TR201816244T4 - Epidermal büyüme faktörü reseptörü kinaz inhibitörü tuzları. - Google Patents

Abstract

Buluş, EGFR kinazların inhibitörü olarak yararlı ve bunlar için arzu edilen özellikler sergileyen tuz formları ve bunların bileşimlerini sağlamaktadır.

Description

TARIFNAME EPIDERMAL BÜYÜME FAKTÖRÜ RESEPTÖRÜ KINAZ INHIBITÖRÜ TUZLARI ILGILI DURUMLARA ÇAPRAZ REFERANS Birlesik Devletler geçici basvurusu için öncelik talep etmektedir.

BULUSUN SAHASI Mevcut bulus, belirli tuzlarin polimorfik formlari dahil olmak üzere, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) kinazinin mutant-selektif inhibitörleri olarak faydali, istem 1'e göre bilesik 2'nin tuz formlarini saglar. Bulus ayrica mevcut bulusun tuz formlarini ve çesitli bozukluklarin tedavisinde kullanim için bu bilesimleri içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler saglar.

BULUSUN ALTYAPISI Protein tirozin kinazlar, bir fosfat grubunun ATP veya GTP'den bir protein substrati üzerinde bulunan bir tirozin kalintisina transferini katalize eden bir enzim sinifidir.

Reseptör tirozin kinazlar, bir fosforilasyon olayi yoluyla ikincil mesajlasma efektörlerini aktive ederek bir hücrenin disindan sinyalleri iletmek üzere hareket ederler.

Proliferasyon, karbonhidrat kullanimi, protein sentezi, anjiyogenez, hücre büyümesi ve hücre sagkalimi dahil olmak üzere bu sinyaller ile çesitli hücresel prosesler desteklenir.

Tüm kati tümörlerin %60'indan fazlasi, bu proteinlerden veya bunlarin Iigandlarindan en az birini eksprese ettiginden, EGFR'nin insan kanserinde tutulmasina yönelik güçlü bir örnek bulunmaktadir. EGFR'nin asiri ekspresyonu genellikle meme, akciger, bas ve boyun, mesane tümörlerinde bulunur.

EGFR'nin tirosin kinaz alanindaki aktive edici mutasyonlar, küçük hücreli olmayan akciger kanseri olan hastalarda tanimlanmistir (Lin, N. U .; Winer, E. P., Breast Cancer (gefitinib) halihazirda aktive edici mutasyonlara sahip küçük hücreli olmayan akciger kanseri hastalari için birinci basamak tedavidir. En yaygin aktive edici mutasyonlar L858R ve delE746-A750'dir.

Ek olarak, relaps görülen hastalarin çogunda, bu tür dirençli hastalarin en az yarisinda, gatekeeper kalintisi T790M mutasyonu gibi edinilmis ilaç direnci saptanmistir. Dahasi, T790M ayrica önceden mevcut olabilir; T790M mutasyonu için bagimsiz, onkojenik bir rol olabilir. Örnegin, hiç gefitinib tedavisi görmeyen L858R/T790M mutasyonuna sahip hastalar vardir. Ayrica, germ hatti EGFR T790M mutasyonlari, bazi ailesel akciger kanseri ile baglantilidir. olmak üzere gelistirme asamasinda olan mevcut ilaçlar, T790M direnç mutasyonuna karsi etkilidir, fakat WT EGFR'nin eszamanli inhibisyonuna bagli olarak doz sinirlayici büyüme faktörü reseptörünü (EGFR) modüle edebilen pirimidin, pirroIo-pirimidin, pirrolo-piridin, piridin, purin ve triazin bilesiklerini ve bu tür bilesiklerin çesitli hastaliklar, bozukluklar veya kosullarin tedavisinde kullanimini açiklar. Buna göre, terapötik maddeler olarak yararli olan mutant-selektif EGFR kinaz inhibitörlerinin bulunmasina ihtiyaç vardir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusa ait bilesik 2'nin yeni benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-Z-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-tolüensülfonik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asit tuzlari ve bunlarin bilesimleri bulunmustur. bir veya daha fazla EGFR kinazin mutant-selektif inhibitörleri olarak yararlidir ve arzu edilen özellikleri sergilerler. Genel olarak, bu tuzlar ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri, burada ayrintili olarak tarif edildigi gibi çesitli hastaliklarin veya bozukluklarin siddetini tedavi etmek veya azaltmak için yararlidir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu için x-isini toz kirinimi (XRPD) modelini göstermektedir.

Sekil 2, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu için termogravimetrik analiz (TGA) modelini göstermektedir.

Sekil 3, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu daha kurutulmus bir örnegi için termogravimetrik analiz (TGA) modelini göstermektedir.

Sekil 4, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu için diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) modelini göstermektedir.

Sekil 5, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu kizilötesi (IR) spektrumunu göstermektedir.

Sekil 6, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 7, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu dinamik buhar emme (DVS) modelini göstermektedir.

Sekil 8, XRPD modelleri ile analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu ile ilgili bir hidrasyon çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 9, XRPD modelleri ile analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu için bir orantisizlik çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 10, XRPD modelleri tarafindan analiz edildigi gibi Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu stabilitesinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 11, XRPD modelleri ile analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu ile ilgili bir termodinamik çözünürlük çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 12, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzunun sikistirilmis bir diskinin pH 4.5 degerinde çözünmesini göstermektedir.

Sekil 13, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzunun sikistirilmis bir diskinin pH 3.0 degerinde çözünmesini göstermektedir.

Sekil 14, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 15, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 16, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 17, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzunun IR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 18, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 19, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzunun DVS modelini göstermektedir.

Sekil 20, XRPD modelleri tarafindan analiz edildigi gibi Bilesik 1'In bir bis-besilat hidrat tuzunun bir stabilite çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 21, XRPD modelleri ile analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir bis-besilat tuzu ile ilgili bir termodinamik çözünürlük çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 22, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzunun sikistirilmis bir diskinin pH 4.5 degerinde çözünmesini göstermektedir.

Sekil 23, Bilesik 1'in bir bis-besilat hidrat tuzunun sikistirilmis bir diskinin pH 3.0 degerinde çözünmesini göstermektedir.

Sekil 24, Bilesik 1'in bir mono-maleat tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 25, Bilesik 1'in bir mono-maleat tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 26, Bilesik 1'in bir mono maleat tuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 27, Bilesik 1'in bir mono-maleat tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 28, Bilesik 1'in bir bis-hidroklorid tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 29, Bilesik 1'in bir bis-hidroklorid tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 30, Bilesik 1'in bir bis-hidroklorid tuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 31, Bilesik 1'in bir bis-hidroklorid tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 32, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 33, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 34, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromürtuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 35, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzunun IR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 36, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 37, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzunun DVS modelini göstermektedir.

Sekil 38, XRPD modelleri ile analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu hidrasyon çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 39, XRPD modelleri ile analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu ile ilgili bir orantisizlik çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 40, XRPD modelleri ile analiz edildigi gibi, Bilesik 1'In bir Form I hidrobromür tuzu stabilite çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 41, XRPD modelleri tarafindan analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzunun bir termodinamik çözünürlük çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 42, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzunun sikistirilmis bir diskinin pH 4.5'deki çözünmesini tasvir eder.

Sekil 43, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzunun sikistirilmis bir diskinin pH 3.0 degerinde çözünmesini tasvir eder.

Sekil 44, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 45, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 46, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzunun IR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 47, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromürtuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 48, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 49, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromürtuzunun DSC modelini göstermektedir.

Sekil 50, Bilesik 1'in serbest bazinin ve bir bis-besilat hidratin bir formunu içeren bir bulamaç deneyinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 51, Bilesik 1'in pH 6.2 degerinde bir Form l hidrobromür tuzu içeren bir bulamaç deneyinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 52, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromürtuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 53, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 54, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzunun IR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 55, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 56, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 57, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromürtuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 58, isitmadan sonra Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 59, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 60, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 61, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzunun IR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 62, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 63, Bilesik 1'in bir Form l hidrobromür tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 64, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 65, XRPD modelleri tarafindan analiz edildigi gibi, Bilesik 1'in bir Form I hidrobromür tuzunun bir termodinamik çözünürlük çalismasinin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 66, Bilesik 1'in 1.5 ay boyunca depolandiktan sonra bir Form l hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 67, Bilesik 1'in bir Form llI hidrobromürtuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 68, Bilesik 1'in bir Form lll hidrobromürtuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 69, Bilesik 1'in bir Form III hidrobromürtuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 70, Bilesik 1'in bir Form III hidrobromür tuzu için IR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 71, Bilesik 1'in bir Form Ill hidrobromür tuzunun 1H-NMR spektrumunu göstermektedir.

Sekil 72, Bilesik 1'in bir Form IV hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 73, Bilesik 1'in bir Form V hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 74, Bilesik 1'in bir Form VI hidrobromür tuzu Için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 75, Bilesik 1'in bir Form VII hidrobromürtuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 76, Bilesik 1'in bir Form VIII hidrobromür tuzu için XRPD modelini göstermektedir.

Sekil 77, Bilesik 1'in bir Form VIII hidrobromür tuzu için TGA modelini göstermektedir.

Sekil 78, Bilesik 1'in bir Form Vlll hidrobromür tuzu için DSC modelini göstermektedir.

Sekil 79, Bilesik 1'in bir amorf hidrobromür tuzunun XRPD'sini göstermektedir.

Sekil 80, Bilesik 1iin desolvasyon kosullarini takiben Form V hidrobromür tuzu XRPD'sini göstermektedir.

Sekil 81, Bilesik 1'in islak bir numune ile karsilastirildiginda ve kurutma asamalarindan sonra Form l hidrobromür tuzunu göstermektedir.

Sekil 82, ortam sicakliginda (22°C) rekabetçi bulamaç deneylerinden kaynaklanan hidrobromür tuzu Form I ve lll'ün XRPD analizini göstermektedir.

Sekil 83, 60°C'de rekabetçi bulamaç deneylerinden kaynaklanan hidrobromür tuzu Form I ve lll'ün XRPD analizini göstermektedir.

Sekil 84, EtOH: su karisimlari içinde bulamaç haline getirilmis Bilesik 1in Form I hidrobromür tuzu XRPD analizini göstermektedir.

Sekil 85, IPA/aseton (9:1): su karisimlari içinde bulamaç haline getirilmis malzemenin Sekil 86, 15°C ve 35°C'de hidrasyon çalismalarini takiben XRPD analizini göstermektedir.

Sekil 87, 7 farkli form ve bu formlar arasindaki iliski dahil olmak üzere hidrobromür tuzu için form semasini göstermektedir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bulusun Bazi Yönlerinin Genel Açiklamasi: olarak yayinlanan Birlesik Devletler basvuru numarasi 13/286,061, kovalent ve geri dönüsümsüz sekilde EGFR kinaz aktivitesini inhibe eden belirli 2,4-disübstitüe pirimidin bilesimlerini açiklamaktadir. Bu türlü bilesikler, Bilesik 1'i içerir: Bilesik 1 (N-(3-(2-(4-(4-asetiIpiperazin-1-il)-2-met0ksifenilamino)-5- (triflorometil)pirimidin-4-ilamino)fenil)akrilamid)) bilesik numarasi l-4 olarak tayin edilir ve bilesik 1'in sentezi, '061 basvurusu Örnek 3'te ayrintili olarak açiklanmaktadir.

Bilesik 1, mutant EGFR kinazin (enzimatik ve hücresel analizlerde) selektif kovalent, geri dönüsümsüz inhibisyonunu gösteren çesitli deneyler ve terapötik modellerde aktiftir. Özellikle, bilesik 1'in in vitro ve in vivo olarak insan küçük hücreli olmayan akciger kanseri hücre proliferasyonunu inhibe ettigi bulunmustur. Buna göre, bilesik 1 ve bunun tuzlari, mutant EGFR kinaz aktivitesi ile iliskili bir veya daha fazla bozuklugun tedavisi için faydalidir.

Bilesik 1 ile karsilastirildiginda, gelistirilmis sulu çözünürlük, stabilite ve formülasyon kolayligi gibi özellikler kazandiran bir bilesik 1 formunun saglanmasi arzu edilecektir.

Buna göre, mevcut bulus bilesik 1'in çesitli tuzlarini saglar.

Bir uygulamaya göre, mevcut bulus, bilesik 2 ile temsil edilen bir bilesik 1 tuzunu n, 1 veya 2'dir; ve X, benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-toluensülfonik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asittir.

Teknikte uzman bir kisi tarafindan takdir edilecegi gibi "X" ve bilesik 1 olarak gösterilen asit molekül bölümü bilesik 2'yi olusturmak üzere iyonik olarak baglanir. Bilesik 2'nin çesitli fiziksel formlarda mevcut olabilecegi düsünülmektedir. Örnegin, bilesik 2 çözelti, süspansiyon veya kati formda olabilir. Bazi uygulamalarda bilesik 2, kati formdadir.

Bilesik 2, kati formda oldugunda, bahsedilen bilesik, amorf, kristalin veya bunlarin bir karisimi olabilir. Örnek kati formlar asagida daha ayrintili olarak açiklanmaktadir.

Diger uygulamalarda, bilesik 2, büyük ölçüde safsizliklardan arindirilmistir. Burada kullanildigi sekliyle "büyük ölçüde safsizliklardan arinmis" terimi, bilesigin önemli miktarda yabanci madde içermedigi anlamina gelir. Bu tür yabanci maddeler, asiri asit edilmesinden kaynaklanabilecek baska safsizliklar içerebilir. Bazi uygulamalarda agirlik olarak en az yaklasik %90 bilesik 2 bulunur. Bazi uygulamalarda, agirlik olarak en az yaklasik %95 bilesik 2 bulunur. Yine baska uygulamalarda, agirlik olarak en az yaklasik %99 bilesik 2 bulunur. 99.8 agirlik yüzdesinde bulunur, burada yüzdeler bilesimin toplam agirligina dayanir.

Bir baska uygulamaya göre, bilesik 2, toplam organik safsizliklarin yaklasik 5.0 alan yüzdesinden fazla HPLC içermez ve bazi uygulamalarda, HPLC kromatograminin toplam alanina göre yaklasik 3.0 alan yüzdesinden fazla toplam organik safsizlik HPLC'si içermez ve bazi uygulamalarda, yaklasik 1.5 alan yüzdesinden fazla toplam organik safsizlik HPLCisi içermez. Baska uygulamalarda bilesik 2, HPLC kromatograminin toplam alanina göre yaklasik 1.0 alan yüzdesinden fazla herhangi bir tek safsizlik HPLC'si içermez; yaklasik 0.6 alan yüzdesinden fazla herhangi bir tek safsizlik HPLC'si içermez ve bazi uygulamalarda, yaklasik 0.5 alan yüzdesinden fazla herhangi birtek safsizlik HPLC'si içermez.

Bilesik 2 için tasvir edilen yapi ayni zamanda bilesik 2'nin tüm tatomerik formlarini da kapsamaktadir. Ayrica burada gösterilen yapilarin, sadece bir veya daha fazla izotopik olarak zenginlestirilmis atomun varliginda farklilik gösteren bilesikler içermesi amaçlanmistir. Örnegin, hidrojenin döteryum veya trityum ile degistirilmesi veya bir karbonun bir 130- veya 14C ile zenginlestirilmis karbon ile degistirilmesi haricinde mevcut yapiya sahip olan bilesikler, mevcut bulusun sahasi dahilindedir.

Bilesik 2'nin Kati Formlari: Bilesik 2'nin çesitli kati formlarda mevcut olabildigi bulunmustur. Bu formlar arasinda polimorflar ve amorf formlar bulunur. Kati biçimler, bilesik 2'nin solvatlari, hidratlari ve solvatlanmamis formlari olabilir. Bu türlü formlar, mevcut bulus tarafindan tasarlanir.

Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bilesik 2'yi bir veya daha fazla kati bilesik 2 formunun bir karisimi olarak saglar.

Burada kullanildigi sekliyle, “polimorf” terimi, bir bilesigin kristallesebilecegi farkli kristal yapilarina (solvatlanmis veya solvatlanmamis formlarina) karsilik gelir.

Burada kullanildigi sekliyle "solvat" terimi, stoikiometrik veya stoikiometrik olmayan bir çözücü miktarina sahip bir kristal formuna karsilik gelir. Polimorflar için, çözücü, kristal yapisina dahil edilir. Benzer sekilde, "hidrat" terimi, stoikiometrik veya stoikiometrik olmayan bir miktarda su içeren kati bir forma karsilik gelir. Polimorflar için, su kristal yapisina dahil edilir.

Burada kullanildigi sekliyle "yaklasik" terimi, bir derece 2-teta degerine referans olarak kullanildiklarinda, belirtilen deger ± 0.3 derece 2-teta (°26) ile ilgilidir. Bazi uygulamalarda "yaklasik", ± 0.2 derece 2-teta veya ± 0.1 derece 2-teta anlamina gelir.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir kristalin katidir. Baska uygulamalarda bilesik 2, büyük ölçüde amorf bilesik 2 içermeyen bir kristalin katidir. Burada kullanildigi sekliyle "büyük ölçüde amorf bilesik 2 içermeyen" terimi, bilesigin büyük miktarda amorf bilesik 2 içermedigini ifade eder. Bazi uygulamalarda, en azindan agirlik olarak yaklasik %90 oraninda kristalin bilesik 2 bulunur veya agirlik olarak en az yaklasik %95 oraninda kristalin bilesik 2 bulunur. Halen bulusun diger uygulamalarinda, agirlik olarak en az yaklasik %99 oraninda kristalin bilesik 2 bulunur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir benzensülfonik asit (besilat) tuzudur. Tuz, mono- besilat veya bis-besilat olabilir. Bir besilat tuzu istege bagli olarak bir monohidrat gibi solvatlanir veya hidratlanir.

Bir yönüyle, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzu, Sekil 1'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir toz X-isini kirinim modeline sahiptir. Bir uygulamaya göre, bir solvatlanmamis bis-besilat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim 19.52 derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim 19.52 derece 2-tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda solvatlanmamis bir bis-besilat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim 19.52 derece 2-tetadan seçilen üç veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir solvatlanmamis bis-besilat tuzunun karakterize edici özelligi X-isini toz kirinim .28 ve 28.92 derece 2-tetadan seçilen piklerin büyük ölçüde tamamidir. Örnek teskil eden bir uygulamada, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzunun karakterize edici özelligi X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bir baska yönüyle, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzu, Sekil 2 veya 3'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir termogravimetrik analiz modeline sahiptir. Yine bir baska yönüyle, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzu, Sekil 4'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir diferansiyel tarama kalorimetri modeline sahiptir. Baska bir uygulamaya göre, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzu, Sekil 5'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir kizilötesi spektruma sahiptir. Bir baska uygulamaya göre, bir solvatlanmamis bis- besilat tuzu, Sekil 6'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir 1H-NMR spektrumuna sahiptir. Yine baska bir uygulamaya göre, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzu, Sekil 7'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir dinamik buhar sorpsiyon modeline sahiptir.

Solvatlanmamis bir bis-besilat tuzunun karakterize edici özelligi, bu sekillerin iki veya daha fazlasina eszamanli olarak büyük ölçüde benzerligidir.

Bir yönüyle, bir bis-besilat hidrat, Sekil 14'te gösterilene oldukça benzer bir toz X-isini kirinim modeline sahiptir. Bir uygulamaya göre, bir bis-besilat hidrat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 10.68, yaklasik 16.10, yaklasik 18.44 ve yaklasik 22.36 derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir.

Bazi uygulamalarda, bir bis-besilat hidrat tuzu, bir bis-besilat hidrat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 10.68, yaklasik 16.10, yaklasik 1844 ve yaklasik 22.36 derece 2-tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda bir bis-besilat hidrat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim tetadan seçilen üç veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir bis-besilat hidrat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim modelinde yaklasik olarak 9.33, Seçilen piklerin büyük ölçüde tamamidir. Örnek teskil eden bir uygulamada, solvatlanmamis bir bis-besilat tuzunun karakterize edici özelligi X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bir baska yönüyle, bir bis-besilat hidrat, Sekil 15'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir termogravimetrik analiz modeline sahiptir. Yine bir baska yönüyle göre, bir bis-besilat hidrat, Sekil 16'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir diferansiyel tarama kalorimetri modeline sahiptir. Bir baska uygulamaya göre, bir bis-besilat hidrat, Sekil 17'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir kizilötesi spektruma sahiptir. Bir baska uygulamaya göre, bir bis-besilat hidrat, Sekil 18'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir 1H-NMR spektrumuna sahiptir. Bir baska uygulamaya göre, bir bis-besilat hidrat, Sekil 19'da gösterilene benzer bir dinamik buhar sorpsiyon modeline sahiptir. Bir bis-besilat hidratin karakterize edici özelligi bu sekillerin iki veya daha fazlasina eszamanli olarak büyük ölçüde benzerligidir.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir kamfor sülfonik asit tuzudur (örnegin, kamfor-10- sülfonik asit). Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir mono-kamfor sülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir bis-kamfor sülfonik asit tuzudur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir 1,2-etan disülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir mono-1,2-etan disülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir bis-1,2-etan disülfonik asit tuzudur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir hidrobromik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir susuz monohidrobromik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir susuz bis- hidrobromik asit tuzudur. Bir hidrobromür tuzu istege bagli olarak solvatlanir veya hidratlanir. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir monohidrat hidrobromik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir solvatlanmis hidrobromik asit tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda solvat, dimetilsülfoksit (DMSO), dimetilformamit (DMF) ve 1,4-dioksan arasindan seçilir. Bazi uygulamalarda bilesik 2, her biri daha ayrintili olarak asagida tarif edilen Form l, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII ve Form VIII'den seçilen bir hidrobromür tuzudur.

Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir Form I hidrobromür tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda bilesik 2, susuz bir Form l hidrobromür tuzudur. Bir yönüne göre, bir Form I hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi Sekil 60'da gösterilene büyük ölçüde benzer olan toz X-isini kirinim modelidir. Bazi uygulamalarda, bir Form I hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi Sekil 59'da gösterilene büyük ölçüde benzer olan toz X-isini kirinim modelidir. Bir uygulamaya göre, bir Form I mono- hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim modelinde yaklasik tetadan seçilen bir veya daha fazla piklerdir. Bazi uygulamalarda, bir Form I mono- hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim modelinde yaklasik tetadan seçilen iki veya daha fazla piklerdir. Bazi uygulamalarda bir Form I mono- hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik tetadan üç veya daha fazla piklerdir. Bazi uygulamalarda, bir Form I mono-hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 17.39, yaklasik veya daha fazla piklerdir. Özel uygulamalarda, bir Form I mono-hidrobromür tuzunun isini toz kirinim modelidir. Örnek teskil eden bir uygulamada, bir Form l mono- hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bir baska yöne göre, bir Form I mono-hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil 63'te gösterilene benzer bir termogravimetrik analiz modelidir. Yine bir baska yönüne göre, bir Form I mono-hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil 64'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir diferansiyel tarama kalorimetri modelidir.

Baska bir uygulamaya göre, bir Form I mono-hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil 61'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir kizilötesi spektrumudur. Baska bir uygulamaya göre, bir Form I mono-hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi Sekil 62'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir 1H-NMR spektrumudur. Bazi uygulamalarda, bir Form I mono-hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, bu sekillerin iki veya daha fazlasina eszamanli olarak büyük ölçüde benzerligidir.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir Form III hidrobromür tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda bilesik 2, susuz bir Form III hidrobromür tuzudur. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzu, Sekil 67'de gösterilene oldukça benzer bir toz X-isini kirinim modelidir. Bir uygulamaya göre, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik 6.79, yaklasik 13.36, yaklasik derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik yaklasik 22.91 ve 26.34 derece 2-tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini Seçilen üç veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 6.79, yaklasik 13.36, yaklasik 26.34 derece 2-tetadan seçilen dört veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini seçilen bes veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür 2-tetadan seçilen toz X-isini kirinim modelinde alti veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, yaklasik yaklasik 22.91 ve yaklasik 26.34 derece 2-teta pikleri içeren bir X-isini toz kirinim modelidir. Örnek bir uygulamada, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bazi uygulamalarda, bir Form IlI hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil 68'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir termogravimetrik analiz modelidir. Bazi uygulamalarda, bir Form IIl hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil 69'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir diferansiyel tarama kalorimetri modelidir. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil ?0'de gösterilene büyük ölçüde benzer olan bir kizilötesi spektrumdur. Bazi uygulamalarda, bir Form III hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil ?1'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir 1H-NMR spektrumudur. Bazi uygulamalarda, bir Form lll hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, bu sekillerin iki veya daha fazlasina eszamanli olarak büyük ölçüde benzerligidir.

Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir Form IV hidrobromür tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda bir Form IV hidrobromür tuzu bir 1,4-dioksan solvatidir. Bazi uygulamalarda, bir Form IV hidrobromür tuzu, Sekil ?2'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir toz X-isini kirinim modelidir. Bir uygulamaya göre, bir Form lV hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik 645, yaklasik tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form IV hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik 6.45, yaklasik tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda bir Form IV hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik 6.45, yaklasik tetadan seçilen üç veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form IV hidrobromür tuzunun karakterize edici Özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik 6.45, yaklasik tetadan seçilen dört veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form IV hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik derece 2-tetadan seçilen bes veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir Form IV hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, yaklasik 6.45, yaklasik 12.96, yaklasik X-isini toz difraksiyon modelidir. Örnek bir uygulamada, bir Form IV hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir Form V hidrobromür tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda Form V hidrobromür tuzu bir N,N-dimetilformamit (DMF) solvatidir. Bazi uygulamalarda, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil 73'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir toz X-isini kirinim modelidir. Bir uygulamaya göre, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- isin kirinim modelinde 23.12 derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- isin kirinim modelinde yaklasik derece 2-tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- isin kirinim modelinde yaklasik derece 2-tetadan seçilen üç veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- isin kirinim modelinde yaklasik derece 2-tetadan seçilen dört veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- isin kirinim modelinde yaklasik derece 2-tetadan seçilen bes veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, yaklasik 6.17, yaklasik 6.99, yaklasik X-isini toz difraksiyon modelidir. Örnek bir uygulamada, bir Form V hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir Form VI hidrobromür tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda Form VI hidrobromür tuzu bir dimetilsülfoksit (DMSO) solvatidir. Bazi uygulamalarda, bir Form VI hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil 74'te gösterilene oldukça benzer bir toz X-isini kirinim modelidir. Bir uygulamaya göre, bir Form VI hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form VI hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isin kirinim modelinde yaklasik 8.38, yaklasik 9.38, yaklasik 18.93 ve yaklasik 21.58 derece 2-tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir.

Bazi uygulamalarda bir Form VI hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- derece 2-tetadan seçilen üç veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir Form VI hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, yaklasik 8.38, yaklasik 9.38, yaklasik 18.93 ve yaklasik 21.58 derece 2-tetadan seçilen pikler içeren bir X-isini toz kirinim modelidir. Örnek bir uygulamada, bir Form VI hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir Form VII hidrobromür tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda Form VII hidrobromür tuzu bir dimetilsülfoksit (DMSO) solvatidir. Bazi uygulamalarda, bir Form VII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, Sekil ?5'de gösterilene oldukça benzer bir toz X-isini kirinim modelidir. Bir uygulamaya göre, bir Form VII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 25.58 derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form VII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim 22.64 ve yaklasik 25.58 derece 2-tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form Vll hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini yaklasik 22.64 ve yaklasik 25.58 derece 2-tetadan seçilen üç veya daha fazla piktir.

Bazi uygulamalarda, bir Form VII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- yaklasik 22.64 ve yaklasik 25.58 derece 2-tetadan seçilen dört veya daha fazla piktir.

Bazi uygulamalarda, bir Form VII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X- yaklasik 22.64 ve yaklasik 25.58 derece 2-tetadan seçilen bes veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir Form VII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, yaklasik 25.58 derece 2-teta pikleri içeren bir X-isini toz difraksiyon modelidir. Örnek bir uygulamada, bir Form VII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim deseninde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir Form VIII hidrobromür tuzudur. Bu türlü bazi uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzu bir hidrattir. Bazi uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi”, Sekil 76'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir toz X-isini kirinim modelidir. Bir uygulamaya göre, bir Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik yaklasik 26.65 derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize edici Özelligi, toz X-isini kirinim piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form Vlll hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 8.79, yaklasik 11.13, 2-tetadan seçilen dört veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form VIll hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik yaklasik 26.65 derece 2-tetadan seçilen bes veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize kirinim modelidir. Örnek bir uygulamada, bir Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bazi uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzu, Sekil 77'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir termogravimetrik analiz modeline sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir Form VIII hidrobromür tuzu, Sekil 78'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir diferansiyel tarama kalorimetri modeline sahiptir. Bazi uygulamalarda Form VIII hidrobromür tuzunun karakterize edici özelligi, bu sekillerin iki veya daha fazlasina eszamanli olarak büyük ölçüde benzerligidir.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir hidroklorik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir mono-hidroklorik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir bis-hidroklorik asit Bir yönüyle, bir bis-hidroklorid tuzu, Sekil 28'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir toz X-isini kirinim modeline sahiptir. Bir uygulamaya göre, bir bis-hidroklorid tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 17.58, yaklasik 23.32, yaklasik 25.53 ve yaklasik 28.37 derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir.

Bazi uygulamalarda, bir bis-hidroklorid tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini derece 2-tetadan seçilen iki veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda bir bis- hidroklorid tuzunun karakterize edici özelligi, toz X-isini kirinim modelinde yaklasik veya daha fazla piktir. Özel uygulamalarda, bir bis-hidroklorid tuzunun karakterize edici tetadan seçilen X-isini toz kirinim modelindeki büyük ölçüde tüm piklerdir. Örnek bir uygulamada, bir bis-hidroklorid tuzunun karakterize edici özelligi, X-isini toz kirinim modelinde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bir baska yönüyle, bir bis-hidroklorid tuzu, Sekil 29'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir termogravimetrik analiz modeline sahiptir. Yine bir baska yönüyle bir bis-hidroklorid tuzu, Sekil 30'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir diferansiyel tarama kalorimetri modeline sahiptir. Bir baska uygulamaya göre, bir bis-hidroklorid tuzu, Sekil 31'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir 1H-NMR spektrumuna sahiptir.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir maleik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir mono-maleik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir bis-maleik asit tuzudur.

Bir yönüyle, bir mono-maleat tuzu büyük ölçüde Sekil 24'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir toz X-isini kirinim modeline sahiptir. Bir uygulamaya göre, bir mono-maleat tuzunun karakterize edici özelligi toz X-isini kirinim modelinde yaklasik 8.38, yaklasik 23.59 ve yaklasik 23.80 derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda, bir mono-maleat tuzunun karakterize edici özelligi. toz X-isini kirinim veya daha fazla piktir. Bazi uygulamalarda bir mono-maleat tuzunun karakterize edici derece 2-tetadan seçilen üç piktir. Özel uygulamalarda, bir mono-maleat tuzunun 23.80 derece 2-tetadan seçilen X-isini toz kirinim deseninde büyük ölçüde tüm piklerdir. Örnek bir uygulamada, bir mono-maleat tuzunun karakterize edici özelligi, X- isini toz kirinim deseninde yaklasik olarak asagida bulunanlardan seçilen büyük ölçüde tüm piklerdir.

Bir baska yönüyle, bir mono-maleat tuzu büyük ölçüde Sekil 25'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir termogravimetrik analiz modeline sahiptir. Yine bir baska yönüyle, bir mono-maleat tuzu, Sekil 26'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir diferansiyel tarama kalorimetri modeline sahiptir. Bir baska uygulamaya göre, bir mono-maleat tuzui Sekil 27'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir 1H-NMR spektrumuna sahiptir.

Yukarida tarif edilen polimorf formlarindan herhangi birinin, örnegin, ilgili X-isini kirinim modellerinde piklerin herhangi birine referans yapilarak karakterize edilebilecegi takdir edilecektir. Buna göre, bazi uygulamalarda, burada tarif edilen bir polimorfun karakterize edici özelligi, bir, iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, on, on bir, on iki, on üç, on dört, on bes, on alti, on yedi, on sekiz, on dokuz, yirmi veya daha fazla XRPD Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir metansülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir mono-metansülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir bis- metansülfonik asit tuzudur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir naftalen-2-sülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir mono-naftalen-Z-sülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir bis-naftalen-Z-sülfonik asit tuzudur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir 1,5-naftalen disülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir mono-1,5-naftalen disülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir bis-1,5-naftalen disülfonik asit tuzudur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir oksalik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir mono-oksalik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir bis-oksalik asit tuzudur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir p-toluensülfonik asit (tosilat) tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir mono-p-toluensülfonik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda, bilesik 2, bir bis-p-toluensülfonik asit tuzudur.

Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir 2,4,6-trihidroksibenzoik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir mono-2,4,6-trihidroksibenzoik asit tuzudur. Bazi uygulamalarda bilesik 2, bir bis-2,4,6-trihidroksibenzoik asit tuzudur.

Bir baska uygulamaya göre, mevcut bulus, bilesik 2'yi amorf bir kati olarak saglar.

Amorf katilar, teknolojide siradan deneyime sahip kisilerce iyi bilinmektedir ve tipik olarak, digerleri arasinda süperkritik akiskandan liyofilizasyon, erime ve çökeltme gibi yöntemlerle hazirlanir.

Bilesik 2'yi Saglamak için Genel Yöntemler: Bilesik 1, '061 uygulamasinda ayrintili olarak açiklanan yöntemlere göre hazirlanir.

Bilesik 2, asagidaki Semaya göre Bilesik 1'den hazirlanir.

H 'W i/\ ° m: \ pN/k . (Xhi F1C\i/sN NNV F Ç\'i/ÄN \ N\/ Bilesik 1 Bilesik 2 Yukaridaki genel Semada gösterildigi gibi, Bilesik 2, Bilesik 1'in, benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-t0luensülf0nik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asitin bunlarin tuzunu olusturmak üzere bir veya iki esdegeri ile birlestirilmesiyle Bilesik 1'den hazirlanir. Dolayisiyla, mevcut bulusun bir baska yönü, Bilesik 2'yI hazirlamak için bir yöntem saglar: Bilesik 2 asagidaki adimlari içerir: Bilesik 1'in saglanmasi: Bilesik 1 Bilesik 1”in, uygun bir çözücü içinde bir veya iki benzensülfonik, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-toluensülfonik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asit esdegeri ile birlestirilmesi; ve istege bagli olarak Bilesik 2'nin izole edilmesi.

Uygun bir çözücü, bir veya daha fazla reaksiyon bilesenini çözündürebilir veya alternatif olarak, uygun çözücü, bir veya daha fazla reaksiyon bileseninin bir süspansiyonunun çalkalanmasini kolaylastirabilir. Uygun çözücülerin örnekleri bir protik çözücü, bir polar aprotik çözücü, bir polar olmayan çözücü veya bunlarin karisimlaridir.

Bazi uygulamalarda, uygun çözücüler arasinda su, bir eter, bir ester, bir alkol, bir halojenlenmis çözücü, bir keton veya bunlarin bir karisimi bulunur. Bazi uygulamalarda uygun çözücü, metanol, etanol, izcpropanol, etil asetat, izopropil asetat, metil etil keton, metil izobütil keton veya asetondur. Bazi uygulamalarda, uygun çözücü diklorometandir. Diger uygulamalarda, uygun çözücüler arasinda tetrahidrofuran, dimetilformamit, dimetilsülfoksit, glim, diglim, metil t-butil eter, t-bütanol, n-bütanol ve asetonitril bulunur. Bazi uygulamalarda, uygun çözücü sikloheksandir.

Bir baska uygulamaya göre, mevcut bulus, Bilesik 2'yi hazirlamak için bir yöntem Bilesik 2 asagidaki adimlari içerir: Bilesik 1'in: FICV/sw NNJ Bilesik 1 bir çözelti olusturmak üzere uygun bir çözücü ile birlestirilmesi ve istege bagli olarak isitilmasi; bahsedilen çözücüye bir veya iki benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2- etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülf0nik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4- toluensülfonik asit veya 2,4,6-trihidr0ksibenzoik asit esdegeri eklenmesi; ve istege bagli olarak Bilesik 2'nin izole edilmesi.

Genel olarak yukarida açiklandigi gibi, Bilesik 1 istege bagli olarak isitma ile uygun bir çözücü içinde çözünür veya süspanse edilir. Bazi uygulamalarda Bilesik 1, yaklasik 20 ile yaklasik 60°C'de çözünür. Diger uygulamalarda, Bilesik 1, yaklasik ortam sicakligi seklinde, yaklasik 20 ila yaklasik 25°C'de çözünür. Yine baska uygulamalarda bilesik 1, çözücünün kaynama sicakliginda çözülür. Baska uygulamalarda bilesik 1, isitilmadan Bazi uygulamalarda, Bilesik 2'yi elde etmek için yaklasik 1 esdeger benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-t0lüensülf0nik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asit Bilesik 1'e eklenir.

Diger uygulamalarda, Bilesik 2'yi elde etmek için yaklasik 2 esdeger benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-t0lüensülfonik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asit Bilesik 1'e eklenir.

Diger uygulamalarda, Bilesik 2'yi elde etmek için yaklasik 2 esdegerden daha fazla benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-tolüensülf0nik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asit Bilesik 1'e eklenir. Hali hazirda baska uygulamalarda, Bilesik 2'yi elde etmek için, yaklasik 0.9 ile yaklasik 1.1 benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan Disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-Z-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-t0IuensüIf0nik asit veya 2,4,6-trihidroksibenzoik asit esdegeri Bilesik 1`e eklenir. Bir baska uygulamada, Bilesik 2'yi elde etmek için yaklasik 0.99 ila yaklasik 1.01 benzensülfonik asit kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4- tolüensülfonik asit veya 2,4,6-trihidr0ksibenzoik asit esdegeri Bilesik 1'e eklenir. Baska uygulamalarda, Bilesik 2'yi elde etmek için yaklasik 1,98 ila yaklasik 2.2 esdegeri gibi, yaklasik 1,98 ila 2.02 esdegerinde benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-t0luensülfonik asit veya 2,4,6-trihidr0ksibenzoik asit Bilesik 1'e eklenir.

Asidin, Bilesik 1 ve uygun bir çözücü karisimina herhangi bir uygun biçimde eklenebilecegi takdir edilecektir. Örnegin asit, kati formda veya uygun bir çözücü içinde bir çözelti veya süspansiyon halinde eklenebilir. Uygun çözücü, Bilesik 1 ile birlestirilen ile ayni uygun çözücü olabilir veya farkli bir çözücü olabilir. Bir uygulamaya göre, asit kati formda eklenir. Bazi uygulamalarda asit, Bilesik 1'e eklenmeden önce uygun bir çözücü ile birlestirilir. Baska bir uygulamaya göre, asit, uygun bir çözücü içinde bir çözelti halinde eklenir. Bazi uygulamalarda, uygun çözücüler arasinda su, bir eter, bir ester, bir alkol, bir halojenlenmis çözücü, bir keton veya bunlarin bir karisimi bulunur.

Bazi uygulamalarda uygun çözücü, metanol, etanol, izopropanol, etil asetat, izopropil asetat, metil etil keton, metil izobütil keton veya asetondur. Bazi uygulamalarda, uygun çözücü diklorometandir. Diger uygulamalarda, uygun çözücüler arasinda tetrahidrofuran, dimetilformamit, dimetilsülfoksit, glim, diglim, metil t-butil eter, t-bütanol, n-bütanol ve asetonitril bulunur. Bazi uygulamalarda, uygun çözücü sikloheksandir.

Bazi uygulamalarda uygun çözücü, yukaridakilerden seçilir ve susuzdur.

Bazi uygulamalarda, Bilesik 2'yi içeren sonuçtaki karisim sogutulur. Baska uygulamalarda, Bilesik 2'yi içeren karisim, 20°C'nin altinda örnegin 10°C'nin altinda sogutulur.

Bazi uygulamalarda Bilesik 2, karisimdan çökelir. Baska bir uygulamada, Bilesik 2, karisimdan kristallesir. Diger uygulamalarda, Bilesik 2, çözeltinin ekilmesinden sonra (yani, çözeltiye Bilesik 2'nin kristallerinin eklenmesi) çözeltiden kristallesir.

Kristalin Bilesik 2, reaksiyon karisimindan çökelebilir veya buharlastirma, damitma, filtrasyon (örnegin, nanofiltrasyon, ultrafiltrasyon), ters ozmoz, absorpsiyon ve reaksiyon gibi yöntemlerle çözücünün bir kisminin veya tamaminin çikarilmasiyla, su, MTBE veya heptan gibi bir anti-solvent ilave edilerek veya sogutularak veya bu yöntemlerin farkli kombinasyonlari ile üretilebilir.

Genel olarak yukarida açiklandigi gibi, Bilesik 2 istege bagli olarak izole edilir. Bilesik 2'nin, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen herhangi bir uygun fiziksel yolla izole edilebilecegi takdir edilecektir. Bazi uygulamalarda, çökeltilmis kati bilesik 2, fitrasyon ile süpernatanttan ayrilir. Diger uygulamalarda, çökeltilmis kati Bilesik 2, süpernatanti filtre ederek süpematandan ayrilir.

Bazi uygulamalarda, çökeltilmis kati Bilesik 2, süzme yoluyla süpernatandan ayrilir.

Bazi uygulamalarda izole edilmis Bilesik 2 havada kurutulur. Diger uygulamalarda izole edilmis Bilesik 2, indirgenmis basinç altinda, istege bagli olarak yükseltilmis sicaklikta Kullanimlar, Formülasyon ve Uygulama Farmasötik Olarak Kabul Edilebilir Bilesim/er Baska bir uygulamaya göre, bulus, Bilesik 2 ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, adjuvan veya vehikül içeren bir bilesim saglar. Mevcut bulusun bilesimlerindeki Bilesik 2 miktari, bir biyolojik numunede veya bir hastada bir protein kinazi, özellikle bir EGFR kinazini veya bir mutantini ölçülebilir sekilde inhibe etmek için etkilidir. Bazi uygulamalarda mevcut bulusun bir bilesimi, bu tür bir bilesime ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmak üzere formüle edilir. Bazi uygulamalarda, mevcut bulusun bir bilesimi bir hastaya oral uygulama için formüle edilir.

Burada kullanilan "hasta" terimi, bir hayvan, tercihen bir memeli ve en çok tercihen bir insan anlamina gelir. bilesigin farmakolojik aktivitesini tahrip etmeyen, toksik olmayan bir tasiyici, adjuvan veya tasiyiciyi ifade eder. Mevcut bulusun bilesimlerinde kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, adjuvan veya vehiküller, bunlarla sinirli olmamak üzere, iyon degistiriciler, alümina, alüminyum stearat, Iesitin, insan serum albümini gibi serum proteinleri, fosfatlar gibi tampon maddeleri, glisin, sorbik asit, potasyum sorbat, doymus bitkisel yag asitlerinin kismi gliserid karisimlari, su, tuzlar veya elektrolitler, örnegin protamin sülfat, disodyum hidrojen fosfat, potasyum hidrojen fosfat, sodyum klorid, çinko tuzlari, kolloidal silika, magnezyum trisilikat, polivinil pirolidon selüloz bazli maddeler, polietilen glikol, Vitamin E polietilen glikol süksinat (d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat), sodyum karboksimetilselüloz, poliakrilatlar, mumlar, polietilen- polioksipropilen-blok polimerler, jelatin, polivinil pirolidon vinil asetat, hidroksipropil metil selüloz, madnezyum stearat, sterik asit, sitrik asit, mannitol ve yün yagi içerir.

Mevcut bulusun bilesimleri oral, parenteral, inhalasyon spreyi, topikal, rektal, nazal, bukkal, vajinal veya implante edilmis bir rezervuar yoluyla uygulanabilir. Burada kullanildigi sekliyle "parenteral" terimi, deri alti, intravenöz, intramüsküler, intraartiküler, intra-sinovyal, intrasternal, intratekal, intrahepatik, intralezyonel ve intrakranial enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini içerir. Tercihen, bilesimler oral, intraperitonal veya intravenöz olarak uygulanir. Mevcut bulusun bilesimlerinin steril enjekte edilebilir formlari, sulu veya yagli bir süspansiyon olabilir. Bu süspansiyonlar, uygun dispersiyon veya islatici maddeler ve süspanse edici maddeler kullanilarak teknikte bilinen tekniklere göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparasyon ayrica, toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya çözücü içinde, örnegin 1,3- bütandiol içinde bir çözelti halinde, steril enjekte edilebilir bir çözelti veya süspansiyon olabilir. Kullanilabilecek kabul edilebilir vehiküller ve çözücüler arasinda su, Ringer çözeltisi ve izotonik sodyum klorid çözeltisi bulunur. Ek olarak, steril, sabit yaglar geleneksel olarak bir çözücü veya süspansiyon ortami olarak kullanilir.

Bu amaçla, sentetik mono- veya di-gliseritler dahil olmak üzere herhangi bir mülayim sabit yagi kullanilabilir. Oleik asit ve bunun gliserid türevleri gibi yag asitleri, özellikle polioksietile edilmis versiyonlarinda, zeytinyagi veya hintyagi gibi dogal farmasötik olarak kabul edilebilir yaglar gibi, enjektabllarin preparasyonunda yararlidir. Bu yag çözeltileri veya süspansiyonlari, emülsiyonlar ve süspansiyonlar dahil olmak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir dozaj formlarinin formülasyonunda yaygin olarak kullanilan karboksimetil selüloz veya benzer dispersiyon maddeleri gibi bir uzun zincirli alkol seyreltici veya dagitici madde de içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir kati, sivi veya diger dozaj formlarinin üretiminde yaygin olarak kullanilan Tweens, Spans ve diger emülsifiye edici maddeler veya biyoyararlanim arttiricilar gibi diger yaygin olarak kullanilan surfaktanlar da formülasyon amaçlari için kullanilabilir.

Mevcut bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri, kapsüller, tabletler, sulu ve susuz süspansiyonlar veya çözeltiler dahil, ancak bunlarla sinirli olmamak üzere, oral olarak kabul edilebilir herhangi bir dozaj formunda oral olarak uygulanabilir. Oral kullanim için tabletler durumunda, yaygin olarak kullanilan tasiyicilar arasinda laktoz ve misir nisastasi bulunur. Magnezyum stearat gibi yaglayici maddeler de tipik olarak eklenir. Bir kapsül formunda oral uygulama için yararli seyrelticiler arasinda laktoz ve kurutulmus misir nisastasi bulunur. Oral kullanim için sulu süspansiyonlar gerektiginde, aktif bilesen tipik olarak emülsifiye edici ve süspanse edici maddeler ile birlestirilir. Arzu edildiginde, belirli tatlandirici, Iezzetlendirici veya renklendirici maddeler de eklenebilir.

Alternatif olarak, mevcut bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri, rektal uygulama için fitiller formunda uygulanabilir. Bunlar, ajanin oda sicakliginda kati olan, ancak rektal sicaklikta sivi olan ve bu nedenle ilaci serbest birakmak için rektumda eriyecek olan uygun ve tahris edici olmayan bir eksipiyanla karistirilmasiyla hazirlanabilir. Bu malzemeler arasinda kakao yagi, balmumu ve polietilen glikoller Mevcut bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri, özellikle, tedavi hedefinin, göz, deri veya alt bagirsak sistemi hastaliklari dahil olmak üzere topikal uygulama ile kolayca erisilebilen bölgeleri veya organlari içerdigi durumlarda, topikal olarak da verilebilir. Uygun topikal formülasyonlar, bu alanlarin veya organlarin her biri için kolayca hazirlanir.

Alt bagirsak yolu için topikal uygulama, bir rektal fitil formülasyonu (yukari bakiniz) veya uygun bir Iavman formülasyonunda gerçeklestirilebilir. Topikal transdermal yamalar da kullanilabilir.

Topikal uygulamalar için, farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler, bir veya daha fazla tasiyicida süspansiyon haline getirilmis veya çözünmüs aktif bileseni içeren uygun bir merhem içinde formüle edilebilir. Bilesik 2'nin topikal uygulamasi için tasiyicilar arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, mineral yag, sivi petrolatum, beyaz petrolatum, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen bilesigi, emülsifiye edici mum ve su bulunur. Alternatif olarak, farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içinde süspansiyon haline getirilmis veya çözünmüs aktif bilesenleri içeren uygun bir losyon veya krem içinde formüle edilebilir. Uygun tasiyicilar arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, mineral yag, sorbitan monostearat, polisorbat 60, setil esterler mumu, setearil alkol, 2- oktildodekanol, benzil alkol ve su bulunur.

Oftalmik kullanim için, farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler, izotonik, pH ayarli steril salin içinde mikronize süspansiyonlar halinde veya tercihen, benzilalkonyum klorid gibi bir koruyuculu veya koruyucusuz izotonik, pH ayarli steril salin solüsyonlari olarak formüle edilebilir. Alternatif olarak, oftalmik kullanimlar için, farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler petrolatum gibi bir merhem içinde formüle edilebilir.

Mevcut bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri, ayrica, nazal aerosol veya inhalasyon yoluyla da uygulanabilir. Bu türlü kompozisyonlar, farmasötik formülasyon teknolojisinde iyi bilinen tekniklere göre hazirlanir ve tuzlu suda çözeltiler halinde hazirlanabilir, benzil alkol veya baska uygun koruyucu maddeler, biyoyararlanimi güçlendirmek için absorpsiyon destekleyicileri, florokarbonlar ve/veya diger geleneksel çözündürücü veya dagitici maddeleri kullanilabilir.

Bazi uygulamalarda, mevcut bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri, oral uygulama için formüle edilir.

Tek bir dozaj formunda bir bilesim üretmek için tasiyici maddelerle birlestirilebilen Bilesik 2'nin miktari, tedavi edilen konakçiya, özel uygulama moduna bagli olarak degisecektir. Bazi uygulamalarda saglanan bilesimler, bu bilesimleri alan bir hastaya 0.01 - 100 mg/kg vücut agirligi/Bilesik 2'nin günlük bir dozu uygulanacak sekilde formüle edilir.

Belirli bir hasta için spesifik bir dozaj ve tedavi rejiminin, kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi, yas, vücut agirligi, genel saglik, cinsiyet, diyet, uygulama zamani, salgilanma hizi, ilaç kombinasyonu ve tedavi eden doktorun karari ve tedavi edilen belirli hastaligin siddeti dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olacagi da anlasilmalidir.

Bilesik/erin ve Farmasötik Olarak Kabul Edilebilir Bilesim/erin Kullanimlari Burada tarif edilen Bilesik 2 ve bilesimler, genellikle bir veya daha fazla enzimin protein kinaz aktivitesinin inhibisyonu için yararlidir. Bilesik 2 ile inhibe edilen kinazlarin örnekleri ve burada tarif edilen bilesikler ve burada tarif edilen bilesiklere karsi kullanilan bilesikler arasinda EGFR kinaz veya bunlarin bir mutanti bulunur. Bilesik 2'nin, dogal sus ("WT") EGFR'ye kiyasla, en az bir EGFR mutasyonunun selektif bir inhibitörü oldugu bulunmustur. Bazi uygulamalarda EGFR'nin en az bir mutasyonu T790M'dir. Bazi uygulamalarda EGFR'nin en az bir mutasyonu bir delesyon mutasyonudur. Bazi uygulamalarda EGFR'nin en az bir mutasyonu, bir aktive edici mutasyondur. Bazi uygulamalarda Bilesik 2, WT EGFR'ye kiyasla en az bir dirençli mutasyonu ve en az bir aktive edici mutasyonu selektif olarak inhibe eder. Bilesik 2, selektif olarak en az bir delesyon mutasyonu ve/veya en az bir nokta mutasyonunu inhibe eder ve WT EGFR Inhibisyonuna göre koruyucudur.

Bir EGFR mutasyonu T790M (dirençli veya onkojenik), L858R (aktive edici), deIE746- A750 (aktive edici), G719S (aktive edici) veya bunlarin bir kombinasyonundan seçilebilir.

Burada kullanildigi sekliyse, WT EGFR'nin inhibisyonuna kiyasla "selektif olarak inhibe etme" terimi, Bilesik 2'nin burada tarif edilen en az bir deneyde (örnegin biyokimyasal veya hücresel) EGFR'nin en az bir mutasyonunu (diger bir deyisle en az bir delesyon mutasyonu, en az bir aktive edici mutasyonu, en az bir restriktif mutasyon veya en az bir delesyon mutasyonu ve en az bir nokta mutasyonun bir kombinasyonu) inhibe ettigini belirtir. Bazi uygulamalarda, WT EGFR inhibisyonuna kiyasla "selektif olarak inhibe eder" terimi, Bilesik 2'nin WT EGFR ile karsilastirildiginda burada tanimlandigi ve tarif edildigi gibi en az bir EGFR mutasyonunun bir inhibitörü olarak en az 50 kat daha potent oldugu anlamina gelir.

Burada kullanildigi sekliyle "WT EGFR'ye göre koruyucu" terimi, yukarida ve burada tanimlandigi ve tarif edildigi gibi, EGFR'nin en az bir mutasyonunun selektif bir inhibitörünün, '061 uygulamasinda tarif edilenler gibi (örnegin, Örnek 56-58'de detayli olarak tarif edildigi gibi biyokimyasal veya hücresel) en az bir deneyin saptanmasinin üst sinirinda EGFR'yi inhibe ettigi anlamina gelir. In vitro deneyler, fosforilasyon aktivitesinin inhibisyonunu ve/veya müteakip fonksiyonel sonuçlarini veya aktive edilmis EGFR'nin (WT veya mutant) ATPaz aktivitesini belirleyen analizleri içerir.

Alternatif in vitro deneyler, inhibitörün EGFR'ye (WT veya mutant) baglanma yetenegini nicellestirir. Inhibitör baglama, inhibitör/EGFR (WT veya mutant) kompleksinin izole edilmesinden ve baglanan radyo-etiket miktarinin belirlenmesinden önce, radyoyu inhibitörün etiketlenmesinden önce etiketleyerek ölçülebilir. Alternatif olarak, Inhibitör baglanmasi, yeni Inhibitörlerin bilinen radyoligandlara baglanmis EGFR (WT veya mutant) ile inkübe edildigi bir rekabet deneyi yürütülerek belirlenebilir. Bazi uygulamalarda, "WT EGFR'ye göre koruyucu" terimi, Bilesik 2'nin en az 10 |JM, en az 9 uM, en az 8 uM, en az 7 uM, en az 6 (M, ile WT EGFR'yi inhibe ettigini belirtir. en az 5 uM, en az 3 uM, en az 2 uM veya en az 1 (M ICso ile WTEFGR'yi inhibe ettigi anlamina Bazi uygulamalarda Bilesik 2, selektif olarak (a) en az bir aktive edici mutasyonu; ve (b) T790M'i inhibe eder; ve (c) WT'ye göre koruyucudur. Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir delesyon mutasyonudur. Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir nokta mutasyonudur. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon, deIE746-A750'dir. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon L858R'dir.

Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon G7198'dir.

Bazi uygulamalarda, EGFR'nin en az bir mutasyonu L858R ve/veya T790M'dir.

Herhangi bir özel teori ile sinirlanmak istenmemekle birlikte, Bilesik 2'nin en az bir aktive edici mutasyona sahip bir hastaya verilmesinin T790M direnç mutasyonunun olusumunu önleyebildigine inanilmaktadir. Bu nedenle, bazi uygulamalarda, mevcut bulus, bir hastada aktive edici bir mutasyonun inhibe edilmesinde kullanilmaya yönelik koruma talep edilen bilesikleri saglar, burada tarif edildigi gibi Bilesik 2 veya bunun bilesimlerinin hastaya uygulamasini içerir.

Teknikte uzman bir kisi, bazi hastalarin T790M mutasyonunun onkojenik bir formuna sahip oldugunu takdir edecektir, diger bir deyisle T790M mutasyonu, bir hastaya herhangi bir EGFR kinaz inhibitörünün uygulanmasindan önce mevcuttur ve bu nedenle onkojeniktir. Buna göre, bazi uygulamalarda, mevcut bulus, bir hastada onkojenik T790M'nin inhibe edilmesinde kullanim için, burada tarif edildigi gibi, hastaya saglanan bir bilesik veya bilesimin uygulanmasini içeren bilesikler saglar.

Bazi uygulamalarda bir bilesimdeki Bilesik 2'nin miktari, WT EGFR ve diger protein kinazlarla (örnegin, ErbBZ, ErbB4, bir TEC-kinaz ve/veya JAK3) karsilastirildiginda biyolojik bir numunede veya bir hastada selektif olarak en az bir EGFR mutantini ölçülebilir sekilde inhibe etmekte etkilidir.

Burada kullanildigi sekliyle "tedavi", "tedavi etme" ve "tedavi etmek" terimleri veya burada tarif edilen bir hastaligin veya bozuklugun veya bir veya daha fazla semptomunun ilerlemesinin baslamasini, hafifletilmesini, geciktirilmesini veya inhibe edilmesi anlamina gelir. Bazi uygulamalarda tedavi, bir veya daha fazla semptom gelistikten sonra uygulanabilir. Baska uygulamalarda tedavi semptomlarin yoklugunda uygulanabilir. Örnegin, tedavi semptomlarin baslangicindan önce (örnegin semptomlarin öyküsü ve/veya genetik veya diger duyarlilik faktörleri isiginda) duyarli bir kisiye uygulanabilir. Tedavi, semptomlar iyilestikten sonra, örnegin nüksetmelerini önlemek veya geciktirmek için de devam edebilir.

Bilesik 2, en az bir EGFR mutantinin bir inhibitörüdür ve bu nedenle, daha fazla EGFR mutantindan birinin aktivitesi ile iliskili bir veya daha fazla bozuklugun tedavisi için faydalidir (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, bir direnç mutasyonu veya bunlarin kombinasyonu). Bu nedenle, bazi uygulamalarda, mevcut bulus, mutant EGFR aracili bir bozuklugun tedavisinde kullanilmaya yönelik bilesikler saglar ve bunlarin ihtiyaci olan bir hastaya Bilesik 2 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesiminin uygulanmasi adimini içerir.

Burada kullanildigi sekliyle "mutant EGFR-aracili" bozukluklar veya burada kullanilan kosullar, en az bir EGFR mutantinin rol oynadigi bilinen herhangi bir hastalik veya baska bir zararli durum anlamina gelir. Bazi uygulamalarda en az bir EGFR mutanti T790M'dir. Bazi uygulamalarda EGFR'nin en az bir mutanti bir delesyon mutasyonudir.

Bazi uygulamalarda EGFR'nin en az bir mutanti bir aktive edici mutasyondur. Bazi uygulamalarda, EGFR'nin en az bir mutanti L858R ve/veya T790M'dir. Bazi uygulamalarda, saglanan bir bilesik selektif bir sekilde (a) en az bir aktive edici mutasyonunu, (b) T790M'i ingibe eder ve (c) WT'ye göre koruyucudur. Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir delesyon mutasyonudur. Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir nokta mutasyonudur. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon, delE746-A750'dir. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon L858R'dir. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon G7198'dir.

Buna göre, mevcut bulusun bir baska uygulamasi, en az bir EGFR mutantinin rol oynadigi bilinen bir veya daha fazla hastaligin siddetini azaltmaya yönelik koruma talep edilen bilesikler ile ilgilidir. Spesifik olarak mevcut bulus, bir proliferatif bozukluktan seçilen bir hastaligin veya durumun siddetini tedavi etmek veya azaltmak için kullanilan bilesiklere iliskindir.

Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bir kanserden seçilen bir veya daha fazla bozuklugun siddetini tedavi etmek veya azaltmak için kullanilan bilesikler saglar. Bazi uygulamalarda kanser, bir kati tümör ile iliskilidir. Bazi uygulamalarda kanser, gögüs kanseri, glioblastoma, akciger kanseri, bas ve boyun kanseri, kolorektal kanser, mesane kanseri veya küçük hücreli olmayan akciger kanseridir. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, skuamöz hücreli karsinom, tükürük bezi karsinomasi, yumurtalik karsinomasi veya pankreatik kanserden seçilen bir veya daha fazla bozuklugun siddetini tedavi etmek veya azaltmak için kullanilan bilesikler saglar.

Bazi uygulamalarda mevcut bulus, nörofibromatozis tip I (NF1), nörofibromatozis tip II (NF2) Schwann hücre neoplazmlarinin (örnegin, MPNST'Ier) veya Schwannomalarin siddetini tedavi etmek veya azaltmak için kullanilan bilesikler saglar.

Bilesik 2 ve bunlarin bilesimleri, bir kanserin siddetini tedavi etmek veya azaltmak için etkili herhangi bir miktar ve herhangi bir uygulama yolu kullanilarak uygulanabilir.

Gereken tam miktar, hastanin cinsine, yasina ve genel durumuna, enfeksiyonun ciddiyetine, özel ajana, uygulama sekline ve benzerlerine bagli olarak hastadan hastaya degisecektir. Bilesik 2, tercihen uygulama kolayligi ve dozajin muntazamligi için dozaj birimi formunda formüle edilir. Burada kullanilan "dozaj birim formu" ifadesi, tedavi edilecek hastaya uygun fiziksel olarak ayri bir ajan birimine karsilik gelir.

Bununla birlikte, mevcut bulusa ait bilesiklerin ve bilesimlerin toplam günlük kullaniminin, ilgili hekim tarafindan dogru tibbi yargilama kapsaminda kararlastirilacagi anlasilacaktir. Belirli bir hasta veya organizma için spesifik etkili doz seviyesi, tedavi edilen bozukluk ve bozuklugun siddeti; kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi; kullanilan spesifik bilesim; hastanin yasi, vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve diyeti; uygulama süresi, uygulama yolu ve kullanilan spesifik bilesigin atilim orani; tedavinin süresi; kullanilan spesifik bilesik ile kombinasyon halinde veya rastlantisal olarak kullanilan ilaçlar ve tip alaninda iyi bilinen benzer faktörler dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olacaktir. Burada kullanilan "hasta" terimi, bir hayvan, tercihen bir memeli ve en çok tercihen bir insan anlamina gelir.

Mevcut bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri insanlara ve diger hayvanlara tedavi edilmekte olan enfeksiyonun siddetine bagli olarak oral, rektal, parenteral, intrasisternal, intravajinal, intraperitonal, topikal olarak (tozlar, merhemler veya damlalar gibi), agizdan, oral veya nazal sprey olarak veya benzer sekilde uygulanabilir. Bazi uygulamalarda Bilesik 2, hastanin vücut agirligina göre günde ve arzu edilen terapötik etkiyi elde etmek için günde bir veya birkaç kez yaklasik 0.01 mg/kg ila yaklasik 60 mg/kg veya yaklasik 0.1 mg/kg ila yaklasik 50 mg/kg veya yaklasik 0.25 mg/kg ila yaklasik 45 mg/kg ve tercihen yaklasik 0.5 mg/kg ile yaklasik mg/kg dozaj seviyelerinde oral veya parenteral olarak uygulanabilir.

Oral uygulama için sivi dozaj formlari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlar, mikroemülsiyonlar, çözeltiler, süspansiyonlar, suruplar ve iksirler bulunur. Bilesik 2'ye ek olarak, sivi dozaj formlari, örnegin su veya diger çözücüler, çözücü maddeler ve etil alkol, izopropil alkol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, polietilen glikol (örnegin, PEG 200, PEG , propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamit gibi emülsiyonlastiricilar, yaglar (özellikle, pamuk tohumu, yer fistigi, misir, tohum, zeytin, kastor ve susam yaglari), gliserol, tetrahidrofurfuril alkol, Vitamin E polietilen glikol süksinat (d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat), polietilen glikoller ve sorbitan yagli asit esterleri ve bunlarin karisimlari gibi teknikte yaygin olarak kullanilan inert seyrelticiler içerebilir. Inert seyrelticilerin yani sira, oral bilesimler, ayni zamanda, islatici maddeler, emülsifiye edici ve süspanse edici maddeler, tatlandirici, kati bir dozaj formu olusturmak için yumusak veya sert bir kapsül içine de doldurulabilir.

Uygun kapsüller, örnegin jelatin, nisasta ve selüloz türevlerinden (örnegin, hidroksiselüloz, hidropropilmetilselüloz) olusturulabilir.

Enjekte edilebilir preparasyonlar, örnegin, steril enjekte edilebilir sulu veya oleajinöz süspansiyonlar, uygun dispersiyon veya islatici ajanlar ve süspanse edici maddeler kullanilarak bilinen teknolojiye göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparasyon, ayrica, toksik olmayan, parenteral olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya çözücü içinde, örnegin 1,3-bütandi0l içinde bir çözelti halinde steril enjekte edilebilir bir çözelti, süspansiyon veya emülsiyon olabilir. Kullanilabilecek kabul edilebilir vehiküller ve çözücüler arasinda su, Ringer çözeltisi, U.S.P. ve izotonik sodyum klorid çözeltisi bulunur. Ek olarak, steril, sabit yaglar geleneksel olarak bir çözücü veya süspansiyon ortami olarak kullanilir. Bu amaçla, sentetik mono- veya digliseritler dahil olmak üzere herhangi bir tahris etmeyen sabit yag kullanilabilir. Ek olarak, enjekte edilebilir maddelerin hazirlanmasinda oleik asit gibi yagli asitler kullanilir.

Enjekte edilebilir formülasyonlar, örnegin, bir bakteriyel tutucu filtreden süzülerek veya sterilize edici ajanlarin, kullanimdan önce steril su veya baska steril enjekte edilebilir ortam içinde çözülebilen veya dagitilabilen steril kati bilesimler formunda birlestirilerek sterilize edilebilir.

Mevcut bulus ait Bilesik 2'nin etkisini uzatmak için, çogu zaman bilesigin subkütan veya intramüsküler enjeksiyondan emilimini yavaslatmak arzu edilir. Bu, zayif su çözünürlügü olan bir kristal veya amorf maddenin bir sivi süspansiyonu kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bilesigin emilim hizi, daha sonra kristal boyutuna ve kristalin forma bagli olabilen çözünme oranina baglidir. Alternatif olarak, parenteral olarak uygulanan bir bilesik formunun gecikmeli emilimi, bilesigin bir yag tasiyici içinde çözünmesi veya süspansiyon haline getirilmesi ile gerçeklestirilir. Enjekte edilebilir depo formlari, bilesigin mikrokapsül matrislerinin, polilaktit-poliglikolit gibi biyo-bozunabilir polimerlerde olusturulmasiyla yapilir. Bilesigin polimere oranina ve kullanilan belirli polimerin dogasina bagli olarak. bilesik salinim hizi kontrol edilebilir. Diger biyo-bozunabilir polimerlerin örnekleri arasinda poli(ortoesterler) ve poli(anhidridler) bulunur. Depo enjekte edilebilir formülasyonlar ayrica bilesigin vücut dokulari ile uyumlu Iipozomlar veya mikroemülsiyonlar içinde tutulmasiyla hazirlanir.

Rektal veya vajinal uygulama için bilesimler tercihen mevcut bulus ait Bilesik 2'yi uygun tahris edici olmayan eksipiyanlar veya kakao yagi, polietilen glikol veya ortam sicakliginda kati ancak vücut sicakliginda sivi olan bir süpozituvar balmumu gibi tasiyicilarla kanstirmak suretiyle hazirlanabilen süpozituvarlardir ve bu nedenle rektum veya vajinal kavitede eriyerek aktif bilesigi serbest birakir.

Oral uygulama için kati dozaj formlari arasinda kapsüller, tabletler, haplar, tozlar ve granüller bulunur. Bu tür kati dozaj formlarinda, Bilesik 2, sodyum sitrat, Avicel, hidroksipropil selüloz veya dikalsiyum fosfat gibi en az bir inert, farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan veya tasiyici ve/veya a) nisastalar, Iaktoz, sukroz, glikoz, mannitol ve silisik asit gibi dolgu maddeleri veya genisleticiler, b) örnegin karboksimetilselüloz, alginatlar, jelatin, polivinilpirrolidinon, sukroz, PVP vinil asetat ve akasya gibi baglayicilar, c) gliserol gibi hümektanlar, d) agar - agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, alginik asit, bazi silikatlar, sodyum kroskarmeloz ve sodyum karbonat gibi parçalayici ajanlar, e) parafin gibi çözelti geciktirici ajanlar, f) örnegin kuaterner amonyum bilesikleri gibi emilim hizlandiricilari, g) örnegin, setil alkol ve gliserol monostearat gibi islatici ajanlar, h) kaolin ve bentonit kil gibi emiciler, i) talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, kati polietilen glikoller, sodyum lauril sülfat gibi yaglayicilar j) E vitamini polietilen glikol süksinat (d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat), sterik asit ve bunlarin karisimlari gibi çözündürücü ajanlar ile karistirilir.

Kapsüller, tabletler ve haplar durumunda, dozaj formu ayrica tamponlama maddelerini de içerebilir.

Benzer tipteki kati bilesimler, Iaktoz veya süt sekeri gibi yüksek moleküler agirlikli polietilen glikoller ve benzerleri gibi ekspisiyanlar kullanilarak yumusak ve sert doldurulmus kapsüller içinde dolgu maddeleri olarak da kullanilabilir. Tabletler, drajeler, kapsüller, haplar ve granüllerin kati dozaj formlari. farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen enterik kaplamalar ve diger kaplamalar gibi kaplamalar ve kabuklar ile hazirlanabilir. Istege bagli olarak opaklastirici ajanlar içerebilirler ve ayni zamanda aktif içerik(ler)i sadece veya tercihen, bagirsak yolunun belirli bir kisminda, istege bagli olarak gecikmeli bir sekilde salindiklari bir bilesimden de olabilirler. Kullanilabilen yerlestirme bilesimlerinin örnekleri arasinda polimerik maddeler ve mumlar bulunmaktadir. Benzer tipteki kati bilesimler, Iaktoz veya süt sekeri gibi yüksek moleküler agirlikli polietilen glikoller ve benzerleri gibi ekspisiyanlar kullanilarak yumusak ve sert doldurulmus kapsüller içinde dolgu maddeleri olarak da kullanilabilir.

Bilesik 2 ayrica, yukarida belirtildigi gibi bir veya daha fazla ekspisiyan ile mikro kapsüllenmis formda olabilir. Tabletler, drajeler, kapsüller, haplar ve granüllerin kati dozaj formlari, kozmetik formülasyonlar, enterik kaplamalar, salim kontrol kaplamalari ve farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen diger kaplamalar gibi kaplamalar ve kabuklar ile hazirlanabilir. Bu türlü kati dozaj formlarinda aktif bilesik, bir polimer, sukroz, Iaktoz veya nisasta gibi en az bir inert seyreltici ile karistirilabilir. Bu tür dozaj formlari, normal uygulamada oldugu gibi, inert seyrelticilerden baska ilave maddeleri, örnegin tabletleme yaglayicilari ve bir magnezyum stearat ve mikrokristal selüloz gibi diger tabletleme yardimcilarini içerebilir. Kapsüller, tabletler ve haplar durumunda, dozaj formlari ayrica tamponlama maddelerini de içerebilir. Istege bagli olarak opaklastirici ajanlar içerebilirler ve ayni zamanda aktif içerik(ler)i sadece veya tercihen, bagirsak yolunun belirli bir kisminda, istege bagli olarak gecikmeli bir sekilde salindiklari bir bilesimden de olabilirler. Kullanilabilen yerlestirme bilesimlerinin örnekleri arasinda polimerik maddeler ve mumlar bulunmaktadir.

Bilesik 2'nin topikal veya transdermal uygulamasi için dozaj formlari arasinda merhemler, macunlar, kremler, Iosyonlar, jeller, tozlar, çözeltiler, spreyler, inhalerler veya yamalar bulunur. Aktif bilesen, steril kosullar altinda farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve gerekli olabilecek herhangi bir koruyucu veya tamponla karistirilir. Oftalmik formülasyon, kulak damlasi ve göz damlasinin da mevcut bulusun kapsami içinde oldugu düsünülmektedir. Ek olarak, mevcut bulus, bir bilesigin vücuda kontrollü bir sekilde verilmesini saglama avantajina sahip olan transdermal yamalarin kullanimini öngörmektedir. Bu türlü dozaj formlari, bilesigin uygun ortamda çözülmesi veya dagitilmasiyla yapilabilir. Emme arttiricilar, bilesigin ciltteki akisini arttirmak için de kullanilabilir. Oran, ya bir hiz kontrol edici zar saglayarak veya bilesigi bir polimer matrisi veya jel içinde dagitarak kontrol edilebilir.

Bir uygulamaya göre, bulus, biyolojik bir örnekte protein kinaz aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir, söz konusu biyolojik numunenin, Bilesik 2 veya söz konusu bilesigi içeren bir bilesim ile temas ettirilmesi adimini içerir.

Bir baska uygulamaya göre, bulus, biyolojik bir numunede en az bir EGFR mutantinin (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, dirençli mutasyonlar veya bunlarin bir kombinasyonu) aktivitesinin inhibe edilmesi yöntemi ile ilgilidir, burada söz konusu biyolojik numunenin Bilesik 2 ile veya bilesigi içeren bir bilesim ile temas adimini içerir. Bazi uygulamalarda bulus, biyolojik numunenin Bilesik 2 ile veya bilesigi içeren bir bilesim ile temas adimini içeren en az bir EGFR mutantini (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, dirençli bir mutasyon veya bunlarin bir kombinasyonu) geri dönüsümsüz olarak inhibe etmek için bir yönteme iliskindir.

Bazi uygulamalarda Bilesik 2, bir biyolojik numunede (a) en az bir aktive edici mutasyonu, (b) T790M'i selektif olarak inhibe eder ve (c), WT'ye göre koruyucudur.

Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir delesyon mutasyonudur. Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir nokta mutasyonudur. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon, delE746-A750'dir. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon L858R'dir. Bazi uygulamalarda, bir aktive edici mutasyon G719S'dir.

Burada kullanildigi sekliyle "biyolojik numune" terimi, sinirlama olmaksizin hücre kültürlerini veya bunlarin ekstraktlarini; bir memeliden veya ekstraktlarindan elde edilen biyopsi maddesi; ve kan, tükürük, idrar, diski, sperm, gözyasi veya diger vücut sivilari veya bunlarin ekstraktlarini içerir.

Biyolojik bir numunede en az bir EGFR mutantinin (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, dirençli bir mutasyon veya bunlarin bir kombinasyonu) aktivitesinin inhibisyonu, teknikte uzman bir kisinin bildigi çesitli amaçlar için faydalidir.

Bu türlü amaçlara örnek olarak, bunlarla sinirli olmamak üzere, kan transfüzyonu, organ nakli, biyolojik örnek deposu ve biyolojik deneyler verilebilir.

Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, bir hastaya Bilesik 2 veya bilesigi içeren bir bilesimi uygulama adimini içeren, bir hastada en az bir EGFR mutantinin (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, dirençli bir mutasyon veya bunlarin bir kombinasyonu) aktivitesinin inhibe edilmesinde kullanim için koruma talep edilen bilesiklere iliskindir. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, (a) en az bir aktive edici mutasyonun ve (b) bir hastada T790M'nin inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar ve (c) WT'ye göre koruyucudur, burada yöntem hastaya Bilesik 2 veya bilesigi içeren bir bilesimin uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir delesyon mutasyonudur. Bazi uygulamalarda en az bir aktive edici mutasyon, bir nokta mutasyonudur. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bir hastada en az bir EGFR mutantinin inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar, burada bir aktive edici mutasyon deIE746-A750'dir. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bir hastada en az bir EGFR mutantinin inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar, burada bir aktive edici mutasyon L858R'dir. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bir hastada en az bir EGFR mutantinin inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar, burada bir aktive edici mutasyon G7198'dir.

Bir baska uygulamaya göre, bulus, bir hastaya Bilesik 2 veya bilesigi içeren bir bilesimi uygulama adimini içeren en az bir EGFR mutantini (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, dirençli bir mutasyon veya bunlarin bir kombinasyonu) inhibe etme yöntemi ile ilgilidir. Bazi uygulamalara göre, bulus, bir hastaya Bilesik 2 veya bilesigi içeren bir bilesimi uygulama adimini içeren bir hastaya EGFR aktivitesinin (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, dirençli bir mutasyon veya bunlarin bir kombinasyonu) en az bir mutantinin geri dönüsümsüz sekilde inhibe edilmesine yönelik bir yönteme iliskindir. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, (a) bir hastada en az bir aktive edici mutasyon ve (b) T790M'nin geri dönüsümsüz sekilde inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar ve (c) WT'ye göre koruyucudur, burada yöntem bir hastaya Bilesik 2 veya bilesigi içeren bir bilesimin uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda, geri dönüsümsüz olarak inhibe edilen en az bir aktive edici mutasyonun bir delesyon mutasyonudur. Bazi uygulamalarda geri dönüsümsüz olarak inhibe edilen en az bir aktive edici mutasyon bir nokta mutasyonudur. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bir hastada en az bir EGFR mutantinin geri dönüsümsüz olarak inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar, burada bir aktive edici mutasyon, delE746-A750'dir. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bir hastada en az bir EGFR mutantinin geri dönüsümsüz olarak inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar, burada bir aktive edici mutasyon L858R'dir. Bazi uygulamalarda mevcut bulus, bir hastada en az bir EGFR mutantinin geri dönüsümsüz olarak inhibe edilmesinde kullanim için bilesikler saglar, burada bir aktive edici mutasyon G71QS'dir.

Diger uygulamalarda, mevcut bulus, bir hastada en az bir EGFR mutantinin (örnegin, bir delesyon mutasyonu, bir aktive edici mutasyon, dirençli bir mutasyon veya bunlarin bir kombinasyonu) bir veya daha fazlasinin aracilik ettigi bir bozuklugun tedavisinde kullanim için bilesikler saglar, burada yöntem ihtiyaci olan hastaya, Bilesik 2 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bilesiminin uygulanmasi adimini içerir. Bu bozukluklar burada detayli olarak açiklanmaktadir.

Tedavi edilecek olan özel duruma veya hastaliga bagli olarak, bu durumu tedavi etmek için normal olarak uygulanan ek terapötik maddeler de mevcut bulusun bilesimlerinde veya Bilesik 2 dahil bir tedavi rejiminin bir parçasi olarak mevcut olabilir. Burada kullanildigi sekliyle, belirli bir hastaligi veya durumu tedavi etmek için normal olarak uygulanan ek terapötik maddeler "tedavi edilmekte olan hastalik veya duruma uygun" olarak bilinir. Örnegin, Bilesik 2 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimi, proliferatif hastaliklari ve kanseri tedavi etmek için kemoterapötik maddelerle kombinasyon halinde kullanilir. Bilinen kemoterapötik ajanlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Adriamycin, deksametazon, vinkristin, siklofosfamid, fluorourasil, topotekan, taksol, interferonlar, platin türevleri, taksan (örnegin, paklitaksel), vinka alkaloidler (örnegin, vinblastin), antrasiklinler (örnegin , doksorubisin), epipodofillotoksinler (örnegin, etoposid), sisplatin, bir mTOR inhibitörü (örnegin, bir rapamisin), yöntemreksat, aktinomisin D, dolastatin 10, kolsisin, emetin, trimetreksat, metoprin, siklosporin, daunorubisin, teniposid, amfoterisin, alkilleyici ajanlar (örnegin, klorambüsil), 5-floroürasil, kamptektesin, sisplatin, metronidazol ve Gleevec:TM bulunur.

Baska uygulamalarda Bilesik 2, Avastin veya VECTlBIX gibi bir biyolojik ajan ile kombinasyon halinde kullanilir.

Bazi uygulamalarda Bilesik 2 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimi, bir veya daha fazla abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamin, amifostin, anastrozol, arsenik trioksit, asparaginaz, azasitidin, BCG Canli, bevacuzimab, fluorouracil, beksaroten, bleomisin, bortezomib, busulfan, kalusteron, kapesitabin, kamptotesin, karboplatin, karmustin, selekoksib, setuksimab, klorambusil, kladribin, klofarabin, siklofosfamid, sitarabin, daktinomisini darbepoetin alfa, daunorubisin denileukin, dexrazoxane, dosetaksel, doksorubisin (nötr), doksorubisin hidroklorid, dromostanolon propiyonat, epirubisin, epoetin alfa, erlotinib, estramustin, etoposid fosfat, etoposid, eksemestan, filgrastim, floksuridin fludarabin, fulvestrant, gefitinib, gemsitabin, gemtuzumab, goserelin asetat, histrelin asetat. hidroksiüre, ibritumomab, idarubik ifosfamid, imatinib mesilat, interferon alfa-Za, interferon alfa-2b, irinotekan, Ienalidomid, Ietrozol, Iökovorin, löprolid asetat, Ievamizol, Iomustin, megestrol asetat, melfalan, merkaptopurin, 6-MP, mesna, yöntemreksat, metokssalen, mitomisin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon, nelarabin, nofetumomab, oprelvekin, oksaliplatin, paklitaksel, palifermin, pamidronat, pegademaz, pegaspargaz, pegfilgrastim, pemetrexed disodyum, pentostatin, pipobroman, plikamisin, porfimer sodyum, prokarbazin, kinakrin, rasburikaz, rituksimab, sargramostim, sorafenib, streptozocin, sunitinib maleat, talk, tamoksifen, temozolomid, teniposide, VM-26, testolakton, tioguanin, 6-TG, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, ATRA, urasil hardal, valrubisin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, zoledronat veya zoledronik asit arasindan seçilen bir antiproliferatif veya kemoterapötik ajan ile kombinasyon halinde kullanilir.

Mevcut bulusa ait inhibitörlerin diger örnekleri, sinirlayici olmaksizin asagidakileri de kapsayacak sekilde birlestirilebilir: Alzheimer Hastaligi tedavisi için donepezil hidroklorid (Aricept®) ve rivastigmin (Exelon®); Parkinson Hastaligi tedavisi için L- DOPA/karbidopa, entakapon, ropinrol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksifendil ve amantadin gibi maddeler; beta interferon (örnegin, Avonex® ve Rebif®), glatiramer asetat (C0paxone®) ve mitoksantron gibi Multipl Skleroz (MS) tedavisi için ajanlar; albuterol ve montelukast (Singulair®) gibi astim tedavileri; zyprexa, risperdal, seroquel ve haloperidol gibi sizofreni tedavisi için maddeler; kortikosteroidler, TNF blokerleri, IL-1 RA, azatioprin, siklofosfamid ve sülfasalazin gibi anti-enflamatuar maddeler; siklosporin, takrolimus, rapamisin, mikofenolat mofetil. interferonlar, kortikosteroidler, siklophophamid. azatioprin ve sulfasalazin gibi immüno-modülatör ve immünosupresif ajanlar; asetilkolinesteraz inhibitörleri, MAO inhibitörleri, interferonlar, anti-konvülsanlar, iyon kanal blokerleri, riluzol ve anti-Parkinson ajanlari gibi nörotrofik faktörler; beta-blokerler, ACE inhibitörleri, diüretikler, nitratlar, kalsiyum kanal blokerleri ve statinler gibi kardiyovasküler hastaliklari tedavi etmek için ajanlar; kortikosteroidler, kolestiramin, interferonlar ve antiviral ajanlar gibi karaciger hastaliginin tedavisi için ajanlar; kortikosteroidler, anti-Iösemik ajanlar ve büyüme faktörleri gibi kan bozukluklarinin tedavisi için ajanlar; ve gama globulin gibi immün yetmezlik bozukluklarinin tedavisi için ajanlar.

Bazi uygulamalarda Bilesik 2 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimi, bir monoklonal antikor veya bir siRNA terapötik ile kombinasyon halinde kullanilir.

Ek ajanlar, bir çoklu dozaj rejiminin parçasi olarak, Bilesik 2 içeren bir bilesimden ayri olarak kullanilabilir. Alternatif olarak, bu ajanlar, tek bir bilesim içinde Bilesik 2 ile karistirilmis tek bir dozaj formunun bir parçasi olabilir. Çoklu dozaj rejiminin bir parçasi olarak kullanildiginda, iki aktif ajan eszamanli olarak, ardisik olarak veya birbirinden bir süre içinde ayri olarak (örnegin bir saat, iki saat, alti saat, on iki saat, bir gün, bir hafta, iki hafta, bir ay) sunulabilir.

Burada kullanildigi sekliyle, "kombinasyon", "kombine" terimleri ve ilgili terimler, mevcut bulusa uygun olarak terapötik ajanlarin eszamanli veya ardisik olarak uygulanmasini ifade etmektedir. Örnegin, Bilesik 2, baska bir terapötik ajanla eszamanli olarak veya ardisik olarak ayri birim dozaj formlarinda veya birlikte tek bir birim dozaj formunda kullanilabilir. Buna göre, mevcut bulus, Bilesik 2, ilave bir terapötik ajan ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, yardimci madde veya vehikülü içeren tek bir birim dozaj formu saglar.

Tek bir dozaj formu üretmek için tasiyici maddelerle birlestirilebilen Bilesik 2 ve ek terapötik ajan (yukarida tarif edilen Ilave bir terapötik ajan içeren bilesimlerde), tedavi edilen konakçiya ve özel uygulama durumuna bagli olarak degisecektir. Tercihen, mevcut bulusun bilesimleri, 0.01 - 100 mg/kg vücut agirligi/Bilesik 2'nin günlük bir dozu kullanilabilmek üzere formüle edilmelidir.

Ek bir terapötik ajan içeren bilesimlerde bu ek terapötik ajan ve Bilesik 2, sinerjistik olarak etki edebilir. Bu nedenle, bu tür bilesimlerde ek terapötik madde miktari, sadece terapötik ajani kullanan bir monoterapide gerekli olandan daha az olabilir. Bu bilesimlerde, ek terapötik ajanin 0.01 - 1,000 ug/kg vücut agirligi/gün arasinda bir dozaji kullanilabilir.

Mevcut bulusun bilesimlerinde mevcut olan ek terapötik ajan miktari, normal olarak, sadece aktif ajan olarak terapötik ajani içeren bir bilesimde kullanilacak olan miktardan daha fazla olmayacaktir. Tercihen, burada açiklanan bilesimlerdeki ek terapötik ajan miktari, bu ajani tek terapötik olarak aktif ajan olarak içeren bir bilesimde normal olarak mevcut miktarin yaklasik %50 ila %100'ü arasinda degisecektir.

Bilesik 2 veya bunun farmasötik bilesimleri ayrica, protezler, suni valfler, vasküler greftler, stentler ve kateterler gibi implante edilebilir bir tibbi Cihazin kaplanmasi için bilesimlere dahil edilebilir. Örnegin, vasküler stentler restenozun üstesinden gelmek için kullanilmistir (yaralanma sonrasi damar duvarinin yeniden daraltilmasi). Bununla birlikte, stentler veya diger implante edilebilir cihazlar kullanan hastalar pihti olusumu veya trombosit aktivasyonu riski tasir. Bu istenmeyen etkiler, cihazin bir kinaz inhibitörü içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesim ile ön-kaplanmasiyla önlenebilir veya hafifletilebilir. Bilesik 2 ile kaplanmis implante edilebilir cihazlar, mevcut bulusun bir baska uygulamasidir.

Bulusun her bir yönünün tüm özellikleri duruma göre diger tüm yönlere uygulanir.

Burada tarif edilen bulusun daha iyi anlasilabilmesi için asagidaki örnekler ortaya konmaktadir. Bu örneklerin sadece açiklama amaçli oldugu ve mevcut bulusu herhangi bir sekilde sinirlandirdigi seklinde yorumlanmamasi gerektigi anlasilmalidir. ÖRNEKLENDIRME Asagidaki Örneklerde gösterildigi gibi, bazi örnek uygulamalarda, bilesikler asagidaki genel prosedürlere göre hazirlanir. Genel yöntemlerin, mevcut bulusun bazi bilesiklerinin sentezini tasvir etmesine ragmen, asagidaki genel yöntemlerin ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger yöntemlerin, burada tarif edildigi tüm bilesiklere ve bu bilesiklerin her birinin alt siniflarina ve cinslerine uygulanabilecegi takdir edilecektir.

Bilesik 1 'in Preparasyonu Bilesik 1'in sentezi, '061 uygulamasinin Örnek 3'ünde ayrintili olarak açiklanmaktadir. ci ý\. /ý\ A ›'-.-'-.:-› HN F 'C`TAH PQN/ V HN/\\`/ TFÂ HNM l i ›i 3.4” l I DIPEA \t1//\Ci \N//\Ci ii Ara madde 1 Daha önce, bir manyetik karistirici, Thermo pocket ve CaClz koruma tüpü ile donatilmis mL'Iik 3 boyunlu yuvarlak dipli bir sisede N-Boc-1,3-diaminobenzen (0.96 9) ve n- bütanol ( sarj edildi. Reaksiyon karisimi 0°C'ye sogutuldu. Yukaridaki reaksiyon karisimina 0°C'de damla damla 2,4-Dikloro-5-triflorometiIpirimidin (1.0 9) ilave edildi. Diizopropiletilamin (DIPEA) ( yukaridaki reaksiyon karisimina 0°C'de damla damla ilave edildi ve reaksiyon karisimi 1 saat 0°C ila 5°C'de karistirildi.

Son olarak, reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 4 saat daha karistirildi. Reaksiyonun tamamlanmasi, heksan: etil asetat (7:3) kullanilarak TLC ile izlendi. Çökelen kati madde filtre edildi ve 1-butanol (2 mL) ile yikandi. Kati, 1 saat boyunca 40°C'de indirgenmis basinç altinda kurutuldu. 1H- NMR (DMSO-dß, , Diklorometan (DCM) (25 mL) içerisindeki yukaridaki ham ürüne (3.1 9), 0°C'de yavas yavas trifloroasetik asit (TFA) ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 10 dakika daha karistirildi.

Ham ürün, indirgenmis basinç altinda konsantre edildi.

Konsantre edilmis ham ürün, DIPEA ( içerisinde çözündürüldü ve daha sonra -30°C'ye kadar sogutuldu. Reaksiyon karisimina yavas yavas -30°C'de akriloil klorid (0.76 9) eklenmistir. Reaksiyon kütlesi, oda sicakliginda 1.0 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon, mobil faz olarak heksan: etil asetat (723) kullanilarak TLC'de izlendi. Reaksiyon 1 saat sonra tamamlandi. Adim 3, ara madde 11 üretti.

Bilesik 1'in bir tuzunun elde edilmesi için, katalitik trifloroasetik asit ile, dioksan içinde bir ara madde 1 (16 mg) ve 2-metoksi-4-(4-asetilpiperazinil) anilin ( karisimi, 50°C de bir gece boyunca karistirilmistir. Ham ürün, indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve bir TFA tuzu halinde bilesik 1 verecek sekilde HPLC (TFA modifiye edici) kullanilarak saflastirildi. 1H-NMR (DMSO-dö, , 8.2 (br, 1 TFA tuzundan Bilesik 1'in serbest baz formunun elde edilmesi için, tuz DCM'ye ilave edildi ve O“C'ye kadar sogutuldu. Na2C03 çözeltisi (%96 w/w) O“C'de ilave edildi.

Karisim 20°C'ye isitildi ve 35 dakika karistirildi. Sulu tabakanin pH degeri >8 idi.

Katmanlar ayrildi. Sulu tabakanin ekstraksiyonu, DCM kullanilarak gerçeklestirildi.

Organik tabakalar birlestirildi ve tuzlu su ile yikandi. Organik tabaka toplandi ve bir Bilesik 1 kati verecek sekilde buharlastinldi.

Bilesik 2'nin Genel Preperasyonu Her bir karsi iyon ve çözücü sistemi için, yaklasik 25 veya 50 mg serbest baz Bilesik 1, ayrilan çözücünün 200-300 ul Içinde bulamaç haline getirildi. Çözücüler arasinda aseton, diklorometan, sikloheksan, etil asetat, metanol (sülfonik asit içeren karsi iyonlar için metil etil keton), metil izobütil keton, 2-pr0panol (sülfonik asit içeren karsi iyonlar için izopropil asetat), tetrahidrofuran ve asetonitrilzsu (90:10) bulunuyordu. Karsilik gelen karsi iyon çözelti 200-300 ul içinde çözülmüs/bulamaç haline getirilmistir. Karsi iyonlar arasinda benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidrobromik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5-naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-t0luensülfonik asit ve 2,4,6- trihidroksibenzoik asit bulunmaktadir. Her bir karsi iyonun bir esdegeri kullanildi ve iki esdeger benzensülfonik asit, hidroklorik asit, sülfürik asit ve p-toluensülfonik asit ile ilave deneyler yapildi. Asit çözeltisi/bulamaç, daha sonra bozulma riskini en aza indirmek için küçük miktarlarda Bilesik 1'in bulamacina eklenmistir. Reaksiyonun pH degeri daha sonra Üniversal gösterge kagidi kullanilarak kontrol edildi.

Yukaridaki prosedür kullanilarak olusturulan Bilesik 1/karsi iyon/çözücünün karisimlari, 1-2 günlük bir süre boyunca 1 saat boyunca karistirilirken yak/asik 0°C ve ortam (yaklasik 22°C) arasindaki sicakliga getirilmistir. Gece boyunca, örnekler yaklasik 2- °C'de tutulmustur. Karisimlar, belirgin bozunma belirtileri (yani renk degisiklikleri) açisindan görsel olarak kontrol edildi ve daha sonra, görsel olarak bozunmadigi takdirde, mevcut olan herhangi bir kati izole edildi ve analizden önce ortam kosullarinda kurumaya birakildi. Kati maddeler izole edilmis Bilesik 2'yi temsil eder.

Genel Prosedürler Potansiyel tuzlarin çözünürlügü, her bir tuzun bir bulamacinin, deiyonize su içinde hazirlandigi bir çalkalama sisesi yöntemi kullanilarak test edildi ve tuzun az bir miktarinin, tuz olusumu için kullanilan karsi iyonun eklenmesiyle, reaksiyonun pH degeri, pH 2'nin altina düstü. pH üniversal gösterge kagidi kullanilarak test edildi.

Yaklasik 24 saat çalkalanarak, bulamaçlar HPLC analizi kullanilarak çözünürlük tayini için filtrelenmistir.

X-Isin Toz Kirinimi. X-isini toz kirinimi (XRPD) analizi, bir Siemens D5000 üzerinde gerçeklestirildi, numuneler 3 ila 30, 35 veya 50°29 arasinda tarandi. Numuneler için <100 mg, numune tutucuya takilan bir cam slayt üzerine yaklasik 5-10 mg numune yavasça sikistirilmistir. Örnekler için > 100 mg, yaklasik 100 mg numune yavasça bir plastik numune tutucuya sikistirildi, böylece numune yüzeyi pürüzsüz ve numune tutucunun seviyesinin hemen üzerinde kaldi. Ölçümler asagidaki deney kosullari kullanilarak yapilmistir: baslangiç konumu 3.00°26 bitis pozisyonu 30, 35 veya 50 °26 adim büyüklügü 0.02 °29 tarama adimi zamani 1 s tarama tipi devamli dengelemek 0°20 iraksama yarik tipi sabit yarik boyutu alma 0.2 mm sicaklik 20 °C anot malzemesi bakir (Cu) K-Alfa 1 1.54060 Angstrom K-Alfa 2 1.54443 Angstrom K-Beta 1.39225 Angstrom K-A2 / K-A1 Orani 0.50000 gonyometre yariçapi 217.50 Polarize Isik Mikroskopisi. Polarize isik mikroskobunda (PLM), bir Motic kamera ve görüntü yakalama yazilimi (Motic Images Plus 2.0) ile donatilmis bir Olympus BX50 polarizasyon mikroskobu kullanilarak kristallik (çift kirilma) varligi belirlendi. Aksi belirtilmedikçe tüm görüntüler 20x objektif kullanilarak kaydedildi.

Termogravimetrik Analiz. Termogravimetrik analiz (TGA) için, yaklasik 5-10 mg malzeme açik bir alüminyum tavaya dogru bir sekilde tartildi ve es zamanli bir termogravimetrik/diferansiyel termal analiz Cihazina (TG/DTA) yüklendi ve oda sicakliginda tutuldu. Numune daha sonra 25°C ila 300°C arasinda 10°C/dakikalik bir hizda isitildi, bu sirada numune agirligindaki degisiklik herhangi bir diferansiyel termal olay (DTA) ile birlikte kaydedildi. Azot 100 cm3/dakika akis hizinda, temizleme gazi olarak kullanildi.

Diferansiyel Tarama Kalorimetrisi. Diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC) için, yaklasik olarak 5-10 mg malzeme bir alüminyum DSC tavaya tartildi ve delinmis bir alüminyum kapak ile hermetik olarak sizdirmaz sekilde kapatildi. Numune tavasi daha sonra sogutulmus ve 25°C'de tutulan bir Seiko DSC6200'e (bir sogutucuyla teçhiz edilmistir) doldurulmustur. Stabil bir isi-akisi tepkisi elde edildikten sonra, numune ve referans 10°C/dakika tarama hizinda yaklasik 260°C-280°C'de isitilmis ve sonuçtaki isi akisi tepkisi izlenmistir.

Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi. 1H-NMR deneyleri bir Bruker AV400 (1H frekansi: üzerinde gerçeklestirilmistir. Her bir numunenin 1H deneyleri döteryumlu DMSO içerisinde gerçeklestirildi ve her bir numune yaklasik 1 mg/mL olarak hazirlandi.

Dinamik Buhar Sorpsiyonu. Dinamik buhar sorpsiyonu (DVS) için, yaklasik 10-20 mg numune bir tel örgü buhari sorpsiyon dengeleme tavasina yerlestirilmis ve Yüzey Ölçme Sistemleri ile bir DVS-1 dinamik buhar sorpsiyon dengesine yerlestirilmistir.

Numune, %1 O'Iuk artislarla %20 - 90 nispi nemden (RH) bir rampa profiline tabi tutuldu, sabit bir agirlik elde edilene kadar her adimda numunenin tutulmasi saglandi (%995 adim tamamlama). Sorpsiyon döngüsünün tamamlanmasindan sonra, numune ayni prosedür kullanilarak kurutuldu, ancak tamamen %0 RH'ye kadar ve son olarak da agirlik degisimi, numunenin higroskopik yapisinin belirlenmesine olanak saglayacak sekilde çizilmistir.

Kizilötesi Spektroskopisi. Kizilötesi spektroskopi (IR) bir Bruker ALPHA P spektrometresi üzerinde gerçeklestirilmistir. Spektrometrenin plakanin merkezine yeterli malzeme yerlestirildi ve spektrumlar asagidaki parametreler kullanilarak elde çözünürlük 4 cm'1 arka plan tarama süresi 16 tarama örnek tarama zamani 16 tarama sonuç spektrumu iletim yazilim OPUS versiyon 6 Karl Fischer (KF) Kulometrik titrasyon için 10-15 mg kati malzeme bir flakona dogru bir sekilde tartilmistir. Kati daha sonra bir Mettler Toledo 030 Kompakt Titratörün titrasyon hücresine manüel olarak sokuldu. Sise, kati ilavesi ve cihaza dahil edilen kati maddenin agirligindan sonra tekrar tartilmistir. Titrasyon, numune hücrede tamamen çözündükten sonra baslatildi. Su içerigi, cihaz tarafindan otomatik olarak yüzde olarak ve yazdirilan verilerle hesaplandi.

Ters fazli degrade yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC), bir 018, 3.0 X 100 mm x 3.5 um kolon ile donatilmis bir Agilent 1100 aleti üzerinde gerçeklestirilmistir.

Saptama dalgaboyu 240 nm idi.

Tamponlarin ortami karistirmak için kullanildigi çözünme çalismasi için bir Sotax AT7 çözündürme banyosu (USP 2, EP 2 aygiti) kullanildi. Bütün testler 37°C'de ve 100 rpm'lik bir hizda gerçeklestirilmistir.

Primer Tuz Elegi Bilesik 2'nin genel preparasyonuna dayanan birincil tuz elegi sonuçlari, Tablo 1'de gösterilmektedir. Tablo 1, karsi iyon, çözücü ve elde edilen kati formu(formlari) göstermektedir.

Tablo 1. Primer Tuz Elegi Sonuçlari Karsit iyon c; A UJ 8 :f ._, o\° (1› (5 C >~ : - a› :5 CD (1› (D U› ?6 > 3 C = 9 E 2,4,6-trihidroksibenzoik 1 FC FC FC AM 81 FC FC S2 82 Benzensülfonik asit S1 AM FC 81 81 FC FC 81 82 Hidroklorik asit AM FC FC FC FC AM FC FC 81 Hidroklorik asit AM 81 FC XR S1 81 S XR AM 81 Maleik asit XR 81 FC XR 82 FC FC 83 82 Metansülfonik asit S1 AM FC AM 81 AM AM 81 AM Oksalik asit S1 AM FC S1 S1 AM AM AM 82 Sülfürik asit GM FC FC FC AM FC AM FC AM Sülfürik asit FC FC FC FC FC FC FC FC FC monohidrat monohidrat XR 1,2-Etan disülfonik asit AM AM FC FC 81 FC FC AM 82 dihidrat 1,2-Etan disülfonik asit AM AM FC AM 81 FC FC AM 82 dihidrat 1,5-Naftalin disülfonik asit AM FC FC FC XR FC FC FC 81 1,5-Naftalin disülfonik asit XR AM FA FA/F FA/F XR FA AM 81 Kamfor-10-sülfonik asit AM AM FA/F XR/S S1/X AM FC AM AM 81 = tuz, polimorfik form 1 82 = tuz, polimorfik form 2 83 = tuz, polimorfik form 3 84 = tuz, polimorfik form 4 SP = tuz, kismen kristalin FA = serbest asit FC = serbest Bilesik 1 XR = farkli XRPD modeli, ancak difraktogramda sadece birkaç pik (muhtemelen degradasyonu gösterir) AM = amorf GM = izolasyondan sonra hizla zamk haline dönüsen kati Primer Tuz Elegi Örnek 1'deki primer tuz eleginde elde edilen potansiyel tuzlar için, numuneler 40°C/%75 RH (açik siseler) ve 80°C (açik siseler) 1 haftalik stabilite çalismalari için ayarlanmistir. TGA, yeterli malzeme içeren numuneler için stabilite çalismalarindan sonra gerçeklestirilmistir. Numunelerin çözünürlügü ayrica bir sulu ortamda (pH <2) test edildi. Stabilite ve çözünürlük çalismalari için sonuçlar Tablo 2'de gösterilmistir.

Tablo 2. Primer tuz eleginde elde edilen potansiyel tuzlardan stabilite ve çözünürlük sonuçlari Yaklasik 40°C/%75 RH (açik kosullar) 2,4,6- Form I LOQ Form degisikligi trihidroksibenzoat Altinda yok, agirlikli olarak kristalin kahyor 2,4,6- Form Il LOQ Form degisikligi trihidroksibenzoat Altinda yok, ancak zayif kristallik 80°C (açik kosullar) Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Form degisikligi yok, ancak zayif kristallik Potansiyel Tuz Besilat (1 Besilat (1 Besilat (2 Besilat (2 Hidroklorür (1 Yaklasik Form Çözünürlük 4.264 0.400 40°C/%75 RH (açik kosullar) Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Form degisikligi yok, kristallikte bir miktar düsüs var.

Kati / zamk mevcut.

Polimorfik formdaki degisim (muhtemelen hidratli), ancak zayif kristallik.

Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Hiçbir form degisikligi yok, 80°C (açik kosullar) Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Form degisikligi yok, kristallikte bir miktar düsüs Hiçbir form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalli kalir.

TGA, bagli olmayan uçucu maddeler nedeniyle muhtemelen % 1.95 kilo kaybini gösterir.

Muhtemel bozulma öncesinde baska kilo kaybi mevcut degildir.

Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Form degisikligi yok, zayif kristal Potansiyel Tuz Hidroklorür (2 Yaklasik 40°C/%75 RH Form Çözünürlük 0.196 0.168 (açik kosullar) kismen kristal.

Hiçbir form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalli kalir.

TGA, bagli olmayan degiskenler nedeniyle yaklasik %2 olasilikla baslangiçtaki kilo kaybini gösterir.

Yaklasik 150°C'den baska bir yaklasik %8 kilo kaybi, dogrudan bozunma nedeniyle muhtemelen daha fazla kilo kaybi Muhtemelen hidratlanmis veya solvatlanmis.

Hiçbir form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalli kalir.

TGA, yaklasik 80°C (açik kosullar) Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Hiçbir form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalli kalir.

Potansiyel Tuz Yaklasik Form Çözünürlük 40°C/%75 RH (açik kosullar) 80°C (açik kosullar) 160°C'den yaklasik %11 kilo kaybini gösterir.

Bir mono DCM solvati için gerekli DCM içerigi Hiçbir form Form degisikligi degisikligi yok, yok, agirlikli agirlikli olarak olarak kristalin kristalli kalir.

TGA, bagli olmayan uçucu kahyor maddeler nedeniyle muhtemelen kaybina isaret etmektedir.

Yaklasik 130°C'den baska bir yaklasik %63 kilo kaybi baglanmis çözücü / suya bagli olarak görülmektedir.

Net bir form Net bir form ama zayif kristalli ama zayif kristalli Potansiyel Tuz Mesilat Oksalat Oksalat Tosilat (1 Tosilat (1 Tosilat (2 Tosilat (2 Form Çözünürlük Yaklasik 7.286 0.158 0.104 0.422 0.303 40°C/%75 RH (açik kosullar) (kahverengi) Zamk olusmus Hiçbir form degisikligi yok. agirlikli olarak kristalli kalir.

TGA, yaklasik 200°C'de endoterm ile iliskili yaklasik kaybini gösterir.

Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Zamk olusmus Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Zamk olusmus 80°C (açik kosullar) (kahverengi) Amorf kati Hiçbir form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalli kalir. kahverengi kati Form degisikligi yok, kismen kristal Muhtemel form degisikligi, kismen kristal Form degisikligi yok, agirlikli olarak kristalin kahyor Muhtemel form degisikligi, Potansiyel Tuz 1,2-Etan disülfonik asit (1 1,2-Etan disülfonik asit (1 1,2-Etan disülfonik asit (2 1,2-Etan disülfonik asit (2 Form Çözünürlük 40°C/%75 RH (açik kosullar) Kristallikte önemli Biçim degisikligi kristallikte bir miktar kayip Form degisikligi yok, kismen kristal kalir.

XRPD agirlikli olarak giris malzemesine 80°C (açik kosullar) kismen kristal Kristallikte önemli Kristallikte önemli Form degisikligi yoki kismen kristal kalir. TGA, potansiyel solvasyonu gösterebilen % 6.28'Iik bir baslangiç kilo kaybi gösterdi esdegeri için % 8.4).

Bozulmadan önce baska kilo kaybi olmaz.

XRPD agirlikli olarak giris malzemesine benzer. Kismen kristalli. TGA, potansiyel hidrasyon veya Yaklasik Form Çözünürlük Potansiyel Tuz HBr (1 esdeger) Form I 1.27 esdegeri için Form l ayni formdaydi) HBr (2 esdeger) Form II 2.38 Naftalin-2-sülf0nik Form I 0.34 40°C/%75 RH (açik kosullar) Form degisikligi yok, kristallikte hafif kayip.

Form I olarak degistirildi, zayif kristalli.

Form degisikligi 80°C (açik kosullar) higroskopik maddesi (monohidratin % 2.23 suya sahip olacagini) gösterebilen % 3.7'Iik bir baslangiç kilo kaybi gösterdi.

Bozulmadan önce baska kilo kaybi olmaz.

Form degisikligi Kristalinitede hafif kayip. TGA, muhtemelen bagli olmayan uçucu maddeler nedeniyle % 0.83'Iük bir baslangiç kilo kaybi gösterdi.

Bozulmadan önce baska kilo kaybi olmaz.

Potansiyel yeni form, ama zayif kristalin Hiçbir form Potansiyel Tuz asit (1 esdeger) Naftalin-2-sülf0nik Forml asit (2 esdeger) Naftalin-2-sülfonik Form II asit (2 esdeger) Yaklasik Form Çözünürlük 40°C/%75 RH (açik kosullar) yok, kristallikte küçük kayip Form degisikligi yok, zayif kristallik.

Form degisikligi yok, kismen kristal kalir. TGA, muhtemelen bagli olmayan uçucu maddelerden dolayi %O.71'Iik bir baslangiç agirlik kaybi ve bir miktar bagli su veya çözücü (monohidratin agirlikça %1.82 suya sahip olabilecegini) 80°C (açik kosullar) degisikligi yok, kristallikte küçük kayip TGA, muhtemelen bagli olmayan uçucu maddeler nedeniyle % 1.86'Iik bir baslangiç kilo kaybi gösterdi.

Bozulmadan önce baska kilo kaybi olmaz.

Form degisikligi yok,zayn kristallik Form degisikligi yok,ancak kristallik kaybi Potansiyel Tuz Naftalin-2-sülf0nik Form lIl asit (2 esdeger) Naftalin-2-sülfonik Form asit (2 esdeger) 1,5 Naftalin disülfonik asit (1 Form Çözünürlük 40°C/%75 RH (açik kosullar) gösterebilen eriyik ile iliskili (yaklasik 138°C) ikinci bir %1.61 kayip gösterdi.

Form II'ye dönüstürülmüs, ancak kismen kristalize edilmistir.

Form II'ye dönüstürüldü, ancak zayif kristalli.

Form degisikligi yok, kismen kristal kalir. TGA, 80°C (açik kosullar) Form II'ye dönüstürülmüs, ancak kismen kristalize edilmistir. TGA, baslangiçta bagli olmayan uçucu maddelerden dolayi °/o 1.41'Iik bir agirlik kaybi ve eriyik ile iliskili ikinci kayip (yaklasik 135 ° C) göstermistir.

Baglanmis su veya çözücü belirtilebilir.

Form II'ye dönüstürüldü, ancak zayif kristalli.

Olasi form degisikligi, ama zayif kristalli.

Potansiyel Tuz 1,5 Naftalin disülfonik asit (2 Ka mfor-1 0- sülfonik asit (1 Yaklasik Form Çözünürlük Form I LOQ alti 40°C/%75 RH (açik kosullar) 80°C (açik kosullar) muhtemelen bagli olmayan uçucu maddelerden dolayi %2.94'Iük bir agirlik kaybi ve potansiyel kurtulusa isaret eden %6.00'Iik bir baska kilo kaybi gösterdi (mono asetonitril solvati yaklasik %429 agirlikça).

Bozunmadan önce baska kilo kaybi yoktur.

Form degisikligi Agirlikli olarak yok, ancak amorf. kristallik kaybi.

Hiçbir form Form degisikligi degisikligi yok, yok, kristallikte kristallilikte hafif hafif kayip kayip TGA, muhtemelen bagli olmayan uçucu maddeler nedeniyle baslangiç kilo kaybi gösterdi.

Bozunmadan Potansiyel Tuz Ka mfor-1 0- sülfonik asit (1 Yaklasik Form Çözünürlük 40°C/%75 RH (açik kosullar) önce baska kilo kaybi yoktur.

Form I ve Form Kristallikte bazi kayiplar. TGA, 80°C (açik kosullar) Form I'e dönüstürülmüs, kismen kristalize edilmistir. -120°C arasinda %3.3'Iük bir kilo kaybi gösterdi. Olasi bagli ve baglanmamis su / çözücü mevcut.

Bozunmadan önce baska kilo kaybi olmaz.

Ka mfor-1 0- 0.89 Amorf Amorf sülfonik asit (2 Bu sonuçlardan bis-besilat tuzu, çözücü olarak aseton kullanilarak büyütülecek sekilde seçildi. Ek olarak, hidrobromür tuzu, çözücü olarak asetonitril:su (90:10) kullanilarak büyütülecek sekilde seçildi. Ayrica bunlarin solvatIi/hidratli olup olmadiklarini degerlendirmek için büyütme deneyleri için mono-maleat ve bis-hidroklorid tuzlari seçildi.

Bis-Besilat Tuzu Sekonder Elegi Bir bulamaç olusturmak için yaklasik 800 mg Bilesik 1'e yaklasik 5 mL aseton eklenmistir. Ayri bir sisede, asidi çözmek için 2 esdeger benzensülfonik aside yaklasik 3 mL aseton eklenmistir. Asit çözeltisi daha sonra karistirilirken serbest baz bulamacina küçük bölümler halinde eklenmistir. Asidin tam olarak eklenmesinden sonra, baslangiçta bir zamk/yag benzeri malzeme olusmustur, ancak bu, yaklasik 30 dakika karistirma sonrasi bir katiya dönüstürülmüstür. Reaksiyon izole edilmeden ve kurutulmadan önce yaklasik 1.5 gün karistirildi. Madde baslangiçta 3 gün boyunca vakum altinda (yaklasik 22°C) ortam sicakliginda kurutuldu, ancak bu asamada yaklasik %67 aseton hala mevcuttu. Bir bölüm daha sonra 2 gün daha 40°C'de vakum altinda kurutuldu; yaklasik %2.? aseton kaldi. Materyal daha sonra 2 gün boyunca 60°C'de vakum altinda kurutuldu. Verim 1.1 g materyal (%86) olmustur.

Tamponlardaki sitrik asitin pH 3, 4.5 ve 6.6 için elde edilen çözünürlük degerleri üzerinde bir etkisi olup olmadigini incelemek için, pH 3 KHP/NaOH için, pH 4.5 KHP/HCI için ve pH 6.6 fosfat/NaOH için kullanilarak bu pH degerlerinde termodinamik çözünürlük deneyleri tekrarlanmistir. Kalan katilar da, kati formda herhangi bir degisiklik meydana gelip gelmedigini belirlemek için XRPD analizi ile analiz edildi.

XRPD analizi (Sekil 1), maddenin kristalin oldugunu gösterdi. Difraktogram, birincil tuz elegi sirasinda elde edilen küçük ölçekli bis-besilat Form I difraktogramlari ile tutarlidir.

TGA/DTA, 3 gün boyunca, vakum altinda ve ayni zamanda 2 gün boyunca vakum altinda 40°C'de ve 2 gün 60°C'de vakum altinda kurutulduktan sonra, ortam sicakliginda 3 gün kurutulduktan sonra gerçeklestirildi. Ortam kurutma isleminden sonra, TGA yak/asik 50-150°C'de (Sekil 2) (bir aseton solvati için, 1 mol aseton esdegeri yak/asik %6.3'tir) %6] kilo kaybi gösterdi. Daha sonra kurutulduktan sonra, TGA, baslangiçta baglanmamis nem veya çözücüye bagli olarak %0.47'Iik bir agirlik kaybi gösterdi. Baslangiçta yak/asik 142°C'de endoterme karsilik gelen daha küçük bir DSC analizi (Sekil 4), büyük olasilikla baglanmamis çözücüye bagli olarak baslangiçtan itibaren genis bir endoterm gösterdi. Baslangiçta yaklasik 139.4°C (en yüksek bir sekonder endoterm mevcuttu.

Polarize Isik Mikroskobu (gösterilmemistir), açik bir sekilde tanimlanmis morfoloji bulunmayan çift-kirimli partiküller göstermistir. ve kayma gösterdi. 1H NMR spektroskopisi (Sekil 6), Bilesik 1 ve benzensülfonik asit piklerinin sayisinin üst üste geldigini göstermistir, ancak stokiyometri yaklasik 2:1 benzensülfonik asit:BiIesik 1 seklindedir. Mevcut asetonun stokiyometrik bir miktar oldugu görünmemektedir.

DVS analizi (Sekil 7), yaklasik 2.2 yaklasik %20 ile 70 arasinda RH bir su alimini gösterdi. Ilk sorpsiyon döngüsünün kütlesi ile %20 RH”de desorpsiyon ve ikinci sorpsiyon döngüsü arasindaki fark, muhtemelen birinci döngüdeki fazla aseton kaybina baglidir. Madde ayrica DVS XRPD analizinin (gösterilmemistir) gördügü polimorfik formdaki degisiklikle gösterildigi gibi DVS analizi sirasinda hidratlanmis görünmektedir.

XRPD difraktogrami ayrica kristallikte bir miktar kayip göstermistir.

Karl Fischer Kulometrisi bir yaklasik %0.77 su içerigi (Not: kati maddenin titrasyon hücresine manuel olarak girmesinden dolayi, %1'In altinda ölçülen degerler genellikle gerçek su içeriginden biraz daha yüksektir) göstermektedir.

HPLC saflik degerlendirmesi (gösterilmemistir), ana tortuya sahip bis-besilat tuzu için yaklasik 13.05 dakika tutma süresi ile yaklasik %97.6'Iik bir saflik gösterdi.

Bis-besilat tuzunun bulamaçlari, asetonzsu karisimlarinda (%3, %5 ve %10) olusturuldu ve oda sicakliginda yaklasik 4 gün karistirildi. Elde edilen kati maddeler daha sonra bulamaçta herhangi bir degisiklik olup olmadigini belirlemek için XRPD ile analiz edildi.

XRPD analizinden elde edilen hidrasyon çalismasi sonuçlari (Sekil 8) Tablo 3'te özetlenmistir.

Tablo 3. Hidrasyon Çalismasi Sonuçlari Çözücü Bulamaç Olusturma Sonuçlari Sistemi Çözücü Bulamaç Olusturma Sonuçlari Sistemi Aseton: Su Giris bis-besilat tuzu maddesine karsilik gelir.

Aseton: Su Giris maddesinin ve olasi bir hidratin karisimi olarak görülür.

Aseton: Su Bis-besilat giris malzemesinden farkli, muhtemelen hidratli. (%10) Pikler, post DVS XRPD piklerine karsilik gelir.

Bis-besilat tuzu, ortam sicakliginda (yaklasik 22°C) deiyonize su içinde bulamaç haline getirilmistir. Bir kati numunesi 24 ve 48 saatte alindi ve XRPD ile analiz edildi.

Süpernatantin pH degeri de izlendi. XRPD analizinden elde edilen Tuz Orantisizligi çalismasi sonuçlari (Sekil 9) Tablo 4'te özetlenmistir.

Tablo 4. Orantisizlik Çalisma Sonuçlari Zaman çözücü Bulamaç Olusturma Sonuçlari Noktasi Sistemi 1 saat pH 2-3 Sari sakiz mevcut. 24 saat pH 1-2 Baslangiç maddesinden farkli olarak, hidratli oldugu görülmektedir (Aseton: su (% 90:10) hidrasyon numunesine karsilik gelir). 48 saat pH 1-2 Baslangiç maddesinden farkli olarak, hidratli oldugu görülmektedir (Aseton: su (% 90:10) hidrasyon numunesine karsilik gelir).

Bis-besilat tuzu stabiliteyi belirlemek için 40°C/%75 bagil nem (bagil nem, açik ve kapali sise) ve 80°C (açik sise) 1 hafta ortamlarina maruz birakildi. Ortaya çikan kati maddeler, herhangi bir degisiklik olup olmadigini belirlemek için XRPD ve HPLC ile analiz edildi. 1 Hafta stabilite çalismasi XRPD'den (Sekil 10) ve HPLC analizinden (gösterilmemistir) 40°C/%75 RH'de açik ve kapali bir sise ve 80°C'Iik açik bir sise kullanilarak Tablo 5'de gösterilmistir.

Tablo 5. 1 Hafta Stabilite Çalismasi Sonuçlari Depolama Sartlari HPLC XRPD 40°C/ ?5 %RH (açik 97 220/ Hidrasyon nedeniyle polimorfik formda sise) ` ° degisiklik. 40°C/ 75 %RH 97 3 o Polimorfik formda degisiklik yok. (kivrimli sise) Agirlikli olarak kristallesme kaybiyla girdi 80°C (açik sise) 97.20% maddesine karsilik gelir.

Bis-besilat tuzunun bulamaçlari, çesitli pH (pH 1; pH 3; pH 4.5 ve pH 6.6) ortamlarinda olusturuldu ve yaklasik 24 saat çalkalandi. 24 saat sonra, bulamaçlar süzüldü ve çözelti, çesitli pH seviyelerindeki çözünürlügü belirlemek için HPLC ile analiz edildi.

Kalan katilar da, kati formda herhangi bir degisiklik meydana gelip gelmedigini belirlemek için XRPD analizi ile analiz edildi. Tampon çözeltileri için pH 1, KCI/HCI ve pH 3, 4.5 ve 6.6 için sürat/fosfat kombinasyonlari kullanildi. Termodinamik çözünürlük çalismalari Tablo 6'da gösterilen sonuçlari göstermistir.

Tablo 6. Termodinamik Çözünürlük Sonuçlari pH Kullanilan Çözünürlük Fazla katilarin XRPD'si tamponlar (mg/ml) (Sekil 11) pH KCI/HCI 4.93 mg/ml Difraktogram hidratli bis-besilat ile 1.0 uyumludur. pH Sitrat/Fosfat 0.24 mg/ml Difraktogramda degisim - bis-besilat 3.0 veya Bilesik 1'in bilinen herhangi bir formuna karsilik gelmez. Tamponlarda kullanilan katilarla uyusmaz. pH Sitrat/Fosfat 0.43 mg/ml Difraktogramda degisim - bis-besilat 4.5 veya Bilesik 1'in bilinen herhangi bir formuna karsilik gelmez. Tamponlarda kullanilan katilarla uyusmaz. pH Sitrat/Fosfat 0.66 mg/ml Difraktogramda degisim - bis-besilat 6.6 veya Bilesik 1'in bilinen herhangi bir formuna karsilik gelmez. Tamponlarda pH Kullanilan Çözünürlük Fazla katilarin XRPD'si tamponlar (mg/ml) (Sekil 11) kullanilan katilarla uyusmaz. pH KHP/HCI 0.26 mg/ml Difraktogramda degisim - bis-besilat 3.0 veya Bilesik 1'in bilinen herhangi bir formuna karsilik gelmez. Tamponlarda kullanilan katilarla uyusmaz. pH KHP/ NaOH 0.10 mg/ml Difraktogramda degisim - bis-besilat 4.5 veya Bilesik 1'in bilinen herhangi bir formuna karsilik gelmez. Tamponlarda kullanilan katilarla uyusmaz. pH Fosfat/NaOH 0.17 mg/ml Difraktogramda degisim - bis-besilat 6.6 veya Bilesik 1'in bilinen herhangi bir formuna karsilik gelmez. Tamponlarda kullanilan katilarla uyusmaz.

Baslangiçta, termodinamik çözünürlük belirlemeleri için bulamaçlari ayarlarken, kullanilan tüm pH ortamlarinda zamklar elde edildi, ancak karistirildiktan sonra, zamklar, yaklasik 2 saatte katilara dönüstürüldü. Çözünürlük deneylerinden sonra bulamaçlardan gelen fazla kati maddenin XRPD analizi, pH 1 için bis-besilat tuzunun, bulamaç haline getirme sirasinda hidratlandigini gösterir. Bu nedenle, elde edilen çözünürlük degeri muhtemelen hidratlanmis maddenin çözünürlügünün bir göstergesidir. Kalan örneklerin difraktogramlari, giris maddesinden ve bis-besilat ve Bilesik 1 serbest baza ait tüm belirlenmis formlardan farkli görünmektedir.

Difraktogramlar ayrica, tamponlari olusturmak için kullanilan katilarin difraktogramlarindan farkli görünmektedir. Bu pH tamponlari kullanilarak elde edilen çözünürlük degerleri, baslangiçta çözeltilere yerlestirilen bis-besilat tuzu temsil etmemektedir.

Malzemenin bir kaliba (çap: 13 mm) yerlestirilmesi ve kalibin bir hidrolik preste 5 ton altinda yaklasik 2 dakika sikistirilmasiyla her bir formun yaklasik 100-120 mg'i disklere sikistirilmistir. Ortami 100 rpm'de karistirmak için kürekler içeren bir Sotax AT7 (EP2 ve USP2'ye uygun) çözünme araci kullanilmistir. Sitrat/fosfat tamponu kullanilarak pH 3 ( %1 SDS) ve pH çözünme ortami hazirlandi. Bütün materyaller 750 ml tampon ortam içinde test edildi. Diskler, zaman = 0 saniyede eklenmistir ve karistirma baslamadan önce çözünme kabinin dibine kadar sogumaya birakilmistir. kaplarindan 1 ml alikuotlar çikarildi ve HPLC-UV ile çözünmüs tuz konsantrasyonu için test edildi. Çözünme testleri iki kopya halinde gerçeklestirilmistir. Her iki çözünme ortami için, baslangiç zaman noktalarinin tepe alanlari (15 dakikaya kadar), kantifikasyon sinirinin altina düsmüstür, bununla birlikte, Çözünme hizi ile zamana karsi nicellestirmesi yapilirken, egrinin en dik kismi bu erken zaman noktalarinda ortaya çikmaktadir. Çözünme hizinin Zamana karsi egrisini çizerken (Sekil 12), pH 4.5 için egride (egrinin en dik kismi) erken zaman noktalarindan elde edilen gerçek çözünme degerleri tablet 1 ve 2 için de yaklasik 0.61 mg/cmzldakika idi. Daha sonraki zaman noktalarinda, sirasiyla 1 ve 2 tabletleri için 0.09 mg/cm2/dakika ve 0.08 mg/cmzldakikalik gerçek Çözünme hizinin Zamana karsi egrisini çizerken (Sekil 13), pH 3.0 için, egri üzerindeki erken zaman noktalarindan elde edilen gerçek çözünme degerleri (egrinin en dik kismi) sonraki zaman noktalarinda, sirasiyla 1 ve 2 tabletleri için, 0.08 mg/cmzldakika ve 0.07 mg/cm2/dakikalik gerçek çözünme degerleri elde edildi.

Bis-Besilat Hidrat Tuzunun sekonder Elegi Yaklasik 3 mL aseton bir bulamaç olusturmak için yaklasik 500 mg Bilesik 1'e eklendi.

Ayri bir sisede, asidi çözmek için 2 esdeger benzensülfonik aside yaklasik 1 mL aseton eklenmistir. Reaksiyon çalkalanirken, asit çözeltisi daha sonra karistirilirken küçük miktarlarda küçük bölüntülere eklenmistir. Sicaklik 0°C ile ortam sicakligi (yaklasik 22°C) arasinda reaksiyon yaklasik 1 gün çalkalandi. 1 gün sonra, reaksiyon karisimina deiyonize su ilave edildi ve bulamaç, vakum altinda ortam sicakliginda izole edilmeden ve kurutulmadan önce yaklasik 3 saat karistirmaya birakildi.

XRPD analizi (Sekil 14), maddenin kristalin oldugunu gösterdi. Difraktogram, bis- besilat tuzu hidrasyon çalismalarindan elde edilen bis-besilat hidrat ile tutarlidir.

TGA/DTA, yaklasik agirlik kaybinin 70 - 100°C (Sekil 15) arasinda yaklasik %21 oldugunu gösterdi. Bu, yaklasik olarak, bir monohidrat için gerekli olan agirlikça %203 suya karsilik gelir. Kilo kaybi yaklasik 70°Cide baslangiçtan itibaren muhtemelen bagli olmayan su nedeniyle yaklasik %22 olarak mevcuttu. Her ne kadar toplam yaklasik baslar ve ardindan tek bir miktar su ile karsilik gelen ikinci bir net kilo kaybi olur. Ilk kilo kaybi yaklasik 25°C, muhtemelen bagli olmayan sudan kaynaklanabilir.

DSC analizi, yaklasik 40-115°C arasinda genis bir endoterm oldugunu gösterdi. Iki 165.1°C) bulundu (Sekil 16).

PLM analizi bazi çift kirilma göstermistir, ancak partikül boyutu çok küçüktür ve açik bir morfoloji görülmemistir (gösterilmemistir). Sicak-evre mikroskopi, bis-besilat hidratin bir örnegi üzerinde gerçeklestirilmistir. Malzemenin yaklasik 160°C'de erimesinden ve parçalanmasindan önce (kahverengi renge dönüs) hiçbir görsel degisim gözlenmemistir. sira, girdi bis-besilat tuzu spektrumlarinin hidratlanmis madde ile karsilastirilmasi sirasinda bazi farkliliklar gösterdi. 1H NMR spektroskopisi (Sekil 18), Bilesik 1 ve benzensülfonik asit piklerinin sayisinin üst üste geldigini göstermistir, ancak stoikometrenin yaklasik 221 benzensülfonik asit: Bilesik 1 oldugu anlasilmistir. Küçük bir stoikiometrik olmayan miktarda aseton; spektrumda mevcuttur.

DVS analizi (Sekil 19), %20 ile %70 RH arasinda yaklasik %1.3 bir su alimini gösterdi.

Sorpsiyon ve desorpsiyon döngüleri arasinda histerez görülmedi. DVS analiz sonrasi maddnin XRPD difraktogrami, giris bis-besilat hidrat maddesinin (gösterilmemistir) difraktogrami ile tutarliydi. 40°C/%75 RH'de (açik konteyner) 1 hafta stabilite verisi, XRPD ile maddenin, polimorfik formda hiçbir degisiklik olmaksizin giris maddesi ile tutarli kaldigini göstermistir (Sekil 20).

HPLC saflik tayinleri, 40°C/%75 RH'de 1 hafta depolamadan sonra yaklasik %984 ve yaklasik %983› bir baslangiç safligini göstermistir.

Bis-besilat hidratin termodinamik çözünürlük çalismalari Tablo 7'de gösterilen sonuçlari göstermistir.

Tablo 7. Termodinamik Çözünürlük Sonuçlari pH Tamponlar Çözünürlük Fazla katilarin XRPD'si (mg/ml) (Sekil 21) pH KCI/HCI 4.39 mg/ml XRPD için çok az kati mevcut olmasina 1.0 ragmen, difraktogramda görülebilen pikler, hidratli bis-besilat difraktogramina karsilik geliyor gibi görünmektedir. pH Sitrat/Fosfat 0.016 mg/ml Bununla birlikte, XRPD için çok az miktarda 3.0 kati mevcuttur, bununla birlikte, difraktogramda, bis-besilat tuzu veya Bilesik 1'in herhangi bir tanimlanmis formuna karsilik gelmedigi bir degisiklik görülür.

Ayrica, tamponlarda kullanilan katilar ile de uyusmaz. pH Sitrat/Fosfat LOQ Altinda Bununla birlikte, XRPD için çok az miktarda 4.5 kati mevcuttur, bununla birlikte, difraktogramda, bis-besilat tuzu veya Bilesik 1'in herhangi bir tanimlanmis formuna karsilik gelmedigi bir degisiklik görülür.

Ayrica, tamponlarda kullanilan katilar ile de uyusmaz. pH Sitrat/Fosfat HPLC ile Bununla birlikte, XRPD için çok az miktarda 6.6 tespit kati mevcuttur, bununla birlikte, pH Tamponlar Çözünürlük Fazla katilarin XRPD'si (mg/ml) (Sekil 21) edilmedi difraktogramda, bis-besilat tuzu veya Bilesik 1'in herhangi bir tanimlanmis formuna karsilik gelmedigi bir degisiklik görülür.

Ayrica, tamponlarda kullanilan katilar ile de uyusmaz.

Gerçek çözünme testleri pH kullanilarak gerçeklestirilmistir. Her iki çözünme ortami için, baslangiç zaman noktalarinin pik alanlari (15 dakikaya kadar), nicelik sinirinin altina düsmüstür, ancak Çözünme hizinin zamana karsi egrisini çizerken, egrinin en dik kismi bu erken zaman noktalarinda ortaya çikmaktadir. Çözünme hizinin Zamana karsi egrisini çizerken (Sekil 22), pH 4.5 için, egri üzerindeki erken zaman noktalarindan (egrinin en dik kismi) elde edilen gerçek çözünme degerleri, tablet 1 için yaklasik 0.43 mg/cmZ/dakika ve tablet 2 için 0.44 mg/cmzldakika idi. Daha sonraki zaman noktalarinda (çözünme çalismasinin mg/cm2/dakika gerçek çözünme degerleri elde edildi. Çözünme hizina karsi zaman (Sekil 23) egrisini çizerken, pH 3.0 için, egride (egrinin en dik kismi) erken zaman noktalarindan elde edilen gerçek çözünme degerleri tablet 1 için yaklasik 0.38 mg/cm2/dakika ve tablet 2 için 0.39 mg/cm2/dakika idi. Daha sonraki zaman noktalarinda, tablet 1 ve 2 için 0.01 mg/cm2/dakikalik gerçek çözünme degerleri Daha büyük bir parti bis-besilat hidrat tuzu asagidaki prosedür kullanilarak hazirlandi.

Bir bulamaç olusturmak için yuvarlak tabanli bir sisede yaklasik 14 g Bilesik 1'e yaklasik 20 mL aseton, yaklasik olarak ilave edildi. Ayri bir sisede, asidi çözmek için 2 esdeger benzensülfonik aside yaklasik 10 mL aseton eklenmistir. Asit çözeltisi. daha sonra yaklasik O°C'de karistirilirken, küçük bölmelerde serbest baz bulamaca eklenmistir. Elde edilen bulamaç daha sonra ortam sicakliginda yaklasik 2 saat karistirmaya birakildi. Daha sonra ortam sicakliginda yaklasik 3 saat daha karistirilmadan önce 2 gün yaklasik 5°C yerlestirildi. Aseton daha sonra çikarildi ve maddeye yaklasik 20 mL su ilave edildi. Bulamaç, yaklasik 1 günde 2 saatlik döngülerle oda sicakligina getirildi (0°C - ortam sicakligi (yaklasik 22°C)). Kati daha sonra filtrasyon yoluyla izole edildi ve analizden önce vakum altinda çevre kosullarinda kurumaya birakildi. Kuruma yaklasik 10 gün sürdürüldü.

Bu daha büyük partiden alinan madde özellikleri, yukarida tarif edilenlere benzer olmustur. Bu özelliklere ek olarak, bis-besilat hidratin 2 saat boyunca tezgahta birakilmis ve TGA'nin tekrar gerçeklestirilmis ve numunenin nihai TGA'da kilo kaybi toplam yaklasik %45 olmustur. Ortam kosullarina maruz kaldiginda geri kazanildigi için, kalan suyun %2'sini kurumaya birakmak mümkün görünmemektedir. Ayni zamanda, KF titrasyonu, maddenin su içeriginin, yaklasik %23.97 oldugunu ortaya koymustur. Yaklasik agirlikça %4 su, bir dihidrat ile teorik olarak karsilik gelecektir, TGA'daki agirlik kaybi, baslangiçtan baslayarak, yaklasik 1 esdeger suya karsilik gelen daha açik bir ikinci agirlik kaybi ile basliyor gibi görünmektedir. Madde muhtemelen ilk TGA agirlik kaybina yol açan bir miktar higroskopiklik göstermektedir.

Mono-maleat Tuzunun Sekonder Elegi Yaklasik 3 mL diklorometan, bir bulamaç olusturmak için yaklasik 200 mg Bilesik 1'e eklenmistir. Ayri bir sisede, asidi çözmek Için 1 esdeger maleik aside yaklasik 1 mL diklorometan eklenmistir. Asit çözeltisi daha sonra karistirilirken küçük miktarlarda küçük bölüntülere eklenmistir. Elde edilen bulamaç sari renktedir. Reaksiyon yaklasik 1.5 gün 0°C ile ortam sicakligi arasinda (yaklasik 22°C) karistirilmis ve ortamda izole edilmeden ve kurutulmadan önce 2 gün daha yaklasik 4°C'de kalmistir. Madde, oda sicakliginda vakum altinda (yaklasik 22°C) yaklasik 2 gün kurutulmustur.

XRPD analizi (Sekil 24), maddenin kristalin oldugunu gösterdi. Difraktogram, primer tuz eleginde elde edilen küçük ölçekli mono-maleat Form l difraktogram ile tutarlidir.

TGA/DTA, vakum altinda ortam sicakliginda 2 gün kurutulduktan sonra gerçeklestirildi.

TGA, baslangiçta baglanmamis nem veya çözücüye bagli olarak %0.4'Iük bir kilo kaybi gösterdi. Daha büyük %10.9”luk kilo kaybi, DTA'daki yaklasik 145-185°C arasinda endotermik/ekzotermik olaylar ile iliskilidir, ardindan muhtemel bozulma nedeniyle daha fazla kilo kaybi olmustur (Sekil 25).

DSC analizi, 160.4°C baslangiçta bir endoterm (pik 163.8°C) göstermistir, bunu direk olarak tekrar kristallesme ve sonra nihai degradasyona bagli olarak bir ekzoterm izlemistir (Sekil 26). 1H NMR spektroskopisi (Sekil 27), Bilesik 1:maleik asitin yaklasik 1:1 stokiyometrisini gösterdi. Spektrumda diklorometan mevcut degildi. Bu nedenle, mono-maleat tuzu solvatlanmis görülmemektedir.

Bis-hidroklorid Tuzunun Sekonder Taranmasi (Form l) Bir bulamaç olusturmak için yaklasik yaklasik 200 mg Bilesik 1'e ilave edildi. Ayri bir sisede, 2 esdeger hidroklorik aside yaklasik 1 mL asetonitril: H2O (90:10) ilave edildi. Asit çözeltisi daha sonra karistirilirken küçük miktarlarda küçük bölüntülere eklenmistir. Reaksiyon O°C ile ortam sicakligi arasinda yaklasik 1.5 gün (yaklasik 22°C) karistirildi ve ortam sicakliginda izole edilmeden ve kurutulmadan önce 2 gün daha yaklasik 4°C*de kaldi. Madde, oda sicakliginda vakum altinda (yaklasik 22°C) yaklasik 2 gün kurutulmustur.

XRPD analizi (Sekil 28), maddenin kristalin oldugunu gösterdi. Difraktogram, birincil tuz ekrani sirasinda elde edilen küçük ölçekli bis-hidroklorid Form I difraktogram ile tutarlidir.

TGA/DTA, vakum altinda ortam sicakliginda 2 gün kurutulduktan sonra gerçeklestirildi.

TGA, yaklasik 180°C'de %2.7'Iik bir kilo kaybi gösterdi. Daha büyük %4.3'Iük kilo kaybi, DTA izindeki yaklasik 180-210°C arasinda endoterm ile iliskilidir (Sekil 29).

DSC analizi, yaklasik 30-160°C arasinda genis bir endoterm oldugunu gösterdi. Daha sonra 206.4°C baslangiçta (en yüksek 226.5°C) baska bir endoterm bulunur, bunu dogrudan 238.2°C'de en küçük bir endoterm izler (Sekil 30).

Karl Fischer analizi, yaklasik %33 su içerigi (bir monohidrat için gerekli olan %2,8 su) göstermistir. 1H NMR spektroskopisi (Sekil 31), spektrumun, Bilesik 1 ile karsilastirildiginda, kaydigini gösterdi, bu muhtemelen tuz olusumunu göstermektedir. Bozunma belirtileri görülmemistir. Serbest baz pikinin, asetonitril için bölge ile kismen örtüstügü görülmektedir, ancak önemli miktarda asetonitril mevcut degildir.

Hidrobromit Tuzu Sekonder Elegi (1 esdeger) Bir bulamaç olusturmak için yaklasik 1 g Bilesik 1 serbest baza yaklasik 5 mL asetonitril:su (%10) ilave edildi. Ayri bir sisede, yaklasik 3 mL asetonitril:su (%10) 1 esdeger hidrobromik aside (%48) ilave edildi. Asit çözeltisi daha sonra karistirilarak ve O-5°C arasinda bir sicaklikta muhafaza edilirken serbest baz bulamacina 1 saatlik bir süre zarfinda damla damla ilave edildi. Asidin tam olarak eklenmesinden sonra, 3 mL daha asetonitril:su (%10) ilave edildi. Reaksiyon ortam sicakliginda (yaklasik 22°C) izole edilmeden ve kurutulmadan önce ortam sicakliginda yaklasik 1 gün (yaklasik 22°C) karistirildi. %79 verim elde edildi.

XRPD analizi (Sekil 32) islak numune üzerinde ve kurutulduktan sonra gerçeklestirilmistir. Analiz, maddenin kurutma üzerine bir form degisikligine ugradigini gösterdi. Ölçeklendirilmis maddenin, hem kurutmadan önce hem de sonra difraktogrami, birincil elek hidrobromür numunesinin difraktogramindan farkli olmustur.

TGA/DTA, büyük olasilikla baglanmamis nem veya çözücüye bagli olarak, baslangiçta baska kilo kaybi görülmedi. (Sekil 33).

DSC analizi (Sekil 34), büyük olasilikla baglanmamis çözücü/suya bagli olarak baslangiçtan itibaren genis bir endoterm gösterdi. Daha sonra baslangiçta yaklasik 230°C'de (en yüksek 238°C) bir ikinci endoterm görülmüstür ve ardindan muhtemelen bozunma görünecektir.

Polarize Isik Mikroskobu, açikça tanimlanmayan morfolojiye sahip olan çok küçük partiküller gösterdi (gösterilmemistir). kaymalar gösterdi. 1H NMR spektroskopisi (Sekil 36), serbest baz ile karsilastirildiginda bir dizi pik kaymasi gösterdi. 90 RH arasindaki su alimi çok az histerezis göstermektedir ve geri dönüsümlüdür. Post DVS XRPD analizi, polimorfik formun, degisen RH % kosullarina (gösterilmemistir) maruz kaldiktan sonra tutarli kaldigi göstermistir.

Karl Fischer Kulometrisi yaklasik %1,65'Iik su içerigi göstermistir.

HPLC saflik degerlendirmesi, hidrobromür tuzu için yaklasik %975 bir saflik göstermistir, ana pik yaklasik 13 dakika bir tutma süresini elüte etmistir.

Hidrobromür tuzunun bulamaçlari, aseton:su karisimlarinda (%3, %5 ve %10) olusturuldu ve oda sicakliginda yaklasik 3 gün karistirildi. Elde edilen kati maddeler daha sonra bulamaçta herhangi bir degisiklik olup olmadigini belirlemek için XRPD ile analiz edildi. XRPD analizinden elde edilen hidrasyon çalismasi sonuçlari (Sekil 38) Tablo 8'de özetlenmistir.

Tablo 8. Hidrasyon Çalismasi Sonuçlari Çözücü Bulamaç Sonucu Sistemi Aseton:Su Girdi hidrobromür formuna karsilik gelir. Kristallilikte (3%) iyilesme.

Aset0n28u Girdi hidrobromür formuna karsilik gelir. Kristallilikte (3%) iyilesme.

Aseton:8u Girdi hidrobromür formuna karsilik gelir. Kristallilikte (3%) iyilesme.

Hidrobromür tuzu, ortam sicakliginda (yaklasik 22°C) deiyonize su içinde bulamaç haline getirilmistir. Bir kati örnek 1, 24 ve 48 saatte alindi ve XRPD ile analiz edildi.

Süpernatantin pH degeri de izlendi. XRPD analizinden elde edilen Tuz Orantisizligi çalismasi sonuçlari (Sekil 39) Tablo 9'da özetlenmistir.

Tablo 9. Orantisizlik Çalismasi Sonuçlari pH XRPD noktasi 1 saat pH Madde, giris hidrobromür malzemesinin bir karisimi ve 1 termodinamik çözünürlük çalismalari sirasinda maddenin çesitli pH çözeltilerinde bulamaç haline getirilmesinden elde edilen kati birform gibi görünmektedir. 24 saat pH Madde, giris hidrobromür malzemesinin bir karisimi ve 1 termodinamik çözünürlük çalismalari sirasinda maddenin çesitli pH çözeltilerinde bulamaç haline getirilmesinden elde edilen kati birform gibi görünmektedir. 48 saat pH Madde, giris hidrobromür malzemesinin bir karisimi ve 1 termodinamik çözünürlük çalismalari sirasinda maddenin çesitli pH çözeltilerinde bulamaç haline getirilmesinden elde edilen kati bir form gibi görünmektedir.

Hidrobromür tuzu stabiliteyi belirlemek için 40°C/%75 RH (açik ve kapali sise) ve 80°C (açik sise) ortamlarina 1 hafta maruz birakilmistir. Ortaya çikan kati maddeler, herhangi bir degisiklik olup olmadigini belirlemek Için XRPD ve HPLC ile analiz edildi. 1 Hafta stabilite çalismasi XRPD'den elde edilir (Sekil 40) ve açik ve kapali bir sise ile 40°C/%75 RH'de HPLC analizi ve 80°C açik bir sise kullanilarak Tablo 10'da gösterilmistir.

Tablo 10. 1 Hafta Kararlilik Çalismasi Sonuçlari Kosul HPLC XRPD 40°C/ 75 %RH (kapali 97 20/ Depolama sirasinda polimorfik form degisikligi sise) ' o gözlenmez. 40°C! 75 %RH (açik 97 20/ Depolama sirasinda polimorfik form degisikligi sise) ' o gözlenmez.

Kosul HPLC 80°C açik sise 97.1% Hidrobromür tuzunun bulamaçlari, çesitli pH (pH 1; pH 3; pH 4.5 ve pH 6.2) ortamlarinda olusturuldi ve yaklasik 24 saat boyunca çalkalandi. 24 saat sonra, bulamaçlar süzüldü ve çözelti, çesitli pH seviyelerindeki çözünürlügü belirlemek için HPLC ile analiz edildi. Kalan katilar da, kati formda herhangi bir degisiklik meydana gelip gelmedigini belirlemek için XRPD analizi ile analiz edildi. Tampon çözeltileri için, pH 1, pH 3, 4.5 ve 6.2 için sitrik asit/sodyum Sitrat kombinasyonlari için KCI/HCI kullanilmistir. Termodinamik çözünürlük çalismalari Tablo 11'de gösterilen sonuçlari gösterdi.

Depolama sirasinda polimorfik form degisikligi gözlenmez.

Tablo 11. Termodinamik Çözünürlük Sonuçlari pH Kullanilan çözünürlük tamponlar (mg/ml) Sitrik asit/ Sodyum 0.21 Sitrik asit/ Sodyum 0.08 Fazla katilarin XRPD'si (Sekil 41) XRPD analizi ile baskin olarak sekilsiz görünür. Kati madde bir bulamaç olarak bir XRPD numune tutucusuna yerlestirildikten sonra bir sakiz haline dönüstürüldü.

Difraktogram, giris hidrobromür maddesinden, Bilesik 1 serbest bazinin bilinen tüm formlarindan ve tampon preparasyonunda kullanilan sitrik asitten farkli görünür. Difraktogram da, bis-besilat tuzu üzerinde gerçeklestirilen termodinamik çözünürlük deneyleri için elde edilen difraktogramlara karsilik geliyor gibi görünmektedir.

Difraktogram, giris hidrobromür maddesinden, Bilesik 1 serbest bazinin bilinen tüm formlarindan ve tampon preparasyonunda kullanilan sitrik asitten pH Kullanilan Çözünürlük Fazla katilarin XRPD'si (Sekil 41) tamponlar (mg/ml) farkli görünür. Difraktogram da, bis-besilat tuzu üzerinde gerçeklestirilen termodinamik çözünürlük deneyleri için elde edilen difraktogramlara karsilik geliyor gibi görünmektedir.

Difraktogram, giris hidrobromür maddesinden, Bilesik1 serbest bazinin bilinen tüm formlarindan ve tampon H Sitrik asit/ preparasyonunda kullanilan sitrik asitten 6 2 Sodyum 0.03 farkli gorunur. Difraktogram da, bis-besilat Sitrat tuzu üzerinde gerçeklestirilen termodinamik çözünürlük deneyleri için elde edilen difraktogramlara karsilik geliyor gibi görünmektedir. pH 3.0, 4.5 ve 6.2 deneyleri için difraktogramlar, giris maddesinden ve hidrobromür tuzu ve Bilesik 1 serbest bazinin tüm tanimlanmis formlarindan farkli çikmistir.

Difraktogramlar ayrica, tamponlari olusturmak için kullanilan katilarin difraktogramlarindan farkli olarak ortaya çikmistir. Bu pH tamponlari kullanilarak elde edilen çözünürlük degerleri bu nedenle baslangiçta çözeltilere yerlestirilmis olan hidrobromür tuzunu temsil etmemektedir.

Malzemenin bir kaliba yerlestirilmesiyle (çap: 13 mm) yaklasik 100-120 mg madde disklere sikistirilmis ve kaliba yaklasik 2 dakika boyunca bir hidrolik preste 5 ton altinda sikistirilmistir. Ortami 100 rpm'de karistirmak için kürekler içeren bir Sotax ATT (EP2 ve USP2'ye uygun) çözünme araci kullanilmistir. Sitrat/fosfat tamponu kullanilarak pH 3 (%1 SDS) ve pH çözünme ortami hazirlandi. Bütün materyaller 750 ml tampon ortam içinde test edildi. Diskler, zaman = 0 saniyede eklenmistir ve karistirma baslamadan önce çözünme kabinin dibine kadar sogumaya zamanlarinda çözünme kaplarindan çikarildi ve HPLC-UV ile çözünmüs API için test edildi. Çözünme testleri iki kopya halinde gerçeklestirilmistir. Her iki çözünme ortami için, baslangiç zaman noktalarinin tepe alanlari (15 dakikaya kadar), kantifikasyon sinirinin altina düsmüstür, bununla birlikte, Çözünme hizi ile zamana karsi kompenasyonu yapilirken, egrinin en dik kismi bu erken zaman noktalarinda ortaya çikmaktadir. Çözünme hizinin Zamana karsi egrisini çizerken (Sekil 42), pH 4.5 için, egri üzerindeki erken zaman noktalarindan elde edilen gerçek çözünme degerleri (egrinin en dik kismi) Çözünme hizinin Zamana karsi egrisini çizerken (Sekil 43), pH 3.0 için egri üzerindeki (egrinin en dik kismi) erken zaman noktalarindan elde edilen gerçek çözünme degerleri tablet 1 ve 2 için de yaklasik 0.35 mg/om2/dakika idi.

Hidrobromit Tuzu Sekonder Elegi (2 esdeger) Bir bulamaç olusturmak için yaklasik 200 mg Bilesik 1'e yaklasik 1 mL metanol ilave edildi. Ayri bir sisede, yaklasik 1 mL metanol 2 esdeger hidrobromik aside (%48) ilave edildi. Asit çözeltisi daha sonra karistirilarak ve O-5°C arasinda bir sicaklikta muhafaza edilirken serbest baz bulamacina 1 saatlik bir süre zarfinda damla damla ilave edildi.

Asidin tam olarak eklenmesinden sonra, 1 mL metanol daha ilave edildi. Reaksiyon izole edilmeden ve kurutulmadan önce yaklasik 3 saat karistirildi. %68 verim elde XRPD analizi (Sekil 44) filtrasyondan sonra gerçeklestirildi ve elde edilen difraktogram, birincil tuz ekraninda hem 1 hem de 2 esdegeri HBr kullanilarak elde edilen Form I maddesi ile tutarliyd i.

TGA/DTA (Sekil 45), büyük olasilikla baglanmamis nem veya çözücüden dolayi baslangiçta yaklasik 100°C'de yaklasik %1.2'Iik bir kilo kaybi gösterdi. Baslangiçta yaklasik 230°C'de bozunmadan önce baska kilo kaybi görülmedi. TGA/DTA, 1 esdegerli ölçeklendirilmis form örnegi 6 için elde edilen iz ile benzerdir. kiyasla bir dizi farklilik ve kayma göstermistir.

Hidrobromit Tuzu Sekonder Elegi (Bilinmeyen Form) Hidrobromür tuzu üzerinde gerçeklestirilen termodinamik çözünürlük deneyleri, bilinmeyen bir kati formun olusmasi ile sonuçlanmistir. Bu formu karakterize etme tesebbüslerinde oldugu gibi, maddenin bulamaç haline getirilmesi sirasinda bu forma dönüsüm oranini belirlemek için asagidaki deneyler gerçeklestirilmistir. Baslangiçta, yaklasik 100 mg hidrobromür (1 esdeger) madde, ortam sicakliginda pH 6.2 sulu çözeltisi içinde bulamaç haline getirilmis ve XRPD analizi, 5 dakika, 1 saat, 2 saat, 4 saat ve 8 saat zaman noktalarinda gerçeklestirilmistir. Daha sonra analiz, dönüstürülmüs madde üzerinde de gerçeklestirilmistir.

Kati maddenin sulu bir pH 6.2 ortaminda 5 dakika, 1 saat, 2 saat, 4 saat ve 8 saat süreyle bulamaç haline getirilmesinden sonra hidrobromür (1 esdeger) tuz numunesi üzerinde gerçeklestirilen XRPD analizi (Sekil 47) bilinmeyen kati forma 2-4 saat arasinda dönüstügünü göstermektedir.

Maddenin bir bulamaci üzerinde gerçeklestirilen PLM analizi, çok küçük bir partikül büyüklügü gösterdi. Bazi çift kirilma gözlemlenmistir (gösterilmemistir). Kuruduktan sonra malzeme cam benzeri olmustur. 1H NMR analizi hem serbest baz spektrumundan hem de hidrobromür spektrumundan pik pozisyonlari açisindan farkli olan bir spektrum gösteren bu madde üzerinde gerçeklestirilmistir (Sekil 48).

Cam benzeri malzeme üzerinde DSC analizi de yapilmistir, bununla birlikte, genis bir endoterm baslangiç yaklasik 110°C`den itibaren yaklasik olarak görülmüs, bunu amorf maddenin bir model karakteristigi izlemektedir (Sekil 49).

Bilesik 1 serbest bazinin ve bis-besilat hidratin (analiz için bu formun daha fazlasini üretme girisimlerinde gerçeklestirilen) bulamaç deneyi, bu bilinmeyen kati formun üretilmesinde basarisiz olmustur. Serbest baz bulamaci için, malzeme serbest baz Form l olarak kalmistir ve bis-besilat hidrat bulamaci için, malzeme bir miktar kristallik kaybetmistir, fakat bis-besilat hidrat olarak kalmistir (Sekil 50).

Hidrobromür (1 esdegeri) tuzunun daha fazla büyütülmesi ve sonrasinda bir pH 6.2 sulu ortam içinde bulamaç haline getirilmesi, bu bilinmeyen kati formun elde edilmesine neden olmustur (Sekil 51), ancak sinterlenmis bir filtreden ve çok sayida filtre kagidindan geçen kati maddeyi filtrelemedeki tüm girisimler küçük partikül büyüklügüne bagli olarak basarisiz olmustur. Yine, çözücünün buharlastirilmasi girisimleri, elde edilen cam benzeri bir madde ile sonuçlanmistir. Bu, bilinmeyen formun izole edildiginde kararsiz oldugunu göstermektedir.

Hidrobromit Tuzunun Üçüncül Elegi (1 esdeger) Bir bulamaç olusturmak için yuvarlak tabanli bir sisede yaklasik 20 g Bilesik 1'e yaklasik 85 mL asetonitrilzsu (90:10) yaklasik olarak ilave edildi. Ayri bir sisede, 1 esdegerde hidrojen bromür (yaklasik ilave edildi. Asit çözeltisi daha sonra karistirilirken serbest baz bulamacina küçük miktarlarda yaklasik 4°C altinda eklenmistir. Elde edilen bulamaç daha sonra oda sicakliginda yaklasik 2 saat karistirmaya birakildi. Reaksiyon daha sonra ortam sicakliginda 4 saat daha karistirilmadan önce 1 gün boyunca yak/asik 5°C*ye yerlestirldi. Reaksiyon daha sonra filtrelendi ve kati ortam sicakliginda (yaklasik 22°C) vakum altinda kurutuldu. Kuruma yaklasik 2 gün sürdürüldü. Kurutulduktan sonra maddenin kismen kristal yapisindan dolayi, malzeme daha sonra yaklasik 50 mL bir asetonzsu (90:10) karisimi içinde bulamaç haline getirildi. Reaksiyon 4-22°C sicaklik arasinda yaklasik 2 gün karistirarak 1 saat döngüye birakildi. Reaksiyon daha sonra analiz edilmeden önce süzüldü ve oda sicakliginda yaklasik 4 gün boyunca kurutuldu.

Bulamaçtan sonraki verim 16.4 gr (%63) idi.

Baslangiç büyütme maddesi islak iken gerçeklestirilen XRPD analizi (Sekil 52), numunenin oldukça kristalin oldugunu gösterdi. Kurutulduktan sonra kati, farkli bir polimorfik forma dönüstürüldü ve ayrica bir miktar kristalligini kaybetti. Madde üzerinde gerçeklestirilen XRPD analizi (Sekil 53), aseton:su ( %10) içinde daha fazla bulamaç haline getirildikten sonra gerçeklestirilir ve müteakip kurutma, kristalin bir madde ortaya çikarmistir. Difraktogram, Örnek 1'de kurutulduktan sonra elde edilen daha küçük ölçekli hidrobromür örnegine karsilik geldi.

Spektrum ayrica Örnek 1'deki hidrobromür tuzu için elde edilen spektrum ile tutarli görünmüstür.

PLM (gösterilmemistir), tanimlanmamis morfoloji ve küçük bir çift kirilma göstermeyen küçük partiküller gösterdi. 1H NMR (Sekil 55) serbest bazla karsilastirildiginda bir dizi pik kaymasi gösterdi.

Spektrumda küçük bir stoikiometrik olmayan aseton miktari mevcuttu.

TGA/DTA (Sekil 56), yaklasik olarak baslangicindan itibaren baglanmamis nem veya çözücüye bagli olarak yaklasik %04 bir kilo kaybi gösterdi. Baslangiç yaklasik 230“C'de yaklasik olarak bozunma öncesinde baska önemli agirlik kayiplari görülmemistir.

DSC analizi (Sekil 57), büyük olasilikla baglanmamis çözücü/suya bagli olarak sig, genis bir endoterm gösterdi. Daha sonra baslangiç yaklasik 240°C'de (en yüksek 244°C) bir ikinci endoterm mevcuttu, ardindan muhtemelen bozunacaktir.

KF analizi, maddesin su içeriginin, yaklasik %076 oldugunu belirlemistir.

HPLC saflik tayini, yaklasik %98.1 bir saflik gösterdi.

Malzemedeki karbon, hidrojen ve azot içerigi, numunelerin, bir ana analiz sisteminin otomatik örnekleyici tamburunun içine yerlestirilen bir teneke kapsül içine yerlestirilmesiyle belirlendi. Numune ortami sürekli bir helyum akisi ile temizlendi ve numuneler önceden ayarlanan araliklarda 900°C'de tutulan dikey bir kuartz tüpüne damlatildi. Yanma gazlarinin karisimi ayrildi ve karisimin bireysel bilesenlerinin konsantrasyonu ile orantili bir sinyal veren bir termal iletkenlik detektörü ile tespit edildi.

Materyaldeki brom içerigi, numunenin oksijen sisesi yanmasi ile belirlendi. Yanma ve çözelti içine emilme gerçeklestiginde, numuneler kalibre edilmis Merkürik Nitrat çözeltisi kullanilarak titre edildi. Elemental analiz (CHN ve bromid) asagidaki yüzdeleri gösterdi: ELEMENT C H N Br Iyon kromatografisi, sulu çözeltilerdeki iyonlarin analizi için bir Metrohm 761 Kompakt Iyon Kromatografi kullanilarak gerçeklestirildi. Kalibrasyon standartlari, sertifikali 1000 ppm stok çözeltilerden hazirlanmistir. Iyon kromatografisi %12.38 bromid varligini gösterdi.

Malzeme tarafindan tutulan suyun çikarilmasinin etkisini incelemek için (uzun süreli kurutma sürelerine ragmen) küçük bir numune bir TGA tavada 100°C'ye isitildi ve XRPD analizi yapildi (Sekil 58). Analiz, kristallikte bir miktar kayip oldugunu gösterir, ancak polimorfik form, isitma ile yaklasik %0.5 su çikarilmasi sonrasi tutarli kalir.

Bununla birlikte, malzeme hafif higroskopik görünmektedir.

Hidrobromit Tuzunun Büyük Ölçekli Preparasyonu (1 esdeger) Yaklasik olarak 1 L aseton:su (90:10) reaktör sicakligi 4°C'ye ayarlanmis bir 5 L reaksiyon kabi içinde yaklasik 319 g Bilesik 1'e eklenmistir. Bir süspansiyon elde edilmistir. Süspansiyon 450 rpm'de karistirildi. Ayri bir sisede, 1 esdegerde hidrojen bromid (%48) (yaklasik 65 mL), yaklasik karisimina eklenmistir. Asit çözeltisi daha sonra 1 saat boyunca 5 L'Iik bir reaktöre ilave edildi ve bu arada yaklasik 4°C sicaklik korunmustur. 30 dakika sonra reaktöre 700 mL aseton:su (90:10) ilave edildi. HBr çözeltisinin tamamen eklenmesinden sonra, reaktör sicakligi 2 saat süresince 20°C'ye yükseltildi. Reaksiyon daha sonra yaklasik 4°C'ye yeniden sogutuldu ve bu sicaklik 3 saat korundu. Reaksiyon karisimi daha sonra süzüldü ve 3 gün boyunca ortam sicakliginda (yaklasik 22°C) vakum altinda kurutuldu.

Kurutma islemi sirasinda kati periyodik olarak karistirilmistir. Kurutulduktan sonraki verim 258.1 gr ( %71) idi.

Baslangiç büyütme maddesi islak iken gerçeklestirilen XRPD analizi (Sekil 59), numunenin oldukça kristalli oldugunu gösterdi. Kurutulduktan sonra, kati farkli bir polimorfik forma dönüstürüldü (Sekil 60). Kurutulan materyal, birincil tuz eleginde elde edilen ile ayni formdadir.

Spektrum ayrica Örnekler 1 ve 7'de hazirlanan hidrobromür tuzu için elde edilen spektrumlarla tutarli olarak ortaya çikmistir.

PLM analizi, islak oldugunda (gösterilmemistir) igne benzeri, lifli bir morfoloji gösterdi.

Kurutma ve dolayisiyla polimorf dönüsümden sonra, igne benzeri morfoloji, küçük partiküller ile sonuçlandi. 1H NMR (Sekil 62) serbest bazla karsilastirildiginda bir dizi pik kaymasi gösterdi.

Spektrumda eser miktarda aseton vardi.

TGA/DTA (Sekil 63), yaklasik olarak baslangicindan itibaren baglanmamis nem veya çözücüye bagli olarak yaklasik %04 bir kilo kaybi gösterdi. Baslangiç yaklasik 230°C`de yaklasik olarak bozunma öncesinde baska önemli agirlik kayiplari görülmemistir. Bu nedenle, malzeme uzun kurutma sürelerine ragmen çevre kosullarinda yaklasik % 0.5 su tutmaktadir ve bu nedenle hafif higroskopik görünmektedir.

DSC analizi (Sekil 64), büyük olasilikla baglanmamis çözücü/suya bagli olarak sig, genis bir endoterm gösterdi. Daha sonra baslangiç yaklasik 241°C'de (en yüksek 245°C) bir ikinci endoterm mevcuttu, ardindan muhtemelen bozunacaktir.

KF analizi, maddesin su içeriginin, yaklasik %074 oldugunu gösterdi.

HPLC saflik tayini, yaklasik %99.1 bir saflik gösterdi.

Hidrobromür tuzunun bulamaçlari, pH , pH 4.5 (sitrat tamponu) ve pH 6.2 (sitrat tamponu) yani sira HBr ( %48) kullanilarak 2'nin altina düsen bir pH'a sahip çözelti tamponlu sulu ortam içinde hazirlandi. Ilgili bulamaçlar 22°C'de 24 saat süreyle çalkalandi. Katilar daha sonra filtrelenerek çikarildi ve XRPD analizi ile test edildi. Ana çözeltiler, API çözünürlügünü belirlemek için HPLC ile analiz edildi. Çesitli pH ortamlarinda HPLC çözünürlük saptamalari asagidaki sonuçlari gösterdi: H k l Conc. p s (mgImL) HBr kullanilarak 2'nin altina düsen pH'ye sahip sulu 3 52 çözelti ' pH 4.09 pH 3.0 (sitrat tamponu) 0.20 pH 4.5 (sitrat tamponu) 0.17 pH 6.2 (sitrat tamponu) 0.04 Çözünürlük deneylerinden sonra (Sekil 65) geri kazanilan katilarin XRPD analizi, tüm örneklerin, daha önce orantisizlik çalismalarindan ve pH tamponlari >pH 3'e sahip hidrobromür tuzunun daha önceki bulamaçlardan saptanan bir formun izlerini gösteren pH 3.0, 4.5 ve 6.2 tamponlarinda bulunan örneklerle, girdi hidrobromür tuzu maddesi ile baskin olarak iliskili oldugunu gösterdi.

Elemental analiz (CHN ve bromid) asagidaki yüzdeleri gösterdi: ELEMENT C H N Br Büyütülen maddenin küçük bir bulamaci, yaklasik 1.5 ay 4°C'de depolandi. Maddenin PLM analizi ile yeniden analiz edilmesi üzerine, kristaller daha önce (gösterilmemistir) gözlemlenen lifli, igne benzeri partiküllere kiyasla çok düz, çubuk sekilli partiküller olarak ortaya çikmistir. Madde, fibröz igneye benzer kristallerden düz, çubuk benzeri kristallere kadar kristal morfolojisinde bir degisiklik ile kurutulduktan sonra elde edilen ile ayni forma dönüstürüldü. XRPD analizi (Sekil 66), kuru hidrobromür tuzu karsilik gelen bir difraktogrami göstermektedir. Pikler, difraktogramda tercih edilen yönelime bakildiginda çok keskin görünmektedir.

Hidrobromür Tuzunun Primer Polimorf Elegi Amorf Malzemenin Preparasyonu. Hidrobromür tuzu malzemesi, numunenin asiri isinmasini önlemek için 5 dakika arayla yaklasik 25 dakika Retsch Ball Mil kullanilarak ögütülmüstür. Numune daha sonra formu belirlemek için XRPD ile ve degradasyonu kontrol etmek için HPLC ile analiz edildi. Ögütme sonrasi XRPD analizi, hidrobromür tuzu maddesinin, yaklasik %.

Hem çözünürlügü arttirmak hem de elek çalismasini belirli bir forma dogru saptirmamak için amorf materyal arzu edilmistir. Çözücü Çözünürlük Elegi. 24 sisenin her birine yaklasik 10 mg amorf hidrobromür tuzu yerlestirildi ve sisenin uygun çözücü sisteminin 5 hacim bölüntüleri ilave edildi. Her ilave arasinda, karisim çözünme için kontrol edildi. Bu prosedür, çözünme gözlenene kadar veya 100 hacim çözücü ilave edilene kadar sürdürüldü. Amorf hidrobromür tuzu malzemesinin, 24 çözücü sisteminin 3'ünde yüksek oranda çözünür oldugu, ancak kalan çözücülerde düsük çözünürlük sergiledigi bulunmustur. 24 çözücü sistemindeki amorf hidrobromür tuzunun yaklasik çözünürlük degerleri Tablo 12'de sunulmustur: Tablo 12. Seçilen Çözücülerde Yaklasik Çözünürlük Çözücü Yaklasik Çözünürlük (mg/mL) Aseton <10 Aseton:Su (% 10) <10 Asetonitril <10 1-butanol <10 Sikloheksan <10 Çözücü Yaklasik Çözünürlük (mgImL) diklorometan <10 Diizopropil eter <10 dimetilformamid yaklasik 67 Dimetil sülfoksit yaklasik 50 1,4-Dioksan <10 Etanol <10 EtiI asetat <10 heptan <10 Izopropil asetat <10 3-MetiI-1-butanol <10 Metil etil keton <10 Metil izobütil keton <10 N-MetiI-2-pirrolidon yaklasik 20 nitrometan <10 2-Pr0pan0l <10 tert-butilmetil eter <10 Tetrahidrofuran <10 tolüen <10 Sicaklik Döngüsü Deneyleri. Çözünürlük yaklasimi deneylerinden elde edilen sonuçlar, sicaklik döngüsü için bulamaçlar hazirlamak için kullanildi. Bulamaçlar 72 saatlik bir süre boyunca 4 saatlik döngülerle 4°C ve 25°C arasinda sicakliga getirilmistir (bulamaçlar 4 saat 4°C'de tutulmus, ardindan 4 saat ortam sicakliginda tutulmustur, sogutma/isitma oranlari 4 saatlik tutma süreleri sonrasi yak/asik 1°C/dakika idi). Kati malzeme analiz için geri kazanilmistir. Çarpisma Sogutma Deneyleri. Çarpisma sogutma deneyleri, seçilen 24 çözücü sisteminin her birinde maddenin doymus çözeltilerinin, en az 48 saat boyunca 2°C ve - 18°C ortamlarda yerlestirilmesiyle gerçeklestirilmistir. Analiz için herhangi bir kati madde daha sonra geri kazanildi.

Hizli Buharlastirma Deneyleri. Hizli buharlastirma deneyleri, çözücüler, 24 çözücü sisteminin her birinde, vakum altinda, doymus, filtrelenmis çözeltilerden çözücüler buharlastirilarak gerçeklestirilmistir. Daha sonra herhangi bir kati malzeme çözülmüs ve çözücü kuruyana kadar buharlastirildiktan sonra analiz edilmistir.

Anti-çözücü Ekleme Deneyleri. Anti-çözücü ekleme deneyleri, seçilen anti-çözücüin, seçilen 24 çözücü sisteminin her birinde, maddenin doymus, filtrelenmis solüsyonlarina eklenmesiyle ortam sicakliginda gerçeklestirilmistir. Seçilen anti-çözücü heptan, tert- butilmetil eter ve su heptanla karismaz çözücüler için kullanildi. Anti-çözücünün eklenmesi, daha fazla çökelme olmayacak sekilde veya daha fazla anti-çözücü ilave edilinceye kadar sürdürüldü. Form degisikliklerinin önlenmesi için herhangi bir kati madde hizli bir sekilde geri kazanildi ve analiz edildi.

Yavas Buharlasma Deneyleri. Yavas buharlasma deneyleri, çözücülerin, ortam kosullarinda 24 çözücü sisteminin her birinde, maddenin doymus, filtrelenmis çözeltilerinden buharlastirilmasiyla gerçeklestirilmistir. Daha sonra herhangi bir kati malzeme çözülmüs ve çözücü kuruyana kadar buharlastirildiktan sonra analiz edilmistir.

Solvatlanmis Formlarin Desolvasyonu. Potansiyel solvatlanmis formlar, bir TGA cihazinda, baslangiç kilo kaybinin biraz ötesinde bir sicakliga kadar isitmaya tabi tutuldu. Daha sonra, formun çözücü moleküllerin kaybi nedeniyle degisip degismedigi sonraki XRPD analiziyle belirlenebilir. TGA enstrümantasyonu kullanilarak 180°C`ye isitildiktan sonra, Form V solvatinin XRPD analizi ile Form I'e geri döndügü bulunmustur. Elde edilen difraktogram Sekil 80'de gösterilmektedir. Form VIl'nin desolvasyonu denenmesi, isitmayi takiben bir zamk ile sonuçlanmistir.

Form I'in Islak ve Kuru Örneklerinin Incelenmesi. Baslangiçta, Form 1'in islak numuneleri, XRPD difraktogramlarinda kuru numunelerinkilere göre bazi farkliliklar gösterdi. XRPD analizi, TGA ve XRPD analizi ile birlikte kurutma çalismalari dahil olmak üzere daha ileri arastirmalar gerçeklestirilmistir. Form l için, islak madde, tercih edilen yönelimi gösterdi ve kuru malzemeye kiyasla, difraktogramlarda kayma gözlendi.

Sekil 81, islak bir numune ile karsilastirildiginda ve kurutma asamasindan sonra Form Primer polimorf elek sirasinda gerçeklestirilen deneylerin sonuçlari Tablo 13'te gösterilmistir. Sonuçlar PLM ve XRPD analizinden elde edildi. Genel olarak elek deneyleri sirasinda çoklu potansiyel polimorfik formlarin tanimlandigi görülebilir. o Form I, çoklu sicaklik döngüsü deneylerinden elde edildi. o Susuz bir form olan Form IlI, DMSO'nun hizli buharlasmasindan, 2°C'ye etanolde çarpismadan ve aseton, asetonitril ve etanolden anti-çözücü ilavesinden elde edildi. 0 1,4-dioksan içinde sicaklik döngüsü ile 1,4-dioksan solvati olan Form IV elde 0 Bir DMF solvati olan Form V, sicaklik döngüsünden ve DMF'den hizli buharlasmadan elde edildi. 0 DMSO içinde sicaklik döngüsünden bir DMSO solvati olan Form VI elde edildi. 0 DMSO solvati olan Form VII DMSO'dan yavas buharlasmadan elde edildi.

Tablo 13. Primer Hidrobromit Tuz Eleginin Sonuçlari 3 @S s ;5 âêîgçög m m 8 (1› < Aseton Form I AM/ PLM* AM/ PLM+ NS NS Form III (heptan) 2 Aseton:Su (% 10) FB Form I FBê FBâ FB NS (heptan) 3 Asetonitril Form I* AM/ PLM* AM/ PLM+ NS NS Form III 4 1-butan0l Form I NS AM/ PLM+ NS NS AM/ PLM (heptan) Sikloheksan AM NS NS NS NS NS (heptan) 6 diklorometan Form I AM/ PLM+ AM NS PLM AM/ PLM (heptan) 7 Diizopropil eter Form I NS NS NS NS NS (heptan) 8 dimetilformamid Form V Form I Form V NS NS WD (tBME) 9 Dimetil sülfoksit Form VI Form VII Form IlI NS A M f_ AM (su) 1,4-Di0ksan Form IV NS AM/ PLM+ NS NS NS (heptan) 11 Etanol Form I AM AM Form PLM Form III 12 Etil asetat Form I NS NS NS NS AM / PLM (heptan) 13 heptan AM NS NS NS NS NS (tBME) 14 Izopropil asetat Form I NS NS NS NS AM/ PLM (heptan) 3-MetiI-1-butanol Form I AM/ PLM+ AM/ PLM+ NS NS AM/ PLM (heptan) 16 Metil etil keton Form I AM/ PLM+ AM NS NS AM (heptan) 17 Metil izobütil keton Form I NS NS NS NS AM/ PLM (heptan) 18 N-Metil-2-pirolid0n Form I NS NS NS NS AM (tBME) 19 nitrometan Form I AM/ PLM AM/ PLM NS PLM AM (tBME) 2-Propan0l Form I AM AM NS NS AM/ PLM (heptan) 21 tert-bütilmetil eter Form I NS NS NS NS NS (heptan) 22 Tetrahidrofuran Form l AM/ PLM+ AM/ PLM+ NS NS AM (heptan) 23 tolüen Form l NS NS NS NS NS (heptan) 24 Su FB NS NS NS NS NS AM - amorf kati NS - kati gözlemlenmedi AM/PLM - amorf XRPD ile, PLM ile gözlemlenen çift kirilim FB - Bilesik 1 serbest bazi PLM - PLM ile çift kirilim WD - zayif veri * - zayif kristalin + - açik morfoloji yok ^- sadece 2 pik mevcut; igne benzeri morfoloji Hidrobromit Tuzunun Sekonder Polimorf Elek ve Gelistirilebilirlik DegerlendirmesiBilesik 1'in (1 esdegeri) Form III hidrobromür tuzu, birden fazla deneyden birincil polimorf elek sirasinda elde edildi. Bu form bu nedenle büyütme ve daha ileri analiz için ilerlemistir.

Form III Hidrobromit Tuzunun Preparasyonu. Yaklasik 500 mg amorf Bilesik 2 HBr tuz maddesi yaklasik 6 mL asetonitril içinde bulamaç haline getirilmistir. Süspansiyon daha sonra yaklasik 4 saatlik döngüler boyunca yaklasik 2 gün içinde 4 ila 25°C arasinda sicakliga getirildi. Form III'ün kararsizligi nedeniyle sekonder elek analizi madde nemli oldugunda gerçeklestirildi.

Form III hidrobromür tuzunun büyütülmesi sirasinda madde sari renkte kaldi. XRPD analizi, büyüterek üretilen maddenin kristalin ve küçük ölçekli Form III hidrobromür tuzu difraktogram ile tutarli oldugunu gösterdi. PLM analizi, islak oldugunda çift-kirilma, igne benzeri kristaller gösterdi. Sicak evre mikroskobu, çözücü 40 ila 50°C arasinda kurutuldugunda, kristal morfolojisinin daha çok çubuk benzeri kristallere dönüstügünü gösterdi. Yaklasik 250°C'de, maddenin eriyik oldugu gözlendi. TGA/DTA analizi için TGA tavaya nemli bir örnek III numunesi yerlestirildi. Baglanmamis çözücüye bagli olarak %10.3'Iük bir agirlik kaybi gözlendi. Sicaklik asama mikroskobu ile 40 ila 50°C arasinda meydana gelen form degisikligi, çözücü kaybiyla maskelenmistir. Form l hidrobromür tuzuna karsilik gelen bir baska endoterm, baslangiç yaklasik 239°C'de (en yüksek yaklasik 245°C) gözlemlenmistir. DSC analizi, baslangiç yak/asik 100°C`ye kadar bir baslangiç endotermini gösterdi. Baslangiç 233°C'de (en yüksek yaklasik 247°C) nihai bir endoterm gözlendi. Form I eriyigi ile tutarli görünen IR spektroskopisi, Form I ve lll'ün IR spektrumlari arasinda çok küçük farklar gösterdi.

DVS analizi asagidaki gözlemleri gösterdi: o Çevrim 1 - Sorpsivon %20-90 RH - Numune kademeli olarak yaklasik %1,045 emer. o Çevrim 2 - Desorpsivon %90-0 RH - %90-0 RH arasinda, numune kütle yavas yavas yaklasik %1.983 azalir. - %0-20 RH arasinda yaklasik %0,535 nem alimi.

Maddenin hafif higroskopik oldugu gözlendi. Post DVS XRPD, maddenin DVS analizi sirasinda Form I hidrobromür tuzuna dönüstürüldügünü gösterdi. Döteryumlu DMSO içerisinde gerçeklestirilen 1H NMR spektroskopisi, Form I hidrobromür tuzu ile karsilik gelen bir spektrum gösterdi. KF analizi %14 su mevcudiyetini gösterdi. HPLC saflik analizi, yaklasik 99,43% bir saflik gösterdi. Iyon kromatografisi %12.17 bromid varligini gösterdi (1 esdeger için yaklasik %12.57). 24 saat sonra kalan termodinamik çözünürlük deney katilari üzerinde gerçeklestirilen XRPD analizi, pH 6.6 ve 4.5 deneyleri için, Form Ill hidrobromür tuzunun, bir serbest baz hidrat formuna dönüstürüldügünü, pH 3.0 deneyinden elde edilen katinin, amorf hale geldigini ve pH 1 deneyinden elde edilen katinin, büyük ölçüde, kristallikte bir miktar kayip ile Form III hidrobromür ile tutarli kaldigini göstermistir. 7 günlük Stabilite Çalismalari 25°C, 80°C, 40°C/%75 RH (açik ve kapali kosullar).

Yaklasik 15 mg Form III, siselere yerlestirildi ve daha sonra stabiliteyi belirlemek için 1 hafta boyunca 25°C, 80°C ve 40°C/%75 RH ortamlarina (açik ve kapali siseler) maruz birakildi. Ortaya çikan katilar, herhangi bir degisiklik olup olmadigini belirlemek için XRPD ve HPLC ile analiz edildi. Açik ve kapali flakonlarda 25°C, 80°C ve 40°C/%75 RH'de yapilan 1 haftalik stabilite çalismalari asagidaki sonuçlari göstermistir: Tablo 14. 7 günlük stabilite çalismalari (açik kap) Kosul Saflik XRPD analizi 40 °C/75 %RH 98.3% Form I 80 °C 987% Form l (kristallikte bir miktar kayip) °C 982% Form I Tablo 15. 7 günlük stabilite çalismalari (kapali kap) Kosul Saflik XRPD analizi 40 °Cl75 %RH 990% Form I 80 °C 990% Form I °C 989% Form I Form III üzerinde gerçeklestirilen karakterizasyondan. bu formun hidrobromür tuzunun metastabil, muhtemelen susuz bir formu oldugu belirlendi. Form lll'ün, maddenin izolasyonu ve kurutulmasi üzerine olusan Form I'e dönüstürülmesi ile çok kararsiz oldugu gözlenmistir.

Termodinamik Çözünürlük Çalismalari. Form Ill bulamaçlari, çesitli pH (pH 1; pH 3; pH 4.5 ve pH 6.6) ortamlarinda olusturuldu ve yaklasik 24 saat çalkalandi. 24 saat sonra, bulamaçlar süzüldü ve çözelti, çesitli pH seviyelerindeki çözünürlügü belirlemek için HPLC ile analiz edildi. Tampon çözeltileri için pH 1, KCI/HCI ve pH 3, 4.5 ve 6.6 (10 mM) için sitrat/fosfat kombinasyonlari kullanildi. Çözeltilerin pH'i da HPLC analizinden önce ölçüldü. 24 saat çalkalandiktan sonra kalan katilarda XRPD analizi yapildi.

Tamponlarda pH 1, 3.0, 4.5 ve 6.6'da gerçeklestirilen termodinamik çözünürlük deneyleri asagidaki sonucu verdi: Tablo 16. Termodinamik Çözünürlük Çalismalari Tampon pH Analiz öncesi pH Çözünürlük (mglmL) 1 0.95 13.88 3 1.53 0.84 4.5 1.79 0.28 6.6 1.79 0.42 Rekabetçi Bulamaç Deneyleri. Her iki oda sicakliginda (yaklasik 22°C) ve 60°C'de aseton, izopropanol, asetonzsu (80:20) ve izopropil asetatta rekabetçi bulamaç deneyleri yapildi. Form I ve III maddelerinin her birinin yaklasik 200 mg'i bir sise içine yerlestirilmis ve bir bulamaç olusturmak için 4 mL uygun çözücü sistemi eklenmistir.

Her deney için, bulamaçlar, yaklasik3 gün karistirilmaya birakilmistir. Daha sonra elde edilen kati formunu belirlemek için XRPD ile analiz yapildi. Form I ve Form III'ün rekabetçi bulamaç deneyleri 4 çözücü sisteminde gerçeklestirilmis ve sonuçtaki katilar XRPD analizi ile analiz edilmistir (Sekil 82 ve Sekil 83). Sonuçlar Tablo 17'de özetlenmistir Tablo 17. Rekabetli bulamaç deneylerinden elde edilen sonuçlarin özeti Içeri Giren Formlar Çözücü Sicaklik Sonuç Içeri Giren Formlar Çözücü Sicaklik Sonuç l ve III Izopropil asetat RT (yaklasik 22 °C) Form I Rekabetçi bulamaç deneylerinden Form I, hem ortam sicakliginda hem de 60°C'de aseton, izopropanol ve izopropil asetat içinde termodinamik olarak en stabil form olarak bulunmustur. Aseton:su (80:20), tanimlanamayan bir forma dönüsme (Form VIII olarak etiketlenmis) sonuçlandi.

Form VIII'in karakterizasyonu. Formun I'in ve Ill'ün aseton:su'daki (80:20) rekabetçi bulamaç deneylerinden elde edilen Form VIII'in bir baslangiç degerlendirmesi, formun yapisini belirlemek ve bunun, serbest baz maddesi veya HBr tuzu ile tutarli olup olmadigini degerlendirmek amaciyla yapilmistir. Rekabetçi bulamaç deneylerinden elde edilen madde açik sari renkte ortaya çikti. PLM analizi, açikça tanimlanmamis morfoloji ile çift-kirimli bir maddesi gösterdi. yaklasik 24 saat vakum altinda kurutulduktan sonra, TGA/DTA baslangiçta %5.2'Iik bir. kaybini, ardindan %1.2'Iik ikinci bir kilo kaybini gösterdi; yaklasik 40°C ve yaklasik 96°C'da DTA izinde endotermler gözlendi. 184°C (en yüksek yaklasik 194°C) bir DTA izinde bir son endoterm gözlendi.

Yaklasik 197°C`da eriyikten önce sicak asama mikroskopisi ile çok az degisiklik gözlemlenmistir. DSC analizi, baslangiçtan baslayarak (pik yaklasik 93°C) genis bir endoterm gösterdi ve ardindan baslangiç 140°C`da ikinci bir endotermin ardindan yaklasik 178“C'de (en yüksek yaklasik 193°C) üçüncü bir endoterm gösterdi. Iyon kromatografisi %128 (yaklasik 1 esdeger) bir bromid içerigi gösterdi.

Desolvasyon/dehidrasyon Form VIII'in etkisini incelemek için, materyal bir TGA tavada 150°C'ye isitildi ve XRPD analizi yapildi. Polimorfik formun ayni kaldigi görülmüstür. 150°C'ye isitildiktan ve XRPD analizini gerçeklestirdikten sonra, ayni malzeme üzerinde TGA analizi gerçeklestirildi ve baslangiçtan itibaren %6.0'Iik bir agirlik kaybi, ardindan %0.9'luk ikinci bir kilo kaybi ve yaklasik 42°C ve 96°C'de DTA izinde endotermler gözlendi. Baslangiç yaklasik 186°C'de (en yüksek deger yak/asik 194°C) DTA izinde bir son endoterm gözlendi. Örnek, atmosferik kosullara maruz kaldiginda yeniden hidratlandi. Bu, desolvasyon/dehidrasyon öncesi ve sonrasi XRPD difraktogramlari arasindaki tutarliligi açiklayacaktir. 55°C'de Hidrasyon Çalismalari. Bulamaçlar, Uygun çözücü sistemi 2 mL'de yaklasik 200 mg Form I tuz malzemesi kullanarak olusturuldi. Bunlar 6 saat yaklasik 55°C'de karistirildi. Kullanilan çözücü sistemleri Tablo 18'de listelenmistir.

Tablo 18. 55°C'de Hidrasyon Çalismalari için Çözücü Sistemleri Çözücü Sistemi Etanol: Su (% 1) Etanol: Su (% 2) Etanol: Su (% 5) Etanol: Su (% 10) Hidrasyon çalismalarinin ardindan, malzeme çesitli su aktivitesi seviyelerinde hidrasyon veya oransizligin meydana gelip gelmedigini belirlemek için XRPD ile analiz edilmistir. EtOH:Su numunelerinin XRPD analizi, %1, 2 ve %5 suda, sonuçta olusan difraktogramlarin, Form I girdi HBr tuz maddesi ile uyumlu oldugunu ortaya çikardi. haline getirilmis numuneler için ortaya çikmistir: Su karisimlari, %1, 2 ve %5 suda sonuçta meydana gelen difraktogramlar, Form I HBr tuzuna karsilik gelmekteyse de, %10 suda, HBr hidrat elde edildi. Difraktogramlar, Sekil 84 ve Sekil 85'de görülebilir.

°C ve 35°C'de Hidrasyon Çalismalari. Bulamaçlar, Uygun çözücü sistemi 2 mL'de yaklasik 200 mg Form l tuz malzemesi kullanarak olusturuldi. Bunlar 24 saat yaklasik °C ila yaklasik 35'de karistirildi. Kullanilan çözücü sistemleri Tablo 19'da Iistelenmistir.

Tablo 19. 15°C ve 35°C'de Hidrasyon Çalismalari için Çözücü Sistemleri Çözücü Sistemi Sicaklik Etanol:Su (% 2) 35 °C Etanol:8u (% 2) 15 °C Hidrasyon çalismalarinin ardindan, numunelerin XRPD analizi sonuçtaki difraktogramlarin Form I HBr tuzuna karsilik geldigini ve %2 su seviyesinde hidrasyonun meydana gelmedigini ortaya çikarmistir. Difraktogramlar Sekil &6'de görülebilir.

Bilesik 1'in (bilesik 2 hidrobromür) hidrobromür tuzu için polimorf ekranin sonuçlari Sekil 87'de tasvir edilmistir. Bilesik 2 hidrobromür, amorf, susuz, solvatlanmis ve hidratlanmis formlar dahil olmak üzere sekiz (8) farkli kati formda bulunur. Sekil 87, çesitli kosullar altinda, belirli stabiliteleri sergileyen Form I ile, birkaç tanimlanmis form arasindaki karsilikli etkilesimi göstermektedir.

Köpek PK Çalismasi 1 Form l monohidrobromür (HBr) tuzu olarak bilesik 1 serbest bazi ve bilesik 2, bir çapraz köpek PK çalismasinda degerlendirildi. Bilesik 1 serbest bazli kapsül, E vitamini TPGS ve PEG 400 içinde bilesik 1 serbest bazdan olusmus ve bir kapsül içine doldurulmustur. Form I hidrobromür tuzu kapsülü, tek basina bir kapsül içine doldurulmus Form I HBr'den olusuyordu.

Bilesik 1 serbest bazli kapsül ve Form I HBr kapsülü, sirasiyla, 28.5 ve 24.5 mg/kg (aktif olarak) QD olmak üzere oral olarak, 5 günlük bir arinma periyodu ile üç aç erkek saf olmayan beagle köpege (vücut agirligi araligi: 10.1 - 10.8 kg) dozlanmistir. Yutmayi tesvik etmek ve kapsüllerin mideye verilmesini saglamak için agizdan yaklasik 5 mL saat sonra toplandi. Bilesik 1'in plazma konsantrasyonlari, bir sivi kromatografisi- tandem kütle spektrometresi (LC/MS/MS) yöntemi ile belirlendi. Sonuçlar Tablo 20'de verilmistir.

Bilesik 1, aç birakilan köpeklere 24.5 - 28.5 mg/kg QD'de oral yoldan uygulandiginda, bilesik 1 serbest baz formuna kiyasla Form I HBr tuzu olarak uygulandiginda bilesik 1 maruziyeti (AUC ve Cmax bazinda) önemli ölçüde daha yüksektir. .

Tablo 20. Bilesik 1 (serbest baz) kapsülü ve bilesik 2 (Form I hidrobromür) kapsülü oral olarak alan aç köpeklerde (n = 3) bilesik 1'in ortalama farmakokinetik parametreleri ( %CV).

PK Degerleri ( %CV) Köpek PK Bilesik 2 (Form i . Bilesik 1 (Serbest Baz) Parametrele" _. Hidrobromür) Kapsül 24.5 Kapsul 28.5 mg / kg Cmax (ng/mL) 120* 1420 (47%) T1/2 (M 2.1* 2.4 * Köpek # 3 30 dakika doz dozunda emez vardi. 1 saat sonra, kafesinin altinda kismi bir kapsül bulundu. Bu nedenle, köpek # 3'ten alinan veriler PK parametrelerinin hesaplanmasina dahil edilmemistir.

Köpek PK Çalismasi 2 Form I monohidrobromür (HBr) tuzu olarak Bilesik 1 serbest bazi ve bilesik 2, erkek köpeklerin pentagastrin (gastrik pH'yi azaltmak için) veya famotidin ile ön isleme tabi tutuldugu çapraz geçisli bir köpek PK çalismasinda gastrik pH'yi kontrol etmek için oral dozlamadan önce (gastrik pH degerini arttirmak için) degerlendirildi. Ek olarak, gidalarin bilesik 1'e sistemik maruziyet üzerindeki etkisi de, pentagastrin ön-muamelesi ile Form I HBr alan köpeklerde degerlendirilmistir. Bilesik 1 serbest bazli kapsül, E vitamini TPGS ve PEG 400 içinde bilesik 1 serbest bazdan olusmus ve bir kapsül içine doldurulmustur. Form l hidrobromür tuzu kapsülü, tek basina bir kapsül içine doldurulmus Form I HBr'den olusuyordu.

Bilesik 1 serbest bazi ve Form l HBr kapsülleri, dozlamadan önce tedavi edilen üç saf olmayan erkek beagle köpegine (vücut agirligi araligi: 9.6 - 10.5 kg) 30 mg/kg (aktif olarak) QD'de oral yoldan verildi: 1) pentagastrin ve aç, 2) famotidin ve aç veya 3) pentagastrin ve beslenir. Dozlama arasinda en az 6 günlük bir arinma oldu. Beslenme kosulu altinda dozlama gününde, köpeklere 60 gram yüksek yagli diyet (Harlan Teklad 2027C) verildi ve tüm yiyecekleri 15-20 dakika içinde tüketmeye birakildi. Hayvanlara dakikalik bir dinlenme süresi verildi ve daha sonra kapsül dozlari verildi. Plazma Sonuçlar Tablo 21 'de verilmistir.

Bilesik 1, 30 mg/kg QD'de köpeklere agizdan uygulandiginda, ilaç 1 hem düsük hem de yüksek gastrik pH kosullari altinda serbest baz formuna kiyasla HBr tuzu olarak uygulandiginda bilesik 1 maruziyeti önemli ölçüde daha yüksekti. Yüksek gastrik pH kosulu altinda serbest baz kapsülleri alan köpeklerde, düsük pH kosulu altinda bilesik 1 maruziyetinde 32-48 kat azalma gözlenmistir. Cmax ve AUC olarak ölçülen bilesik 1'e sistemik maruziyet üzerinde degisen gastrik pH'nin etkisi, Form I HBr uygulandigi zaman büyük ölçüde en aza indirildi. Form I HBr'nin gida ile verilmesi, köpeklerde bilesik 1'in Cmaks ve EAA'sinda bir artisa neden olmustur.

Tablo 21. Gastrik pH ayarlama tedavisini takiben oral yoldan bilesik 1 (serbest baz) kapsüllü ve bilesik 2 (Form I hidrobromür) kapsülü alan köpeklerde (n = 3) bilesik 1'in ortalama farmakokinetik parametreleri ( %CV) PK Degerleri ( %CV) Dozlamadan ö Compound 1 (Free Base) Compound 2 (Form l Kopeklerin Tedav's' Cmax(nglmL) ° Cmax(ngImL) ° 24(ng.hlmL) 24(ng.hImL) PK Degerleri ( %CV) Dozlamadan Ö Compound 1 (Free Base) Compound 2 (Form l Capsule Hydrobromide) Capsule Köpeklerin Tedavisi Cmax(nglmL) o Cmax(ng/mL) o 24(ng.h/mL) 24(ng.h/mL) Pentagastrin, Saglikli Gönüllülere Uygulama Çalismanin birincil amaci, saglikli yetiskin erkeklerde Form I monohidrobromür formülasyonlarinin tek doz bilesik 1 farmakokinetik (PK) profillerinin bilesik 1 serbest bazininkiyle karsilastirilmasidir.

Bu, saglikli erkek deneklerde tek merkezli randomize olmayan, açik etiketli, tek dozlu bir çalismadir. Denekler, çalismaya baslamadan 28 gün öncesine kadar çalismaya katilmaya hak kazanacak sekilde taranacaktir. Denekler, dozlamadan önceki gün (sabah-1) sabah saat 09: OO'da klinik birime alinacak ve her dozdan 24 saat sonrasina kadar sahada kalacaktir. Her bir denek, son dozdan 4 ila 6 gün sonra bir takip ziyaretine katilacaktir.

Yukarida tarif edilen verileri elde etmek için bir 12 deneklik grup dozlanacaktir. Her bir denek, asagidaki formülasyonlari bir çapraz incelemede alacaktir. Dozlama en az 7 gün içinde ayrilacaktir.

- Rejim B: aktif bilesik 2 (Form I HBr) tablet formülasyonu olarak 50 mg - Rejim C: Aktif bilesik 2 (Form I HBr) tablet formülasyonu olarak 5150 mg Bütün formülasyonlar, bir gece açligini takiben, sabah dozlanacaktir. Deneklere, planlanan dozlama süresinden 2 saat öncesine kadar su içebilecek ve dozdan 2 saat sonra 240 mL su saglanacaktir. Kafeinsiz sivilarin, dozlama gününde ögle vaktinden sonra alinmasina izin verilecektir.

Teknik nedenlerden ötürü, dozlama, beklenen dozlama süresinin ötesinde 2 saatten fazla geciktiyse, denekler baslangiçta planlanan dozlama süresinde veya mümkünse daha önce 200 mL Lucozade Sport alacaktir.

Deneklere hafif bir atistirmalik saglanacak ve daha sonra dozlamadan önceki günde öglen yemegi verilecegi saatten yaklasik 4 saat öncesine kadar tüm yiyecek ve içeceklerden (su hariç) uzak duracaklardir. Dozlama sonrasi yaklasik 9 saat ve doz sonrasi yaklasik 14 saatte bir aksam atistirmalikta bir aksam yemegi verilecektir.

Sonraki günlerde, yemekler uygun zamanlarda saglanacaktir.

Venöz kan numuneleri, sabit bir kanül yoluyla veya dozlama (saat): 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8 ve 12'den sonra asagidaki zamanlarda venle girme yoluyla alinacaktir. Çalismanin birincil son noktasi, Form l HBr formülasyonunun PK profillerini, asagidaki parametrelerin ölçülmesiyle bilesik 1 ile serbest baz olarak karsilastirmasidir: Tiag, Cmax, Tmax, AUC(0-Iast), AUC(0-inf), AUC%ex1rap, Frel, Iambda-z, T1/2el. Çalismanin sekonder son noktasi, fiziksel muayeneler, güvenlik laboratuar testleri, hayati belirtiler, elektrokardiyogramlar (EKG), vücut sicaklik ve AE'Ier degerlendirilerek, bilesik 1 (serbest baz) ve bilesik 2'nin (Form l HBr tuzu) güvenlik ve tolere edilebilirligi hakkinda bilgi toplamaktir.

Plazma konsantrasyonu verileri, konsantrasyonlari ölçülebilir olan her bir denek için tablolastirilacak ve çizilecektir. Elde edilen konsantrasyon zaman verilerinin PK analizi, asagidaki PK parametrelerinin tahminlerini (uygun oldugunda) elde etmek için uygun bölme disi teknikler kullanilarak gerçeklestirilecektir.

Tiag zamana karsi bir konsantrasyonda bilesik 1'in birinci nicellestirilebilir konsantrasyonundan Önceki örnekleme zamani Cmax gözlenen maksimum plazma konsantrasyonu Tmax Cmax'in gerçeklestigi dozlama zamani AUC (O-last) zaman sifirdan son ölçülen zaman noktasina kadar zaman egrisine göre zaman egrisi altindaki alan AUCiomo zaman sifirindan sonsuza dek hesaplanan zaman egrisine göre konsantrasyonun altindaki alan, AUC %exirap Ekpolasyon ile hesaplanan AUC (0-inf) yüzdesi AUC(0-tau) [dogrusal veya dogrusal/log down] trapezoidal kural kullanilarak tahmin edilen dozaj araliginda zaman egrisine karsi zaman egrisi altindaki alan AUC (0.24) Zaman egrisine göre konsantrasyon altindaki alan saat sifirdan 24 saate kadar sabah dozu RA bagil birikim Frei Referans formülasyonu ile karsilastirildiginda test formülasyonlarinin nispi biyoyararlanimi, örnegin Rejim B veya C (test) ile Rejim A (referans) karsilastirmasi regresyon hattinin egimi Uygun oldugu sekilde doz orantililiginin degerlendirilmesi, örnegin Cmax/D; AUC/D Rejim B (AUC ile belirlendi) için seçilen baslangiçtaki 50 mg HBr dozunun, 150 mg serbest baz ile benzer bir maruziyet vermesi beklendigi tahmin edilmektedir. Bu dozun ayrica denekten denege daha az degiskenlik göstermesi beklenir.

Rejim A ve B'nin tamamlanmasindan sonra güvenlik, tolere edilebilirlik ve PK verilerinin gözden geçirilecegi bir ara analiz yapilacaktir. Bu veriler doz ayarlamasi gerekip gerekmedigini degerlendirmek için kullanilacaktir. Doz seçiminin devam etmesi için, bir grupta en az 8 degerlendirilebilen denekten (çalisma ilacini almis ve 24 saat boyunca tüm güvenlik degerlendirmelerini tamamlamis olan kisiler olarak tanimlanmistir) güvenlik verileri gözden geçirilmek üzere hazir bulundurulmalidir. Rejim C için seçilen doz, 150 mg serbest baz ile benzer bir maruziyet vermesi beklenen miktar olacaktir.

Bununla birlikte, Rejim B'de kullanilan 50 mg HBr dozu 150 mg serbest bazin maruz kalmasini asarsa ve iyi tolere edilirse ve protokolde tanimlanan sinirlar dahilinde, Rejim C olusmaz.

Doz degistirilirse, Form I HBr formülasyonu tekrar revize edilen dozda tekrar dozlanir (Rejim C). Rejim C dozunun asagidakileri sagladigini dogrulamak için bir ara analiz daha yapilacaktir: 1) Esdeger veya daha yüksek bir maruz kalma saglayan ve/veya denekten denege daha az degiskenlik saglayan Rejim A'ya kiyasla daha düsük bir aktif doz veya 2) daha yüksek bir maruziyet ile Rejim A'ninkine benzer bir aktif doz ve/veya denekten denege daha az degiskenlik saglar.

Claims (1)

1. ISTEMLER Bilesik 2'dir: n, 1 veya 2'dir; ve X, hidrobromik asit, benzensülfonik asit, kamfor sülfonik asit, 1,2-etan disülfonik asit, hidroklorik asit, maleik asit, metansülfonik asit, naftalen-2-sülfonik asit, 1,5- naftalen disülfonik asit, oksalik asit, 4-t0lüensülfonik asit veya 2,4,6- trihidroksibenzoik asittir. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi X'in hidrobromik asit olmasidir. Istem 2'ye göre bilesik olup, bilesik Form I hidrobromik asit tuzudur, özelligi, bir yaklasik 23.56 ve yaklasik 27.45 derece 2-teta piklere sahip olmasi ile karakterize edilmesidir. Istem 3'e göre bilesik olup, burada bilesik bir Form I hidrobromik asit tuzudur, ölçüde tüm pikler olmasi ile karakterize edilmesidir. Istem 4'e göre bilesik olup, burada bilesik bir Form I hidrobromik asit tuzudur, özelligi, asagidakilerin arasindan seçilen bir X-isini toz kirinim modelinde büyük ölçüde tüm pikler olmasi ile karakterize edilmesidir Istem 2'ye göre bir bilesik olup, burada (i) bilesik Form III hidrobromik asit piklere sahip bir toz X-isini kirinim modeli olmasi ile karakterize edilmesidir burada (ii) bilesik bir Form IV hidrobromik asit tuzudur, yaklasik 6.45, yaklasik 2-teta piklere sahip bir toz X-isini kirinim modeli olmasi ile karakterize edilmesidir veya: burada (iii) bilesik bir Form V hidrobromik asit tuzudur, yaklasik 6.17, yaklasik taammemsampbkmzX4smkmnmnmmeümma$üekamMateeühwümr burada (iv) bilesik Form VI hidrobromik asit tuzudur, yaklasik 8.38, yaklasik kirinim modeli olmasi ile karakterize edilmesidir veya: burada (v) bilesik bir Form VII hidrobromik asit tuzudur, yaklasik 15.91, yaklasik 2-teta piklere sahip bir toz X-isini kirinim modeli olmasi ile karakterize edilmesidir. Istem 2'ye göre bir bilesik olup, burada bilesik bir Form VIII hidrobromik asit toz X-isini kirinim modeli olmasi ile karakterize edilmesidir. istem 1'e göre bir bilesik olup, özelligi X`in, benzensülfonik asit olmasidir, tercihen burada bilesik, bir hidrattir; ayrica burada bilesik bir toz X-isini kirinim derece 2-tetadan seçilen bir veya daha fazla pike sahiptir. istem 1'e göre bir bilesik olup, özelligi X'in kamfor sülfonik asit olmasidir veya: burada X, 1,2-etan disülfonik asittir veya: burada X, hidroklorik asittir veya: burada X, metansülfonik asittir veya: burada X, naftalen-2-sülfonik asittir veya: burada X, 1,5-naftalen disülfonik asittir veya: burada X, oksalik asittir veya: burada X, p-tolüensülfonik asittir veya: burada X, 2,4,6-trihidr0ksibenzoik asittir. Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyani içeren bir bilesimdir. Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir bilesik veya bunun bir bilesimi olup, özelligi biyolojik bir numunede dogal sus (WT) EGFR'ye kiyasla selektif olarak en az bir EGFR mutantinin inhibe edilmesinde kullanilmaya yönelik olmasidir. istem 11'e göre kullanim için bilesik veya bilesim olup, özelligi bahsedilen bilesigin WT EGFR'ye karsi koruyucu olmasidir veya: burada en az bir mutant, bir aktive edici mutant, bir delesyon mutanti. bir nokta olmasidir. istem 10'a göre bir bilesim olup, özelligi mutant EGFR aracili bir bozuklugun veya durumun tedavisinde kullanim için olmasidir, tercihen burada bozukluk veya durum bir kanserdir.