRの少なくとも1種の変異体の活性(例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ)を不可逆的に阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者における(a)少なくとも1種の活性化変異および(b)T790Mを不可逆的に阻害し、(c)WTについては控えめである方法であって、上記患者に化合物2またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、不可逆的に阻害された少なくとも1種の活性化変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、不可逆的に阻害された少なくとも1種の活性化変異は点変異である。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるEGFRの少なくとも1種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がdelE746−A750である方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるEGFRの少なくとも1種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がL858Rである方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるEGFRの少なくとも1種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がG719Sである方法を提供する。
、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン(中性)、ドキソルビシン塩酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクリジン(floxuridine) フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6−MP、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカセ、リツキシマブ、サルグラモスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM−26、テストラクトン、チオグアニン、6−TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のうちのいずれか一つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と併用して投与する。
れている単回剤形の一部であってよい。複数回投薬方法の一部として投与される場合、2種の活性剤を同時に、逐次的に、または互いをある期間(例えば、1時間、2時間、6時間、12時間、1日、1週間、2週間、1か月)内に投与することができる。
磁気撹拌器、サーモポケットおよびCaCl2ガードチューブを予め備えた25mLの3つ首丸底フラスコに、N−Boc−1,3−ジアミノベンゼン(0.96g)およびn−ブタノール(9.00mL)を入れた。反応混合物を0℃に冷却した。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(1.0g)を滴下にて上記反応混合物に0℃にて添加した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.96mL)を滴下にて上記反応混合物に0℃にて添加し、反応混合物を0℃〜5℃にて1時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさらに4時間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCによりモニタリングした。析出した固体を濾別し、1−ブタノール(2mL)で洗浄した。固体を減圧下で40℃、1時間乾燥させた。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ1.48 (S, 9 H), 7.02 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.58 (S, 1 H), 8.57 (S, 1 H), 9.48 (S, 1 H), 9.55 (S, 1 H)。
ジクロロメタン(DCM)(25mL)中の上記粗製物(3.1g)に、トリフルオロ酢酸(TFA)(12.4mL)を0℃にてゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさら10分間撹拌した。粗製物を減圧濃縮した。
濃縮した粗製物をDIPEA(2.0mL)およびジクロロメタン(25mL)に溶解させ、次いで−30℃に冷却した。反応混合物に塩化アクリロイル(0.76g)を−30℃にてゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、1.0時間室温にて撹拌した。反応を移動相としてヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCにおいてモニタリングした。反応は1時間後に完了した。ステップ3は中間体1を生成した。
化合物1の塩を得るために、ジオキサン(1.0mL)中の中間体1(16mg)および2−メトキシ−4−(4−アセチルピペラジニル)アニリンと、触媒のトリフルオロ酢酸との混合物を、50℃にて一晩撹拌した。粗製物を減圧濃縮し、HPLC(TFA変性剤)を使用して精製し、TFA塩として化合物1を得た。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ10.2 (S, 1 H), 8.2 (br, 1 H), 8.30 (S, 1 H), 7.73 (br, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (J = 8.2 Hz, 1 H), 7.14 (be, 1 H), 6.60 (S, 1 H), 6.42 (dd, J = 11.4, 16.9 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.76 (S, 3 H), 3.04 (br, 4 H), 2.04 (S, 3 H);
C27H28F3N7O3の算出質量: 555.2,実測質量: 556.2 (M+H+)。
TFA塩から化合物1の遊離塩基形態を得るために、上記塩をDCMに添加し、0℃に冷却した。Na2CO3溶液(9.6%w/w)を0℃にて添加した。混合物を20℃に加温し、35分間撹拌した。水性層のpHは8より大きかった。各層を分離した。水性層の抽出をDCMを使用して行った。各有機層を混合し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、蒸発させ、化合物1の固体を生成した。
各対イオンおよび溶媒系において、約25または50mgの化合物1の遊離塩基を200〜300μlの割り当てられた溶媒中でスラリー化させた。溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール(スルホン酸含有対イオンに対するメチルエチルケトン)、メチルイソブチルケトン、2−プロパノール(スルホン酸含有対イオンに対する酢酸イソプロピル)、テトラヒドロフランおよびアセトニトリル:水(90:10)を含んだ。各対イオンも200〜300μlの割り当てられた溶媒中で溶解させた/スラリー化した。対イオンは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸および2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸を含んだ。1当量の各対イオンを使用し、2当量のベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸およびp−トルエンスルホン酸を用いた追加の実験を行った。次いで、分解の危険を最小限にするために、酸溶液/スラリーを化合物1のスラリーに少量を添加した。この時反応のpHを万能指示紙を使用して確認した。
考えられる塩の溶解度を、各塩のスラリーを脱イオン水で調製し、塩形成に使用される少量の対イオンを添加することにより反応のpHをpH2未満に下げる振とうフラスコ法を使用して試験した。pHを万能指示紙を使用して試験した。約24時間の振とう後、スラリーを、HPLC分析を使用して溶解度を決定するためにろ過した。
開始位置 3.00°2θ
終了位置 30、35または50°2θ
ステップサイズ 0.02°2θ
走査ステップ時間 1秒
走査種類 連続
オフセット 0°2θ
発散スリット型 固定
発散スリットのサイズ 2.0000°
受光スリットのサイズ 0.2mm
温度 20℃
アノード材料 銅(Cu)
K−α1 1.54060オングストローム
K−α2 1.54443オングストローム
K−β 1.39225オングストローム
K−A2/K−A1比 0.50000
ジェネレータ設定 40mA、40kV
ゴニオメータ径 217.50
解像度 4cm−1
バックグラウンド走査時間 16走査
サンプル走査時間 16走査
データ収集 4000〜400cm−1
結果スペクトル 透過率
ソフトウェア OPUSバージョン6
第1の塩スクリーニング
化合物2の一般的調製に基づいた第1の塩スクリーニングの結果を表1に示す。表1は対イオン、溶媒および得られた(各)固体形態を示す。
S1=塩、多形形態1
S2=塩、多形形態2
S3=塩、多形形態3
S4=塩、多形形態4
SP=塩、部分的に結晶質
FA=遊離酸
FC=遊離化合物1
XR=異なるXRPDパターンであるが、ディフラクトグラムでは数個のピークのみ(恐らく分解を示す)
AM=非晶質
GM=単離のときに急速にゴムに変換する固体
第1の塩スクリーニング
実施例1の第1の塩スクリーニングの間に得られた考えられる塩に対して、サンプルに40℃/75%RH(蓋なしバイアル)および80℃(蓋なしバイアル)にて1週間の安定性試験を設定した。TGAは、安定性試験後に十分な材料を含有するサンプルにおいて行われた。サンプルの溶解度も水性媒体(pH<2)において試験した。安定性および溶解度試験における結果を表2に示す。
ビスベシラート塩の第2のスクリーニング
およそ5mLのアセトンをおよそ800mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、およそ3mLのアセトンを2当量のベンゼンスルホン酸に添加し、酸を溶解させた。次いで、酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。酸の添加が完了後、ゴム/油様材料が最初に形成されたが、約30分間の撹拌後に固体に変換した。反応物を約1.5日間撹拌してから、単離し、乾燥させた。材料は、最初に真空下、周囲温度(約22℃)にて3日間乾燥させたが、およそ6.7%のアセトンがこの段階でなお存在した。次いで、一部をさらに2日間、真空下の40℃にて乾燥させ、その後、約2.7%のアセトンが残存した。次いで、材料をさらに2日間真空下の60℃にて乾燥させた。収率は1.1gの材料(86%)であった。
は、約50〜150℃で6.7%の重量損失を示した(図2)(アセトン溶媒和物において、1モル当量のアセトンが約6.3重量%である)。さらなる乾燥後、TGAは、恐らく非結合の水分または溶媒により開始から0.47%の重量損失を示した。さらに少量の0.16%の重量損失が開始約142℃にての吸熱に対応した(図3)。
分まで)におけるピーク面積は、定量化の限界より下であったが、溶解速度と時間をプロットしたときに、曲線の最も急峻な部分は、これらの早期時間点の間に生じている。
ビスベシラート水和物塩の第2のスクリーニング
およそ3mLのアセトンを約500mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルにおいて、約1mLのアセトンを2当量のベンゼンスルホン酸に添加して酸を溶解させた。次いで酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。反応物を0〜周囲温度(約22℃)で温度循環しながら約1日間撹拌した。1日後に、脱イオン水を反応混合物に添加し、スラリーを約3時間撹拌させてから真空下、周囲温度にて単離し、乾燥させた。
モノマレイン酸塩の第2のスクリーニング
およそ3mLのジクロロメタンを約200mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約1mLのジクロロメタンを1当量のマレイン酸に添加し、酸を溶解させた。次いで、酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。得られたスラリーは黄色であった。反応物を0℃〜周囲温度(約22℃)で約1.5時間撹拌し、約4℃にてさらに2日保持してから周囲温度にて単離し、乾燥させた。材料を真空下、周囲温度にて(約22℃)、約2日間乾燥させた。
ビス塩酸塩(I型)の第2のスクリーニング
およそ1.5mLのアセトニトリル:H2O(90:10)を約200mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約1mLのアセトニトリル:H2O(90:10)を2当量の塩酸に添加した。酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。反応物を0℃〜周囲温度(約22℃)で約1.5日間撹拌し、約4℃にてさらに2日間保持してから周囲温度にて単離し、乾燥させた。材料を真空下、周囲温度(約22℃)にて、約2日間乾燥させた。
臭化水素酸塩(1当量)の第2のスクリーニング
およそ約5mLのアセトニトリル:水(10%)を約1gの化合物1遊離塩基に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約3mLのアセトニトリル:水(10%)を1当量の臭化水素酸(48%)に添加した。次いで、酸溶液を、撹拌し、かつ0〜5℃の温度を維持しながら、1時間にわたり滴下にて遊離塩基スラリーに添加した。酸の添加が完了後、さらに3mLのアセトニトリル:水(10%)を添加した。反応物を約1日間撹拌してから、真空下、周囲温度(約22℃)にて単離し、乾燥させた。約79%の収率が得られた。
いで、第2の吸熱は、開始の約230℃(ピーク238℃)にて見られ、その後恐らく分解した。
であった。
臭化水素酸塩(2当量)の第2のスクリーニング
およそ1mLのメタノールを約200mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約1mLのメタノールを2当量の臭化水素酸(48%)に添加した。次いで、酸溶液を、撹拌し、かつ0〜5℃の温度を維持しながら、1時間にわたり滴下にて遊離塩基スラリーに添加した。酸の添加が完了後、さらに1mLのメタノールを添加した。反応物を約3時間撹拌してから、単離し、乾燥させた。およそ68%の収率が得られた。
臭化水素酸塩(未知の形態)の第2のスクリーニング
熱力学的溶解度実験は、未知の固体形態の形成を生じた臭化水素酸塩において行われた。この形態を特徴付けならびに材料をスラリー化している間のこの形態の変換率を確かめる試みにおいて、以下の実験が行われた。最初に、およそ100mgの臭化水素酸(1当量)材料を周囲温度にてpH6.2水溶液中でスラリー化し、XRPD分析を時間点5分、1時間、2時間、4時間および8時間にて行った。次いで、さらなる分析が変換材料においても行われた。
く生成することを試みて行われた)は、この未知の固体形態の生成に成功しなかった。遊離塩基スラリーにおいて、材料は遊離塩基I型のままであり、ビスベシラート水和物スラリーにおいて、材料はいくらかの結晶化度を損失したが、ビスベシラート水和物のままであった(図50)。
臭化水素酸塩(1当量)の第3のスクリーニング
およそ85mLのアセトニトリル:水(90:10)を丸底フラスコの約20gの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のフラスコに、1当量の臭化水素(約4.073mL)を約70mLのアセトニトリル:水(90:10)に添加した。次いで酸溶液を約4℃にて撹拌しながら、遊離塩基スラリーに少量添加した。次いで、得られたスラリーを約2時間周囲温度にて撹拌させた。次いで約5℃にて1日間静置してから周囲温度にてさらに4時間撹拌した。次いで、反応物をろ過し、真空下の周囲温度(約22℃)にて固体を乾燥させた。乾燥を約2日間継続した。乾燥後の材料の部分的な結晶質の性質により、次いで、材料を約50mLのアセトン:水(90:10)混合物中でスラリー化した。反応物を、約2日間撹拌しながら、1時間サイクルの約4〜22℃で温度循環させた。次いで、反応物を約4日間周囲温度にてろ過し、乾燥させてから分析した。さらにスラリー化後の収率は16.4g(63%)であった。
臭化水素酸塩(1当量)の大量調製
およそ1Lのアセトン:水(90:10)を、反応器温度が4℃に設定された5Lの反応容器の約319gの化合物1に添加した。懸濁液を得た。懸濁液を450rpmにて撹拌した。個別のフラスコに、1当量の臭化水素酸(48%)(約65mL)を約750mLのアセトン:水(90:10)に添加した。次いで、酸溶液を、約4℃に温度を維持しながら1時間にわたり5Lの反応器に添加した。30分後、さらに700mLのアセトン:水(90:10)を反応器に添加した。HBr溶液を完全に添加後、反応温度を2時間20℃に上昇させた。次いで、反応物を再び約4℃に冷却し、さらに3時間この温度を維持した。次いで、反応混合物をろ過し、周囲温度(約22℃)にて3日間真空下で乾燥させた。固体を乾燥プロセス中定期的に撹拌した。乾燥後の収率は258.1g(71%)であった。
がって多形変換のときに、針様形態は、得られた小さな粒子とともに失われた。
臭化水素酸塩の第1の多形スクリーニング
非晶質材料の調製。臭化水素酸塩材料を、サンプルの過熱を防ぐため5分間中断して約25分間、Retsch Ball Millを使用して粉砕した。次いで、サンプルをXRPDにより分析し、形態を決定し、HPLCにより分解を確認した。粉砕後のXRPD分析は臭化水素酸塩材料が約99.5%のHPLC純度の非晶質であることを示した(図79)。溶解度を増量させ、かつスクリーニング試験が1つの具体的な形態に偏らないようにともにするために、非晶質材料が望ましいものであった。
変化を防ぐために、迅速に分析した。
・I型は複数の温度循環実験から得られた。
・III型である無水形態は、DMSOの急速蒸発、エタノール中の2℃への破壊冷却、ならびにアセトン、アセトニトリル、およびエタノールからの貧溶媒の添加から得られた。
・IV型である1,4−ジオキサン溶媒和物は、1,4−ジオキサン中の温度循環から得られた。
・V型であるDMF溶媒和物は、DMF中の温度循環および急速蒸発から得られた。
・VI型であるDMSO溶媒和物は、DMSO中の温度循環から得られた。
・VII型であるDMSO溶媒和物は、DMSOの遅延蒸発から得られた。
AM−非晶質固体
NS−固体は観察されなかった
AM/PLM−XRPDによる非晶質(amorphous bv XRPD)、PLMにより観察された複屈折
FB−化合物1遊離塩基
PLM−PLMによる複屈折
WD−データとして弱い
*−結晶質が不良
+−明確でない形態
^−ピークは2つのみ存在;針様形態
#−板様形態
†−VI型と類似
‡−棒状形態
§−ピークの不在
臭化水素酸塩の第2の多形スクリーニングおよび開発可能性評価
化合物1のIII型臭化水素酸塩(1当量)は、複数の実験からの第1の多形スクリーニングの間に得られた。それゆえ、この形態を増量およびさらなる分析のために成長させた。
致したことを示した。PLM分析は、湿潤のときに複屈折の針様結晶を示した。高温顕微鏡は、溶媒が40〜50℃で乾燥したときに、結晶形態はより棒状の結晶に変化したことを示した。約250℃で、材料が融解したことを観察した。TGA/DTA分析において、III型の湿気を含んだサンプルをTGAの受け皿に載せた。10.3%の開始重量損失は、非結合の溶媒のため観察された。高温顕微鏡により40〜50℃で生じる形態変化は、溶媒損失によりマスクされた。I型臭化水素酸塩に対応するさらなる吸熱は、開始約239℃(ピーク約245℃)にて観察された。DSC分析は、開始からおよそ100℃まで最初の吸熱を示した。最終の吸熱は開始233℃(ピーク約247℃)にて観察され、これは融解したI型と一致すると思われる。IR分光法は、IおよびIII型のIRスペクトル間の非常に小さな差を示した。
・サイクル1−収着20〜90%RH
サンプルは徐々に約1.045質量%を取り込む。
・サイクル2−脱着90〜0%RH
90〜0%RH間で、サンプル質量は徐々に約1.983%に減少する。
・サイクル3−収着0〜20%RH
0〜20%RH間で約0.535%の水分の取り込み
NMR分光法は、I型臭化水素酸塩に対応するスペクトルを示した。KF分析は、1.4%の水の存在を示した。HPLC純度分析は、約99.43%の純度を示した。イオンクロマトグラフィーは、12.17%の臭素(1当量に必要な約12.57%)の存在を示した。
イヌPK試験1
化合物1遊離塩基およびI型モノ臭化水素酸(HBr)塩としての化合物2をクロスオーバーイヌPK試験において評価した。化合物1遊離塩基カプセルは、カプセルに充填したビタミンE TPGSおよびPEG400中化合物1遊離塩基からなった。I型臭化水
素酸塩カプセルはカプセルに充填したI型HBrのみからなった。
*番号3のイヌは、投与30分後に嘔吐した。1時間の時間点にて、そのケージの下にカプセルの部分片が見つかった。したがって、番号3のイヌのデータは、PKパラメータの算出に含まれなかった。
イヌPK試験2
化合物1遊離塩基およびI型モノ臭化水素酸(HBr)塩としての化合物2をクロスオーバーイヌPK試験において評価し、各雄イヌに胃内pHを調節するために経口投与する前にペンタガストリン(胃内pHを低下させる)またはファモチジン(胃内pHを上昇させる)のいずれかで前処置した。さらに、化合物1の全身暴露における食物の作用も、ペンタガストリン前処置したI型HBrを投与したイヌにおいて評価した。化合物1遊離塩基カプセルは、カプセルに充填したビタミンE TPGSおよびPEG400中化合物1遊離塩基からなった。I型臭化水素酸塩カプセルは、カプセルに充填したI型HBrのみからなった。
健常志願者への投与
試験の第1の目的は、健常な成人男性において、I型モノ臭化水素酸配合物の単回投与の薬物動態(PK)特性と化合物1遊離塩基のの単回投与の薬物動態(PK)特性を比較することである。
・方法A:150mgの化合物1(遊離塩基)カプセル
・方法B:有効成分として50mgの化合物2(I型HBr)錠剤配合物
・方法C:有効成分として150mg以下の化合物2(I型HBr)錠剤配合物
Sportを服用する。
Tlag 濃度−時間特性において、化合物1の濃度が最初に定量可能となる前のサンプル時間
Cmax 観察された血漿濃度の最大値
Tmax Cmaxが生じる投与からの時間
AUC(0−last) 時間ゼロから最後に測定した時間点までの濃度−時間曲線下面積
AUC(0−inf) 時間ゼロから無限大時間まで外挿された濃度−時間曲線下面積
AUC%extrap 外挿により占められるAUC(0−inf)の割合
AUC(0−tau) [線形または線形/対数ダウン]の台形公式を使用して推定された投与間隔内の濃度−時間曲線下面積
AUC(0−24) 時間ゼロから朝の投与後24時間までの濃度−時間曲線下面積
RA 相対的蓄積
Frel 参照配合物と比較した試験配合物、例えば、方法A(参照)と比較した方法B、またはC(試験)の相対的バイオアベイラビリティ
lambda−z 濃度−時間プロットの見かけの消去相を通過する回帰直線の傾き
T1/2el 見かけの消去半減期
投与均衡性の評価、適宜、例えば、Cmax/D;AUC/D
Claims (35)
- Xがベンゼンスルホン酸である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が水和物である、請求項2に記載の化合物。
- 10.68±0.3、16.10±0.3、18.44±0.3および22.36±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、請求項3に記載の化合物。
- 10.68±0.3、16.10±0.3、18.44±0.3および22.36±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを有する、請求項4に記載の化合物。
- 10.68±0.3、16.10±0.3、18.44±0.3および22.36±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを有する、請求項5に記載の化合物。
- 9.33±0.3、10.68±0.3、16.10±0.3、16.43±0.3、16.64±0.3、18.44±0.3、20.05±0.3、20.32±0.3、20.74±0.3、22.36±0.3および22.83±0.3°2θのX線粉末回折パターンのピークから選択される、X線粉末回折パターンのピークのすべてを有する、請求項6に記載の化合物。
- Xがカンファースルホン酸である、請求項1に記載の化合物。
- Xが1,2−エタンジスルホン酸である、請求項1に記載の化合物。
- Xが塩酸である、請求項1に記載の化合物。
- 17.58±0.3、23.32±0.3、25.53±0.3および28.37±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、請求項11に記載の化合物。
- 17.58±0.3、23.32±0.3、25.53±0.3および28.37±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを有する、請求項12に記載の化合物。
- 17.58±0.3、23.32±0.3、25.53±0.3および28.37±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを有する、請求項13に記載の化合物。
- 17.58±0.3、20.13±0.3、22.14±0.3、23.32±0.3、25.53±0.3、26.60±0.3、27.80±0.3および28.37±0.3°2θのX線粉末回折パターンのピークから選択される、X線粉末回折パターンのピークの全てを有する、請求項14に記載の化合物。
- Xがマレイン酸である、請求項1に記載の化合物。
- 8.38±0.3、23.59±0.3および23.80±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、請求項17に記載の化合物。
- 8.38±0.3、23.59±0.3および23.80±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを有する、請求項18に記載の化合物。
- 8.38±0.3、23.59±0.3および23.80±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの三つのピークを有する、請求項19に記載の化合物。
- 8.38±0.3、13.74±0.3、16.35±0.3、16.54±0.3、20.67±0.3、23.15±0.3、23.59±0.3および23.80±0.3°2θのX線粉末回折パターンのピークから選択される、X線粉末回折パターンのピークの全てを有する、請求項20に記載の化合物。
- Xがメタンスルホン酸である、請求項1に記載の化合物。
- Xがナフタレン−2−スルホン酸である、請求項1に記載の化合物。
- Xが1,5−ナフタレンジスルホン酸である、請求項1に記載の化合物。
- Xがシュウ酸である、請求項1に記載の化合物。
- Xがp−トルエンスルホン酸である、請求項1に記載の化合物。
- Xが2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
- 生物学的サンプルにおいてまたは患者において、野生型(WT)EGFRと比較した場合にEGFRの少なくとも1種の変異体を選択的に阻害するための組成物であって、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記化合物がWT EGFRについては控えめである、請求項30に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の変異体が活性化変異体、欠失変異体、点変異、またはT790M、delE746−A750、L858R、G719Sから選択される変異体である、請求項31に記載の組成物。
- 変異体EGFR介在性障害または状態を処置するための組成物であって、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記障害または状態ががんである、請求項33に記載の組成物。
- 前記がんが非小細胞肺癌である、請求項34に記載の組成物。
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