CN107922345B - 作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途 - Google Patents

作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107922345B
CN107922345B CN201680046227.7A CN201680046227A CN107922345B CN 107922345 B CN107922345 B CN 107922345B CN 201680046227 A CN201680046227 A CN 201680046227A CN 107922345 B CN107922345 B CN 107922345B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzenesulfonamide
oxoimidazolidin
cancer
amino
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680046227.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107922345A (zh
Inventor
张载辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Signalchem Lifesciences Corp
Original Assignee
Signalchem Lifesciences Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Signalchem Lifesciences Corp filed Critical Signalchem Lifesciences Corp
Publication of CN107922345A publication Critical patent/CN107922345A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107922345B publication Critical patent/CN107922345B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文公开了具有以下结构的化合物，参见式(I),其用作碳酸酐酶IX(CAIX)和XII的抑制剂，并且特别地用于减少或消除转移。

Description

作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途
背景
技术领域
本公开内容一般涉及碳酸酐酶IX(CAIX)和XII(CAXII)的抑制剂(例如芳基磺酰胺化合物)的领域，以及此类化合物在治疗和/或预防各种人类疾病(包括涉及CAIX和CAXII的那些疾病)中的用途，尤其在治疗涉及缺氧和转移的癌症以及消耗哺乳动物中的癌症干细胞中的用途。
相关技术的描述
缺氧是实体癌症在生物学和临床上相关的特征，并且它的存在对于肿瘤表型、癌症进展、转移具有重要影响，并且与许多类型的实体肿瘤的不良预后有关(Chaudary和Hill,Breast Dis.2006-2007,26:55-64；Milani和Harris,Eur.J.Cancer,2008,44(18):2766-2773)。缺氧也与肿瘤对用放射治疗和化学治疗的常规治疗的抗性有关。已知缺氧环境促进癌症细胞的上皮细胞向间质细胞转变(EMT)，导致转移倾向增加。其还为癌症干细胞(CSC)提供生态环境，所述癌症干细胞是具有肿瘤起始性能的癌症细胞的亚组，其包括自我复制能力，并且对当前的抗癌症治疗具有抗性(Scheel和Weinberg,Semin.Cancer Biol.,2012,22(5-6):396-403)。重要地，不能有效地根除这些侵袭性、抗治疗的肿瘤细胞导致复发和远处转移，这是癌症的真正致命方面。
与正常细胞相比，癌症细胞适应低氧的固有恶劣条件的能力提供了选择性优势，并且支持癌症细胞的扩散和传播(Sedlakova等人，Front.Physiol.,2014,4:400)。癌症细胞对缺氧的适应涉及HIF-1α信号级联的激活(Lendhal等人，Nat.Rev.Genet.,2009,10(12):821-32)，在若干关键的细胞进程的下游调节中达到顶点，包括诱导糖酵解开关(Sedlakova等人，Front.Physiol.,2014,4:400；Gatenby和Gillies,Nat.Rev.Cancer.,2008,8(1):56-61；Neri和Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,2011,10(10):767-77)，其导致酸性代谢产物，包括乳酸、质子和二氧化碳(CO2)的产生增加(Parks等人，J.CellPhysiol.,2011,226(2):299-308)。为了避免长期的细胞内酸中毒，因细胞内酸中毒的存在快速影响对细胞存活重要的细胞功能(Gatenby和Gillies,Nat.Rev.Cancer.,2004,4(11):891-899；Neri和Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,2011,10(10):767-77)，肿瘤细胞激活蛋白质和用于维持pH体内平衡的缓冲系统的网络(Gatenby和Gillies,Nat.Rev.Cancer.,2004,4(11):891-899；Neri和Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,2011,10(10):767-77；Fang等人，Semin.Cancer Biol.,2008,18(5):330-7；Gatenby和Gillies,Nat.Rev.Cancer.,2008,8(1):56-61)。膜结合的外表面的碳酸酐酶，尤其是肿瘤相关的CAIX和CAXII，是这种pH调节系统的关键组分(Neri和Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,2011,10(10):767-77；Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,2008,7(2):168-81；McDonald等人，Oncotarget.,2012,3(1):84-97)。
CAIX是细胞表面的HIF-1α-可诱导的金属酶，其用于催化CO2至碳酸氢根(HCO3 -)和质子(H+)的可逆水合(Gatenby和Gillies,Nat.Rev.Cancer.,2008,8(1):56-61)。在缺氧肿瘤中，CAIX能够维持有利于癌症细胞存活和生长的pH，并且同时参与细胞外酸化，促进肿瘤细胞迁移、侵袭和转移(Swietach等人，J.Biol.Chem.,2009,284(30):20299-310；Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,2008,7(2):168-81)。此外，压抑CAIX或抑制其活性导致消耗癌症干细胞和抑制EMT。因此，抑制CAIX活性干扰pH调节，降低癌症细胞存活(尤其是癌症干细胞)和减弱侵袭、最终抑制肿瘤生长和转移(Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,2008,7(2):168-81；Lou等人，Cancer Res.,2011,71(9):3364-76)。CAIX表达在人正常组织中受到高度限制，但是实体肿瘤中的过表达与许多癌症中的预后不良有关，所述癌症包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌以及口腔癌。此外，临床研究已经揭示了CAIX表达与转移性疾病之间的关系(Lou等人，Cancer Res.,2011,71(9):3364-76；Loncaster等人，Cancer Res.,2001,61(17):6394-9；Kim等人，J.CancerRes.Clin.Oncol.,2006,132(5):302-8；De Schutter等人，BMC Cancer,2005,5:42；Liao等人，Gynecol.Oncol.,2010,116(3):452-8.；Garcia等人，Hum.Pathol.,2007,38(6):830-41)。
出于若干原因，CAIX对于抗癌症治疗是有吸引力的目标。其在肿瘤细胞的细胞外表面上选择性地表达并且在正常组织中表现出高度受限的表达(Supuran,Nat.Rev.DrugDiscov.,2008,7(2):168-81)。CAIX是对于肿瘤生长和转移至关重要的过程的功能调节剂，所述过程包括pH调节、存活和粘附/迁移。此外，CAIX在临床前肿瘤模型中的体内的基因沉默已经表明缺氧肿瘤的生长及其转移需要CAIX(Chiche等人，Cancer Res.,2009,69(1):358-368；Lou等人，Cancer Res.,2011,71(9):3364-76；McIntyre等人，Clin.Cancer Res.,2012,18(11):3100-11)。
与CAIX类似，CAXII是膜结合型外表面碳酸酐酶，其催化二氧化碳的可逆水合(Gatenby和Gillies,Nat.Rev.Cancer.,2004,4(11):891-899；Wykoff等人，Am.J.Pathol.,2001,158(3):1011-9)。与CAIX类似，CAXII的表达在正常组织中受到限制，但是在许多类型的人癌症中得到表达并且还可能涉及pH调节和癌症细胞存活，所述癌症包括胰腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、脑癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌和T-细胞淋巴瘤(Watson等人，Br.J.Cancer,2003,88(7):1065-70；Wykoff等人，Am.J.Pathol.,2001,158(3):1011-9；Gondi等人，Cancer Res.,2013,73(21):6494-503；Ilie等人，Lung Cancer,2013,82(1):16-23；Gatenby和Gillies,Nat.Rev.Cancer.,2004,4(11):891-899)。值得注意的是，CAIX和CAXII的共同表达在一些类型的癌症中是明显的，表明在这些情况中的CAIX与CAXII之间存在一定程度的冗余(McIntyre等人，Clin.Cancer Res.,2012,18(11):3100-11)。在其中两种同种型都表达或其中CAIX的抑制可能导致由CAXII部分补偿的癌症类型中，可能需要同时抑制两种靶标。
概述
本公开内容提供能够抑制CAIX和CAXII的活性的芳基磺酰胺衍生物。还公开了使用此类衍生物抑制CAIX和CAXII的活性的方法以及包含此类衍生物的药物组合物。
一个实施方案提供式(I)的化合物：
Figure GDA0002789324630000041
其中：
R1为烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氧基；
R2、R3、R4和R5是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、氨基、卤素或卤代烷基；
R6、R7、R8和R9是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、氨基、卤素或卤代烷基；
L为键或(C(R10)2)p；
n＝1、2或3；以及
p＝1至4；
各个R10是相同或不同的，并且独立地为氢或烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其富含同位素的衍生物，其药物可接受的盐，其药物组合物或其前药，
条件是式(I)的化合物不是4-[3-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-氧代-1-咪唑烷基]-苯磺酰胺。
其它实施方案提供式(I)的化合物，其中n为1，并且R2、R3、R4、R5各自为氢，并且所述化合物由式(Ia)的结构表示：
Figure GDA0002789324630000042
其中R1、R6、R7、R8、R9、R10、L和p如以上所定义。
另一实施方案提供式(II)的化合物：
Figure GDA0002789324630000051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L、n和p如以上所定义，条件是式(II)的化合物不是4-[3-[顺式-4-(氨基甲基)-3-(3-氯苯基)环己基]-2-氧代-1-咪唑烷基]苯磺酰胺。
另一实施方案提供包含式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
其它实施方案提供用于治疗表达CAIX的实体肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(II)的化合物或者包含所述化合物的药物组合物。
在更具体的实施方案中，癌症可以是但不限于星形细胞瘤/胶质母细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食管腺癌、胃肠道间质肿瘤、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌或子宫内膜癌。
发明详述
定义
在本文命名的某些化学基团之前为指定见于所指定化学基团中的碳原子总数的简化符号。例如，C7-C12烷基描述具有总共7个至12个碳原子的如以下所定义的烷基基团，并且C4-C12环烃基烷基描述具有总共4个至12个碳原子的如以下所定义的环烃基烷基基团。简化符号中的总碳数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
因此，除非有相反的指定，否则如说明书和所附权利要求中所用，以下术语具有所指定的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”是指当未取代时仅由碳和氢原子组成的不含有不饱和现象的直链或支链的烃链基团，其具有一个至十二个碳原子、优选一个至八个碳原子或一个至六个碳原子，并且其通过单键连接分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非在说明书中另外特别说明，否则烷基基团可以被以下基团之一任选取代：烯基、氨基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(被一个或多个卤素基团任选取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各个以上取代基是未取代的，除非另外指明。因此，“烷基”包括未取代和取代的烷基。
“烯基”是指当未取代时仅由碳和氢原子组成的含有至少一个双键的直链或支链的烃链基团，其具有两个至十二个碳原子，优选地具有一个至八个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外特别说明，否则烯基基团可以被以下基团之一任选取代：烷基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各个以上取代基是未取代的。因此，“烯基”包括未取代和取代的烯基。
“亚烷基”和“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成的不含有不饱和现象的使分子的其余部分与自由基基团连接的直链或支链的二价烃链，其具有一个至十二个碳原子，优选具有一个至八个碳，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任意两个碳连接分子的其余部分并且连接自由基基团。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如以上所定义的烷基基团。烷氧基基团的烷基部分可以如以上对烷基基团所定义任选取代。特别地，烷氧基的烷基部分可以进一步被氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、羟基、硝基或烷氧基取代。
“芳基”是指当未取代时仅由氢和碳组成的芳族单环或多环的烃环系统，并且其含有6个至19个碳原子，优选含有6个至10个碳原子，其中所述环系统可以是部分饱和的。芳基基团包括但不限于诸如芴基、苯基和萘基的基团。除非在说明书中另外特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意指包括被一个或多个取代基任选取代的芳基基团，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为键或者直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各个以上取代基是未取代的。因此，“芳基”包括未取代和取代的芳基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如以上定义的烷基基团并且Rb为如以上定义的一个或多个芳基基团，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基基团的芳基部分可以如以上对芳基基团所定义任选取代。芳烷基基团的烷基部分可以如以上对烷基基团所定义任选取代。
“芳烯基”是指式-RcRb的基团，其中Rc为如以上所定义的烯基基团并且Rb为如以上所定义的一个或多个芳基基团，其可以如以上所述被任选取代。芳烯基基团的芳基部分可以如以上对芳基基团所定义任选取代。芳烯基基团的烯基部分可以如以上对烯基基团所定义任选取代。
“环烃基”是指当未取代时仅由碳和氢原子组成的稳定非芳族的单环或双环的烃基团，其具有三个至十五个碳原子，优选具有三个至十二个碳原子，其是饱和或不饱和的并且通过单键连接分子的其余部分，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷基等。除非在说明书中另外特别说明，否则术语“环烃基”意指包括被一个或多个取代基任选取代的环烃基基团，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15C(O)R14、-R15C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为键或者直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各个以上取代基是未取代的。因此，“烃烷基”包括未取代和取代的环烃基。
“环烃基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra为如以上所定义的烷基基团并且Rd为如以上所定义的环烃基基团。环烃基基团的环烃基部分可以如以上对环烃基基团所定义任选取代。环烃基基团的烷基部分可以如以上对烷基基团所定义任选取代。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如以上所定义的卤素基团取代的如以上所定义的烷基基团。烷基基团的一个或多个碳可以被一个或多个卤素基团取代。卤代烷基的实例包括，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟-丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基基团的烷基部分可以如以上对烷基基团所定义任选取代。
“杂环基”是指包括至少一个碳原子和一个至五个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的稳定的3元至18元非芳族环基团。为了本公开内容的目的，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；并且氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外特别说明，术语“杂环基”意指包括被一个或多个取代基任选取代的如以上所定义的杂环基基团，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为键或者直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；并且各个R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各个以上取代基是未取代的。如以上所定义的杂环基可以是一价或二价的。当杂环基为另一部分的取代基时，杂环基是一价的，其意指杂环基通过单环原子与另一部分连接。一价杂环基的实例可见于杂环基烷基的基团，其中杂环基基团为烷基基团的取代基。当杂环基为连接部分时，杂环基为二价基团。因此，“杂环基”包括未取代和取代的杂环基。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中Ra为如以上所定义的烷基基团并且Re为如以上所定义的杂环基基团，并且如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基可以在氮原子处与烷基基团连接。杂环基烷基基团的烷基部分可以如以上对烷基基团所定义任选取代。杂环基烷基基团的杂环基部分可以如以上对杂环基所定义基团任选取代。
“杂芳基”是指包括至少一个碳原子和一个至五个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的5元至18元芳族环基团。为了本公开内容的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；并且氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非在说明书中另外特别说明，术语“杂芳基”意指包括被一个或多个取代基任选取代的如以上所定义的杂芳基基团，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为键或者直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；并且各个R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各个以上取代基是未取代的。如以上所定义的杂芳基可以是一价或二价的。当杂芳基为另一部分的取代基时，杂芳基是一价的，其意指杂芳基通过单环原子与另一部分连接。一价杂芳基的实例可见于杂芳基烷基的基团，其中烷基基团被杂芳基基团取代。当杂芳基为连接体时，杂芳基为二价基团。因此，“杂芳基”包括未取代和取代的杂芳基。
“杂芳基烷基”是指式-RaRf的基团，其中Ra为如以上所定义的烷基基团并且Rf为如以上所定义的杂芳基基团。杂芳基烷基基团的杂芳基部分可以如以上对杂芳基基团所定义任选取代。杂芳基烷基基团的烷基部分可以如以上对烷基基团所定义任选取代。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为式(I)、(Ia)或(II)中任一项的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物的代谢前体；所述代谢前体也被称为“母体化合物”。当施用于有需要的对象时，前药可以是无活性的，但是在体内转化为活性化合物，即，母体化合物。通常例如通过在血液中的水解，前药在体内快速转化以获得母体化合物。前药化合物经常提供在哺乳动物有机体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985)，第7-9页、第21-24页，Elsevier,Amsterdam)。
术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，在将此类前药施用于哺乳动物对象时所述载体在体内释放本公开内容的活性化合物。可以通过这样的方式修饰存在于式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物中的官能团以制备本公开内容的化合物的前药，即使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。前药包括式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物，其中羟基、氨基或巯基基团与任何基团结合，当将该前药施用于哺乳动物对象时，所述任何基团分别裂解以恢复游离羟基、游离氨基或游离硫基基团。前药的实例包括但不限于式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯以及磷酸酯衍生物。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指表示足够稳定以从反应混合物中分离成有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂的化合物。
“哺乳动物”或“哺乳动物对象”或“对象”包括人和家养动物，例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的情况事件可以发生或可以不发生，并且所述描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且所述描述包括取代的芳基基团和没有取代基的芳基基团。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已经被美国食品和药品管理局批准为可接受用于人或家养动物。
“药物可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物效应和性能的那些盐，所述酸加成盐不是生物学上或其它方面不需要的，并且其由无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物效应和性能的那些盐，所述碱加成盐不是生物学上或其它方面不需要的。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成制备。选自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。选自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺和碱离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常，结晶化产生本公开内容的化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含一种或多种本公开内容的化合物分子与一种或多种溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本公开内容的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本公开内容的化合物可以是真溶剂化物，而在其它情况下，本公开内容的化合物可以仅保留外来的水或为水加一些外来溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本公开内容的化合物与通常本领域接受用于向哺乳动物(例如人)递送生物活性化合物的介质的制剂。此类介质包括用于组合物的所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物(优选为人)时，如以下定义，足以有效治疗哺乳动物(优选为人)中的疾病或病况的本公开内容的化合物的量。构成“治疗有效量”的本公开内容的化合物的量将根据化合物、病况及其严重性、以及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但是可以由本领域普通技术人员以其自身的知识和本公开内容常规确定。
如本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖了治疗在患有所关注的疾病或病症的哺乳动物(优选为人)中的所关注的疾病或病况，并且包括：
(i)预防疾病或病况在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物有患病倾向但尚未被诊断出患有该病况时；
(ii)抑制所述疾病或病况，即，阻止其发展；或者
(iii)缓解所述疾病或病况，即，使所述疾病或病况消退。
如本文所用，术语“疾病”和“病况”可以互换使用或可以是不同的，因为特定的疾病或病况可能不具有已知的致病剂(使得还未研究出病因学)，因此其不被公认为疾病而是仅为不期望的病况或综合征，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。
本公开内容的化合物或其药物可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可以根据绝对立体化学定义成(R)-或(S)-，或对于氨基酸定义成(D)-或(L)-。本公开内容意指包括所有此类可能的异构体以及其外消旋形式和光学上纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂进行制备，或者使用常规技术例如HPLC使用手性柱进行拆分。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何非对称中心时，除非另外指明，否则这意指化合物包括E和Z几何异构体。同样地，也旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由相同键键合相同的原子所组成但具有不同三维结构的化合物，所述三维结构是不可互换的。本公开内容预期各种立体异构体及其混合物并且包括“对映异构体”，所述对映异构体是指分子为彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子至同一分子的另一原子的质子迁移。本公开内容包括任何所述化合物的互变异构体。
“富含同位素的衍生物”是指其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的原子所替代的化合物。适用于包含在本公开内容的化合物中的同位素的实例包含：氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如38Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如31P、32P和33P；以及硫的同位素，例如35S。由于较高的代谢稳定性，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，用较重的同位素(例如氘，即2H))取代可以提供某些治疗优势，因此，在一些情况下可以是优选的。本公开内容的富含同位素的化合物可以通常通过本领域技术已知的常规技术来制备，或者通过使用适当的富含同位素的试剂替代先前采用的非富含同位素的试剂在所附实施例和制备部分中所述的那些类似的方法来制备。
本文所用的化学命名原则和结构图采用和依赖如被Chemdraw版本12.0.2.1076(可自Cambridgesoft Corp.,Cambridge,MA获得)所用的化学命名特征。
例如，如以上本公开内容的概述中所阐述的式(I)的化合物，其中R1为3,4-二氟苯基，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自为氢，L为键并且n为1，即，下式的化合物：
Figure GDA0002789324630000151
在本文命名为：4-(3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺。
本公开内容的实施方案
实施方案
一个实施方案提供式(I)的化合物：
Figure GDA0002789324630000161
其中：
R1为烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氧基；
R2、R3、R4和R5是相同或不同的，并且独立地选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、氨基、卤素或卤代烷基；
R6、R7、R8和R9是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、氨基、卤素或卤代烷基；
L为键或(C(R10)2)p；
n＝1、2或3；以及
p＝1至4；
各个R10是相同或不同的，并且独立地为氢或烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其富含同位素的衍生物，其药物可接受的盐，其药物组合物或其前药，
条件是式(I)的化合物不是4-[3-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-氧代-1-咪唑烷基]-苯磺酰胺。
其它实施方案提供式(I)的化合物，其中n为1，并且R2、R3、R4、R5各自为氢，以及所述化合物由式(Ia)的结构表示：
Figure GDA0002789324630000162
其中：
R1为烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氧基；
R6、R7、R8和R9是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、氨基、卤素或卤代烷基；
L为键或(C(R10)2)p；
p＝1至4；以及
各个R10是相同或不同的，并且独立地为氢或烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其富含同位素的衍生物，其药物可接受的盐，其药物组合物或其前药，
条件是式(I)的化合物不是4-[3-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-氧代-1-咪唑烷基]-苯磺酰胺。
在各种实施方案中，R1为芳基，包括取代芳基，并且L为键或亚甲基(-CH2-)。
在更具体的实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的取代芳基(例如，苯基)，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、杂环基、卤代烷基、氰基和乙酰基。
在更具体的实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物如下：
4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-氧代-3-(对甲苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-异丙基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-丁氧基-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-丁氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氰基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；或者
4-(3-(4-乙酰基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺。
在其它实施方案中，R1为环烃基，包括取代的环烃基，并且L为键或亚甲基(-CH2-)。
在更具体的实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物如下：
4-(3-环戊基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-环己基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；或者
4-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺。
在其它实施方案中，R1为杂芳基，包括取代的杂芳基，并且L为键或亚甲基(-CH2-)。
在更具体的实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物为：
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺。
另一实施方案提供式(II)的化合物：
Figure GDA0002789324630000181
其中：
R1为烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氧基；
R2、R3、R4和R5是相同或不同的，并且独立地选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、氨基、卤素或卤代烷基；
R6、R7、R8和R9是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、氨基、卤素或卤代烷基；
L为键或(C(R10)2)p；
n＝1、2或3；以及
p＝1至4；
各个R10是相同或不同的，并且独立地为氢或烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其富含同位素的衍生物，其药物可接受的盐，其药物组合物或其前药，
条件是式(II)的化合物不是4-[3-[顺式-4-(氨基甲基)-3-(3-氯苯基)环己基]-2-氧代-1-咪唑烷基]-苯磺酰胺。
另一实施方案提供包含式(I)、(Ia)或(II)的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
另一实施方案提供抑制哺乳动物中的肿瘤生长、侵袭和/或肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用具有式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物的药物组合物。
另一实施方案提供减少哺乳动物中的乳腺癌细胞数或质量的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用具有式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物的药物组合物。
另一实施方案提供消耗哺乳动物癌症干细胞群中的癌症干细胞的方法，所述方法包括使哺乳动物癌症干细胞群与式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物接触。
另一实施方案提供在缺氧癌症细胞中诱导细胞死亡的方法，所述方法包括使缺氧癌症细胞与式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物接触。
根据各种实施方案，可以治疗的肿瘤或癌症细胞包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌或胶质母细胞瘤的肿瘤或癌症细胞。本文治疗的任何癌症或肿瘤或细胞群可以表达来自非癌症状组织的正常水平之上的CAIX或CAXII并且超过来自非癌症状组织的正常水平。
特别地，使用本公开内容的药物组合物治疗患有癌症或肿瘤的哺乳动物包括减少或消除转移。
在更具体的实施方案中，被治疗的癌症包括但不限于星形细胞瘤/胶质母细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食管腺癌、胃肠道间质肿瘤、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌或子宫内膜癌。
在其它实施方案中，本文公开的治疗方法可以包括施用(同时或顺序地)化学治疗剂或其它抗癌剂。
本公开内容的化合物的用途和测试
本公开内容涉及化合物、药物组合物和通过施用有效量的本公开内容的化合物将所述化合物和药物组合物用于治疗和/或预防由CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性介导的疾病和病况的方法，优选地，用于治疗和/或预防与特征在于血管生成和/或细胞增殖和迁移有关的疾病和病况的方法，尤其是用于治疗和/或预防与癌症有关的疾病和病况等的方法。
本公开内容的化合物调节(优选抑制)人的CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性。
可以使用以下实施例29所述的测定来确定本公开内容的化合物在调节(尤其是抑制)CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性的一般值。
本公开内容的化合物为单独的CAIX或CAXII的抑制剂或其任意组合的抑制剂，并且用于治疗人和其它有机体中的疾病和病症，包括所有以下这些人的疾病和病症：由CAIX或CAXII单独或其任意组合的异常活性引起的，或者可以通过调节CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性得到减轻。
如本文所限定，由CAIX或CAXII单独或其任意组合的异常活性介导的疾病或病况被限定为以下任意疾病或病况，即其中CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性得到提高和/或其中CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性的抑制被证明对这样治疗的个体带来症状改善。如本文所限定，由CAIX或CAXII单独或其任意组合的异常活性介导的疾病或病况包括但不限于为癌症或与癌症有关的疾病或病况。为了本公开内容的目的，通过调节CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性得到减轻的疾病和病况包括但不限于实体肿瘤，其包括但不限于乳腺肿瘤、肾肿瘤、子宫内膜肿瘤、卵巢肿瘤、甲状腺肿瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、前列腺癌、肉瘤、胃癌和葡萄膜黑素瘤；子宫内膜异位；血管疾病/损伤，其包括但不限于再狭窄、动脉粥样硬化和血栓形成、银屑病；由于黄斑变性造成的视觉损伤；糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病变；肾病，其包括但不限于肾小球肾炎、糖尿病性肾病和肾移植排斥；类风湿性关节炎；骨关节炎、骨质疏松症和白内障。
除了前述之外，本公开内容的化合物可用于治疗受以下生物过程影响的疾病和病况：如癌症中表现出的侵袭、迁移、转移或耐药性；如癌症中表现出的干细胞生物学；如子宫内膜异位中表现出的侵袭、迁移、粘附或血管生成；如心血管疾病、高血压或血管损伤中表现出的血管重构；如骨质疏松症或骨关节炎中表现出的骨稳态；例如，如埃博拉病毒感染中表现出的病毒性感染；或者如肥胖中出现的分化。
以下动物模型对本领域技术人员在测试本公开内容的化合物在治疗所示疾病或病况中的用途方面提供指导。
可以将本公开内容的化合物用于治疗实体瘤或测试它们在治疗实体瘤中的用途，分别通过施用治疗有效量的化合物或使用表达CAIX或CAXII或者共同表达它们的任意组合的人癌症细胞系在SCID小鼠模型中的异种移植物中测试化合物，所述细胞系包括但不限于HT-29、PDAC、MDA-MB-231、SK-OV-3、OVCAR-8、DU145、H1299、ACHN、A498和Caki-1。
可以将本公开内容的化合物用于治疗子宫内膜异位或测试其在治疗子宫内膜异位症中的用途，分别通过向有需要的对象施用治疗有效量的化合物或使用子宫内膜异位的同系小鼠模型测试所述化合物(参见Somigliana,E.等人，"Endometrial ability toimplant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12in a murine modelof endometriosis",Hum.Reprod.1999,14(12),2944-2950)。还可以通过使用子宫内膜异位的大鼠模型测试所述化合物在治疗子宫内膜异位中的用途(参见Lebovic,D.I.等人，"Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression ofendometrial explants in a rat model of endometriosis",Fertil.Steril.,2004,82增刊3,1008-1013)。
通常，CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性的成功的抑制治疗剂将满足一些或所有以下标准。口服利用度应为20％或超过20％，动物模型功效低于约20mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，并且靶向人的剂量为10mg/70Kg至250mg/70Kg，尽管该范围外的剂量是可接受的。(“mg/Kg”意指每千克被施用对象的体重的化合物毫克数)。所需剂量应优选不多于约每天一次或每天两次或在进餐时间。治疗指数(或毒性剂量与治疗剂量的比率)应大于10。IC50(“抑制浓度-50％”)是在激酶活性测定中于特定时间段内实现50％激酶活性抑制所需的化合物量的量度。可以将测量CAIX或CAXII(优选人CAIX或CAXII)的激酶活性的任何方法用于测定在抑制所述CAIX或CAXII活性的本公开内容的方法中有用的化合物的活性。本公开内容的化合物表明在15分钟至60分钟重组人测定中的IC50优选低于10μM、低于5μM、低于2.5μM、低于1μM、低于750nM、低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM并且最优选低于20nM。本公开内容的化合物可以表现出可逆的抑制或不可逆的抑制并且优选不抑制其它碳酸酐酶。
使用重组人CAIX或CAXII蛋白质并采用停流法测试本公开内容的化合物作为CAIX或CAXII抑制剂的活性，所述停流法的程序对于本领域技术人员是已知的或如在实施例29中所描述。当在这种测定中测试时，本公开内容的化合物在10μM浓度的测试化合物时具有大于50％的抑制活性，优选地在10μM浓度的测试化合物时具有大于60％的抑制活性，更优选地在10μM浓度的测试化合物时具有大于70％的抑制活性，并且甚至更优选地在10μM浓度的测试化合物时具有大于80％的抑制活性，以及最优选地在10μM浓度的测试化合物时具有大于90％的抑制活性，由此表明本公开内容的化合物是CAIX和CAXII的活性的有效抑制剂。
这些结果对于分析测试化合物与CAIX或CAXII的抑制活性之间的结构活性关系(SAR)提供了基础。某些基团倾向于提供更有效的抑制化合物。SAR分析是本领域技术人员可以用于鉴定本公开内容的化合物用作治疗剂的优选实施方案的工具之一。测试本文公开的化合物的其它方法对于本领域技术人员也是可易于获得的。因此，此外，可以在体内完成抑制CAIX或CAXII活性的化合物能力的测定。在一个此类实施方案中，这通过向患有某些肿瘤异种移植物模型的动物施用所述化学试剂并且随后在所述动物中测定肿瘤生长速率的变化来完成，由此鉴定治疗剂可用于治疗所述肿瘤。在此类实施方案中，所述动物可以是人，例如患有此类病症和需要治疗所述病症的人患者。
在此类体内过程的特定实施方案中，所述CAIX或CAXII活性在所述动物中的变化为活性降低，优选地，其中所述CAIX或CAXII抑制剂基本上不会抑制其它碳酸酐酶的生物活性。
本公开内容的化合物可以与其它治疗剂组合使用。可以组合进行的烷基化剂的实例包括但不限于单独的氟尿嘧啶(5-FU)或与亚叶酸进一步组合；其它嘧啶类似物，例如UFT、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷，烷基磺酸酯，例如白消安(用于治疗慢性粒细胞白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，例如，苄替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；亚乙基亚胺和甲基密胺，例如六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基密胺；以及氮芥，例如瘤可宁(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血病和非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗霍奇金病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷酰胺、novembrichin、泼尼莫司汀和尿嘧啶氮芥(用于治疗原发性血小板增多、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病和卵巢癌)；以及三嗪，例如达卡巴嗪(用于治疗软组织肉瘤)。
可以组合进行的抗代谢物化学治疗剂的实例包括但不限于叶酸类似物，例如，甲氨嘌呤(用于治疗急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜癌、霉菌病、乳腺癌、头颈癌和骨源性肉瘤)和蝶罗呤；以及嘌呤类似物，例如巯嘌呤和硫鸟嘌呤，发现其用于治疗急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病。可以组合进行的基于天然产物的化学治疗剂的实例包括但不限于长春花生物碱，例如，长春花碱(用于治疗乳腺癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷，两者用于治疗睾丸癌和卡波西肉瘤；抗生素化学治疗剂，例如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素(用于治疗胃癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌)、更生霉素、替莫唑胺、普卡霉素、博来霉素(用于治疗皮肤癌、食管癌和泌尿生殖道癌)；以及酶促化学治疗剂，例如L-天冬酰胺酶。
可以组合进行的其它信号传导抑制剂的实例包括但不限于吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、赫赛汀、伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、凡德他尼、维罗非尼、克里唑替尼、鲁索替尼、阿西替尼、伯舒替尼、瑞戈非尼、托法替尼、卡博替尼、帕纳替尼、达拉非尼、曲美替尼和阿法替尼。
可以与本公开内容的化合物组合使用的其它试剂包括但不限于COX-II抑制剂，例如，但不限于，Vioxx、Celebrex(塞来昔布)、伐地考昔、帕瑞考昔、罗非考昔；基质金属蛋白酶抑制剂，例如，但不限于，AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
本公开内容的药物组合物和施用
本公开内容还涉及含有本文公开的式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本公开内容涉及组合物，其包含在药物可接受的载体中的式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物，并且在施用于动物、优选哺乳动物、最优选人患者时，以有效的量调节CAIX或CAXII单独或其任意组合的活性，或者治疗与血管生成和/或细胞增殖和迁移有关的疾病，并且尤其是癌症等。在此类组合物的实施方案中，在施用本公开内容的所述化合物之前，患者患有表达CAIX的实体肿瘤，并且本公开内容的化合物以有效调节或抑制CAIX的过表达的量存在。
用于本文的药物组合物还含有药物可接受的载体，包括任何适合的稀释剂或赋形剂，其包括自身不会诱导产生对接受组合物的个体有害的抗体的任何药物试剂，并且其可以施用而无无异常毒性。药物可接受的载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。药物可接受的载体、稀释剂及其它赋形剂的充分讨论示于REMINGTON'SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.,N.J.当前版)中。
本领域技术人员还熟悉确定与将化合物递送至有需要的对象有关的施用方法(口服、静脉内、吸入、皮下等)、剂型、适当的药物赋形剂以及其它物质。
在本公开内容的可选用途中，可以将本公开内容的化合物用于体外或体内研究中作为示例性试剂用于对比目的，以发现也用于治疗或免受本文公开的各种疾病的其它化合物。
可以经由用于类似用途的任一公认的试剂施用模式进行本公开内容的化合物或其药物可接受的盐以纯形式或以适当的药物组合物的施用。可以通过使本公开内容的化合物与适当的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备本公开内容的药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、颊部、直肠、阴道和鼻内。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。将本公开内容的药物组合物配制成使得在向患者施用组合物时其中含有的活性成分是生物可利用的。将施用于对象或患者的组合物采取一种或多种剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单一剂量单位，并且气溶胶形式的本公开内容的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的，或者是显而易见的；例如，参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。无论如何，待施用的组合物将含有治疗有效量的本公开内容的化合物或其药物可接受的盐，用于治疗根据本公开内容的教导所关注的疾病或病况。
本公开内容的药物组合物可以为固体或液体的形式。在一个方面，载体是颗粒，使得组合物例如为片剂或粉末形式。载体可以是液体，则组合物为例如口服油状物、可注射的液体或用于例如吸入施用的气溶胶。
当旨在用于口服施用时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式作为固体或液体包括在本文考虑的形式内。
作为用于口服施用的固体组合物，可以将药物组合物配制成粉末、颗粒、压制片剂、丸剂、胶囊、咀嚼胶、薄片等形式。此类固体组合物将通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。此外，可以存在以下中的一种或多种：粘合剂，例如羧基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂；以及着色剂。
当药物组合物为诸如明胶胶囊的胶囊形式时，除了以上类型的材料以外，其可以含有诸如聚乙二醇或油的液体载体。
药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。液体可以用于口服施用或通过注射递送，作为两个例子。当旨在用于口服施用时，除了本发明的化合物以外，优选的组合物还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在旨在通过注射施用的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本公开内容的液体药物组合物，不论它们是溶液、悬浮液还是其它类似的形式，都可以包含以下佐剂中的一种或多种：无菌稀释剂，例如用于注射的水、盐水溶液、优选为生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠，不挥发性油，例如可以用作溶剂或悬浮介质的合成型单甘脂或双甘酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调整毒性的试剂，例如氯化钠或右旋糖。可以将肠胃外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。旨在用于肠胃外施用或口服施用的本公开内容的液体药物组合物应含有一定量的本公开内容的化合物，以获得适合的剂型。通常，所述量为本公开内容的化合物在组合物中至少0.01％。当旨在用于口服施用时，所述量可以变化至组合物的重量的0.1％至约70％。优选的口服药物组合物含有约4％至约75％的本公开内容的化合物。制备根据本公开内容的优选的药物组合物和制剂，以使在本公开内容的稀释之前，肠胃外剂量单位含有0.01重量％至10重量％的化合物。
本公开内容的药物组合物可以旨在用于局部施用，在这种情况下，载体可以适合地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质例如可以包含以下中的一种或多种：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在用于局部施用的药物组合物中。如果旨在用于经皮施用，组合物可以包括经皮药贴或离子电渗疗装置。局部制剂可以含有约0.1％w/v至约10％w/v(重量/单位体积)的本公开内容的化合物的浓度。本公开内容的药物组合物可以旨在用于例如以栓剂的形式直肠施用，其在直肠中融化并且释放药物。用于直肠施用的组合物可以含有油脂性基质作为适合的无刺激性赋形剂。此类基质包括但不限于羊毛脂、可可油和聚乙二醇。本公开内容的药物组合物可以包括各种材料，其改性固体或液体剂量单位的物理形式。例如，组合物可以包含在活性成分周围形成涂层壳的材料。形成涂层壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣试剂。或者，活性成分可以包裹在明胶胶囊中。
本公开内容的固体或液体形式的药物组合物可以包含与本公开内容的化合物结合的试剂，并且由此有助于化合物的递送。可以以这种能力起作用的适合的试剂包括单克隆抗体或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。本公开内容的药物组合物可以由可以施用作为气溶胶的剂量单位组成。术语气溶胶用于表示各种系统，从胶体性质的系统至由加压包装组成的系统。递送可以通过液化气体或压缩气体或者通过使活性成分分散的适合的泵系统。本公开内容的化合物的气溶胶可以以单相、双相或三相系统递送，以便递送活性成分。气溶胶的递送包括必要的容器、活化剂、阀、子容器等，它们可以一起形成试剂盒。本领域技术人员在无需过多实验的情况下可以确定优选的气溶胶。可以通过药物领域众所周知的方法制备本公开内容的药物组合物。例如，旨在通过注射施用的药物组合物可以通过使本公开内容的化合物与无菌蒸馏水组合来制备，以便形成溶液。可以添加表面活性剂以促进形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂是与本公开内容的化合物非共价相互作用的化合物，以便促进化合物溶解或均匀悬浮在水性递送系统中。
本公开内容的化合物或其药物可接受的盐以治疗有效量进行施用，这根据各种因素变化，包括所采用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病况的严重程度；以及对象经受的治疗。通常，治疗有效的日剂量为(对于70kg哺乳动物)约0.001mg/kg(即0.7mg)至约100mg/kg(即7.0gm)；优选地，治疗有效量为(对于70kg哺乳动物)为约0.01mg/kg(即7mg)至约50mg/kg(即3.5g)；更优选地，治疗有效量为(对于70kg哺乳动物)为约1mg/kg(即70mg)至约25mg/kg(即1.75g)。
式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物或其药物可接受的衍生物还可以与一种或多种其它治疗剂同时施用、在先施用或在后施用。此类组合治疗包括施用含有本公开内容的化合物和一种或多种其它活性剂的单一药物剂型制剂，以及施用本公开内容的化合物和各活性剂以其自身单独的药物剂型制剂。例如，可以将本公开内容的化合物和其它活性剂以单一口服剂型组合物(例如片剂或胶囊)一起施用于患者，或以单独口服剂型制剂施用的各试剂施用于患者。在使用单独剂型制剂的情况下，本公开内容的化合物和一种或多种其它活性剂可以基本上同时(即，同时地)或在各自错开的时间(即，顺序地)施用；组合治疗理解为包括所有这些方案。
化合物的同位素富集
同位素富集是通过其改变给定元素的同位素的相对丰度的过程，因此产生一个特定同位素富集并且其它同位素形式减少的元素形式。药物的同位素富集用于以下应用：减少或消除不需要的代谢物；增加母体药物的半衰期；减少实现期望的效果所需的剂量数；减少实现期望的效果所需的剂量的用量；增加活性代谢物的形成，如果形成任何代谢物；和/或减少在特定组织中产生有害的代谢物和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物用于组合治疗，不论组合治疗是否是有意的。
原子对于其同位素之一的替代将导致化学反应的反应速率的变化。这种现象被称为动力学同位素效应。例如，如果C-H键在化学反应的速率决定步骤(即，具有最高过渡状态能量的步骤)期间断裂，则氘对于氢的替代将引起反应速率降低并且过程将慢下来。这种现象被称为氘动力学同位素效应(Foster等人，Adv.Drug Res.,1985,14,1-36；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79-88)。
通过同位素富集(例如氘化)改善药物的新陈代谢、药代动力学、药效学和毒性特征已经通过以下实例被证明：Lijinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.,1982,69,1127-1133；Gately等人，J.Nucl.Med.,1986,27,388-394；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.,1987,15,589-594；Mangold等人，Mutation Res.,1994,308,33-42；Zello等人，Metabolism,1994,43,487-491；Wade D.,Chem.Biol.Interact.,1999,117,191-217。
本公开内容的化合物的制备
应理解，在以下描述中，所述式的取代基和/或变体的组合在只有此类贡献导致稳定化合物时才是允许的。
本领域技术人员还应理解，在以下所述的方法中，中间化合物的官能团可能需要通过适合的保护基团来保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适合的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适合的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适合的保护基团包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。
可以根据标准技术添加或去除保护基团，这对于本领域技术人员是众所周知的并且如本文所述。
在Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版，Wiley中详细描述了保护基团的使用。保护基团也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂。
本领域技术人员还将理解，尽管本公开内容的化合物的此类受保护衍生物可能因此不具有药理活性，但是可以将它们施用于哺乳动物并且此后在体内代谢以形成具有药理活性的本公开内容的化合物。因此可以将此类衍生物描述为“前药”。本公开内容的化合物的所有前药包括在本公开内容的范围内。
以下反应方案例示制备本公开内容的化合物的方法。应理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法来制备这些化合物。通常，可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源获得起始组分，或根据本领域技术人员已知的来源合成起始组分(参见，例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版，(Wiley,December 2000))或者如本公开内容所述制备起始组分。
通常，可以按照如反应方案1中所述的一般程序合成式(I)的化合物，其中L为键，R4和R5为氢并且n为1。X表示Cl或Br。
反应方案1
Figure GDA0002789324630000311
用于以上反应方案的起始材料可商购获得或可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备得到。通常，按以上反应方案制备本公开内容的化合物，如下：
将起始的芳基磺酰胺101与卤代乙酰卤化物102反应以产生化合物103。用胺104处理化合物103产生化合物105，其被还原剂还原以产生二胺化合物106，所述还原剂例如但不限于硼烷。通过用三光气处理使这种二胺化合物环化，以得到本公开内容的式(I)的咪唑烷酮化合物，其中L为键，R4和R5为氢并且n为1。
或者，可以按照如反应方案2中所述的一般程序合成本公开内容的式(I)的化合物，其中L为键，R4和R5为氢并且n为1，。
反应方案2
Figure GDA0002789324630000312
用于以上反应方案的起始材料可商购获得或可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。通常，按以上反应方案制备本公开内容的化合物，如下：
用还原剂还原化合物103以产生化合物201，所述还原剂例如但不限于硼烷，所述化合物201用胺104处理以产生二胺化合物202。通过用三光气处理使这种二胺化合物环化，以得到本公开内容的式(I)的咪唑烷酮化合物，其中L为键，R4和R5为氢并且n为1。
本文提供式(I)、(Ia)或(II)中任一项的化合物的合成技术的更具体细节。除非另外提供，否则合成中所采用的所有试剂和反应条件对于本领域技术人员是已知的并且可从普通商业来源获得。
制备例
制备例1
2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000321
将磺胺(8.61g,50.0mmol)悬浮于丙酮(20mL)中，并且将悬浮液在冰浴中冷却至0℃。逐滴添加溴乙酰溴(4.14mL,47.5mmol)。在白色固体出现后，将反应混合物在搅拌下加热至55℃持续10分钟。将混合物冷却至环境温度，并且添加冰水，然后搅拌一会儿并且过滤。将收集的固体用更多冰水洗涤，然后悬浮在乙醇(100mL)中。将悬浮液在环境温度下搅拌20分钟并且过滤。收集白色固体并且在真空中干燥，以得到标题化合物，42％收率(5.85g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),10.01(s,1H),7.90-7.80(m,4H),7.80-7.73(m,4H),7.28(br s,2H),4.09(s,2H),4.04(s,2H)。
制备例2
2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000322
将磺胺(10.0g,58.1mmol)悬浮于丙酮(30mL)中，在环境温度下逐滴添加氯乙酰氯(4.49mL,55.3mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。添加冰水，将所得混合物搅拌一会儿并且过滤。将收集的固体用冰水洗涤并且从乙醇中重结晶。经由过滤收集固体并且在真空中干燥，以得到呈白色固体状的标题化合物(8.84g)，并且将滤液浓缩以得到更多产物(3.42g)。总收率为89％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),7.81-7.71(m,4H),7.26(br s,2H),4.29(s,2H)。
制备例3
2-((3-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000331
将2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(108mg,0.434mmol)、3-氟苯胺(0.25mL,2.57mmol)和碘化钾(10mg)在15mL四氢呋喃中混合。将混合物在110℃搅拌过夜，冷却至环境温度并且浓缩。通过用二氯甲烷:甲醇(100:1至100:3，然后10:1)洗脱的柱色谱法纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的标题化合物，60％收率(83.6mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),7.80-7.73(m,4H),7.47-7.41(m,1H),7.23(br s,2H),7.12-7.04(m,1H),6.87(br s,1H),6.61-6.55(m,1H),5.80(br s,1H),3.95(d,J＝6.0Hz,2H)。
制备例3.1
2-((3,5-二甲基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000332
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用3,5-二甲基苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，70％收率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.24(s,1H),7.80-7.73(m,4H),7.23(br s,2H),6.24(s,1H),6.22(s,2H),5.78(br s,1H),3.86(br s,2H),2.13(s,6H)。
制备例3.2
N-(4-氨磺酰基苯基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000341
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用3,4,5-三甲氧基苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈褐色固体状的标题化合物，38％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.76-7.70(m,4H),7.21(br s,2H),5.91(s,2H),5.79(t,J＝6.4Hz,1H),3.86(d,J＝6.4Hz,2H),3.66(s,6H),3.50(s,3H)。
制备例3.3
2-(环戊基氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000342
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用环戊胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，84％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.79-7.71(m,4H),7.22(br s,2H),3.50(s,2H),3.21-3.11(m,1H),1.84-1.34(m,8H)。
制备例3.4
2-(环己基氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000343
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用环己胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，71％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77-7.71(m,4H),7.22(br s,2H),3.47(s,2H),2.58-2.52(m,1H),1.84-1.79(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.23-1.00(m,5H)。
制备例3.5
2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000351
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-溴-2-氟苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(3-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，80％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.77-7.71(m,4H),7.32-7.28(m,1H),7.21(br s,2H),7.15-7.10(m,1H),6.57(t,J＝8.8Hz,1H),5.97(br s,1H),3.96(s,2H)。
制备例3.6
2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000352
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-氯-2-氟苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(3-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，80％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.76-7.70(m,4H),7.22-7.18(m,3H),7.03-6.99(m,1H),6.61(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,2H).
制备例3.7
N-(4-氨磺酰基苯基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000353
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-(三氟甲基)苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，47％收率。
制备例3.8
2-((4-氟苄基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000361
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-氟苄胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，以定量的收率获得呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.11(br s,1H),7.77-7.71(m,4H),7.51-7.45(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.28-7.18(m,4H),7.15-7.09(m,2H),4.00(s,2H),3.72(s,2H)。
制备例3.9
2-((环丙基甲基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000362
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用环丙基甲胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，77％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79-7.71(m,4H),7.20(br s,2H),3.31(s,2H),2.39(d,J＝6.8Hz,1H),0.93-0.83(m,1H),0.40-0.35(m,2H),0.10-0.05(m,2H)。
制备例3.10
2-((2-异丙基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000363
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用2-异丙基苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，63％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.77-7.72(m,4H),7.22(br s,2H),7.05(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),6.62-6.57(m,1H),6.40(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.38(br s,1H),3.94(s,2H),3.06-2.98(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
制备例3.11
2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000371
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用2-氯-5-三氟甲基苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，30％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.45(s,1H),7.77-7.70(m,4H),7.49(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.22(br s,2H),6.93-6.89(m,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(t,J＝6.0Hz,1H),4.13(d,J＝6.0Hz,2H)。
制备例3.12
2-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000372
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用2-氟-5-三氟甲基苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，37％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),7.76-7.70(m,4H),7.28-7.18(m,3H),6.94-6.88(m,2H),6.28-6.20(m,1H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H)。
制备例3.13
2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000373
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈褐色固体状的标题化合物，41％收率。
制备例3.14
2-((4-丁氧基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000381
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-丁氧基苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，86％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),7.75-7.70(m,4H),7.20(br s,2H),6.73-6.68(m,2H),6.56-6.50(m,2H),3.83-3.77(m,4H),1.64-1.56(m,2H),1.42-1.32(m,2H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备例3.15
N-(4-氨磺酰基苯基)-2-(对甲苯基氨基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000382
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用对甲苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，35％收率。
制备例3.16
2-((2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000383
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用2-氟苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，26％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),7.85-7.70(m,4H),7.23(br s,2H),7.10-6.90(m,2H),6.67-6.55(m,2H),5.75(t,J＝6.3Hz,1H),3.97(d,J＝6.3Hz,2H)。
制备例3.17
2-((2,4-二氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000391
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用2,4-二氟苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，42％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),7.85-7.70(m,4H),7.22(br s,2H),7.20-7.05(m,1H),6.60-6.90(m,2H),6.70-6.55(m,1H),5.70(m,1H),3.97(d,J＝6.3Hz,2H)。
制备例3.18
2-((4-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000392
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-氟苯胺替代3-氟苯胺与2-氯-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，23％收率。
制备例3.19
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000393
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用3-氯-4-氟苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，66％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),7.77-7.73(m,4H),7.22(br s,2H),7.10(t,J＝9.2Hz 1H),6.70(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),6.58-6.50(m,1H),3.90(s,2H)。
制备例3.20
2-((3,5-二氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000401
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用3,5-二氟苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，67％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),7.77-7.70(m,4H),7.27(br s,2H),6.30-6.15(m,4H),3.93(s,2H)。
制备例3.21
2-((3,4-二氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000402
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用3,4-二氟苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈褐色固体状的标题化合物，96％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.75-7.65(m,4H),7.30-7.05(m,3H),6.65-6.50(m,2H),6.45-6.30(m,1H),3.90(s,2H)。
制备例3.22
2-((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000403
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用2-氟-4-甲氧基苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈褐色固体状的标题化合物，94％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.73(br s,4H),7.21(br s,2H),6.77(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),6.57(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.35(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.18(br s,1H),3.90(s,2H),3.81(s,3H)。
制备例3.23
2-((4-丁氧基-2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000411
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-丁氧基-2-氟苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，73％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,1H),7.77-7.70(m,4H),7.22(br s,2H),6.78-6.72(m,1H),6.58-6.52(m,1H),6.38-6.32(m,1H),5.13(br s,1H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.91(t,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.70(m,2H),1.49-1.43(m,2H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备例3.24
2-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000412
按照如制备例3中所述的程序，作出的变化是使用4-氯-3-氟苯胺替代3-氟苯胺与2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺反应，获得呈白色固体状的标题化合物，80％收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),7.80-7.65(m,4H),7.30-7.10(m,3H),6.54(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),6.43(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.94(s,2H)。
制备例4
4-((2-溴乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000413
将2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(1.82g,6.21mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，并且在环境温度下缓慢添加硼烷二甲基硫醚复合物(2M在四氢呋喃中，7.75mL,15.5mmol)。将混合物回流1小时，然后冷却至环境温度。在0℃下添加甲醇(10mL)，并且将所得混合物在0℃搅拌10分钟。将氯化氢(气体)鼓泡进入混合物中以改变pH<2。然后将混合物回流30分钟，并且冷却至环境温度。将残余物用氢氧化钠水溶液处理至pH>12，并且用乙酸乙酯(3x 80mL)萃取，经MgSO4干燥。在过滤和去除溶剂后，将残余物用二氯甲烷处理并且过滤。将收集的固体在真空中干燥，以得到呈灰白色固体状的标题化合物，67％收率(1.15g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52-7.47(m,2H),6.90(br s,2H),6.67-6.63(m,2H),6.60(t,J＝6.0Hz,1H),3.58-3.47(m,4H)。
制备例4.1
4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000421
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((3-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，以定量的收率获得呈棕色液体状的标题化合物，并且未经进一步纯化用于下一步反应。
制备例4.2
4-((2-((3,5-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000422
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((3,5-二甲基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，56％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.51-7.46(m,2H),6.87(br s,2H),6.64-6.58(m,2H),6.37(t,J＝5.6Hz,1H),6.22-6.17(m,3H),5.39(t,J＝5.6Hz,1H),3.25-3.14(m,4H),2.12(s,6H)。
制备例4.3
4-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000431
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用N-(4-氨磺酰基苯基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，74％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.52-7.45(m,2H),6.87(br s,2H),6.65-6.58(m,2H),6.38(t,J＝6.0Hz,1H),5.84(s,2H),5.42(t,J＝6.0Hz,1H),3.65(s,6H),3.49(s,3H),3.26-3.12(m,4H)。
制备例4.4
4-((2-(环戊基氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000432
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-(环戊基氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，80％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49-7.44(m,2H),6.86(br s,2H),6.61-6.56(m,2H),6.25(t,J＝6.4Hz,1H),3.12-3.07(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.73-1.51(m,4H),1.50-1.37(m,2H),1.30-1.20(m,2H)。
制备例4.5
4-((2-(环己基氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000433
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-(环己基氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，35％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49-7.44(m,2H),6.86(br s,2H),6.61-6.56(m,2H),6.25(t,J＝6.0Hz,1H),3.09(q,J＝6.0Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.38-2.29(m,1H),1.82-1.72(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.24-1.14(m,3H),1.03-0.95(m,2H)。
制备例4.6
4-((2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000441
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，74％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.46(m,2H),7.25(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.88(br s,2H),6.68(t,J＝8.8Hz,1H),6.64-6.58(m,2H),6.44-6.38(m,1H),5.72-5.64(m,1H),3.27-3.20(m,4H)。
制备例4.7
4-((2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000442
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，41％收率。
制备例4.8
4-((2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000443
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用N-(4-氨磺酰基苯基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，67％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.47(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(br s,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.64-6.60(m,2H),6.44-6.38(m,1H),3.28-3.24(m,4H)。
制备例4.9
4-((2-((4-氟苄基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000451
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-氟苄基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，45％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49-7.44(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.87(br s,2H),6.61-6.56(m,2H),6.27(t,J＝6.0Hz,1H),3.69(s,2H),3.14(q,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H)。
制备例4.10
4-((2-((环丙基甲基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000452
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((环丙基甲基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，53％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48-7.43(m,2H),6.86(br s,2H),6.62-6.57(m,2H),6.27(t,J＝5.6Hz,1H),3.11(q,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.37(d,J＝6.4Hz,2H),1.80(br s,1H),0.88-0.78(m,1H),0.39-0.34(m,2H),0.08-0.04(m,2H)。
制备例4.11
4-((2-((2-异丙基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000461
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((2-异丙基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈棕色浆状的标题化合物，86％收率。
制备例4.12
4-((2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000462
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，54％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.46(m,2H),7.44(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(br s,2H),6.88-6.84(m,1H),6.66-6.61(m,2H),6.48(t,J＝6.0Hz,1H),5.90(t,J＝6.0Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),3.30-3.24(m,2H)。
制备例4.13
4-((2-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000463
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，63％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.46(m,2H),7.21(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.92-6.82(m,3H),6.65-6.60(m,2H),6.46-6.41(m,1H),6.02-5.96(m,1H),3.36-3.28(m,4H)。
制备例4.14
4-((2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000471
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)-乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈褐色固体状的标题化合物，72％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.45(m,2H),6.87(br s,2H),6.73-6.68(m,2H),6.63-6.58(m,2H),6.54-6.48(m,2H),6.37(t,J＝5.6Hz,1H),5.18(t,J＝5.6Hz,1H),3.94-3.90(m,2H),3.58-3.55(m,2H),3.26(s,3H),3.24-3.20(m,2H),3.18-3.10(m,2H)。
制备例4.15
4-((2-((4-丁氧基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000472
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-丁氧基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，47％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.46(m,2H),6.88(br s,2H),6.71-6.66(m,2H),6.63-6.59(m,2H),6.53-6.48(m,2H),6.38(t,J＝5.6Hz,1H),5.16(t,J＝5.6Hz,1H),3.80(t,J＝6.4Hz,2H),3.27-3.20(m,2H),3.18-3.10(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.43-1.33(m,2H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备例4.16
4-((2-(对甲苯基氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000481
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用N-(4-氨磺酰基苯基)-2-(对甲苯基氨基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，36％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52-7.49(m,2H),6.98-6.92(m,4H),6.68(br s,2H),6.52-6.48(m,2H),6.55-6.51(m,2H),6.40(t,J＝5.2Hz,1H),5.37(t,J＝5.2Hz,1H),3.30-3.10(m,4H),2.14(s,3H)。
制备例4.17
4-((2-((2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000482
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，95％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.02-6.92(m,2H),6.88(br s,2H),6.73(m,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),6.57-6.58(m,1H),6.43(t,J＝5.2Hz,1H),5.42(br s,1H),3.30-3.22(m,4H)。
制备例4.18
4-((2-((2,4-二氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000483
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((2,4-二氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，91％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.05(m,1H),6.92(br s,2H),6.90-6.82(m,1H),6.81-6.70(m,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(br s,1H),5.36(br s,1H),3.40-3.20(m,4H)。
制备例4.19
4-((2-((4-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000491
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，75％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-6.81(m,4H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.60-6.50(m,2H),6.45-6.35(m,1H),5.56(m,1H),3.45-3.10(m,4H)。
制备例4.20
4-((2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000492
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，62％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.11-7.06(m,1H),6.88(br s,2H),6.65(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.58-6.48(m,1H),6.38(t,J＝6.0Hz,1H),6.53(t,J＝6.0Hz,1H),3.30-3.10(m,4H)。
制备例4.21
4-((2-((3,5-二氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000501
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((3,5-二氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，55％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(br s,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.40-6.30(m,2H),6.20(d,J＝11.2Hz,2H),3.30-3.15(m,4H)。
制备例4.22
4-((2-((3,4-二氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000502
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((3,4-二氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，84％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝9.2Hz,2H),7.10-7.05(m,1H),6.88(br s,2H),6.61(d,J＝9.2Hz,2H),6.68-6.48(m,1H),6.38-6.30(m,1H),3.30-3.10(m,4H).
制备例4.23
4-((2-((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000503
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)-乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，68％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝9.2Hz,2H),6.88(br s,2H),6.73(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),6.61(d,J＝9.2Hz,2H),6.56(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.52-6.52(m,1H),6.44(t,J＝5.8Hz,1H),4.79(t,J＝5.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.45-3.15(m,4H)。
制备例4.24
4-((2-((4-丁氧基-2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000511
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-丁氧基-2-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，80％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(br s,2H),6.73(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.57–6.40(m,3H),4.69(t,J＝5.8Hz,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.30-3.20(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备例4.25
4-((2-((4-氯-3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000512
按照如制备例4中所述的程序，作出的变化是使用2-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺替代2-溴-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与硼烷二甲基硫醚复合物反应，获得呈白色固体状的标题化合物，59％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),6.88(br s,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),6.45–6.38(m,1H),6.37(t,J＝8.8Hz,1H),6.17(t,J＝8.8Hz,1H),3.15-3.30(m,4H)。
制备例5
4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺的制备
Figure GDA0002789324630000521
将1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(1.02g,5.17mmol)和10％碳载钯(150mg)在甲醇(30mL)中混合。在脱气后，将氢气球应用于混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液进行浓缩，并且将残余物在真空中干燥，以得到呈棕色液体状的标题化合物(604mg)，70％收率，并且未经进一步纯化用于下一步反应。
制备例5.1
2,4-二氟苯胺的制备
Figure GDA0002789324630000522
按照如制备例5中所述的程序，作出的变化是使用2,4-二氟-1-硝基苯替代1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯，获得标题化合物，92％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.95-6.65(m,3H),3.62(br s,2H)。
制备例5.2
2-氟-4-甲氧基苯胺的制备
Figure GDA0002789324630000523
按照如制备例5中所述的程序，作出的变化是使用2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯替代1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯，获得标题化合物，72％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.64-6.43(m,3H),3.83(s,3H),3.65(br s,2H)。
制备例5.3
4-丁氧基-2-氟苯胺的制备
Figure GDA0002789324630000524
按照如制备例5中所述的程序，作出的变化是使用4-丁氧基-2-氟-1-硝基苯替代1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯，获得标题化合物，83％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.64–6.45(m,3H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),3.65(br s,2H),1.87-1.78(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备例6
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000531
将4-((2-溴乙基)氨基)苯磺酰胺(200mg,0.716mmol)、4-氰基苯胺(216mg,1.83mmol)和KI(12mg)在开口管中的二氯甲烷(2.0mL)中混合并且在120℃搅拌10min。然后将管密封并且将混合物在140℃搅拌过夜，冷却至环境温度并且浓缩。将残余物用二氯甲烷处理并且过滤。将所得的固体在甲醇中加热并且过滤。将获得的固体在乙腈中加热并且过滤。将滤液浓缩，将残余物用二氯甲烷处理并且过滤。收集固体并且在真空中干燥，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(70.4mg)，31％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.47(m,2H),7.45-7.41(m,2H),6.88(br s,2H),6.75-6.70(m,1H),6.66-6.60(m,4H),6.42-6.38(m,1H),3.29-3.23(m,4H)。
制备例6.1
4-((2-((4-乙酰基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺的制备
Figure GDA0002789324630000532
按照如制备例6中所述的程序，作出的变化是使用4-乙酰基苯胺替代4-氰基苯胺与4-((2-溴乙基)氨基)苯磺酰胺反应，获得呈黄色固体状的标题化合物，25％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73-7.67(m,2H),7.52-7.47(m,2H),6.88(br s,2H),6.66-6.60(m,4H),6.44-6.39(m,1H),3.30-3.25(m,4H),2.37(s,3H)。
制备例7
4-丁氧基-2-氟-1-硝基苯的制备
Figure GDA0002789324630000541
将丁醇(1.56mL,17.09mmol)在0℃下逐滴添加至叔丁醇钾(3.47g,30.96mmol)在二氯甲烷(30mL)的悬浮液中。将所得混合物搅拌30分钟，然后在0℃下逐滴添加2,4-二氟-1-硝基苯(1.7mL,15.48mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并且在真空中去除溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且过滤。将滤液在真空中蒸发，并且将残余物通过用己烷:乙酸乙酯(9:1)洗脱的柱色谱法纯化，以得到标题化合物，66％收率(2.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.80(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),6.68(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H).1.90-1.77(m,2H),1.60-1.45(m,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例
实施例1
4-(3-(3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000542
向4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺(80mg,0.258mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液添加在四氢呋喃(2.5mL)中的三光气(38mg,0.129mmol)溶液。将所得的混合物在环境温度下搅拌1小时，并且过滤。将滤液浓缩，并且将残余物经用二氯甲烷:甲醇(100:1)洗脱的柱色谱法进行纯化，以得到白色固体(16mg)，19％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.84-7.80(m,4H),7.70-7.60(m,1H),7.43(m,1H),7.27(br s,2H),6.97-6.89(m,1H),4.04-4.00(m,4H)。
实施例2
4-(3-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000551
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((3,5-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈灰白色固体状的标题化合物，34％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.79-7.75(m,4H),7.24(m,2H),7.21(br s,2H),6.73-6.70(m,1H),4.02-3.88(m,4H),2.25(s,6H)。
实施例3
4-(2-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000552
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈灰白色固体状的标题化合物，50％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.76(m,4H),7.23(br s,2H),6.95(s,2H),4.01-3.97(m,4H),3.77(s,6H),3.62(s,3H)。
实施例4
4-(3-环戊基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000553
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-(环戊基氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，50％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74-7.68(m,4H),7.16(brs,2H),4.22-4.17(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.48-3.42(m,2H),1.80-1.48(m,8H)。
实施例5
4-(3-环己基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000561
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-(环己基氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，35％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73-7.66(m,4H),7.16(brs,2H),3.82-3.76(m,2H),3.60(tt,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.47-3.41(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.67-1.55(m,3H),1.46-1.36(m,2H),1.35-1.23(m,2H),1.13-1.00(m,1H)。
实施例6
4-(3-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000562
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈灰白色固体状的标题化合物，77％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.73(m,4H),7.66(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.53(t,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.23(br s,2H),4.07-4.00(m,2H),3.97-3.91(m,2H)。
实施例7
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000563
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈灰白色固体状的标题化合物，65％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.74(m,4H),7.61-7.53(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.23(br s,2H),4.07-4.01(m,2H),3.97-3.91(m,2H)。
实施例8
4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000571
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，65％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.81-7.79(m,4H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(br s,2H),4.05-4.01(m,4H)。
实施例9
4-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000572
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((4-氟苄基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，40％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76-7.70(m,4H),7.37-7.31(m,2H),7.20-7.13(m,4H),4.38(s,2H),3.86-3.80(m,2H),3.40-3.34(m,2H)。
实施例10
4-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000573
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((环丙基甲基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，51％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74-7.68(m,4H),7.17(br s,2H),3.86-3.80(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.05(d,J＝7.2Hz,2H),0.96-0.88(m,1H),0.49-0.43(m,2H),0.23-0.17(m,2H)。
实施例11
4-(3-(2-异丙基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000581
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((2-异丙基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，43％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78-7.73(m,4H),7.40(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.26-7.20(m,3H),4.06-4.00(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.13-3.03(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例12
4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000582
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，80％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.70(m,6H),7.23(br s,2H),4.10-4.04(m,2H),3.99-3.93(m,2H)。
实施例13
4-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000583
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，62％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.81-7.74(m,4H),7.71-7.66(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.24(br s,2H),4.09-3.99(m,4H)。
实施例14
4-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000591
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，45％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78-7.75(m,4H),7.53-7.47(m,2H),7.21(br s,2H),6.97-6.92(m,2H),4.07-4.04(m,2H),4.00-3.91(m,4H),3.65-3.61(m,2H),3.29(s,3H)。
实施例15
4-(3-(4-丁氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000592
按照如实施例1中所述的程序，作出的变化是使用4-((2-((4-丁氧基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，60％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78-7.75(m,4H),7.51-7.47(m,2H),7.21(br s,2H),6.95-6.90(m,2H),3.96-3.90(m,6H),1.70-1.63(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例16
4-(3-(4-氰基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000593
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((4-氰基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈淡黄色固体状的标题化合物，85％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.83-7.81(m,4H),7.80-7.78(m,4H),7.25(br s,2H),4.05-4.01(s,4H)。
实施例17
4-(3-(4-乙酰基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000601
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((4-乙酰基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈黄色固体状的标题化合物，53％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.95(m,2H),7.81-7.79(m,4H),7.79-7.75(m,2H),7.25(br s,2H),4.06-4.01(m,4H),2.53(s,3H)。
实施例18
4-(2-氧代-3-(对甲苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000602
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-(对甲苯基氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，46％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.82-7.76(m,4H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(br s,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),4.10–3.50(m,4H),2.28(s,3H).MS(ES-,m/z):330.3(M-1)。
实施例19
4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000603
按照如实施例1中所述的程序，作出变化是的使用4-((2-((2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，53％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.86-7.76(m,4H),7.58(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.26-7.16(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.99-3.90(m,2H)；MS(ES-,m/z):334.3(M-1)。
实施例20
4-(3-(2,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000611
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((2,4-二氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，19％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,J＝9.6Hz,2H),7.74(d,J＝9.6Hz,2H),7.58(td,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.23(br s,2H),7.15(m,1H),4.05(m,2H),3.95(m,2H).MS(ES+,m/z):354.2(M+1)。
实施例21
4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000612
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((4-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，10％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.79-7.74(m,4H),7.64-7.59(m,2H),7.28-7.17(m,4H),4.10-3.90(m,4H).MS(ES-,m/z):334.3(M-1)。
实施例22
4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000613
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，42％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.82-7.72(m,4H),7.57-7.51(m,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),7.24(br s,2H),4.03-3.86(m,4H).MS(ES-,m/z):368.2(M-1)。
实施例23
4-(3-(3,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000621
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((3,5-二氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，58％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82-7.74(m,4H),7.39(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),7.25(br s,2H),7.90(tt,J＝4.8,2.4Hz,1H),4.08-3.95(m,4H).MS(ES-,m/z):352.3(M-1)。
实施例24
4-(3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000622
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((3,4-二氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，57％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86-7.74(m,5H),7.50-7.32(m,2H),7.23(br s,2H),4.05-4.95(m,4H).MS(ES-,m/z):352.1(M-1)。
实施例25
4-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000631
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，27％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.70(m,4H),7.35(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.20(br s,2H),7.03(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.80(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),4.85-3.75(m,5H).MS(ES-,m/z):364.2(M-1)。
实施例26
4-(3-(4-丁氧基-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000632
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((4-丁氧基-2-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，51％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.70(m,4H),7.33(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.20(br s,2H),7.01(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.77(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.05-3.90(m,4H),3.80-3.70(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.40-1.32(m,2H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ES-,m/z):406.3(M-1)。
实施例27
4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺的合成
Figure GDA0002789324630000633
按照如实施例1中所述的程序，作出变化的是使用4-((2-((4-氯-3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((2-((3-氟苯基)氨基)乙基)氨基)苯磺酰胺与三光气反应，获得呈白色固体状的标题化合物，54％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82-7.74(m,4H),7.60-7.46(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.24(br s,2H),4.06-3.94(m,4H).MS(ES-,m/z):368.1(M-1)。
实施例28
通过与实施例1中所述的类似程序制备以下化物：
Figure GDA0002789324630000641
生物学实施例
实施例29
碳酸酐酶抑制活性的评估
将Applied Photophysics的停流设备用于测定CA催化的CO2水合活性。在CA催化的CO2水合反应的初始速率10秒至100秒之后，将酚红(为0.2mM)用作指示剂，其在557nm的最大吸光度下起作用，具有20mM Hepes(pH 7.4)和20mM NaBF4(用于维持恒定的离子强度)。CO2浓度从1.7mM变化至17mM用于确定动力学参数和抑制常数。对于每一种抑制剂，将反应开始5％至10％的至少六条痕迹用于确定初始速度。以相同的方式确定未催化的速率并且从总的观察到的速率中减去。在蒸馏的去离子水中制备抑制剂的储备溶液(10mM)，此后用蒸馏的去离子水进行稀释达到0.01nM。在测定前将抑制剂和酶溶液在室温下一起预孵育15分钟，以便允许形成E-I复合物。通过非线性最小平方法使用PRISM 3获得抑制常数，然而未受抑制的酶的动力学参数来自Lineweaver-Burk图，并且表示来自至少三个不同的测定的平均值。
下表概述了本公开内容的化合物对CAIX和CAXII的抑制活性。“+”表示Ki>100μM；“++”表示100nM<Ki<10nM；以及“+++”表示Ki<10nM。
Figure GDA0002789324630000651
实施例30
细胞培养和缺氧暴露
先前已经描述了表达小鼠乳腺癌细胞系4T1、66cl4和67NR以及人乳腺癌细胞系MDA-231和MDA-231LM2-4的荧光素酶的获取、产生和培养(Lou等人，(2008)Dev Dyn 237:2755-2768；Lou等人，(2011)Cancer Res,71:3364-3376)。为了在缺氧中培养，将细胞在密封的厌氧工作站的潮湿培养箱中维持在37℃下用N2平衡的1％O2和5％CO2中。
实施例31
稳定细胞的产生
使用LipofectAMINEPLUSTM(Invitrogen Life Technologies)根据制造商的说明书，将靶向小鼠CAIX和非沉默序列的shRNAmir载体(Open Biosystems)转染进入90％汇合细胞中。由于先前利用嘌呤霉素，因此使用潮霉素选择经转染的细胞。通过有限稀释克隆得到稳定的shCAIX克隆。为了将CAIX引入(再引入)细胞中，按照相同的程序将人CAIX转染进入4T1细胞，并使用博来霉素进行选择。
实施例32
细胞外pH的测量
以适当的密度(对于4T1细胞及其转染衍生物为1x 104细胞/cm2，对于66cl4细胞为2x 104细胞/cm2，对于67NR细胞及其转染衍生物为1x 104细胞/cm2)将细胞接种在60mm培养皿中并且允许过夜恢复。然后添加标准体积3ml的新鲜培养基/培养皿，并且将细胞在常氧(空气+5％CO2)或缺氧(用氮气平衡的1％O2和5％CO2)条件下孵育72小时。小心确保在正常氧和厌氧条件中生长的培养物在类似的汇合度下并且在培养基收集时含有类似的细胞数。将收集的用过的培养基维持在37℃，并且使用数字pH计立即测量pH。进行细胞计数以确保给定细胞系的细胞数在两种环境条件中是相当的。在冰上获取细胞用于qRT-PCR和Western印迹分析。
实施例33
细胞增殖测定
使用MTT细胞增殖试剂盒(Roche Applied Science)根据制造商的说明书测量细胞生长。简而言之，将细胞以5x 103细胞/cm2的密度接种在96孔板中并且允许过夜恢复。然后在进行测定之前将平行样品在常氧和缺氧条件下孵育48小时至72小时。
实施例34
3D基质胶侵入测定
如先前所述进行3D“顶部”基质胶培养测定(Lee等人，(2007)Nat Methods 4:359-365)。简而言之，将MDA-231LM2-4 Luc+细胞(1.5x 104细胞/cm2)重悬于含有2x最终浓度的抑制剂的100μl/孔生长培养基中，并且接种于用基质胶预涂覆的8孔室载玻片中。允许细胞附着45分钟，并且每10分钟至15分钟进行边至边地搅拌以防止细胞聚集在孔中心。将含有10％基质胶的额外的100μl/孔培养基添加至细胞中，并且将培养物在缺氧条件下孵育4天。获取图像，并且使用Lee等人，(2007)Nat Methods 4:359-365中概述的“整个培养物固定(whole culture fixation)”方法固定培养物用于TUNEL。
实施例35
同基因原位肿瘤和自发性转移
将4T1细胞(1x 106)或67NR细胞(2x 106)原位植入7周龄至9周龄雌性BALB/c小鼠的第四乳房脂肪垫中，如先前所述(Lou等人，(2011)Cancer Res 71:3364-3376；Lou等人，(2008)Dev Dyn 237:2755-2768)。这种数量级的细胞数目的注射对于这些肿瘤的增殖是标准的，并且远低于肿瘤生长的其它模型中所用的数目(Erler,JT.Bennewith,KL,.Icolau,M.Nature 440:1222-1226)。使用改进的椭球公式(L x W2)/2由卡尺测量计算原发性肿瘤生长速率。使用如先前所述的生物发光成像监测和定量肿瘤形成和转移进展(Ebos等人，(2009)Cancer Cell15:232-239.；Lou等人，(2008)Dev Dyn 237:2755-2768)。
在本书明书参考和/或申请数据表所列中的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利公开、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括2015年7月1日提交的第62/187,636号美国临时专利申请，通过引用整体并入本文。
由前述应理解，尽管本文出于示例目的已经描述了本公开内容的具体实施方案，但是在不背离本公开内容的主旨和范围的情况下，可以作出各种修改。因此，除了所附权利要求以外，本公开内容不受限制。

Claims (16)

1.由式(Ia)的结构表示的化合物：
Figure 209408DEST_PATH_IMAGE002
式(Ia)
其中：
R1为被一个取代基任选取代的具有3个至12个碳原子的环烃基或被一个或多个取代基任选取代的含有6个至10个碳原子的芳基；
R6、R7、R8和R9为氢；
L为键或亚甲基，
其中所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、杂环基、卤代烷基、氰基和乙酰基，其中所述烷基、烷氧基和卤代烷基中的每一个具有1个至8个碳原子，并且其中所述杂环基为包括至少一个碳原子和一个至五个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的稳定的3元至18元非芳族环基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个取代基取代的含有6个至10个碳原子的芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其为：
4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-氧代-3-(对甲苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-异丙基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-丁氧基-2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-丁氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(4-氰基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；或者
4-(3-(4-乙酰基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为具有3个至12个碳原子的环烃基。
5.如权利要求4所述的化合物，其为：
4-(3-环戊基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-环己基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺；或者
4-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺。
6.如权利要求1所述的化合物，其为4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯磺酰胺。
7.药物组合物，包含权利要求1至6中任一项所述的化合物和药物可接受的赋形剂。
8.治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于抑制有需要的哺乳动物中的实体肿瘤生长、侵袭和/或肿瘤转移的药物中的用途。
9.治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗患有癌症的哺乳动物的药物中的用途，其中所述癌症为星形细胞瘤/胶质母细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食管腺癌、胃肠道间质肿瘤、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌或子宫内膜癌。
10.如权利要求9所述的用途，其中治疗所述患有癌症的哺乳动物包括减少或消除转移。
11.如权利要求9或10所述的用途，还包括施用额外的化学治疗剂或其它抗癌剂。
12.权利要求1至6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于消耗哺乳动物癌症干细胞群中的癌症干细胞的药物中的用途。
13.权利要求1至6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于诱导缺氧癌症细胞中的细胞死亡的药物中的用途。
14.权利要求1至6中任一项所述的化合物和权利要求7所述的药物组合物在制备用于抑制哺乳动物中的肿瘤生长、侵袭和/或肿瘤转移的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述肿瘤生长、侵袭和/或肿瘤转移为实体肿瘤或液体肿瘤。
16.权利要求1至6中任一项所述的化合物和权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗星形细胞瘤/胶质母细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食管腺癌、胃肠道间质肿瘤、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌或子宫内膜癌的药物中的用途。
CN201680046227.7A 2015-07-01 2016-07-01 作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途 Active CN107922345B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562187636P 2015-07-01 2015-07-01
US62/187,636 2015-07-01
PCT/US2016/040736 WO2017004543A1 (en) 2015-07-01 2016-07-01 Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107922345A CN107922345A (zh) 2018-04-17
CN107922345B true CN107922345B (zh) 2021-03-23

Family

ID=56411955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680046227.7A Active CN107922345B (zh) 2015-07-01 2016-07-01 作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10562859B2 (zh)
EP (1) EP3317255B1 (zh)
JP (1) JP6795525B2 (zh)
KR (1) KR102637759B1 (zh)
CN (1) CN107922345B (zh)
AU (1) AU2016287587B2 (zh)
BR (1) BR112018000065B1 (zh)
CA (1) CA2991168C (zh)
HK (1) HK1248228A1 (zh)
IL (1) IL256527B (zh)
MX (1) MX2018000175A (zh)
WO (1) WO2017004543A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210000564A (ko) 2019-06-25 2021-01-05 공주대학교 산학협력단 신규 아만타딘 유도체 화합물 및 이의 용도
CN111233786B (zh) * 2020-02-04 2021-11-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
TR202014185A2 (tr) * 2020-09-08 2022-03-21 Anadolu Ueniversitesi BAZI YENİ 4-(2-((5-(SÜBSTİTÜEAMİNO)-1,3,4-TİYADİAZOL-2-İL)TİYO)ASETİL)BENZENSÜLFONAMİD TÜREVLERİ ve SÖZ KONUSU TÜREVLERİN SENTEZİ İÇİN BİR YÖNTEM

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003013655A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
CN101610761A (zh) * 2006-12-22 2009-12-23 诺瓦提斯公司 作为ddp-iv抑制剂的1-氨基甲基-l-苯基-环己烷衍生物
WO2013023274A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Universite Laval Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012021963A1 (en) 2010-07-09 2012-02-23 Metasignal Therapeutics Inc. Novel sulfonamide compounds for inhibition of metastatic tumor growth

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003013655A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
CN101610761A (zh) * 2006-12-22 2009-12-23 诺瓦提斯公司 作为ddp-iv抑制剂的1-氨基甲基-l-苯基-环己烷衍生物
WO2013023274A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Universite Laval Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4-Amino-substituted Benzenesulfonamides as Inhibitors of Human Carbonic Anhydrases;Kestutis Rutkauskas et al.;《Molecules》;20141028;第19卷;第17356-17380页 *
Carbonic anhydrase inhibitors: Inhibition of the tumor-associated isozymes IX and XII with polyfluorinated aromatic/heterocyclic sulfonamides;Silvia Pastorekova et al.;《Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry》;20050630;第20卷(第3期);全文 *
Synthesis and carbonic anhydrase I, II, IX and XII inhibition studies of 4-N,N-disubstituted sulfanilamides incorporating 4,4,4-trifluoro-3-oxo-but-1-enyl, phenacylthiourea and imidazol-2(3H)-one/thione Moieties;Cenzo Congiu et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20140221;第24卷;第1777页左栏第3段、Scheme 1，第1778页Table 1 *
Ureido-Substituted Benzenesulfonamides Potently Inhibit Carbonic Anhydrase IX and Show Antimetastatic Activity in a Model of Breast Cancer Metastasis;Fabio Pacchiano et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20110301;第54卷;第1898页Table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6795525B2 (ja) 2020-12-02
CN107922345A (zh) 2018-04-17
HK1248228A1 (zh) 2018-10-12
IL256527A (en) 2018-02-28
CA2991168A1 (en) 2017-01-05
WO2017004543A1 (en) 2017-01-05
KR102637759B1 (ko) 2024-02-19
MX2018000175A (es) 2018-03-26
JP2018519332A (ja) 2018-07-19
EP3317255B1 (en) 2021-09-01
AU2016287587A1 (en) 2018-01-25
AU2016287587B2 (en) 2020-04-30
CA2991168C (en) 2022-04-26
BR112018000065B1 (pt) 2023-11-07
KR20180023990A (ko) 2018-03-07
US20180201584A1 (en) 2018-07-19
BR112018000065A2 (pt) 2018-09-11
EP3317255A1 (en) 2018-05-09
IL256527B (en) 2021-04-29
US10562859B2 (en) 2020-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014327235B2 (en) New 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors
EP3322409A1 (en) Substituted aza compounds as irak-4 inhibitors
MX2010010619A (es) Moduladores de quimioquina.
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
AU2013209586B2 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors
US9963456B2 (en) Pyrrolopyrimidine compound or salt thereof and compositions containing the pyrrolopyrimidine compound or salt thereof
US20160060227A1 (en) Deuterated phenyl amino pyrimidine compound and pharmaceutical composition containing same
CN107922345B (zh) 作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途
WO2017024996A1 (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20220185816A1 (en) Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
CA3160508A1 (en) Substituted ((((6-benzylamino-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)methyl)-piperidin-1-yl)acetamide compounds active towards nuclear receptors
AU2011258389A1 (en) Substituted-6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
CN105916506B (zh) 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CA3232128A1 (en) Pyridine derivative and use thereof
CA3201608A1 (en) Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
CN104936944A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
US20230399332A1 (en) IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINE OR PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
EP3233805A1 (en) Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain
TW202313635A (zh) 巨環化合物
US9132130B2 (en) Purine derivative and antitumor agent using same

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant