ES2308821T3 - Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida. - Google Patents
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Abstract
Un nuevo compuesto seleccionado entre derivados de pirimidin-5-carboxamida de fórmula (I)** ver fórmula**, tautómeros e isómeros geométricos y ópticos de los mismos, sales de dichos derivados, tautómeros e isómeros e hidratos y solvatos de dichos derivados, tautómeros, isómeros y sales (Ver fórmula) en la que X es O, S, NR 1 , CO, NR 1 CO, CONR 1 , C=N-OR 1 o un enlace; Y es alquileno C2-C6 que puede estar sustituido con OR 1 o NHR 1 , o un enlace; Z es O, NR 2 o un enlace; A es H, o alquilo C1-C6 que puede tener un sustituyente, -CO-(alquilo C1-C6) que puede tener un sustituyente, arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo monocíclico de cinco a ocho miembros que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados entre O, S y N que puede tener un sustituyente, cicloalquilo que puede tener un sustituyente o un grupo heterocíclico saturado de cinco a ocho miembros que tiene al menos un N como átomo del anillo y puede tener adicionalmente un O ó S que puede tener un sustituyente; B es arilo que puede tener un sustituyente (con la condición de que se excluya el grupo 2''-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenil- 4-ilo) o un grupo heteroarilo monocíclico de cinco a ocho miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N que puede tener un sustituyente; y R 1 , R 2 son...
Description
Nuevos derivados de
pirimidin-5-carboxamida.
Esta invención se refiere a medicamentos, en
particular a derivados de
pirimidin-5-carboxamida que tienen
actividad de inhibición de tirosina quinasa Syk.
Se sabe que el tipo I (tipo inmediato) de
reacción alérgica tal como asma bronquial, rinitis alérgica o
dermatitis atópica está mediado principalmente por la interacción
entre inmunoglobulina E (IgE) y mastocitos o basófilos. Los
mastocitos y basófilos tienen un receptor Fc (Fc\varepsilonRI) que
tiene alta afinidad por IgE. En primer lugar, IgE se une a
Fc\varepsilonRI y después a antígenos tales como polen, polvo
doméstico o similares reticulan el receptor uniéndose a su IgE
específico, realizando de esta manera el progreso de una reacción
alérgica. Como resultado de dicha respuesta, los gránulos secretores
citoplásmicos que contienen mediadores inflamatorios tales como
histamina y leucotrieno se liberan, lo que provoca reacciones
inflamatorias agudas y la producción de citoquina, que toma parte
en diversas reacciones alérgicas e inflamatorias, se acelera.
Se sabe que al menos dos tipos de proteína
tirosina quinasa, Lyn (Eiseman, E. y Bolen, J.B., Nature, 355:
78-80 (1992) y Syk (Taniguchi, T. et al., J.
Biol. Chem., 266:15790 (1991)), están relacionadas en la
transducción de señales intracelular que va acompañada por esta
activación de Fc\varepsilonRI. Estas tirosina quinasas están
activadas (tiroxina fosforilada) después de la reticulación de
Fc\varepsilonRI por antígenos (Hutchcroft, J.E. et al.,
Natl. Acad. Sci. USA, 89:9107-9111 (1992)). Se ha
demostrado también que el dominio SH2 y la actividad tirosina
quinasa de la Syk son necesarias para la desgranulación y la
acelaración de la producción de citoquina inducida por la
activación de Fc\varepsilonRI (Rivera, V. M. y Brugge, J. S., Mol.
Cell. Biol., 15:1582-1590 (1995)).
En consecuencia, se espera que la liberación de
mediadores y la producción de citoquinas afectada en las reacciones
alérgicas e inflamatorias dependientes de la estimulación de IgE a
partir de mastocitos y basófilos puedan controlarse inhibiendo la
actividad tirosina quinasa Syk.
Se ha informado de que la fosforilación de
tirosina de proteína intracelular (activación) inducida por la
estimulación de un receptor para anticuerpo IgG, Fc\gammaR, y la
fagocitosis mediada por Fc\gammaR se inhibe considerablemente en
macrófagos derivados de ratón deficiente en Syk (Crowley, M. T.
et al., J. Exp. Med., 186:1027-1039 (1997)),
lo que sugiere que Syk tiene un papel marcadamente importante en la
fagocitosis mediada por Fc\gammaR de macrófagos. En consecuencia,
hay una posibilidad de que los inhibidores de Syk puedan inhibir el
daño celular o de los tejidos inducido por la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC).
Se ha informado de que un oligonucleótido
antisentido de Syk suprime la inhibición de la apoptosis de
eosinófilos inducido por GM-CSF (Yousefi, S. et
al., J. Exp. Med., 183:1407-1414 (1996)), lo que
muestra que Syk es esencial para la señal de prolongación de la
vida de eosinófilos provocada por GM-CSF. Como la
extensión de la vida de eosinófilos está muy relacionada con la
transición de enfermedades a un estado crónico en trastornos
alérgicos tales como asma, los inhibidores de Syk pueden
convertirse también en agentes terapéuticos para la inflamación
eosinófila crónica.
Syk es importante para la activación de células
B mediante un receptor de antígeno de célula B y está muy
relacionado en el metabolismo de fosfatidil inositol y aumenta en la
concentración de calcio intracelular provocada por la estimulación
del receptor de antígeno (Hutchcroft, J. E. et al., J. Biol.
Chem., 267:8613-8619 (1992) and Takata, M. et
al., EMBO J., 13: 1341-1349 (1994)). En
consecuencia, los inhibidores de Syk tienen una posibilidad de
controlar la función de las células B y por lo tanto se espera que
sean agentes terapéuticos para enfermedades relacionadas con
anticuerpos.
Syk se une a un receptor de antígeno de célula
T, experimenta rápidamente fosforilación de tirosina por
reticulación del receptor y actúa sinergicamente sobre las señales
intracelulares en las que las tirosina quinasas esenciales para la
activación de células T tales como Lck toman parte (Couture, C.
et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA,
91:5301-5305 (1994) y Couture, C. et al.,
Mol. Cell. Bio., 14: 5249-5258 (1994)). En
consecuencia, se sugiere que los inhibidores de Syk tienen un
potencial para ser agentes para inhibir la inmunidad celular mediada
por el receptor de antígeno de células T.
La liberación de ácido araquidónico y serotonina
y la agregación de plaquetas inducidas por colágeno se inhibe
notablemente en las plaquetas derivadas de ratón deficiente en Syk
(Poole, A. et al., EMBOJ., 16:2333-2341
(1997)), de manera que se espera también una acción de
anticoagulación en los inhibidores de Syk.
Por otro lado, el documento WO 97/19065 describe
que un derivado de 2-anilinopirimidina representado
por la siguiente fórmula que inhibe selectivamente p56^{1ck},
p59^{fyn}, ZAP-70 y la proteína quinasa C. Sin
embargo, no describe o sugiere acerca de su acción sobre Syk.
\vskip1.000000\baselineskip
(En la fórmula, R_{6} representa H, NH_{2},
amino sustituido, nitro, -COOH, éster. Véase dicho documento para
otros símbolos.)
Como compuestos de pirimidina que tienen un
grupo amino sustituido en la posición 4 y un grupo carboxamido en
la posición 5, el siguiente compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se describe en Indian J. Chem.,
Sect. B, 16 (B) (10), 932-933 (1978), y el siguiente
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se describe en los documentos EP
475206 y US
5104877.
Sin embargo, no se describe ni sugiere acerca de
la acción de estos compuestos sobre Syk.
También, la actividad antilipidémica de
compuestos de pirimidina que tienen un grupo fenilamino en la
posición 4 se describe en los documentos EP 73328, US 3901887, US
3910910 y US 3940394. Sin embargo, estos compuestos no tienen un
grupo carboxamido en la posición 5 y no se describe acerca de la
acción sobre Syk.
Un producto vegetal natural, Piceatanol, se ha
presentado como inhibidor de la tirosina quinasa Syk (Oliver, J. M.
et al., J. Biol. Chem., 269: 29697-29703
(1994)).
Sin embargo, como su actividad de inhibición
quinasa Syk in vitro es débil, se ha dirigido la atención a
la creación de un inhibidor de tirosina quinasa Syk mejor.
Los presentes inventores han realizado estudios
extensivos sobre compuestos capaces de inhibir la actividad
tirosina quinasa Syk y, como resultado, han encontrado que un
derivado de pirimidina que tiene un grupo carboxamido en la
posición 5 tiene una actividad inhibidora de la actividad tirosina
quinasa Syk excelente y es útil como agente para prevenir, tratar y
diagnosticar enfermedades en las que toma parte Syk y de esta manera
se ha conseguido la invención.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre derivados de
pirimidin-5-carboxamida de fórmula
(I), tautómeros e isómeros geométricos y ópticos del mismo, sales de
dichos derivados, tautómeros e isómeros e hidratos y solvatos de
dichos derivados, tautómeros, isómeros y sales
en la
que
X es O, S, NR^{1}, CO, NR^{1}CO, CONR^{1},
C=N-OR^{1} o un enlace;
Y es alquileno C_{2}-C_{6}
que puede estar sustituido con OR^{1} o -NHR^{1}, o un
enlace;
Z es O, NR^{2} o un enlace;
A es H, o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente,
-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) que puede tener un
sustituyente, arilo que puede tener un sustituyente, un grupo
heteroarilo monocíclico de cinco a ocho miembros que tiene de 1 a 4
átomos seleccionados entre O, S y N que puede tener un sustituyente,
cicloalquilo que puede tener un sustituyente o un grupo
heterocíclico saturado de cinco a ocho miembros que tiene al menos
un N como átomo del anillo y puede tener adicionalmente un O ó S que
puede tener un sustituyente;
B es arilo que puede tener un sustituyente (con
la condición de que se excluya el grupo
2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilo
o un grupo heteroarilo monocíclico de cinco a ocho miembros que
tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N que puede
tener un sustituyente; y
R^{1}, R^{2} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6} o -CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}); con la condición de que A sea
distinto de etilo cuando X es NH, Y y Z son enlaces y B es
2-metilfenilo; donde los sustituyentes en el
"cicloalquilo que puede tener un sustituyente" y "un grupo
heterocíclico saturado de cinco a ocho miembros que tiene al menos
un N como átomo del anillo y puede tener adicionalmente un O ó S que
puede tener un sustituyente" se seleccionan dentro de siguiente
Grupo a y puede tener de 1 a 4 de estos sustituyentes;
Grupo a: -NH_{2}, -NH_{2} en una forma de
profármaco, -alquileno
C_{1}-C_{6}-NH_{2}, -alquileno
C_{2}-C_{6}-NH_{2} en una
forma de profármaco, -NH-alquilo
C_{1}-C_{6}, -N(-alquil
C_{1}-C_{6})_{2},
-NH-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}, -NH-arilo,
-NH-cicloalquilo, -NH-heteroarilo,
-NHCO-alquilo C_{1}-C_{6},
-NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
-NHC(NH)NH_{2}, -NHCONH_{2}, -OH,
-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-CO_{2}H, -CONHOH, -CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CONH-alquilo
C_{1}-C_{6} y -CON(-alquil
C_{1}-C_{6})_{2};
Los sustituyentes del "arilo que pueden ser un
sustituyente" y "grupo heteroarilo monocíclico de cinco a ocho
miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y
N que pueden tener un sustituyente" se seleccionan entre el
Grupo a mencionado anteriormente y el siguiente Grupo b y pueden
tener de 1 a 4 de estos sustituyentes;
Grupo b: -alquilo
C_{1}-C_{6}, -átomo de halógeno (F, Cl, Br o I),
-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido como un átomo
de halógeno, -O-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}, -O-arilo,
-O-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6},
-S-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6},
-S-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NO_{2} y -CN;
Los sustituyentes del "grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente"
se seleccionan entre el Grupo a mencionado anteriormente y el
siguiente Grupo c, y pueden tener de 1 a 4 de estos
sustituyentes;
Grupo c: -átomo de halógeno,
-O-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}, -O-arilo,
-O-alquileno-aril
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -S-alquileno
C_{2}-C_{6},
-arilo-S-alquileno-aril
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NO_{2},
-CN, -arilo que puede estar sustituido con un
grupo seleccionado entre el Grupo a, -cicloalquilo, -heteroarilo,
-anillo hetero saturado, -vinil, -(1-propenilo) y
-etinilo;
arilo se refiere a un grupo arilo monocíclico a
tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono o un grupo fenilo
condensado con un anillo cicloalquilo de cinco a ocho miembros;
cicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8
átomos de carbono que incluye dicho grupo condensado con un anillo
de benceno.
También, de acuerdo con la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica, particularmente un
inhibidor de tirosina quinasa Syk que comprende el derivado de
pirimidin-5-carboxamida mencionado
anteriormente o una sal del mismo.
A continuación se describe el compuesto de
fórmula general (I).
En esta memoria descriptiva, el término
"inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El "grupo
alquilo inferior" es preferiblemente un grupo alquilo inferior
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo
metilo, un grupo etilo o un grupo isopropilo. El "grupo alquileno
inferior" es preferiblemente un grupo metileno.
El "grupo arilo" es preferiblemente un
grupo arilo monocíclico a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de
carbono, más preferiblemente un grupo fenilo o un grupo naftilo.
También, el grupo fenilo puede estar condensado con un anillo de
cicloalquilo de cinco a ocho miembros para formar, por ejemplo, un
grupo indanilo o un grupo 5, 6, 7,
8-tetrahidronaftilo que está conectado al anillo
aromático. El "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, más
preferiblemente, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo o un
grupo ciclohexilo. También, el grupo cicloalquilo puede estar
condensado con un anillo de benceno para formar, por ejemplo, un
grupo 1- o 2-indanilo o
1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
El "grupo heterocíclico saturado que contiene
nitrógeno" es un grupo heterocíclico saturado de cinco a ocho
miembros que tiene al menos un N como átomo del anillo y puede tener
adicionalmente un O ó S y es preferiblemente pirrolidinilo,
piperidilo, morfonilino, piperacinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo u homopiperacinilo. El "grupo heterocíclico
saturado" es un grupo heterocíclico saturado de cinco a ocho
miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y
N e incluye preferiblemente tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo
además de los grupos descritos en el "grupo heterocíclico saturado
que contiene nitrógeno" mencionado anteriormente.
El "grupo heteroarilo" es un grupo
heteroarilo monocíclico de cinco a ocho miembros que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre O, S y N e incluye preferiblemente
los grupos piridilo, pirimidilo, imazolilo, tienilo, furilo y
tiazolilo.
Los sustituyentes de "alquilo inferior que
puede tener un sustituyente", "arilo que puede tener un
sustituyente", "heteroarilo que puede tener un
sustituyente", "cicloalquilo que puede tener un
sustituyente" y "grupo heterocíclico saturado que contiene
nitrógeno que puede tener un sustituyente" no están
particularmente limitados siempre y cuando puedan usarse como
sustituyentes de éstos anillos, aunque preferiblemente son los
sustituyentes descritos a continuación.
Los sustituyentes en el "cicloalquilo que
puede tener un sustituyente" y "grupo heterocíclico saturado
que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente" son
preferiblemente los grupos seleccionados entre el siguiente Grupo a
y pueden tener de 1 a 4 de estos sustituyentes. Se prefiere
particularmente -NH_{2}, -NH_{2} en una forma de profármaco y
-alquileno inferior-NH_{2}.
Grupo a: -NH_{2}, -NH_{2} en una forma de
profármaco, -alquileno inferior-NH_{2,} alquileno
inferior -NH_{2} en una forma de profármaco,
-NH-alquilo inferior, -N(alquilo
inferior)_{2}, -NH-alquileno
inferior-arilo, -NH-arilo,
-NH-cicloalquilo, -NH-heteroarilo,
-NHCO-alquilo inferior,
-NHSO_{2}-alquilo inferior, -NHC (NH) NH_{2},
-NHCONH_{2}, -OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H,
-CONHOH, -CO_{2}-alquilo inferior,
CONH-alquilo inferior y -CON(alquilo
inferior)_{2.}
Sustituyentes del "arilo que pueden un
sustituyente", "heteroarilo que puede tener un sustituyente"
son preferiblemente los grupos seleccionados del Grupo a
anteriormente mencionado y del siguiente Grupo b y puede tener de 1
a 4 de estos sustituyentes. Se prefiere particularmente -NH_{2},
-alquileno inferior-NH_{2}, átomo de halógeno (F,
Cl, Br o I), -CF_{3} y grupo alquilo inferior -O.
Grupo b: -alquilo inferior -átomo de halógeno
(F, Cl, Br o I), -alquilo inferior sustituido como un átomo de
halógeno (CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3},
-arilo-O-alquileno inferior,
-O-arilo, -O-alquileno
inferior-arilo-O-alquilo
inferior, -S-alquileno
inferior-arilo, -S-alquileno
inferior-arilo-O-alquilo
inferior, -NO_{2} y -CN;
Los sustituyentes del "grupo alquilo inferior
que puede tener un sustituyente" es preferiblemente un grupo
seleccionado entre el Grupo a mencionado anteriormente y el
siguiente Grupo c, y pueden tener de 1 a 4 de estos sustituyentes.
Se prefiere particularmente -NH_{2} y -NH_{2} en una forma de
profármaco.
Grupo c: -átomo de halógeno (F, Cl, Br o I),
-O-alquileno inferior-arilo,
-O-arilo, -O-alquileno
inferior-O-alquilo inferior,
-S-alquileno inferior-arilo,
-S-alquileno
inferior-O-alquilo inferior,
-NO_{2}, -CN, -arilo que puede estar sustituido con un grupo
seleccionado entre el Grupo a, -cicloalquilo, -heteroarilo, -anillo
hetero saturado, -vinil, -(1-propenilo) y
-etinilo;
También, el "-NH_{2} en una forma de
profármaco" se refiere a los grupos bien conocidos por los
especialistas en la técnica que se convierten en -NH_{2} en
condiciones fisiológicas. Se prefiere
(Z)-3-[2-(acetoxi)
fenil]-2-propenoilamino-,
(acetoxi)metoxicarbonilamino-,
4-azidobenciloxicarbonilamino,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-ilo)
metoxicarbo-
nilamino- y [(2-hidroxifenil)(fenil)metiliden]amino-, y otros grupos de este tipo conocidos por los especialistas en la técnica se incluyen también.
nilamino- y [(2-hidroxifenil)(fenil)metiliden]amino-, y otros grupos de este tipo conocidos por los especialistas en la técnica se incluyen también.
Además, el término "enlace" significa que
el grupo correspondiente no existe y los grupos de ambos lados están
unidos directamente.
Entre los compuestos de la presente invención,
los siguientes compuestos pueden citarse como compuestos más
preferidos:
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(4-aminobutilamino)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida),
2-
(2-aminoetilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-(3-nitroanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-(3,5-dimetilanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-(2-naftilamino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,5-dicloroanilino)pirimidin-5-carboxamida y 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,4,5- trimetoxianilino)pirimidin-5-carboxamida.
(2-aminoetilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-(3-nitroanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-(3,5-dimetilanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-(2-naftilamino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,5-dicloroanilino)pirimidin-5-carboxamida y 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,4,5- trimetoxianilino)pirimidin-5-carboxamida.
Dependiendo de las clases de sustituyentes, el
compuesto de la presente invención puede existir en forma de
isómeros geométricos o tautómeros, y formas aisladas de mezclas de
estos isómeros se incluyen en la presente invención. También, el
compuesto de la presente invención puede contener un átomo de
carbono asimétrico en algunos casos de manera que los isómeros
basados en el átomo de carbono asimétrico pueden existir. Las
mezclas o formas aisladas de éstos isómeros ópticos se incluyen en
la presente invención.
También, el compuesto de la presente invención
en ocasiones forma una sal de adición de ácidos o, dependiendo de
las clases de grupos sustituyentes, una sal con una base. Dichas
sales son sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos
ilustrativos incluyen sales de adición de ácidos con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico) o
con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético,
ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico), sales con bases
inorgánicas (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio,
aluminio) o con bases orgánicas (por ejemplo, metilamina, etilamina,
etanolamina, lisina, ornitina), sales de amonio. Además, diversos
tipos de hidratos y solvatos y sustancias polimórficas del
compuesto (I) de la presente invención y sales de los mismos se
incluyen también en la presente invención.
El compuesto de la presente invención y la sal
farmacológicamente aceptable del mismo pueden producirse aplicando
diversos métodos de síntesis conocidos, haciendo uso de sus
características basadas en las estructuras básicas o clases de
sustituyentes. Respecto a esto, dependiendo de las clases de grupos
funcionales, en ocasiones es eficaz en vista de las técnicas de
producción, sustituir dicho grupo funcional por un grupo protector
apropiado, en concreto por un grupo que pueda convertirse
fácilmente en dicho grupo funcional, en la etapa del material de
partida o intermedia. Posteriormente, el compuesto deseado puede
obtenerse retirando el grupo protector según lo requiera la
ocasión. Los ejemplos de dichos grupos funcionales incluyen un grupo
amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y ejemplos de otros
grupos protectores incluyen los grupos protectores descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis (2ª Ed.)" editado por
Greene y Wuts, y estos grupos se usan opcionalmente dependiendo de
las condiciones de reacción.
A continuación se describen métodos de
producción típicos del compuesto de la presente invención.
Método de producción
A
(En la fórmula, L representa un grupo saliente.
Lo mismo se aplicará a continuación en este documento).
Este método de producción es un método en el que
se obtiene el compuesto de la presente invención representado por
la fórmula general (I) permitiendo que un compuesto (II) reaccione
con un compuesto (III). En este aspecto, los ejemplos del grupo
saliente L incluyen átomos de halógeno y metilsulfanilo,
1H-benzotriazol-1-iloxi,
metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi y similares.
La reacción puede realizarse a temperatura
ambiente hasta por debajo del calor de reflujo usando los compuestos
(II) y (III) en cantidades equimolares o uno de ellos en una
cantidad en exceso sin disolvente o en un disolvente inerte para la
reacción tal como hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno,
tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, éter dietílico,
tetrahidrofurano (THF), dioxano), hidrocarburos halogenados (por
ejemplo, diclorometano, 1,2 dicloroetano, cloroformo) y
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil acetamida (DMA),
N-metilpirrolidona, acetato de etilo,
acetonitrilo.
La temperatura de reacción puede seleccionarse
opcionalmente dependiendo de los compuestos. Dependiendo de los
compuestos, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en
presencia de una base orgánica (preferiblemente
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o
4-(N,N-dimetilamino)piridina) o un base de
sal metálica (preferiblemente carbonato potásico o hidróxido
sódico).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
B
(Los símbolos de las fórmulas son como se han
definido anteriormente)
Este método de producción es un método en el que
el compuesto (I) de la presente invención se obtiene convirtiendo
el grupo nitrilo de un compuesto nitrilo (IV) dentro de un grupo
carboxamido en diversas condiciones. La reacción puede realizarse a
temperatura ambiente hasta por debajo del calor de reflujo sin
disolvente o en un disolvente inerte para la reacción tal como
hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados,
alcoholes (por ejemplo, metanol etanol), DMF, piridina, agua,
dimetil sulfóxido (DMD), en presencia de un ácido mineral (por
ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico) o un
ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético) o una
base (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
potásico, carbonato sódico, amoniaco).
Es ventajoso en algunos casos realizar la
reacción en presencia de peróxido de hidrógeno, efectuando un
progreso suave de la reacción. La temperatura de reacción puede
seleccionarse opcionalmente, dependiendo del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
C
(Los símbolos de las fórmulas son como se han
definido anteriormente).
Este método de producción es un método en el que
el compuesto (I) de la presente invención se obtiene convirtiendo
el grupo carboxilo de un compuesto (V) en un grupo carboxamido en
diversas condiciones.
La reacción de producción puede realizarse
tratando el compuesto de ácido carboxílico (V) con amoniaco sin
disolvente o en un disolvente inerte para la reacción tal como
hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF,
DMA, N-metilpirrolidona, piridina, DMSO, acetato de
etilo, acetonitrilo, en presencia de un agente de condensación (por
ejemplo, diciclohexilcarmodimida (DCC), diisopropilcarbodiimida
(DIPC),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (WSC),
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(CDI) y en algunos casos un agente aditivo tal como
N-hidroxisuccinimida (HON-Su),
1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
La reacción puede realizarse desde refrigeración
hasta por debajo del calor de reflujo y la temperatura de reacción
puede seleccionarse opcionalmente dependiendo del compuesto.
Respecto a esto, cuando el compuesto (I) de la
presente invención en este método de producción tiene un grupo
hidroxilo, un grupo amino, estos grupos funcionales del compuesto de
ácido carboxílico (V) se protegen por adelantado con un grupo
protector y el grupo protector se retira una vez completada la
reacción del método de producción C. Como grupo protector, puede
seleccionarse uno opcionalmente entre los grupos de protectores
descritos en el ya mencionado "Protective Groups in Organic
Synthesis (2ª Ed.)".
\newpage
Método de producción
D
(En las fórmulas anteriores, R^{3} significa
un alquilo inferior o R^{3}-CONH- como un grupo
amino en una forma de profármaco, A^{1} tomado junto con NH_{2}
o R^{3}-CONH- o un grupo derivado de NH_{2} que
se describirá posteriormente representa A, y otros símbolos son como
se han definido anteriormente).
Este método de producción es un método en el que
un compuesto (Ib) de la presente invención se obtiene permitiendo
que el grupo amino de un compuesto (Ia) que tiene un grupo amino
sobre A reaccione con un compuesto de ácido carboxílico.
En esta reacción, la condensación se realiza por
ejemplo mediante un método de haluro de ácido, un método de
anhídrido de ácido mixto o asimétrico, un método de éster activo o
un método con un agente de condensación (por ejemplo DCC, WSC, CDI)
en un disolvente inerte tal como hidrocarburos halogenados, éteres,
DMF desde refrigeración hasta calentamiento, preferiblemente de
-20ºC a 60ºC. Es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en
presencia de una base orgánica, desde el punto de vista de realizar
un progreso suave de la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
E
(En las fórmulas, R^{4} representa un alquilo
inferior, y otros símbolos son como se han definido
anteriormente).
Este método de producción es un método en el que
un compuesto (Ic) se obtiene realizando la sulfonilación del grupo
amino del compuesto (Ia) que tiene un grupo amino en A.
En esta reacción, la condensación de un
compuesto cloruro de sulfonilo con el compuesto (Ia) se realiza en
un disolvente inerte tal como hidrocarburos halogenados, éteres, DMF
desde refrigeración hasta calentamiento preferiblemente de -20ºC a
60ºC. Es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en
presencia de una base orgánica, desde el punto de vista de realizar
un progreso suave de la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
F
(Los símbolos en las fórmulas son como se han
definido anteriormente).
Este método de producción es un método en el que
un compuesto (Id) de la presente invención que tiene un grupo
guanidino se produce a partir del compuesto (Ia) que tiene un grupo
amino en A.
La reacción se realiza usando un compuesto amino
y un agente de adición de guanidino tal como
3,5-dimetil-pirazol-1-carboxamidina
nitrato, cianoamida, derivados de isotiourea, derivados de
isotiourea sin disolvente o en un disolvente inerte para la
reacción tal como hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos
halogenados, alcoholes, agua, DMF, DMA,
N-metilpirrolidona, piridina, DMSO, acetato de
etilo, acetonitrilo. Es ventajoso en algunos casos realizar la
reacción en presencia de una base orgánica o una base de sal
metálica desde el punto de vista de realizar un progreso suave de
la reacción. Estos disolventes pueden usarse solos o como una mezcla
de dos o más. La reacción puede realizarse desde refrigeración
hasta calor de reflujo. La temperatura de la reacción puede
seleccionarse opcionalmente dependiendo de los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
G
\vskip1.000000\baselineskip
(Los símbolos en las fórmulas son como se han
definido anteriormente).
Este método de producción es un método en el que
un compuesto (Ie) que tiene un grupo urea se produce a partir del
compuesto (Ia) que tiene un grupo amino en A.
La reacción se realiza usando el compuesto de
amina y un agente de adición de urea tal como un derivado de ácido
ciánico (por ejemplo, cianato sódico, cianato potásico, derivado de
isocianato, urea, bromuro de cianógeno, sin disolvente o en un
disolvente inerte para la reacción tal como hidrocarburos
aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes, agua,
DMF, DMA, N-metilpirrolidona, piridina, DMSO,
acetato de etilo, acetonitrilo. Es ventajoso en algunos casos
realizar la reacción en presencia de un ácido tal como ácido
acético, ácido clorhídrico o una base tal como hidróxido sódico,
hidróxido potásico, desde el punto de vista de realizar un progreso
suave de la reacción. Estos disolventes pueden usarse solos o como
una mezcla de dos o más. La reacción puede realizarse desde
refrigeración hasta calor de reflujo. La temperatura de la reacción
puede seleccionarse opcionalmente dependiendo de los
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
H
\vskip1.000000\baselineskip
(En las fórmulas, R^{5} representa una resina
para la síntesis de fase sólida, los otros símbolos son como se han
definido anteriormente).
Este método de producción es un método de
síntesis en fase sólida que comprende las siguientes tres
etapas.
Un compuesto (VII) puede obtenerse realizando la
condensación de un compuesto de ácido carboxílico (VI) con una
resina que contiene un amino terminal para síntesis en fase sólida
(por ejemplo, resina amino(metilo), resina amida de Rink) en
la misma manera que en el caso del método de producción C.
Un compuesto (VIII) puede obtenerse de la misma
manera descrita en el método de producción A.
El compuesto (I) de la presente invención se
produce eliminando la resina del compuesto (VIII). La reacción se
realiza tratándola con un ácido mineral o ácido orgánico sin
disolvente o en un disolvente inerte a la reacción tal como
hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados,
alcoholes, DMF, DMA, N-metilpirrolidona, piridina,
DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo. Es ventajoso en algunos casos
realizar la reacción en presencia de un agente aditivo tal como
difluoroetanol, trietilsilano, triisopropilsilano,
(tio)anisol.
Los compuestos de partida para el compuesto de
la presente invención pueden producirse de la manera habitual, por
ejemplo, aplicando reacciones conocidas mostradas en los siguientes
diagramas de rutas de síntesis.
Método de producción
1
(En las fórmulas R^{6} representa un éster o
un grupo nitrilo y L' representa un grupo saliente. Esto mismo se
aplicará a continuación en este documento).
La reacción de sustitución puede realizarse de
la misma manera que en el caso del método de producción A mencionado
anteriormente. Es deseable realizar la reacción en un disolvente
tal como acetonitrilo en presencia de una base orgánica cuando X es
NR^{2}, o en un disolvente tal como DMF en presencia de una base
de sal metálica cuando X es O ó S. Respecto a la hidrólisis, cuando
R^{6} es un grupo nitrilo, el compuesto de amida (II) puede
obtenerse realizando el mismo procedimiento del método de producción
B mencionado anteriormente y cuando R^{6} es un grupo éster, el
compuesto de ácido carboxílico puede obtenerse tratando con un ácido
o álcali de la manera habitual. La amidación puede realizarse de la
misma manera que en el caso de del método de producción C
mencionado anteriormente. Para realizar la amidación, el grupo
saliente L puede sustituirse con otro grupo (por ejemplo,
benzotriazol-1-iloxi, imidazol,
amino) dependiendo de las condiciones.
Método de producción
2
(En las fórmulas, R^{7} representa un alquilo
inferior o un grupo metilsulfanilo y los demás símbolos son como se
han definido anteriormente).
Este método de producción es un método en el que
el anillo de pirimidina se forma permitiendo que un compuesto
alcoxi metileno (XI) reaccione con una amidina o un compuesto de
isotiourea (XII) en condiciones neutras ó básicas. Agua, metanol,
etanol, 1,4 dioxano, piridina etc. pueden usarse como disolventes.
Estos disolventes pueden usarse solos o como mezcla de dos o más.
Los ejemplos de la base a usar incluyen carbonato potásico,
carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, etóxido sódico. La reacción puede realizarse generalmente
desde temperatura ambiente hasta el calor de reflujo. La temperatura
de reacción puede seleccionarse opcionalmente dependiendo del los
compuestos.
El producto de reacción obtenido por cada uno de
los métodos de producción mencionados anteriormente se aísla y
purifica como un compuesto libre, una sal del mismo o diversos
disolventes tales como hidrato. Las sales pueden producirse
mediante un tratamiento de formación de sal habitual.
El aislamiento y purificación se realizan
empleando operaciones químicas habituales tales como extracción,
concentración, evaporación, cristalización, filtración,
recristalización y diversas técnicas cromatográficas.
Los diversos isómeros pueden aislarse de la
manera habitual usando una diferencia fisicoquímica entre los
isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden separarse por un
método de resolución óptica general tal como cristalización
fraccionada o cromatografía. Además, un isómero óptico puede
producirse también a partir de un compuesto de material ópticamente
activo apropiado.
El compuesto de la invención es útil como
ingrediente activo para preparaciones farmacéuticas.
Particularmente, como tiene la acción de inhibir la actividad de
tirosina quinasa Syk, es útil como agente para prevenir y tratar
enfermedades en las que toma parte Syk, incluyendo aquellas
enfermedades en las que una reacción alérgica o inflamatoria se
convierte en la causa principal tales como enfermedades alérgicas
(por ejemplo asma, rinitis, dermatitis atópica, dermatitis de
contacto, sarpullido por ortiga, alergia alimentaria, conjuntivitis,
conjuntivitis primaveral), enfermedades auto inmunes (por ejemplo
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, soriasis,
enfermedades ulcerosas (por ejemplo colitis ulcerosa), enfermedades
fibrosantes, osteoartritis, cánceres; enfermedades en las que toma
parte la reacción inmune tales como rechazo en el momento de
transplante de órganos y enfermedades de injerto contra huésped;
enfermedades en las que toma parte ADCC tales como anemia hemolítica
auto inmune, miastenia grave y enfermedades en las que toma parte
la aglutinación de plaquetas tal como trombosis.
Las acciones del compuesto de la invención se
han confirmado mediante los siguientes ensayos farmacológicos.
El gen de Syk humana, en el que un gen de marca
FLAG compuesto por 8 residuos aminoacídicos se unió al extremo 3',
se clonó usando el método RT-PCR a partir de ARN
total preparado a partir de células Jurkat. El ADNc amplificado se
incorporó en un vector, pFASTBAC HT, contenido en un Sistema de
Expresión de Baculovirus (GIBCO BRL Inc.). El pFASTBAC HT está
diseñado de manera que su marca His consistente en 6 restos de
histidina puede condensarse al extremo 5' de Syk. Este ADN de
plásmido se introdujo en las células competentes, DH10BAC contenidas
en el Sistema de Expresión de Baculovirus para preparar el ADN del
virus recombinante. Posteriormente, el virus recombinante
(sobrenadante del cultivo) se obtuvo por transfección del ADN del
virus recombinante en células Sf-9 (ATCC).
Las células Sf-9 infectadas con
este virus recombinante se recuperaron y lisaron usando un tampón de
lisis que contenía Triton X-100 al 1%. Después de
la centrifugación de la fracción soluble, la resina TALON (CLONTECH)
se añadió al sobrenadante para permitir que la marca His condensada
a proteína Ski se adsorbiera a la resina. Después de lavar varias
veces la resina, la marca His condensada a proteína Syk se eluyó con
un tampón que contenía imidazol.
Un péptido de 18 residuos de aminoácidos
(MEELQDDYEDMMEENLEQ) que contiene Tyr-8 de
eritrocito humano de Banda 3 (Harrison, M. L. et al., J.
Biol. Chem., 269: 955-959 (1994) se sintetizó usando
un sintetizador de péptido. Usando un kit de biotinilación
fabricado por Pierce, el extremo N del péptido en estado unido a
resina se biotiniló, y se realizó la purificación usando HPLC.
SPA (Ensayo de Proximidad por Centelleo) es un
sistema desarrollado por Amersham que usa un fenómeno en el que
ocurre el centelleo cuando una molécula que tiene una radioactividad
está cerca (unida a) la superficie de perlas de plástico que tienen
un escintilante incluido en su interior. Esas perlas están cubiertas
con antelación con estreptavidina a la que se une el resto de
biotina del péptido sustrato.
Una parte de 2 \mul de solución DMSO de cada
compuesto ensayado (concentración final de DMSO, 4%) se añadió a
cada pocillo que contenía 50 \mul de una solución de reacción
(composición: 0,2 \mug Syk, Tris-HCl 50 mM (pH
8), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, péptido de banda 3 0,4
\muM y [\gamma^{-33}P] ATP 0,1 \muCi (10 mCi/ml,
Amershan)). Esto se preparó en una placa Optiplate^{TM} (PACKARD)
y se permitió reposar a temperatura ambiente (20 a 25ºC) durante 1
hora para efectuar la fosforilación de la tirosina.
La reacción se terminó añadiendo PBS que
contenía 0,25 mg de perlas de SPA, ATP 50 \muM, EDTA 5 mM y Tritón
X-100 al 1% (solución de terminación de la
reacción) en una cantidad de 150 \mul por pocillo.
La placa se selló, se agitó y se permitió que
permaneciera a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se
centrifugó a 1.500 rpm durante 3 minutos para efectuar la
precipitación de las perlas de SPA. La radioactividad de cada
pocillo se midió usando TOP COUNT (PACKARD), y se calculó la
actividad de fosforilación de tirosina por Ski.
Los siguientes compuestos de la presente
invención mostraron una actividad de inhibición de 0,1 \mum o
menor como valor de CI_{50} sobre tirosina quinasa Syk.
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(4-aminobutilamino)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida),
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-nitroanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(3,5-dimetilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(2-naftilamino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,5-dicloroanilino)pirimidin-5-carboxamida
y
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,4,5-trimetoxianilino)pirimidin-5-carboxamida.
Este se realizó de acuerdo con el método
presentado por Collado-escobar et al.
(Collado-Escobar, D et al. J. Inmunol.,
144:3449-3457 (1990).
El compuesto de la presente invención inhibió de
forma excelente la liberación de 5-HT.
Ratones macho ICR (CD-1) de 5
semanas de edad se sensibilizaron por inyección subcutánea de 10
\mul de antidinitrofenil IgE (DNP-IgE) (dilución
de 1.000 veces de una preparación parcialmente purificada de ascites
de ratón Balb/c para la que el hibridoma que produce
DNP-IgE se había administrado por inyección
intraperitoneal) bajo la pina de la oreja derecha anestesiando
ligeramente con éter. Después de 24 horas de sensibilización, 200
\mul de solución azul de Evans al 0,5% que contenía 50 \mug de
albúmina de suero bovino conjugada con DNP se administró por vía
intravenosa y después cada ratón se sacrificó por exsanguinación 30
minutos después de aislar ambas orejas. Cada compuesto de ensayo o
el vehículo solo como control se administró por vía subcutánea 30
minutos antes del estímulo con antígeno. El colorante en los tejidos
se extrajo con formamida y se determinó colorimétricamente a 620
nm. Un valor obtenido restando el contenido de colorante de la oreja
izquierda del contenido de colorante de la oreja derecha se usó
como cantidad del colorante que goteaba en los tejidos por la
reacción PCA.
La proporción de inhibición PCA mediante el
compuesto de ensayo se calculó basándose en la siguiente ecuación.
En la fórmula, CA: cantidad de colorante que goteaba en la oreja
derecha sensibilizada en el momento de la administración del
vehículo solo, CB: cantidad de colorante que goteaba en la oreja
izquierda no sensibilizada en el momento de la administración del
vehículo solo, XA: cantidad de colorante que goteaba en la oreja
derecha sensibilizada en el momento de la administración del
compuesto a ensayar y XB: cantidad de colorante que goteaba en la
oreja izquierda no sensibilizada en el momento de la administración
del compuesto a ensayar.
Proporción de
inhibición (%) = {(CA - CB) - (XA - XB)} X 100 / (CA -
CB)
Los compuestos de la presente invención suprimen
de forma excelente la reacción de PCA.
La composición farmacéutica que contiene uno o
dos o más de los compuestos representados por la fórmula general
(I) o las sales del mismo como ingrediente activo puede prepararse
por métodos usados de forma general usando vehículos farmacéuticos,
y cargas que se usan generalmente en este campo. Su forma de
administración puede ser administración oral mediante comprimidos,
píldoras, capsulas, gránulos, polvos, líquidos etc., o
administración parenteral por vía intravenosa, intramuscular, por
ejemplo inyecciones, supositorios, gotas para los ojos, pomada para
los ojos, líquidos percutáneos, pomadas, preparaciones adhesivas
percutáneas, líquidos transmucosa, preparaciones adhesivas
transmucosa, inhalaciones.
La composición sólida para usar en la
administración oral de acuerdo con la invención se usa en forma de
comprimidos, polvos, gránulos etc. En dicha composición sólida, una
o más sustancias activas se mezclan con al menos un diluyente
inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa,
celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, silicato
de aluminio y magnesio. De forma habitual, la composición puede
contener otros aditivos que el diluyente inerte tal como un
lubricante (por ejemplo estearato de magnesio), un agente
disgregante (por ejemplo, glicolato de celulosa cálcico), un agente
estabilizador (por ejemplo lactosa) y un agente que ayuda a la
solubilización (por ejemplo ácido glutámico, ácido aspártico). Si
fuera necesario, los comprimidos o las píldoras pueden recubrirse
con una película de un recubrimiento de azúcar, sustancia gástrica o
entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La composición líquida para administración oral
usa emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires
farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente inerte usado
generalmente tal como agua purificada o etanol. Además del
diluyente inerte, esta composición puede contener también agentes
auxiliares tales como un agente de solubilización, un agente
humectante, un agente de suspensión, así como edulcorantes,
aromatizantes, aromáticos y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones asépticas acuosas o no acuosas, suspensiones y
emulsiones. Los ejemplos de diluyente para usar en las soluciones
acuosas y suspensiones incluyen agua destilada para uso en
inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos de diluyentes
para usar en las soluciones no acuosas y suspensiones incluyen
propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como el aceite
de oliva, alcoholes como etanol, polisorbato 80 (nombre comercial).
Dicha composición puede contener adicionalmente agentes auxiliares
tales como un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente
humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un
agente estabilizador (por ejemplo lactosa) y un agente que ayuda a
la solubilización (por ejemplo ácido glutámico o ácido aspártico).
Estas composiciones se esterilizan por filtración a través de un
filtro de retención de bacterias, mezcla de un germicida o
irradiación. Como alternativa, puede usarse haciendo en primer
lugar composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua
estéril o un disolvente estéril para uso en inyección antes de su
uso.
Las preparaciones transmucosa tales como
preparaciones transnasales están en estado sólido, líquido o una
forma semisólida y pueden producirse por métodos conocidos. Por
ejemplo, se forman en un estado sólido, líquido o semisólido
añadiendo opcionalmente agentes ajustadores de pH conocidos,
antisépticos, espesantes, excipientes. Las preparaciones
transnasales se administran usando pulverizadores usados
generalmente, recipientes de gotas nasales, tubos, herramientas de
inserción en la cavidad nasal.
En caso de administración oral, la dosis diaria
adecuada es generalmente de aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, que se administra
en una porción o dividiéndola en dos a cuatro dosis. En el caso de
inyección intravenosa, la dosis diaria adecuada es aproximadamente
de 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, que se administra en una
porción o dividiéndola en varias dosis. En el caso de preparaciones
transmucosa, una dosis de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg de peso
corporal se administra una vez al día o dividiéndola en varias
dosis. La dosis se decide opcionalmente teniendo en cuenta los
síntomas, la edad, el sexo de cada paciente.
A continuación se describe la presente invención
con mayor detalle basándose en ejemplos. Los compuestos de la
presente invención no se limitan a los compuestos descritos en los
siguientes ejemplos. En relación a esto los métodos para la
producción de los compuestos de partida para usar en los Ejemplos se
describen como Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia
1
Se permitió que
2,4-dicloropirimidina-5 carboxilato
de etilo reaccionase con p-toluidina a temperatura
ambiente en acetonitrilo en presencia de diisopropiletilamina,
obteniendo de esta manera
2-cloro-4-(4-metilanilino)
pirimidin-5 carboxilato de etilo (polvo amarillo
claro).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se permitió que
4-(3,5-dicloroanilino)-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonitrilo
reaccionara con
cis-1,2-ciclohexanodiamina a calor
de reflujo en tolueno para obtener
2-(cis-2-aminohexilamino)-4-(3,5-dicloroanilino)
pirimidin-5 carbonitrilo (sólido incoloro).
\newpage
Ejemplo de Referencia
3
En etanol en el que se ha disuelto sodio,
3-etoxi-2-[(3-metoxifenil)acetil]acrilato
de etilo y sulfato de metilisotiourea se hicieron reaccionar a
calor de reflujo para obtener
2-metilsulfanil-4-(3-metoxibencil)pirimidin-5-carboxilato
de etilo (aceite amarillo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
Se trató
N-(2-hidroxietil)ftalimida con hidruro de
litio en DMF y después se permitió reaccionar con
2-cloro-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxilato
de etilo a 80ºC obteniendo así
2-[2-(1,3-dioxo-2,3-dihidroisoindol-2-il)etil)amino-4-(3-metalanilino)pirimidin-5-carboxilato
de etilo (cristales verdes).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Se trató
2-cloro-4-(4-metilanilino)-pirimidin-5-carboxilato
de etilo con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M en THF a
temperatura ambiente, obteniendo de esta manera ácido
2-cloro-4-(4-metilanilino)pirimidin-5-carboxílico
(polvo amarillo claro).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
Se trató ácido
2-cloro-4-(4-metilanilino)pirimidin-5-carboxilo
con HOBT Y WSC\cdotHCl en dicloroetano y después se refrigeró con
hielo, se permitió que experimentara la reacción añadiendo una
solución 0,5 M de
amoniaco-1,4-dioxano para obtener
2-(benzotriazol-1-iloxi)-4-(4-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(polvo amarillo claro).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
2-(benzotriazol-1-iloxi)-4-(4-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
y éster terc-butílico del ácido
4-aminobencil-carbámico se permitió
que experimentara la reacción en tolueno con calor de reflujo
obteniendo de esta manera éster terc-butílico del
ácido
{4-[5-carbamoil-4-(3-metilanilino)pirimidin-2-ilamina]bencil}carbámico
(sólido amarillo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
La resina AM de amida de Rink formada en un
compuesto amino (retirando el grupo protector Fmoc mediante
tratamiento con piperazina) se añadió a ácido
2-cloro-4-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxílico
y después un disolvente mixto de diclorometano y DMF se añadió al
mismo. Después, DIPC se añadió y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La resina se recogió por filtración y se
lavó con diclorometano, DMF, THF y metanol en este orden. Se
repitió de nuevo la misma serie de lavado y después finalmente se
lavó con éter dietílico. La resina se secó a presión reducida
obteniendo de ésta manera
2-cloro-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(resina) adherida a la resina a través del átomo de nitrógeno del
resto de amida.
A continuación, usando compuestos disponibles en
el mercado o compuestos conocidos por la bibliografía, los
compuestos de los Ejemplos de Referencia 9 a 29 mostrados en la
Tabla 1 se produjeron de la misma manera que la descrita en el
Ejemplo de Referencia 1, y los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 30 a 51 mostrados en la Tabla 2 de la misma manera que
la descrita en el Ejemplo de Referencia 5, los compuestos de los
Ejemplos de Referencia 52 a 70 mostrados en la Tabla 3 de la misma
manera que la descrita en el Ejemplo de Referencia 6 y el compuesto
del Ejemplo de Referencia 71 mostrado en la tabla 3 de la misma
manera que la descrita en el Ejemplo de Referencia 7. Las
estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos
de Referencia 1 a 71 se muestran en las Tablas 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 3,0 ml de etilendiamina se añadió
a la mezcla de 1,0 g de
2-(benzotriazol-1-iloxi)-4-(4-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
y 30 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 1 hora y 40 minutos. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, seguido de extracción con una solución mixta de
cloroformo-isopropanol. La capa orgánica resultante
se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión
reducida y después el residuo obtenido de esta manera se purificó
por cromatografía de columna de gel de sílice (disolvente de
elución; cloroformo: metanol: amoniaco acuoso). Recristalizando el
sólido incoloro obtenido de esta manera en un disolvente mixto de
acetato de etilo-etanol, se obtuvieron 471 mg de
2-(2-aminoetilamino)-4-(4-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales incoloros).
\newpage
Una porción de 128 mg de carbonato potásico y
350 \mul y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 31% se
añadieron a la mezcla de 350 mg de
2-(cis-2-aminohexilamino)-4-(3,5-dicloroanilino)pirimidin-5-carbonitrilo
con 5 ml de dimetil sulfóxido, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante dos horas. Se añadió agua destilada a la mezcla de
reacción, y el precipitado formado de esta manera se recogió por
filtración. El material filtrado se disolvió en acetato de etilo,
se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M al mismo y
el precipitado formado de esta manera se recogió por filtración. Por
cristalización del material filtrado a partir del disolvente mixto
de acetonitrilo-agua, se obtuvieron 85 mg de
diclorhidrato de
2-(cis-2-aminohexilamino)-4-(3,5-dicloroanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 210 mg de HOBt y 320 mg de
WSC\cdotHCl se añadieron a una mezcla de 450 mg de ácido
2-metil-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxílico,
20 ml de DMF y dicloroetano, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después, se añadieron 1,5 ml de amoniaco
acuoso al 30% al mismo y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a
la mezcla de la reacción, seguido de extracción con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, en
este orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y
se concentró a presión reducida y el residuo obtenido de esta
manera se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo: metanol) y se
recristalizó en etanol para obtener 280 mg de cristales incoloros.
Una porción de 12 ml de etanol y 1,5 ml de ácido clorhídrico 4
M-acetato de etilo se añadió a los cristales
obtenidos de esta manera, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el sólido incoloro resultante se recristalizó con un
disolvente mixto de agua-metanol para obtener 170
mg de clorhidrato de
2-metil-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando CDI en lugar de WSC\cdotHCl y HOBt como
agente de condensación en el momento de la amidación, se obtuvo
2-(1H-imidazol1-il)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 0,2 ml de hidracina monohidrato
se añadió a la mezcla de 350 mg de
2-[2-(1,3-dioxo-2,3-dihidroisondiol-2-il)etilamino-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
con 10 ml de etanol, seguido de calentamiento a reflujo durante 4
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Una
solución mixta de cloroformo-metanol se añadió al
residuo obtenido de esta manera, seguido de lavado con agua,
solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y salmuera saturada. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida y el residuo resultante se recristalizó en etanol
para obtener 140 mg de
2-(2-aminoetoxi)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 100 mg de polvo de paladio al 10%
sobre carbono se añadió a la mezcla de 869 mg de
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-benciloxianilino)pirimidin-5-carboxamida
con THF, metanol y DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 3 días en una atmósfera de hidrógeno a presión ordinaria.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida. Recristalizando el residuo resultante en un disolvente
mixto de acetato de etilo-metanol, se obtuvieron 217
mg de
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-hidroxianilino)pirimidin-5-carboxamida
(sólido marrón claro).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 12 ml de solución de ácido
clorhídrico 4 M-dioxano se añadió a una mezcla de
580 mg de éster terc-butílico del ácido
3-[2-(2-aminoetilamino)-5-carbamoilpirimidin-4-ilamino]benzoico
con 6 ml de metanol y 6 ml de agua y se agitó a 80ºC durante 1
hora. El disolvente orgánico se evaporó de la mezcla de reacción a
presión reducida y el precipitado formado de esta manera se recogió
por filtración. Después de añadir metanol y agua la mezcla se
calentó. La materia insoluble se retiró por filtración y después las
aguas madres se concentraron a presión reducida. Cristalizando el
residuo resultante en una disolvente mixto de metanol y agua, se
obtuvieron 59 mg de diclorhidrato del ácido
3-[2-(2-aminoetilamino)-5-carbamoilpirimidin-4-ilamino]benzoico
(cristales incoloros).
\newpage
Una porción de 4 ml de una solución de ácido
clorhídrico 4 M-dioxano se añadió a 183 mg de éster
terc-butílico del ácido
{4-[5-carbamoil-4-(3-metilanilino)pirimidin-2-ilamino]bencil}carbámico,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la
materia insoluble formada de esta manera se retiró por filtración y
el filtrado se alcalinizó añadiendo una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 M. Después de la extracción con acetato de etilo,
la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El residuo se concentró a presión
reducida y se recristalizó en un disolvente mixto de acetato de
etilo y n-hexano, obteniendo de esta manera 44 mg de
2-(4-aminometilanilino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales amarillo claro).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 87 \mul de cloruro de acetilo y
170 \mul de trietilamina se añadieron a la mezcla de 318 mg de
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
y 20 ml de acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua y THF a la mezcla de
reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El
residuo resultante se recristalizó en un disolvente mixto de THF y
acetato de etilo, obteniendo de esta manera 198 mg de
2-[(2-acetilaminoetil)amino]-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 350 mg de
N-terc-butoxicarbonilglicina, 270 mg
de HOBt, 384 de WSC\cdotHCl y 10 ml de
1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se añadió
2-(2-aminoacetil)amino-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se
añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con una
solución mixta de cloroformo-isopropanol. La capa
orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida para obtener
2-[2-terc-(butoxicarbonilamino)acetilamino]-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida.
Esta se disolvió en 5 ml de metanol y 10 ml de solución de ácido
clorhídrico 4 M-acetato de etilo, se añadió,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Metanol
y acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla
se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución;
cloroformo: metanol: amoniaco acuoso), obteniendo de esta manera 70
mg de
2-(2-aminoacetilamino)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 114 \mul de cloruro de
metanosulfonilo y 205 \mul de trietilamina se añadieron a la
mezcla de 382 mg de
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
con 10 ml de acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y
salmuera saturada y después la capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. Esto se concentró a presión reducida y el
residuo resultante se recristalizó un disolvente mixto de metanol y
acetato de etilo para obtener 210 mg de
2-{[2-(metanosulfonilamino)etil]amino}-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 508 mg de nitrato
3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidina
y 876 \mul de diisopropiletilamina se añadieron a una mezcla de
328 mg de
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
y THF, seguido de agitación a 60ºC durante una semana. Se añadieron
agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la fase acuosa se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con una
solución mixta de metanol y acetato de etilo y después se
recristalizó en un disolvente mixto de metanol y agua para obtener
200 mg de nitrato de
2-[(2-guanidinoetil)amino]-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
en forma de cristales incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 135 mg de HOBt y 192 mg de
WSC\cdotHCl se añadieron a una mezcla de 195 mg de ácido
(Z)-3-[2(acetoxi)fenil)acrílico
y 10 ml de dicloroetano seguido de agitación durante 20 minutos a
refrigeración con hielo. Después, 2 ml de una solución de DMF que
contenía 340 mg de
2-(cis-2-aminocicloexilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
se añadió seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción seguido de extracción
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de elución; cloroformo: metanol) y después el sólido
incoloro obtenido se recristalizó en acetato de etilo obteniendo
así 98 mg de acetato de
2-{(Z)-2-[(cis-2{[5-carbamoil-4-(3-metilanilino)pirimidin-2-il]amino}cicloexil)carbamoil]vinil}fenilo
(cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 147 mg de cianato potásico y 450
\mul de una solución de ácido clorhídrico 4
M-dioxano se añadieron a una mezcla de 312 mg de
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
y 3 ml de agua y 3 ml de 1,4-dioxano seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de
reacción se alcalinizó añadiendo una solución acuosa 1 M de
hidróxido sódico y el precipitado formado de esta manera se recogió
por filtración. El material filtrado se lavó agitándolo en metanol
mientras se calentaba y después se recogió por filtración para
obtener 212 mg de
4-(3-metilanilino)-2-[(2-ureidoetil)amino]pirimidin-5-carboxamida
(sólido incoloro).
100 mg (equivalente a 40 \muM) de porciones de
2-cloro-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida
(resina) adheridas a la resina mediante el átomo de nitrógeno del
resto amida, preparados en el Ejemplo de Referencia, se añadieron
respectivamente a 96 pocillos de un recipiente de reacción de una
maquina de síntesis (ACT496MOS fabricada por Advanced ChemTech).
Posteriormente, una solución de 0,5 M de
N-metilpirrolidona de un compuesto de amina
correspondiente en porciones 1,0 ml y una solución 2,5 M de
N-metilpirrolidona de diisopropiletilamina en
porciones de 200 \mul se dispensaron en los pocillos respectivos y
se realizaron 12 horas de agitación a 100ºC. Después de la retirada
de la solución de reacción por filtración, las resinas respectivas
se lavaron con DMF dos veces y después con diclorometano, DMF,
metanol y THF en este orden. A las resinas respectivas se les
añadió 4 ml de solución de ácido trifluoroacético al 40% en
diclorometano y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Las resinas respectivas se retiraron por
filtración y se recogieron las mezclas de reacción. Los disolventes
respectivos se evaporaron a presión reducida para obtener compuestos
2-(amino
sustituido)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida.
La identificación de los compuestos se realizó basándose en
espectrometría de masas y tiempo de retención de HPLC, y la
proporción de área de HPCL se usó como pureza del compuesto.
Los compuestos de los ejemplos 15 a 47 mostrados
en las Tablas 4 y 5 se sintetizaron de la misma manera descrita en
el Ejemplo 1, los compuestos de los ejemplos 48 a 50 mostrados en la
Tabla 5 se sintetizaron de la misma manera descrita en el Ejemplo 3
y los compuestos de los ejemplos 51 a 60 se sintetizaron por el
método de síntesis en fase sólida. Las estructuras, métodos de
producción y datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos
1 a 60 se muestran en las Tablas 4 y 5.
También, las estructuras de otros compuestos de
la presente invención se muestran en las Tablas 6 a 9. Estos
compuestos pueden sintetizarse fácilmente por los métodos de
producción mencionados anteriormente y los métodos descritos en los
ejemplos, así como los métodos que son obvios para los especialistas
en la técnica o métodos modificados de los mismos.
Se usan las siguientes abreviaturas en las
tablas. También, el número delante de cada grupo sustituyente indica
la posición de sustitución y varios números indican varias
sustituciones. Por ejemplo, 3,5-Me indica
3,5-dimetilo.
Rej: número de Ejemplo de Referencia; Ej: número
de Ejemplo; Cmp: número de Compuesto; Sin: método de producción
(A-H: producido de la misma manera que en los
Ejemplos 1, 2, 3, 10, 11, 12, 14 y 51 respectivamente; C'- D':
respectivamente producidos de la misma manera que en los Ejemplos 3
y 4, seguido de desprotección); Sal: sal (Fu: fumarato; Ox:
Oxalato; espacio en blanco: forma libre; respecto al número delante
de cada componente ácido, 2HCl, por ejemplo, indica diclorhidrato y
la ausencia de un número significa 1); Dat: datos físico químicos
(F: FAB-MS (M + H)^{+}; FN:
FAB-EM (M - H)^{-}; E:
EL-EM; M: punto de fusión (ºC); dsc:
descomposición);
Fe: fenilo; Bn: bencilo; Me: metilo; Et: etilo;
Pr: propilo; iPr: 2-propilo; Bu: butilo; tBu:
terc-butilo; Bt:
benzotriazol-1-ilo; Ac: acetilo;
Boc: tBuO-CO-. También, un compuesto en el que
R^{b} es 2,3-(CH)_{4} forma un grupo
2-naftilo junto con el anillo de benceno
adyacente.
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Claims (8)
1. Un nuevo compuesto seleccionado entre
derivados de pirimidin-5-carboxamida
de fórmula (I), tautómeros e isómeros geométricos y ópticos de los
mismos, sales de dichos derivados, tautómeros e isómeros e hidratos
y solvatos de dichos derivados, tautómeros, isómeros y sales
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en la
que
X es O, S, NR^{1}, CO, NR^{1}CO, CONR^{1},
C=N-OR^{1} o un enlace;
Y es alquileno C_{2}-C_{6}
que puede estar sustituido con OR^{1} o NHR^{1}, o un
enlace;
Z es O, NR^{2} o un enlace;
A es H, o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente,
-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) que puede tener un
sustituyente, arilo que puede tener un sustituyente, un grupo
heteroarilo monocíclico de cinco a ocho miembros que tiene de 1 a 4
átomos seleccionados entre O, S y N que puede tener un sustituyente,
cicloalquilo que puede tener un sustituyente o un grupo
heterocíclico saturado de cinco a ocho miembros que tiene al menos
un N como átomo del anillo y puede tener adicionalmente un O ó S que
puede tener un sustituyente;
B es arilo que puede tener un sustituyente (con
la condición de que se excluya el grupo
2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-ilo)
o un grupo heteroarilo monocíclico de cinco a ocho miembros que
tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N que puede
tener un sustituyente; y
R^{1}, R^{2} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6} o -CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}); con la condición de que A sea
distinto de etilo cuando X es NH, Y y Z son enlaces y B es
2-metilfenilo; en las que los sustituyentes en el
"cicloalquilo que puede tener un sustituyente" y "un grupo
heterocíclico saturado de cinco a ocho miembros que tiene al menos
un N como átomo del anillo y puede tener adicionalmente un O ó S
que puede tener un sustituyente" se seleccionan dentro de
siguiente Grupo a y puede tener de 1 a 4 de estos
sustituyentes;
Grupo a: -NH_{2}, -NH_{2} en una forma de
profármaco, -alquileno
C_{1}-C_{6}-NH_{2}, -alquileno
C_{2}-C_{6}-NH_{2} en una
forma de profármaco, -NH-alquilo
C_{1}-C_{6}, -N(-alquil
C_{1}-C_{6})_{2},
-NH-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}, -NH-arilo,
-NH-cicloalquilo, -NH-heteroarilo,
-NHCO-alquilo C_{1}-C_{6},
-NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
-NHC(NH)NH_{2}, -NHCONH_{2}, -OH,
-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-CO_{2}H, -CONHOH, -CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CONH-alquilo
C_{1}-C_{6} y -CON(-alquil
C_{1}-C_{6})_{2};
Los sustituyentes del "arilo que puede tener
un sustituyente" y "grupo heteroarilo monocíclico de cinco a
ocho miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O,
S y N que pueden tener un sustituyente" se seleccionan entre el
Grupo a mencionado anteriormente y el siguiente Grupo b y pueden
tener de 1 a 4 de estos sustituyentes;
Grupo b: -alquilo
C_{1}-C_{6}, -átomo de halógeno (F, Cl, Br o I),
-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un átomo de
halógeno, -O-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}, -O-arilo,
-O-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6},
-S-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6},
-S-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NO_{2} y -CN;
Los sustituyentes del "grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente"
se seleccionan entre el Grupo a mencionado anteriormente y el
siguiente Grupo c, y pueden tener de 1 a 4 de estos
sustituyentes;
Grupo c: -átomo de halógeno,
-O-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}, -O-arilo,
-O-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6},
-S-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6},
-S-alquileno-arilo
C_{2}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -CN, -arilo que puede
estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo a,
-cicloalquilo, -heteroarilo, -anillo hetero saturado, -vinil,
-(1-propenilo) y -etinilo;
arilo se refiere a un grupo arilo monocíclico a
tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono o un grupo fenilo
condensado con un anillo cicloalquilo de cinco a ocho miembros;
cicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8
átomos de carbono que incluye dicho grupo condensado con un anillo
de benceno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que X es NR^{1}, R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, Y es un enlace, Z es NH y B es
arilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
-NH_{2}, -(alquileno C_{2}-C_{6})- NH_{2},
-(alquilo C_{1}-C_{6}), átomos de halógeno,
-CF_{3} y grupos -O-(alquilo
C_{1}-C_{6}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que A es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
con un grupo seleccionado entre -NH_{2} y -NH_{2} en una forma
de profármaco.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que A es cicloalquilo sustituido con un grupo seleccionado
entre -NH_{2} y -NH_{2} en una forma de profármaco y -(alquileno
C_{2}-C_{6})-NH_{2}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(4-aminobutilamino)-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidin-5-carboxamida),
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(3-nitroanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(3,5-dimetilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-(2-naftilamino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)pirimidin-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,5-dicloroanilino)pirimidin-5-carboxamida
y
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3,4,5-trimetoxianilino)pirimidin-5-carboxamida
y sales de los mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto farmacéuticamente estable de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6 que es un inhibidor de tirosina quinasa
Syk.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la
que toma parte Syk.
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