BR112018000065B1 - Compostos de aril sulfonamida como inibidores de anidrase carbônica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos no tratamento de câncer - Google Patents

Compostos de aril sulfonamida como inibidores de anidrase carbônica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos no tratamento de câncer Download PDF

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Abstract

compostos de aril sulfonamida como inibidores de anidrase carbônica e seu uso terapêutico. divulgados aqui são compostos tendo a estrutura seguinte úteis como inibidores de anidrase carbônica ix (caix) e xii e particularmente úteis para reduzir ou eliminar metástases.

Description

Fundamentos Campo Técnico
[001]A presente divulgação geralmente se refere ao campo de inibidores de anidrase carbônica IX (CAIX) e XII (CAXII), tais como compostos de aril sulfonamida e uso de tais compostos no tratamento e/ou prevenção de várias doenças humanas, incluindo aquelas relacionadas a CAIX e CAXII, especialmente no tratamento de câncer relacionado a hipóxia e metástase e à supressão de células-tronco cancerígenas em mamíferos.
Descrição da Técnica Relacionada
[002]Hipóxia é uma característica biologicamente e clinicamente relevante de canceres sólidos e sua presença tem implicações importantes para o fenótipo do tumor, progressão do câncer, metástase e é correlacionada com a prognose deficiente em muitos tipos de tumores sólidos (Chaudary e Hill, Mama Dis. 2006 - 2007, 26:55 - 64; Milani e Harris, Eur. J. Cancer, 2008, 44(18):2766 - 2773). Hipóxia também é associada com a resistência de tumores a tratamento convencional com radioterapia e quimioterapia. Um ambiente hipóxico é conhecido promover transição epitelial a mesenquimal (EMT) de células cancerígenas, levando à propensão metastática aumentada. Isto também fornece um ambiente especial para células-tronco cancerígenas (CSCs), um subconjunto de células cancerígenas com propriedades de iniciação de tumor, incluindo a capacidade de auto-renovação e resistência a terapias anticâncer correntes (Scheel e Weinberg, Semin. Cancer Biol., 2012, 22(5 - 6):396 - 403). Importantemente, a incapacidade de erradicar eficazmente estas células tumorais agressivas, resistentes ao tratamento resulta na reincidência e metástase distante, os aspectos verdadeiramente fatais do câncer.
[003]A capacidade de células cancerígenas de adaptar às condições inerentemente hostis de baixo teor de oxigênio fornece uma vantagem seletiva comparado a células normais e suporta sua expansão e disseminação (Sedlakova et al., Front. Physiol., 2014, 4:400). A adaptação de células cancerígenas à hipóxia envolve a ativação da cascata de sinalização de HIF-1α (Lendhal et al., Nat. Rev. Genet., 2009, 10(12):821 - 32), culminando na regulação a jusante de vários processos celulares críticos, incluindo a indução de uma mudança glicolítica (Sedlakova et al., Front. Physiol., 2014, 4:400; Gatenby e Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2008, 8(1):56 - 61; Neri e Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767 - 77) que leva à produção aumentada de metabólitos ácidos, incluindo ácido láctico, prótons e dióxido de carbono (CO2) (Parks et al., J. Cell Physiol., 2011, 226(2):299 - 308). Para evitar a acidose intracelular prolongada, a presença da qual rapidamente afeta as funções celulares vitais para a sobrevivência de células, (Gatenby e Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891 - 899; Neri e Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767 - 77) células tumorais ativam uma rede de proteínas e sistemas tamponantes que funcionam para manter a homeostase do pH (Gatenby e Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891 - 899; Neri e Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767 - 77; Fang et al., Semin. Cancer Biol., 2008, 18(5):330 - 7; Gatenby e Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2008, 8(1):56 - 61). As anidrases carbônicas exofaciais, ligadas à membrana, especialmente CAIX e CAXII associadas ao tumor, são componentes críticos deste sistema regulador de pH (Neri e Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767 - 77; Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168 - 81; McDonald et al., Oncotarget., 2012, 3(1):84 - 97).
[004]CAIX é uma metaloenzima induzível por HIF-1α, de superfície celular que funciona para catalisar a hidratação reversível de CO2 a bicarbonato (HCO3-) e prótons (H+) (Gatenby e Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2008, 8(1):56 - 61). Em tumores hipóxicos, CAIX permite a manutenção do pH favorável para a sobrevivência e crescimento de células cancerígenas e simultaneamente participa na acidificação extracelular, facilitando a migração, invasão e metástase de célula tumoral (Swietach et al., J. Biol. Chem., 2009, 284(30):20299 - 310; Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168 - 81). Além disso, suprimir CAIX ou inibir sua atividade resulta na supressão de células-tronco cancerígenas e inibição de EMT. Portanto, inibir a atividade de CAIX interfere com a regulação do pH, reduzindo a sobrevivência de células cancerígenas (especialmente células-tronco cancerígenas) e atenuando a invasão, finalmente inibindo o crescimento e metástase do tumor (Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168 - 81; Lou et al., Cancer Res., 2011, 71(9):3364 - 76). A expressão de CAIX é altamente restrita em tecido humano normal, mas a superexpressão em tumores sólidos é associada com a prognose deficiente em muitos canceres incluindo pulmão, cólon, mama, cérvix, bexiga, pâncreas, ovários, cérebro, cabeça e pescoço e cavidade oral. Além disso, estudos clínicos revelaram uma correlação entre a expressão de CAIX e doença metastática (Lou et al., Cancer Res., 2011, 71(9):3364 - 76; Loncaster et al., Cancer Res., 2001, 61(17):6394 - 9; Kim et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2006, 132(5):302 - 8; De Schutter et al., BMC Cancer, 2005, 5:42; Liao et al., Gynecol. Oncol., 2010, 116(3):452 - 8.; Garcia et al., Hum. Pathol., 2007, 38(6):830 - 41).
[005]CAIX é um alvo atrativo para a terapia anticâncer por várias razões. Ela é seletivamente expressada na superfície extracelular de células tumorais e mostra expressão altamente restrita em tecido normal (Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168 - 81). Ela é um regulador funcional de processos críticos para o crescimento e metástase do tumor, incluindo regulação do pH, sobrevivência e adesão/migração. Além disso, o silenciamento genético de CAIX em modelos de tumor pré-clínicos in vivo demonstrou a necessidade de CAIX quanto ao crescimento de tumores hipóxicos e sua metástase (Chiche et al., Cancer Res., 2009, 69(1):358 - 368; Lou et al., Cancer Res., 2011, 71(9):3364 - 76; McIntyre et al., Clin. Cancer Res.,2012, 18(11):3100 - 11).
[006]Análogo a CAIX, CAXII é uma anidrase carbônica exofacial, ligada à membrana que catalisa a hidratação reversível de dióxido de carbono (Gatenby e Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891 - 899; Wykoff et al., Am. J. Pathol., 2001, 158(3):1011 - 9). Similar a CAIX, sua expressão é limitada no tecido normal, mas ela é expressada em muitos tipos de câncer humano, incluindo pancreático, colorretal, oral, de cérebro, pulmão, ovário, mama e linfoma de célula T e provavelmente também está envolvido na regulação do pH e sobrevivência de células cancerígenas (Watson et al., Br. J. Cancer, 2003, 88(7):1065 - 70; Wykoff et al., Am. J. Pathol., 2001, 158(3):1011 - 9; Gondi et al., Cancer Res., 2013, 73(21):6494 - 503; Ilie et al., Lung Cancer, 2013, 82(1):16 - 23; Gatenby & Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891 - 899). É notável que a co-expressão de CAIX e CAXII é evidente em alguns tipos de canceres, sugerindo que um grau de redundância pode existir entre CAIX e CAXII nestes casos (McIntyre et al., Clin. Cancer Res., 2012, 18(11):3100 - 11). Em tipos de câncer onde ambas as isoformas são expressadas ou onde a inibição de CAIX potencialmente resulta em compensação parcial por CAXII, a inibição seletiva concorrente de ambos os alvos pode ser necessária.
SUMÁRIO
[007]A presente divulgação fornece derivados de aril sulfonamida que são capazes de inibir a atividade de CAIX e CAXII. Métodos de usar tais derivados para inibir a atividade de CAIX e CAXII e composições farmacêuticas compreendendo tais derivados também são divulgados.
[008]*Uma forma de realização fornece um composto da Fórmula (I): em que: R1 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, arila, heterociclila, heteroarila ou alcóxi; R2, R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, halo ou haloalquila; R6, R7, R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, halo ou haloalquila; L é uma ligação direta ou (C(R10)2)p; n = 1, 2 ou 3; e p = 1 a 4; cada R10 é o mesmo ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila; um estereoisômero, enantiômero ou tautômero deste, um derivado isotopicamente enriquecido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma composição farmacêutica deste ou um pró-fármaco deste, contanto que o composto da Fórmula (I) não seja 4-[3-[cis-4-(aminometil)-4-(3-clorofenil)cicloexil]-2-oxo-1-imidazolidinil]-benzenossulfo namida.
[009]Uma outra forma de realização fornece um composto da Fórmula (I), em que n é 1 e R2, R3, R4, R5 são todos hidrogênio e o composto é representado por uma estrutura da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia) em que R1, R6, R7, R8, R9, R10, L e p são como definidos como acima.
[010]Uma outra forma de realização fornece compostos da Fórmula (II): Fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L, n e p são como definidos acima, contanto que o composto da Fórmula (II) não seja 4-[3-[cis-4-(aminometil)-3-(3-clorofenil)cicloexil]-2-oxo-1-imidazolidinil]benzenossulfo namida.
[011]Ainda uma outra forma de realização fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[012]Outras formas de realização oferecem métodos para tratar tumores sólidos expressando CAIX compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (II) ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[013]Em formas de realização mais específicas, o câncer pode ser, sem limitação, astrocitoma/glioblastoma, câncer de bexiga, câncer de mama, carcinoma colorretal, adenocarcinoma esofágico, tumores estromais gastrointestinais, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, melanoma, câncer ovariano, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células renais, câncer da tireoide ou câncer do endométrio uterino.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO Definições
[014]Certos grupos químicos mencionados aqui são precedidos por uma notação estenográfica indicando o número total de átomos de carbono que devem ser encontrados no grupo químico indicado. Por exemplo, alquila C7-C12 descreve um grupo alquila, como definido abaixo, tendo um total de 7 a 12 átomos de carbono e cicloalquilalquila C4-C12 descreve um grupo cicloalquilalquila, como definido abaixo, tendo um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na notação estenográfica não inclui carbonos que podem existir em substituintes do grupo descrito.
[015]Consequentemente, como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, a menos que especificado ao contrário, os termos seguintes têm o significado indicado:
[016]“Amino” se refere ao radical -NH2.
[017]“Ciano” se refere ao radical -CN.
[018]“Nitro” se refere ao radical -NO2.
[019]“Oxo” se refere a ao substituinte =O.
[020]“Tioxo” se refere ao substituinte =S.
[021]“Alquila” se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada, quando não substituído, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a doze átomos de carbono, preferivelmente um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma ligação única, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila) e semelhantes. A menos que estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um dos grupos seguintes: alquenila, amino, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, -OR14, -OC(O)R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tR16 (onde t é 0 a 2) e -S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a menos que de outro modo indicado. Assim, “alquila” inclui alquila não substituído e substituído.
[022]“Alquenila” se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada quando não substituído, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze átomos de carbono, preferivelmente um a oito átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma ligação única, por exemplo, etenila, prop-1-enila, mas-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila e semelhantes. A menos que estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído por um dos grupos seguintes: alquila, amino, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR14, -OC(O)R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tR16 (onde t é 0 a 2) e -S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e onde cada um dos substituintes acima é não substituído. Assim, “alquenila” inclui alquenila não substituído e substituído.
[023]“Alquileno” e “cadeia de alquileno” se referem a uma cadeia de hidrocarboneto bivalente reta ou ramificada, ligando o restante da molécula a um grupo de radical, consistindo somente em carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, preferivelmente tendo de um a oito carbonos, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e semelhantes. A cadeia de alquileno pode ser ligada ao restante da molécula e ao grupo de radical através de um carbono dentro da cadeia ou através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
[024]“Alcóxi” se refere a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical alquila como definido acima. A parte alquila do radical alcóxi pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um radical alquila. Em particular, a porção alquila do alcóxi pode ser substituída ainda com amino, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, hidróxi, nitro ou alcóxi.
[025]“Aril” se refere a sistema de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico, quando não substituído, consistindo apenas em hidrogênio e carbono e contendo de 6 a 19 átomos de carbono, preferivelmente 6 a 10 átomos de carbono, onde o sistema de anel pode ser parcialmente ou completamente saturado. Grupos arila incluem, mas não são limitados a grupos tais como fluorenila, fenila e naftila. A menos que estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “arila” ou o prefixo “ar-“ (tal como em “aralquila”) é significado incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, amino, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14,R15-OC(O)-R14,-R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (onde t é 1 a 2),--R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (onde t é 0 a 2) e -R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e onde cada um dos substituintes acima é não substituído. Assim, “arila” inclui arila não substituído e substituído.
[026]“Aralquila” se refere a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é um radical alquila como definido acima e Rb é um ou mais radicais arila como definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e semelhantes. A parte arila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte alquila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.
[027]“Aralquenila” se refere a um radical da fórmula -RcRb onde Rc é um radical alquenila como definido acima e Rb é um ou mais radicais arila como definido acima, que podem ser opcionalmente substituídos como descrito acima. A parte arila do radical aralquenila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte alquenila do radical aralquenila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquenila.
[028]“Cicloalquila” se refere a um radical hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico não aromático estável, quando não substituído, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente tendo de três a doze átomos de carbono e que é saturado ou insaturado e ligado ao restante da molécula por uma ligação única, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decalinila e semelhantes. A menos que de outro modo estabelecido especificamente no relatório descritivo, o termo “cicloalquila” é significado incluir radicais cicloalquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, amino, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15C(O)R14, -R15C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (onde t é 0 a 2) e -R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e onde cada um dos substituintes acima é não substituído. Assim, “cicloalquila” inclui cicloalquila não substituído e substituído.
[029]“Cicloalquilalquila” se refere a um radical da fórmula -RaRd onde Ra é um radical alquila como definido acima e Rd é um radical cicloalquila como definido acima. A parte cicloalquila do radical cicloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um radical cicloalquila. A parte alquila do radical cicloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um radical alquila.
[030]“Halo” se refere a bromo, cloro, fluoro ou iodo.
[031]“Haloalquila” se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima. Um ou mais carbonos do radical alquila podem ser substituídos por um ou mais radicais halo. Exemplos de haloalquila incluem, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila, 3-bromo-2-fluoro-propila, 1-bromometil-2-bromoetila e semelhantes. A parte alquila do radical haloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.
[032]“Heterociclila” se refere a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável incluindo, como átomos no anel, pelo menos um átomo de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para propósitos desta divulgação, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; e o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser parcialmente ou completamente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A menos que estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “heterociclila” é significado incluir radicais heterociclila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, amino, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (onde t é 0 a 2) e -R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada; e cada R16 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e onde cada um dos substituintes acima é não substituído. Heterociclila, como definido aqui, pode ser monovalente ou bivalente. Quando o heterociclila é um substituinte de uma outra porção, o heterociclila é monovalente, o que significa que o heterociclila é conectado à outra porção por um único átomo no anel. Um exemplo de um heterociclila monovalente pode ser encontrado no radical de heterociclilalquila, em que um grupo heterociclila é um substituinte de um grupo alquila. Quando heterociclila é uma porção ligadora, o heterociclila é um radical bivalente. Assim, “heterociclila” inclui heterociclila não substituído e substituído.
[033]“Heterociclilalquila” se refere a um radical da fórmula -RaRe onde Ra é um radical alquila como definido acima e Re é um radical heterociclila como definido acima e se o heterociclila é um heterociclila contendo nitrogênio, o heterociclila pode ser ligado ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A parte alquila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila. A parte heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclila.
[034]“Heteroarila” se refere a um radical de anel aromático de 5 a 18 membros incluindo, como átomos no anel, pelo menos um átomo de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para propósitos desta divulgação, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; e o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzotiadiazolila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienil (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila. A menos que estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “heteroarila” é significado incluir radicais heteroarila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, amino, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (onde t é 0 a 2) e -R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada; e cada R16 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e onde cada um dos substituintes acima é não substituído. Heteroarila, como definido aqui, pode ser monovalente ou bivalente. Quando heteroarila é um substituinte de uma outra porção, o heteroarila é monovalente, o que significa que o heteroaril é conectado à outra porção por um único átomo no anel. Um exemplo de um heteroarila monovalente pode ser encontrado no radical de heteroarilalquila, em que um grupo alquila é substituído com um grupo heteroarila. Quando heteroarila é um ligador, o heteroarila é um radical bivalente. Assim, “heteroarila” inclui heteroarila não substituído e substituído.
[035]“Heteroarilalquila” se refere a um radical da fórmula -RaRf onde Ra é um radical alquila como definido acima e Rf é um radical heteroarila como definido acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila. A parte alquila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.
[036]“Pró-fármacos” se refere a um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise a um composto biologicamente ativo de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II). Assim, o termo “pró-fármaco” se refere a um precursor metabólico de um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) que é farmaceuticamente aceitável; este também é referido como um “composto precursor”. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um sujeito em necessidade deste, mas é convertido in vivo a um composto ativo, isto é, o composto precursor. Pró-fármacos são tipicamente rapidamente transformados in vivo para produzir o composto precursor, por exemplo, por hidrólise em sangue. O composto de pró-fármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada em um organismo mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), páginas 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam).
[037]O termo “pró-fármaco” também é significado incluir quaisquer portadores covalentemente ligados que liberam o composto ativo da divulgação in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. Pró-fármacos de um composto da divulgação podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentes no composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) em um tal modo que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, ao composto precursor. Pró-fármacos incluem compostos de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero, cliva para restaurar o grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a acetato, formiato e benzoato e fosfato derivados de grupos funcionais em álcool ou amina nos compostos de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II).
[038]“Composto estável” e “estrutura estável” são significados indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[039]“Mamífero” ou “sujeito mamífero” ou “sujeito” inclui seres humanos e animais domésticos, tais como gatos, cães, suíno, gado, ovelha, cabras, cavalos, coelhos e semelhantes.
[040]“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento subsequentemente descrito de circunstâncias pode ocorrer ou não e que a descrição inclui exemplos onde o dito evento ou circunstância ocorre e exemplos em que o mesmo não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituído” significa que o radical aril pode ser ou não substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos quanto radicais arila não tendo nenhuma substituição.
[041]“Portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui sem limitação qualquer adjuvante, portador, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, preservante, tintura/corante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificador que foi aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para o uso em seres humanos ou animais domésticos.
[042]“Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que mantêm a efetividade biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, mas não limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes e ácidos orgânicos tais como, mas não limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido cânfora-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e semelhantes.
[043]“Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que mantêm a efetividade biológica e propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não são limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais como resinas de amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamino, glicosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, tromethamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e semelhantes. Bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.
[044]Frequentemente as cristalizações produzem um solvato do composto da divulgação. Como usado aqui, o termo “solvato” se refere a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da divulgação com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso este em que o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente divulgação podem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, diidrato, hemiidrato, sesquiidrato, triidrato, tetraidrato e semelhantes, assim como as formas solvatadas correspondentes. O composto da divulgação pode ser solvatos verdadeiros, enquanto em outros casos, o composto da divulgação pode meramente manter a água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.
[045]Uma “composição farmacêutica” se refere a uma formulação de um composto da divulgação e um meio geralmente aceito na técnica para a liberação do composto biologicamente ativo aos mamíferos, por exemplo, seres humanos. Um tal meio inclui todos os portadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para tal.
[046]“Quantidade terapeuticamente eficaz” se refere àquela quantidade de um composto da divulgação que, quando administrado a um mamífero, preferivelmente um ser humano, é suficiente para efetuar o tratamento, como definido abaixo, de uma doença ou condição no mamífero, preferivelmente um ser humano. A quantidade de um composto da divulgação que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da condição e sua severidade e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por uma pessoa de habilidade comum na técnica tendo consideração ao seu próprio conhecimento e a esta divulgação.
[047]“Tratar” ou “tratamento” como usado aqui abrange o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, preferivelmente um ser humano, tendo a doença ou transtorno de interesse e inclui: (i) impedir que a doença ou condição ocorra em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto à condição, mas não foi ainda diagnosticado como a tendo; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, parar seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição.
[048]Como usado aqui, os termos “doença” e “condição” podem ser usados permutavelmente ou podem ser diferentes em que a enfermidade ou condição particular pode não ter um agente causativo conhecido (de modo que a etiologia não foi ainda resolvida) e, portanto, ainda não é reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado por clínicos.
[049]Os compostos da divulgação ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente divulgação é significada incluir todos os tais isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como HPLC usando uma coluna quiral. Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e a menos que especificado de outro modo, é intencionado que os compostos incluem tano isômeros geométricos E quanto Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também são intencionadas a serem incluídas.
[050]Um “estereoisômero” se refere a um composto composto dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes, que não são permutáveis. A presente divulgação considera vários estereoisômeros e misturas destes e inclui “enantiômeros”, que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra.
[051]Um “tautômero” se refere a uma mudança de próton de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula. A presente divulgação inclui tautômeros de qualquer um do ditos compostos.
[052]Um “derivado isotopicamente enriquecido” se refere a um composto em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado em natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação compreendem isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 38CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 31P, 32P e 33P e enxofre, tal como 35S. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente enriquecidos da divulgação podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas àqueles habilitados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nas Seções de Exemplos e Preparações anexas usando um reagente isotopicamente enriquecido apropriado no lugar do reagente não enriquecido previamente utilizado.
[053]O protocolo de nomenclatura química e diagramas estruturais usados aqui utilizam e contam com as características de nomenclatura química como utilizado por Chemdraw versão 12.0.2.1076 (disponível da Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA).
[054]Por exemplo, um composto of fórmula (I), como apresentado acima no Sumário desta divulgação, onde R1 é 3,4-difluorofenila, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são todos hidrogênio, L é uma ligação direta e n é 1, isto é, um composto da fórmula seguinte:4-(3-(3,4-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzeno-sulfonamida.
FORMAS DE REALIZAÇÃO DA DIVULGAÇÃO Formas de Realização
[055]Uma forma de realização fornece um composto da Fórmula (I): Fórmula (I) em que: R1 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, arila, heterociclila, heteroarila ou alcóxi; R2, R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, halo ou haloalquila; R6, R7, R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, halo ou haloalquila; L é uma ligação direta ou (C(R10)2)p; n = 1, 2 ou 3; e p = 1 a 4; cada R10 é o mesmo ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila; um estereoisômero, enantiômero ou tautômero deste, um derivado isotopicamente enriquecido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma composição farmacêutica deste ou um pró-fármaco deste, contanto que o composto da Fórmula (I) não seja 4-[3-[cis-4-(aminometil)-4-(3-clorofenil)cicloexil]-2-oxo-1-imidazolidinil]- benzenossulfonamida.
[056]Uma outra forma de realização fornece um composto da Fórmula (I), em que n é 1 e R2, R3, R4, R5 são todos hidrogênio e o composto é representado por uma estrutura da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia) em que: R1 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, arila, heterociclila, heteroarila ou alcóxi; R6, R7, R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, halo ou haloalquila; L é uma ligação direta ou (C(R10)2)p; p = 1 a 4; e cada R10 é o mesmo ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila; um estereoisômero, enantiômero ou tautômero deste, um derivado isotopicamente enriquecido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma composição farmacêutica deste ou um pró-fármaco deste, contanto que o composto da Fórmula (I) não seja 4-[3-[cis-4-(aminometil)-4-(3-clorofenil)cicloexil]-2-oxo-1-imidazolidinil]- benzenossulfonamida.
[057]Em várias formas de realização, R1 é arila, incluindo arila substituído e L é uma ligação direta ou um metileno (-CH2-).
[058]Em formas de realização mais específicas, R1 é arila substituído (por exemplo, fenila) substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila, alcóxi, heterociclila, haloalquila, ciano e acetila.
[059]Em formas de realização mais específicas, um composto da Fórmula (I) ou (Ia) é como segue: 4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2,4-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossu lfonamida; 4-(2-oxo-3-(p-tolil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3,5-dimetilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(2-oxo-3-(3,4,5-trimetoxifenil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonami da; 4-(3-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-isopropilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3,5-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3,4-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamid a; 4-(3-(4-butóxi-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-butoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-cianofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; ou 4-(3-(4-acetilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida.
[060]Em outras formas de realização, R1 é cicloalquila, incluindo cicloalquila substituído e L é uma ligação direta ou um metileno (-CH2-).
[061]Em formas de realização mais específicas, um composto da Fórmula (I) ou (Ia) é como segue: 4-(3-ciclopentil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-cicloexil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; ou 4-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida.
[062]Em outras formas de realização, R1 é heteroarila, incluindo heteroarila substituído e L é uma ligação direta ou um metileno (-CH2-).
[063]Em uma forma de realização mais específica, um composto da Fórmula (I) ou (Ia) é: 4-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida.
[064]Uma outra forma de realização fornece compostos da Fórmula (II): Fórmula (II) em que: R1 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, arila, heterociclila, heteroarila ou alcóxi; R2, R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, halo ou haloalquila; R6, R7, R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, halo ou haloalquila; L é uma ligação direta ou (C(R10)2)p; n = 1, 2 ou 3; e p = 1 a 4; cada R10 é o mesmo ou diferente e independentemente hidrogênio ou alquila; um estereoisômero, enantiômero ou tautômero deste, um derivado isotopicamente enriquecido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma composição farmacêutica deste ou um pró-fármaco deste, contanto que o composto da Fórmula (II) não seja 4-[3-[cis-4-(aminometil)-3-(3-clorofenil)cicloexil]-2-oxo-1-imidazolidinil]- benzenossulfonamida.
[065]Ainda uma outra forma de realização fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (II) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[066]Uma outra forma de realização fornece um método para suprimir o crescimento, invasão do tumor e/ou metástases tumorais em um mamífero compreendendo administrar ao dito mamífero com uma composição farmacêutica tendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II).
[067]Uma outra forma de realização fornece um método para reduzir o número ou massa de células de câncer de mama em um mamífero compreendendo administrar ao dito mamífero com uma composição farmacêutica tendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II).
[068]Uma outra forma de realização fornece um método de suprimir células-tronco cancerígenas em uma população de célula-tronco cancerígena mamífera compreendendo contatar a população de célula-tronco cancerígena mamífera com um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II).
[069]Uma outra forma de realização fornece um método de induzir a morte celular em células cancerígenas hipóxicas compreendendo contatar as células cancerígenas hipóxicas com um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II).
[070]Os tumores ou células cancerígenas que podem ser tratados incluem células tumorais ou cancerígenas de câncer de mama, pulmão, pancreático, renal, próstata, cervical, colorretal ou glioblastoma, de acordo com várias formas de realização. Qualquer câncer ou tumor ou população celular tratados aqui podem expressar CAIX ou CAXII além no nível normal para tecidos originados como não cancerosos.
[071]Em particular, tratar um mamífero tendo câncer ou um tumor usando as composições farmacêuticas da presente divulgação inclui reduzir ou eliminar metástases.
[072]Em formas de realização mais específicas, os canceres sendo tratados incluem, sem limitação, astrocitoma/glioblastoma, câncer de bexiga, câncer de mama, carcinoma colorretal, adenocarcinoma esofágico, tumores estromais gastrointestinais, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, melanoma, câncer ovariano, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células renais, câncer da tireoide ou câncer do endométrio uterino.
[073]Em outras formas de realização, o método de tratamento divulgado aqui pode incluir administrar (simultaneamente ou sequencialmente) um produto quimioterapêutico adicional ou outros agentes anticâncer.
Utilidade e Teste dos Compostos da Divulgação
[074]A presente divulgação se refere a compostos, composições farmacêuticas e métodos de usar os compostos e composições farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doenças e condições mediadas pela atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou por qualquer combinação das mesmas, preferivelmente doenças e condições relacionadas a e caracterizadas por angiogênese e/ou proliferação e migração celulares e especialmente uma doença e condição relacionadas a câncer e semelhantes, administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da divulgação.
[075]Os compostos da divulgação modulam, preferivelmente inibem, a atividade de CAIX ou CAXII humanas individualmente ou por qualquer combinação das mesmas.
[076]O valor geral dos compostos da divulgação em modular, especialmente inibir, a atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou por qualquer combinação das mesmas pode ser determinado usando o ensaio descrito abaixo no exemplo 29.
[077]Os compostos da presente divulgação são inibidores de CAIX ou CAXII individualmente ou inibidores de qualquer combinação das mesmas e são úteis para tratar doenças e transtornos em seres humanos e outros organismos, incluindo todas aquelas doenças e transtornos humanos que são o resultado da atividade anormal de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas ou que podem ser melhorados por modulação da atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas.
[078]Como definido aqui, uma doença ou condição mediada pela atividade anormal de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas é definida como qualquer doença ou condição em que a atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas é elevada e/ou onde a inibição da atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas pode ser demonstrada para promover melhoras sintomáticas para o indivíduo assim tratado. Como definido aqui, uma doença ou condição mediada pela atividade anormal de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas inclui, mas é não limitada a uma doença ou condição que é ou é relacionada a câncer. Para propósitos desta divulgação, doenças e condições que são aliviadas pela modulação da atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas incluem, mas não são limitadas a, tumores sólidos, incluindo, mas não limitados a, carcinoma de mama, renal, endometrial, ovário, tireoide e pulmonar de células não pequenas, melanoma, carcinoma da próstata, sarcoma, câncer gástrico e melanoma uveal; endometriose, doença/lesão vascular incluindo, mas não limitada a, restenose, aterosclerose e trombose, psoríase; deficiência visual devido à degeneração macular; retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade; doença renal incluindo, mas não limitada a, glomerulonefrite, nefropatia diabética e rejeição ao transplante renal, artrite reumatoide; osteoartrite, osteoporose e catarata.
[079]Além do precedente, os compostos da divulgação são úteis em tratar doenças e condições que são afetadas pelos processos biológico seguintes: Invasão, migração, metástase ou resistência a fármaco como manifestado no câncer; biologia de célula-tronco como manifestado no câncer; invasão, migração, adesão ou angiogênese como manifestado na endometriose; remodelagem vascular como manifestado na doença cardiovascular, hipertensão ou lesão vascular; homeostatase óssea como manifestado na osteoporose ou osteoartrite; infecção viral como manifestado, por exemplo, na infecção por vírus ebola; ou diferenciação como manifestado na obesidade.
[080]Os modelos animais seguintes fornecem orientação para uma pessoa de habilidade comum na técnica em testar os compostos da divulgação quanto ao seu uso em tratar a doença ou condição indicada.
[081]Os compostos da divulgação podem ser usados ou testados quanto ao seu uso em tratar tumores sólidos, respectivamente, administrando-se uma quantidade farmaceuticamente eficaz ou testando-se os compostos no xenoenxerto em modelo de camundongo SCID usando linhagens de célula cancerígena humana que expressam CAIX ou CAXII ou coexpressando-se qualquer combinação destes incluindo, mas não limitados a, HT-29, PDAC, MDA-MB-231, SK-OV-3, OVCAR-8, DU145, H1299, ACHN, A498 e Caki-1.
[082]Os compostos da divulgação podem ser usados ou testados quanto ao seu uso em tratar endometriose, respectivamente, administrando-se uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um sujeito em necessidade deste ou usando o modelo de camundongo singênico de endometriose (ver Somigliana, E. et al., “Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12 in a murine model of endometriosis”, Hum. Reprod. 1999, 14(12), 2944 - 2950). Os compostos também podem ser testados quanto ao seu uso em tratar endometriose usando-se o modelo de rato de endometriose (ver Lebovic, D.I. et al., “Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis”, Fertil. Steril., 2004, 82 Suppl 3, 1008 - 1013).
[083]Tipicamente, um agente terapêutico inibitório bem-sucedido da atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou qualquer combinação das mesmas satisfará alguns ou todos os critérios seguintes. Disponibilidade oral deve estar em ou acima de 20 % de eficácia de modelo animal é menos do que cerca de 20 mg/Kg, 2 mg/Kg, 1 mg/Kg ou 0,5 mg/Kg e a dose humana alvo é entre 10 e 250 mg/70 Kg, embora doses fora desta faixa possam ser aceitáveis. (“mg/Kg” significa miligramas de composto por quilograma de massa corporal do sujeito a quem estiver sendo administrado). A dosagem necessária preferivelmente não deveria ser não mais do que cerca de uma vez ou duas vezes por dia ou nas refeições. O índice terapêutico (ou razão de dose tóxica para dose terapêutica) deve ser maior do que 10. A IC50 (“Concentração Inibitória - 50 %”) é uma medida da quantidade de composto necessária para obter 50 % de inibição da atividade de cinase, durante um período de tempo específico, em um ensaio de atividade de cinase. Qualquer processo para medir a atividade de cinase de CAIX ou CAXII, preferivelmente CAIX ou CAXII humanas, pode ser utilizado para avaliar a atividade dos compostos úteis nos métodos da divulgação em inibir a dita atividade de CAIX ou CAXII. Os compostos da divulgação demonstram uma IC50 em um ensaio humano recombinante de 15 a 60 minutos de preferivelmente menos do que 10 μM, menos do que 5 μM, menos do que 2,5 μM, menos do que 1 μM, menos do que 750 nM, menos do que 500 nM, menos do que 250 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM e o mais preferivelmente menos do que 20 nM. Os compostos da divulgação podem mostrar inibição reversível ou inibição irreversível e preferivelmente não inibem outras anidrases carbônicas.
[084]As atividades dos compostos da divulgação como inibidores de CAIX ou CAXII foram testadas usando as proteínas de CAIX ou CAXII humanas recombinantes e utilizando o método de fluxo interrompido para o qual o procedimento é conhecido a alguém habilitado na técnica ou como descrito no Exemplo 29. Quando testados neste ensaio, os compostos da divulgação tiveram mais do que 50 % de atividade inibitória em concentração de 10 μM do composto de teste, preferivelmente mais do que 60 % de atividade inibitória em concentração de 10 μM do composto de teste, mais preferivelmente mais do que 70 % de atividade inibitória em concentração de 10 μM do composto de teste e ainda mais preferivelmente mais do que 80 % de atividade inibitória em concentração de 10 μM do composto de teste e o mais preferivelmente mais do que 90 % de atividade inibitória em concentração de 10 μM do composto de teste, desse modo demonstrando que os compostos da divulgação são inibidores potentes da atividade de CAIX e CAXII.
[085]Estes resultados fornecem a base para a análise da relação estrutura-atividade (SAR) entre compostos de teste e a atividade inibitória de CAIX ou CAXII. Certos grupos tendem a fornecer compostos inibitórios mais potentes. A análise de SAR é uma das ferramentas para que aqueles habilitados na técnica possam utilizar para identificar formas de realização preferidas dos compostos da divulgação para o uso como agentes terapêuticos. Outros métodos de testar os compostos divulgados aqui também são prontamente disponíveis àqueles habilitados na técnica. Assim, além disso, a determinação da capacidade de um composto para inibir a atividade de CAIX ou CAXII pode ser realizada in vivo. Em uma tal forma de realização, isto é realizado administrando-se o dito agente químico a um animal afligido com um certo modelo de xenoenxerto tumoral e subsequentemente detectando-se uma mudança na taxa de crescimento do tumor no dito animal, identificando desse modo um agente terapêutico útil no tratamento dos ditos tumores. Em tal forma de realização, o animal pode ser um ser humano, tal como um paciente humano afligido com um tal transtorno e em necessidade de tratamento do dito transtorno.
[086]Em formas de realização específicas de tais processos in vivo, a dita mudança na atividade de CAIX ou CAXII no dito animal é uma diminuição na atividade, preferivelmente em que o dito agente de inibição de CAIX ou CAXII não inibe substancialmente a atividade biológica de outras anidrases carbônicas.
[087]Os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos. Exemplos de agentes alquilantes que podem ser realizados em combinação incluem, mas não limitados a, fluorouracila (5-FU) sozinho ou ainda em combinação com leucovorina; outros análogos de pirimidina tais como UFT, capecitabina, gencitabina e citarabina, os sulfonatos de alquila, por exemplo, bussulfano (usado no tratamento de leucemia granulocítica crônica), improssulfano e pipossulfano; aziridinas, por exemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa e uredepa; etilenoiminas e metilmelaminas, por exemplo, altretamina, trietilenomelamina, trietilenophosphoramida, trietilenotiophosphoramida e trimetilolmelamina; e as mostardas de nitrogênio, por exemplo, clorambucila (usado no tratamento de leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia primária e linfoma de não-Hodgkin), ciclofosfamida (usado no tratamento de doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão, tumor de WiIm e rabdomiossarcoma), estramustina, ifosfamida, novembriquina, prednimustina e mostarda de uracila (usada no tratamento de trombocitose primária, linfoma de não-Hodgkin, doença de Hodgkin e câncer ovariano); e triazinas, por exemplo, dacarbazina (usado no tratamento de sarcoma de tecidos moles).
[088]Exemplos de agentes quimioterápicos antimetabólitos que podem ser realizados em combinação incluem, mas não são limitados a, análogos de ácido fólico, por exemplo, metotrexato (usado no tratamento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, micose fungoide, câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço e sarcoma osteogênico) e pteropterina; e os análogos de purina tais como mercaptopurina e tioguanina que encontram uso no tratamento das leucemias granulocítica aguda, linfocítica aguda e granulocítica crônica. Exemplos de agentes quimioterápicos com base em produto natural que podem ser realizados em combinação incluem, mas não são limitados, aos alcaloides da vinca, por exemplo, vimblastina (usado no tratamento de câncer de mama e testicular), vincristina e vindesina; as epipodofilotoxinas, por exemplo, etoposido e teniposido, ambos os quais são úteis no tratamento de câncer testicular e sarcoma de Kaposi; os agentes quimioterápicos antibióticos, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina (usado para tratar câncer de estômago, cérvix, cólon, mama, bexiga e pancreático), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usado no tratamento de câncer de pele, esôfago e trato geniturinário); e os agentes quimioterápicos enzimáticos tais como L-asparaginase.
[089]Exemplos de outros agentes de inibição de transdução de sinal que podem ser realizados em combinação incluem, mas não são limitados a, gefitinibe, erlotinibe, sorafenibe, herceptina, imatinibe, dasatinibe, sunitinibe, nilotinibe, lapatinibe, pazopanibe, vandetanibe, vemurafenibe, crizotinibe, ruxolitinibe, axitinibe, bosutinibe, regorafenibe, tofacitinibe, cabozantinibe, ponatinibe, dabrafenibe, trametinibe e afatinibe.
[090]Outros agentes que podem ser usados em combinação com o composto da divulgação incluem, mas não são limitados a inibidores de COX-II, tais como, mas não limitados a Vioxx, Celebrex (celecoxibe), valdecoxibe, paracoxibe, rofecoxibe; inibidores de metaloproteinase de matriz, tais como, mas não limitados a, AG-3340, RO 32-3555 e RS 13-0830.
Composições Farmacêuticas da Divulgação e Administração
[091]A presente divulgação também se refere à composição farmacêutica contendo os compostos de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) divulgadas aqui. Em uma forma de realização, a presente divulgação se refere a uma composição compreendendo compostos de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) em um portador farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular a atividade de CAIX ou CAXII individualmente ou em qualquer combinação das mesmas ou para tratar doenças relacionadas à angiogênese e/ou proliferação e migração celulares e especialmente câncer e semelhantes quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, o mais preferivelmente um paciente humano. Em uma forma de realização de tal composição, o paciente tem tumor sólido expressando CAIX antes da administração do dito composto da divulgação e o composto da divulgação está presente em uma quantidade eficaz para modular ou inibir a super-expressão de CAIX.
[092]As composições farmacêuticas úteis aqui também contêm um portador farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipiente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que não induz por si só a produção de anticorpos prejudiciais ao indivíduo que recebe a composição e que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a líquidos, tais como água, solução salina, glicerol e etanol e semelhantes. Um debate criterioso de portadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes e outros excipientes é apresentado em REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edição corrente).
[093]Aqueles habilitados na técnica também são familiares com a determinação de métodos de administração (oral, intravenosa, inalação, subcutânea, etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outras matérias relevantes à liberação dos compostos a um sujeito em necessidade deste.
[094]Em um uso alternativo da divulgação, os compostos da divulgação podem ser usados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplares para propósitos comparativos para encontrar outros compostos também úteis no tratamento das várias doenças divulgadas aqui ou proteção contra as mesmas.
[095]A administração dos compostos da divulgação ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada por intermédio de qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes para servir utilidades similares. As composições farmacêuticas da divulgação podem ser preparadas combinando-se um composto da divulgação com um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis apropriados e podem ser formuladas em preparações nas formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como tabletes, cápsulas, pós, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injeções, medicamentos para inalação, géis, microesferas e aerossóis. As vias típicas de administrar tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, tópica, transdérmica, por inalação, parenteral, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. O termo parenteral como usado aqui inclui injeções subcutâneas, técnicas de injeção ou infusão intravenosas, intramusculares, intraesternais. Composições farmacêuticas da divulgação são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos contidos nesta estejam biodisponíveis durante a administração da composição a um paciente. Composições que serão administradas a um sujeito ou paciente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde por exemplo, um tablete pode ser uma unidade de dosagem única e um recipiente de um composto da divulgação na forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos ou estarão evidentes, àqueles habilitados nesta técnica; por exemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrado, em qualquer evento, conterá uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta divulgação.
[096]Uma composição farmacêutica da divulgação pode estar na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, o(s) portador(es) são particulados, de modo que as composições sejam, por exemplo, na forma de tablete ou pó. O(s) portador(es) podem ser líquidos, com as composições sendo, por exemplo, um óleo oral, líquido injetável ou um aerossol, que é útil, por exemplo, na administração por inalação.
[097]Quando intencionada para administração oral, a composição farmacêutica está preferivelmente na forma sólida ou líquida, onde formas semissólidas, semilíquidas, de suspensão e gel são incluídas dentro das formas consideradas aqui como sólidas ou líquidas.
[098]Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma forma de pó, grânulo, tablete comprimido, pílula, cápsula, goma de mascar, hóstia ou semelhantes. Uma tal composição sólida tipicamente conterá um ou mais diluentes inertes ou portadores comestíveis. Além disso, um ou mais do seguinte podem estar presentes: aglutinantes tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e semelhantes; lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina; um agente flavorizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja; e um agente corante.
[099]Quando a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um portador líquido tal como polietilenoglicol ou óleo.
[0100]A composição farmacêutica pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser para administração oral ou para a liberação por injeção, como dois exemplos. Quando intencionado para administração oral, a composição preferida contêm, além dos presentes compostos, um ou mais de um agente adoçante, preservantes, tintura/corante e realçador de sabor. Em uma composição intencionada a ser administrada por injeção, um ou mais de um tensoativo, preservante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizador e agente isotônico podem ser incluídos.
[0101]As composições farmacêuticas líquidas da divulgação, se elas sendo soluções, suspensões ou outra forma semelhante, podem incluir um ou mais dos adjuvantes seguintes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, preferivelmente solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem servir como o solvente ou meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacteriano tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser inclusa em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas fabricados de vidro ou plástico. Solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é preferivelmente estéril. Uma composição farmacêutica líquida da divulgação intencionada para administração parenteral ou oral deveria conter uma quantidade de um composto da divulgação tal que uma dosagem adequada seja obtida. Tipicamente, esta quantidade é pelo menos 0,01 % de um composto da divulgação na composição. Quando intencionada para administração oral, esta quantidade pode ser variada para estar entre 0,1 e cerca de 70 % do peso da composição. Composições farmacêuticas orais preferidas contêm entre cerca de 4 % e cerca de 75 % do composto da divulgação. Composições e preparações farmacêuticas preferidas de acordo com a presente divulgação são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01 a 10 % em peso do composto antes da diluição da divulgação.
[0102]A composição farmacêutica da divulgação pode ser intencionada para administração tópica, caso este em que o portador pode compreender adequadamente uma base de solução, emulsão, unguento ou gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicóis, cera virgem, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool e emulsificadores e estabilizadores. Agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se intencionada para administração transdérmica, a composição pode incluir um emplastro transdérmico ou dispositivo de iontoforese. Formulações tópicas podem conter uma concentração do composto da divulgação de cerca de 0,1 a cerca de 10 % p/v (peso por volume unitário). A composição farmacêutica da divulgação pode ser intencionada para administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, que dissolverá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietilenoglicol. A composição farmacêutica da divulgação pode incluir vários materiais, que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam uma casca de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam a casca de revestimento são tipicamente inertes e podem ser selecionados, por exemplo, de açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entérico. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser envolvidos em uma cápsula de gelatina.
[0103]A composição farmacêutica da divulgação na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da divulgação e desse modo auxilia na liberação do composto. Agentes adequados que podem agir nesta capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossomo. A composição farmacêutica da divulgação pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. O termo aerossol é usado para denotar uma variedade de sistemas variando daqueles de natureza coloidal a sistemas consistindo em embalagens pressurizadas. A liberação pode ser por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Aerossóis de compostos da divulgação podem ser liberados em sistemas de fase única, bifásicos ou trifásicos de modo a liberar o(s) ingrediente(s) ativo(s). A liberação do aerossol inclui o recipiente necessário, ativadores, válvulas, subrecipientes e semelhantes, que juntos, podem formar um kit. Uma pessoa de habilidade comum na técnica, sem experimentação indevida pode determinar os aerossóis preferidos. As composições farmacêuticas da divulgação podem ser preparadas pela metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica intencionada a ser administrada por injeção pode ser preparada combinando-se um composto da divulgação com água destilada, estéril de modo a formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Tensoativos são compostos que não interagem covalentemente com o composto da divulgação de modo a facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto no sistema de liberação aquosa.
[0104]Os compostos da divulgação ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado; a estabilidade metabólica e duração da ação do composto; a idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a severidade do transtorno ou condição particulares; e o sujeito que passa por terapia. Geralmente, uma dose diária terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 0,001 mg/kg (isto é, 0,7 mg) a cerca de 100 mg/kg (isto é, 7,0 gm); preferivelmente uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 0,01 mg/kg (isto é, 7 mg) a cerca de 50 mg/kg (isto é, 3,5 g); mais preferivelmente uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 1 mg/kg (isto é, 70 mg) a cerca de 25 mg/kg (isto é, 1,75 g).
[0105]Compostos de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, também podem ser administrados simultaneamente com, antes ou depois da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tal terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da divulgação e um ou mais agentes ativos adicionais, assim como administração do composto da divulgação e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da divulgação e o agente ativo adicional podem ser administrados ao paciente juntos em uma única composição de dosagem oral tal como um tablete ou cápsula ou cada agente administrado em formulações de dosagem oral separadas. Onde formulações de dosagem separadas são usadas, os compostos da divulgação e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, concorrentemente ou em tempos separadamente escalonados, isto é, sequencialmente; terapia de combinação é entendida como incluindo todos estes regimes.
Enriquecimento Isotópico dos Compostos
[0106]Enriquecimento isotópico é um processo pelo qual a abundância relativa dos isótopos de um elemento dado é alterada, produzindo assim uma forma do elemento que foi enriquecido em um isótopo particular e suprimido em suas outras formas isotópicas. Enriquecimento isotópico de um fármaco é usado para as aplicações seguintes: reduzir ou eliminar metabólitos indesejados; aumentar a meia-vida do fármaco precursor; diminuir o número de doses necessárias para obter um efeito desejado; diminuir a quantidade de uma dose necessária para obter um efeito desejado; aumentar a formação de metabólitos ativos, se algum for formado; e/ou diminuir a produção de metabólitos deletérios em tecidos específicos e/ou criar um fármaco mais eficaz e/ou um fármaco mais seguro para a terapia de combinação, se a terapia de combinação for intencional ou não.
[0107]A substituição de um átomo no lugar de um de seus isótopos frequentemente resultará em uma mudança na taxa de reação de uma reação química. Este fenômeno é conhecido como o Efeito de Isótopo Cinético. Por exemplo, se uma ligação C-H for quebrada durante uma etapa determinante de taxa em uma reação química (isto é, a etapa com a energia de estado de transição mais alto), a substituição de um deutério no lugar daquele hidrogênio causará uma diminuição na taxa de reação e o processo desacelerará. Este fenômeno é conhecido como o Efeito de Isótipo Cinético de Deutério (Foster et. al., Adv. Drug Res., 1985, 14, 1 - 36; Kushner et. al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79 - 88).
[0108]A melhora dos perfis de metabolismo, farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidade de produtos farmacêuticos pelo enriquecimento isotópico tal como deuteração foi demonstrada pelos exemplos seguintes: Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 1982, 69, 1127 - 1133; Gately et. al., J. Nucl. Med., 1986, 27, 388 - 394; Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 1987, 15, 589 - 594; Mangold et. al., Mutação Res., 1994, 308, 33 - 42; Zello et. al., Metabolism, 1994, 43, 487 - 491; Wade D., Chem. Biol. Interact., 1999, 117, 191 - 217.
Preparação dos Compostos da Divulgação
[0109]É entendido que na descrição seguinte, as combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas descritas são permissíveis apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.
[0110]Também será avaliado por aqueles habilitados na técnica que no processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropiranila, benzila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R” (onde R” é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem ésteres alquílicos, arílicos ou arilalquílicos.
[0111]Grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas àqueles habilitados na técnica e como descrito aqui.
[0112]O uso de grupos de proteção é descrito em detalhe em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. O grupo de proteção também pode ser uma resina polimérica tal como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila.
[0113]Também será avaliado por aqueles habilitados na técnica, embora tais derivados protegidos dos compostos desta divulgação possam não possuir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um mamífero e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos da divulgação que são farmacologicamente ativos. Tais derivados, portanto, podem ser descritos como “pró-fármacos”. Todos os pró-fármacos de compostos desta divulgação são incluídos dentro do escopo da divulgação.
[0114]Os Esquemas de Reação seguintes ilustram métodos para fabricar compostos desta divulgação. É entendido que um daquele habilitado na técnica seria capaz de fabricar estes compostos por métodos similares ou por métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica. Em geral, componentes de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas àqueles habilitados na técnica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5a edição (Wiley, dezembro de 2000)) ou preparadas como descrito nesta divulgação.
[0115]Em geral, os compostos da fórmula (I), onde L é uma ligação direta, R4 e R5 são hidrogênio e n é 1 podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Esquema de Reação 1. X representa Cl ou Br.Esquema de Reação 1
[0116]Os materiais de partida para o esquema de reação acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica ou por métodos divulgados aqui. Em geral, os compostos da divulgação são preparados no esquema de reação acima como segue:
[0117]A aril sulfonamida de partida 101 reage com haleto de haloacetila 102 para gerar o composto 103. O tratamento do composto 103 com uma amina 104 gera o composto 105 que é reduzido por um reagente de redução, tal como, mas não limitado a borano para gerar o composto de diamina 106. Este composto de diamina é ciclizado pelo tratamento com trifosgeno para fornecer o composto de imidazolidinona da fórmula (I) da divulgação onde L é uma ligação direta, R4 e R5 são hidrogênio e n é 1.
[0118]Alternativamente, os compostos da fórmula (I) desta divulgação onde L é uma ligação direta, R4 e R5 são hidrogênio e n é 1 podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Esquema de Reação 2.
[0119]Os materiais de partida para o esquema de reação acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica ou por métodos divulgados aqui. Em geral, os compostos da divulgação são preparados no esquema de reação acima como segue:
[0120]A redução do composto 103 com um reagente de redução, tal como, mas não limitado a borano gera o composto 201 que é tratado com uma amina 104 para gerar o composto de diamina 202. Este composto de diamina é ciclizado pelo tratamento com trifosgeno para fornecer o composto de imidazolidinona da fórmula (I) da divulgação onde L é uma ligação direta, R4 e R5 são hidrogênio e n é 1.
[0121]Detalhes mais específicos sobre técnicas sintéticas para os compostos de qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia) ou (II) são fornecidos aqui. A menos que de outro modo fornecido, todos os reagentes e condições de reação utilizados na síntese são conhecidos àqueles habilitados na técnica e estão disponíveis a partir de fontes comerciais habituais.Preparações Preparação 1 Preparação de 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0122]Sulfanilamida (8,61 g, 50,0 mmol) foi colocado em suspensão em acetona (20 mL) e a suspensão foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo. Brometo de bromoacetila (4,14 mL, 47,5 mmol) foi adicionado às gotas. Depois que sólidos brancos apareceram, a mistura de reação foi aquecida até 55 °C por 10 minutos com agitação. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e água gelada foi adicionada, depois agitada por algum tempo e filtrada. O sólido coletado foi lavado com mais água gelada e depois colocado em suspensão em etanol (100 mL). A suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos e filtrada. O sólido branco foi coletado e seco a vácuo para fornecer o composto do título em 42 % de rendimento (5,85 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 4H), 7,80 - 7,73 (m, 4H), 7,28 (br s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,04 (s, 2H). Preparação 2 Preparação de 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0123]Sulfanilamida (10,0 g, 58,1 mmol) foi colocada em suspensão em acetona (30 mL), cloreto de cloroacetila (4,49 mL, 55,3 mmol) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 95 °C por 1 hora e depois resfriada até temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por algum tempo e filtrada. O sólido coletado foi lavado com água gelada e recristalizado a partir de etanol. O sólido foi coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (8,84 g) e o filtrado foi concentrado para produzir mais produto (3,42 g). O rendimento total foi 89 %. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 4H), 7,26 (br s, 2H), 4,29 (s, 2H). Preparação 3 Preparação de 2-((3-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0124]2-Cloro-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida (108 mg, 0,434 mmol), 3-fluoroanilina (0,25 mL, 2,57 mmol) e iodeto de potássio (10 mg) foram misturados em 15 mL de tetraidrofurano. A mistura foi agitada a 110 °C durante a noite, resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluído com diclorometano:metanol (100:1 a 100:3, depois 10:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado em 60 % de rendimento (83,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 4H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,61 - 6,55 (m, 1H), 5,80 (br s, 1 H), 3,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H).Preparação 3.1 Preparação de 2-((3,5-dimetilfenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0125]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 3,5-dimetilanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 70 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,24 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 4H), 7,23 (br s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,78 (br s, 1H), 3,86 (br s, 2H), 2,13 (s, 6H).Preparação 3.2 Preparação de N-(4-sulfamoilfenil)-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)-acetamida
[0126]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 3,4,5-trimetoxianilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido acastanhado em 38 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 4H), 7,21 (br s, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,79 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,50 (s, 3H).Preparação 3.3 Preparação de 2-(ciclopentilamino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0127]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando ciclopentanamina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 84 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 - 7,71 (m, 4H), 7,22 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 1,84 - 1,34 (m, 8H). Preparação 3.4 Preparação de 2-(cicloexilamino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0128]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando cicloexanamina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 71 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77 - 7,71 (m, 4H), 7,22 (br s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,23 - 1,00 (m, 5H). Preparação 3.5 Preparação de 2-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0129]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-bromo-2-fluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 80 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (br s, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,97 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H). Preparação 3.6 Preparação de 2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0130]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-cloro-2-fluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 80 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 4H), 7,22 - 7,18 (m, 3H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H).Preparação 3.7 Preparação de N-(4-sulfamoilfenil)-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)acetamida
[0131]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-(trifluorometil)anilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 47 % de rendimento.Preparação 3.8 Preparação de 2-((4-fluorobenzil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0132]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-fluorobenzilamina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em rendimento quantitativo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,11 (br s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 4H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 4H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,72 (s, 2H).Preparação 3.9 Preparação de 2-((ciclopropilmetil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0133]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando ciclopropilmetanamina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 77 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 - 7,71 (m, 4H), 7,20 (br s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,93 - 0,83 (m, 1H), 0,40 - 0,35 (m, 2H), 0,10 - 0,05 (m, 2H).Preparação 3.10 Preparação de 2-((2-isopropilfenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0134]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 2-isopropilanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 63 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 4H), 7,22 (br s, 2H), 7,05 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,62 - 6,57 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,38 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H).Preparação 3.11 Preparação de 2-((2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0135]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 2-cloro-5-trifluorometilanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 30 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 4H), 7,49 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H).Preparação 3.12 Preparação de 2-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0136]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 2-fluoro-5-trifluorometilanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 37 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 4H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 6,94 - 6,88 (m, 2H), 6,28 - 6,20 (m, 1H), 4,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H).Preparação 3.13 Preparação de 2-((4-(2-metoxietóxi)fenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0137]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-(2-metoxietóxi)anilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido acastanhado em 41 % de rendimento.Preparação 3.14 Preparação de 2-((4-butoxifenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0138]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-butoxianilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 86 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 4H), 7,20 (br s, 2H), 6,73 - 6,68 (m, 2H), 6,56 - 6,50 (m, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 4H), 1,64 - 1,56 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Preparação 3.15 Preparação de N-(4-sulfamoilfenil)-2-(p-tolilamino)acetamida
[0139]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando p-toluidina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 35 % de rendimento. Preparação 3.16 Preparação de 2-((2-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0140]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 2-fluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 26 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 4H), 7,23 (br s, 2H), 7,10 - 6,90 (m, 2H), 6,67 - 6,55 (m, 2H), 5,75 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H).Preparação 3.17 Preparação de 2-((2,4-difluorofenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0141]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 2,4-difluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 42 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 4H), 7,22 (br s, 2H), 7,20 - 7,05 (m, 1H), 6,60 - 6,90 (m, 2H), 6,70 - 6,55 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H).Preparação 3.18 Preparação de 2-((4-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0142]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-fluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-cloro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 23 % de rendimento. Preparação 3.19 Preparação de 2-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0143]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 3-cloro-4-fluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 66 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 4H), 7,22 (br s, 2H), 7,10 (t, J = 9,2 Hz 1H), 6,70 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 6,58 - 6,50 (m, 1H), 3,90 (s, 2H).Preparação 3.20 Preparação de 2-((3,5-difluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0144]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 3,5-difluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 67 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 4H), 7,27 (br s, 2H), 6,30 - 6,15 (m, 4H), 3,93 (s, 2H). Preparação 3.21 Preparação de 2-((3,4-difluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0145]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 3,4-difluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido acastanhado em 96 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 4H), 7,30 - 7,05 (m, 3H), 6,65 - 6,50 (m, 2H), 6,45 - 6,30 (m, 1H), 3,90 (s, 2H).Preparação 3.22 Preparação 2-((2-fluoro-4-metoxifenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0146]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 2-fluoro-4-metoxianilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido acastanhado em 94 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 7,73 (br s, 4H), 7,21 (br s, 2H), 6,77 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). Preparação 3.23 Preparação de 2-((4-butóxi-2-fluorofenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0147]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-butóxi-2-fluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 73 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 4H), 7,22 (br s, 2H), 6,78 - 6,72 (m, 1H), 6,58 - 6,52 (m, 1H), 6,38 - 6,32 (m, 1H), 5,13 (br s, 1H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).Preparação 3.24 Preparação de 2-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0148]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 3, fazendo variações usando 4-cloro-3-fluoroanilina para substituir 3-fluoroanilina para reagir com 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 80 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 4H), 7,30 - 7,10 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 12,5, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H).Preparação 4 Preparação de 4-((2-bromoetil)amino)benzenossulfonamida
[0149]2-Bromo-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida (1,82 g, 6,21 mmol) foi colocado em suspensão em tetraidrofurano (10 mL) e complexo de borano e sulfeto de dimetila (2 M em tetraidrofurano, 7,75 mL, 15,5 mmol) foi adicionado lentamente na temperatura ambiente. A mistura foi submetida ao refluxo por 1 hora e depois resfriada até temperatura ambiente. Metanol (10 mL) foi adicionado a0 °C ea mistura resultante foi agitada a 0 °C por 10 minutos. Cloreto de hidrogênio (gás) foi borbulhado para mudar o pH <2. A mistura depois foi submetida ao refluxo por 30 minutos e resfriada até temperatura ambiente. O resíduo foi tratado com hidróxido de sódio aquoso ao pH >12 e extraído com acetato de etila (3 X 80 mL), seco em MgSO4. Depois da filtração e remoção do solvente, o resíduo foi tratado com diclorometano e filtrado. O sólido coletado foi seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado em 67 % de rendimento (1,15 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,52 - 7,47 (m, 2H), 6,90 (br s, 2H), 6,67 - 6,63 (m, 2H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 4H).Preparação 4.1 Preparação de 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0150]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((3-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um líquido marrom em rendimento quantitativo e usado para a reação da etapa seguinte sem purificação adicional.Preparação 4.2 Preparação de 4-((2-((3,5-dimetilfenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0151]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((3,5-dimetilfenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 56 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 7,51 - 7,46 (m, 2H), 6,87 (br s, 2H), 6,64 - 6,58 (m, 2H), 6,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,22 - 6,17 (m, 3H), 5,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,14 (m, 4H), 2,12 (s, 6H).Preparação 4.3 Preparação de 4-((2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0152]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando N-(4-sulfamoilfenil)-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 74 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,52 - 7,45 (m, 2H), 6,87 (br s, 2H), 6,65 - 6,58 (m, 2H), 6,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,49 (s, 3H), 3,26 - 3,12 (m, 4H).Preparação 4.4 Preparação de 4-((2-(ciclopentilamino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0153]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-(ciclopentilamino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 80 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,86 (br s, 2H), 6,61 - 6,56 (m, 2H), 6,25 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,51 (m, 4H), 1,50 - 1,37 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 2H).Preparação 4.5 Preparação de 4-((2-(cicloexilamino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0154]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-(cicloexilamino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 35 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,86 (br s, 2H), 6,61 - 6,56 (m, 2H), 6,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,09 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,24 - 1,14 (m, 3H), 1,03 - 0,95 (m, 2H). Preparação 4.6 Preparação de 4-((2-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0155]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 74 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 - 6,58 (m, 2H), 6,44 - 6,38 (m, 1H), 5,72 - 5,64 (m, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 4H).Preparação 4.7 Preparação 4-((2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0156]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 41 % de rendimento.Preparação 4.8 Preparação 4-((2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0157]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando N-(4-sulfamoilfenil)-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 67 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (br s, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 - 6,60 (m, 2H), 6,44 - 6,38 (m, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 4H). Preparação 4.9 Preparação de 4-((2-((4-fluorobenzil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0158]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-fluorobenzil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 45 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 6,87 (br s, 2H), 6,61 - 6,56 (m, 2H), 6,27 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,14 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H).Preparação 4.10 Preparação de 4-((2-((ciclopropilmetil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0159]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((ciclopropilmetil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 53 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 - 7,43 (m, 2H), 6,86 (br s, 2 H), 6,62 - 6,57 (m, 2H), 6,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,11 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,80 (br s, 1H), 0,88 - 0,78 (m, 1H), 0,39 - 0,34 (m, 2H), 0,08 - 0,04 (m, 2H).Preparação 4.11 Preparação de 4-((2-((2-isopropilfenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0160]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((2-isopropilfenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um xarope marrom em 86 % de rendimento.Preparação 4.12 Preparação de 4-((2-((2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0161]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações 2-((2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 54 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (br s, 2H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 2H), 6,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H).Preparação 4.13 Preparação de 4-((2-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0162]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 63 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 3H), 6,65 - 6,60 (m, 2H), 6,46 - 6,41 (m, 1H), 6,02 - 5,96 (m, 1H), 3,36 - 3,28 (m, 4H). Preparação 4.14 Preparação de 4-((2-((4-(2-metoxietóxi)fenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0163]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-(2-metoxietóxi)fenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)-acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido acastanhado em 72 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 - 7,45 (m, 2H), 6,87 (br s, 2H), 6,73 - 6,68 (m, 2H), 6,63 - 6,58 (m, 2H), 6,54 - 6,48 (m, 2H), 6,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 2H), 3,58 - 3,55 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 2H). Preparação 4.15 Preparação de 4-((2-((4-butoxifenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0164]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-butoxifenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 47 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 - 7,46 (m, 2H), 6,88 (br s, 2H), 6,71 - 6,66 (m, 2H), 6,63 - 6,59 (m, 2H), 6,53 - 6,48 (m, 2H), 6,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Preparação 4.16 Preparação de 4-((2-(p-tolilamino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0165]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando N-(4-sulfamoilfenil)-2-(p-tolilamino)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 36 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,52 - 7,49 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 4H), 6,68 (br s, 2H), 6,52 - 6,48 (m, 2H), 6,55 - 6,51 (m, 2H), 6,40 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,10 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).Preparação 4.17 Preparação de 4-((2-((2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0166]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((2-fluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 95 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,88 (br s, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,57 - 6,58 (m, 1H), 6,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 3,30-3,22 (m, 4H).Preparação 4.18 Preparação 4-((2-((2,4-difluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0167]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((2,4-difluorofenil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 91 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,47 (br s, 1H), 5,36 (br s, 1H), 3,40 - 3,20 (m, 4H).Preparação 4.19 Preparação de 4-((2-((4-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0168]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-fluorofenil)amino)- N -(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 75 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 - 6,81 (m, 4H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 - 6,50 (m, 2H), 6,45 - 6,35 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,45 - 3,10 (m, 4H).Preparação 4.20 Preparação 4-((2-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0169]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 62 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,65 (dd, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 - 6,48 (m, 1H), 6,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,10 (m, 4H). Preparação 4.21 Preparação 4-((2-((3,5-difluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0170]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((3,5-difluorofenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 55 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (br s, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,40 - 6,30 (m, 2H), 6,20 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 4H).Preparação 4.22 Preparação de 4-((2-((3,4-difluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0171]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((3,4-difluorofenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 84 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,68 - 6,48 (m, 1H), 6,38 - 6,30 (m, 1H), 3,30 - 3,10 (m, 4H).Preparação 4.23 Preparação de 4-((2-((2-fluoro-4-metoxifenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0172]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((2-fluoro-4-metoxifenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)-acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 68 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,88 (br s, 2H), 6,73 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,56 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,52 - 6,52 (m, 1H), 6,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 - 3,15 (m, 4H).Preparação 4.24 Preparação de 4-((2-((4-butóxi-2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0173]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-butóxi-2-fluorofenil)amino)- N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 80 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (br s, 2H), 6,73 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57-6,40 (m, 3H), 4,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Preparação 4.25 Preparação de 4-((2-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0174]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 4, fazendo variações usando 2-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-N -(4-sulfamoilfenil)acetamida para substituir 2-bromo-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida para reagir com complexo de borano e sulfeto de dimetila, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 59 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 6,45-6,38 (m, 1H), 6,37 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,17 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,15 - 3,30 (m, 4H).Preparação 5 Preparação de 4-(2-metoxietóxi)aniline
[0175]1-(2-Metoxietóxi)-4-nitrobenzeno (1,02 g, 5,17 mmol) e 10 % de paládio em carbono (150 mg) foram misturados em metanol (30 mL). Depois da desgaseificação, balão de gás hidrogênio foi aplicado à mistura. A mistura de reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente e depois filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi seco a vácuo para fornecer o composto do título como um líquido marrom em 70 % de rendimento (604 mg) e usado para a reação da etapa seguinte sem purificação adicional.Preparação 5.1 Preparação de 2,4-difluoroanilina
[0176]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 5, fazendo variações usando 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno para substituir 1-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno, o composto do título foi obtido em 92 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,95 - 6,65 (m, 3H), 3,62 (br s, 2H).Preparação 5.2 Preparação de 2-fluoro-4-metoxianilina
[0177]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 5, fazendo variações usando 2-fluoro-4-methóxi-1-nitrobenzeno para substituir 1-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno, o composto do título foi obtido em 72 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,64 - 6,43 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (br s, 2H).Preparação 5.3 Preparação de 4-butóxi-2-fluoroanilina
[0178]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 5, fazendo variações usando 4-butóxi-2-fluoro-1-nitrobenzeno para substituir 1-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno, o composto do título foi obtido em 83 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,64-6,45 (m, 3H), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,65 (br s, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H).Preparação 6 Preparação de 4-((2-((4-cianofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0179]4-((2-Bromoetil)amino)benzenossulfonamida (200 mg, 0,716 mmol), 4-cianoanilina (216 mg, 1,83 mmol) e KI (12 mg) foram misturados em diclorometano (2,0 mL) em um tubo aberto e agitados a 120 °C por 10 min. O tubo depois foi vedado e a mistura foi agitada a 140 °C durante a noite, resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi tratado com diclorometano e filtrado. O sólido resultante foi aquecido em metanol e filtrado. O sólido obtido foi aquecido em acetonitrila e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tratado com diclorometano e filtrado. O sólido foi coletado e seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelado em 31 % de rendimento (70,4 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 6,88 (br s, 2H), 6,75 - 6,70 (m, 1H), 6,66 - 6,60 (m, 4H), 6,42 - 6,38 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 4H).Preparação 6.1 Preparação de 4-((2-((4-acetilfenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida
[0180]Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 6, fazendo variações usando 4-acetilanilina para substituir 4-cianoanilina para reagir com 4-((2-bromoetil)amino)benzenossulfonamida, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo em 25 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 6,88 (br s, 2H), 6,66 - 6,60 (m, 4H), 6,44 - 6,39 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).Preparação 7 Preparação de 4-butóxi-2-fluoro-1-nitrobenzeno
[0181]Butanol (1,56 mL, 17,09 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão de t-butóxido de potássio (3,47 g, 30,96 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, seguido pela adição às gotas de 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno (1,7 mL, 15,48 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi extraído 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluído com hexanos:acetato de etila (9:1) para fornecer o composto do título em 66 % de rendimento (2,2 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H). 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplos Exemplo 1 Síntese de 4-(3-(3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0182]A uma solução de 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzeno-sulfonamida (80 mg, 0,258 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada solução de trifosgeno (38 mg, 0,129 mmol) em tetraidrofurano (2,5 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluído com diclorometano:metanol, 100:1) para fornecer um sólido branco em 19 % de rendimento (16 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 - 7,80 (m, 4H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,27 (br s, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 4,04 - 4,00 (m, 4H).Exemplo 2 Síntese de 4-(3-(3,5-dimetilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0183]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((3,5-dimetilfenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco amarelado em 34 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 - 7,75 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,21 (br s, 2H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 4H), 2,25 (s, 6H).Exemplo 3 Síntese de 4-(2-oxo-3-(3,4,5-trimetoxifenil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0184]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco amarelado em 50 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 - 7,76 (m, 4H), 7,23 (br s, 2H), 6,95 (s, 2H), 4,01 - 3,97 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,62 (s, 3H).Exemplo 4 Síntese de 4-(3-ciclopentil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0185]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-(ciclopentilamino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 50 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,74 - 7,68 (m, 4H), 7,16 (br s, 2H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 1,80 - 1,48 (m, 8H).Exemplo 5 Síntese de 4-(3-cicloexil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0186]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-(cicloexilamino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 35 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 - 7,66 (m, 4H), 7,16 (br s, 2H), 3,82 - 3,76 (m, 2H), 3,60 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 3H), 1,46 - 1,36 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 2H), 1,13 - 1,00 (m, 1H).Exemplo 6 Síntese de 4-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0187]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco amarelado em 77 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 - 7,73 (m, 4H), 7,66 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,23 (br s, 2H), 4,07 - 4,00 (m, 2H), 3,97 - 3,91 (m, 2H).Exemplo 7 Síntese de 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0188]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco amarelado em 65 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 - 7,74 (m, 4H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,23 (br s, 2H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,97 - 3,91 (m, 2H).Exemplo 8 Síntese 4-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0189]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 65 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 - 7,79 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (br s, 2H), 4,05 - 4,01 (m, 4H).Exemplo 9 Síntese de 4-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0190]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-fluorobenzil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 40 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 - 7,70 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 2H).Exemplo 10 Síntese de 4-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0191]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((ciclopropilmetil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 51 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,74 - 7,68 (m, 4H), 7,17 (br s, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,96 - 0,88 (m, 1H), 0,49 - 0,43 (m, 2H), 0,23 - 0,17 (m, 2H).Exemplo 11 Síntese de 4-(3-(2-isopropilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida o 9
[0192]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((2-isopropilfenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 43 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 - 7,73 (m, 4H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 4,06 - 4,00 (m, 2H), 3,83 - 3,78 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H).Exemplo 12 Síntese de 4-(3-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0193]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações 4-((2-((2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)etil)amino)benzeno-sulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 80 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 6H), 7,23 (br s, 2H), 4,10 - 4,04 (m, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 2H).Exemplo 13 Síntese 4-(3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0194]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino)etil)amino)benzeno-sulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 62 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 4H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,24 (br s, 2 H), 4,09 - 3,99 (m, 4H). Exemplo 14 Síntese de 4-(3-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0195]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-(2-metoxietóxi)fenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 45 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 - 7,75 (m, 4H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,21 (br s, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 4,07 - 4,04 (m, 2H), 4,00 - 3,91 (m, 4H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,29 (s, 3H). Exemplo 15 Síntese de 4-(3-(4-butoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0196]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-butoxifenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 60 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 - 7,75 (m, 4H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,21 (br s, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 6H), 1,70 - 1,63 (m, 2H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Exemplo 16 Síntese de 4-(3-(4-cianofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0197]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-cianofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido amarelado em 85 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 - 7,81 (m, 4H), 7,80 - 7,78 (m, 4H), 7,25 (br s, 2H), 4,05 - 4,01 (s, 4H).Exemplo 17 Síntese de 4-(3-(4-acetilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0198]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-acetilfenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo em 53 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 - 7,95 (m, 2H), 7,81 - 7,79 (m, 4H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 4,06 - 4,01 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).Exemplo 18 Síntese de 4-(2-oxo-3-(p-tolil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0199]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-(p-tolilamino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 46 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 - 7,76 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (br s, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,10-3,50 (m, 4H), 2,28 (s, 3H). MS (ES-, m/z): 330,3 (M-1).Exemplo 19 Síntese de 4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0200]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 53 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 - 7,76 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,99 - 3,90 (m, 2H); MS (ES-, m/z): 334,3 (M-1).Exemplo 20 Síntese de 4-(3-(2,4-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0201]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((2,4-difluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 19 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,58 (td, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,95 (m, 2H). MS (ES+, m/z): 354,2 (M+1).Exemplo 21 Síntese de 4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0202]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 10 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 - 7,74 (m, 4H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 4H), 4,10 - 3,90 (m, 4H). MS (ES-, m/z): 334,3 (M-1).Exemplo 22 Síntese de 4-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0203]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 42 % de rendimento. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 4H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 4,03 - 3,86 (m, 4H). MS (ES-, m/z): 368,2 (M-1).Exemplo 23 Síntese de 4-(3-(3,5-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0204]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((3,5-difluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 58 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 - 7,74 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,90 (tt, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 4H). MS (ES-, m/z): 352,3 (M-1).Exemplo 24 Síntese de 4-(3-(3,4-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0205]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((3,4-difluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 57 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 - 7,74 (m, 5H), 7,50 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (br s, 2H), 4,05 - 4,95 (m, 4H). MS (ES-, m/z): 352,1 (M-1). Exemplo 25 Síntese 4-(3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0206]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações 4-((2-((2-fluoro-4-metoxifenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 27 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 - 7,70 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,03 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 4,85 - 3,75 (m, 5H). MS (ES-, m/z): 364,2 (M-1).Exemplo 26 Síntese de 4-(3-(4-butóxi-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0207]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações 4-((2-((4-butóxi-2-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 51 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 - 7,70 (m, 4H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,01 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 4H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 1,68 - 1,62 (m, 2H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ES-, m/z): 406,3 (M-1).Exemplo 27 Síntese de 4-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida
[0208]Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo variações usando 4-((2-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para substituir 4-((2-((3-fluorofenil)amino)etil)amino)benzenossulfonamida para reagir com trifosgeno, o composto do título foi obtido como um sólido branco em 54 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 - 7,74 (m, 4H), 7,60 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 7,24 (br s, 2H), 4,06 - 3,94 (m, 4H). MS (ES-, m/z): 368,1 (M-1).Exemplo 28
[0209]Os compostos seguintes foram preparados por um procedimento similar como descrito no Exemplo 1:EXEMPLOS BIOLÓGICOS Exemplo 29 Avaliação da atividade inibitória de anidrase carbônica
[0210]Um instrumento de fluxo interrompido da Applied Photophysics foi usado para avaliar a atividade de hidratação de CO2 catalisada por CA. Vermelho de fenol (em 0,2 mM) foi usado como indicador, trabalhando no máximo de absorvância de 557 nm, com 20 mM de Hepes (pH 7,4) e 20 mM de NaBF4 (para manter constante a concentração iônica), seguindo as taxas iniciais da reação de hidratação de CO2 catalisada por CA por 10 a 100 segundos. As concentrações de CO2 variaram de 1,7 a 17 mM para a determinação dos parâmetros cinéticos e constantes de inibição. Para cada inibidor, pelo menos seis traços dos 5 a 10 % iniciais da reação foram usados para determinar a velocidade inicial. As taxas não catalisadas foram determinadas da mesma maneira e subtraídas das taxas observadas totais. Soluções de estoque de inibidor (10 mM) foram preparadas em água destilada-deionizada e diluições até 0,01 nM foram feitas posteriormente com água destilada-deionizada. Soluções de inibidor e enzima foram pré-incubadas juntas por 15 minutos na temperatura ambiente antes do ensaio de modo a levar em consideração a formação do complexo de E-I. As constantes de inibição foram obtidas por métodos de quadrados mínimos não lineares usando PRISMA 3, ao passo que os parâmetros cinéticos para as enzimas não inibidas foram de representações de Lineweaver-Burk e representam a média de pelo menos três determinações diferentes.
[0211]A tabela seguinte resume a atividade inibitória em CAIX e CAXII dos compostos da divulgação. “+” representa a Ki é > 100 μM; “++” representa a 100 nM < Ki < 10 nM; e “+++” representa a Ki < 10 nM. Exemplo 30 Cultura celular e exposição hipóxica
[0212]A aquisição, geração e cultura das linhagens de célula de câncer de mama de camundongo que expressam luciferase 4T1, 66cl4 e 67NR e das linhagens de célula de câncer de mama humano MDA-231 e MDA-231 LM2-4 foram descritas previamente (Lou et al, (2008) Dev Dyn 237:2755 - 2768; Lou et al, (2011) Cancer Res, 71:3364 - 3376. Para a cultura em hipóxia, as células foram mantidas em 1 % de O2 e 5 % de CO2 balanceado com N2 a 37 °C em uma incubadora umedecida em uma estação de trabalho anaeróbica vedada.Exemplo 31 Geração de células estáveis
[0213]Vetores de shRNAmir alvejando CAIX de camundongo e uma sequência que não de silenciamento (Open Biosystems) foram transfectados em 90 % de células confluentes usando LipofectAMINAPLUSTM (Invitrogen Life Technologies) de acordo com as instruções do fabricante. Devido à utilização prévia de puromicina, as células transfectadas foram selecionadas usando higromicina. Clones de shCAIX estáveis foram derivadas por clonagem de diluição limitada. Para a (re)introdução de CAIX nas células, CAIX humana foi transfectada em células 4T1 seguindo o mesmo procedimento e Zeocin foi usado para a seleção.Exemplo 32 Medição do pH extracelular
[0214]As células foram plaqueadas em densidade apropriada (1 x 104 células/cm2 para células 4T1 e seus derivados transfectados, 2 x 104 células/cm2 para células 66cl4, 1 x 104 células/cm2 para células 67NR e seus derivados transfectados) em placas de 60 mm e deixadas recuperar durante a noite. Um volume padrão de 3 ml de meio fresco/placa depois foi adicionado e as células foram incubadas em normóxia (ar + 5 % de CO2) ou hipóxia (1 % de O2 e 5 % de CO2 balanceado com nitrogênio) por 72 h. Cuidado foi tomado para garantir que as culturas cultivadas em normóxia e hipóxia estavam em confluência similar e continham números de células similares no momento da coleta do meio. O meio gasto coletado foi mantido a 37 °C e o pH foi medido imediatamente usando um medidor de pH digital. Contagens de células foram realizadas para garantir que os números de células para uma linhagem de célula dada foram comparáveis em ambas as condições ambientais. As células foram colhidas em gelo para análise de qRT-PCR e Western blot.Exemplo 33 Ensaio de proliferação celular
[0215]O crescimento celular foi medido usando um kit de proliferação celular de MTT (Roche Applied Science) de acordo com as instruções do fabricante. Em breve, células foram plaqueadas em placas de 96 reservatórios em uma densidade de 5 x 103 células/cm2 e deixadas recuperar durante a noite. Amostras em paralelo depois foram incubadas em normóxia e hipóxia por 48 a 72 h antes de realizar o ensaio.Exemplo 34 Ensaio de invasão de Matrigel 3D
[0216]Um ensaio de cultura de matrigel 3D “superior” foi realizado como descrito previamente (Lee et al, (2007) Nat Methods 4:359 - 365). Brevemente, células MDA-231 LM2-4 Luc+ (1,5 x 104 células/cm2) foram recolocadas em suspensão em meio de crescimento de 100 μl/reservat0rio contendo 2x a concentração final do inibidor e plaqueadas em lâminas de câmara de 8 reservatórios pré-revestidas com matrigel. As células foram deixadas fixar por 45 minutos com agitação lado-a-lado a cada 10 a 15 minutos para impedir o agrupamento de células no centro do reservatório. Um meio adicional de 100 μl/reservat0rio contendo 10 % de matrigel foi adicionado às células e as culturas foram incubadas em hipóxia por 4 dias. As imagens foram adquiridas e as culturas foram fixas para TUNEL usando a metodologia de “fixação de cultura integral” esboçada em Lee et al, (2007) Nat Methods 4:359 - 365. Exemplo 35 Tumores ortotópicos singênicos e metástase espontânea
[0217]As células 4T1 (1 x 106) ou células 67NR (2 x 106) foram ortotopicamente implantadas no coxim de gordura do quarto mamário de camundongos BALB/c fêmeas de 7 a 9 semanas de idade como descrito previamente (Lou et al, (2011) Cancer Res 71:3364 - 3376; Lou et al, (2008) Dev Dyn 237:2755 - 2768). A injeção de números de células desta magnitude é padrão para a propagação destes tumores e está bem abaixo daquele usado em outros modelos de crescimento do tumor (Erler, JT. Bennewith, KL,. Icolau, M. Nature 440: 1222 - 1226). Taxas de crescimento de tumor primário foram calculadas a partir de medições de calibre usando a fórmula elipsoidal modificada (L x W2)/2. A formação do tumor e a progressão da metástase foram monitoradas e quantificadas usando imagiologia bioluminescente como previamente descrito (Ebos et al., (2009) Cancer Cell 15:232 - 239.; Lou et al., (2008) Dev Dyn 237:2755 - 2768).
[0218]Todas as Patentes dos EUA, Publicações de Pedido de Patente dos EUA, Pedidos de Patente dos EUA, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiros e publicações que não de patente referidos neste relatório descritivo e/ou listados na Application Data Sheet, incluindo o Pedido de Patente Provisório dos EUA Serial No 62/187.636, depositado em 1 de julho de 2015, são incorporados aqui por referência, em sua totalidade.
[0219]A partir do precedente será avaliado que, embora formas de realização específicas da divulgação tenham sido descritas aqui para propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem desviar do espírito e escopo da divulgação. Consequentemente, a divulgação não é limitada exceto como pelas reivindicações anexas.

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): Fórmula (I), em que: R1 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila não substituída tendo de 3 a 12 átomos de carbono, um grupo cicloalquilalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono no radical cicloalquila e de 1 a 6 átomos de carbono no radical alquila, um grupo haloalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos de halo, um grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo heterociclila tendo pelo menos um átomo de carbono e de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, um grupo heteroarila tendo pelo menos um átomo de carbono e de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S ou um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono, um grupo cicloalquilalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono no radical cicloalquila e de 1 a 6 átomos de carbono no radical alquila, amino, halo ou um grupo haloalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos de halo; R6, R7, R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono, um grupo cicloalquilalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono no radical cicloalquila e de 1 a 6 átomos de carbono no radical alquila, amino, halo ou um grupo haloalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos de halo; L é uma ligação direta ou (C(R10)2)p; n = 1, 2 ou 3; e p = 1 a 4; cada R10 é o mesmo ou diferente e independentemente hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica do mesmo, contanto que o composto de Fórmula (I) não seja 4-[3-[cis-4-(aminometil)-4-(3-clorofenil)cicloexil]-2-oxo-1-imidazolidinil]- benzenossulfonamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1 e R2, R3, R4, R5 são cada um hidrogênio, e é representado por uma estrutura de Fórmula (Ia): em que: R1 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila não substituída tendo de 3 a 12 átomos de carbono, um grupo cicloalquilalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono no radical cicloalquila e de 1 a 6 átomos de carbono no radical alquila, um grupo haloalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos de halo, um grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo heterociclila tendo pelo menos um átomo de carbono e de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, um grupo heteroarila tendo pelo menos um átomo de carbono e de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S ou um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, R7, R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono, um grupo cicloalquilalquila tendo de 3 a 12 átomos de carbono no radical cicloalquila e de 1 a 6 átomos de carbono no radical alquila, amino, halo ou um grupo haloalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos de halo; L é uma ligação direta ou (C(R10)2)p; p = 1 a 4; e cada R10 é o mesmo ou diferente e independentemente hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica do mesmo, contanto que o composto da Fórmula (I) não seja 4-[3-[cis-4-(aminometil)-4-(3-clorofenil)cicloexil]-2-oxo-1-imidazolidinil]- benzenossulfonamida.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono e L é uma ligação direta ou um metileno (-CH2-).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo heterociclila tendo pelo menos um átomo de carbono e de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, um grupo haloalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos de halo, ciano e acetila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é: 4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2,4-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossu lfonamida; 4-(2-oxo-3-(p-tolil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3,5-dimetilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(2-oxo-3-(3,4,5-trimetoxifenil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)imidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonami da; 4-(3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-isopropilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3,5-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(3,4-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamid a; 4-(3-(4-butóxi-2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-butoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-(4-cianofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; ou 4-(3-(4-acetilfenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo cicloalquila não substituído tendo de 3 a 12 átomos de carbono e L é uma ligação direta ou um metileno (-CH2-).
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é: 4-(3-ciclopentil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; 4-(3-cicloexil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida; ou 4-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo heteroarila tendo pelo menos um átomo de carbono e de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e L é uma ligação direta ou um metileno (-CH2-).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)benzenossulfonamida.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um mamífero tendo um câncer de tumor sólido.
12. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um mamífero tendo câncer, em que o câncer é astrocitoma/glioblastoma, câncer de bexiga, câncer de mama, carcinoma colorretal, adenocarcinoma esofágico, tumores estromais gastrointestinais, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, melanoma, câncer ovariano, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células renais, câncer da tireoide ou câncer do endométrio uterino.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que tratar o mamífero tendo câncer inclui a redução ou eliminação de metástases.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda formular um quimioterápico adicional ou outros agentes anticâncer para serem administrados, em que o quimioterápico adicional ou outro agente anticâncer é fluorouracila (5-FU) sozinho ou em combinação adicional com leucovorina, UFT, capecitabina, gencitabina, citarabina, bussulfano, improssulfano, pipossulfano, benzodepa, carboquona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida, trimetilolmelamina, clorambucil, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, novembriquina, prednimustina, mostarda de uracilo, dacarbazina, metotrexato, pteropterina, mercaptopurina, tioguanina, vinblastina, vincristina, vindesina, etoposido, teniposido, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina, L-asparaginase, gefitinibe, erlotinibe, sorafenibe, herceptina, imatinibe, dasatinibe, sunitinibe, nilotinibe, lapatinibe, pazopanibe, vandetanibe, vemurafenibe, crizotinibe, ruxolitinibe, axitinibe, bosutinibe, regorafenibe, tofacitinibe, cabozantinibe, ponatinibe, dabrafenibe, trametinibe, afatinibe, Vioxx, Celebrex (celecoxibe), valdecoxibe, paracoxibe, rofecoxibe, AG-3340, RO 32-3555 e RS 13-0830.
15. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para depletar células-tronco cancerígenas em uma população de células-tronco cancerígenas de mamíferos.
16. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para induzir morte celular em células cancerígenas hipóxicas.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP4161910A4 (en) 2020-06-02 2023-08-30 Yeditepe Universitesi 2-(3-(2-METHYL-6-(P-TOLYL)PYRIDINE-3-YL)UREIDO)BENZENESULFONAMIDE AND ITS DERIVATIVES AS A CARBONIC ANHYDRASE IX INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER
TR202014185A2 (tr) * 2020-09-08 2022-03-21 Anadolu Ueniversitesi BAZI YENİ 4-(2-((5-(SÜBSTİTÜEAMİNO)-1,3,4-TİYADİAZOL-2-İL)TİYO)ASETİL)BENZENSÜLFONAMİD TÜREVLERİ ve SÖZ KONUSU TÜREVLERİN SENTEZİ İÇİN BİR YÖNTEM

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JP2010513357A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体
ES2628459T3 (es) 2010-07-09 2017-08-02 Welichem Biotech Inc. Compuestos novedosos de sulfonamida para la inhibición del crecimiento de tumores metastásicos
EP2744786A4 (en) 2011-08-16 2015-01-07 UNIVERSITé LAVAL SUBSTITUTED 2-IMIDAZOLIDINONE AND 2-IMIDAZOLONE AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER

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