TWI591060B - 表皮生長因子受體激酶抑制劑之鹽 - Google Patents

表皮生長因子受體激酶抑制劑之鹽 Download PDF

Info

Publication number
TWI591060B
TWI591060B TW102109146A TW102109146A TWI591060B TW I591060 B TWI591060 B TW I591060B TW 102109146 A TW102109146 A TW 102109146A TW 102109146 A TW102109146 A TW 102109146A TW I591060 B TWI591060 B TW I591060B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
acid
peaks
diffraction pattern
hydrobromide
Prior art date
Application number
TW102109146A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201341372A (zh
Inventor
賴美
史堤芬 理查 威托斯奇
瑞琪蘭德 維恩 泰斯特
洸鎬 李
Original Assignee
西建阿維拉米斯研究公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西建阿維拉米斯研究公司 filed Critical 西建阿維拉米斯研究公司
Publication of TW201341372A publication Critical patent/TW201341372A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI591060B publication Critical patent/TWI591060B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/27—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

表皮生長因子受體激酶抑制劑之鹽 相關案之交叉參考
本申請案主張2012年3月15日申請之美國臨時申請案第61/611,400號之優先權，該臨時申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明提供適用作表皮生長因子受體(EGFR)激酶之突變選擇性抑制劑之化合物的鹽形式，包括某些鹽之多晶型形式。本發明亦提供包含本發明鹽形式之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物來治療各種病症之方法。
蛋白酪胺酸激酶為催化磷酸酯基自ATP或GTP轉移至位於蛋白受質上之酪胺酸殘基的一類酶。受體酪胺酸激酶藉由經由磷酸化事件活化第二信息傳送效應子將信號自細胞外部傳輸至內部。藉由此等信號促進多種細胞過程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白質合成、血管生成、細胞生長及細胞存活。
關於人類癌症涉及EGFR，存在強大的先例，因為所有實體腫瘤中超過60%過度表現此等蛋白質或其配位體中之至少一者。EGFR之過度表現常見於乳房腫瘤、肺腫瘤、頭頸部腫瘤、膀胱腫瘤。
已在具有非小細胞肺癌之患者中鑑別EGFR酪胺酸激酶域之活化 突變(Lin,N.U.；Winer,E.P.,Breast Cancer Res 6：204-210,2004)。當前，可逆抑制劑特羅凱(Tarceva)(埃羅替尼(erlotinib))及易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))為具有活化突變之非小細胞肺癌患者的首要療法。最常見活化突變為L858R及delE746-A750。
另外，在大部分復發之患者中，已在至少一半該等臨床上耐藥患者中偵測到獲得性耐藥性(諸如藉由網守殘基T790M之突變)。此外，T790M亦可預先存在；T790M突變可能存在非依賴性致癌作用。舉例而言，存在具有L858R/T790M突變之患者，而其從未接受吉非替尼治療。另外，生殖系EGFR T790M突變與某些家族性肺癌有關。
發展中之當前藥物(包括第二代共價抑制劑，諸如BIBW2992、HKI-272及PF-0299804)有效抵抗T790M抗性突變，但由於並行抑制WT EGFR而展現劑量限制性毒性。因此，仍然存在尋找適用作治療劑之突變選擇性EGFR激酶抑制劑的需要。
現已發現，新穎的本發明之苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、1,2-乙烷二磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、草酸鹽、4-甲苯磺酸鹽或2,4,6-三羥基苯甲酸鹽及其組合物適用作一或多種EGFR激酶之突變選擇性抑制劑且展現該等抑制劑之所需特徵。一般而言，此等鹽及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療如本文中詳細描述之多種疾病或病症或減輕其嚴重程度。
圖1描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之x射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖2描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之熱解重量分析(TGA)圖。
圖3描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之進一步乾燥樣品的熱解重量分析(TGA)圖。
圖4描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)圖。
圖5描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之紅外(IR)光譜。
圖6描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之1H-NMR譜。
圖7描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之動態蒸氣吸附(DVS)圖。
圖8描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之雙-苯磺酸鹽的水合研究結果。
圖9描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之雙-苯磺酸鹽的歧化研究結果。
圖10描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之雙-苯磺酸鹽的穩定性研究結果。
圖11描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之雙-苯磺酸鹽的熱力學溶解度研究結果。
圖12描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之壓縮盤在pH 4.5下之溶解。
圖13描繪化合物1之雙-苯磺酸鹽之壓縮盤在pH 3.0下之溶解。
圖14描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之XRPD圖。
圖15描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之TGA圖。
圖16描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之DSC圖。
圖17描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之IR光譜。
圖18描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之1H-NMR譜。
圖19描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之DVS圖。
圖20描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之水合雙-苯磺酸鹽的穩定性研究結果。
圖21描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之雙-苯磺酸鹽的熱力學溶解度研究結果。
圖22描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之壓縮盤在pH 4.5下之溶解。
圖23描繪化合物1之水合雙-苯磺酸鹽之壓縮盤在pH 3.0下之溶解。
圖24描繪化合物1之單-順丁烯二酸鹽之XRPD圖。
圖25描繪化合物1之單-順丁烯二酸鹽之TGA圖。
圖26描繪化合物1之單-順丁烯二酸鹽之DSC圖。
圖27描繪化合物1之單-順丁烯二酸鹽之1H-NMR譜。
圖28描繪化合物1之雙-鹽酸鹽之XRPD圖。
圖29描繪化合物1之雙-鹽酸鹽之TGA圖。
圖30描繪化合物1之雙-鹽酸鹽之DSC圖。
圖31描繪化合物1之雙-鹽酸鹽之1H-NMR譜。
圖32描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖33描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之TGA圖。
圖34描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之DSC圖。
圖35描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之IR光譜。
圖36描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之1H-NMR譜。
圖37描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之DVS圖。
圖38描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之形式I氫溴酸鹽的水合研究結果。
圖39描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之形式I氫溴酸鹽的歧化研究結果。
圖40描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之形式I氫溴酸鹽的穩定性研究結果。
圖41描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之形式I氫溴酸鹽的熱力學溶解度研究結果。
圖42描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之壓縮盤在pH 4.5下之溶解。
圖43描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之壓縮盤在pH 3.0下之溶解。
圖44描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖45描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之TGA圖。
圖46描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之IR光譜。
圖47描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖48描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之1H-NMR譜。
圖49描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之DSC圖。
圖50描繪涉及化合物1之游離鹼形式及水合雙-苯磺酸鹽之漿料實驗結果。
圖51描繪涉及化合物1之形式I氫溴酸鹽在pH 6.2下之漿料實驗結果。
圖52描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖53描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖54描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之IR光譜。
圖55描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之1H-NMR譜。
圖56描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之TGA圖。
圖57描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之DSC圖。
圖58描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽在加熱之後的XRPD圖。
圖59描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖60描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖61描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之IR光譜。
圖62描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之1H-NMR譜。
圖63描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之TGA圖。
圖64描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽之DSC圖。
圖65描繪如藉由XRPD圖分析之化合物1之形式I氫溴酸鹽的熱力學溶解度研究結果。
圖66描繪化合物1之形式I氫溴酸鹽在儲存1.5個月之後的XRPD 圖。
圖67描繪化合物1之形式III氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖68描繪化合物1之形式III氫溴酸鹽之TGA圖。
圖69描繪化合物1之形式III氫溴酸鹽之DSC圖。
圖70描繪化合物1之形式III氫溴酸鹽之IR光譜。
圖71描繪化合物1之形式III氫溴酸鹽之1H-NMR譜。
圖72描繪化合物1之形式IV氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖73描繪化合物1之形式V氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖74描繪化合物1之形式VI氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖75描繪化合物1之形式VII氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖76描繪化合物1之形式VIII氫溴酸鹽之XRPD圖。
圖77描繪化合物1之形式VIII氫溴酸鹽之TGA圖。
圖78描繪化合物1之形式VIII氫溴酸鹽之DSC圖。
圖79描繪化合物1之非晶氫溴酸鹽之XRPD。
圖80描繪化合物1之形式V氫溴酸鹽在去溶劑化條件之後的XRPD。
圖81描繪輸入材料化合物1之形式I氫溴酸鹽與濕樣品及乾燥階段之後的比較。
圖82描繪由在環境溫度(22℃)下之競爭性漿料實驗產生之氫溴酸鹽形式I及III的XRPD分析。
圖83描繪由在60℃下之競爭性漿料實驗產生之氫溴酸鹽形式I及III的XRPD分析。
圖84描繪在EtOH：水混合物中製成漿料之化合物1之形式I氫溴酸鹽的XRPD分析。
圖85描繪在IPA/丙酮(9：1)：水混合物中製成漿料之材料的XRPD分析。
圖86描繪在水合研究之後在15℃及35℃下之XRPD分析。
圖87描繪氫溴酸鹽之形式圖，包括7種不同形式及該等形式之間的關係。
本發明某些態樣之一般描述：
2011年10月31日申請之美國申請案第13/286,061號(在2012年6月14日作為US 2012/0149687公開，「'061申請案」)描述共價地且不可逆地抑制EGFR激酶之活性的某些2,4-二取代之嘧啶化合物，該申請案之全部內容藉此以引用的方式併入本文中。該等化合物包括化合物1：
指定化合物1(N-(3-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺))作為化合物第I-4號且化合物1之合成詳細描述於'061申請案之實例3中。
化合物1在多種分析及治療模型中具有活性，表明選擇性共價、不可逆抑制突變EGFR激酶(在酶促及細胞分析中)。特別地，發現化合物1抑制活體外及活體內人類非小細胞肺癌細胞增殖。因此，化合物1及其鹽適用於治療一或多種與突變EGFR激酶之活性相關之病症。
需要提供化合物1之一種形式，相比於化合物1，其賦予諸如改 良的水性溶解度、穩定性及易於調配之特徵。因此，本發明提供化合物1之若干鹽。
根據一個實施例，本發明提供由化合物2表示之化合物1之鹽：
其中：n為1或2；且X為苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸。
一般技術者應瞭解，酸部分表示為「X」且化合物1以離子方式鍵結形成化合物2。預期化合物2可以多種實體形式存在。舉例而言，化合物2可呈溶液、懸浮液或固體形式。在某些實施例中，化合物2呈固體形式。當化合物2呈固體形式時，該化合物可為非晶、結晶或其混合物。例示性固體形式更詳細地描述於下文中。
在其他實施例中，本發明提供實質上不含雜質之化合物2。如本文中所用，術語「實質上不含雜質」意謂化合物不含大量外來物質。該外來物質可包括過量酸「X」、過量化合物1、殘餘溶劑或可由化合物2之製備及/或分離產生之任何其他雜質。在某些實施例中，存在至少約90重量%之化合物2。在某些實施例中，存在至少約95重量%之化 合物2。在本發明之其他實施例中，存在至少約99重量%之化合物2。
根據一個實施例，化合物2以至少約95、97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比之量存在，其中該等百分比係以組合物之總重量計。根據另一實施例，相對於HPLC層析圖之總面積，化合物2含有不大於約5.0面積百分比HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，含有不大於約3.0面積百分比HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，含有不大於約1.5面積百分比HPLC之總有機雜質。在其他實施例中，相對於HPLC層析圖之總面積，化合物2含有不大於約1.0面積百分比HPLC之任何單一雜質；不大於約0.6面積百分比HPLC之任何單一雜質，且在某些實施例中，不大於約0.5面積百分比HPLC之任何單一雜質。
關於化合物2所描繪之結構亦意欲包括化合物2之所有互變異構形式。另外，本文中所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個同位素增濃原子方面不同之化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經13C或14C增濃碳置換外具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
化合物2之固體形式：
已發現化合物2可以多種固體形式存在。該等形式包括多晶型物及非晶形式。固體形式可為化合物2之溶劑合物、水合物及非溶劑化形式。本發明涵蓋所有該等形式。在某些實施例中，本發明提供呈化合物2之一或多種固體形式之混合物形式的化合物2。
如本文所用，術語「多晶型物」係指化合物可結晶之(溶劑化或非溶劑化形式之)不同晶體結構。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指具有化學計量或非化學計量之量的溶劑之晶體形式。對於多晶型物，溶劑係併入晶體結構中。類似地，術語「水合物」係指具有化學計量或非化學計量之量的水之固體形式。對於多晶型物，水係併入晶體結構中。
如本文所用，術語「約」當提及°2θ值使用時係指所述值±0.3° 2θ。在某些實施例中，「約」係指±0.2° 2θ或±0.1° 2θ。
在某些實施例中，化合物2為結晶固體。在其他實施例中，化合物2為實質上不含非晶化合物2之結晶固體。如本文所用，術語「實質上不含非晶化合物2」意謂該化合物不含大量非晶化合物2。在某些實施例中，存在至少約90重量%之結晶化合物2，或存在至少約95重量%之結晶化合物2。在本發明之其他實施例中，存在至少約99重量%之結晶化合物2。
在某些實施例中，化合物2為苯磺酸(苯磺酸鹽)鹽。該鹽可為單-苯磺酸鹽或雙-苯磺酸鹽。苯磺酸鹽視情況經溶劑化或水合，諸如為單水合物。
根據一個態樣，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之粉末X射線繞射圖實質上類似於圖1所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約5.62、約17.41、約18.90、約19.07及約19.52° 2θ處之峰。在一些實施例中，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約5.62、約17.41、約18.90、約19.07及約19.52° 2θ處之峰。在某些實施例中，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約5.62、約17.41、約18.90、約19.07及約19.52° 2θ處之峰。在特定實施例中，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約5.62、7.89、11.23、12.64、17.41、18.90、19.07、19.52、22.63、23.17、25.28及28.92° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
根據另一態樣，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之熱解重量分析圖實質上類似於圖2或3中所描繪之熱解重量分析圖。根據又一個態樣，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定圖實質上類似於圖4中所描繪之差示掃描熱量測定圖。根據另一實施例，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之紅外光譜實質上類似於圖5中所描繪之紅外光譜。根據另一實施例，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之1H-NMR譜實質上類似於圖6中所描繪之1H-NMR譜。根據另一實施例，非溶劑化雙-苯磺酸鹽之動態蒸氣吸附圖實質上類似於圖7中所描繪之動態蒸氣吸附圖。非溶劑化雙-苯磺酸鹽之特徵可同時在於此等圖中兩者或兩者以上之實質上類似性。
根據一個態樣，水合雙-苯磺酸鹽之粉末X射線繞射圖實質上類似於圖14中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，水合雙-苯磺酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約 10.68、約16.10、約18.44及約22.36° 2θ處之峰。在一些實施例中，水合雙-苯磺酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約10.68、約16.10、約18.44及約22.36° 2θ處之峰。在某些實施例中，水合雙-苯磺酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約10.68、約16.10、約18.44及約22.36° 2θ處之峰。在特定實施例中，水合雙-苯磺酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約9.33、10.68、16.10、16.43、16.64、18.44、20.05、20.32、20.74、22.36及22.83° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，水合雙-苯磺酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
根據另一態樣，水合雙-苯磺酸鹽之熱解重量分析圖實質上類似於圖15中所描繪之熱解重量分析圖。根據又一個態樣，水合雙-苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定圖實質上類似於圖16中所描繪之差示掃描熱量測定圖。根據另一實施例，水合雙-苯磺酸鹽之紅外光譜實質上類 似於圖17中所描繪之紅外光譜。根據另一實施例，水合雙-苯磺酸鹽之1H-NMR譜實質上類似於圖18中所描繪之1H-NMR譜。根據另一實施例，水合雙-苯磺酸鹽之動態蒸氣吸附圖實質上類似於圖19中所描繪之動態蒸氣吸附圖。水合雙-苯磺酸鹽之特徵可同時在於此等圖中兩者或兩者以上之實質上類似性。
在某些實施例中，化合物2為樟腦磺酸鹽(例如樟腦-10-磺酸)。在一些實施例中，化合物2為單-樟腦磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-樟腦磺酸鹽。
在某些實施例中，化合物2為1,2-乙烷二磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-1,2-乙烷二磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-1,2-乙烷二磺酸鹽。
在某些實施例中，化合物2為氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物2為無水單氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物2為無水雙-氫溴酸鹽。氫溴酸鹽視情況經溶劑化或水合。在一些實施例中，化合物2為單水合氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物2為溶劑化氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，溶劑合物係選自二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)及1,4-二噁烷。在一些實施例中，化合物2為選自形式I、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII及形式VIII之氫溴酸鹽，各形式進一步詳細描述於下文中。
在一些實施例中，化合物2為形式I氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，化合物2為無水形式I氫溴酸鹽。根據一個態樣，形式I氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖60中所描繪之粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，形式I氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖59中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約17.39、約19.45、約21.41、約23.56及約27.45° 2θ處之峰。 在一些實施例中，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約17.39、約19.45、約21.41、約23.56及約27.45° 2θ處之峰。在某些實施例中，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約17.39、約19.45、約21.41、約23.56及約27.45° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之四個或四個以上峰選自在約17.39、約19.45、約21.41、約23.56及約27.45° 2θ處之峰。在特定實施例中，形式I單-氫溴酸鹽藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該圖包括在約9.84、15.62、17.39、19.45、20.69、21.41、22.38、23.56、25.08及27.45° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
根據另一態樣，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於熱解重量分析圖實質上類似於圖63中所描繪之熱解重量分析圖。根據又一態樣，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上類似於圖64中所描繪之差示掃描熱量測定圖。根據另一實施例，形式I單-氫溴酸鹽之 特徵在於紅外光譜實質上類似於圖61中所描繪之紅外光譜。根據另一實施例，形式I單-氫溴酸鹽之特徵在於1H-NMR譜實質上類似於圖62中所描繪之1H-NMR譜。在一些實施例中，形式I單-氫溴酸鹽之特徵同時在於此等圖中兩者或兩者以上之實質上類似性。
在一些實施例中，化合物2為形式III氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，化合物2為無水形式III氫溴酸鹽。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖67中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，形式III氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。在某些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之四個或四個以上峰選自在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之五個或五個以上峰選自在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之六個或六個以上峰選自在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。在特定實施例中，形式III氫溴酸鹽藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該圖包括在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。在一例示性 實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於熱解重量分析圖實質上類似於圖68中所描繪之熱解重量分析圖。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上類似於圖69中所描繪之差示掃描熱量測定圖。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於紅外光譜實質上類似於圖70中所描繪之紅外光譜。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵在於1H-NMR譜實質上類似於圖71中所描繪之1H-NMR譜。在一些實施例中，形式III氫溴酸鹽之特徵同時在於此等圖中兩者或兩者以上之實質上類似性。
在一些實施例中，化合物2為形式IV氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，形式IV氫溴酸鹽為1,4-二噁烷溶劑合物。在一些實施例中，形式IV氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖72中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，形式IV氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37及約21.58° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式IV氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37及約21.58° 2θ處 之峰。在某些實施例中，形式IV氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37及約21.58° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式IV氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之四個或四個以上峰選自在約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37及約21.58° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式IV氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之五個或五個以上峰選自在約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37及約21.58° 2θ處之峰。在特定實施例中，形式IV氫溴酸鹽藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該圖包括在約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37及約21.58° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，形式IV氫溴酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
在一些實施例中，化合物2為形式V氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，形式V氫溴酸鹽為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)溶劑合物。在一些實施例中，形式V氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖73中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，形式V氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72及約23.12° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式V氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或 兩個以上峰選自在約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72及約23.12° 2θ處之峰。在某些實施例中，形式V氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72及約23.12° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式V氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之四個或四個以上峰選自在約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72及約23.12° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式V氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之五個或五個以上峰選自在約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72及約23.12° 2θ處之峰。在特定實施例中，形式V氫溴酸鹽藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該圖包括在約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72及約23.12° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，形式V氫溴酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
在一些實施例中，化合物2為形式VI氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，形式VI氫溴酸鹽為二甲亞碸(DMSO)溶劑合物。在一些實施例中，形式VI氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖74中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，形式VI氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約8.38、約9.38、約18.93及約21.58° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VI氫溴酸 鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約8.38、約9.38、約18.93及約21.58° 2θ處之峰。在某些實施例中，形式VI氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約8.38、約9.38、約18.93及約21.58° 2θ處之峰。在特定實施例中，形式VI氫溴酸鹽藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該圖包括在約8.38、約9.38、約18.93及約21.58° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，形式VI氫溴酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
在一些實施例中，化合物2為形式VII氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，形式VII氫溴酸鹽為二甲亞碸(DMSO)溶劑合物。在一些實施例中，形式VII氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖75中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，形式VII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64及約25.58° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64及約25.58° 2θ處之峰。在某些實施例中，形式VII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64及約25.58° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之四個或四個以上峰選自在約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64及約25.58° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射 線繞射圖中之五個或五個以上峰選自在約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64及約25.58° 2θ處之峰。在特定實施例中，形式VII氫溴酸鹽藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該圖包括在約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64及約25.58° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，形式VII氫溴酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
在一些實施例中，化合物2為形式VIII氫溴酸鹽。在一些該等實施例中，形式VIII氫溴酸鹽為水合物。在一些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之特徵在於粉末X射線繞射圖實質上類似於圖76中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，形式VIII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。在某些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之四個或四個以上峰選自在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VIII 氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之五個或五個以上峰選自在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。在一些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之六個或六個以上峰選自在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。在特定實施例中，形式VIII氫溴酸鹽藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該圖包括在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
在一些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之熱解重量分析圖實質上類似於圖77中所描繪之熱解重量分析圖。在一些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之差示掃描熱量測定圖實質上類似於圖78中所描繪之差示掃描熱量測定圖。在一些實施例中，形式VIII氫溴酸鹽之特徵同時在於此等圖中兩者或兩者以上之實質上類似性。
在某些實施例中，化合物2為鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-鹽酸鹽。
根據一個態樣，雙-鹽酸鹽之粉末X射線繞射圖實質上類似於圖28中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，雙-鹽酸鹽之特徵 在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約17.58、約23.32、約25.53及約28.37° 2θ處之峰。在一些實施例中，雙-鹽酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約17.58、約23.32、約25.53及約28.37° 2θ處之峰。在某些實施例中，雙-鹽酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約17.58、約23.32、約25.53及約28.37° 2θ處之峰。在特定實施例中，雙-鹽酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約17.58、20.13、22.14、23.32、25.53、26.60、27.80及28.37° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，雙-鹽酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
根據另一態樣，雙-鹽酸鹽之熱解重量分析圖實質上類似於圖29中所描繪之熱解重量分析圖。根據又一個態樣，雙-鹽酸鹽之差示掃描熱量測定圖實質上類似於圖30中所描繪之差示掃描熱量測定圖。根據另一實施例，雙-鹽酸鹽之1H-NMR譜實質上類似於圖31中所描繪之1H-NMR譜。
在某些實施例中，化合物2為順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-順丁烯二酸鹽。
根據一個態樣，單-順丁烯二酸鹽之粉末X射線繞射圖實質上類似於圖24中所描繪之粉末X射線繞射圖。根據一個實施例，單-順丁烯二酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約8.38、約23.59及約23.80° 2θ處之峰。在一些實施例中，單-順丁烯二酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約8.38、約23.59及約23.80° 2θ處之峰。在某些實施例中，單-順丁烯二酸鹽之特徵在於其粉末X射線繞射圖中之三個峰選自在約8.38、約23.59及約23.80° 2θ處之峰。在特定實施例中，單-順丁烯二酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約8.38、13.74、16.35、16.54、20.67、23.15、23.59及23.80° 2θ處之峰。在一例示性實施例中，單-順丁烯二酸鹽之特徵在於其X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
根據另一態樣，單-順丁烯二酸鹽之熱解重量分析圖實質上類似於圖25中所描繪之熱解重量分析圖。根據又一個態樣，單-順丁烯二酸鹽之差示掃描熱量測定圖實質上類似於圖26中所描繪之差示掃描熱 量測定圖。根據另一實施例，單-順丁烯二酸鹽之1H-NMR譜實質上類似於圖27中所描繪之1H-NMR譜。
應瞭解，任何上述多晶型物形式均可例如藉由參考其各別X射線繞射圖中之任何峰來表徵。因此，在一些實施例中，本文所述之多晶型物藉由一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或二十個以上XRPD峰(°2θ)來表徵。
在某些實施例中，化合物2為甲烷磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-甲烷磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-甲烷磺酸鹽。
在某些實施例中，化合物2為萘-2-磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-萘-2-磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-萘-2-磺酸鹽。
在某些實施例中，化合物2為1,5-萘二磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-1,5-萘二磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-1,5-萘二磺酸鹽。
在某些實施例中，化合物2為草酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-草酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-草酸鹽。
在某些實施例中，化合物2為對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)鹽。在一些實施例中，化合物2為單-對甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-對甲苯磺酸鹽。
在某些實施例中，化合物2為2,4,6-三羥基苯甲酸鹽。在一些實施例中，化合物2為單-2,4,6-三羥基苯甲酸鹽。在一些實施例中，化合物2為雙-2,4,6-三羥基苯甲酸鹽。
根據另一實施例，本發明提供呈非晶固體形式之化合物2。非晶固體已為一般技術者所熟知且典型地藉由諸如尤其凍乾、熔融及自超 臨界流體沈澱之方法製備。
提供化合物2之一般方法：
化合物1根據'061申請案中詳細描述之方法製備，該申請案之全部內容藉此以引用的方式併入本文中。化合物2根據以下流程自化合物1製備。
如上文一般流程中所描繪，化合物2藉由將化合物1與1或2當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4.6-三羥基苯甲酸組合以形成其鹽，自化合物1製備。因此，本發明之另一態樣提供製備化合物2之方法：
其包含以下步驟： 提供化合物1：
在適合溶劑中，將化合物1與1或2當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸組合；及 視情況分離化合物2。
適合溶劑可溶解一或多種反應組分，或者適合溶劑可促進攪拌一或多種反應組分之懸浮液。適用於本發明之適合溶劑之實例為質子性溶劑、極性非質子性溶劑、非極性溶劑或其混合物。在某些實施例中，適合溶劑包括水、醚、酯、醇、鹵化溶劑、酮或其混合物。在某些實施例中，適合溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或丙酮。在某些實施例中，適合溶劑為二氯甲烷。在其他實施例中，適合溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基第三丁基醚、第三丁醇、正丁醇及乙腈。在一些實施例中，適合溶劑為環己烷。
根據另一實施例，本發明提供製備化合物2之方法：
其包含以下步驟：將化合物1：
與適合溶劑組合且視情況加熱以形成其溶液；添加1或2當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸至該溶液中；及視情況分離化合物2。
如上文一般所述，將化合物1溶解或懸浮於適合溶劑中，視情況伴以加熱。在某些實施例中，化合物1在約20℃至約60℃下溶解。在其他實施例中，化合物1在約20℃至約25℃(諸如約環境溫度)下溶解。在其他實施例中，化合物1在溶劑之沸騰溫度下溶解。在其他實施例中，化合物1在不加熱之情況下溶解。
在某些實施例中，將約1當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸添加至化合物1中，以得到化合物2。在其他實施例中，將約2當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸添加至化合物1中，以得到化合物2。在其他實施例中，將大於2當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸添加至化合物1中，以得到化合物2。在其他實施例中，將約0.9至約1.1當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸添加至化合物1中，以得到化合物2。在另一實施例中，將約0.99至約1.01當量之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸添加至化合物1中，以得到化合物2。在其他實施例中，將約1.8至約2.2當量(諸如約1.98至2.02當量)之苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸添加至化合物1中，以得到化合物2。
應瞭解，酸可以任何適合形式添加至化合物1與適合溶劑之混合物中。舉例而言，酸可以固體形式或以適合溶劑中之溶液或懸浮液形式添加。適合溶劑可為與化合物1組合之溶劑相同的適合溶劑或可為不同溶劑。根據一個實施例，酸以固體形式添加。在某些實施例中，將酸與適合溶劑組合，隨後添加至化合物1中。根據另一實施例，酸以於適合溶劑中之溶液形式添加。在某些實施例中，適合溶劑包括 水、醚、酯、醇、鹵化溶劑、酮或其混合物。在某些實施例中，適合溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或丙酮。在某些實施例中，適合溶劑為二氯甲烷。在其他實施例中，適合溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基第三丁基醚、第三丁醇、正丁醇及乙腈。在一些實施例中，適合溶劑為環己烷。在某些實施例中，適合溶劑選自以上溶劑且為無水的。
在某些實施例中，使含有化合物2之所得混合物冷卻。在其他實施例中，使含有化合物2之混合物冷卻至低於20℃，諸如低於10℃。
在某些實施例中，化合物2自混合物沈澱。在另一實施例中，化合物2自混合物結晶。在其他實施例中，化合物2在溶液接種(亦即添加化合物2之晶體至溶液中)之後自溶液結晶。
結晶化合物2可自反應混合物沈澱出來，或藉由經由諸如蒸發、蒸餾、過濾(例如奈米過濾、超濾)、逆滲透、吸收及反應之方法移除部分或所有溶劑，藉由添加諸如水、MTBE或庚烷之反溶劑，藉由冷卻或藉由此等方法之不同組合而產生。
如上文一般所述，視情況分離化合物2。應瞭解，化合物2可藉由一般技術者已知之任何適合物理方法分離。在某些實施例中，藉由過濾自上清液分離沈澱之固體化合物2。在其他實施例中，藉由傾析上清液自上清液分離沈澱之固體化合物2。
在某些實施例中，藉由過濾自上清液分離沈澱之固體化合物2。
在某些實施例中，所分離之化合物2在空氣中乾燥。在其他實施例中，所分離之化合物2在減壓下，視情況在高溫下乾燥。
用途、調配及投藥 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含化合物2及醫 藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中化合物2之量為對可量測地抑制生物樣品或患者中之蛋白激酶(尤其EGFR激酶)或其突變體有效之量。在某些實施例中，本發明之組合物經調配用於向需要該組合物之患者投藥。在一些實施例中，本發明之組合物經調配用於向患者經口投藥。
如本文中使用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞一起調配之化合物的藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、維生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、明膠、聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、硬脂酸、檸檬酸、甘露糖醇及羊毛脂。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。該等組合物較佳經口、經腹膜內或經靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經 腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物如天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般適用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，其常用於調配醫藥學上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。出於調配之目的，亦可使用其他常用界面活性劑(諸如吐溫(Tweens)、司盤(Spans))及其他常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物可用性增強劑。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，該劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性及非水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥的玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，典型地將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼、皮膚或下部 腸道之疾病)時。容易製備適合於此等區域或器官中之每一者的局部調配物。
對下部腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適合灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有活性組分懸浮或溶解於一或多種載劑中之適合軟膏形式調配。用於化合物2之局部投藥之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有活性組分懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之適合洗劑或乳膏形式調配。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。
對於眼科使用，所提供之醫藥學上可接受之組合物可在有或無諸如氯苄烷銨之防腐劑存在下，調配為於pH值經調整之等張無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液或較佳調配為於pH值經調整之等張無菌生理食鹽水中之溶液。或者對於眼科使用，醫藥學上可接受之組合物可調配於諸如石蠟脂之軟膏中。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻氣霧劑或吸入投與。該等組合物根據醫藥調配技術中所熟知之技術製備，且可採用苄醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑，以於生理食鹽水中之溶液形式製備。
在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配用於經口投藥。
可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組合物的化合物2之量將視所治療宿主、特定投藥模式而變化。在某些實施例中，調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與介於0.01-100毫克/公 斤體重/天之間之劑量的化合物2。
亦應瞭解，針對任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。
化合物及醫藥學上可接受之組合物的用途
本文所述之化合物2及組合物一般適用於抑制一或多種酶之蛋白激酶活性。受本文所述之化合物2及組合物抑制且本文所述之方法適用於抵抗之激酶的實例包括EGFR激酶或其突變體。已發現，如相比於野生型(「WT」)EGFR，化合物2為EGFR之至少一種突變之選擇性抑制劑。在某些實施例中，EGFR之至少一種突變為T790M。在某些實施例中，EGFR之至少一種突變為缺失突變。在一些實施例中，EGFR之至少一種突變為活化突變。在某些實施例中，如相比於WT EGFR，化合物2選擇性抑制至少一種抗性突變及至少一種活化突變。在一些實施例中，化合物2選擇性抑制至少一種缺失突變及/或至少一種點突變，且關於WT EGFR抑制為節省的。
EGFR之突變可選自T790M(抗性或致癌)、L858R(活化)、delE746-A750(活化)、G719S(活化)或其組合。
如本文所用，術語「選擇性抑制」當用於與WT EGFR抑制相比較時意謂在本文所述之至少一種分析(例如生物化學分析或細胞分析)中，化合物2抑制EGFR之至少一種突變(亦即至少一種缺失突變、至少一種活化突變、至少一種抗性突變、或至少一種缺失突變及至少一種點突變之組合)。在一些實施例中，術語「選擇性抑制」當用於與WT EGFR抑制相比時意謂化合物2作為如本文所定義且描述之EGFR之至少一種突變的抑制劑，相比於WT EGFR至少50倍更有效、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍或至少20倍更有 效。
如本文所用，術語「關於WT EGFR節省」意謂如上文及本文所定義且描述之EGFR之至少一種突變的選擇性抑制劑以至少一種分析之偵測上限抑制EGFR，諸如'061申請案中所述之分析(例如實例56至58中詳細描述之生物化學分析或細胞分析)。活體外分析包括測定對磷酸化活性及/或後續功能性結果或活化EGFR(WT或突變體)之ATP酶活性之抑制的分析。替代活體外分析定量抑制劑與EGFR(WT或突變體)結合之能力。抑制劑結合可藉由放射性標記抑制劑，隨後結合、分離抑制劑/EGFR(WT或突變體)複合物且測定放射性標記結合量來量測。或者，抑制劑結合可藉由執行競爭實驗來測定，在競爭實驗中將新穎抑制劑與結合至已知放射性配位體之EGFR(WT或突變體)一起培育。在一些實施例中，術語「關於WT EGFR節省」意謂化合物2抑制WT EGFR之IC50為至少10 μM、至少9 μM、至少8 μM、至少7 μM、至少6 μM、至少5 μM、至少3 μM、至少2 μM或至少1 μM。
在某些實施例中，化合物2選擇性抑制(a)至少一種活化突變；及(b)T790M；及(c)關於WT節省。在一些實施例中，至少一種活化突變為缺失突變。在一些實施例中，至少一種活化突變為點突變。在一些實施例中，活化突變為delE746-A750。在一些實施例中，活化突變為L858R。在一些實施例中，活化突變為G719S。
在一些實施例中，EGFR之至少一種突變為L858R及/或T790M。
不希望受任何特定理論束縛，咸信向具有至少一種活化突變之患者投與化合物2可搶先形成T790M抗性突變。因此，在某些實施例中，本發明提供用於抑制患者中之活化突變的方法，其包含向該患者投與如本文所述之化合物2或其組合物。
一般技術者應瞭解，某些患者具有T790M突變之致癌形式，亦即T790M突變在向患者投與任何EGFR激酶抑制劑之前已存在且因此為 致癌的。因此，在一些實施例中，本發明提供用於抑制患者中之致癌T790M的方法，其包含向患者投與如本文所述之所提供之化合物或其組合物。
在某些實施例中，如相比於WT EGFR及其他蛋白激酶(例如ErbB2、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3)，組合物中之化合物2之量有效地可量測地選擇性抑制生物樣品或患者中之EGFR之至少一種突變體。
如本文中所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指逆轉、減輕如本文中所述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發展出一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀時投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體(例如根據症狀病史及/或根據遺傳學或其他易感性因素)投與治療。亦可在症狀已消退之後繼續進行治療，例如以預防或延遲其復發。
化合物2為EGFR之至少一種突變體之抑制劑且因此適用於治療與一或多種EGFR突變體(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)之活性相關之一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療突變EGFR介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與化合物2或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所用，術語「突變EGFR介導」之病症或病狀如本文所用意謂已知EGFR之至少一種突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。在某些實施例中，EGFR之至少一種突變體為T790M。在一些實施例中，EGFR之至少一種突變體為缺失突變。在某些實施例中，EGFR之至少一種突變體為活化突變。在一些實施例中，EGFR之至少一種突變體為L858R及/或T790M。在某些實施例中，所提供之化合物選擇性抑制(a)至少一種活化突變，(b)T790M，及(c)關於WT節省。 在一些實施例中，至少一種活化突變為缺失突變。在一些實施例中，至少一種活化突變為點突變。在一些實施例中，活化突變為delE746-A750。在一些實施例中，活化突變為L858R。在一些實施例中，活化突變為G719S。
因此，本發明之另一實施例係關於治療已知EGFR之至少一種突變體起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。特定言之，本發明係關於一種治療選自增生性病症之疾病或病狀或減輕其嚴重程度的方法，其中該方法包含向有需要之患者投與本發明化合物或組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療選自癌症之一或多種病症或減輕其嚴重程度的方法。在一些實施例中，癌症與實體腫瘤相關。在某些實施例中，癌症為乳癌、神經膠母細胞瘤、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膀胱癌或非小細胞肺癌。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療一或多種病症或減輕其嚴重程度的方法，該一或多種病症選自鱗狀細胞癌、唾液腺癌、卵巢癌或胰臟癌。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療I型神經纖維瘤(NF1)、II型神經纖維瘤(NF2)神經鞘細胞贅瘤(例如MPNST)或神經鞘瘤或減輕其嚴重程度的方法。
根據本發明之方法，可使用有效治療癌症或減輕其嚴重程度之任何投藥量及任何投藥途徑投與化合物2及其組合物。所需之精確量將在個體之間變化，視個體之物種、年齡及整體狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。化合物2較佳以單位劑型經調配以實現易於投藥及劑量均一性。如本文中使用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑物理個別單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內來決定。針對任何特定患者或有機體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用特定化合 物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、整體健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文中使用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或鼻噴霧、或經其類似途徑投與人類及其他動物，視所治療感染之嚴重程度而定。在某些實施例中，可每天、一天一或多次針對個體體重按以下劑量水準經口或非經腸投與化合物2以獲得所需治療作用：約0.01 mg/kg至約60 mg/kg，或約0.1 mg/kg至約50 mg/kg，或約0.25 mg/kg至約45 mg/kg，且較佳約0.5 mg/kg至約25 mg/kg。
用於經口投藥之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除化合物2之外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水)或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、聚乙二醇(例如PEG 200、PEG 400、PEG 1000、PEG 2000)、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、維生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。亦可將上文液體形式填充至軟膠囊或硬膠囊中以形成固體劑型。適合膠囊可由例如明膠、澱粉及纖維素衍生物(例如羥基纖維素、羥丙基甲基纖維素)形成。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑製備可注射 製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(U.S.P.)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，使用諸如油酸之脂肪酸來製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物2之作用，通常需要減緩自皮下或肌肉內注射吸收化合物。此舉可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來延遲非經腸投與之化合物的吸收。藉由形成化合物於生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織可相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投藥之組合物較佳為栓劑，該等栓劑可藉由將本發明之化合物2與適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。
用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆 粒。在該等固體劑型中，化合物2與以下混合：至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉、晶性纖維素(Avicel)、羥丙基纖維素或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、PVP乙酸乙烯酯及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽、交聯羧甲纖維素鈉及碳酸鈉；e)溶液延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；j)增溶劑，諸如維生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、硬脂酸及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充膠囊中之填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)來製備。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其視情況在腸道之某一部分中以延遲方式僅或優先釋放活性成分之組成。可用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充膠囊中之填充劑。
化合物2亦可呈具有一或多種如上文所指出之賦形劑的微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼(諸如化妝品包衣、腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)來製備。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種 惰性稀釋劑(諸如聚合物、蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如正常實務，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其視情況在腸道之某一部分中以延遲方式僅或優先釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於化合物2之局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及如可需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼科調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物之控制傳遞之附加優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製造。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜抑或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之蛋白激酶活性之方法，其包含使該生物樣品與化合物2或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中EGFR之至少一種突變體(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)活性的方法，其包含使該生物樣品與化合物2或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明係關於一種不可逆地抑制生物樣品中EGFR之至少一種突變體(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)活性的方法，其包含使該生物樣品與化合物2或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
在某些實施例中，化合物2選擇性地抑制生物樣品中之(a)至少一 種活化突變，(b)T790M，且(c)關於WT節省。在一些實施例中，至少一種活化突變為缺失突變。在一些實施例中，至少一種活化突變為點突變。在一些實施例中，活化突變為delE746-A750。在一些實施例中，活化突變為L858R。在一些實施例中，活化突變為G719S。
如本文所用，術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；由哺乳動物獲得之活組織檢查物質或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制生物樣品中EGFR之至少一種突變體(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)活性適用於熟習此項技術者已知之多種目的。該等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物標本儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於一種抑制患者中EGFR之至少一種突變體(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)活性之方法，其包含向該患者投與化合物2或包含該化合物之組合物的步驟。在某些實施例中，本發明提供一種用於抑制患者中之(a)至少一種活化突變及(b)T790M且(c)關於WT節省的方法，其中該方法包含向患者投與化合物2或其組合物。在一些實施例中，至少一種活化突變為缺失突變。在一些實施例中，至少一種活化突變為點突變。在一些實施例中，本發明提供一種用於抑制患者中EGFR之至少一種突變體之方法，其中活化突變為delE746-A750。在一些實施例中，本發明提供一種用於抑制患者中EGFR之至少一種突變體之方法，其中活化突變為L858R。在一些實施例中，本發明提供一種用於抑制患者中EGFR之至少一種突變體之方法，其中活化突變為G719S。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制患者中EGFR之至少一種突變體(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)活性之方法，其包含向該患者投與化合物2或包含該化合物之組合物的步驟。 根據某些實施例，本發明係關於一種不可逆地抑制患者中EGFR之至少一種突變體活性(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)之方法，其包含向該患者投與化合物2或包含該化合物之組合物的步驟。在某些實施例中，本發明提供一種用於不可逆地抑制患者中之(a)至少一種活化突變及(b)T790M且(c)關於WT節省的方法，其中該方法包含向患者投與化合物2或其組合物。在一些實施例中，不可逆地抑制之至少一種活化突變為缺失突變。在一些實施例中，不可逆地抑制之至少一種活化突變為點突變。在一些實施例中，本發明提供一種用於不可逆地抑制患者中EGFR之至少一種突變體之方法，其中活化突變為delE746-A750。在一些實施例中，本發明提供一種用於不可逆地抑制患者中EGFR之至少一種突變體之方法，其中活化突變為L858R。在一些實施例中，本發明提供一種用於不可逆地抑制患者中EGFR之至少一種突變體之方法，其中活化突變為G719S。
在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者中藉由EGFR之至少一種突變體(例如缺失突變、活化突變、抗性突變或其組合)中之一或多者介導之病症的方法，其包含向該患者投與化合物2或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。該等病症詳細描述於本文中。
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常為治療彼病狀而投與之額外治療劑亦可存在於本發明組合物中或作為包括化合物2之治療方案的一部分。如本文所用，通常為治療特定疾病或病狀而投與之額外治療劑稱為「適於所治療之疾病或病狀」。
舉例而言，化合物2或其醫藥學上可接受之組合物係與化學治療劑組合投與以治療增生性疾病及癌症。已知化學治療劑之實例尤其包括(但不限於)阿德力黴素(Adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、長春新鹼(vincristine)、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓朴替康(topotecan)、紫杉醇、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇 (paclitaxel))、長春花生物鹼(例如長春鹼)、蒽環黴素(anthracycline)(例如小紅莓(doxorubicin))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷(etoposide))、順鉑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin))、甲胺喋呤、放線菌素D(actinomycin D)、海兔毒素10(dolastatin 10)、秋水仙鹼、吐根素(emetine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢靈(cyclosporine)、道諾黴素(daunorubicin)、替尼泊甙(teniposide)、雙性黴素、烷基化劑(例如苯丁酸氮芥(chlorambucil))、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑、甲硝噠唑(metronidazole)及GleevecTM。在其他實施例中，化合物2係與諸如阿瓦斯汀(Avastin)或VECTIBIX之生物劑組合投與。
在某些實施例中，化合物2或其醫藥學上可接受之組合物係與選自以下任何一或多者之抗增生劑或化學治療劑組合投與：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、安樂普利諾(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、BCG Live、貝伐單抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、貝瑟羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、塞內昔布(celecoxib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、放線菌素D、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、道諾黴素、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇、小紅莓(中性)、鹽酸小紅莓、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀α(epoetin alfa)、埃羅替尼、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦 (exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷氟達拉賓(floxuridine fludarabine)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、羥基脲(hydroxyurea)、替伊莫單抗(ibritumomab)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康(irinotecan)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、6-MP、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、滑石、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙、VM-26、睾內酯(testolactone)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、6-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、ATRA、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星 (valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱(vinorelbine)、唑來膦酸鹽(zoledronate)或唑來膦酸。
亦可與本發明抑制劑組合之藥劑之其他實例包括(但不限於)：用於阿爾茨海默氏病(Alzheimer's Disease)之治療，諸如鹽酸多奈哌齊(Aricept®)及雷斯替明(Exelon®)；用於帕金森氏病(Parkinson's Disease)之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及三環癸胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(Multiple Sclerosis；MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex®及Rebif®)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)(Copaxone®)及米托蒽醌；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特(Singulair®)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如再普樂(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫抑制劑，諸如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及司他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子；及用於治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，化合物2或其醫藥學上可接受之組合物係與單 株抗體或siRNA治療劑組合投與。
額外藥劑可與含有化合物2之組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，在單一組合物中與化合物2一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(例如1小時、2小時、6小時、12小時、1天、1週、2週、1個月)提供。
如本文所用，術語「組合(combination)」、「組合(combined)」及相關術語係指根據本發明之治療劑之同時或依次投藥。舉例而言，化合物2可與另一治療劑以各別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供包含化合物2、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
化合物2及可與載劑物質組合產生單一劑型之額外治療劑(在包含如上所述之額外治療劑之彼等組合物中)之量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與介於0.01-100毫克/公斤體重/天之間之劑量之化合物2。
在包括額外治療劑之彼等組合物中，彼額外治療劑及化合物2可協同地起作用。因此，該等組合物中之額外治療劑之量可低於僅使用彼治療劑之單一療法中所需之量。在該等組合物中，可投與介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間之劑量之額外治療劑。
存在於本發明組合物中之額外治療劑之量將不大於通常將以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與之量。本發明所揭示組合物中額外治療劑之量較佳將在通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量之約50%至100%範圍內。
亦可將化合物2或其醫藥組合物併入用於包覆可植入醫學器件之組合物中，該可植入醫學器件諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。 然而，使用支架或其他可植入器件之患者有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該器件來預防或減輕此等不合需要之作用。用化合物2包覆之可植入器件為本發明之另一實施例。
本發明各態樣之所有特徵加以必要的變更適用於所有其他態樣。
為了可較全面地理解本文所述之本發明，闡述以下實例。應瞭解，此等實例僅為達成說明之目的，且不應理解為以任何方式限制本發明。
例證
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，化合物係根據以下一般程序製備。應瞭解，雖然一般方法描繪了某些本發明化合物之合成，但以下一般方法及一般技術者已知之其他方法可適用於如本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
化合物1之製備
化合物1之合成詳細描述於'061申請案之實例3中。
步驟1：
在預先配備有電磁攪拌器、熱袋及CaCl2防護管之25 mL 3頸圓底燒瓶中饋入N-Boc-1,3-二胺基苯(0.96 g)及正丁醇(9.00 mL)。將反應混合物冷卻至0℃。在0℃下，逐滴添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.0 g) 至以上反應混合物中。在0℃下，逐滴添加二異丙基乙胺(DIPEA)(0.96 mL)至以上反應混合物中且在0℃至5℃下，攪拌該反應混合物1小時。最後，使反應混合物溫至室溫。在室溫下，再攪拌反應混合物4小時。使用己烷：乙酸乙酯(7：3)，藉由TLC監測反應之完成。濾出經沈澱出之固體且用1-丁醇(2 mL)洗滌。在減壓下於40℃下，乾燥固體1小時。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 1.48(S,9 H),7.02(m,1 H),7.26(m,2 H),7.58(S,1 H),8.57(S,1 H),9.48(S,1 H),9.55(S,1 H)。
步驟2：
在0℃下，向於二氯甲烷(DCM)(25 mL)中之以上粗物質(3.1 g)中緩慢添加三氟乙酸(TFA)(12.4 mL)。使反應混合物溫至室溫。在室溫下，再攪拌反應混合物10分鐘。在減壓下濃縮粗物質。
步驟3：
將經濃縮之粗物質溶解於DIPEA(2.0 mL)及二氯甲烷(25 mL)中，且隨後冷卻至-30℃。在-30℃下，向反應混合物中緩慢添加丙烯醯氯(0.76 g)。在室溫下攪拌反應物質1.0小時，使其溫至室溫。使用己烷：乙酸乙酯(7：3)作為移動相，在TLC上監測反應。1小時之後反應完成。步驟3產生中間物1。
步驟4：
為獲得化合物1之鹽，在50℃下，使中間物1(16 mg)及2-甲氧基-4-(4-乙醯基哌嗪基)苯胺於二噁烷(1.0 mL)中之混合物與催化性三氟乙酸一起攪拌隔夜。在減壓下濃縮粗物質且使用HPLC(TFA改質劑)純化，以得到呈TFA鹽之化合物1。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 10.2(S,1 H),8.2(br,1 H),8.30(S,1 H),7.73(br,1 H),7.52(d,J=7.8 Hz,1 H),7.45(d,J=7.8 Hz,1 H),7.26(J=8.2 Hz,1 H),7.14(be,1 H),6.60(S,1 H),6.42(dd,J=11.4,16.9 Hz,1 H),6.24(d,J=16.9 Hz,1 H),5.75(d,J=11.4 Hz,1H),3.76(S,3 H),3.04(br,4 H),2.04(S,3 H)；C27H28F3N7O3之質量之計算值：555.2，實驗值：556.2(M+H+)。
步驟5：
為自TFA鹽獲得化合物1之游離鹼形式，添加該鹽至DCM中且冷卻至0℃。在0℃下，添加Na2CO3溶液(9.6% w/w)。使混合物溫至20℃且攪拌35分鐘。水層之pH值大於8。分離各層。使用DCM萃取水層。合併有機層且用鹽水洗滌。收集有機層且蒸發，以得到化合物1之固體。
化合物2之一般製備
對於各相對離子及溶劑系統，將約25 mg或50 mg化合物1之游離鹼在200-300 μl分配溶劑中製成漿料。溶劑包括丙酮、二氯甲烷、環己烷、乙酸乙酯、甲醇(對於含有磺酸之相對離子為甲基乙基酮)、甲基異丁基酮、2-丙醇(對於含有磺酸之相對離子為乙酸異丙酯)、四氫呋喃及乙腈：水(90：10)。各別相對離子亦溶解於200-300 μl分配溶劑中或在其中製成漿料。相對離子包括苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸及2,4,6-三羥基苯甲酸。使用1當量各相對離子且用2當量之苯磺酸、鹽酸、硫酸及對甲苯磺酸進行額外實驗。隨後將酸溶液/漿料以小等分試樣添加至化合物1之漿料中，以便使降解之風險降至最低。隨後使用通用指示紙檢查反應之pH值。
使得使用以上程序形成之化合物1/相對離子/溶劑之混合物在攪拌同時在約0℃與環境(約22℃)之間以1小時循環形式進行溫度循環，持續1-2天之時期。保持樣品在約2-5℃下隔夜。目測檢查混合物之任何明顯的降解跡象(亦即色彩變化)，且隨後，若無目測降解，則分離所存在之任何固體且使其在分析之前於環境條件下乾燥。該等固體代表經分離之化合物2。
一般程序
使用震盪燒瓶法測試潛在鹽之溶解度，其中在去離子水中製備各鹽之漿料且藉由添加少量用於鹽形成之相對離子使反應之pH值降低至低於pH 2。使用通用指示紙測試pH值。震盪約24小時之後，過濾漿料以使用HPLC分析測定溶解度。
X射線粉末繞射 。在Siemens D5000上在3與30、35或50° 2θ之間掃描樣品，進行X射線粉末繞射(XRPD)分析。對於小於100 mg之樣品，將約5-10 mg樣品輕輕地壓縮於安裝在樣品固持器中之玻璃載片上。對於大於100mg之樣品，將100 mg樣品輕輕地壓縮至塑膠樣品固持器中，以使得樣品表面平滑且剛好在樣品固持器之位準上方。使用以下實驗條件進行量測：
起始位置 3.00°2θ
結束位置 30、35或50°2θ
步長 0.02°2θ
掃描步進時間 1 s
掃描類型 連續
偏移 0°2θ
發散狹縫類型 固定
發散狹縫尺寸 2.0000°
接收狹縫尺寸 0.2 mm
溫度 20℃
陽極材料 銅(Cu)
K-α1 1.54060埃
K-α2 1.54443埃
K-β 1.39225埃
K-A2/K-A1比率 0.50000
發生器設定 40 mA，40 kV
測角計半徑 217.50
偏光顯微術 。在偏光顯微術(PLM)中，使用配備有Motic相機及影像擷取軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50偏振顯微鏡測定結晶度(雙折射率)之存在。除非另外陳述，否則使用20×物鏡記錄所有影像。
熱解重量分析 。對於熱解重量分析(TGA)，精確稱重約5-10 mg物質，放入敞開的鋁盤中且裝入同時熱解重量/差示熱分析儀(TG/DTA)中，且保持在室溫下。隨後以10℃/min之速率將樣品自25℃加熱至300℃，在該時間期間，記錄樣品重量變化以及任何差示熱事件(DTA)。使用氮氣作為沖洗氣體，流動速率100 cm3/min。
差示掃描熱量測定 。對於差示掃描熱量測定(DSC)，稱重約5-10 mg物質，放入DSC鋁盤中且用刺穿之鋁蓋非密閉地密封。隨後將樣品盤裝入Seiko DSC6200(配備有冷卻器)中，冷卻且保持在25℃下。獲得穩定熱流反應之後，將樣品及參考物以10℃/min之掃描速率加熱至約260℃-280℃，且監測所得熱流反應。
核磁共振光譜法 。在Bruker AV400(1H頻率：400 MHz)上進行1H-NMR實驗。在氘化DMSO中進行各樣品之1H實驗且製備約1 mg/mL濃度之各樣品。
動態蒸氣吸附 。對於動態蒸氣吸附(DVS)，將約10-20毫克樣品置放於線網蒸氣吸附天平盤中且藉由表面量測系統裝入DVS-1動態蒸氣吸附天平中。使樣品以10%增量經受自20%至90%相對濕度(RH)之漸升式型態(ramping profile)，在各步長下維持樣品直至已達成穩定重量(99.5%步長完成)。在完成吸附循環之後，使用相同程序乾燥樣品，但一直向下至0% RH且最後回到起點20% RH。繪製吸附/解吸附循環期間之重量變化，從而測定樣品之吸濕性質。
紅外光譜法 。在Bruker ALPHA P光譜儀上進行紅外光譜法(IR)。將充足物質置放於光譜儀之盤中心上且使用以下參數獲得光譜：
解析度 4 cm-1
背景掃描時間 16次掃描
樣品掃描時間 16次掃描
數據收集 4000 cm-1至400 cm-1
結果光譜 透射率
軟體 OPUS第6版
對於卡爾費歇爾(Karl Fischer；KF)庫侖滴定，精確稱重10-15 mg固體物質，放入小瓶中。隨後將固體手動引入Mettler Toledo C30緊密滴定器之滴定池中。在添加固體之後回稱小瓶，且在儀器上輸入所添加固體之重量。當樣品已充分溶解於該池中時起始滴定。藉由該儀器以百分比形式自動計算水含量且印刷數據。
在安裝有C18 3.0×100 mm×3.5 μm管柱之Agilent 1100儀器上進行反相梯度高效液相層析(HPLC)。偵測波長為240 nm。
使用Sotax AT7溶解浴(USP 2，EP 2裝置)進行溶解研究，其中使用槳來攪拌介質。所有測試均在37℃及100 rpm之槳速度下進行。
實例1 初級鹽篩檢
基於化合物2之一般製備，初級鹽篩檢之結果顯示在表1中。表1指示相對離子、溶劑及所得固體形式。
XR=不同XRPD圖，但僅繞射圖中之少許峰(可能表明降解)
AM=非晶
GM=分離後快速轉化成膠狀物之固體
實例2 初級鹽篩檢
對於在實例1中之初級鹽篩檢期間所獲得之潛在鹽，樣品設置在40℃/75% RH(敞開的小瓶)及80℃(敞開的小瓶)下以進行1週穩定性研究。在穩定性研究之後，對含有充足物質之樣品進行TGA。亦在水性介質(pH<2)中測試樣品之溶解度。穩定性及溶解度研究結果指示在表2中。
根據此等結果，選擇雙-苯磺酸鹽，使用丙酮作為溶劑使其按比例增加。另外，選擇氫溴酸鹽，使用乙腈：水(90：10)作為溶劑使其按比例增加。亦選擇單-順丁烯二酸鹽及雙-鹽酸鹽用於按比例增加實驗，以評估此等鹽是否經溶劑化/水合。
實例3 雙-苯磺酸鹽之二級篩檢
將約5 mL丙酮添加至約800 mg化合物1中以形成漿料。將約3 mL丙酮添加至另一小瓶中之2當量苯磺酸中，以溶解該酸。隨後在攪拌下將酸溶液以小等分試樣添加至游離鹼漿料中。在完成酸添加之後，最初形成膠狀/油狀物質，然而，此物質在攪拌約30分鐘之後轉化成固體。攪拌反應物約1.5天，隨後分離且乾燥。最初使物質在環境(約22℃)下於真空中乾燥3天，然而，在此階段仍存在約6.7%丙酮。隨後使一部分在40℃下於真空中再乾燥2天，其後剩餘約2.7%丙酮。隨後 使該物質在60℃下於真空中再乾燥2天。產量為1.1 g物質(86%)。
為檢驗緩衝液中之檸檬酸是否影響關於pH 3、4.5及6.6得到之溶解度值，在此等pH值下使用KHP/HCl(pH 3)、KHP/NaOH(pH 4.5)及磷酸鹽/NaOH(pH 6.6)重複熱力學溶解度實驗。亦藉由XRPD分析來分析剩餘固體，以確定固體形式是否發生任何變化。
XRPD分析(圖1)顯示物質為結晶。該繞射圖與在初級鹽篩檢期間得到之小比例雙-苯磺酸鹽形式I繞射圖一致。
在環境下於真空中乾燥3天之後以及在40℃下於真空中再乾燥2天及在60℃下於真空中再乾燥2天之後，進行TGA/DTA。在環境乾燥過程之後，TGA顯示於約50℃至150℃之間之6.7%重量損失(圖2)(對於丙酮溶劑合物，1莫耳當量丙酮將為約6.3 wt%)。在再乾燥之後，TGA顯示自開始之0.47%重量損失，此可能由於未結合水分或溶劑。另一0.16%小重量損失對應於在約142℃開始之吸熱(圖3)。
DSC分析(圖4)指示可能由於未結合溶劑而存在自開始之寬吸熱。在約139.4℃(峰146.1℃)開始存在第二吸熱。
偏光顯微術(未顯示)顯示不存在清晰確定之形態的雙折射粒子。
紅外光譜法(圖5)顯示相比於游離鹼及苯磺酸存在多個差異及位移。
1H NMR譜法(圖6)指示多個化合物1峰與苯磺酸峰似乎重疊，然而，化學計量為約2：1苯磺酸：化合物1。所存在之丙酮似乎不為化學計量之量。
DVS分析(圖7)顯示在20%與70% RH之間之約2.2%水吸收。在20% RH下，第一吸附循環與解吸附及第二吸附循環之質量之間的差異可能歸因於在第一循環中過量丙酮之損失。如藉由DVS後之XRPD分析(未顯示)可知之多晶型形式之變化所指示，此物質在DVS分析期間亦似乎為水合物。XRPD繞射圖亦顯示一些結晶度損失。
卡爾費歇爾庫侖法指示約0.77%水含量(注意：由於手動引入固體物質至滴定池中，低於1%之量測值一般略高於實際水含量)。
HPLC純度評估(未顯示)指示雙-苯磺酸鹽之純度為約97.6%，其中主峰在約13.05分鐘之滯留時間處溶離。
雙-苯磺酸鹽之漿料形成於丙酮：水混合物(3%、5%及10%)中，且在環境下攪拌約4天。隨後藉由XRPD分析所得固體，以確定漿化時是否已發生任何變化。來自XRPD分析(圖8)之水合研究結果概述於表3中。
在環境溫度(約22℃)下，將雙-苯磺酸鹽在去離子水中製成漿料。在24小時及48小時獲取固體樣品，且藉由XRPD分析。亦監測上清液之pH值。來自XRPD分析(圖9)之鹽歧化研究結果概述於表4中。
使雙-苯磺酸鹽曝露於40℃/75% RH(相對濕度，敞開及閉合小瓶) 及80℃(敞開小瓶)之環境中1週，以測定穩定性。藉由XRPD及HPLC分析所得固體以確定是否已發生任何變化。在40℃/75% RH下使用敞開及閉合小瓶及在80℃下使用敞開小瓶進行之XRPD(圖10)及HPLC分析(未顯示)之1週穩定性研究結果指示在表5中。
雙-苯磺酸鹽之漿料形成於各種pH值(pH 1、pH 3、pH 4.5及pH 6.6)之介質中，且震盪約24小時。24小時後，過濾漿料且藉由HPLC分析溶液以便測定在各種pH值下之溶解度。亦藉由XRPD分析來分析剩餘固體，以確定固體形式是否發生任何變化。對於緩衝溶液，針對pH 1使用KCl/HCl且針對pH 3、4.5及6.6使用檸檬酸鹽/磷酸鹽組合。熱力學溶解度研究指示表6中所示之結果。
當最初設置漿料用於熱力學溶解度測定時，在所用所有pH值介質中得到膠狀物，然而，在震盪之後，在約2小時之後膠狀物轉化成固體。在溶解度實驗之後對漿料之過量固體之XRPD分析指示，對於pH 1，雙-苯磺酸鹽在漿化時水合。從而，所得溶解度值可能為水合物質之溶解度之指示。剩餘樣品之繞射圖看來不同於輸入物質以及雙-苯磺酸鹽及化合物1游離鹼之所有鑑別形式。該等繞射圖看來亦不同於用於構成緩衝液之固體之繞射圖。使用此等pH值緩衝液所獲得之溶解度值可能並不代表最初置放在溶液中之雙-苯磺酸鹽。
藉由將物質置放於模(直徑：13 mm)中且在5噸壓力下於液壓機中壓縮該模約2分鐘，使約100-120 mg各形式壓縮成盤。使用含有槳之Sotax AT7(遵照EP2及USP2)溶解儀器在100 rpm下攪拌介質。使用檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液製備pH 3(1% SDS)及pH 4.5(1% SDS)之溶解介質。所有物質在750 ml緩衝介質中測試。在時間=0秒時添加盤且使其在攪拌開始之前沉至溶解容器之底部。在時間1、5、10、15、30、60、120、240分鐘及24小時自溶解容器提取約1 ml介質等分試樣，且藉由HPLC-UV測試溶解鹽濃度。一式兩份地進行溶解測試。對於兩份溶解介質，初始時間點(直至15分鐘)之峰面積落在定量限度以下，然而，當繪製溶解速率相對時間之圖時，曲線之最陡部分出現在此等 早期時間點期間。
對於pH 4.5，當繪製溶解速率相對時間之曲線(圖12)時，自曲線上之早期時間點(曲線之最陡部分)獲得之固有溶解值對錠劑1及2均為約0.61 mg/cm2/min。在隨後時間點處，針對錠劑1及2分別獲得0.09 mg/cm2/min及0.08 mg/cm2/min之固有溶解值。
對於pH 3.0，當繪製溶解速率相對時間之曲線(圖13)時，自曲線上之早期時間點(曲線之最陡部分)獲得之固有溶解值對錠劑1為約0.36 mg/cm2/min且對錠劑2為0.38 mg/cm2/min。在隨後時間點處，針對錠劑1及2分別獲得0.08 mg/cm2/min及0.07 mg/cm2/min之固有溶解值。
實例4 水合雙-苯磺酸鹽之二級篩檢
將約3 mL丙酮添加至約500 mg化合物1中以形成漿料。將約1 mL丙酮添加至另一小瓶中之2當量苯磺酸中，以便溶解酸。隨後在攪拌下將酸溶液以小等分試樣添加至游離鹼漿料中。在溫度在0與環境溫度(約22℃)之間循環時，攪拌反應物約1天。1天後，添加去離子水至反應混合物中且允許漿料攪拌約3小時，隨後分離且在環境下於真空中乾燥。
XRPD分析(圖14)顯示物質為結晶。繞射圖與自雙-苯磺酸鹽之水合研究所獲得之水合雙-苯磺酸鹽一致。
TGA/DTA指示在約70℃與100℃之間之約2.1%重量損失(圖15)。此大致對應於單水合物所需之2.03 wt%水。自開始至約70℃呈現約2.2%重量損失，可能歸因於未結合水。雖然約4.2%總重量損失大致對應於二水合物，但第一重量損失出現於開始時，隨後第二清晰的重量損失對應於單一量之水。因為第一重量損失出現於約25℃時，故此損失將可能歸因於未結合水。
DSC分析指示在約40℃與115℃之間之寬吸熱。隨後在119.7℃ (峰134.3℃)開始及153.8℃(峰165.1℃)開始呈現另外兩個吸熱(圖16)。
PLM分析顯示一些雙折射率，然而粒度極小且未見到清晰形態(未顯示)。對水合雙-苯磺酸鹽樣品進行熱-載台顯微術。在物質在約160℃下熔融及降解(變為棕色)之前未觀測到目測變化。
紅外分析(圖17)顯示游離鹼光譜與苯磺酸光譜之差異以及當比較輸入雙-苯磺酸鹽之光譜與水合物質之光譜時存在之一些差異。
1H NMR譜法(圖18)指示多個化合物1峰及苯磺酸峰似乎重疊，然而，化學計量似乎為約2：1苯磺酸：化合物1。在譜圖中存在非化學計量之少量丙酮。
DVS分析(圖19)顯示在20%與70% RH之間之約1.3%水吸收。在吸附與解吸附循環之間未見到滯後。物質在DVS分析後之XRPD繞射圖與輸入水合雙-苯磺酸鹽物質之繞射圖(未顯示)一致。
在40℃/75% RH(敞開容器)下之1週穩定性資料指示藉由XRPD，剩餘物質與多晶型形式無變化之輸入物質一致(圖20)。
HPLC純度測定指示約98.4%之初始純度及在40℃/75% RH下儲存1週之後之約98.3%純度。
水合雙-苯磺酸鹽之熱力學溶解度研究指示表7所示之結果。
使用pH 4.5(1% SDS)及pH 3.0(1% SDS)進行固有溶解測試。對於兩份溶解介質，初始時間點(直至15分鐘)之峰面積落在定量限度以下，然而，當繪製溶解速率相對時間之圖時，曲線之最陡部分出現在此等早期時間點期間。對於pH 4.5，當繪製溶解速率相對時間之曲線(圖22)時，自曲線上之早期時間點(曲線之最陡部分)獲得之固有溶解值對錠劑1為約0.43 mg/cm2/min且對錠劑2為0.44 mg/cm2/min。在隨後時間點(接近溶解研究之結束)處，針對錠劑1及2分別獲得0.012 mg/cm2/min及0.006 mg/cm2/min之固有溶解值。
對於pH 3.0，當繪製溶解速率相對時間之曲線(圖23)時，自曲線上之早期時間點(曲線之最陡部分)獲得之固有溶解值對錠劑1為約0.38 mg/cm2/min且對錠劑2為0.39 mg/cm2/min。在隨後時間點處，針對錠劑1及2獲得之固有溶解值均為0.01 mg/cm2/min。
使用以下程序製備較大批量之水合雙-苯磺酸鹽。將約20 mL丙酮添加至圓底燒瓶中之約14 g化合物1中，以形成漿料。將約10 mL丙酮添加至另一燒瓶中之2當量苯磺酸中，以便溶解酸。隨後在約0℃下，將酸溶液以小等分試樣添加至游離鹼漿料中，同時攪拌。隨後使所得漿料在環境下攪拌約2小時。接著將其在約5℃下置放2天，隨後在環境溫度下再攪拌3小時。隨後移除丙酮且將約20 mL水添加至物質中。使漿料以2小時循環形式進行溫度循環(0℃至環境溫度(約22℃))並保持約1天。隨後藉由過濾來分離固體且在分析之前使其在環境條 件下於真空中乾燥。繼續乾燥約10天。
來自此較大批量之物質之性質類似於上文所述之彼等性質。除彼等性質之外，亦應注意，當水合雙-苯磺酸鹽靜置在實驗台上2小時且再次進行TGA時，樣品似乎吸收了水，在最終TGA中具有約4.5%總重量損失。似乎不可能藉由乾燥移除剩餘2%未結合水，因為此2%未結合水當曝露於環境條件時得以恢復。又，KF滴定測定物質之水含量為約3.97%。雖然約4 wt%水理論上應對應於二水合物，但TGA中之重量損失似乎開始於開始處，隨後較清晰之第二重量損失大致對應於1當量水。該物質可能顯示一些吸濕性，導致初始TGA重量損失。
實例5 單-順丁烯二酸鹽之二級篩檢
將約3 mL二氯甲烷添加至約200 mg化合物1中以形成漿料。將約1 mL二氯甲烷添加至另一小瓶中之1當量順丁烯二酸中以便溶解酸。隨後在攪拌下將酸溶液以小等分試樣添加至游離鹼漿料中。所得漿料之顏色為黃色。在0℃與環境溫度(約22℃)之間攪拌反應物約1.5天，且再在約4℃下保留2天，隨後分離且在環境下乾燥。使物質在環境溫度(約22℃)下於真空中乾燥約2天。
XRPD分析(圖24)顯示物質為結晶。繞射圖與在初級鹽篩檢期間獲得之小比例單-順丁烯二酸鹽形式I繞射圖一致。
在環境下於真空中乾燥2天之後，進行TGA/DTA。TGA顯示自開始之0.4%重量損失，此可能歸因於未結合水分或溶劑。10.9%大重量損失與在約145℃與185℃之間DTA中之吸熱/放熱事件相關，隨後另一重量損失可能歸因於降解(圖25)。
DSC分析指示在160.4℃(峰163.8℃)開始之吸熱，隨後可能歸因於再結晶立即放熱，且隨後最終降解(圖26)。
1H NMR譜法(圖27)指示約1：1化學計量之化合物1：順丁烯二酸。 在譜圖中不存在二氯甲烷。因此，單-順丁烯二酸鹽似乎並未溶劑化。
實例6 雙-鹽酸鹽(形式I)之二級篩檢
將約1.5 mL乙腈：H2O(90：10)添加至約200 mg化合物1中以形成漿料。將約1 mL乙腈：H2O(90：10)添加至另一小瓶中之2當量鹽酸中。隨後在攪拌下將酸溶液以小等分試樣添加至游離鹼漿料中。在0℃與環境溫度(約22℃)之間攪拌反應物約1.5天，且再在約4℃下保留2天，隨後分離且在環境溫度下乾燥。使物質在環境溫度(約22℃)下於真空中乾燥約2天。
XRPD分析(圖28)顯示物質為結晶。繞射圖與在初級鹽篩檢期間獲得之小比例雙-鹽酸鹽形式I繞射圖一致。
在環境下於真空中乾燥2天之後，進行TGA/DTA。TGA顯示自開始至約180℃之2.7%逐漸重量損失。在約180與210℃之間可見另一4.3%重量損失，其對應於DTA跡線中之吸熱(圖29)。
DSC分析指示在約30℃與160℃之間之寬吸熱。隨後在206.4℃(峰226.5℃)開始存在另一吸熱，之後緊接著在峰238.2℃處存在較小吸熱(圖30)。
卡爾費歇爾分析顯示約3.3%水含量(單水合物需要約2.8%水)。
1H NMR譜法(圖31)指示，譜圖相比於化合物1已偏移，指示可能形成鹽。未見到降解跡象。游離鹼峰似乎與乙腈區域部分重疊，然而，似乎不存在大量乙腈。
實例7 氫溴酸鹽(1當量)之二級篩檢
將約5 mL乙腈：水(10%)添加至約1 g化合物1游離鹼中以形成漿料。將約3 mL乙腈：水(10%)添加至另一小瓶中之1當量氫溴酸(48%) 中。隨後在攪拌且維持溫度在0℃與5℃之間的同時，將酸溶液經1小時時段逐滴添加至游離鹼漿料中。在完成酸添加之後，再添加3 mL乙腈：水(10%)。攪拌反應物約1天，隨後分離且於真空中在環境(約22℃)下乾燥。獲得約79%之產率。
對濕樣品及乾燥後之樣品進行XRPD分析(圖32)。分析指示物質在乾燥後經歷形式變化。按比例增加之物質在乾燥之前及之後之繞射圖不同於初級篩檢氫溴酸鹽樣品之繞射圖。
TGA/DTA顯示自開始之1.01%重量損失，可能歸因於未結合水分或溶劑。在約230℃開始降解之前未見到其他重量損失(圖33)。
DSC分析(圖34)指示自開始之寬吸熱，可能歸因於未結合溶劑/水。隨後在約230℃(峰238℃)開始可見第二吸熱，其後可能降解。
偏光顯微術顯示不存在清晰確定之形態的極小粒子(未顯示)。
紅外光譜法(圖35)顯示相比於游離鹼之多個差異及位移。
1H NMR譜法(圖36)指示相比於游離鹼之多個峰位移。
DVS分析(圖37)顯示在20%與70% RH之間之0.97%水吸收。在0-90% RH之間之水吸收可逆，顯示極少滯後。DVS後之XRPD分析指示多晶型形式在曝露於不同RH%條件之後似乎保持一致(未顯示)。
卡爾費歇爾庫侖法指示約1.65%水含量。
HPLC純度評估指示氫溴酸鹽之純度為約97.5%，其中主峰在約13分鐘之滯留時間處溶離。
氫溴酸鹽之漿料形成於丙酮：水混合物(3%、5%及10%)中，且在環境下攪拌約3天。隨後藉由XRPD分析所得固體，以確定漿化時是否已發生任何變化。來自XRPD分析(圖38)之水合研究結果概述在表8中。
在環境溫度(約22℃)下，使氫溴酸鹽在去離子水中製成漿料。在1、24及48小時獲取固體樣品，且藉由XRPD分析。亦監測上清液之pH值。來自XRPD分析(圖39)之鹽歧化研究結果概述在表9中。
將氫溴酸鹽曝露於40℃/75% RH(敞開及閉合小瓶)及80℃(敞開小瓶)之環境中並保持1週，以測定穩定性。藉由XRPD及HPLC分析所得固體以確定是否已發生任何變化。在40℃/75% RH下使用敞開及閉合小瓶及在80℃下使用敞開小瓶進行之XRPD(圖40)及HPLC分析的1週穩定性研究結果指示在表10中。
氫溴酸鹽之漿料形成於各種pH值(pH 1、pH 3、pH 4.5及pH 6.2)之介質中且震盪約24小時。24小時後，過濾漿料且藉由HPLC分析溶液以便測定在各種pH值下之溶解度。亦藉由XRPD分析來分析剩餘固體，以確定固體形式是否發生任何變化。對於緩衝溶液，針對pH 1使用KCl/HCl且針對pH 3、4.5及6.2使用檸檬酸/檸檬酸鈉組合。熱力學溶解度研究指示表11中所示之結果。
針對pH 3.0、4.5及6.2實驗之繞射圖似乎不同於輸入物質以及氫溴酸鹽及化合物1游離鹼之所有鑑別形式。繞射圖似乎亦不同於用於構成緩衝液之固體之繞射圖。因此，使用此等pH值緩衝液所獲得之溶解度值可能不代表最初置放在溶液中之氫溴酸鹽。
藉由將物質置放於模(直徑：13 mm)中且在5噸壓力下於液壓機中壓縮該模約2分鐘，使約100-120 mg物質壓縮成盤。使用含有槳之Sotax AT7(遵照EP2及USP2)溶解儀器在100 rpm下攪拌介質。使用檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液製備pH 3(1% SDS)及pH 4.5(1% SDS)之溶解介質。所有物質在750 ml緩衝介質中測試。在時間=0秒時添加盤且使其在攪拌開始之前沉至溶解容器之底部。在時間1、5、10、15、30、60、120、240分鐘及24小時自溶解容器提取約1 ml介質等分試樣，且藉由HPLC-UV測試API濃度。一式兩份地進行溶解測試。對於兩份溶解介質，初始時間點(直至15分鐘)之峰面積落在定量限度以下，然而，當繪製溶解速率相對時間之圖時，曲線之最陡部分出現在此等早期時間點期間。
對於pH 4.5，當繪製溶解速率相對時間之曲線(圖42)時，自曲線上之早期時間點(曲線之最陡部分)獲得之固有溶解值對錠劑1為約0.27 mg/cm2/min且對錠劑2為0.28 mg/cm2/min。
對於pH 3.0，當繪製溶解速率相對時間之曲線(圖43)時，自曲線上之早期時間點(曲線之最陡部分)獲得之固有溶解值對錠劑1及2均為約0.35 mg/cm2/min。
實例8 氫溴酸鹽(2當量)之二級篩檢
將約1 ml甲醇添加至約200 mg化合物1中以形成漿料。將約1 mL甲醇添加至另一小瓶中之2當量氫溴酸(48%)中。隨後在攪拌且維持溫度在0℃與5℃之間的同時，將酸溶液經1小時時段逐滴添加至游離鹼漿料中。在完成酸添加之後，再添加1 mL甲醇。攪拌反應物約3小時，隨後分離且乾燥。獲得約68%之產率。
在過濾之後進行XRPD分析(圖44)且所得繞射圖與初級鹽篩檢中使用1當量及2當量HBr所獲得之形式I物質一致。
TGA/DTA(圖45)顯示自開始至約100℃之1.2%重量損失，此可能歸因於未結合水分或溶劑。在約230℃開始降解之前未見到其他重量損失。TGA/DTA類似於針對實例6之1當量按比例增加形式所獲得之跡線。
IR光譜法(圖46)顯示相比於游離鹼及氫溴酸鹽(1當量)按比例增加鹽之多個差異及位移。
實例9 氫溴酸鹽(未知形式)之二級篩檢
對氫溴酸鹽進行之熱力學溶解度實驗引起形成未知固體形式。為嘗試表徵此形式以及確定在漿化物質時轉化成此形式之速率，進行以下實驗。最初，將約100 mg氫溴酸鹽(1當量)物質在pH 6.2水溶液中在環境下製成漿料，且在時間點5分鐘、1小時、2小時、4小時及8小時進行XRPD分析。隨後亦對轉化物質進行進一步分析。
在使固體在pH 6.2水性介質中漿化5分鐘、1小時、2小時、4小時及8小時之後對氫溴酸鹽(1當量)樣品進行之XRPD分析(圖47)指示，在2-4小時之間轉化為未知固體形式。
對物質漿料進行之PLM分析指示極小粒度。觀測到一些雙折射率(未顯示)。物質在乾燥之後變成玻璃狀。
對此物質進行1H NMR分析，其顯示就峰位置而言不同於游離鹼譜圖及氫溴酸鹽譜圖之譜圖(圖48)。
亦嘗試對玻璃狀物質進行DSC分析，然而，自開始至約110℃可見大且寬之吸熱，隨後為非晶物質之圖案特徵(圖49)。
化合物1游離鹼及水合雙-苯磺酸鹽之漿料實驗(為嘗試產生較多此形式用於分析而進行)未成功產生此未知固體形式。對於游離鹼漿料，該物質保持為游離鹼形式I且對於水合雙-苯磺酸鹽漿料，該物質損失一些結晶度，但保持為水合雙-苯磺酸鹽(圖50)。
進一步按比例增加氫溴酸鹽(1當量)且隨後在pH 6.2水性介質中漿化，引起獲得此未知固體形式(圖51)，然而，過濾該物質之所有嘗試均不成功，其中由於小粒度，該固體穿過燒結過濾器及多片濾紙。又，嘗試蒸發掉溶劑引起獲得玻璃狀物質。此似乎指示未知形式在分離時不穩定。
實例10 氫溴酸鹽(1當量)之三級篩檢
將約85 mL乙腈：水(90：10)添加至圓底燒瓶中之約20 g化合物1中以形成漿料。將1當量溴化氫(約4.073 mL)添加至另一燒瓶中之約70 mL乙腈：水(90：10)中。隨後在約4℃下攪拌的同時，將酸溶液以小等分試樣添加至游離鹼漿料中。隨後使所得漿料在環境溫度下攪拌約2小時。接著將其在約5℃下置放1天，隨後在環境溫度下再攪拌4小時。隨後過濾反應物且於真空中在環境溫度(約22℃)下乾燥固體。繼續乾燥約2天。歸因於物質在乾燥之後之部分結晶性質，隨後使該物質在約50 mL丙酮：水(90：10)混合物中製成漿料。使反應物在攪拌下在約4-22℃之間以1小時循環形式進行溫度循環並保持約2天。隨後過濾反應物且在分析之前在環境下乾燥約4天。在進一步漿化之後之產量為16.4 g(63%)。
對初始按比例增加物質趁濕進行之XRPD分析(圖52)顯示該樣品高度結晶。乾燥後，該固體轉化成不同多晶型形式且亦損失一些結晶度。在丙酮：水(10%)中進一步漿化及後續乾燥之後，對該物質之XRPD分析(圖53)指示結晶物質。繞射圖對應於在實例1期間乾燥之後獲得之較小比例氫溴酸鹽樣品。
IR光譜法(圖54)顯示與游離鹼光譜相比之差異。該光譜亦似乎與實例1中關於氫溴酸鹽所獲得之光譜一致。
PLM(未顯示)顯示無確定之形態且具有極少雙折射率之小粒子。
1H NMR(圖55)指示相比於游離鹼之多個峰位移。在譜圖中存在非化學計量之少量丙酮。
TGA/DTA(圖56)顯示自開始之約0.4%重量損失，此可能歸因於未結合水分或溶劑。在約230℃開始降解之前未見到其他顯著重量損失。
DSC分析(圖57)指示自開始之淺且寬吸熱，可能歸因於未結合溶劑/水。隨後在約240℃(峰244℃)開始存在第二吸熱，隨後可能降解。
KF分析測定物質之水含量為約0.76%。
HPLC純度測定指示約98.1%之純度。
藉由將樣品置放於內部置放有元素分析系統之自動進樣器滾筒之錫膠囊中，測定物質中之碳、氫及氮之含量。藉由連續氦氣流淨化樣品環境且使樣品以預設時間間隔滴落至維持在900℃下之垂直石英管中。分離燃燒氣體之混合物且藉由熱導率偵測器偵測，得到與混合物之個別組分濃度成比例之信號。藉由樣品之氧瓶燃燒法測定物質中之溴含量。當已發生燃燒且吸收至溶液中時，使用經校準之硝酸汞溶液滴定樣品。元素分析(CHN及溴化物)指示以下百分比：
使用Metrohm 761緊密離子層析儀進行離子層析，以分析水溶液中之離子。自經鑑定之1000 ppm儲備溶液製備校準標準。離子層析顯示存在12.38%溴化物。
為檢驗移除由物質持留之水的作用，(儘管乾燥時期延長)將少量樣品在TGA盤中加熱至100℃且隨後進行XRPD分析(圖58)。該分析指示一些結晶度損失，然而，多晶型形式在藉由加熱移除約0.5%水之後 保持一致。儘管如此，該物質似乎略吸濕。
實例11 氫溴酸鹽(1當量)之大比例製備
將約1 L丙酮：水(90：10)添加至5 L反應容器中之約319 g化合物1中，其中反應器溫度設定為4℃。獲得懸浮液。在450 rpm下攪拌懸浮液。將1當量溴化氫(48%)(約65 mL)添加至另一燒瓶中之約750 mL丙酮：水(90：10)中。隨後將酸溶液經1小時時段添加至5 L反應器中，同時維持約4℃之溫度。30分鐘後，再添加700 mL丙酮：水(90：10)至反應器中。在完成HBr溶液添加之後，升高反應器溫度至20℃並保持2小時。隨後再將反應物冷卻至約4℃且在此溫度下再維持3小時。隨後過濾反應混合物且於真空中在環境溫度(約22℃)下乾燥3天。在乾燥製程期間週期性攪拌固體。乾燥後之產量為258.1 g(71%)。
對初始按比例增加物質趁濕進行之XRPD分析(圖59)顯示該樣品高度結晶。乾燥後，該固體轉化成不同多晶型形式(圖60)。乾燥物質為與自初級鹽篩檢獲得之物質形式相同之形式。
IR光譜法(圖61)顯示與游離鹼光譜相比之差異。該光譜亦似乎與關於實例1及7中所製備之氫溴酸鹽所獲得之光譜一致。
PLM分析顯示在濕時之針狀纖維形態(未顯示)。在乾燥且從而多晶型物轉化之後，針狀形態消失，得到小粒子。
1H NMR(圖62)指示相比於游離鹼之多個峰位移。在譜圖中存在痕量丙酮。
TGA/DTA(圖63)顯示自開始之約0.4%重量損失，此可能歸因於未結合水分或溶劑。在約230℃開始降解之前未見到其他顯著重量損失。因此，儘管乾燥時期延長，但該物質在環境條件下似乎保留約0.5%水且因此似乎略吸濕。
DSC分析(圖64)指示自開始之淺且寬吸熱，可能歸因於未結合溶 劑/水。隨後在約241℃(峰245℃)開始存在第二吸熱，隨後可能降解。
KF分析測定物質之水含量為約0.74%。
HPLC純度測定指示約99.1%之純度。
在pH 1.0(HCl/KCl緩衝液)、pH 3.0(檸檬酸鹽緩衝液)、pH 4.5(檸檬酸鹽緩衝液)及pH 6.2(檸檬酸鹽緩衝液)之緩衝水性介質中以及在使用HBr(48%)使pH值降低至低於2之水溶液中製備氫溴酸鹽之漿料。在22℃下震盪各別漿料，並保持24小時之時段。隨後藉由過濾移除固體且藉由XRPD分析進行測試。藉由HPLC分析母液以測定API溶解度。在各種pH值介質中之HPLC溶解度測定顯示以下結果：
在溶解度實驗之後回收之固體的XRPD分析(圖65)顯示，所有樣品主要對應於輸入氫溴酸鹽物質、在pH 3.0、4.5及6.2緩衝液中之樣品，顯示先前自歧化研究及氫溴酸鹽在大於pH 3之pH值緩衝液中之先前漿化鑑別之痕量形式。
元素分析(CHN及溴化物)指示以下百分比：
在約4℃下儲存按比例增加物質之少量漿料並保持約1.5個月。在藉由PLM分析再分析該物質之後，相比於先前觀測到之纖維針狀粒 子，該等晶體似乎呈極扁平棒狀粒子(未顯示)。將該物質轉化成與在乾燥之後所得物質相同的形式，其中晶體形態自纖維針狀晶體變成扁平棒狀晶體。XRPD分析(圖66)指示對應於乾燥氫溴酸鹽物質之繞射圖(峰位於7.59、15.28、21.10、23.21、30.88、35.54、43.58及47.13°2θ處)。該等峰呈現極尖，在繞射圖中具有一些較佳定向。
實例12 氫溴酸鹽之初級多晶型物篩檢
非晶物質之製備 。使用Retsch球磨機研磨氫溴酸鹽物質約25分鐘，其中中途暫停5分鐘以防止樣品過熱。隨後藉由XRPD分析樣品以確定形式且藉由HPLC分析樣品以檢查降解。研磨後之XRPD分析顯示，氫溴酸鹽物質為具有約99.5%之HPLC純度的非晶(圖79)。需要非晶物質以便增加溶解度且不使篩檢研究偏向一種特定形式。
溶劑溶解度篩檢 。將約10 mg非晶氫溴酸鹽置放於24個小瓶中之每一者中，且添加5體積等分試樣之適當溶劑系統至小瓶中。在各添加之間，檢查混合物之溶解。繼續此程序直至觀測到溶解或直至已添加100體積溶劑。發現非晶氫溴酸鹽物質高度可溶於24種溶劑系統中之3個中，但在其餘溶劑中展現低溶解度。非晶氫溴酸鹽在24種溶劑系統中之近似溶解度值呈現在表12中：
溫度循環實驗 。自溶解度近似實驗獲得之結果用於製備供溫度循環用之漿料。使漿料在4℃與25℃之間以4小時循環形式進行溫度循環並保持72小時之時段(漿料在4℃下保持4小時，隨後在環境下保持4小時，在4小時保持時期後之冷卻/加熱速率為約1℃/分鐘)。隨後回收固體物質用於分析。
急速冷卻實驗 。藉由在2℃及-18℃之環境中，將物質之飽和溶液置放於24種所選擇溶劑系統中之每一者中來進行急速冷卻實驗，最少持續48小時。隨後回收任何固體物質用於分析。
快速蒸發實驗 。藉由於真空中自物質於24種溶劑系統中之每一者中的飽和經過濾溶液蒸發溶劑來進行快速蒸發實驗。隨後在已蒸發溶劑至乾燥之後回收任何固體物質且分析。
反溶劑添加實驗 。在環境溫度下，藉由將所選擇反溶劑添加至物質在24種所選擇溶劑系統中之每一者中的飽和經過濾溶液中，進行反溶劑添加實驗。所選擇反溶劑為庚烷，其中用於溶劑之第三丁基甲基醚及水與庚烷不可混溶。繼續添加反溶劑直至不存在進一步沈澱或直至無較多反溶劑可添加。回收任何固體物質且快速分析以便防止形 式變化。
緩慢蒸發實驗 。藉由在環境條件下自物質於24種溶劑系統中之每一者中的飽和經過濾溶液蒸發溶劑來進行緩慢蒸發實驗。隨後在已蒸發溶劑至乾燥之後回收任何固體物質且分析。
溶劑化形式之去溶劑化 。使潛在溶劑化形式在TGA儀器上加熱至略超過初始重量損失之溫度。隨後可藉由後續XRPD分析測定該形式是否已由於溶劑分子損失而變化。在使用TGA儀器加熱至180℃之後，藉由XRPD分析發現形式V溶劑合物已恢復為形式I。所得繞射圖顯示在圖80中。形式VII之嘗試去溶劑化在加熱之後產生膠狀物。
關於形式I之濕樣品及乾燥樣品之研究 。最初，形式I之濕樣品顯示XRPD繞射圖與乾燥樣品之XRPD繞射圖的一些差異。進行其他研究，包括乾燥研究，隨後XRPD分析、TGA及具有旋轉之XRPD分析。對於形式I，濕物質顯示顯著較佳定向且在繞射圖中觀測到相比於乾燥物質之偏移。圖81顯示輸入物質形式I與濕樣品及在乾燥階段後之比較。
在初級多晶型物篩檢期間進行之實驗的結果顯示在表13中。結果自PLM及XRPD分析獲得。總體而言，由此可見在篩檢實驗期間鑑別多種潛在多晶型形式。
˙形式I自多個溫度循環實驗獲得。
˙形式III(無水形式)自快速蒸發DMSO、在乙醇中急速冷卻至2℃及反溶劑(丙酮、乙腈及乙醇)添加而獲得。
˙形式IV(1,4-二噁烷溶劑合物)自在1,4-二噁烷中溫度循環獲得。
˙形式V(DMF溶劑合物)自溫度循環及快速蒸發DMF獲得。
˙形式VI(DMSO溶劑合物)自在DMSO中溫度循環獲得。
˙形式VII(DMSO溶劑合物)自緩慢蒸發DMSO獲得。
實例13 氫溴酸鹽之二級多晶型物篩檢及可展性評估
化合物1之形式III氫溴酸鹽(1當量)係在初級多晶型物篩檢期間自多個實驗獲得。因此，使此形式進行按比例增加及進一步分析。
形式III氫溴酸鹽製備 。將約500 mg非晶化合物2 HBr鹽物質在約 6 mL乙腈中製成漿料。隨後使懸浮液在4℃與25℃之間以4小時循環形式進行溫度循環並保持約2天。當該物質由於形式III之不穩定性而變濕時對其進行二級篩檢分析。
在按比例增加形式III氫溴酸鹽期間，該物質之顏色保持黃色。XRPD分析顯示自按比例增加產生之物質為結晶且與小比例形式III氫溴酸鹽繞射圖一致。PLM分析指示晶體在濕時為雙折射針狀。熱載台顯微術指示當溶劑在40℃與50℃之間乾燥掉時，晶體形態變為更具棒狀晶體。觀測到該物質直至約250℃熔融。對於TGA/DTA分析，將形式III之變濕樣品置放於TGA盤中。觀測到由於未結合溶劑而存在10.3%之初始重量損失。藉由熱載台顯微術在40℃與50℃之間出現之形式變化受溶劑損失遮蔽。在約239℃(峰約245℃)開始觀測到對應於形式I氫溴酸鹽之另一吸熱。DSC分析指示自開始直至約100℃之初始吸熱。在約233℃(峰約247℃)開始觀測到最終吸熱，其呈現與形式I熔融一致。IR光譜法指示在形式I與III之IR光譜之間的極小差異。
DVS分析顯示以下觀測結果：
￮循環1-吸附20-90% RH
￭樣品逐漸吸收約1.045%質量。
￮循環2-解吸附90-0% RH
￭在90-0% RH之間，樣品質量逐漸降低約1.983%。
￮循環3-吸附0-20% RH
￭在0-20% RH之間水分吸收約0.535%。
觀測到該物質略吸濕。DVS後之XRPD指示，該物質在DVS分析期間轉化成形式I氫溴酸鹽。在氘化DMSO中進行之1H NMR譜法顯示對應於形式I氫溴酸鹽之譜圖。KF分析指示存在1.4%水。HPLC純度分析指示約99.43%之純度。離子層析指示存在12.17%溴化物(1當量需要約12.57%)。
對熱力學溶解度實驗24小時後剩餘固體所進行之XRPD分析指示，對於pH 6.6及4.5實驗，形式III氫溴酸鹽轉化成水合游離鹼形式，來自pH 3.0實驗之固體變為非晶且來自pH 1實驗之固體主要與形式III氫溴酸鹽保持一致，損失一些結晶度。
在25℃、80℃、40℃/75% RH(敞開及閉合條件)下之7天穩定性研究 。將約15 mg形式III置放於小瓶中，且隨後曝露於25℃、80℃及40℃/75% RH環境(敞開及閉合小瓶)中1週以測定穩定性。藉由XRPD及HPLC分析所得固體以確定是否已發生任何變化。在敞開及閉合小瓶中在25℃、80℃及40℃/75% RH下進行之1週穩定性研究指示以下結果：
自關於形式III所進行之表徵，確定此形式為氫溴酸鹽之介穩態可能無水形式。觀測到形式III極不穩定，在分離且乾燥該物質之後轉化為形式I。
熱力學溶解度研究 。形式III之漿料形成於各種pH值(pH 1、pH 3、pH 4.5及pH 6.6)之介質中，且震盪約24小時。24小時後，過濾漿料且藉由HPLC分析溶液以便測定在各種pH值下之溶解度。對於緩衝溶液，針對pH 1使用KCl/HCl且針對pH 3、4.5及6.6(10 mM)使用檸檬 酸鹽/磷酸鹽組合。亦在HPLC分析之前量測溶液之pH值。震盪24小時後，對剩餘固體進行XRPD分析。
在緩衝液pH 1、3.0、4.5及6.6中進行之熱力學溶解度實驗指示以下結果：
競爭性漿料實驗 。在室溫(約22℃)及60℃下，在丙酮、異丙醇、丙酮：水(80：20)及乙酸異丙酯中建立競爭性漿料實驗。將約200 mg形式I及III物質各置放於小瓶中且添加4 mL適當溶劑系統以產生漿料。對於各實驗，使漿料攪拌約3天。隨後進行XRPD分析以確定所得固體之形式。在4種溶劑系統中進行形式I相對形式III之競爭性漿料實驗且藉由XRPD分析來分析所得固體(圖82及圖83)。結果概述在表17中。
自競爭性漿料實驗，發現形式I在環境及60℃下，在丙酮、異丙醇及乙酸異丙酯中呈熱力學最穩定形式。在丙酮：水(80：20)中，轉化為未鑑別形式(標記為形式VIII)。
形式VIII之表徵 。對自形式I及III在丙酮：水(80：20)中之競爭性漿料實驗獲得之形式VIII進行初始評估，以便測定該形式之性質且評估其是否與游離鹼物質或HBr鹽一致。由競爭性漿料實驗產生之物質之顏色呈淺黃色。PLM分析指示不具有清晰確定形態之雙折射物質。於真空中乾燥約24小時後，TGA/DTA指示自開始之5.2%重量損失，隨後1.2%第二重量損失，其中在DTA跡線中在約40℃及約96℃處吸熱。在DTA跡線中，在約184℃(峰約194℃)開始觀測到最終吸熱。藉由熱載台顯微術，在約197℃下熔融之前觀測到極少變化。DSC分析指示自開始(峰約93℃)處開始之寬吸熱，隨後為在峰約140℃處之第二吸熱及在約178℃(峰約193℃)開始之第三吸熱。離子層析指示12.8%(約1當量)之溴化物含量。
為檢驗去溶劑化/脫水形式VIII之作用，將該物質在TGA盤中加熱至150℃且隨後進行XRPD分析。多晶型形式似乎保持相同。在加熱至150℃且進行XRPD分析之後，又對相同物質進行TGA分析且該分析顯示自開始之6.0%重量損失，隨後0.9%第二重量損失，其中在DTA跡線中在約42℃及96℃處吸熱。在DTA跡線中在約186℃(峰約194℃)開始觀測到最終吸熱。當樣品曝露於大氣條件時似乎再水合。此將可能解釋在去溶劑化/脫水之前及之後XRPD繞射圖之間的一致性。
在55℃下之水合研究 。在2 mL適當溶劑系統中使用約200 mg形式I鹽物質形成漿料。在約55℃下攪拌此等漿料6小時。所用溶劑系統列於表18中。
在水合研究之後，藉由XRPD分析物質以確定是否已在各種水活性含量下發生水合或歧化。EtOH：水樣品之XRPD分析揭示，在1%、2%及5%水下，所得繞射圖對應於形式I輸入HBr鹽物質。在10%水下，形成水合HBr。對在IPA/丙酮(9：1)：水混合物中製成漿料之樣品出現相同圖案，其中在1%、2%及5%水下，所得繞射圖對應於輸入形式I HBr鹽；然而在10%水下，獲得水合HBr。繞射圖可見於圖84及圖85中。
在15℃及35℃下之水合研究 。在2 mL適當溶劑系統中使用約200 mg形式I鹽物質形成漿料。在約15℃及約35℃下攪拌此等漿料24小時。所用溶劑系統列於表19中。
在水合研究之後，樣品之XRPD分析顯示，所得繞射圖對應於形式I HBr鹽且在2%水含量下不發生水合。繞射圖可見於圖86中。
化合物1之氫溴酸鹽(化合物2氫溴酸鹽)之多晶型物篩檢結果描繪在圖87中。化合物2氫溴酸鹽以八(8)種不同固體形式存在，包括非晶形式、無水形式、溶劑化形式及水合形式。圖87說明若干鑑別形式之間的相互轉化，其中形式I在多種條件下展示特定穩定性。
實例14 犬PK研究1
在交叉犬PK研究中評估化合物1游離鹼及呈形式I單氫溴酸鹽(HBr)形式之化合物2。化合物1游離鹼膠囊由填充至膠囊中之維生素E TPGS及PEG 400中之化合物1游離鹼組成。形式I氫溴酸鹽膠囊由單獨填充至膠囊中之形式I HBr組成。
對三隻禁食雄性非未經處理(non-naïve)米格魯犬(beagle dog)(體重範圍：10.1-10.8 kg)分別以28.5及24.5 mg/kg(以活性形式)QD經口給予化合物1游離鹼膠囊及形式I HBr膠囊，其中清除期為5天。經口投與約5 mL自來水以促進吞咽且確保膠囊傳遞至胃中。在給藥前及給藥後0.5、1、2、4、6、8、12及24小時收集血漿樣品。藉由液相層析-聯合質譜分析(LC/MS/MS)法測定化合物1之血漿濃度。結果提供在表20中。
當以24.5-28.5 mg/kg QD對禁食犬經口投與化合物1時，相比於游離鹼形式，當以形式I HBr鹽形式投與藥物時化合物1曝露(基於AUC及Cmax)顯著較高。
實例15 犬PK研究2
在交叉犬PK研究中評估化合物1游離鹼及呈形式I單氫溴酸鹽 (HBr)形式之化合物2，其中在經口給藥之前用五肽胃泌素(以降低胃pH值)或法莫替丁(famotidine)(以升高胃pH值)預處理雄性犬以控制胃pH值。另外，亦評估經五肽胃泌素預處理之接受形式I HBr的犬中，食物對化合物1全身性曝露之影響。化合物1游離鹼膠囊由填充至膠囊中之維生素E TPGS及PEG 400中之化合物1游離鹼組成。形式I氫溴酸鹽膠囊由單獨填充至膠囊中之形式I HBr組成。
對三隻非未經處理雄性米格魯犬(體重範圍：9.6-10.5 kg)以30 mg/kg(以活性形式)QD經口給予化合物1游離鹼膠囊及形式I HBr膠囊，該等米格魯犬在給藥之前經1)五肽胃泌素處理且禁食，2)法莫替丁處理且禁食，或3)五肽胃泌素處理且進食。在給藥之間存在最少6天清除。在進食條件下給藥當天，對犬給予60公克高脂肪飲食(Harlan Teklad 2027C)且使其在15-20分鐘內消耗所有食物。給動物10分鐘休息期，且隨後投與膠囊劑量。在給藥前及給藥後0.5、1、2、4、6、8、12及24小時收集血漿樣品。結果提供在表21中。
在低胃pH值及高胃pH值條件下，當以30 mg/kg QD對犬經口投與化合物1時，相比於游離鹼形式，當以HBr鹽形式投與藥物時化合物1曝露顯著較高。在高胃pH值條件下接受游離鹼膠囊之犬中，相比於在低pH值條件下，觀測到化合物1曝露降低32倍至48倍。當投與形式I HBr時，不同胃pH值對化合物1之全身性曝露的影響(量測為Cmax及AUC)極大地降至最低。與食物一起投與形式I HBr使得犬中化合物1之Cmax及AUC升高。
實例16 對健康志願者投藥
該研究之主要目標為比較健康成年男性中單一劑量形式I單氫溴酸鹽調配物之化合物1藥物動力學(PK)概況與化合物1游離鹼之化合物1藥物動力學概況。
此研究為健康男性個體中之單中心非隨機化、開放標籤、單一劑量研究。在給藥之前長達28天將篩檢合格個體以參與該研究。該等個體將在給藥前一天(第-1天)早晨約09：00進入臨床單位，且將保持在原位直至各給藥後24小時。各個體將在最終給藥之後參加4至6天之追蹤訪問。
將對一組12個個體給藥以致力於獲得上述數據。各個體將在交叉研究中接受以下調配物。給藥將相隔至少7天。
˙方案A：150 mg化合物1(游離鹼)膠囊
˙方案B：50 mg活性化合物2(形式I HBr)錠劑調配物
˙方案C：150 mg活性化合物2(形式I HBr)錠劑調配物
在一整夜禁食之後，將在早晨給予所有調配物。在預定給藥時間之前長達2小時內將允許個體喝水，且在給藥後2小時將提供240 mL水。在給藥當天自午餐時間起將允許隨意攝入去咖啡因流體。
若由於技術原因延遲給藥超過預期給藥時間2小時以上，則個體將在原先預定給藥時間或(若可能)更早接受200 mL Lucozade Sport。
在給藥之前一天將對個體提供快餐，且隨後禁食所有食物及飲料(除了水)並保持最少8小時直至給藥後約4小時，此時將提供午餐。將在給藥後約9小時提供晚餐且在給藥後約14小時提供宵夜。在之後數天中，將在適當的時間提供餐點。
將在給藥後以下時間(小時)經由留置套管或藉由靜脈穿刺術抽取靜脈血液樣品：0.5、1、1.5、2、4、8及12。
該研究之初級端點為藉由量測以下參數比較形式I HBr調配物之PK概況與呈游離鹼形式之化合物1之PK概況：T滯後、Cmax、Tmax、AUC(0-最後)、AUC(0-inf)、AUC%外推、Frel、λ-z、T1/2el。該研究之二級端點為藉由評定以下來收集關於化合物1(游離鹼)及化合物2(形式I HBr鹽)之安全性及耐受性的資訊：身體檢查、安全性實驗室測試、生命徵象、心電圖(ECG)、體溫及AE。
將對濃度可定量之各個體的血漿濃度數據列表且繪製曲線。將使用適當的非室體模型技術進行所得濃度時間數據之PK分析，以獲得以下PK參數(只要相關)之估值。
T滯後 在濃度相對時間曲線中，在化合物1之第一可定量濃度之前的取樣時間
Cmax 所觀測到的最大血漿濃度
Tmax 自給藥至出現Cmax之時間
AUC(0-最後) 自時間0至最後量測時間點在濃度相對時間曲線下之面積
AUC(0-inf) 自時間0外推至無限在濃度相對時間曲線下之面積
AUC%外推 藉由外推法計算之AUC(0-inf)之百分比
AUC(0-tau) 使用[線性或線性/log向下]梯形規則(trapezoidal rule) 估算，在給藥間隔內在濃度相對時間曲線下之面積
AUC(0-24) 自時間0至早晨給藥後24小時在濃度相對時間曲線下之面積
RA 相對積累
Frel 測試調配物相比於參考調配物之相對生物可用性，例如方案B或C(測試)相比於方案A(參考)
λ-z 在濃度相對時間曲線中回歸線通過表觀消除相位之斜率
T1/2el 表觀消除半衰期
給藥比例性評估，適當時例如Cmax/D；AUC/D
預期方案B所選擇之初始50 mg HBr劑量(藉由AUC測定)為預期獲得150 mg游離鹼之類似曝露的劑量。亦預期此劑量提供較少患者對患者(patient-to-patient)之可變性。
在方案A及B完成之後將存在臨時分析，在該分析期間，將審查安全性、耐受性及PK數據。此等數據將用於評估是否需要劑量調整。對於繼續進行之劑量選擇，群組中最少8個可評估個體(定義為已接受研究藥物且已完成所有安全性評估長達24小時之個體)之安全性數據必須可用於審查。方案C所選擇之劑量將為預期獲得150 mg游離鹼之類似曝露之劑量。然而，若方案B中所用之50 mg HBr劑量超過150 mg游離鹼之曝露且良好耐受且在協定內所定義之限度內，則將不發生方案C。
若劑量改變，則將以修改劑量(方案C)再次給予形式I HBr調配物。然後將跟隨另一臨時分析期以確認方案C劑量提供1)相比於提供等效或較高曝露之方案A較低之有效劑量及/或提供較少患者對患者可變性，或2)類似於具有較高曝露之方案A之劑量的有效劑量及/或提供較少患者對患者可變性。

Claims (33)

  1. 一種化合物2， 其中：n為1或2；且X為氫溴酸、苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羥基苯甲酸。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為氫溴酸。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物為形式I氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約17.39、約19.45、約21.41、約23.56及約27.45° 2θ處之峰。
  4. 如請求項3之化合物，其中該化合物為形式I氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之兩個或兩個以上峰選自在約17.39、約19.45、約21.41、約23.56及約27.45° 2θ處之峰。
  5. 如請求項4之化合物，其中該化合物為形式I氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之三個或三個以上峰選自在約17.39、約19.45、約21.41、約23.56及約27.45° 2θ處之峰。
  6. 如請求項5之化合物，其中該化合物為形式I氫溴酸鹽，其中X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約9.84、15.62、17.39、19.45、20.69、21.41、22.38、23.56、25.08及27.45° 2θ處之峰。
  7. 如請求項6之化合物，其中該化合物為形式I氫溴酸鹽，其中X射線粉末繞射圖中之實質上所有峰選自在約以下處之峰：
  8. 如請求項2之化合物，其中該化合物為形式III氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91及約26.34° 2θ處之峰。
  9. 如請求項2之化合物，其中該化合物為形式IV氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37及約21.58° 2θ處之峰。
  10. 如請求項2之化合物，其中該化合物為形式V氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72及約23.12° 2θ處之峰。
  11. 如請求項2之化合物，其中該化合物為形式VI氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約8.38、約9.38、約18.93及約21.58° 2θ處之峰。
  12. 如請求項2之化合物，其中該化合物為形式VII氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64及約25.58° 2θ處之峰。
  13. 如請求項2之化合物，其中該化合物為形式VIII氫溴酸鹽，其中粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30及約26.65° 2θ處之峰。
  14. 如請求項1之化合物，其中X為苯磺酸。
  15. 如請求項14之化合物，其中該化合物為水合物。
  16. 如請求項15之化合物，其粉末X射線繞射圖中之一或多個峰選自在約10.68、約16.10、約18.44及約22.36° 2θ處之峰。
  17. 如請求項1之化合物，其中X為樟腦磺酸。
  18. 如請求項1之化合物，其中X為1,2-乙烷二磺酸。
  19. 如請求項1之化合物，其中X為鹽酸。
  20. 如請求項1之化合物，其中X為順丁烯二酸。
  21. 如請求項1之化合物，其中X為甲烷磺酸。
  22. 如請求項1之化合物，其中X為萘-2-磺酸。
  23. 如請求項1之化合物，其中X為1,5-萘二磺酸。
  24. 如請求項1之化合物，其中X為草酸。
  25. 如請求項1之化合物，其中X為對甲苯磺酸。
  26. 如請求項1之化合物，其中X為2,4,6-三羥基苯甲酸。
  27. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  28. 一種如請求項1之化合物之用途，其係製造用於相比於野生型(WT)EGFR選擇性抑制生物樣品或患者中EGFR的至少一種突變體之藥劑。
  29. 如請求項28之用途，其中該化合物關於WT EGFR節省。
  30. 如請求項28之用途，其中該至少一種突變體為活化突變、缺失突變、點突變或選自T790M、delE746-A750、L858R、G719S之突變體。
  31. 一種如請求項1之化合物之用途，其係製造用於治療患者之突變EGFR介導之病症或病狀的藥劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該病症或病狀為癌症。
  33. 如請求項32之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
TW102109146A 2012-03-15 2013-03-14 表皮生長因子受體激酶抑制劑之鹽 TWI591060B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261611400P 2012-03-15 2012-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201341372A TW201341372A (zh) 2013-10-16
TWI591060B true TWI591060B (zh) 2017-07-11

Family

ID=49161781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102109146A TWI591060B (zh) 2012-03-15 2013-03-14 表皮生長因子受體激酶抑制劑之鹽

Country Status (28)

Country Link
US (5) US9108927B2 (zh)
EP (1) EP2825042B1 (zh)
JP (2) JP6317320B2 (zh)
KR (1) KR102090453B1 (zh)
CN (2) CN109053595B (zh)
AR (1) AR090357A1 (zh)
AU (3) AU2013201519C1 (zh)
BR (1) BR112014022790B1 (zh)
CA (1) CA2866857C (zh)
CY (1) CY1122176T1 (zh)
DK (1) DK2825042T3 (zh)
ES (1) ES2698298T3 (zh)
HK (1) HK1205430A1 (zh)
HR (1) HRP20181784T1 (zh)
IL (1) IL234426B (zh)
LT (1) LT2825042T (zh)
MX (1) MX356179B (zh)
MY (1) MY185243A (zh)
PH (1) PH12014502037B1 (zh)
PL (1) PL2825042T3 (zh)
PT (1) PT2825042T (zh)
RS (1) RS57901B1 (zh)
RU (1) RU2711077C9 (zh)
SG (2) SG10201700799WA (zh)
SI (1) SI2825042T1 (zh)
TR (1) TR201816244T4 (zh)
TW (1) TWI591060B (zh)
WO (1) WO2013138502A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MY181898A (en) 2010-11-01 2021-01-12 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2825042T3 (en) 2012-03-15 2018-11-26 Celgene Car Llc SALTS OF THE CHINASE INHIBITOR OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
JP2016518408A (ja) * 2013-05-06 2016-06-23 クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッド 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩
NO2718543T3 (zh) * 2014-02-04 2018-01-06
TW201613892A (en) 2014-08-13 2016-04-16 Celgene Avilomics Res Inc Forms and compositions of an ERK inhibitor
CN104961688A (zh) * 2014-12-25 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法
WO2016101912A1 (zh) * 2014-12-25 2016-06-30 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法
WO2017016463A1 (zh) * 2015-07-24 2017-02-02 上海海雁医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
CN105461640B (zh) * 2015-12-02 2017-11-21 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN105481779B (zh) * 2015-12-24 2019-01-25 南京华威医药科技集团有限公司 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
JOP20190281A1 (ar) * 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
JP2024529533A (ja) * 2021-08-02 2024-08-06 ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｅｒｂｂおよびｂｔｋ阻害剤の新規な医薬塩および多形形態

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US4032637A (en) 1972-09-26 1977-06-28 Sandoz Ltd. Method of promoting sleep
US4337341A (en) 1976-11-02 1982-06-29 Eli Lilly And Company 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5453510A (en) 1990-07-13 1995-09-26 Burroughs Wellcome Co. Neuromuscular blocking agents
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
PT813525E (pt) 1995-03-10 2004-02-27 Berlex Lab Derivados de benzamidina e sua utilizacao como anticoagulantes
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE401312T1 (de) 1997-12-15 2008-08-15 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
IL143023A0 (en) 1998-11-10 2002-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
AU2871900A (en) 1999-02-04 2000-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
RU2245334C2 (ru) 1999-06-29 2005-01-27 Эгиш Дьёдьсердьяр Рт. Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6908906B2 (en) * 2001-02-09 2005-06-21 Sankyo Company, Limited Crystalline forms of pyrimidine nucleoside derivative
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003037891A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1472233A1 (en) 2002-02-08 2004-11-03 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2478981A1 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
CN1678321A (zh) 2002-07-29 2005-10-05 里格尔药品股份有限公司 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN102151270A (zh) 2003-02-07 2011-08-17 詹森药业有限公司 预防hiv感染的嘧啶衍生物
EP1597251B1 (en) 2003-02-20 2009-06-10 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1656372B1 (en) 2003-07-30 2013-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
DK1663242T3 (da) 2003-08-07 2011-08-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelse som antiproliferative midler
PT2287156E (pt) 2003-08-15 2013-08-26 Novartis Ag 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005026130A1 (en) 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US7511137B2 (en) 2003-12-19 2009-03-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
GB2432834A (en) 2004-01-12 2007-06-06 Cytopia Res Pty Ltd Selective Kinase Inhibitors
AU2005206541A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
CA2569520C (en) 2004-06-04 2023-03-14 Genentech, Inc. Kras mutations for identifying colorectal tumors responsive to cetuximab or panitumumab
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2581623A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
KR20070084067A (ko) 2004-10-13 2007-08-24 와이어쓰 Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체
US20060088471A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
AU2006204724A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
MX2007007189A (es) 2005-01-19 2010-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrogas de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
JP4898710B2 (ja) 2005-02-11 2012-03-21 メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター 薬剤耐性ｅｇｆｒ突然変異体を検出するための方法および組成物
WO2006101977A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
JP2008540436A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
CA2608367C (en) 2005-06-08 2014-08-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006304875B2 (en) 2005-10-21 2013-01-17 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
PL1951684T3 (pl) 2005-11-01 2017-03-31 Targegen, Inc. Biarylowe meta-pirymidynowe inhibitory kinaz
EP1943233A2 (en) 2005-11-03 2008-07-16 Irm, Llc Compounds and compositions for protein kinase inhbitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
WO2007120339A1 (en) 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
EP1979329A2 (en) 2006-01-30 2008-10-15 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and methods of use
SI1984357T1 (sl) 2006-02-17 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojine 2,4-pirimidindiamina za zdravljenje ali preventivo avtoimunih bolezni
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2645959C (en) 2006-03-30 2016-05-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
CN101405283B (zh) 2006-03-30 2014-06-18 泰博特克药品有限公司 Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物
CA2861601A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Intezyne Technologies, Inc. Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
KR20090031787A (ko) 2006-07-21 2009-03-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
LT2529621T (lt) 2006-09-22 2017-01-10 Pharmacyclics Llc Brutono tirozinkinazės inhibitoriai
ATE497496T1 (de) 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
EP2089391B1 (en) 2006-11-03 2013-01-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
CA2673137C (en) 2006-11-21 2015-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EA017405B9 (ru) 2006-12-08 2014-05-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
CN101563327A (zh) 2006-12-19 2009-10-21 健泰科生物技术公司 嘧啶类激酶抑制剂
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
MX2009007005A (es) 2006-12-29 2009-07-09 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 6-sustituidas que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana.
MX2009007006A (es) 2006-12-29 2009-07-09 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
PE20081636A1 (es) 2007-01-26 2009-01-10 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de antranilamida para aurora quinasa
PT2114900T (pt) 2007-01-31 2019-01-17 Ym Biosciences Australia Pty Compostos à base de tiopirimidina e as suas utilizações
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
MX2009010047A (es) 2007-03-20 2009-12-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
EP2136635A4 (en) 2007-03-20 2011-07-27 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ582485A (en) 2007-07-17 2012-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
US20090088371A1 (en) 2007-08-28 2009-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
WO2009032668A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110028405A1 (en) 2007-12-20 2011-02-03 Richard John Harrison Sulfamides as zap-70 inhibitors
RU2490015C2 (ru) 2008-02-22 2013-08-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Применение 2,4-пиримидиндиаминов для лечения атеросклероза
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CN102105150B (zh) 2008-05-21 2014-03-12 阿里亚德医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的磷衍生物
AU2009262068C1 (en) 2008-06-27 2015-07-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
EP2331512A1 (de) 2008-09-03 2011-06-15 Bayer CropScience AG Alkoxy- und alkylthio-substituierte anilinopyrimidine
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
US9221909B2 (en) 2009-01-15 2015-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human EPO receptor
ES2423804T3 (es) 2009-04-03 2013-09-24 Cellzome Gmbh Métodos para la identificación de moléculas que interaccionan con cinasas y para la purificación de proteínas de cinasa
CA2760794C (en) * 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
JP5364159B2 (ja) 2009-05-08 2013-12-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
US20120165332A1 (en) 2009-06-18 2012-06-28 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EA031737B1 (ru) 2010-06-03 2019-02-28 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk) для лечения лейкоза и лимфомы
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EP2603081B1 (en) * 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
MY181898A (en) 2010-11-01 2021-01-12 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
CA2836449C (en) 2011-05-17 2021-04-27 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
DK2825042T3 (en) 2012-03-15 2018-11-26 Celgene Car Llc SALTS OF THE CHINASE INHIBITOR OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
AU2013337663A1 (en) 2012-11-02 2015-06-11 Pharmacyclics Llc TEC family kinase inhibitor adjuvant therapy
JP2016518408A (ja) 2013-05-06 2016-06-23 クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッド 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013201519C1 (en) 2016-06-23
AU2013201519B2 (en) 2016-02-25
EP2825042A4 (en) 2015-09-23
US20190152925A1 (en) 2019-05-23
MX356179B (es) 2018-05-17
RU2711077C2 (ru) 2020-01-15
US10005738B2 (en) 2018-06-26
SG11201405692UA (en) 2014-10-30
RU2014136893A (ru) 2016-05-10
CY1122176T1 (el) 2020-07-31
CA2866857A1 (en) 2013-09-19
US9540335B2 (en) 2017-01-10
CN109053595A (zh) 2018-12-21
CA2866857C (en) 2021-03-09
PL2825042T3 (pl) 2019-02-28
RU2711077C9 (ru) 2020-08-11
JP6676602B2 (ja) 2020-04-08
TW201341372A (zh) 2013-10-16
PH12014502037A1 (en) 2014-11-24
CN104284584B (zh) 2019-06-04
US9108927B2 (en) 2015-08-18
IL234426B (en) 2018-07-31
KR102090453B1 (ko) 2020-03-19
US20210017137A1 (en) 2021-01-21
AU2018201896B2 (en) 2019-10-31
KR20140138941A (ko) 2014-12-04
TR201816244T4 (tr) 2018-11-21
DK2825042T3 (en) 2018-11-26
CN104284584A (zh) 2015-01-14
US10570099B2 (en) 2020-02-25
US20130267531A1 (en) 2013-10-10
SI2825042T1 (sl) 2019-01-31
AU2016203343A1 (en) 2016-06-16
BR112014022790A2 (zh) 2017-06-20
AR090357A1 (es) 2014-11-05
EP2825042A1 (en) 2015-01-21
JP2015510890A (ja) 2015-04-13
MX2014010848A (es) 2014-12-10
JP6317320B2 (ja) 2018-04-25
SG10201700799WA (en) 2017-02-27
MY185243A (en) 2021-04-30
US11292772B2 (en) 2022-04-05
EP2825042B1 (en) 2018-08-01
BR112014022790B1 (pt) 2022-04-19
HK1205430A1 (zh) 2015-12-18
LT2825042T (lt) 2018-12-10
PT2825042T (pt) 2018-11-16
AU2018201896A1 (en) 2018-04-12
ES2698298T3 (es) 2019-02-04
HRP20181784T1 (hr) 2018-12-28
AU2013201519A1 (en) 2013-10-03
CN109053595B (zh) 2022-04-01
RS57901B1 (sr) 2019-01-31
PH12014502037B1 (en) 2014-11-24
WO2013138502A1 (en) 2013-09-19
JP2018024708A (ja) 2018-02-15
US20170217904A1 (en) 2017-08-03
US20150344441A1 (en) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI591060B (zh) 表皮生長因子受體激酶抑制劑之鹽
US20220062280A1 (en) Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20160074399A1 (en) Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees