JP6795525B2 - 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
本発明は一般的に、アリールスルホンアミド化合物のような、炭酸脱水酵素IX(CAIX)およびXII(CAXII)阻害剤の分野、ならびにCAIXおよびCAXIIに関連する疾患を含む種々のヒト疾患の処置および/または予防、特に低酸素に関連する癌および転移の処置、および哺乳動物における癌幹細胞の枯渇におけるそのような化合物の使用に関する。
低酸素は固形癌の生物学的および臨床的に関連する特徴であり、その存在は腫瘍の表現型、癌の進行、転移について重要な意義を有し、多くのタイプの固形腫瘍における予後不良と相関する(Chaudary and Hill, Breast Dis. 2006-2007, 26:55-64; Milani and Harris, Eur. J. Cancer, 2008, 44(18):2766-2773)。低酸素はまた、放射線療法および化学療法での従来の処置に対する腫瘍の耐性と関連する。低酸素環境は癌の上皮間葉転換(EMT)を促進し、転移能の増加をもたらすことが知られている。それはまた、自己再生能力を含む腫瘍開始特性を有する癌細胞のサブセットである癌幹細胞(CSC)に対するニッチ環境および現在の抗癌治療法に対する耐性を提供する(Scheel and Weinberg, Semin. Cancer Biol., 2012, 22(5-6):396-403)。重要なことには、これらの攻撃性の、処置耐性の腫瘍細胞の効率的根絶ができないことにより、癌の真に致命的な面である再発および遠隔転移がもたらされる。
R1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアルコキシであり;
R2、R3、R4およびR5は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり;
R6、R7、R8およびR9は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり;
Lは直接結合または(C(R10)2)pであり;
n=1、2または3であり;そして
p=1〜4であり;
R10はそれぞれ同一であるかまたは異なり、独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する(ただし、式(I)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−4−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]−ベンゼンスルホンアミドではない)。
の構造により表される、式(I)の化合物を提供する。
の化合物を提供する(ただし、式(II)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−3−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]ベンゼンスルホンアミドではない)。
定義
本明細書で命名される特定の化学基の前には、その特定した化学基に見られる炭素原子の総数を示す簡略表記が先行する。例えば;C7〜C12アルキルは、以下に定義されるように、合計7〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、C4〜C12シクロアルキルアルキルは、以下に定義するように、合計4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す。簡略表記における炭素の総数は、記載された基の置換基に存在する炭素を含まない。
「アミノ」とは、−NH2基をいう。
「シアノ」とは、−CN基をいう。
「ニトロ」とは、−NO2基をいう。
「オキソ」とは、=O置換基をいう。
「チオキソ」とは、=S置換基をいう。
「アルキル」とは、非置換であるとき、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を有し、単結合により残りの分子に結合する直鎖または分岐の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などをいう。本明細書において特に明記されない限り、アルキル基は場合により、以下の基:アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OR14、−OC(O)R14、−N(R14)2、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)2、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)tR16)(ここでtは1〜2である)、−S(O)tOR16(ここでtは1〜2である)、−S(O)tR16(ここでtは0〜2である)および−S(O)tN(R14)2(ここでtは0〜2である)の一つにより置換されていてよく、ここでR14はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(場合により1以上ハロ基で置換されていてよい)、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;R16はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、特に示されていない限り、上記置換基はそれぞれ、非置換である。従って、「アルキル」は非置換および置換アルキルを含む。
(i)哺乳動物において疾患または状態が発症するのを、特に、そのような哺乳動物がその状態になりやすいが、またそれを有するとして診断されていないとき、予防すること;
(ii)疾患または状態を阻害すること、すなわち、その進行を止めること;または
(iii)疾患または状態を回復させること、すなわち、疾患または状態の退行をもたらすこと。
ある実施態様は、式(I):
R1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアルコキシであり;
R2、R3、R4およびR5は同一であるか異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり;
R6、R7、R8およびR9は同一であるか異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり;
Lは直接結合または(C(R10)2)pであり;
n=1、2または3であり;そして
p=1〜4であり;
R10はそれぞれ、同一であるか異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物もしくはプロドラッグを提供する(ただし、式(I)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−4−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]−ベンゼンスルホンアミドではない)。
R1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアルコキシであり;
R6、R7、R8およびR9は同一であるか異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり;
Lは直接結合または(C(R10)2)pであり;
p=1〜4であり;そして
R10はそれぞれ、同一であるか異なり、かつ独立して水素またはアルキルである〕
の構造で表される式(I)の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはプロドラッグを提供する(ただし、式(I)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−4−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]−ベンゼンスルホンアミドではない)。
4−(3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(p−トリル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−イソプロピルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−シアノフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;または
4−(3−(4−アセチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド。
4−(3−シクロペンチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−シクロヘキシル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;または
4−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド。
R1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシであり;
R2、R3、R4およびR5は同一であるか異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり;
R6、R7、R8およびR9は同一であるか異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルである;
Lは直接結合または(C(R10)2)pであり;
n=1、2または3であり;そして
p=1〜4であり;
R10はそれぞれ、同一であるか異なり、独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する(ただし、式(II)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−3−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]−ベンゼンスルホンアミドではない)。
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、CAIXまたはCAXII個々のまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性により媒介される疾患および状態、好ましくは血管新生および/または細胞増殖ならびに転移により特徴付けられるものに関連する疾患および状態、ならびに特に癌に関連する疾患および状態などの処置および/または予防のための化合物、医薬組成物ならびにそのために化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。
本発明はまた、本明細書に開示される式(I)、(Ia)または(II)のいずれか一つの化合物を含む医薬組成物に関する。ある実施態様において、本発明は薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与されたとき、CAIXまたはCAXIIの個々のまたはそれらのいずれかの組合せの活性を調節するために、もしくは血管新生および/または細胞増殖および遊走、および特に癌などに関連する疾患を処置するために有効な量で式(I)、(Ia)または(II)の化合物を含む組成物に関する。そのような組成物のある実施態様において、患者は本発明の前記化合物の投与前にCAIXを発現する固形腫瘍を有し、本発明の化合物は、CAIXの過剰発現を調節または阻害するために有効な量で存在する。
同位体富化は、ある元素の同位体の相対的な存在量が変化し、その結果ある特定の同位体が富化され、他の同位体の形態が枯渇した元素の形態を製造する方法である。薬剤の同位体富化は、以下の用途:不必要な代謝物の削減または排除;親薬剤の半減期の増加;所望の効果を達成するために必要な用量数の減少;所望の効果を達成するために必要な用量の減少;もし形成されていれば、活性な代謝物の形成の増加;および/または特定の組織における有害な代謝物の産生の減少で使用され、ならびに/または併用療法を目的とするか否かにかかわらず、併用療法のためにより有効な薬剤および/もしくはより安全な薬剤を作り出す。
以下の記載において、記載された式の置換基および/または可変基の組合せは、そのような寄与が安定な化合物をもたらす場合に限り、認められると解される。
製造1
2−ブロモ−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−クロロ−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((3−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((3,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
N−(4−スルファモイルフェニル)−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)−アセトアミドの製造
2−(シクロペンチルアミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−(シクロヘキシルアミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド製造
2−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
N−(4−スルファモイルフェニル)−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)アセトアミド
2−((4−フルオロベンジル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((2−イソプロピルフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((4−ブトキシフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
N−(4−スルファモイルフェニル)−2−(P−トリルアミノ)アセトアミドの製造
2−((2−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド
2−((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((4−ブトキシ−2−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
2−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−N−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの製造
4−((2−ブロモエチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((3−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((3,5−ジメチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−(シクロペンチルアミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−(シクロヘキシルアミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−フルオロベンジル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((2−イソプロピルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−ブトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−(P−トリルアミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((2−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−ブトキシ−2−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−(2−メトキシエトキシ)アニリンの製造
2,4−ジフルオロアニリンの製造
2−フルオロ−4−メトキシアニリンの製造
4−ブトキシ−2−フルオロアニリンの製造
4−((2−((4−シアノフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−((2−((4−アセチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−ブトキシ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンの製造
4−(3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−シクロペンチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−シクロヘキシル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(2−イソプロピルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−ブトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−シアノフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−アセチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(2−オキソ−3−(P−トリル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−(3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4−((2−((3−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドに変えて4−((2−((4−ブトキシ−2−フルオロフェニル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率54%で得た。:δ 7.82−7.74(m、4H)、7.60−7.46(m、1H)、7.46−7.36(m、1H)、7.24(brs、2H)、4.06−3.94(m、4H)。MS(ES−、m/z):368.1(M−1)。
以下の化合物は実施例1に記載の方法と同様の方法により製造できる:
実施例29
炭酸脱水酵素阻害活性の評価
CA−触媒CO2水和活性をアッセイするために、Applied Photophysics社のストップト・フロー装置を使用した。極大吸収557nmで作用するフェノールレッド(0.2mM)を指示薬として、(イオン強度を一定に維持するために)20mMのHepes(pH7.4)および20mMのNaBF4とともに使用し、10〜100秒間のCA−触媒CO2水和反応の初速度を測定した。速度論的パラメータおよび阻害定数を決定するために、CO2濃度を1.7〜17mMまで変動させた。各阻害剤について、初期速度を決定するために反応の最初の5〜10%の少なくとも6つのトレースを使用した。非触媒速度を同様の方法で決定し、全体の観測された速度から減じた。阻害剤の原液(10mM)を蒸留脱イオン水で調製し、その後蒸留脱イオン水で0.01nMまで希釈した。E−I複合体を形成させるために、アッセイ前に阻害剤および酵素溶液を一緒に室温で15分間プレインキュベートした。PRISM 3を使用して非線形最小二乗法により阻害定数を得ており、一方非阻害酵素についての速度論的パラメータはLineweaver−Burkプロットに由来しており、少なくとも3つの異なる決定からの平均を表す。
細胞培養および低酸素曝露
ルシフェラーゼ発現マウス乳癌細胞株4T1、66cl4および67NR、ならびにヒト乳癌細胞株MDA−231およびMDA−231 LM2−4の取得、発生および培養は、以前に記載されている(Lou et al, (2008) Dev Dyn 237:2755-2768; Lou et al, (2011) Cancer Res, 71:3364-3376)。低酸素での培養については、細胞を密封嫌気性ワークステーション内の加湿インキュベーターで、37℃で1%のO2および5%のCO2で残りはN2に維持した。
安定な細胞の発生
製造業者の指示に従って、LipofectAMINEPLUSTM(Invitrogen Life Technologies)を使用して90%コンフルエント細胞にマウスCAIXおよび非サイレンシング配列を標的化するshRNAmirベクター(Open Biosystems)を導入した。プロマイシンの事前の使用により、ハイグロマイシンを使用してトランスフェクト細胞を選択した。安定なshCAIXクローンは、限定希釈クローニングにより由来する。細胞へのCAIXの導入(再導入)について、ヒトCAIXを4T1細胞に導入し、その後同様の方法およびゼオチンを選択のために使用した。
細胞外pHの測定
細胞を60mmの皿に適切な濃度(4T1細胞およびそのトランスフェクト誘導体については1x104細胞/cm2、66cl4細胞については2x104細胞/cm2、67NR細胞およびそのトランスフェクト誘導体については1x104細胞/cm2)で播種し、一晩回復させた。その後標準的な体積の3mlの新鮮な培地/皿を添加し、細胞を酸素正常状態(空気+5% CO2)または低酸素状態(1% O2および5% CO2で残りは窒素)で72時間インキュベートした。酸素正常状態および低酸素状態で培養させた培養物が培地回収時に同様の状態であり、かつ同様の細胞数を含むよう注意した。回収した培地を37℃に保ち、直ちにデジタルpHメーターを用いてpHを測定した。所定の細胞株の細胞数が両方の環境条件で同等であることを確認するために、細胞カウントを実施した。qRT−PCRおよびウエスタンブロット解析のために、細胞を氷上で採取した。
細胞増殖アッセイ
製造業者の指示に従い、MTT細胞増殖キット(Roche Applied Science)を用いて細胞増殖を測定した。細胞を5x103細胞/cm2の濃度で96ウェルプレートに播種し、一晩放置した。並行サンプルをその後、アッセイを実施する前に正常酸素状態および低酸素状態で48〜72時間インキュベートした。
3Dマトリゲル浸潤アッセイ
「オントップ」マトリゲル培養物アッセイを、以前に記載のように(Lee et al,(2007) Nat Methods 4:359-365)実施した。簡潔には、MDA−231 LM2−4 Luc+細胞(1.5x104細胞/cm2)を最終濃度の2倍の阻害剤を含む100μl/ウェルの増殖培地に再懸濁し、予めマトリゲルでコーティングした8ウェルチャンバースライドに播種した。ウェルの中心で細胞が凝集するのを防ぐために、10〜15分ごとに左右交互に撹拌しながら45分間接触させた。10%マトリゲルを含む追加の100μl/ウェルの培地を細胞に添加し、培養物を低酸素状態で4日間インキュベートした。画像を取得し、培養物をLee et al, (2007) Nat Methods 4:359-365で説明されている「全体培養物固定」方法論を使用してTUNELに固定した。
同系同所性腫瘍および本態性転移
以前に記載されたように(Lou et al,(2011) Cancer Res 71:3364-3376; Lou et al,(2008) Dev Dyn 237:2755-2768)、4T1細胞(1x106)または67NR細胞(2x106)を7〜9週齢の雌性BALB/cマウス第四乳房脂肪体に同所的に移植した。この桁の細胞数の注入はこれらの腫瘍の増殖に対して標準的であり、他の腫瘍増殖のモデル(Erler, JT. Bennewith, KL,. Icolau, M. Nature 440: 1222-1226)において使用される細胞数よりも少ない。原発性腫瘍増殖比は、修飾楕円式(LxW2)/2を使用してキャリパー測定から計算した。以前に記載された生物発光イメージング(Ebos et al.,(2009) Cancer Cell 15:232-239.;Lou et al.,(2008) Dev Dyn 237:2755-2768)を使用して観察および定量化した。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
項1.式(I):
R 1 はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシであり;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり;
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり;
Lは直接結合または(C(R 10 ) 2 ) p であり;
n=1、2または3であり;そして
p=1〜4であり;
R 10 はそれぞれ同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ;ただし、式(I)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−4−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]−ベンゼンスルホンアミドではない。
項2.nが1であり、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 がそれぞれ水素であり、式(Ia):
R 1 はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシであり;
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり;
Lは直接結合または(C(R 10 ) 2 ) p であり;
p=1〜4であり;そして
R 10 はそれぞれ同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
の構造により表される式(I)の化合物、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ;ただし、式(I)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−4−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]−ベンゼンスルホンアミドではない。
項3.R 1 がアリールであり、Lが直接結合またはメチレン(−CH 2 −)である、項1または2に記載の化合物。
項4.R 1 がハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シアノおよびアセチルから成る群から選択される1以上の置換基により置換されたアリールである、項1〜3のいずれかに記載の化合物。
項5.項3または4に記載の化合物であって、以下の化合物:
4−(3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(p−トリル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−イソプロピルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−シアノフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;または
4−(3−(4−アセチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
である、化合物。
項6.R 1 がシクロアルキルであり、Lが直接結合またはメチレン(−CH 2 −)である、項1または2に記載の化合物。
項7.項6に記載の化合物であって、以下の化合物:
4−(3−シクロペンチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−シクロヘキシル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;または
4−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
である、化合物。
項8.R 1 がヘテロアリールであり、Lが直接結合またはメチレン(−CH 2 −)である、項1または2に記載の化合物。
項9.4−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドである、項8に記載の化合物。
項10.式(II):
R 1 はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシ;であり
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり;
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり;
Lは直接結合または(C(R 10 ) 2 ) p であり;
n=1、2または3であり;そして
p=1〜4であり;
R 10 はそれぞれ同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ;ただし、式(II)の化合物は4−[3−[cis−4−(アミノメチル)−3−(3−クロロフェニル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]−ベンゼンスルホンアミドではない。
項11.項1〜10のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
項12.治療有効量の項1〜10のいずれかに記載の化合物または項11に記載の医薬組成物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における固形腫瘍増殖、浸潤および/または腫瘍転移を抑制するための方法。
項13.癌が星状細胞腫/神経膠芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、食道腺癌、消化管間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵管腺癌、腎細胞癌、甲状腺癌または子宮内膜癌である、治療有効量の項1〜10のいずれかに記載の化合物または項11に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、前記癌を有する哺乳動物を処置するための方法。
項14.癌を有する哺乳動物の処置が転移を減少させるまたは排除することを含む、項13に記載の方法。
項15.追加の化学治療剤または他の抗癌剤を投与することをさらに含む、項13または項14に記載の方法。
項16.哺乳動物の癌幹細胞集団を項1〜10のいずれかに記載の化合物または項11に記載の医薬組成物と接触させることを含む、哺乳動物の癌幹細胞集団において癌幹細胞を枯渇させるための方法。
項17.低酸素癌細胞を項1〜10のいずれかに記載の化合物または項11に記載の医薬組成物と接触させることを含む、低酸素癌細胞において細胞死を誘導させる方法。
項18.哺乳動物における固形腫瘍増殖、浸潤および/または腫瘍転移を抑制するための、項1〜10のいずれかに記載の化合物および項11に記載の医薬組成物の使用。
項19.腫瘍増殖、浸潤および/または腫瘍転移が固形腫瘍または液体腫瘍である、項18に記載の使用。
項20.星状細胞腫/神経膠芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、食道腺癌、消化管間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵管腺癌、腎細胞癌、甲状腺癌または子宮内膜癌を処置するための、項1〜10のいずれかに記載の化合物および項11に記載の医薬組成物の使用。
項21.低酸素癌細胞における細胞死を誘導するための、項1〜10のいずれかに記載の化合物および項11に記載の医薬組成物の使用。
Claims (11)
- 式(Ia):
R1は無置換シクロアルキル、置換単環式アリールまたは置換ピリジニルであり;
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ水素であり;
Lは直接結合またはメチレンである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体、その同位体が富化された誘導体、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シアノおよびアセチルから成る群から選択される1以上の置換基により置換された単環式アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R 1 が置換フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、以下の化合物:
4−(3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(p−トリル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−イソプロピルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−ブトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(4−シアノフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;または
4−(3−(4−アセチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、以下の化合物:
4−(3−シクロペンチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−シクロヘキシル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;または
4−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
である、化合物。 - 4−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における腫瘍増殖、浸潤および/または腫瘍転移を抑制するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 腫瘍増殖、浸潤および/または腫瘍転移が固形腫瘍または液体腫瘍である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 星状細胞腫/神経膠芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、食道腺癌、消化管間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵管腺癌、腎細胞癌、甲状腺癌または子宮内膜癌を処置するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 低酸素癌細胞における細胞死を誘導するための、請求項7に記載の医薬組成物。
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