KR20210000564A

KR20210000564A - 신규 아만타딘 유도체 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20210000564A
Application number: KR1020190075865A
Authority: KR
Inventors: 서승염
Original assignee: 공주대학교 산학협력단
Priority date: 2019-06-25
Filing date: 2019-06-25
Publication date: 2021-01-05

Abstract

본 발명은, 신규 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 신규 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 독성을 가지고 선택적으로 우수하게 탄산 탈수소 효소 Ⅱ를 억제함으로써 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환, 특히 위 언급된 질환들에 대하여 우수한 예방 또는 치료 효과를 가진다.

Description

신규 아만타딘 유도체 화합물 및 이의 용도{NOVEL AMANTADINE DERIVATIVES COMPOUND AND USE THEREOF}

본 발명은 신규 아만타딘 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

탄산 탈수소효소는 이산화탄소 및 물과 탄산수소 염 및 양성자 사이의 평형에 촉매작용하는 아연-의존성 효소의 패밀리이다. 탄산탈수소 효소의 패밀리는 몇 개의 그룹으로 구분되며, 적어도 5 개의 특이한 CA서브 패밀리가 있다(α,β,γ,δ,ε). α-탄산탈수소효소(CA)는 포유동물에 있어서 볼 수 있다. α-CA효소는 4개의 넓은 소그룹, 즉 세포질 기질 CA(CA-I, CA-II, CA-III, CA-VII 및 CA-XIII), 미토콘드리아 CA(CA-VA 및 CA-VB), 분비CA(CA-VI) 및 막 결합형 CA(CA-IV, CA-IX, CA-XII, CA-XIV 및 CA-XV)로 분류된다.

탄산 탈수소효소의 억제는 많은 질환과 관련이 있다. 예를 들어, 탄산 탈수소효소의 억제는 이뇨제, 항녹내장제, 항경련제, 항감염제 등 다양한 분야에서 약물로 연구되었으나, 다양한 타입의 탄산탈수소 효소에 대한 선택적 억제를 이루지 못하여 치료제로의 개발이 성공적이지 못하였다.

이러한 배경 하에 위 언급된 문제점들을 해결하고자, 본 발명자는 신규한 아만타딘 유도체들을 개발하고 이의 탄산탈수소 효소 Ⅱ(carbonic anhydrase Ⅱ)의 선택적 억제 효과를 확인함으로써 다양한 질환에 대한 치료제로 이용을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

한국 공개특허공보 제10-2018-0023990호

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 신규 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.

화학식 I의 화합물

본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1의 신규 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서

R은 없거나 하나 이상의 C₁-C₄알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -SO₂NH₂또는 SO₃Na 이다.

상기 R에서 C₁-C₄알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸일 수 있다.

구체적으로 R은 하나의 -Cl, C₁-C₂알킬, -SO₂NH₂또는 SO₃Na이다.

구체적으로

는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.

,

,

,

, 및

.

또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.

또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:

2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4-((E)-(4-클로로페닐)디아제닐)페놀;

4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸) 4-히드록시페닐)디아제닐)벤젠술폰아미드;

소듐 -4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4 히드록시페닐)디아제닐)벤젠술포네이트;

2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일이미노)메틸)-4-((E)-p-톨릴디아제닐)페놀; 및

2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4-((E)-((3-클로로페닐)이미노)메틸)페놀.

본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.

바람직하게 본 발명에 따른 염 화합물은 소듐 -4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4 히드록시페닐)디아제닐)벤젠술포네이트일 수 있다.

화학식 1의 화합물의 제조방법

본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 반응식 1의 반응 경로를 통해 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다.

[반응식 1]

구체적으로, 위 정의된 R기를 포함하는 방향족 아닐린을 전구체로 사용하고 아민 기능기를 환원한다. 그리고 나서, 생성된 디아조니움 염을 살리실알데히드와 커플화 반응하여 아조 결합을 형성한다. 그리고나서, 알데히드 작용기를 사용하여 아만타딘을 가진 Schiff 염기를 수득한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물의 합성경로는 상기 반응식에 기재된 순서에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 반응식의 순서로 제한되지 않는다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법으로 제조되는 것일 수 있다.

상기 방법으로 제조된 아만타딘 유도체 화합물 또는 중간체의 단리 및 정제는, 제약업계에서 사용되는 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다.

화학식 1의 화합물의 용도

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서

구체적으로

,

,

,

, 및

.

본 발명은 상기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학 조성물은 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

예를 들어, 본 발명에 따른 약학 조성물은 안질환, 특히 녹내장의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 염증성 질환의 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질병 등뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.

또한 본 발명의 약학 조성물은 호흡계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 호흡계 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.

또한 본 발명의 약학 조성물은 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 암의 비제한적인 예는 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 위장관암 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 신규 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 독성을 가지고 선택적으로 우수하게 탄산 탈수소 효소 Ⅱ를 억제함으로써 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환, 특히 위 언급된 질환들에 대하여 우수한 예방 또는 치료 효과를 가진다.

본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환 종류 및 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.

본 발명은 상기 화학식의 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환의 치료에 유효한 상기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물의 양을 나타낸다.

본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명은 상기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.

본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.

본 발명의 식품 조성물은 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.

또한, 본 발명은 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.

본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.

이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.

이하 본 발명에 있어서, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이며, Rf 값은 aluminum precoated silica gel plates Kiesel 60 F254을 이용하여 결정하고, Melting point는 SMP3을 사용하였다. 1HNMR 데이터는 Bruker AM-300 spectrophotometer를 사용하였고 13CNMR은 Bruker 75 MHz NMR spectrometer를 사용하였다. 원소 분석은 LECO-CHNS 932를 이용하였다.

실시예 1-5. 아만타딘 유도체 화합물의 제조

이의 구체적 반응은 반응식 1에서 나타내었다.

구체적으로, 위 정의된 R기를 포함하는 방향족 아닐린을 전구체로 사용하고 이를 물 20 ml에 녹인 후, HCl(3.5 ml) 하에서 0-5 ℃ 온도로 교반하였다. 10 ml 물 내 NaNO₃ (0.01 ml)용액을 아닐린 용액에 즉시 투여하고 격렬하게 교반하였다. 교반을 1시간 동안 온도를 유지하면서 진행하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물은 크로마토그래피를 통해 확인하면서 반응 완료를 확인하고 생성된 디아조니움 염을 냉동 보관하였다.

살리실알데히드(0.01 ml)을 15 ml 물 및 1.5 g K₂CO₃에 녹이고 0-5 ℃ 온도로 교반하였다. 위 디아조 용액을 살리실알데히드의 교반 용액에 45 분동안 pH 8 이상을 유지하면서 적가하였다. 반응은 크로마토그래피를 통해 확인하였다. 반응을 완료 후, 고체는 필터하고 건조하여 4-(벤젠아조) 살리실알데히드 유도체들을 85 내지 92 %의 수율로 얻었다. 그리고 나서, 0.01 mol (0.5 g) 아만타딘 하이드로 클로라이드를 천천히 4-(벤젠아조) 살리실알데히드 유도체를 포함하는 용액에 첨가하고 3시간동안 환류하였다. 그리고 나서, 침전물을 냉각하고 모아서 필터하였다. 침전물을 여러 번 에탄올로 세척하고, 이어서 에탄올로 결정화하고 50 ℃에서 건조하여 70 % 이상의 수율로 실시예 화합물들을 얻었다.

위 방법을 통해 실시예 1 내지 5의 화합물을 제조하였다.

1. 2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4-((E)-(4-클로로페닐)디아제닐)페놀 [2-((E)-((3s,5s,7s)-Adamantan-1-ylimino)methyl)-4-((E)-(4-chlorophenyl)diazenyl)phenol]

어두운 노란색 고체, M.P=240℃, 수율: 88%, R_f=0.50 (클로로포름: 에탄올 9:1),

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHZ); δ (ppm) 11.29 (s, 1H, Ar-OH), 9.61 (s, 1H, =N-CH), 8.14 (d,1H, Ar-H, J= 2.4Hz), 8.15 (d, 1H, Ar-H, J= 1.97Hz), 8.08 (dd, 1H, Ar-H, J=8.4, J=2.3Hz), 7.89-7.51 (m, 4H, Ar-H), 7.17 (d, 1H, Ar-H, J=7.4Hz), 2.06 (m, 3H), 1.71 (m, 6H), 1.60 (m, 6H),

¹³C NMR (75 MHz CDCl₃) δ (ppm), ¹³C NMR (75 MHz DMSO-d6) δ (ppm), 188.05 (OH-C), 163.74, 151.88, 150.46, 145.15, 130.21, 127.14, 124.33, 123.09, 122.39, 118.89, 65.5, 51.47, 35.48, 28.75;

found: C, 70.11; H, 6.09; N, 10.6.

2. 4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸) 4-히드록시페닐)디아제닐)벤젠술폰아미드 [4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-Adamantan-1-ylimino)methyl) 4hydroxyphenyl)diazenyl)benzenesulfonamide]

검주황 결정형 고체, M.P=240^oC, 수율: 88%, R_f=0.70 (클로로포름: 에탄올 9:1),

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHZ); δ (ppm) 11.52 (s, 1H, Ar-OH), 10.35 (s, 1H, =N-CH), 8.18 (d,1H, Ar-H, J= 2.5Hz), 8.11 (dd, 1H, Ar-H, J=8.7, J=2.4Hz), 7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.53 (s, 4H), 7.20 (d, 1H, Ar-H, J=7.5Hz), 2.07 (m, 3H), 1.74 (m, 6H), 1.59 (m, 6H), ¹C NMR (75 MHz DMSO-d6) δ (ppm),

¹³C NMR (75 MHz DMSO-d6) δ (ppm), 190.05 (OH-C), 162.84, 151.91, 150.94, 145.21, 130.23, 127.16, 124.31, 123.09, 122.39, 118.89, 65.52, 51.47, 35.48, 28.75,

CH₂₆N₄O₃S: C, 62.99; H, 5.98; N, 12.78; S, 7.31; found: C, 62.99; H, 5.98; N, 12.78; S, 7.31

3. 소듐 -4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4 히드록시페닐)디아제닐)벤젠술포네이트 [Sodium-4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-adamantan-1-ylimino)methyl)-4 hydroxyphenyl)diazenyl)benzenesulfonate]

검노란 결정형 고체, M.P=240^oC, 수율: 88%, R_f=0.60 (클로로포름: 에탄올 9:1),

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHZ); δ (ppm) 11.54 (s, 1H, Ar-OH), 10.37 (s, 1H, =N-CH), 8.19 (d,1H, Ar-H, J= 2.5Hz), 8.11 (dd, 1H, Ar-H, J=8.7, J=2.4Hz), 7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.21 (d, 1H, Ar-H, J=7.5Hz), 2.08 (m, 3H), 1.74 (m, 6H), 1.59 (m, 6H),

¹³C NMR (75 MHz DMSO-d6) δ (ppm), 191.05 (OH-C), 163.84, 151.99, 150.94, 145.29, 130.26, 127.16, 124.33, 123.09, 122.39, 118.89, 65.53, 51.47, 35.48, 28.75,

C₂₃H₂₄N₃NaO₄S: C, 59.86; H, 5.24; N, 9.10; S, 6.95 found: C, 59.81; H, 5.19; N, 9.02; S, 6.89.

4. 2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일이미노)메틸)-4-((E)-p-톨릴디아제닐)페놀

[2-((E)-((3s,5s,7s)-Adamantan-1-ylimino)methyl)-4-((E)-p-tolyldiazenyl)phenol]

연노란색 고체, M.P=240^oC, 수율: 88%, R_f=0.70 (n-헥산: 에틸 아세테이트 6:4),

¹HNMR (CDCl₃, 300 MHZ); δ (ppm) 11.21 (s, 1H, Ar-OH), 9.49 (s, 1H, =N-CH), 8.14 (d,1H, Ar-H, J= 2.4Hz), 8.12 (d, 1H, Ar-H, J= 1.97Hz), 8.05 (dd, 1H, Ar-H, J=8.4, J=2.3Hz), 7.93, (dd, 4H, Ar-H, J=8.8Hz), 7.14 (d, 1H, Ar-H, J=7.4Hz), 2.34(s, 3H), 2.06 (m, 3H), 1.71 (m, 6H), 1.60 (m, 6H),

¹C NMR (75 MHz CDCl₃) δ (ppm), 186.05 (OH-C), 159.84, 151.99, 150.94, 145.22, 130.26, 127.16, 124.23, 123.03, 122.31, 118.89, 65.43, 51.44, 35.48, 28.75, 21.86,

C₂₄H₂₇N₃O: C, 77.18; H, 7.29; N, 11.25: found: C, 77.12; H, 7.26; N, 11.21

5. 2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4-((E)-((3-클로로페닐)이미노)메틸)페놀 [2-((E)-((3s,5s,7s)-Adamantan-1-ylimino)methyl)-4-((E)-((3chlorophenyl)imino)methyl)phenol]

검노란색 고체, M.P=240^oC, 수율 88%, R_f=0.50 (n-헥산: 에틸 아세테이트 6:4),

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHZ); δ (ppm) 11.30 (s, 1H, Ar-OH), 9.63 (s, 1H, =N-CH), 8.14 (d,1H, Ar-H, J= 2.4Hz), 8.16 (d, 1H, Ar-H, J= 1.97Hz), 8.08 (dd, 1H, Ar-H, J=8.4, J=2.3Hz), 8.14-7.52 (m, 4H, Ar-H), 7.19 (d, 1H, Ar-H, J=7.4Hz), 2.07 (m, 3H), 1.73 (m, 6H), 1.60 (m, 6H),

¹³C NMR (75 MHz CDCl₃) δ (ppm), 187.01 (OH-C), 163.68, 151.77, 150.34, 145.07, 130.22, 128.08, 129.06, 127.10, 124.33, 123.09, 122.39, 118.89, 65.5, 51.47, 35.48, 28.7

C₂₄H₂₅ClN₂O: C, 73.36; H, 6.41; N, 7.13; found: C, 73.30; H, 6.36; N, 7.09.

실시예 6. 탄산 탈수소 효소 Ⅱ의 활성 측정

탄산 탈수소 효소 Ⅱ의 억제 검정은 al-Rashida, M., Ashraf, M., Hussain, B., Nagra, S.A., Abbas, G., Bioorg. Med. Chem, 2011, 19, 3371.에 기재된 방법을 일부 수정하여 사용하였다.

120 μl의 50 mM Tris-sulfate buffer (pH 7.6 포함 0.1 mM ZnCl₂), 20 μl의 억제제 및 20 μl의 보빈 효소를 웰당 포함하도록 반응 혼합물을 제조하고 이를 25 ℃에서 10분간 방치하였다. 기질 p-니트로페닐 아세테이트를 준비하고 40 μl를 웰당 0.6 mM 농도를 달성하도록 첨가하였다. 총 반응 부피를 200 μl로 하였다. 30 분간 25 ℃에서 반응 후 혼합하고 흡광도를 348 nm로 측정하였다. 아세타졸아미드를 대조군 억제제로 사용하였고 Tris-sulfate 버퍼를 음성 대조군으로 사용하였다.

억제(%) = [(B(블랭크 흡광도)-S(샘플 흡광도))/B] *100

상기 측정 시험 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

위 확인되는 바와 같이, 본원 발명에 따른 실시예 1 내지 5 화합물들은 모두 우수한 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 억제 활성을 나타내었다. 특히, 실시예 2 및 5의 화합물이 가장 우수한 효과를 나타내었다.

실시예 7. 탄산 탈수소 효소 Ⅱ의 Molecular docking 및 결합 에너지 분석

AutoDock 4.2를 이용하여 제조사 지침에 따라 탄산 탈수소 효소 Ⅱ에 대한 Molecular docking 및 결합 에너지를 확인하였다.

그 결과 실시예 1 내지 5 화합물 모두 우수한 결합 에너지를 나타내었다 (각각, -4.62, -5.04, -5.21, -4.65 및 -5.44 kcal/mol).

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1의 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서
R은 없거나 하나 이상의 C₁-C₄알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -SO₂NH₂또는 SO₃Na 이다.
제1항에 있어서,
상기 R은 하나의 -Cl, C₁-C₂알킬, -SO₂NH₂또는 SO₃Na인 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,

는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나인 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

,
,
,
, 및
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 아만타딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4-((E)-(4-클로로페닐)디아제닐)페놀;
4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸) 4-히드록시페닐)디아제닐)벤젠술폰아미드;
소듐 -4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4 히드록시페닐)디아제닐)벤젠술포네이트;
2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일이미노)메틸)-4-((E)-p-톨릴디아제닐)페놀; 및
2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4-((E)-((3-클로로페닐)이미노)메틸)페놀.
제4항에 있어서,
아만타딘 유도체 화합물은 4-((E)-(3-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸) 4-히드록시페닐)디아제닐)벤젠술폰아미드 또는 2-((E)-((3s,5s,7s)-아다만탄 -1-일이미노)메틸)-4-((E)-((3-클로로페닐)이미노)메틸)페놀인 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환은 안질환, 염증성질환, 호흡계 질환 또는 암인 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아만타딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
제8항에 있어서, 상기 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환은 안질환, 염증성질환, 호흡계 질환 또는 암인 탄산 탈수소 효소 Ⅱ 활성 관련 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.