ES2340664T3 - Derivados de sulfonamidas. - Google Patents
Derivados de sulfonamidas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2340664T3 ES2340664T3 ES02742997T ES02742997T ES2340664T3 ES 2340664 T3 ES2340664 T3 ES 2340664T3 ES 02742997 T ES02742997 T ES 02742997T ES 02742997 T ES02742997 T ES 02742997T ES 2340664 T3 ES2340664 T3 ES 2340664T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- halogen
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde R1 es indan-5-il,; R2 es hidrógeno, halógeno, C1-C4 alquilo no sustituido o C1-C4 alquilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C1-C4 alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil; R3 es hidrógeno, halógeno o C1-C4 alquilo; R4 es hidrógeno o C1-C4 alquilo; R5 es hidrógeno o C1-C4 alquilo; R6 es CH2OH; tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il; 1,2,3-triazol-5-il; C(O)OH, C(O)NH2; o ZNH(CH2)nCHR7R8; Z es -C(O)- o -CH2-; n es cero, 1, 2, 3 o 4; R7 es C1-C4 alquilo no sustituido, C1-C4 alquilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C1-C4 alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil. C(O)OH, C(O)OC1-C4 alquilo; R8 es hidrógeno, C1-C4 no sustituido, C1-C4 alquilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C1-C4 alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil. C5-C10 aril sustituido o no sustituido o heteroC5-C10aril o C1-C4alquilo C5-C10aril o C1-C4alquilo-heteroC5-C10aril, heteroC5-C10aril comprendiendo uno o mas heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y "sustituido" lo que significa que están siendo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C1-C4alquilo, C1-C6 alcoxi, bencilo, piridinil y pirimidinil; y m es 2, 3, o 4; en forma libre o en forma de una sal.
Description
Derivados de sulfonamidas.
La presente invención se relaciona con derivados
novedosos de sulfonamidas, con procesos para su producción, su uso
como productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que
los comprenden.
La WO 00/75107 se relaciona con derivados de
sulfonilaminas que son antagonistas del receptor bradiquinina. La
US-6,015,812 se relaciona con derivados del amino
ácido N-(arilsulfonilo) que tienen afinidad por el receptor
bradiquinina.
Más particularmente la presente invención provee
en un primer aspecto, un compuesto de fórmula I
donde
- R^{1}
- es indan-5-il
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo no sustituido o C_{1}-C_{4} alquilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil.
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{5}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{6}
- es CH_{2}OH; tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il; 1,2,3-triazol-5-il; C(O)OH, C(O)NH_{2}; o ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8}, donde Z es -C(O)- o -CH_{2}-n es cero, 1, 2, 3 o 4;
- R^{7}
- es C_{1}-C_{4} alquilo no sustituido, C_{1}-C_{4} alquilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil. C(O)OH, C(O)OC_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{4}alquilo no sustituido, C_{1}-C_{4} alquilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil. C_{5}-C_{10} aril sustituido o no sustituido o heteroC_{5}-C_{10}aril o C_{1}-C_{4}alquilo C_{5}-C_{10}arilo o C_{1}-C_{4}alquilo-heteroC_{5}-C_{10}arilo, heteroC_{5}-C_{10}arilo que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y "sustituido" significa que está siendo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4}alquilo bencilo, piridinil y pirimidinil y m es 2, 3, o 4, en forma libre o en forma de una sal.
Debido al(los) átomo(s) de carbono
asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales,
los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en
forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de
mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas
incluyendo las mezclas racémicas son parte de la presente
invención.
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{5}-C_{10}arilo o
heteroC_{5}-C_{10}arilo, cuando uno o más
sustituyentes son sustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno,
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, bencilo, piridinil o
pirimidinil. Por ejemplo C_{1}-C_{4}alquilo
puede ser sustituido por OH, C(O)OH,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{4}alquilo, bencilo, piridinil o
pirimidinil; fenilo puede ser sustituido por uno o más halógenos,
C_{1}-C_{4}alquilo o
C_{1}-C_{6}alcoxi; bencilo puede ser sustituido
por uno o más halógenos o C_{1}-C_{6}alcoxi.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con,
por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico, o sales obtenibles cuando
éstas comprenden un grupo carboxilo, por ejemplo con una base, por
ejemplo sales alcalinas tales como sodio, potasio, o sales de
amonio sustituidas o no sustituidas. Sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables apropiadas para uso farmacéutico de
acuerdo con la invención incluyen en particular la sal clorhídrica
o sal de sodio.
En la fórmula I los siguientes significados se
prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier
combinación o subcombinacion:
- (a)
- R^{2} es hidrógeno, Cl, Br, metilo o trifluorometilo;
- (b)
- R^{3} es Cl o Br;
- (c)
- R^{4} es hidrógeno o metilo;
- (d)
- (R^{5} es hidrógeno o metilo;
- (e)
- R^{6} es CH_{2}OH, C(O)NH_{2}, tetrazol-5-il, C(O)OH o ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{8}R^{9} donde Z es -C(O)- o -CH_{2}-;
- (f)
- n es cero o 1;
- (g)
- R^{7} es C(O)OH o CH_{2}C(O)OH;
- (h)
- R^{8} es fenilo; bencilo; 4,5-dimetoxifenilo; 2-clorobencilo; 2-metoxibencilo; 3-metoxibencilo; 4-metoxibencilo; CH_{2}-bencilo; CH_{2}-piridin-3-ilo o CH_{2}-pirimidin-3-ilo; y
- (i)
- m es 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido son compuestos donde R^{1}
es indan-5-ilo; R^{2} es Cl;
R^{3} es Cl o Br, R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es C(O)OH o
C(O)NH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8}
donde n es cero o 1, R^{7} es C(O)OH o
CH_{2}C(O)OH; y R^{8} es fenilo, bencilo,
4,5-dimetoxifenil, 2-clorobencilo,
2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo,
4-metoxibencilo, CH_{2}-bencilo o
CH_{2}-pirimidin-3-ilo;
y m es 2.
Adicionalmente a lo anterior, la presente
invención también provee un proceso para la producción de un
compuesto de fórmula I y sus sales, que comprende
(a) para la producción de un compuesto de
fórmula I donde R^{6} es C(O)OH, desproteger un
compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y m son como se definió arriba y R^{9} es
C_{1}-C_{4}alquilo;
o
(b) para la producción de un compuesto de
fórmula I donde, R^{6} es C(O)NH_{2} o
ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} donde Z es
-C(O)- y n, R^{7} y R^{8} son como se define arriba,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R^{6} es
C(O)OH con NH_{3} o un compuesto de fórmula III
(III)HNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8}
donde n, R^{7}, y R^{8} son
como se define
arriba,
y opcionalmente posteriormente formando
derivados del compuesto resultante; o
(c) para la producción de un compuesto de
fórmula I donde, R^{6} es CH_{2}OH;
tetrazol-5-ilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
y
1,2,3-triazol-5-ilo
o ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} donde Z es
-CH_{2}- y n, R^{7} y R^{8} son como se define arriba, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y m son como se define
arriba,
\newpage
con un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} es como se define
arriba, R^{6} es CH_{2}OH,
tetrazol-5-ilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
y
1,2,3-triazol-5-ilo
o ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} donde Z es
-CH_{2}- y n, R^{7} y R^{8} son como se define arriba y Hal
es
halógeno;
y recuperar el compuesto así obtenido de fórmula
I en forma libre o en forma de una sal.
Opcionalmente, un compuesto de fórmula (III),
(V) o (VI) puede ser usado en forma protegida en procesos (b), (c),
o (d) y el compuesto resultante es desprotegido después de la
reacción.
Los compuestos de fórmula II son novedosos y
también parte de la presente invención. Pueden ser preparados, por
ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m son como se define arriba,
con un compuesto de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} y R^{9} son como se
define arriba y Hal es
halógeno.
La reacción puede ser realizada de acuerdo con
procedimientos estándar, por ejemplo como se ilustra para los
procesos (a) y (b) en el ejemplo 1. Alternativamente, derivados
donde R^{6} es un grupo heterocíclico, tal como
tetrazol-5-ilo, pueden ser
preparados a partir de compuestos de fórmula I donde R^{6} es
C(O)OH, mediante intermediarios de amida apropiados,
usando procedimientos estándar conocidos, por ejemplo como se
ilustra en el ejemplo 2. La preparación de la mezcla de reacción
puede ser efectuada por procedimientos convencionales. Las formas
de sal son hechas por procedimientos estándar conocidos para el
técnico calificado.
Los compuestos de partida de fórmula II, IV, V y
VI son conocidos o podrían ser preparados a partir de los
compuestos conocidos correspondientes.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables (de aquí en adelante: agentes de las
invención) tienen actividad farmacológica y son útiles como
productos farmacéuticos. En particular, los agentes de la invención
exhiben actividad antagonista de la bradiquinina. En particular, los
agentes de la invención, por ejemplo el compuesto de los ejemplos
1-35 son activos en el receptor humano de
bradiquinina B_{1}.
La interacción de los receptores de bradiquinina
de los agentes de la invención es demostrada por su habilidad para
desplazar desArg^{10}callidin en los sitios receptores de
bradiquinina B_{1} humana, por ejemplo como se demuestra de
acuerdo con el siguiente método de prueba.
Prueba
I
Se cultivan células WI-38 en
Medio Dulbecco's Modified Eagle s suplementado con 1% de aminoácidos
no esenciales, L-glutamina2 mM, 100 IU/ml de
penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 10% de suero fetal de
ternera. Las células son cultivadas en matraces de cultivo para
tejidos de 175 cm^{2} y divididas aproximadamente
1-2 veces a la semana en una proporción de 1:2
usando tripsina para desunir las células. Las células
WI-38 son cultivadas en placas sobre placas de 24
pozos a aproximadamente 50,000 células por pozo y crecen durante la
noche. Para sobrerregular la expresión del receptor B_{1} las
células son tratadas con 100 unidades/ml de
IL-1\beta durante 3 horas antes del ensayo. El
regulador de enlace es HEPES 10 mM en solución de Sal de Hank
Balanceada, pH 7.4 más fenantrolina 1 mM y 0.14 mg/ml de
bacitracina. Las células son incubadas por 1 hora a 4ºC en
regulador de enlace que contiene el radioligando
[^{3}H]-desArg^{10}kallidin en un volumen de
500 \mul. El enlazamiento no específico se determina con
desArg^{10}kallidin 3 \mum. Al final de la incubación las
células son lavadas 3 veces con Tris-HCl 50 mM pH
7.4 que contiene 300 mM de sacarosa. Las células son solubilizadas
con 0.2% de SDS y la cantidad de radioactividad en las muestras es
determinada por conteo de centelleo líquido. La constante de
afinidad (K_{d}) se obtiene incubando las células con un rango de
concentraciones de [^{3}H]-desArg^{10}callidin.
Para experimentos de desplazamiento las células se incuban con
aproximadamente [^{3}H]-desArg^{10}callidin 1 nM
y diversas concentraciones de compuesto de prueba. Los compuestos
son incorporados en DMSO y diluidos en regulador de enlace para
producir una concentración de DMSO final de 0.5%.
Los resultados se calculan restando el valor
para enlaces no específicos de todos los valores y calculando la
cantidad de enlaces por cada concentración del compuesto como un
porcentaje del enlace específico sin compuesto. Los valores
IC_{50} son calculados en ORIGIN usando un ajuste logístico. Los
valores K_{l} son calculados a partir de los valores IC_{50}
usando la ecuación de Cheng-Prussoff (K_{l} =
IC_{50}/(1 + ([RL]/K_{d})) donde [RL] es la concentración de
radioligando.
Los valores K_{i} son 0.063 \muM para el
antagonista péptido desArg^{10}HOE140
[(D-Arg-[Hip^{3}, Thi^{5},
D-Tic^{7},
Oic^{8}]desArg^{9}bradiquinina) =
(D-Arginina-[hidroxiprolina^{3}, tieniamina^{5},
D-tetrahidroxiquinolina-3-ácido
carboxílico^{7}, octahidroindol-2-ácido
carboxílico^{8}]desArginina^{9} bradiquinina)] y en el
rango de 0.5 nM a 2 \muM para agentes de la invención.
La actividad específicamente como agentes
anti-hiperalgésicos puede ser demostrada de acuerdo
con métodos de prueba estándar, por ejemplo como se describe en la
siguiente prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Prueba
II
Se inyecta carragenano por vía subcutánea a una
dosis de 2 mg en 100 \mul de solución salina en los últimos 1 a
4 cm de la cola de monos Rhesus adultos (Macaca mulatta)
seguido de administración del Compuesto Farmacéutico en 100 \mul
de vehículo (50% PEG400-solución salina) o vehículo,
al animal. Los animales son sentados en sillas de restricción y la
parte inferior de la cola afeitada (aproximadamente 15 cm) es
sumergida en agua tibia mantenida a temperaturas de 42, 46, y 50ºC.
Las latencias de retiro de la cola son grabadas manualmente o por
un cronómetro computarizado. Una latencia de corte máxima (20
segundos) es grabada si los sujetos no sacan las colas para este
tiempo. Un procedimiento de dosis única es usado en todas las
sesiones de prueba. Cada sesión experimental comienza con
determinaciones de control a cada temperatura. Subsecuentes
latencias de retiro de la cola son determinadas con base en cada
condición experimental. Los sujetos son puestos a prueba 1 a 2
veces a tres temperaturas en orden variado, con intervalos de
aproximadamente 1 a 2 minutos entre pruebas. Se realizan sesiones
experimentales una vez a la semana. En esta prueba los agentes de la
invención son eficientes en la prevención o reversión de
hiperalgesia inducida por el carragenano a una dosis en el rango
desde 0.01 \muMol/kg a 1 mMol/kg.
Los agentes de la invención son por consiguiente
útiles en particular como antagonistas del receptor de bradiquinina
B_{1}, por ejemplo para el tratamiento del dolor de varios
orígenes o etiologías y como agentes
anti-inflamatorios y/o
anti-edémicos para el tratamiento de reacciones,
enfermedades o condiciones inflamatorias, como también para el
tratamiento de respuestas alérgicas. Teniendo en cuenta su perfil
analgésico-antiinflamatorio son útiles para el
tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de
hiperalgesia y, en particular, para el tratamiento de dolor crónico
severo. Son, por ejemplo, útiles para el tratamiento de dolor,
inflamación y/o edema subsiguiente al trauma, por ejemplo asociado
con quemaduras, esguinces, fracturas o similares, subsiguientes a
intervención quirúrgica, por ejemplo, analgésicos
post-operatorios, como también para el tratamiento
de dolor inflamatorio de diversos orígenes, por ejemplo para el
tratamiento de dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis),
artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis, gota,
dolor por cáncer, dolor miofacial (lesión muscular, fibromialgia),
dolor crónico neuropático, por ejemplo neuropatía diabética, dolor
de miembro fantasma y dolor perioperatorio (cirugía general,
cirugía ginecológica). Son adicionalmente apropiados como
analgésicos para el tratamiento de dolor asociado con, por ejemplo,
angina, menstruación o cáncer. Como agentes
antiinflamatorios/anti-edema, son adicionalmente
útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias de la piel, por ejemplo psoriasis y eczema.
Los agentes de la invención también pueden ser
útiles en otras condiciones patofisiológicas donde los receptores
de bradiquinina B_{1} son sobrerregulados, por ejemplo en tejidos
durante rechazo agudo de trasplante y en enfermedad renal
glomerular. Los agentes de la invención pueden también ser útiles
para reducir angiogénesis asociada con crecimiento tumoral por
ejemplo en carcinomas esofágicos, renales y gástricos. El contenido
de una revisión que describe la participación de receptores de
bradiquinina B_{1} se incorpora aquí con referencia (Bhoola et
al 2001, Biol Chem; 382:77-89).
Los agentes de la invención también son útiles
como relajantes de musculo liso, por ejemplo para el tratamiento de
espasmo del tracto gastrointestinal o útero, por ejemplo en el
tratamiento de glaucoma/presión intraocular, por ejemplo en la
terapia de enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o pancreatitis y
para el tratamiento de espasticidad muscular y temblores como por
ejemplo esclerosis múltiple.
Para las indicaciones arriba mencionadas la
dosis apropiada de los agentes de la invención variará, por
supuesto, dependiendo de, por ejemplo, el huésped, el modo de
administración y la naturaleza y severidad de la condición que está
siendo tratada, como también la potencia relativa del agente de la
invención utilizado en particular. Por ejemplo, la cantidad de
agente activo requerido puede ser determinada en base a técnicas
conocidas in vitro e in vivo, determinando cuanto
tiempo permanece a un nivel aceptable la concentración en el plasma
de la sangre de un agente activo particular para un efecto
terapéutico. En general, se indica que se pueden obtener resultados
satisfactorios en animales a dosis diarias desde aproximadamente
0.01 a aproximadamente 20.0 mg/kg p.o. En humanos, una dosis diaria
indicada está en el rango desde aproximadamente 0.7 a
aproximadamente 1400 mg/día p.o., por ejemplo desde aproximadamente
50 a 200 mg, convenientemente administrada una sola vez o en dosis
divididas de hasta 4 x por día o en forma de liberación sostenida.
Formas de dosis orales de acuerdo con apropiadas comprenden desde
aproximadamente 0.2 a aproximadamente 700 mg de un agente de la
invención mezclado con un diluyente o vehículo apropiado
farmacéuticamente aceptable.
Los agentes de la invención pueden
alternativamente ser administrados por ejemplo tópicamente en la
forma de una crema, gel o similar por ejemplo para el tratamiento
de condiciones de la piel como se describe aquí o por inhalación,
por ejemplo en forma de polvo seco, por ejemplo para el tratamiento
de asma.
Ejemplos para composiciones que comprenden un
agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión
solida, una solución acuosa, por ejemplo, que contiene un agente
solubilizante, una microemulsión y una suspensión de, por ejemplo,
una sal clorhídrica de un compuesto de fórmula I en el rango desde
0.1 a 1%, por ejemplo 0.5%. La composición puede ser regulada a un
pH en el rango de, por ejemplo, desde 3.5 a 9.5, por ejemplo a pH
4.5, mediante un regulador adecuado.
Los agentes de la invención también son útiles
como productos químicos de investigación.
Los agentes de la invención pueden ser
administrados in vivo solos o en combinación con otros
agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de enfermedades y
condiciones en las cuales la activación del receptor de bradiquinina
B_{1} juega un papel o está implicado, incluyendo inhibidores de
ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como
inhibidores COX-2 específicos (por ejemplo
celecoxib, COX189, y rofecoxib) o en general drogas
antiinflamatorias no esteroidales (DAINSs) (por ejemplo ácido
acetilsalicílico, derivados de ácido propiónico), antagonistas del
receptor de vainilloides, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo
Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®,
Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Trofanil®,
Vivactil®, Tofranil-PM®), anticonvulsivos (por
ejemplo gabapentin), y agonistas GABA_{B} (por ejemplo
L-baclofen).
Las composiciones farmacéuticas para
administración separada de los complementos de combinación y para la
administración en una combinación fija, es decir una única
composición galénica que comprende por lo menos dos complementos de
combinación, de acuerdo con la invención pueden ser preparadas de
una forma conocida per se y son por lo tanto apropiadas para
administración entérica, tal como oral o rectal, y administración
parentérica a mamíferos, incluyendo humanos, comprendiendo una
cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un complemento
de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente
apropiados para aplicación entérica o parentérica.
Las composiciones farmacéuticas novedosas
contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente
99.9%, preferiblemente desde aproximadamente 20% a aproximadamente
60%, de los ingredientes activos. Preparaciones farmacéuticas para
la terapia de combinación para administración entérica o parentérica
son, por ejemplo, aquéllas en formas de dosis unitaria, tales como
tabletas cubiertas de azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y
además ampollas. Si no se indica otra cosa, se preparan de una forma
conocida per se, por ejemplo por medio de mezclado
convencional, granulación, cobertura con azúcar, procesos de
disolución o liofilización. Será evidente que el contenido de la
unidad de un complemento de combinación contenido en una dosis
individual de cada forma de dosificación no tiene que constituir en
sí una cantidad efectiva ya que la cantidad efectiva necesaria
puede ser alcanzada por administración de una pluralidad de unidades
de dosificación.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada uno de los complementos de combinación puede ser
administrada simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden,
y los componentes pueden ser administrados separadamente o como una
combinación fija. Por ejemplo, el método de retraso de progresión o
tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la
invención puede comprender (i) administración del complemento de
combinación (a) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable y (ii) administración de un complemento de combinación
(b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable,
simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades
conjuntas terapéuticamente efectivas, preferiblemente en cantidades
sinergísticamente efectivas, por ejemplo en dosis diarias
correspondientes a las cantidades aquí descritas. Los complementos
de combinación individuales pueden ser administrados separadamente a
tiempos diferentes durante el curso de la terapia o
concurrentemente en forma de combinación dividida o única. Además,
el término administrar también incluye el uso de una
pro-droga de un complemento de combinación que se
convierte in vivo en el complemento de combinación como tal.
La invención presente debe ser por lo tanto entendida en forma que
abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado y
el término "administrar" debe ser interpretado de acuerdo con
ello.
La dosis efectiva de cada uno de los
complementos de combinación utilizado puede variar dependiendo del
compuesto o composición farmacéutica en particular utilizados, el
modo de administración, de la condición que está siendo tratada, la
severidad de la condición que está siendo tratada. Por lo tanto, el
régimen de dosificación es seleccionado de acuerdo con una variedad
de factores que incluyen la ruta de administración y la función
renal y hepática del paciente. Un médico, clínico o veterinario de
cualificaciones ordinarias puede rápidamente determinar y
prescribir la cantidad efectiva de ingredientes activos únicos
requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la
condición. La precisión óptima en lograr la concentración de los
ingredientes activos dentro del rango que provee eficacia sin
toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la
disponibilidad de los ingredientes activos para escoger sitios. En
general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en
animales a dosis diarias desde aproximadamente 0.01 a
aproximadamente 20.0 mg/kg p.o. En humanos, una dosis diaria
indicada está en el rango desde aproximadamente 0.7 a
aproximadamente 1400 mg/día p.o., por ejemplo desde aproximadamente
50 a 200 mg, convenientemente administrada una sola vez o en dosis
divididas de hasta 4 x por día o en forma de liberación sostenida.
Formas de dosis orales apropiadamente concordantes comprenden desde
aproximadamente 0.2 a aproximadamente 700 mg.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención también provee:
- (1)
- Un agente de la invención para uso como un producto farmacéutico, por ejemplo para uso como un antagonista del receptor de bradiquinina B_{1} en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas antes aquí;
- (2)
- Una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención como ingrediente activo junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, por ejemplo para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación del receptor de bradiquinina B_{1} juega un papel o está implicada;
- (3)
- El uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de un receptor de bradiquinina B_{1} participa o está implicada;
- (4)
- Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención y una segunda sustancia farmacológica, siendo dicha segunda sustancia farmacológica por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas antes aquí.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Una solución en agitaciónn de
4-bromo-2-cloroanilina
(3.99 g) en ácido acético (90 ml) a 15ºC es tratada con ácido
clorhídrico concentrado (22 ml), seguido por una solución de nitrito
de sodio (1.29 g) en agua (4.5 ml) a 10ºC. Después de 30 min, la
mezcla es agregada a una solución en agitación de dióxido de azufre
(32 g) y cloruro de cobre II (1.3 g) en ácido acético (128 ml) y
agua (6.4 ml), también a 10ºC. Después de agitar por otras 16
horas, la mezcla es diluida con agua enfriada con hielo (500 ml) y
extraída con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos
combinados son lavados sucesivamente con agua (4 x 100 ml) y después
salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada
para dar cloruro de
2-cloro-4-bromobencenosulfonilo
crudo.
Una suspensión agitada de
2-[(2,3-dihidro-1H-indan-5-il)oxi]-etanamina
(2.4 g) y carbonato de cesio (18.0 g) en DMF seco (52 ml) a
temperatura ambiente es tratada con cloruro de
2-cloro-4-bromobencenosulfonilo
(4.0 g). Después de 5 horas, la mezcla de reacción es tratada con
metil bromoacetato de metilo (2.09 g) y la mezcla es agitada por 24
horas. La mezcla de reacción es diluida con acetato de etilo (200
ml) y lavada sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio (2
x 50 ml), agua (2 x 50 ml), y salmuera (50 ml). Después de secar
sobre sulfato de magnesio y filtrar, el acetato de etilo es
evaporado para dar un aceite, el cual es purificado por
cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo-ciclohexano 1:3) para dar metil éster del
ácido
{(4-bromo-2-cloro-bencenosulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acético.
Una solución en agitación de metil éster del
ácido{(4-bromo-2-cloro-bencenosulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acético
(2.8 g) en THF (22 ml)-agua (22 ml) a 15ºC es
tratada gota a gota con solución 1M de hidróxido de sodio acuoso
(28 ml), y la mezcla resultante es mezclada durante 3 horas. La
mezcla es diluida entonces con agua enfriada con hielo (200 ml),
acidificada a un pH1 con ácido clorhídrico 1M, y extraída con
acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados son lavados
sucesivamente con agua (100 ml) y después salmuera, secados sobre
sulfato de magnesio, filtrados y evaporados. El sólido resultante es
triturado con hexano, recolectado por filtración y secado, para
lograr ácido
{(4-bromo-2-cloro-bencenosulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acético
[tiempo de retención 7.6 min/HPLC condiciones: Kingsorb 3 micron,
columna 30 x 4.6 mm C18, Gradiente de elución 10 a 100%
acetonitrilo en agua (+ 0.1% ácido trifluoroacético) sobre 10 min].
1H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 12.88 (amplio s,
1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (dxd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.50
(s, 1H), 6.43 (dxd, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.65 (t, 2H),
2.79 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.98 (m, 2H).
Una solución agitada de
{(4-bromo-2-cloro-bencenosulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-ácido
acético (112 mg) y
t-butil-(3S)-3-amino-4-fenilbutanoato
(50 mg) en DMF seco (3 ml) a temperatura ambiente, es tratada con
N-metil-morfolina (60 \mul),
hidroxibenzotriazola (34 mg) y
1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
(53 mg). Después de 24 horas, la mezcla es diluida con acetato de
etilo (100 ml) y lavada sucesivamente con agua (2 x 200 ml),
solución de bicarbonato de sodio, y salmuera. Después de secar sobre
sulfato de magnesio y filtración, el acetato de etilo es evaporado
a sequedad. Cromatografía de columna en gel de sílice produce
(S)-3-(2-{(4-bromo-2-cloro-bencenosulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acetilamino)-4-fenil-ácido
butírico tert-butil éster puro (130 mg), el cual es entonces
disuelto en una mezcla 1:4 de ácido trifluoroacético -
diclorometano (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente por
16 horas, la solución es evaporada para secado y trituración con
dietil éter para dar un precipitado incoloro, el cual es recolectado
por filtración y secado para dar Ejemplo (1) [tiempo de retención
8.0 min/HPLC condiciones: Kingsorb 3 micrones, columna 30 x 4.6 mm
C18, Gradiente de elución 10 a 100% acetonitrilo en agua (+0.1%
ácido trifluoroacético) sobre 10 min, magnitud de flujo = 3 ml/min;
masa de ion MH^{+} = 629)]. 1H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.25
(m, 3H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (d,1H), 4.1 (m, 1H), 4.0 (q,
2H), 3.9 (t, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 1 H), 2.8 (m, 5H), 2.7 (m,
1H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H).
En los siguientes ejemplos compuestos de fórmula
I donde R^{1} es indan-5-il,
R^{5} es hidrógeno o metil y m es 2 son preparados análogamente
para ejemplo 1.
En los siguientes ejemplos compuestos de fórmula
I donde R^{1} es indan-5-il,
R^{4} son hidrógeno, R^{6} es ZNH
(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} y m es 2 son preparados de acuerdo al ejemplo 1.
(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} y m es 2 son preparados de acuerdo al ejemplo 1.
El 3-Aminopropionitrilo (0.190
g, 2.71 mmol, 1.2 eq.) en dimetilformamida anhidrosa (1 ml),
benzotriazol (0.305 g, 2.26 mmol, 1 eq), y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0.466 g, 2.26 mmol,
1.0 eq) es agregado a una solución agitada de
{(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)etil]-amino}-ácido
acético (1.0 g, 2.26 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida (10 ml) a
0ºC bajo nitrógeno, y se le permite a la mezcla calentarse hasta
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción es
vertida en una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml),
extraída con una solución de NaCO_{3}, y después extraída con
EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados son lavados
con agua (2 x 25 ml) y después con salmuera (25 ml), secados sobre
MgSO_{4}. Filtrados, y concentrados para dar el producto crudo
(1.18 g). El producto crudo es triturado con Et_{2}O (2 x 50 ml),
recolectado por filtración (0.826 g) y después purificado por
cromatografía de gel de sílice (eluyente 5%
MeOH-CH_{2}Cl_{2}), para dar puro
N-(2-cianoetil)-2-{(2,4-diclorobencenosufonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acetamida.
La Trifenilfosfina (0.387 g, 1.47 mmol, 1.0 eq),
dietil azodicarboxilato (0.256 g, 1.47 mmol, 1.0 eq), y
trimetilsilil azida son agregadas a una solución agitada de
N-(2-ciano-etil)-2-{(2,4-diclorobencenosufonil)-[2-(indan-5-)-etil]-amino}-acetamida
(0.732 g, 1.47 mmol, 1.0 eq.) en THF anhídrido (15 ml) a
temperatura ambiente y agitado toda la noche. Otra parte 1 eq. de
cada Trifenilfosfina, dietilazodicarboxilato, trimetilsilil azida es
agregada a la mezcla de reacción, la cual es calentada a 40ºC
(temperatura de baño de aceite) por 6 horas. La mezcla de reacción
es enfriada a 0ºC y el exceso de (IV) solución de nitrato (5.5%,
120 ml, 12 mmol) es agregado lentamente. La mezcla de reacción es
concentrada y agitada en EtOAc (300 ml) a temperatura ambiente toda
la noche. La solución es filtrada, secada sobre MgSO_{4}, y
concentrada para dar un aceite crudo (2.25 g), el cual es purificado
por cromatografía de gel de sílice (eluyente:
EtOAc-Hexano (1:2 después 1:1 después 1:0), para
lograr
2,4-dicloro-N-[1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-ilmetil]-N-[2-(indan-5-iloxi)-etil]benceno
sulfonamida pura.
1M de solución NaOH (0.63 mmol, 1.0 eq.) es
agregado a una solución agitada de
2,4-dicloro-N-[1-(2-ciano-etil)-1H-tetrazol-5-ilmetil]-N-[2-(indan-5-iloxi)-etil]benceno
sulfonamida (0.325 g, 1 eq.) en tetrahidrofuran (3 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla de reacción agitada toda la noche.
La mezcla de reacción es acidificada con solución 1M HCl a pH3, y
después extraída con EtOAc (20 ml). El extracto orgánico es lavado
con solución 1M HCl (2 x 5 ml), y después con salmuera (1 x 10 ml),
secado sobre MgSO_{4}, y concentrado para dar un sólido crudo
(0.211 g), el cual es triturado con Et_{2}O, filtrado, lavado con
Et_{2}O y secado bajo succión. El sólido es purificado con HPLC
preparativa para dar
2,4-dicloro-N-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)benceno-sulfonamida
pura.
En los siguientes ejemplos compuestos de fórmula
I donde R^{1} es indan-5-il, y m
es 2 son preparados análogamente para el ejemplo 2 o proceso c
(véase pagina 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se encontró que los compuestos de las tablas de
arriba exhiben los siguientes datos de retención HPLC [min] y/o
masa de ion:
El compuesto preferido de fórmula I para uso de
acuerdo con la invención son compuestos del Ejemplo 5. Estos
compuestos son potentes antagonistas de bradiquinina, in
vitro con un valor K_{i} de aproximadamente 0.3 \muM.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I
donde
- R^{1}
- es indan-5-il,;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo no sustituido o C_{1}-C_{4} alquilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{5}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{6}
- es CH_{2}OH; tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il; 1,2,3-triazol-5-il; C(O)OH, C(O)NH_{2}; o ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8};
- Z
- es -C(O)- o -CH_{2}-;
- n
- es cero, 1, 2, 3 o 4;
- R^{7}
- es C_{1}-C_{4} alquilo no sustituido, C_{1}-C_{4} alquilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil. C(O)OH, C(O)OC_{1}-C_{4} alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{4} no sustituido, C_{1}-C_{4} alquilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, bencilo, piridinil y pirimidinil. C_{5}-C_{10} aril sustituido o no sustituido o heteroC_{5}-C_{10}aril o C_{1}-C_{4}alquilo C_{5}-C_{10}aril o C_{1}-C_{4}alquilo-heteroC_{5}-C_{10}aril, heteroC_{5}-C_{10}aril comprendiendo uno o mas heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y "sustituido" lo que significa que están siendo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, bencilo, piridinil y pirimidinil; y m es 2, 3, o 4;
en forma libre o en forma de una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es indan-5-il, R^{2} es
Cl, R^{3} es Br, R^{4} es H, R^{5} es H, y R^{8} es
C(O)OH, en forma libre ácida o en forma de una
sal.
3. Un proceso para la producción de un compuesto
de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que
comprende
a) para la producción de un compuesto de fórmula
I donde R^{6} es C(O)OH, desprotegiendo un compuesto
de fórmula II
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y m son como se define en la reivindicación 1 y
R^{9} es C_{1}-C_{4}alquilo;
o
(b) para la producción de un compuesto de
fórmula I donde, R^{6} es C(O)NH_{2} o
ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} donde Z es
-C(O)- y n, R^{7} y R^{8} son como se definió en la
reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde
R^{6} es C(O)OH con NH_{3} o un compuesto de
fórmula III
(III)HNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8}
donde n, R^{7}, y R^{8} son
como se define en la reivindicación 1; y opcionalmente
posteriormente formando derivados del compuesto resultante;
o
(c) para la producción de un compuesto de
fórmula I donde, R^{6} es CH_{2}OH;
tetrazol-5-il;
1,2,4-triazol-5-il
y 1,2,3-triazol-5-il
o ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} donde Z es
-CH_{2}- y n, R^{7} y R^{8} son como se define en la
reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y m son como se define en la reivindicación 1, con un
compuesto de fórmula
V
donde R^{5} es como se define en
la reivindicación 1, R^{6} es CH_{2}OH,
tetrazol-5-il;
1,2,4-triazol-5-il
y 1,2,3-triazol-5-il
o ZNH(CH_{2})_{n}CHR^{7}R^{8} donde Z es
-CH_{2}- y n, R^{8} y R^{9} son como se define en la
reivindicación 1 y Hal es
halógeno;
y recuperando el compuesto obtenido de fórmula I
en forma libre o en forma de una sal.
4. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, para uso como un farmacéutico.
5. Uso de un compuesto de fórmula I como se
define en la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en
la cual la activación de un receptor de bradiquinina B_{1}
participa o es implicado.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en
forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y un
vehículo.
7. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable para tratar o prevenir una enfermedad o
condición en la cual la activación de un receptor de bradiquinina
B_{1} participa o está implicado.
8. Un compuesto de fórmula II
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y m son como se define en la reivindicación 1 y
R^{9} es
C_{1}-C_{4}alquilo.
9. Una combinación que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se
define en la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y una segunda sustancia
farmacológica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29082701P | 2001-05-14 | 2001-05-14 | |
| US290827P | 2001-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2340664T3 true ES2340664T3 (es) | 2010-06-08 |
Family
ID=23117717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02742997T Expired - Lifetime ES2340664T3 (es) | 2001-05-14 | 2002-05-13 | Derivados de sulfonamidas. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7109203B2 (es) |
| EP (1) | EP1389183B1 (es) |
| JP (1) | JP4150597B2 (es) |
| CN (1) | CN1268610C (es) |
| AR (1) | AR035891A1 (es) |
| AT (1) | ATE459598T1 (es) |
| BR (1) | BR0209386A (es) |
| CA (1) | CA2443721A1 (es) |
| DE (1) | DE60235536D1 (es) |
| ES (1) | ES2340664T3 (es) |
| PE (1) | PE20021158A1 (es) |
| PT (1) | PT1389183E (es) |
| WO (1) | WO2002092556A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403567B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
| USRE47351E1 (en) | 1999-06-22 | 2019-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
| US6214807B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
| CA2671940A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Identification of partial agonists of the a2a adenosine receptor |
| MXPA05001123A (es) * | 2002-07-29 | 2005-04-29 | Cv Therapeutics Inc | Formacion de imagenes por perfusion de miocardio mediante el uso de agonistas receptores de a2a. |
| US8470801B2 (en) | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| US20050020915A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| AU2003299757A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists |
| RU2007114908A (ru) * | 2004-10-20 | 2008-10-27 | Си Ви ТЕРАПЬЮСи Ви ТЕРАПЬЮТИКСИКС | Применение агонистов аденозиновых рецепторов a2a |
| GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2007212542B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing an A2A-Adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| EP2068850A1 (en) * | 2006-06-22 | 2009-06-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of a2a adenosine receptor agonists in the treatment of ischemia |
| US20090081120A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-03-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods |
| CN101511366B (zh) * | 2006-09-01 | 2011-12-28 | 吉利德帕洛阿尔托股份有限公司 | 在心肌显像方法期间用于增加患者耐受性的方法和组合物 |
| CA2663361A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for myocardial imaging in patients having a history of pulmonary disease |
| WO2008086096A2 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging |
| MX2010010525A (es) * | 2008-03-24 | 2010-10-25 | Novartis Ag | Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida. |
| RU2011115815A (ru) * | 2008-09-29 | 2012-11-10 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. (Us) | Комбинации средства, регулирующего частоту сердечных сокращений и агониста а-2-альфа рецепторов для применения в способах мультидетекторной компьютерной томографии |
| EP2316820A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-04 | Dompe S.p.A. | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| US8546416B2 (en) | 2011-05-27 | 2013-10-01 | Novartis Ag | 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists |
| EA201491990A1 (ru) | 2012-05-03 | 2015-02-27 | Новартис Аг | L-малатная соль 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-иловых производных и их кристаллические формы в качестве агонистов грелиновых рецепторов |
| DK2813502T3 (en) * | 2013-06-14 | 2017-02-27 | Dompé Farm S P A | Bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE120047C (es) * | ||||
| FR2743562B1 (fr) | 1996-01-11 | 1998-04-03 | Sanofi Sa | Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| CN1350452A (zh) * | 1999-05-13 | 2002-05-22 | 盐野义制药株式会社 | 糖尿病的预防或治疗药 |
| GB9913079D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2002
- 2002-05-13 US US10/475,420 patent/US7109203B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-13 AR ARP020101737A patent/AR035891A1/es unknown
- 2002-05-13 JP JP2002589442A patent/JP4150597B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-13 DE DE60235536T patent/DE60235536D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-13 AT AT02742997T patent/ATE459598T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 CN CNB028098900A patent/CN1268610C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-13 WO PCT/EP2002/005240 patent/WO2002092556A1/en active Application Filing
- 2002-05-13 ES ES02742997T patent/ES2340664T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-13 CA CA002443721A patent/CA2443721A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-13 PT PT02742997T patent/PT1389183E/pt unknown
- 2002-05-13 EP EP02742997A patent/EP1389183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-13 BR BR0209386-3A patent/BR0209386A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 PE PE2002000401A patent/PE20021158A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1268610C (zh) | 2006-08-09 |
| JP2004528385A (ja) | 2004-09-16 |
| PE20021158A1 (es) | 2003-03-03 |
| PT1389183E (pt) | 2010-04-26 |
| ATE459598T1 (de) | 2010-03-15 |
| CN1509269A (zh) | 2004-06-30 |
| DE60235536D1 (de) | 2010-04-15 |
| AR035891A1 (es) | 2004-07-21 |
| EP1389183A1 (en) | 2004-02-18 |
| WO2002092556A1 (en) | 2002-11-21 |
| US20040127533A1 (en) | 2004-07-01 |
| BR0209386A (pt) | 2004-07-06 |
| CA2443721A1 (en) | 2002-11-21 |
| EP1389183B1 (en) | 2010-03-03 |
| US7109203B2 (en) | 2006-09-19 |
| JP4150597B2 (ja) | 2008-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2340664T3 (es) | Derivados de sulfonamidas. | |
| ES2308821T3 (es) | Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida. | |
| CN105793253B (zh) | 自分泌运动因子抑制剂化合物 | |
| ES2291642T3 (es) | Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih. | |
| TWI576331B (zh) | 治療顯影劑引起之腎病變的方法 | |
| ES2363109T3 (es) | DERIVADOS DE PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE MAPK p38alfa. | |
| JP6317320B2 (ja) | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 | |
| HU230316B1 (hu) | N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| BRPI0615881A2 (pt) | combinações compreendendo um inibidor do receptor de vegf e um acentuador de penetração | |
| CA2870666A1 (en) | Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity | |
| BRPI0611522A2 (pt) | composto inibidor de enzima, seu uso, composição farmacêutica e método de inibição de atividade de uma enzima hdac | |
| ES2712048T3 (es) | Derivado de alquilamina | |
| BR112013006594B1 (pt) | Composto ciclopropano antagonista de receptor da orexina e composição farmacêutica | |
| NZ506598A (en) | Methods for treating conditions mediated by integrin alpha-and beta subunits, aka the vitronectin receptor | |
| CZ9904234A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
| ES2628730T3 (es) | Inhibidores de proteasa | |
| JP2022500471A (ja) | キヌクリジン−３−オン化合物および癌治療へのその使用 | |
| US6197797B1 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| EP1161280A1 (en) | Use of an integrin antagonist and a chemotherapeutic agent in the treatment of neoplasia | |
| JP6795525B2 (ja) | 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用 | |
| JP2022538074A (ja) | タンパク質分解のための化合物、組成物、および方法 | |
| US20220402867A1 (en) | Sulfo-substituted biaryl compound or salt thereof, preparation method therefor, and use thereof | |
| US6172256B1 (en) | Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof | |
| JP2023518262A (ja) | Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及び使用 | |
| ES2836768T3 (es) | Derivados del éster bisfenilbutanoico sustituidos como inhibidores de nep |