JP2009544592A - Jakキナーゼ阻害剤としての2,4−ジ(アリールアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
さらに特に、本発明は、第1の局面において、遊離形または塩形の、式I
〔式中、
R1およびR2は、独立して、H;X−SOm−Y{ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキルであり;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルである};ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルから選択されるか;
または、2個の隣接するR2は、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成する;
ただし、R1およびR2は、両方がHではなく;
R3は、COOH、CONH2またはCSNH2であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;アリール;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているか;
または、2個の隣接するR8は、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれは、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9は、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10は、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10は、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nは、1または2であり;
mは、1または2、好ましくは2であり;
X1は、直接結合またはC1−6アルキレンである〕
で示される化合物を提供する。
R1およびR2は、独立して、H;X−SOm−Y{ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキルであり;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルである};ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルから選択されるか;
または、2個の隣接するR2は、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成する;
ただし、R1およびR2は、両方がHではなく;
R3は、COOH、CONH2またはCSNH2であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;アリール;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているか;
または、2個の隣接するR8は、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれは、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9は、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10は、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10は、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nは、1または2であり;
mは、1または2、好ましくは2であり;
X1は、直接結合またはC1−6アルキレンである〕
で示される化合物を提供する。
さらに、本発明は、遊離形または塩形の、
R1が、H;X−SOm−Y{ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキル;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルである}であり;
R2が、H;ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルであるか;
または、2個の隣接するR2が、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成する;
ただし、R1およびR2は、両方がHではなく;
R3が、COOH、CONH2またはCSNH2であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;アリール;フェニル;フェニルにより置換されているC1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているか;
または、2個の隣接するR8が、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれが、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10が、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10が、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nが、1または2であり;
mが、1または2、好ましくは2であり;
X1が、直接結合またはC1−6アルキレンである、上記式Iの化合物に関する。
R1が、H;X−SOm−Y{ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキル;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルである}であり;
R2が、H;ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルであるか;
または、2個の隣接するR2が、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成する;
ただし、R1およびR2は、両方がHではなく;
R3が、COOH、CONH2またはCSNH2であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;アリール;フェニル;フェニルにより置換されているC1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているか;
または、2個の隣接するR8が、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれが、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10が、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10が、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nが、1または2であり;
mが、1または2、好ましくは2であり;
X1が、直接結合またはC1−6アルキレンである、上記式Iの化合物に関する。
上記のとおり、R1およびR2が水素を意味するときはいつでも、少なくともR1またはR2の1個が水素であってはならない。
好ましくはnが1である。
好ましくは、R1およびR2が両方X−SOm−Yを意味しない。
好ましい態様において、R1がX−SOm−Yであり、そして、R2が水素である。
好ましくはnが1である。
好ましくは、R1およびR2が両方X−SOm−Yを意味しない。
好ましい態様において、R1がX−SOm−Yであり、そして、R2が水素である。
好ましくはR1がX−SOm−Y{ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキルであり;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;そして、mは1または2、好ましくは2である}である。
好ましくはYがC1−4アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはイソ−ブチル、さらに好ましくはメチルである。
好ましくはYがC1−4アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはイソ−ブチル、さらに好ましくはメチルである。
好ましくは、R1がHであり;そして、R2が、ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルであるか;
または、2個の隣接するR2が、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し、そして、
nが、1または2であり;
また、好ましくはR1がHであり;そして、R2がハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;またはC1−6アルキルチオであり;そして、nが1または2である。
または、2個の隣接するR2が、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し、そして、
nが、1または2であり;
また、好ましくはR1がHであり;そして、R2がハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;またはC1−6アルキルチオであり;そして、nが1または2である。
好ましくは、R3が、CONH2であり、そして、R4が、所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;1−3個のハロゲンにより置換されているフェニル;1−3個のカルバモイルにより置換されているフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているアリールであるか;
または、2個の隣接するR8が、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれが、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10が、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10が、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nが、1または2である。
または、2個の隣接するR8が、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれが、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10が、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10が、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nが、1または2である。
好ましくは、R3がCONH2であり、そして、R4が式Ia
〔式中、Reは、H、Halまたはアミノであり;
Rfは、HまたはC1−6アルコキシであり;
Rgは、H、C1−6アルコキシ、CONHR9またはCONR9R9であり;そして、
Rhは、ハロゲン;C1−C7アルキル;C1−6アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C3−7シクロアルキル;ヘテロシクリル;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;カルバモイルフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;およびNR9C(O)OR9から選択されるか;
または、RgおよびRhは、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
ここで、R9、R10およびX1は、上記定義のとおりである〕で示されるラジカルであり、ここで、遊離原子価(それが結合する原子)は遊離結合により示される。
Rfは、HまたはC1−6アルコキシであり;
Rgは、H、C1−6アルコキシ、CONHR9またはCONR9R9であり;そして、
Rhは、ハロゲン;C1−C7アルキル;C1−6アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C3−7シクロアルキル;ヘテロシクリル;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;カルバモイルフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;およびNR9C(O)OR9から選択されるか;
または、RgおよびRhは、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
ここで、R9、R10およびX1は、上記定義のとおりである〕で示されるラジカルであり、ここで、遊離原子価(それが結合する原子)は遊離結合により示される。
好ましい態様において、R1がHであり、R3がCONH2であり、そして、R4が式Iaのラジカルであり、ここで、RhはC1−C7アルキル;C1−6アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C3−7シクロアルキル;ヘテロシクリル;フェニルC1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニルカルバモイルフェニル;ヘテロアリール;C1−C7アルキル−ヘテロアリールおよびC1−3アシル−ヘテロアリールから選択され、そして、Re、RfおよびRgは上記のとおりである。
好ましくは、Reがハロゲンまたは水素、より好ましくはフッ素である。
他に好ましくは、R2が水素である。
すべてのアルキルまたはアルキル部分は直鎖または分岐鎖であってよい。ハロゲンはF、Cl、BrまたはIであってよく、好ましくはFである。
他に好ましくは、R2が水素である。
すべてのアルキルまたはアルキル部分は直鎖または分岐鎖であってよい。ハロゲンはF、Cl、BrまたはIであってよく、好ましくはFである。
アリールはフェニルまたはナフチルであってよく、好ましくはフェニルである。ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む一、二もしくは三環式芳香族系、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルであってよい。
ヘテロシクリルは、CまたはNを介して結合していてよく、そして、1、2または3個の例えば、CO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される基を含んでもよい5、6または7員非芳香族性ヘテロ環式環である。例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリジニルまたはピペリジルである。2個のR9または、2個のR10基が、それぞれそれらが結合しているNと一体となって形成する4から7員非芳香環は、そのN原子を介して結合している4から7員飽和または不飽和ヘテロ環式環であってよい。例えば、ピペリジルまたはピラゾリジニルを含む。
R2が置換フェニル−Rbまたは置換ヘテロアリール−Rcであるとき、それは、フェニルまたはヘテロアリール環に1から3個のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、NRyRyおよびアシルから選択される置換基を有してもよいフェニル−Rbまたはヘテロアリール−Rcである。それぞれのRyは、独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルであってよい。
アシルは、ラジカルRdCOであってよく、ここで、RdはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
RbまたはRcのような架橋基の例は、例えば、C1−4アルキレン、−OC1−4アルキレンまたは−NHC1−4アルキレンを含む。
Xは、好ましくは直接結合またはNRaである。
X1は、好ましくはCH2である。
R3は、好ましくはCONH2である。
アシルは、ラジカルRdCOであってよく、ここで、RdはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
RbまたはRcのような架橋基の例は、例えば、C1−4アルキレン、−OC1−4アルキレンまたは−NHC1−4アルキレンを含む。
Xは、好ましくは直接結合またはNRaである。
X1は、好ましくはCH2である。
R3は、好ましくはCONH2である。
式Iの化合物は、遊離形または塩形の、例えば、有機酸または無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸との、例えば、付加塩で存在してもよく;または、R3がCOOHであるとき、それは、塩形、例えば、アンモニウム塩または金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムとの塩;またはそれらの混合物で存在してもよい。
本発明は、また、式II
〔式中、n、R1、R2およびR4は、上記定義のとおりであり、そして、R15は、R3に変換できる基、例えば、COOHまたはエステル基、例えば、COOR13であり、ここで、R13はC1−6アルキルである〕
で示される化合物を変換し
そして、遊離形または塩形の得られた式Iの化合物を回収し、必要なとき、得られた遊離形の式Iの化合物を所望の塩形に変換すること(逆も同じ)を含む、式Iの化合物の製造法を提供する。
該方法は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記実施例に記載のとおりに製造してもよい。
で示される化合物を変換し
そして、遊離形または塩形の得られた式Iの化合物を回収し、必要なとき、得られた遊離形の式Iの化合物を所望の塩形に変換すること(逆も同じ)を含む、式Iの化合物の製造法を提供する。
該方法は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記実施例に記載のとおりに製造してもよい。
出発物質として使用する式IIの化合物は、式III
〔式中、n、R1、R2およびR15は上記定義のとおりであり、そして、R16は脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、F、ClまたはBr、SR14、SOR14またはSO2R14であり、ここで、R14はC1−6アルキルである〕
で示される化合物を式IV
R4−NH2 IV
〔式中、R4は上記定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。
該反応は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記のとおりに製造してもよい。
で示される化合物を式IV
R4−NH2 IV
〔式中、R4は上記定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。
該反応は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記のとおりに製造してもよい。
式IIIの化合物は、式V
〔式中、R15およびR16は上記定義のとおりであり、そして、R17は、独立して、脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、F、ClまたはBrである〕
で示される化合物を式VI
〔式中、R1、R2およびnは上記定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。該反応は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記のとおりに実施してもよい。
で示される化合物を式VI
で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。該反応は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記のとおりに実施してもよい。
あるいは、式IIの化合物は、式VII
〔式中、R4およびR15は上記定義のとおりであり、R17は脱離基、例えば、Cl、FまたはBrである〕
で示される化合物を、所望により酸触媒の存在下で式VIの化合物と反応させるか、または塩基と反応させ、形成された酸を中和することにより製造してもよい。
で示される化合物を、所望により酸触媒の存在下で式VIの化合物と反応させるか、または塩基と反応させ、形成された酸を中和することにより製造してもよい。
式V、VIおよびVIIIの化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または既知の方法により製造できる。
出発物質の製造が特に記載のないとき、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載のとおりに製造してもよい。
下記実施例はなんら限定せず本発明を説明する。
下記略語を使用する:
生成物はBEHC18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を使用する超高速液体クロマトグラフィー(UPLC, Acquity, Waters)−MS(ZQ, Waters)により特徴付けた。方法A:H2O(0.1%のギ酸)/CH3CN、0.7mL/分、グラジエント:80/20から10/90 4.2分。方法B:H2O(0.1%のギ酸)/CH3CN、0.7mL/分、グラジエント:95/5から10/90 4.0分。方法C:H2O(0.1%のギ酸)/CH3CN、0.7mL/分、グラジエント:99/1から1/99 2.25分。
BEH SHIELD RP18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を使用する超高速液体クロマトグラフィー(UPLC, Acquity, Waters)−MS(ZQ, Waters)。方法D:H2O(3mMの酢酸アンモニウム+0.05%のギ酸)/CH3CN(0.05%のギ酸)、0.5mL/分、グラジエント:98/2から2/98 5.0分.50℃
Waters XTerra C18カラム(2.5μm、3×30mm)を使用する液体クロマトグラフィー(LC, Agilent 1100)−MS(ZQ 2000, Waters)。方法E:溶媒A:H2O、5%のCH3CN(0.2%のギ酸)、溶媒B:CH3CN(0.2%のギ酸、流速:0.7−0.8mL/分。グラジエント:0−2.5分、A/B 5/95、2.5−3分、A/B 95/5、50℃)
液体クロマトグラフィー(LC, Waters alliance 2690) 方法F:グラジエント:水(0.1%のTFA)/アセトニトリル(0.1%のTFA)=98/2 1分から100%のアセトニトリル(0.1%のTFA) 10分 100%で2分維持(全稼働時間:13分)カラム:Column Engineering、Inc.,Matrix、3μm C18 150×4.6mm(Lot # 205) 215および254nmでのUV吸収検出(Waters Photodiode Array Detector 996)。カラム温度は35℃であり、そして保持時間は分である。流速:1mL/分。
方法G:カラム(2.5μM、1×50mm)H2O(3mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル+0.05%のギ酸、流速35μL/分)を使用する液体クロマトグラフィー(Cap LC Thermo Finnigan LTQ Sunfire)
下記略語を使用する:
生成物はBEHC18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を使用する超高速液体クロマトグラフィー(UPLC, Acquity, Waters)−MS(ZQ, Waters)により特徴付けた。方法A:H2O(0.1%のギ酸)/CH3CN、0.7mL/分、グラジエント:80/20から10/90 4.2分。方法B:H2O(0.1%のギ酸)/CH3CN、0.7mL/分、グラジエント:95/5から10/90 4.0分。方法C:H2O(0.1%のギ酸)/CH3CN、0.7mL/分、グラジエント:99/1から1/99 2.25分。
BEH SHIELD RP18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を使用する超高速液体クロマトグラフィー(UPLC, Acquity, Waters)−MS(ZQ, Waters)。方法D:H2O(3mMの酢酸アンモニウム+0.05%のギ酸)/CH3CN(0.05%のギ酸)、0.5mL/分、グラジエント:98/2から2/98 5.0分.50℃
Waters XTerra C18カラム(2.5μm、3×30mm)を使用する液体クロマトグラフィー(LC, Agilent 1100)−MS(ZQ 2000, Waters)。方法E:溶媒A:H2O、5%のCH3CN(0.2%のギ酸)、溶媒B:CH3CN(0.2%のギ酸、流速:0.7−0.8mL/分。グラジエント:0−2.5分、A/B 5/95、2.5−3分、A/B 95/5、50℃)
液体クロマトグラフィー(LC, Waters alliance 2690) 方法F:グラジエント:水(0.1%のTFA)/アセトニトリル(0.1%のTFA)=98/2 1分から100%のアセトニトリル(0.1%のTFA) 10分 100%で2分維持(全稼働時間:13分)カラム:Column Engineering、Inc.,Matrix、3μm C18 150×4.6mm(Lot # 205) 215および254nmでのUV吸収検出(Waters Photodiode Array Detector 996)。カラム温度は35℃であり、そして保持時間は分である。流速:1mL/分。
方法G:カラム(2.5μM、1×50mm)H2O(3mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル+0.05%のギ酸、流速35μL/分)を使用する液体クロマトグラフィー(Cap LC Thermo Finnigan LTQ Sunfire)
実施例1:2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸(1)
工程a:2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(1a)
N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(CA Reg.No. 53554−29−3、300mg)および3,5−ジメトキシ−フェニルアミン(CA Reg.No.10272−08−8、214mg)の溶液を14時間130℃に加熱する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化し、1aを得る(UPLC:方法C、tret1.79分、MS320/ES+)。
工程b:4−クロロ−2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−5−エトキシカルボニル−ピリミジニウムクロライド(1b)
ホスホロキシ−トリクロライド(3mL)中の1a(172mg)の溶液を2時間80℃に加熱する。反応剤を減圧下蒸発させ、残渣をメタノールおよびヘキサンでトリチュレートする。沈殿(UPLC:方法C、tret2.22分、80%、MS338/ES+)を精製なしで直接次の工程で使用する。
工程c:2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(1c)
2−プロパノール(10mL)および4Nの塩酸(0.47mL)中の粗1b(160mg)および2−メタンスルホニル−フェニル塩化アンモニウム(CA Reg.No.2987−49−7、98mg)の溶液を還流下で4時間加熱する。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルおよび水性アンモニアで分割する。乾燥させた有機相を蒸発させる。生成物を酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により残渣を単離し、母液をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 4:6)に付す。UPLC:方法C、tret2.19分、MS473/ES+。
工程d:2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸(1)
28%の水性アンモニア(12mL)中の1c(50mg)の溶液を16時間110℃にオートクレーブで加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を2滴の濃(37%)塩酸で酸性化する。ジクロロメタンで繰り返し共蒸発させ、1を得る、UPLC/MS:方法C、tret3.09分、MS445/ES+。
28%の水性アンモニア(12mL)中の1c(50mg)の溶液を16時間110℃にオートクレーブで加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を2滴の濃(37%)塩酸で酸性化する。ジクロロメタンで繰り返し共蒸発させ、1を得る、UPLC/MS:方法C、tret3.09分、MS445/ES+。
実施例2:2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸アミド(2)
ジクロロメタン(8mL)中の実施例1の2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸(47mg)の懸濁液にパラ−N,N−ジメチルアミノ−ピリジン(52mg)、次に塩化アンモニウム(56mg)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(70mg)を加える。室温で30分撹拌後、混合物を水および酢酸エチルで分割する。有機相を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を10%メタノール含有酢酸エチルで溶離する(シリカゲル)クロマトグラフィーに付し、ヘキサンで沈殿させ、アミド2を得る、UPLC/MS:方法B、tret3.04分(89.6%)、MS444/ES+.
実施例3:2−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルアミノ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸アミド(3)
工程a:2−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(3a)
2−メチルスルホニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(CA Reg.No.53554−29−3、108mg)および2−フルオロ−5−メトキシ−アニリン(CA Reg.No.62257−15−2、90mg)の混合物を溶媒なしで160℃の油浴で加熱する。2時間後、反応物を冷却し、残渣をメタノールから結晶化し、3aを得る(UPLC:方法C、tret1.93分、MS308/ES+)
工程b:4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−1−イウムクロライド/ホスフェート/クロロホスフェート(3b)
ホスホロキシ−トリクロライド(3mL)中の3a(111mg)の溶液を45分80℃に加熱する。反応剤を減圧下で蒸発させる。混合した塩3bからなる固体残渣を工程cのために直接使用する(UPLC:方法C、tret2.22分、MS326、328/ES+)。
工程c:2−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルアミノ)−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(3c)
2−プロパノール(10mL)中の粗3b(100mg)および2−メタンスルホニル−フェニル塩化アンモニウム(CA Reg.No.2987−49−7、64mg)の溶液を還流下で2.5時間加熱する。蒸発による溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルおよび水性アンモニアで分割する。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン54:45)に付し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、3cを得る(UPLC:方法C、tret2.25分、MS461/ES+)。
工程d:2−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルアミノ)−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸アミド(3)
濃縮アンモニア(3mL)およびメタノール(2mL)中の3c(32mg)の溶液をオートクレーブで50℃に加熱する。48時間後、容器を冷却し、アンモニアおよび溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化する。結晶物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール 96:4)に付し、3を得る(UPLC:方法C、tret1.96分、MS432/ES+)。
濃縮アンモニア(3mL)およびメタノール(2mL)中の3c(32mg)の溶液をオートクレーブで50℃に加熱する。48時間後、容器を冷却し、アンモニアおよび溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化する。結晶物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール 96:4)に付し、3を得る(UPLC:方法C、tret1.96分、MS432/ES+)。
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩(“本発明の化合物”)は、インビトロアッセイで試験したとき価値ある薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
特に、本発明の化合物は、例えば、下記試験方法にしたがって証明されるとおり、JAK−3およびJAK−2キナーゼ阻害活性を示す。
加えて、本化合物は、他のキナーゼ、例えば、ZAP−70などを超える、明白な上記JAK−キナーゼに対する選択性を有する。
特に、本発明の化合物は、例えば、下記試験方法にしたがって証明されるとおり、JAK−3およびJAK−2キナーゼ阻害活性を示す。
加えて、本化合物は、他のキナーゼ、例えば、ZAP−70などを超える、明白な上記JAK−キナーゼに対する選択性を有する。
1.JAKキナーゼアッセイ
JAK−2またはJAK−3酵素活性を時間分解蛍光エネルギー伝達技術を使用して測定する。ATPの存在下でJAK−2またはJAK−3のいずれかによる合成ビオチン化ペプチド基質(GGEEEYFELVKKKK)のリン酸化をユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジン−アロフィコシアニンを使用して定量する。これらのアッセイで使用されるJAK−2およびJAK−3両方の酵素はキナーゼドメイン(JH−1ドメイン)の全長タンパク質を含み、GST融合タンパク質として使用される。
阻害剤をDMSOに溶解する。希釈物を90%のDMSOで製造し、次に、必要なとき、さらなる希釈工程をし、8点濃度反応を行う。
反応混合物は5μLの希釈化合物、10μLのアッセイバッファーおよび5μLの酵素希釈物からなる。60分、室温でインキュベーション後、反応をEDTAの添加により停止する。生成物の検出のために、抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジンAPCを加え、60分後、該サンプルをEnVision 2102 Multilabel Readerで、励起波長320nmおよび放出665nmで測定する。
あるいは、該キナーゼアッセイを、Garcia-Echeverria et al [(2004), Cancer Cell; 5: 231-239]に詳細に記載されているとおりに、96ウェルプレートで環境温度で10分(フィルター結合方法)または30分(フラッシュプレート)、下記成分:GST−JAK−2またはGST−JAK−3、20mM Tris−HCl、pH7.5、0−1.0mM MnCl2、1−10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL ポリ(Glu、Tyr) 4:1、1% DMSOおよび1.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi)を含む30μLの最終容量で実施する;該アッセイは20μlの125mMのEDTAの添加により終了する。フィルター結合方法によりリン酸化ペプチドを下記のとおりに実施して得る:40μLの反応混合物をあらかじめ5分メタノールで浸し、水で濯ぎ、次に5分0.5%のH3PO4で浸したImmobilon−PVDF膜に移し、真空源と切断した真空マニホールドにマウントする。すべてのサンプルをスポッティング後、真空につなぎ、それぞれのウェルを200μlの0.5%のH3PO4で濯ぐ。固定されていない膜を除去し、シェーカーで1.0%のH3PO4で4回、エタノールで1回洗浄する。環境温度で乾燥し、Packard TopCount 96ウェルフレームにマウントし、そして10μl/ウェルのMicroscint添加後、膜をカウントする。プレートを最後に密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Brussels, Belgium)でカウントする。
JAK−2またはJAK−3酵素活性を時間分解蛍光エネルギー伝達技術を使用して測定する。ATPの存在下でJAK−2またはJAK−3のいずれかによる合成ビオチン化ペプチド基質(GGEEEYFELVKKKK)のリン酸化をユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジン−アロフィコシアニンを使用して定量する。これらのアッセイで使用されるJAK−2およびJAK−3両方の酵素はキナーゼドメイン(JH−1ドメイン)の全長タンパク質を含み、GST融合タンパク質として使用される。
阻害剤をDMSOに溶解する。希釈物を90%のDMSOで製造し、次に、必要なとき、さらなる希釈工程をし、8点濃度反応を行う。
反応混合物は5μLの希釈化合物、10μLのアッセイバッファーおよび5μLの酵素希釈物からなる。60分、室温でインキュベーション後、反応をEDTAの添加により停止する。生成物の検出のために、抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジンAPCを加え、60分後、該サンプルをEnVision 2102 Multilabel Readerで、励起波長320nmおよび放出665nmで測定する。
あるいは、該キナーゼアッセイを、Garcia-Echeverria et al [(2004), Cancer Cell; 5: 231-239]に詳細に記載されているとおりに、96ウェルプレートで環境温度で10分(フィルター結合方法)または30分(フラッシュプレート)、下記成分:GST−JAK−2またはGST−JAK−3、20mM Tris−HCl、pH7.5、0−1.0mM MnCl2、1−10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL ポリ(Glu、Tyr) 4:1、1% DMSOおよび1.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi)を含む30μLの最終容量で実施する;該アッセイは20μlの125mMのEDTAの添加により終了する。フィルター結合方法によりリン酸化ペプチドを下記のとおりに実施して得る:40μLの反応混合物をあらかじめ5分メタノールで浸し、水で濯ぎ、次に5分0.5%のH3PO4で浸したImmobilon−PVDF膜に移し、真空源と切断した真空マニホールドにマウントする。すべてのサンプルをスポッティング後、真空につなぎ、それぞれのウェルを200μlの0.5%のH3PO4で濯ぐ。固定されていない膜を除去し、シェーカーで1.0%のH3PO4で4回、エタノールで1回洗浄する。環境温度で乾燥し、Packard TopCount 96ウェルフレームにマウントし、そして10μl/ウェルのMicroscint添加後、膜をカウントする。プレートを最後に密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Brussels, Belgium)でカウントする。
これらのアッセイにおいて、本発明の化合物は1−1000nMのIC50値を有する。
例えば、実施例6の化合物はJAK−3アッセイで26nMのIC50値を有する。例えば、実施例5の化合物はJAK−2アッセイで179nMのIC50値を有する。
例えば、実施例6の化合物はJAK−3アッセイで26nMのIC50値を有する。例えば、実施例5の化合物はJAK−2アッセイで179nMのIC50値を有する。
2.JAK−2インビボ
該アッセイは、オンラインで2006年2月14日に; DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824で公開されたG. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paperにより記載されているとおりに実施してもよい。
該アッセイは、オンラインで2006年2月14日に; DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824で公開されたG. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paperにより記載されているとおりに実施してもよい。
3.インビボ移植
系統複合DA(ドナー)からLewis(レシピエント)への異種心臓異種移植を標準移植処理法にしたがって行う。移植片機能を、腹壁を介するドナー心臓の鼓動の毎日の触診によりモニタリングする。拒絶反応は心臓の鼓動が停止するとき完了と考えられている。移植臓器の生着率の延長が、1から100mg/kg(bid)の1日用量で経口的に投与される式Iの化合物での処置される動物において得られる。
系統複合DA(ドナー)からLewis(レシピエント)への異種心臓異種移植を標準移植処理法にしたがって行う。移植片機能を、腹壁を介するドナー心臓の鼓動の毎日の触診によりモニタリングする。拒絶反応は心臓の鼓動が停止するとき完了と考えられている。移植臓器の生着率の延長が、1から100mg/kg(bid)の1日用量で経口的に投与される式Iの化合物での処置される動物において得られる。
本発明の化合物は、したがって、JAK−3および/またはJAK−2阻害が役割を果たす障害または疾患、例えば、Tリンパ球、Bリンパ球、肥満細胞および/または好酸球が介在する疾患または障害、例えば、同種または異種移植片の臓器または組織の急性または慢性拒絶反応、移植片対宿主病、宿主対移植片病、アテローム性動脈硬化症、血管損傷、例えば、血管形成術による血管閉塞、再狭窄、線維症(とりわけ肺であるが、他のタイプの線維症、例えば、腎臓線維症も)、血管形成、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、CNS疾患、例えば、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、例えば、AIDS、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血/再潅流傷害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックを予防または処置するために有用である。本発明の化合物は、また、急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えば、サルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、閉塞性気道疾患、例えば、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏性)、気管支炎、例えば、気管支喘息、小児喘息、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病およびそれに関連する合併症、II型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存およびステロイド抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、シェーグレン症候群、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重度の眼内炎症、粘膜または血管の炎症または、例えば、ロイコトリエンB4−介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎)、壊死性腸炎、腎臓疾患、例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患、慢性自己免疫性肝臓疾患、例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、肝臓部分切除、急性肝臓壊死(例えば、毒素、ウイルス肝炎、ショックまたは酸素欠乏症により引き起こされる壊死)、肝硬変症、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症またはリウマチ熱を処置および/または予防するために有用である。式Iの化合物は、腫瘍、例えば、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広範囲の腎臓、脳または胃癌;特に(i)乳腫瘍;類表皮腫瘍、例えば、類表皮頭頚部腫瘍または口内腫瘍;肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍;消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍;または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン抵抗性前立腺腫瘍);または(ii)他の化学療法に難治性の増殖性疾患;または(iii)多剤耐性により他の化学療法に難治性の腫瘍を処置するために有用である。それらは、また、血液またはリンパ系の腫瘍(例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、AIDS関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞腫瘍、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ球白血病、単球性白血病、特定の細胞型の他の白血病、非特定の細胞型の白血病、リンパ性、造血および関連組織の他のおよび非特定の悪性腫瘍、例えば、びまん性大細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫または皮膚のT細胞リンパ腫)を処置するために有用である。骨髄性の癌は、例えば、急性または慢性骨髄性白血病を含む。
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、起源臓器または組織および/または他の位置の転移は、代替的にまたは加えて、すべての位置の腫瘍および/または転移も意味する。
上記使用に対する必要な投与量は、もちろん、投与経路、処置される特定の状態および所望の効果に依存して変化する。一般的に、満足のいく結果が、全身的に体重あたり約0.02から25mgの1日用量で示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトで示される1日用量は、約0.2mgから約2gの範囲で、簡便には、例えば、1日に4回までの分割投与で、または、遅滞形態で投与される。経口投与のための適当な単位投与形態は、約0.1から500mgの活性成分を含む。
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または点鼻または坐薬の形で投与してもよい。局所投与は、例えば、皮膚への投与である。さらなる局所投与の形態は眼への投与である。本発明の化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤を一緒に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用の方法で製造してもよい。
式Iの化合物を、例えば、上記のとおりの遊離形または薬学的に許容される塩形で投与してもよい。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離化合物として同程度の活性を示す。
前記にしたがって、本発明は、また、下記を提供する:
(1)医薬として使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩;
(2)JAK−3および/またはJAK−2阻害剤として使用するための、例えば、上記特定のいずれかの適応症で使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩;
(3)例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種以上のその薬学的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む上記いずれかの適応症で使用するための医薬組成物;
(4)処置または予防を必要とする対象のJAK−3および/またはJAK−2活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防、例えば、上記特定のいずれかの適応症を処置するための方法であって、対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法;
(5)例えば、上記のJAK−3および/またはJAK−2活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造のための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(1)医薬として使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩;
(2)JAK−3および/またはJAK−2阻害剤として使用するための、例えば、上記特定のいずれかの適応症で使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩;
(3)例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種以上のその薬学的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む上記いずれかの適応症で使用するための医薬組成物;
(4)処置または予防を必要とする対象のJAK−3および/またはJAK−2活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防、例えば、上記特定のいずれかの適応症を処置するための方法であって、対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法;
(5)例えば、上記のJAK−3および/またはJAK−2活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造のための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または、例えば、アジュバントとして、他の薬剤、例えば、同種または異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性障害を処置または予防するための、例えば、免疫抑制または免疫調節レジメンまたは他の抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤、例えば、抗ウイルス剤、例えば、抗レトロウイルス剤または抗生物質と組み合わせて投与してもよい。
例えば、本発明の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンA、ISA247またはFK506;mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、TAFA−93、AP23573、AP23464、AP23841、バイオリムス−7またはバイオリムス−9;および免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ABT−281、ASM981など;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;レフルノミド;ミゾルビン;ミコフェノール酸または塩;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同体、類似体または誘導物;例えば、WO02/38561またはWO03/82859に記載されているPKC阻害剤、例えば、実施例56または70の化合物;S1P受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば、FTY720、所望によりそれらのリン酸化物または相同物、例えば、2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]エチル−1,3−プロパンジオール、所望によりリン酸化物または1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩;免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86またはそれらのリガンド;他の免疫調節化合物、例えば、非CTLA4タンパク質配列に結合する、少なくともCTLA4の細胞外ドメイン部分またはその変異体、例えば、少なくともCTLA4の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えば、CTLA4Ig(例えば、ATCC68629と示される)またはそれらの変異体、例えば、LEA29Y;接着分子阻害剤、例えば、LFA−1アンタゴニスト、ICAM−1または−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ(ANTEGREN(登録商標));または抗ケモカイン抗体または抗ケモカイン受容体抗体、または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、抗MCP−1抗体と組み合わせて使用してもよい。
本発明の化合物は、また、他の抗増殖性剤を組み合わせて使用してもよい。このような抗増殖性剤は、限定はしないが、下記のものを含む:
(i)アロマターゼ阻害剤、例えば、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、さらにとりわけ、レトロゾール;
(ii)抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU−166148(WO99/17804の化合物A1);
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXTMを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシド;
(v)微小管活性化剤、例えば、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンとりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、例えば、エポチロンBおよびD;
(vi)アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファラン;
(vii)ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤;
(viii)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
(ix)COX−2阻害剤、例えば、セレコキシブ(Celebrex登録商標)、ロフェコキシブ(Vioxx登録商標)およびルミラコキシブ(COX189);
(x)MMP阻害剤;
(xi)mTOR阻害剤;
(xii)抗新生物代謝拮抗剤、例えば、5−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)およびOGT719;
(xiii)白金化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン;
(xiv)タンパク質キナーゼ活性を減少する化合物および抗血管形成化合物、例えば、(i)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)(b)上皮細胞増殖因子(EGF)、c−Src、タンパク質キナーゼC、血小板由来増殖因子(PDGF)、Bcr−Ablチロシンキナーゼ、c−kit、Flt−3およびインシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)およびサイクリン依存キナーゼ(CDKs)の活性を減少する化合物;(ii)イマチニブ、ミドスタウリン、イレッサTM(ZD1839)、CGP75166、バタラニブ、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632およびKRN−633;(iii)サリドマイド(TハロMID)、セレコキシブ(Celebrex)、SU5416およびZD6126;(xv)ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリン;
(xvi)抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド(CASODEXTM);
(xvii)ベンガミド;
(xviii)ビスホスホネート、例えば、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸;
(xix)抗増殖性抗体、例えば、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体;
(xx)テモゾロマイド(TEMODAL(登録商標))。
(i)アロマターゼ阻害剤、例えば、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、さらにとりわけ、レトロゾール;
(ii)抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU−166148(WO99/17804の化合物A1);
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXTMを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシド;
(v)微小管活性化剤、例えば、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンとりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、例えば、エポチロンBおよびD;
(vi)アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファラン;
(vii)ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤;
(viii)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
(ix)COX−2阻害剤、例えば、セレコキシブ(Celebrex登録商標)、ロフェコキシブ(Vioxx登録商標)およびルミラコキシブ(COX189);
(x)MMP阻害剤;
(xi)mTOR阻害剤;
(xii)抗新生物代謝拮抗剤、例えば、5−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)およびOGT719;
(xiii)白金化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン;
(xiv)タンパク質キナーゼ活性を減少する化合物および抗血管形成化合物、例えば、(i)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)(b)上皮細胞増殖因子(EGF)、c−Src、タンパク質キナーゼC、血小板由来増殖因子(PDGF)、Bcr−Ablチロシンキナーゼ、c−kit、Flt−3およびインシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)およびサイクリン依存キナーゼ(CDKs)の活性を減少する化合物;(ii)イマチニブ、ミドスタウリン、イレッサTM(ZD1839)、CGP75166、バタラニブ、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632およびKRN−633;(iii)サリドマイド(TハロMID)、セレコキシブ(Celebrex)、SU5416およびZD6126;(xv)ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリン;
(xvi)抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド(CASODEXTM);
(xvii)ベンガミド;
(xviii)ビスホスホネート、例えば、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸;
(xix)抗増殖性抗体、例えば、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体;
(xx)テモゾロマイド(TEMODAL(登録商標))。
コード番号、一般名または商標により識別される活性剤の構造は標準的な概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取ることができる。
前記にしたがって、本発明は、さらに下記の局面を提供する:
(6)治療有効量のa)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびb)例えば、上記特定のいずれかの適応症で使用するための第2の薬剤の、例えば、同時にまたは連続して、共投与することを含む上記定義の方法
(7)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、上記の第2の薬剤を含む組合せ、例えば、キット。
(6)治療有効量のa)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびb)例えば、上記特定のいずれかの適応症で使用するための第2の薬剤の、例えば、同時にまたは連続して、共投与することを含む上記定義の方法
(7)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、上記の第2の薬剤を含む組合せ、例えば、キット。
本発明の化合物を、例えば、上記の他の免疫抑制性/免疫調節性、抗炎症性または抗新生物薬剤と組み合わせて投与するとき、共投与される薬剤または薬物の用量は、もちろん、使用される共薬剤または薬物、または使用される特定の薬剤または薬物、または処置される状態などに依存して変化する。
Claims (17)
- 遊離形または塩形の、式I
R1およびR2は、独立して、H;X−SOm−Y{ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキルであり;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルである};ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルから選択されるか;
または、2個の隣接するR2は、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成する;
ただし、R1およびR2は、両方がHではなく;
R3は、COOH、CONH2またはCSNH2であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;アリール;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているか;
または、2個の隣接するR8は、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれは、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9は、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10は、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10は、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nは、1または2であり;
mは、1または2、好ましくは2であり;
X1は、直接結合またはC1−6アルキレンである〕
で示される化合物。 - 遊離形または塩形の、
R1が、H;X−SOm−Y{ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキル;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルである}であり;
R2が、H;ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルであるか;
または、2個の隣接するR2が、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成する;
ただし、R1およびR2は、両方がHではなく;
R3が、COOH、CONH2またはCSNH2であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;アリール;フェニル;フェニルにより置換されているC1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているか;
または、2個の隣接するR8が、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれが、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10が、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10が、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nが、1または2であり;
mが、1または2、好ましくは2であり;
X1が、直接結合またはC1−6アルキレンである、請求項1に記載の化合物。 - R3がCONH2である、請求項1に記載の化合物。
- R1がX−SOm−Yであり、ここで、Xは直接結合、C1−3アルキレン、OまたはNRaであり、ここで、RaはHまたはC1−4アルキルであり;そして、YはC1−4アルキルまたはNR11R12であり、ここで、R11およびR12のそれぞれは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;そして、mは1または2、好ましくは2である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり;そして、R2が、ハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−7アルキル;C1−7ハロゲノアルキル;C1−7アルコキシ;シアノにより置換されているC1−C7アルコキシ;C1−6アルキルチオ;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;所望により置換されているフェニル−Rb{ここで、Rbは1から4個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の1個のC原子はOまたはNRxにより置き換わっていてもよく、RxはHまたはC1−3アルキルである};所望により置換されているヘテロアリール−Rc、ここで、Rcは、独立してRbに対して得られる意味の1つを有し;ヘテロアリールN−オキシド;またはヘテロアリールN−オキシドC1−3アルキルであるか;
または、2個の隣接するR2が、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し、そして、
nが、1または2である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。 - R3が、CONH2であり、そして、R4が、所望によりハロゲン;OH;所望によりOHまたはC1−6アルコキシにより置換されているC1−C7アルキル;C1−C7アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C2−7アルケニル;C2−7アルキニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルケニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキル;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;1−3個のハロゲンにより置換されているフェニル;1−3個のカルバモイルにより置換されているフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロアリールN−オキシドC0−C3アルキル;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;OC(O)OR9;OC(O)NHR9;OC(O)NR9R9;OSO2R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;NR9C(O)OR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;S(O)R9;SO2R9;またはSi(CH3)3から選択される1から4個の置換基R8により置換されているアリールであるか;
または、2個の隣接するR8が、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
R9のそれぞれが、独立して、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C2−4ヒドロキシアルキル;R10O−C24アルキル;R10R10N−C2−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−3アルキル;フェニル;フェニルC1−3アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−3アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC1−3アルキルであるか;
または、2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりCO、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される3個までの基を含む4から7員非芳香環を形成し;
それぞれのR10が、独立して、H;C1−6アルキル;C2−4ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキルであるか;
または、2個のR10が、それらが結合しているN原子と一体となって、4から7員非芳香環を形成し;そして、
nが、1または2である、請求項1に記載の化合物。 - R3がCONH2であり、そして、R4が式Ia
Rfは、HまたはC1−6アルコキシであり;
Rgは、H、C1−6アルコキシ、CONHR9またはCONR9R9であり;そして、
Rhは、ハロゲン;C1−C7アルキル;C1−6アルコキシ;C1−7ハロゲノアルキル;C3−7シクロアルキル;ヘテロシクリル;フェニル;C1−C7アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NHR9、NR9R9、ハロゲン、C1−3アシルにより置換されているフェニル;カルバモイルフェニル;ヘテロアリール;C1−3アシル−ヘテロアリール;CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R9;COOH;COOR9;COR9;X1COOR9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;X1NR9R9;NHC(O)R9;NR9C(O)R9;NHC(O)NHR9;NHC(O)NH2;NR9C(O)NHR9;NR9C(O)NR9R9;NHC(O)OR9;およびNR9C(O)OR9から選択されるか;
または、RgおよびRhは、所望によりCO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SOまたはSO2から選択される4個までの基を含む環の5−12員非芳香環を形成し;
ここで、R9、R10およびX1は、上記定義のとおりである〕で示されるラジカルであり、ここで、遊離原子価(それが結合する原子)は遊離結合により示される、請求項1に記載の化合物。 - Reがフッ素である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- JAK−3および/またはJAK−2阻害剤として使用するための、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1種以上のその薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 処置または予防を必要とする対象のJAK−3および/またはJAK−2活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態の処置または予防方法であって、対象に有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- JAK−3および/またはJAK−2活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造のための、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 治療有効量のa)請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびb)第2の薬剤の、例えば、同時にまたは連続して共投与することを含む、請求項6に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩および第2の薬剤を含む組合せ。
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