KR20090031787A - Ｊａｋ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물 - Google Patents

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KR20090031787A
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루돌프 두탈러
마르크 게르스파허
필립 홀처
마르쿠스 스트라이프
게브하르트 토마
루돌프 밸클리
한스-귄터 체르베스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 JAK-3 및 JAK-2 키나제 억제 활성을 나타내는 하기 화학식 (I)의 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009010674618-PCT00038
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.
피리미딘 유도체, JAK 키나제 억제제

Description

ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물 {2,4-DI(ARYLAMINO)-PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS JAK KINASES INHIBITORS}
본 발명은 피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 더욱 특히, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112009010674618-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 H; X-SOm-Y (여기서, X는 직접 결합, C1-3알킬렌, O 또는 NRa (여기서, Ra는 H 또는 C1-4알킬임)이고; Y는 C1-4알킬 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)임); 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-7알킬; C1-7할로게노알킬; C1-7알콕시; 시아노로 치환된 C1-C7알콕시; C1-6알킬티오; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 임의로 치환된 페닐-Rb (여기서, Rb는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (이 중, 1개의 C 원자는 O 또는 NRx (Rx는 H 또는 C1-3알킬임)로 대체될 수 있음)를 포함하는 가교기임); 임의로 치환된 헤테로아릴-Rc (여기서, Rc는 독립적으로 Rb에 대해 주어진 의미들 중 하나를 가짐); 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 헤테로아릴 N-옥시드 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 인접한 R2는 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고;
단, R1 및 R2가 모두 H는 아니며;
R3는 COOH, CONH2 또는 CSNH2이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 각각 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-C7알킬; C1-C7알콕시; C1-7할로게노알킬; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 아릴; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 헤테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로아릴 N-옥시드C0-C3알킬; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; 또는 Si(CH3)3로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 R8로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 R8은 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고; R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-4히드록시알킬; R10O-C2-4알킬; R10R10N-C2-4알킬; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬C1-3알킬; 페닐; 페닐C1-3알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬이거나; 또는 2개의 인접한 R9는 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 기를 임의로 함유하는 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고; R10은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; C2-4히드록시알킬; 또는 C3-6시클로알킬이거나; 또는 2개의 R10은 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고, 바람직하게는 2이며;
X1는 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이다.
추가로, 본 발명은
R1이 H; X-SOm-Y (여기서, X는 직접 결합, C1-3알킬렌, O 또는 NRa (여기서, Ra는 H 또는 C1-4알킬임)이고; Y는 C1-4알킬 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)임)이고;
R2가 H; 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-7알킬; C1-7할로게노알킬; C1-7알콕시; 시아노로 치환된 C1-C7알콕시; C1-6알킬티오; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 임의로 치환된 페닐-Rb (여기서, Rb는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (이 중, 1개의 C 원자는 O 또는 NRx (Rx는 H 또는 C1-3알킬임)로 대체될 수 있음)를 포함하는 가교기임); 임의로 치환된 헤테로아릴-Rc (여기서, Rc는 독립적으로 Rb에 대해 주어진 의미들 중 하나를 가짐); 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 헤테로아릴 N-옥시드 C1-3알킬이거나; 또는
2개의 인접한 R2가 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고;
단, R1 및 R2가 모두 H는 아니며;
R3이 COOH, CONH2 또는 CSNH2이고;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들이 각각 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-C7알킬; C1-C7알콕시; C1-7할로게노알킬; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 아릴; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 헤테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로아릴 N-옥시드C0-C3알킬; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; 또는 Si(CH3)3로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 R8로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 R8이 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고; R9가 각각 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-4히드록시알킬; R10O-C2-4알킬; R10R10N-C2-4알킬; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬C1-3알킬; 페닐; 페닐C1-3알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로시 클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬이거나; 또는 2개의 인접한 R9가 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 기를 임의로 함유하는 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고; R10이 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; C2-4히드록시알킬; 또는 C3-6시클로알킬이거나; 또는 2개의 R10이 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고;
n이 1 또는 2이고;
m이 1 또는 2이고, 바람직하게는 2이며;
X1이 직접 결합 또는 C1-6알킬렌인 유리 형태 또는 염 형태의 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, R1 및 R2가 수소를 나타낼 수 있을 때마다, R1 또는 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다.
바람직하게는, n은 1이다.
바람직하게는, R1 및 R2가 모두 X-SOm-Y를 나타내지 않아야 한다.
바람직한 실시양태에서, R1은 X-SOm-Y이고, R2는 수소이다.
바람직하게는, R1은 X-SOm-Y이고, 여기서 X는 직접 결합, C1-3알킬렌, O 또는 NRa (여기서, Ra는 H 또는 C1-4알킬임)이고; Y는 C1-4알킬 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이고; m은 1 또는 2 (바람직하게는, 2)이다.
바람직하게는, Y는 C1-4알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 이소-부틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
바람직하게는, R1은 H이고; R2는 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-7알킬; C1-7할로게노알킬; C1-7알콕시; 시아노로 치환된 C1-C7알콕시; C1-6알킬티오; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 임의로 치환된 페닐-Rb (여기서, Rb는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (이 중, 1개의 C 원자는 O 또는 NRx (Rx는 H 또는 C1-3알킬임)로 대체될 수 있음)를 포함하는 가교기임); 임의로 치환된 헤테로아릴-Rc (여기서, Rc는 독립적으로 Rb에 대해 주어진 의미들 중 하나를 가짐); 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 헤테로아릴 N-옥시드 C1-3알킬이거나; 또는
2개의 인접한 R2는 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
또한, 바람직하게는 R1은 H이고; R2는 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의 로 치환된 C1-7알킬; C1-7할로게노알킬; C1-7알콕시; 시아노로 치환된 C1-C7알콕시; 또는 C1-6알킬티오이고; n은 1 또는 2이다.
바람직하게는, R3은 CONH2이고, R4는 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-C7알킬; C1-C7알콕시; C1-7할로게노알킬; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐; 1 내지 3개의 카르바모일로 치환된 페닐; 헤테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로아릴 N-옥시드C0-C3알킬; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; 또는 Si(CH3)3로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 R8로 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 2개의 인접한 R8은 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고; R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키 닐; C2-4히드록시알킬; R10O-C2-4알킬; R10R10N-C2-4알킬; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬C1-3알킬; 페닐; 페닐C1-3알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬이거나; 또는 2개의 인접한 R9는 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 기를 임의로 함유하는 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고; R10은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; C2-4히드록시알킬; 또는 C3-6시클로알킬이거나; 또는 2개의 R10은 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이다.
바람직하게는, R3은 CONH2이고, R4는 하기 화학식 Ia의 라디칼 (여기서, 자유 원자가 (그것이 부착된 원자)는 자유 결합으로 나타냄)이다.
Figure 112009010674618-PCT00002
상기 식에서,
Re는 H, Hal 또는 아미노이고;
Rf는 H 또는 C1-6알콕시이고;
Rg는 H, C1-6알콕시, CONHR9 또는 CONR9R9이고;
Rh는 할로겐; C1-C7알킬; C1-6알콕시; C1-7할로게노알킬; C3-7시클로알킬; 헤테로시클릴; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 카르바모일페닐; 헤테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; 및 NR9C(O)OR9로부터 선택되거나; 또는
Rg 및 Rh는 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성한다 (여기서 R9, R10 및 X1은 상기 정의된 바와 같음).
바람직한 실시양태에서, R1은 H이고, R3은 CONH2이고, R4는 화학식 Ia의 라디칼 (여기서, Rh는 C1-C7알킬; C1-6알콕시; C1-7할로게노알킬; C3-7시클로알킬; 헤테로시클릴; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 카르바모일페닐; 헤테로아릴; C1-C7알킬-헤테로아릴 및 C1-3아실-헤테로아릴로부터 선택되고, Re, Rf 및 Rg는 상기 기술된 바와 같음)이다.
바람직하게는, Re는 할로겐 또는 수소이고, 더욱 바람직하게는 플루오로이다.
다르게 바람직하게는, R2는 수소이다.
임의의 알킬 또는 알킬 잔기는 선형이거나 분지형일 수 있다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있고, 바람직하게는 F이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, 바람직하게는 페닐이다. 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 시스템, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐일 수 있다.
헤테로시클릴은 C 또는 N을 통해 연결될 수 있고, 예를 들어 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 포함할 수 있는 5, 6 또는 7원 비-방향족 헤테로시클릭 고리이다. 그 예로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐 또는 피페리딜이 있다. 2개의 R9 또는 2개의 R10 기가 그들이 부착된 N과 함께 형성한 4 내지 7원 비-방향족 고리는, 각각 그의 N 원자를 통해 연결된 4 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 그 예로는 피페리딜 또는 피라졸리디닐이 포함된다.
R2가 치환된 페닐-Rb 또는 치환된 헤테로아릴-Rc일 때, R2는 페닐 또는 헤테로아릴 고리에 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, NRyRy 및 아실로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-Rb 또는 헤테로아릴-Rc이다. Ry는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 아실일 수 있다.
아실은 라디칼 RdCO (여기서, Rd는 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 벤질임)일 수 있다.
Rb 또는 Rc로서의 가교기의 예에는 C1-4알킬렌, -OC1-4알킬렌 또는 -NHC1-4알킬렌이 포함된다.
바람직하게는, X는 직접 결합 또는 NRa이다.
바람직하게는, X1은 CH2이다.
바람직하게는, R3은 CONH2이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 유기 산 또는 무기 산 (예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 염산)과의 부가염으로 존재할 수 있거나; 또는 R3이 COOH일 때, 화학식 I의 화합물은 또한 염 형태, 예를 들어 암모늄 염 또는 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘)과의 염; 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 II의 화합물을 전환시키고, 화학식 I의 생성 화합물을 유리 형태 또는 염의 형태로 회수하고, 필요한 경우 유리 형태로 얻어진 화학식 I의 화합물을 원하는 염 형태로 전환시키거나 또는 그 반대로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009010674618-PCT00003
상기 식에서, n, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R15는 R3으로 전환될 수 있는 기, 예를 들어 COOH 또는 에스테르 기, 예컨대 COOR13 (여기서, R13은 C1-6알킬임)이다.
상기 공정은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009010674618-PCT00004
상기 식에서, n, R1, R2 및 R15는 상기 정의된 바와 같고, R16은 이탈기, 예를 들어 할로겐 (예컨대, F, Cl 또는 Br), SR14, SOR14 또는 SO2R14 (여기서, R14는 C1-6알킬임)이다.
R4-NH2
상기 식에서, R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 당업계에 공지된 방법에 따라, 또는 하기 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009010674618-PCT00005
상기 식에서, R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같고, R17은 독립적으로 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예컨대 F, Cl 또는 Br이다.
Figure 112009010674618-PCT00006
상기 식에서, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 당업계에 공지된 방법에 따라, 또는 예를 들어 하기 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
별법으로, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 임의로 산 촉매의 존재 하에 반응시킴으로써, 또는 형성된 산을 중화시키기 위한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009010674618-PCT00007
상기 식에서, R4 및 R15는 상기 정의된 바와 같고, R17은 이탈기, 예를 들어 Cl, F 또는 Br이다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112009010674618-PCT00008
상기 식에서, R4 및 R15는 상기 정의된 바와 같다. 상기 전환은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 V, VI 및 VIII의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되지 않다면, 이 화합물은 공지되어 있 거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게, 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 실시예들은 어떠한 제한도 없이 본 발명을 설명한다.
하기 약어가 사용되었다.
생성물을 BEHC18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm)을 사용하는 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC, Acquity, Waters)-MS (ZQ, Waters)에 의해 특성 규명하였다.
방법 A: H2O (0.1 ％ 포름산)/CH3CN, 0.7 mL/분, 구배: 80/20 → 10/90 (4.2분).
방법 B: H2O (0.1 ％ 포름산)/CH3CN, 0.7 mL/분, 구배: 95/5 → 10/90 (4.0분).
방법 C: H2O (0.1 ％ 포름산)/CH3CN, 0.7 mL/분, 구배: 99/1 → 1/99 (2.25분).
생성물을 BEH 쉴드 (SHIELD) RP18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm)을 사용하는 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC, Acquity, Waters)-MS (ZQ, Waters)에 의해 특성 규명하였다.
방법 D: H2O (3 mM 암모늄 아세테이트 + 0.05 ％ 포름산)/CH3CN (0.05 ％ 포름산), 0.5 mL/분, 구배: 98/2 → 2/98 (5.0분, 50 ℃).
생성물을 워터스 엑스테라 (Waters XTerra) C18 컬럼 (2.5 ㎛, 3 x 30 mm)을 사용하는 액체 크로마토그래피 (LC, Agilent 1100)-MS (ZQ 2000, Waters)에 의해 특성 규명하였다.
방법 E: 용매 A: H2O, 5 ％ CH3CN (0.2 ％ 포름산), 용매 B: CH3CN (0.2 ％ 포름산). 유속: 0.7 내지 0.8 mL/분, 구배: A/B 5/95 (0에서 2.5 분), A/B 95/5 (2.5에서 3 분), 50 ℃.
생성물을 액체 크로마토그래피 (LC, Waters alliance 2690)에 의해 특성 규명하였다.
방법 F: 구배: 물 (0.1 ％ TFA)/아세토니트릴 (0.1 ％ TFA) = 98/2 (1분) → 100 ％ 아세토니트릴 (0.1 ％ TFA) (10분). 100 ％에서 2 분간 유지 (총 러닝 시간: 13 분), 컬럼: 컬럼 엔지니어링 인코포레이티드 (Column Engineering, Inc.), 매트릭스, 3 ㎛ C18 150 x 4.6 mm (Lot # 205). 215 및 254 nm에서 UV 흡수 (Waters Photodiode Array Detector 996)에 의해 검출. 컬럼 온도는 35 ℃이고, 체류 시간은 분으로 주어진다. 유속: 1 mL/분.
방법 G: 컬럼 (2.5 ㎛, 1 x 50 mm) 및 H2O (3 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 + 0.05 ％ 포름산)을 사용하는 액체 크로마토그래피 (Cap LC Thermo Finnigan LTQ Sunfire). 유속: 35 μL/분.
실시예 1: 2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 (1)
Figure 112009010674618-PCT00009
단계 a: 2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1a)
Figure 112009010674618-PCT00010
N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL) 중 2-메틸술파닐-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (CA 등록번호 53554-29-3, 300 mg) 및 3,5-디메톡시-페닐아민 (CA 등록번호 10272-08-8, 214 mg)의 용액을 130 ℃로 14시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 1a를 수득하였다 (UPLC: 방법 C, tret 1.79 분, MS 320/ES+).
단계 b: 4-클로로-2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-5-에톡시카르보닐-피리미디늄 클로라이드 (1b)
Figure 112009010674618-PCT00011
포스포르옥시-트리클로라이드 (3 mL) 중 1a (172 mg)의 용액을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응시약을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 및 헥산과 함께 분쇄하였다. 침전물 (UPLC: 방법 C, tret 2.22분, 80 ％, MS 338/ES+)을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 c: 2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1c)
Figure 112009010674618-PCT00012
2-프로판올 (10 mL) 및 4 N 염산 (0.47 mL) 중 조질의 1b (160 mg) 및 2-메탄술포닐-페닐암모늄 클로라이드 (CA 등록번호 2987-49-7, 98 mg)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 암모니아 사이에 분배하였다. 건조된 유기상을 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화 및 실리카 겔 상에서의 모액의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 4 : 6)에 의해 잔류물로부터 단리시켰다. UPLC: 방법 C, tret 2.19 분, MS 473/ES+.
단계 d: 2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 (1)
28 ％ 수성 암모니아 (12 mL) 중 1c (50 mg)의 용액을 오토클레이브 내에서 110 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 진한 (37 ％) 염산 2방울로 산성화하였다. 디클로로메탄으로의 반복된 공-증발로 1을 수득하였다. UPLC/MS: 방법 C, tret 3.09 분, MS 445/ES+.
실시예 2: 2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 아미드 (2)
Figure 112009010674618-PCT00013
디클로로메탄 (8 mL) 중 실시예 1에 따른 2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 (47 mg)의 현탁액에 파라-N,N-디메틸아미노-피리딘 (52 mg)을 첨가하고, 이어서 염화암모늄 (56 mg) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (70 mg)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/10 ％ 메탄올로 용출시키는 잔류물의 크로마토그래피 (실리카 겔) 및 헥산으로의 침전으로 아미드 2를 수득하였다. UPLC/MS: 방법 B, tret 3.04분 (89.6 ％), MS 444/ES+.
실시예 3: 2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐아미노-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 아미드 (3)
Figure 112009010674618-PCT00014
단계 a: 2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3a)
Figure 112009010674618-PCT00015
2-메틸술포닐-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (CA 등록번호 53554-29-3, 108 mg)와 2-플루오로-5-메톡시-아닐린 (CA 등록번호 62257-15-2, 90 mg)의 혼합물을 160 ℃의 오일 배쓰 내에서 용매 없이 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 3a를 수득하였다 (UPLC: 방법 C, tret 1.93 분, MS 308/ES+).
단계 b: 4-클로로-5-에톡시카르보닐-2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-1-윰 클로라이드/포스페이트/클로로포스페이트 (3b)
Figure 112009010674618-PCT00016
포스포르옥시-트리클로라이드 (3 mL) 중 3a (111 mg)의 용액을 80 ℃로 45분 동안 가열하였다. 반응시약을 감압 하에서 증발시켰다. 혼합염 3b로 이루어진 고체 잔류물을 단계 c에 직접 사용하였다 (UPLC: 방법 C, tret 2.22 분, MS 326, 328/ES+).
단계 c: 2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐아미노)-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3c)
Figure 112009010674618-PCT00017
2-프로판올 (10 mL) 중 조질의 3b (100 mg) 및 2-메탄술포닐-페닐암모늄 클로라이드 (CA 등록번호 2987-49-7, 64 mg)의 용액을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 암모니아 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 54 : 45) 및 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화로 3c를 수득하였다 (UPLC: 방법 C, tret 2.25 분, MS 461/ES+).
단계 d: 2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐아미노)-4-(2-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 아미드 (3)
축합 암모니아 (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 3c (32 mg)의 용액을 오토클레이브 내에서 50 ℃로 가열하였다. 48시간 후, 용기를 냉각시키고, 암모니아 및 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 결정화물의 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 96 : 4)로 3을 수득하였다 (UPLC: 방법 C, tret 1.96 분, MS 432/ES+).
실시예 1 내지 3의 절차에 따라, 표 1에 개시된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112009010674618-PCT00018
Figure 112009010674618-PCT00019
Figure 112009010674618-PCT00020
Figure 112009010674618-PCT00021
Figure 112009010674618-PCT00022
Figure 112009010674618-PCT00023
Figure 112009010674618-PCT00024
Figure 112009010674618-PCT00025
Figure 112009010674618-PCT00026
Figure 112009010674618-PCT00027
Figure 112009010674618-PCT00028
Figure 112009010674618-PCT00029
Figure 112009010674618-PCT00030
Figure 112009010674618-PCT00031
Figure 112009010674618-PCT00032
Figure 112009010674618-PCT00033
Figure 112009010674618-PCT00034
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 ("본 발명의 화합물")은 시험관내 분석법으로 시험될 때 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 시험 방법에 따라 입증된 바와 같이 JAK-3 및 JAK-2 키나제 억제 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 키나제 (예컨대, ZAP-70 등)와 비교하여 상기 JAK-키나제에 대해 현저한 선택성을 갖는다.
1. JAK 키나제 분석
시간-분해 형광 에너지 전달 기술을 이용하여 JAK-2 또는 JAK-3 효소적 활성을 측정하였다. APT의 존재 하에서 JAK-2 또는 JAK-3에 의한 합성 바이오티닐화 펩티드 기질 (GGEEEYFELVKKKK)의 인산화를 유로퓸 표지된 항 포스포티로신 항체 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (Allophycocyanin)을 사용하여 정량하였다. 이 분석에 사용된 JAK-2 및 JAK-3 효소 모두는 전장 (full length) 단백질의 키나제 도메인 (JH-1 도메인)을 함유하였고, GST 융합 단백질로서 사용되었다.
억제제를 DMSO에 용해시켰다. 90 ％ DMSO를 사용하여 희석액을 제조한 후, 필요에 따라 추가의 희석 단계에 의해 8-지점 농도-반응을 수행하였다.
반응 믹스는 5 μL의 희석 화합물, 10 μL의 분석 완충액 및 5 μL의 효소 희석액으로 구성되었다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, EDTA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 생성물의 검출을 위해, 항-포스포티로신 항체 및 스트렙타비딘-APC를 첨가하고, 60분 후에 엔비전 (EnVision) 2102 다중표지 판독기 (Multilabel Reader) (여기 파장: 320 nm, 방출 파장: 665 nm)로 샘플을 측정하였다.
별법으로, 키나제 분석을 문헌 [Garcia-Echeverria et al (2004), Cancer Cell; 5: 231-239]에 상술된 바와 같이, 96-웰 플레이트에서 10분 (필터-결합 방법) 또는 30분 (플래시 플레이트) 동안 상온에서 최종 부피 30 μL (GST-JAK-2 또는 GST-JAK-3, 20　mM 트리스-HCl, pH　7.5, 0 내지 1.0　mM MnCl2, 1 내지 10　mM MgCl2, 1　mM DTT, 3　㎍/mL 폴리 (Glu,Tyr) 4:1, 1　％ DMSO 및 1.0　μL ATP (γ-[33P]-ATP 0.1　μCi)를 포함함)로 수행하였다. 125　mM EDTA 20　㎕를 첨가함으로써 분석을 종결시켰다. 필터-결합 방법에 의한 인산화 펩타이드의 포획을 하기와 같이 수행하였다. 반응 혼합물 40 μL를 임모빌론 (Immobilon)-PVDF 막 (미리 메탄올에 5분 동안 침지시킴)으로 옮기고, 물로 세정한 후, 0.5％ H3PO4에 5분 동안 침지시키고, 진공 공급원이 분리되어 있는 진공 매니폴드에 탑재하였다. 모든 샘플을 스폿팅한 후, 진공을 연결하고, 각 웰을 0.5 ％ H3PO4 200 ㎕로 세정하였다. 유리된 막을 제거하고, 진탕기에서 1.0 ％ H3PO4로 4회 세척하고, 에탄올로 1회 세척하였다. 이를 상온에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트 (Packard TopCount) 96-웰 프레임에 탑재시키고, 마이크로신트 (Microscint) 10 ㎕/웰을 첨가한 후에 막을 계수하였다. 최종적으로 플레이트를 밀폐시키고, 마이크로플레이트 섬광 계수기 (탑카운트 NXT, 탑카운트 NXT HTS; PerkinElmer, Brussels, Belgium)에서 계수하였다.
이들 분석에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 1000 nM의 IC50 값을 가졌다. 예를 들어, 실시예 6의 화합물은 JAK-3 분석에서 26 nM의 IC50 값을 가졌다. 예를 들어, 실시예 5의 화합물은 JAK-2 분석에서 179 nM의 IC50 값을 가졌다.
2. 생체내 JAK-2
본 분석은 문헌 [G. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paper, published online February 14, 2006; DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
3. 생체내 이식
계통 조합에서의 이소성 심장 동종이식 [DA (공여자) → 루이스 (Lewis) (수용자)]을 표준 이식 절차에 따라 수행하였다. 박동하는 공여자 심장을 복강벽을 통해 매일 촉진 (palpation)함으로써 이식물의 기능을 모니터링하였다. 심장 박동이 중지되었을 때 거부반응이 완료된 것으로 판단하였다. 화학식 I의 화합물 (1 내지 100 mg/kg의 1일 투여량으로 1일 2회 경구 투여됨)로 처치된 동물에서 이식물의 생존이 연장되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 JAK-3 및/또는 JAK-2 억제가 역할을 하는 장애 또는 질환, 예를 들어 T 림프구, B 림프구, 비만 세포 및/또는 호산구 매개 질환 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 이식물 대 숙주 질환, 숙주 대 이식물 질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 손상 (예컨대, 혈관 성형)으로 인한 혈관 폐색, 재협착, 섬유증 (특히, 폐 섬유증, 또한 여타 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 맥관형성 (angiogenesis), 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, CNS 질환, 예컨대 알츠하이머 질환 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예컨대 에이즈, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예컨대 심근경색증, 뇌졸중, 장 허혈, 신장 부전 또는 출혈성 쇼크 또는 외상성 쇼크의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역 질환, 예를 들어 사르코이드증 (sarcoidosis), 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 폐쇄성 기도 질환 (예컨대, 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예컨대, 후기 천식 및 기도 과민반응)과 같은 질병을 포함함), 기관지 천식을 비롯한 기관지염, 유아 천식, 류마티스 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 신장 루푸스 증후군, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병 및 그와 관련된 합병증, 제II형 성인 발병 당뇨병, 포도막염, 신장 증후군, 스테로이드-의존성 및 스테로이드-내성 신장증, 손발바닥 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진 (아토피성 피부염), 알레르기성 접촉피부염, 자극성 접촉피부염, 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 맥관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형 탈모증, 호산구성 근막염, 아테롬성 동맥경화증, 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계 결막염, 베체트 질환 (Behcet's disease) 관련 포도막염, 헤르페스 각막염, 원추각막증, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 각막 상피 변성 (dystrophia epithelialis corneae), 각막백반, 안구 천포창, 무렌 궤양 (Mooren's ulcer), 공막염, 그레이브스 안병증 (Graves' ophthalmopathy), 중증 안구내 염증, 점막 및 혈관 염증 (예컨대, 류코트리엔 (leukotriene) B4-매개 질환), 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환 (예컨대, 크론 질환 (Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염), 괴사성 전장염, 간질 신장염을 비롯한 신장 질환, 굿파스처 증후군 (Goodpasture's syndrome), 용혈성 요독 증후군 및 당뇨병성 신장병증, 신경 질환 (다발성 근염, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 메니에르 질환 (Meniere's disease) 및 신경근병증으로부터 선택됨), 교원 질환 (피부경화증, 베게너 육아종증 (Wegener's granuloma) 및 쇼그렌 증후군을 포함함), 만성 자가면역성 간질환 (자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 경화성 담관염을 포함함), 부분 간 절제, 급성 간 괴사 (예컨대, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증으로 인한 괴사), 간경화증, 전격성 간염, 농포 건선, 베체트 질환, 활성 만성 간염, 에반스 증후군 (Evans syndrome), 화분증, 특발성 부갑상선기능저하증, 애디슨 질환 (Addison disease), 자가면역성 위축성 위염, 루푸스 간염, 관상 신장염, 막 신장염 또는 류마티스 열의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 종양, 예를 들어 유방암, 비뇨생식기암, 폐암, 위장관암, 상피양 암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두부암 및/또는 경부암, 또는 방광암, 또는 더 넓은 관점에서 신장암, 뇌암 또는 위암; 특히 (i) 유방 종양; 상피양 종양, 예컨대 상피양 두부 및/또는 경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포성 또는 비-소세포성 폐 종양; 위장관 종양, 예를 들어 결장직장 종양; 또는 비뇨생식기 종양, 예를 들어 전립선 종양 (특히, 호르몬-불응성 전립선 종양); 또는 (ii) 다른 화학요법제로의 치료에 불응성인 증식성 질환; 또는 (iii) 다중약제 내성으로 인해 다른 화학요법제로의 치료에 불응성인 종양을 치료하는데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 혈액 및 림프계의 종양 (예를 들어, 호지킨 질환 (Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma), AIDS-관련 림프종, 악성 면역증식성 질환, 다발성 골수종 및 악성 플라즈마 세포 신생물, 림프양 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 급성 또는 만성 림프구성 백혈병, 단핵구 백혈병, 특정 세포 유형의 기타 백혈병, 불특정 세포 유형의 백혈병, 림프양 조직, 조혈 조직 및 관련 조직의 기타 불특정 악성 신생물, 예컨대 대세포성 림프종, T-세포 림프종 또는 피부 T-세포 림프종)을 치료하는데 유용하다. 골수성 암에는, 예컨대 급성 또는 만성 골수성 백혈병이 포함된다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 종양 및/또는 전이의 위치가 어디든 간에 최초 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 또한 달리 또는 추가로 포함된다.
상기 용도를 위하여, 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 질환 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 25 mg의 1일 투여량으로 전신투여시 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 나타나는 1일 투여량은, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는 약 0.2 mg 내지 약 2 g의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 비경구로 (예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로), 장관으로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로), 국소적으로 (예컨대, 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 국소 투여는, 예를 들어 피부로의 국소 투여이다. 국소 투여의 추가 형태는 눈으로의 국소 투여이다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예컨대 상기 나타낸 바와 같이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낼 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한
(1) 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(2) JAK-3 및/또는 JAK-2 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 나열된 임의의 특정 징후에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(3) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 나열된 임의의 징후에 사용하기 위한 제약 조성물;
(4) JAK-3 및/또는 JAK-2 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 예를 들어 상기 나열된 임의의 특정 징후의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 JAK-3 및/또는 JAK-2 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 예를 들어 상기 나열된 임의의 특정 징후의 치료를 위한 방법;
(5) JAK-3 및/또는 JAK-2 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 질병 (예를 들어, 상기 나타낸 바와 같음)의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도
를 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로 투여되거나, 또는 다른 약물 (예를 들어, 면역억제 또는 면역조절 요법에서) 또는 다른 항-염증제 (예컨대, 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부, 또는 염증 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위함), 화학요법제 또는 항-감염제 (예컨대, 항-바이러스 제제, 예컨대 항-레트로바이러스 제제 또는 항생제)와 함께 (예를 들어, 이에 대한 보조제로서) 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, ISA247 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, TAFA-93, AP23573, AP23464, AP23841, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역-억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예컨대 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; 예컨대 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 바와 같은 PKC 억제제 (예컨대, 상기 문헌의 실시예 56 또는 70의 화합물); S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 예컨대 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예컨대 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 면역억제 모노클로날 항체, 예컨대 백혈구 수용체 (예컨대, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86) 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절 화합물, 예컨대 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예컨대 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예컨대 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예컨대 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예컨대 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제, 예컨대 나탈리주마브 (natalizumab) (안테그렌 (ANTEGREN,등록상표)); 또는 항-케모킨 항체 또는 항-케모킨 수용체 항체, 또는 저분자량 케모킨 수용체 길항제, 예컨대 항 MCP-1 항체와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항증식성 제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 제제에는
(i) 아로마타제 억제제, 예컨대 스테로이드, 특히 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및, 매우 특히 레트로졸;
(ii) 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드;
(iii) 토포아이소메라제 I 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1);
(iv) 토포아이소메라제 II 억제제, 예컨대 안트라시클린 (독소루비신 (리포좀 제제, 예컨대 캘릭스 (CAELYX, 상표명)를 포함함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신), 안트라퀴논 (미톡산트론 및 로속산트론), 및 포도필로톡신 (에토포시드 및 테니포시드);
(v) 미세관 활성 제제, 예컨대 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코더몰리드 및 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B 및 D;
(vi) 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란;
(vii) 히스톤 데아세틸라제 억제제;
(viii) 파르네실 전이효소 억제제;
(ix) COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex, 등록상표)), 로페콕시브 (비옥스 (Vioxx, 등록상표)) 및 루미라콕시브 (COX189);
(x) MMP 억제제;
(xi) mTOR 억제제;
(xii) 항신생물성 항대사물질, 예컨대 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 이러한 화합물의 염, 및 추가로 ZD 1694 (랄티트렉세드 (RALTITREXED, 상표명)), LY231514 (알림타 (ALIMTA, 상표명)), LY264618 (로모트렉솔 (LOMOTREXOL, 상표명)) 및 OGT719;
(xiii) 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴;
(xiv) 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가로 항-맥관형성 화합물, 예컨대 (i) 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) (b) 상피 성장 인자 (EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), Bcr-Abl 티로신 키나제, c-kit, Flt-3 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR) 및 시클린-의존 키나제 (CDK)의 활성을 감소시키는 화합물; (ii) 이마티니브 (Imatinib), 미도스타우린, 이레사 (Iressa, 상표명) (ZD1839), CGP 75166, 바탈라니브, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 및 KRN-633; (iii) 탈리도미드 (THALOMID), 셀레콕시브 (셀레브렉스), SU5416 및 ZD6126;
(xv) 고나도렐린 효능제, 예컨대 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트;
(xvi) 항-안드로겐, 예컨대 비칼루타미드 (카소덱스 (CASODEX, 상표명);
(xvii) 벤가미드;
(xviii) 비스포스포네이트, 예컨대 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산;
(xix) 항증식성 항체, 예컨대 트라스투주마브 (헤르셉틴 (Herceptin, 상표명)), 트라스투주마브-DM1, 에를로티니브 (타르세바 (Tarceva, 상표명)), 베바시주마브 (아바스틴 (Avastin, 상표명)), 리툭시마브 (리툭산 (Rituxan, 등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체;
(xx) 테모졸로미드 (테모달 (TEMODAL, 등록상표))
가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 활성 제제의 구조는 표준 개론 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예컨대 패튼츠 인터내셔널 (Patents International) (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (World Publications))로부터 얻을 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 추가 측면으로
(6) 치료적 유효량의 a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 제2 약물 물질 (예를 들어, 상기 제2 약물 물질은 상기 나열된 임의의 특정 징후에 사용하기 위한 것임)을, 예컨대 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법;
(7) 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 약물 물질 (예를 들어, 상기 제2 약물 물질은 상기 개시된 바와 같은 것임)을 포함하는 조합물, 예를 들어 키트
를 제공한다.
본 발명의 화합물을 다른 면역억제/면역조절, 항-염증 또는 항신생물 제제, 예를 들어 상기 개시되는 바와 같은 제제와 함께 투여하는 경우, 공동-투여되는 약물 또는 제제의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물 또는 -제제, 또는 사용되는 특정 약물 또는 제제의 유형, 또는 치료될 질병 등에 따라 달라질 것이다.

Claims (17)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009010674618-PCT00035
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 H; X-SOm-Y (여기서, X는 직접 결합, C1-3알킬렌, O 또는 NRa (여기서, Ra는 H 또는 C1-4알킬임)이고; Y는 C1-4알킬 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)임); 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-7알킬; C1-7할로게노알킬; C1-7알콕시; 시아노로 치환된 C1-C7알콕시; C1-6알킬티오; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 임의로 치환된 페닐-Rb (여기서, Rb는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (이 중, 1개의 C 원자는 O 또는 NRx (Rx는 H 또는 C1-3알킬임)로 대체될 수 있음)를 포함하는 가교기임); 임의로 치환된 헤테로아릴-Rc (여기서, Rc는 독립적으로 Rb에 대해 주어진 의미들 중 하나를 가짐); 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 헤 테로아릴 N-옥시드 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    2개의 인접한 R2는 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고;
    단, R1 및 R2가 모두 H는 아니며;
    R3는 COOH, CONH2 또는 CSNH2이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 각각 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-C7알킬; C1-C7알콕시; C1-7할로게노알킬; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 아릴; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 헤테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로아릴 N-옥시드C0-C3알킬; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; 또는 Si(CH3)3로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 R8로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 R8은 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고; R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-4히드록시알킬; R10O-C2-4알킬; R10R10N-C2-4알킬; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬C1-3알킬; 페닐; 페닐C1-3알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬이거나; 또는 2개의 인접한 R9는 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 기를 임의로 함유하는 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고; R10은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; C2-4히드록시알킬; 또는 C3-6시클로알킬이거나; 또는 2개의 R10은 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고, 바람직하게는 2이며;
    X1는 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H; X-SOm-Y (여기서, X는 직접 결합, C1-3알킬렌, O 또는 NRa (여기서, Ra는 H 또는 C1-4알킬임)이고; Y는 C1-4알킬 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)임)이고;
    R2가 H; 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-7알킬; C1-7할로게노알킬; C1-7알콕시; 시아노로 치환된 C1-C7알콕시; C1-6알킬티오; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 임의로 치환된 페닐-Rb (여기서, Rb는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (이 중, 1개의 C 원자는 O 또는 NRx (Rx는 H 또는 C1-3알킬임)로 대체될 수 있음)를 포함하는 가교기임); 임의로 치환된 헤테로아릴-Rc (여기서, Rc는 독립적으로 Rb에 대해 주어진 의미들 중 하나를 가짐); 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 헤테로아릴 N-옥시드 C1-3알킬이거나; 또는
    2개의 인접한 R2가 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고;
    단, R1 및 R2가 모두 H는 아니며;
    R3이 COOH, CONH2 또는 CSNH2이고;
    R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들이 각각 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-C7알킬; C1-C7알콕시; C1-7할로게노알킬; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 아릴; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 헤 테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로아릴 N-옥시드C0-C3알킬; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; 또는 Si(CH3)3로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 R8로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 R8이 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고; R9가 각각 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-4히드록시알킬; R10O-C2-4알킬; R10R10N-C2-4알킬; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬C1-3알킬; 페닐; 페닐C1-3알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬이거나; 또는 2개의 인접한 R9가 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 기를 임의로 함유하는 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고; R10이 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; C2-4히드록시알킬; 또는 C3-6시클로알킬이거나; 또는 2개의 R10이 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고;
    n이 1 또는 2이고;
    m이 1 또는 2이고, 바람직하게는 2이며;
    X1이 직접 결합 또는 C1-6알킬렌인
    유리 형태 또는 염 형태의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 CONH2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 X-SOm-Y이고, 여기서 X가 직접 결합, C1-3알킬렌, O 또는 NRa (여기서, Ra는 H 또는 C1-4알킬임)이고; Y가 C1-4알킬 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이고; m이 1 또는 2 (바람직하게는, 2)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고; R2가 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-7알킬; C1-7할로게노알킬; C1-7알콕시; 시아노로 치환된 C1-C7알콕시; C1-6알킬티오; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 임의로 치환된 페닐-Rb (여기서, Rb는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (이 중, 1개의 C 원자는 O 또는 NRx (Rx는 H 또는 C1-3알킬임)로 대체될 수 있음)를 포함하는 가교기임); 임의로 치환된 헤테로아릴-Rc (여기서, Rc는 독립적으로 Rb에 대해 주어진 의미들 중 하나를 가짐); 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 헤테로아릴 N-옥시드 C1-3알킬이거나; 또는 2개의 인접한 R2가 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고, n이 1 또는 2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 CONH2이고, R4가 할로겐; OH; OH 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-C7알킬; C1-C7알콕시; C1-7할로게노알킬; C2-7알케닐; C2-7알키닐; C3-7시클로알킬; C3-7시클로알케닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐; 1 내지 3개의 카르바모일로 치환된 페닐; 헤테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로아릴 N-옥시드C0-C3알킬; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; 또는 Si(CH3)3로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 R8로 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 2개의 인접한 R8이 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성하고; R9가 각각 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-4히드록시알킬; R10O-C2-4알킬; R10R10N-C2-4알킬; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬C1-3알킬; 페닐; 페닐C1-3알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴C1-3알킬; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴C1-3알킬이거나; 또는 2개의 인접한 R9가 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 CO, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 기를 임의로 함유하는 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고; R10이 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; C2-4히드록시알킬; 또는 C3-6시클로알킬이거나; 또는 2개의 R10이 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 7원 비-방향족 고리를 형성하고; n이 1 또는 2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 CONH2이고, R4가 하기 화학식 Ia의 라디칼 (여기서, 자유 원자가 (그것이 부착된 원자)는 자유 결합으로 나타냄)인 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009010674618-PCT00036
    상기 식에서,
    Re는 H, Hal 또는 아미노이고;
    Rf는 H 또는 C1-6알콕시이고;
    Rg는 H, C1-6알콕시, CONHR9 또는 CONR9R9이고;
    Rh는 할로겐; C1-C7알킬; C1-6알콕시; C1-7할로게노알킬; C3-7시클로알킬; 헤테로시클릴; 페닐; C1-C7알킬, C1-6알콕시, NH2, NHR9, NR9R9, 할로겐, C1-3아실로 치환된 페닐; 카르바모일페닐; 헤테로아릴; C1-3아실-헤테로아릴; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; 및 NR9C(O)OR9로부터 선택되거나; 또는
    Rg 및 Rh는 CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 4개 이하의 기를 임의로 함유하는 고리화된 5 내지 12원 비-방향족 고리를 형성한다 (여기서, R9, R10 및 X1은 상기 정의된 바와 같음).
  8. 제7항에 있어서, Re가 플루오로인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 전환시키고, 화학식 I의 생성 화합물을 유리 형태 또는 염의 형태로 회수하고, 필요한 경우 유리 형태로 얻어진 화학식 I의 화합물을 원하는 염 형태로 전환시키거나 또는 그 반대로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009010674618-PCT00037
    상기 식에서, n, R1, R2 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, R15는 R3으로 전환될 수 있는 기이다.
  11. 약제로서 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. JAK-3 및/또는 JAK-2 억제제로서 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. JAK-3 및/또는 JAK-2 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 JAK-3 및/또는 JAK-2 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  15. JAK-3 및/또는 JAK-2 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 제6항에 있어서, 치료적 유효량의 a) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 제2 약물 물질을, 예컨대 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물.
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