BRPI0611522A2 - composto inibidor de enzima, seu uso, composição farmacêutica e método de inibição de atividade de uma enzima hdac - Google Patents

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BRPI0611522A2
BRPI0611522A2 BRPI0611522-5A BRPI0611522A BRPI0611522A2 BR PI0611522 A2 BRPI0611522 A2 BR PI0611522A2 BR PI0611522 A BRPI0611522 A BR PI0611522A BR PI0611522 A2 BRPI0611522 A2 BR PI0611522A2
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David Festus Charles Moffat
Sanjay Ratilal Patel
Francesca Ann Mazzei
Andrew James Belfield
Sandra Van Meurs
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Chroma Therapeutics Ltd
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Abstract

COMPOSTO INIBIDOR DE ENZIMA, SEU USO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E MéTODO DE INIBIçãO DE ATIVIDADE DE UMA ENZIMA HDAC. Compostos de fórmula (1) e sais, N-óxidos, hidratos e solvatos dos mesmos são inibidores de deacetilase de histona e são úteis no tratamento de doenças proliferativas das células, incluindo cânceres: Em que Q, V e W representam, independentemente, -N= ou -C=; B é um radical divalente selecionado de (lIA), (IIB), IIC), (llD) e (IIE). Em que a ligação marcada * é ligada ao anel contendo Q, V e W através do -[Ligante1]- e a ligação marcada ** é ligada a A através do -[Ligante2]-; A é um sistema de anel carbocíclico ou heterociclico mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído; e -[Ligante1]- e -[Ligante2]- representam, independentemente, uma ligação ou um radical ligante divalente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOINIBIDOR DE ENZIMA, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EMÉTODO DE INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE UMA ENZIMA HDAC".
A presente invenção refere-se a compostos os quais inibemmembros da família deacetilase de histona de enzimas e a seu uso no tra-tamento de doenças proliferativas das células, incluindo cânceres, doençasde poliglutamina, por exemplo, doença de Huntington, doenças neurodege-nerativas, por exemplo, mal de Alzheimer, doença autoimune, por exemplo,artrite reumatoide e rejeição a transplante de órgãos, diabetes, distúrbioshematológicos, doença inflamatória, doença cardiovascular, aterosclerose eas seqüelas inflamatórias de infecção.
Antecedentes da Invenção
Em células eucariotas, o DNA é acondicionado com histonaspara formar cromatina. Aproximadamente 150 pares de base de DNA sãoenvolvidos duas vezes em torno de um octâmero de histonas (duas de cadauma das histonas 2A, 2B, 3 e 4) para formar um nucleossoma, a unidadebásica da cromatina. A estrutura ordenada da cromatina precisa ser modifi-cada de forma a permitir transcrição dos genes associados. Regulaçãotranscricional é chave para diferenciação, proliferação e apoptose e, portan-to, rigidamente controlada. Controle das alterações na estrutura da cromati-na (e, consequentemente, de transcrição) é mediado por modificações cova-Ientes nas histonas, mais notavelmente das caudas N-terminais. Modifica-ções covalentes (por exemplo, metilação, acetilação, fosforilação e ubiquiti-nação) das cadeias laterais de aminoácidos são enzimaticamente mediadas(uma revisão das modificações covalentes de histonas e seu papel na regu-lação transcricional pode ser encontrada em Berger SL 2001 Oncogene 20,3007-3013; veja Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996Science 272, 371-372; e Wade PA et al. 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132 para revisões de acetilação e transcrição de histona).
Acetilação de histonas está associada a áreas de cromatina quesão transcricionalmente ativas, enquanto que nucleossomas com baixos ní-veis de acetilação são, tipicamente, transcricionalmente silenciosos. O esta-do de acetilação de histonas é controlado por duas classes de enzimas deatividades opostas: acetiItransferases de histona (HATs) e deacetilases dehistona (HDACs). Em células transformadas, acredita-se que expressão ina-propriada de HDACs resulta em silenciamento de genes supressores de tu-mor (para uma revisão dos papéis potenciais de HDACs em tumorigêneseveja Gray SG e Teh BT 2001 Curr Mol Med 1, 401-429). Inibidores de enzi-mas HDAC foram descritos na literatura e mostrados induzir à reativaçãotranscricional de determinados genes, resultando na inibição de proliferaçãode células cancerígenas, indução de apoptose e inibição de crescimento detumor em animais (para uma revisão veja Kelly, WK et al. 2002 Expert OpinInvestig Drugs 11, 1695-1713). Tais descobertas sugerem que inibidores deHDAC têm potencial terapêutico no tratamento de doenças proliferativas, talcomo câncer (Kramer, OH et al. 2001 Trends Endocrinol 12, 294-300, Vigu-shin DM e Coombes RC 2002 Anticancer Drugs 13, 1-13).
Além disso, outros propuserm que atividade anormal de HDACou acetilação de histona está implicada as seguintes doenças e distúrbios:doença de poliglutamina, por exemplo, doença de Huntington (Hughes RE2002 Curr Biol 12, R141-R143; McCampbeII A et al. 2001 Proc Soc Natl A-cad Sci 98, 15179-15184; Hockly E et al. 2003 Proc Soc Natl Acad Sci 100,2041-2046), outras doenças neurodegenerativas, por exemplo, mal de Al-zheimer (Hempen B e Brion JP 1996, J Neuropathol Exp Neurol 55, 964-972), doença autoimune e rejeição a transplante de órgãos (Skov S et al.2003 Blood 101, 14 30-1438; Mishra N et al. 2003 J Clin Invest 111, 539-552), diabetes (Mosley AL e Ozcan S 2003 J Biol Chem 278, 19660 - 19666)e complicações diabéticas, infecção (incluindo infecção por protozoários(Darkin-Rattray, SJ et al. 1996 Proc Soc Natl Acad Sci 93, 13143-13147)) edistúrbios hematológicos, incluindo talassemia (Witt O et al. 2003 Blood 101,2001-2007). As observações contidas nesses manuscritos sugerem que ini-bição de HDAC teria benefício terapêutico nessas e outras doenças relacionadas.
Muitos tipos de compostos inibidores de HDAC foram sugeridose vários de tais compostos estão atualmente sendo avaliados clinicamentepara o tratamento de cânceres. Por exemplo, as publicações de patente aseguir divulgam tais compostos:
US 5.369.108 e WO 01/18171WO 01/70675WO 02/30879WO 02/069947WO 03/082288WO 03/075929WO 03/076400WO 03/076421WO 03/076422WO 03/087057WO 03/066579WO 04/013130WO 04/092115WO 05/014588WO 05/019174WO 05/007091WO 05/013958
US 4,254,220WO 01/38322WO 02/26703WO 02/26696WO 02/22577WO 03/076395WO 03/076401WO 03/076430WO 03/082288WO 03/092686WO 03/011851WO 04/110989WO 04/0224991WO 05/018578WO 05/004861WO 05/030704WO 05/028447WO 05/02690
Muitos dos inibidores de HDAC conhecidos na técnica têm ummodelo estrutural, o qual pode ser representado conforme na fórmula (A):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que o anel A é um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico comsubstituintes opcionais R e [Ligante] é um radical ligante de vários tipos. Ogrupo hidroxamato funciona como um grupo de ligação a metal, interagindocom o íon de metal no sítio ativo da enzima HDAC, o qual repousa na basede uma bolsa na estrutura da enzima duplicada. O anel ou sistema de anel Arepousa dentro ou na entrada da bolsa contendo o íon de metal, como o ra-dical -[Ligante]- se estendendo mais profundo nessa bolsa ligando A ao gru-po ácido hidroxâmico de ligação a metal. Na técnica e ocasionalmente aqui,o anel ou sistema de anel A é, algumas vezes, informalmente referido comoo "grupo principal" do inibidor.
Breve Descrição da Invenção
A presente invenção torna disponível uma nova classe de inibi-dores de HDAC tendo utilidade farmacêutica no tratamento de doenças, taiscomo cânceres, as quais se beneficiam de inibição intracelular de HDAC.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com a invenção é proporcionado um composto defórmula (I) ou um sal, N-óxido, hidrato ou solvato dos mesmos:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
Q, V e W representam, independentemente, -N= ou -C=;
B é um radical divalente selecionado de (IIA), (IIB), (IIC), (IID) e (HE):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a ligação marcada * é ligada ao anel contendo Q, V e W através de -[Ligantel]- e a ligação marcada ** é ligada a A através do -[Ligante2]-;
A é um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico mono-, bi-ou tricíclico opcionalmente substituído; e
-[Ligantel]- e -[Ligante2]- representam, independentemente,uma ligação ou um radical ligante divalente.
Embora a definição acima inclua potencialmente moléculas dealto peso molecular, é preferível, em consistência com princípios gerais deprática de química medicinal, que os compostos aos quais a presente inven-ção se refere tenham pesos moleculares de não mais do que 600.
Em outro amplo aspecto, a invenção proporciona o uso de umcomposto de fórmula (I) conforme definido acima ou um N-óxido, sal, hidratoou solvato do mesmo no preparo de uma composição para inibição da ativi-dade de deacetilase de histona.
Os compostos aos quais a invenção se refere podem ser usadospara a inibição de atividade de deacetilase de histona, ex vivo ou in vivo.
Em um aspecto da invenção, os compostos da invenção podemser usados no preparo de uma composição para o tratamento de doenças deproliferação celular, por exemplo, proliferação de células cancerígenas e do-ença autoimunes.
Em um aspecto, a invenção proporciona um método para o tra-tamento dos tipos de doenças precedentes o qual compreende administra-ção, a um indivíduo sofrendo de tal doença, de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I) conforme definido acima.
Terminologia
Conforme usado aqui, o termo "(Ca-Cb)alquila", em que a e b sãonúmeros inteiros, se refere a um radical alquila de cadeia reta ou ramificadatendo de a a b átomos de carbono. Assim, quando a é 1 e b é 6, por exem-plo, o termo inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Conforme usado aqui, o termo "radical (Ca-Cb)alquileno divalen-te", em que a e b são números inteiros, se refere a uma cadeia de hidrocar-boneto saturada tendo de a a b átomos de carbono e duas valências nãosatisfeitas.
Conforme usado aqui, o termo "(Ca-Cb)alquenila", em que a e bsão números inteiros, se refere a uma porção alquenila de cadeia reta ouramificada tendo de a a b átomos de carbono e tendo pelo menos uma Iiga-ção dupla de estereoquímica E ou Z onde aplicável. O termo incluí, por e-xemplo, vinila, alila, 1- e 2-butenila e 2-metil-2-propenila.
Conforme usado aqui, o termo "radical (Ca-Cb)alquenileno diva-lente" significa uma cadeia de hidrocarboneto tendo de a a b átomos de car-bono, pelo menos uma ligação dupla e duas valências não satisfeitas.
Conforme usado aqui, o termo "Ca-Cb alquinila", em que a e bsão números inteiros, se refere a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ouramificada tendo de dois a seis átomos de carbono e tendo, além disso, umaligação tripla. Esse termo incluiria, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1- e 2-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.
Conforme usado aqui, o termo "radical (Ca-Cb)alquinileno diva-lente", em que a e b são números inteiros, se refere a uma cadeia de hidro-carboneto divalente tendo de a a b átomos de carbono e pelo menos umaligação tripla.
Conforme usado aqui, o termo "carbocíclico" se refere a um ra-dical mono-, bi- ou tricíclico tendo até 16 átomos de carbono, todos os quaissão carbono, e inclui arila e cicloalquila.
Conforme usado aqui, o termo "cicloalquila" se refere a um radi-cal carbocíclico saturado monocíclico tendo de 3-8 átomos de carbono e in-clui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
Conforme usado aqui, o termo não qualificado "arila" se refere aum radical aromático carbocíclico mono-, bi- ou tricíclico e inclui radicais ten-do dois anéis aromáticos carbocíclicos monocíclicos os quais são diretamen-te ligados a uma ligação covalente. Ilustrativo de tais radicais são fenila, bi-fenila e naftila.
Conforme usado aqui, o termo não qualificado "heteroarila" serefere a um radical aromático mono-, bi- ou tricíclico contendo um ou maisheteroátomos selecionados de S, N e O e inclui radicais tendo dois de taisanéis monocíclicos ou um de tais anéis monocíclicos e um anel de arila mo-nocíclico, os quais são diretamente ligados a uma ligação covalente. Ilustra-tivos de tais radicais são tienila, benztienila, furila, benzfurila, pirrolila, imida-zolila, benzimidazolila, tiazolila, benztiazolila, isotiazolila, benzisotiazolila,pirazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, benzisoxazolila, isotiazolila,triazolila, benztriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimi-dinila, pirazinila, triazinila, indolila e indazolila.
Conforme usado aqui, o termo não qualificado "heterociclila" ou"heterocíclico" inclui "heteroarila" conforme definido acima e, em seu signifi-cado não-aromático, se refere a um radical mono-, bi- ou tricíclico consistin-do de um radical não-aromático monocíclico contendo um ou mais de taisheteroátomos o qual é covalentemente ligado a outro de tais radicais ou aum radical carbocíclico monocíclico. Ilustrativos de tais radicais são grupospirrolila, furanila, tienila, piperidinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazoli-la, tiadiazolila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirimidinila, morfolinila, pipe-razinila, indolila, morfolinila, benzfuranila, piranila, isoxazolila, benzimidazoli-la, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, maleimido e succinimido.
A menos que de outro modo especificado no contexto no qualele ocorre, o termo "substituído", quando aplicado a qualquer porção aqui,significa substituído por até quatro substituintes compatíveis, cada um dosquais podendo ser, independentemente, por exemplo, (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi, hidróxi, hidróxKCrCeJalquila, mercapto, mercapto(C-i-C6)alquila,(CrC6)alquiltio, fenila, halo (incluindo flúor, bromo e cloro), trifluorometila,trifluorometóxi, nitro, nitrila (-CN), oxo, -COOH, -COORa, -CORa, -SO2Ra, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRa, -SO2NHRa, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -OCONH2, -OCONHRa , -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, -NRbCOORa, -NHSO2ORa, -NRbSO2OH, -NRbSO2ORa, -NHCONH2, -NRaCONH2, -NHCONHRb, -NRaCONHRb, -NHCONRaRb ou -NRaCONRaRb em que Ra e Rb são, independentemente, uma (CrC6)alquila,(C3-C6) cicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica tendo 5 ou 6 átomos noanel. Um "substituinte opcional" pode ser um dos grupos de substituintesprecedentes.
Conforme usado aqui, o termo "substituinte de nitrogênio" signi-fica um substituinte sobre um átomo de nitrogênio o qual é selecionado doseguinte: amino C^6 alquila, por exemplo, aminoetila, C1-3 alquilamino C1^alquila, C1^ dialquilamino C1^ alquila, hidróxi Ci_6 alquila, por exemplo, hi-droxietila, C-|.3 alcóxi C ^6 alquila, por exemplo, metoxietila, mercapto C-|.3alquila, C1-3 alquilmercapto C1-6 alquila, carboxamido C1-6 alquila, por exem-plo, -CH2CONH2, amino-sulfonila C^6 alquila, por exemplo, -CH2SO2NH2, C-i-3 alquilamino-sulfonila C-i_6 alquila, por exemplo, -CH2SO2NHMe, C1.3 dialqui-lamino-sulfonila C1-6 alquila, por exemplo, -CH2SO2NMe2, C-|.6 alcanoíla, C1-6alquil-sulfonila, amino-sulfonila (-SO2NH2), C-ι-β alquilamino-sulfonila, por e-xemplo, - SO2NHMe, Ci.6 dialquilamino-sulfonila, por exemplo, - SO2NMe2,fenilamino-sulfonila opcionalmente substituída, carboxamido (-CONH2), C1-6alquilaminocarbonila, Ci.6 dialquilaminocarbonila, morfolinila C1-6 alquila, imi-dazolila C1.6 alquila, triazolila C1-6 alquila ou heterocicloalquila monocíclica Ci-6 alquila opcionalmente substituída no anel de imidazolila, triazolila ou hete-rociclila, por exemplo, piperidinila C^6 alquila, piperazinila Ci.6 alquila ou 4-(C1-6 alquil)piperazinila Ci.6 alquila.
Conforme usado aqui, o termo "sal" inclui sais de adição de ba-se, adição de ácido e quaternários. Compostos da invenção os quais sãoácidos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, combases tais como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxidos desódio e potássio; hidróxidos de metal alcalino terroso, por exemplo, hidróxi-dos de cálcio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)amino-metano de colina, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibenzilamina e semelhantes. Aqueles compostos (I) os quaissão básicos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveiscom ácidos inorgânicos, por exemplo, com ácidos hidro-hálicos, tais comoácidos clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácidos fosfó-rico e semelhantes e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido acético,tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metano-sulfônico, p-tolueno-sulfônicò, benzóico, benzeno-sulfônico, glutâmico, lácti-co e mandélico e semelhantes.
Compostos da invenção os quais contêm um ou mais centrosquirais potenciais ou reais em virtude da presença de átomos de carbonoassimétricos podem existir como uma série de enantiômeros ou diastereô-meros com a estereoquímica R ou S em cada centro quiral. A invenção incluitodos de tais enantiômeros ou diastereômeros e misturas dos mesmos.Nos compostos da invenção, em qualquer combinação compatí-vel e tendo em mente que os compostos têm, de preferência, um peso mole-cular de menos de 600:
O anel contendo Q. V e W
Cada um de Q1 V e W pode ser -C= ou pelo menos um de Q, V
e W pode ser -N= ou Q pode ser -C= e V e W podem ser, cada um, -N=;
Presentemente preferido é o caso onde Q é -C=, VeW são, cada um, -N=e o radical H0NHC(=0)- é preso à posição 5 do radical pirimidin-2-ila resul-tante.
O anel A
Radicais anel A podem ser, por exemplo, carbocíclico aromáticoopcionalmente substituído, tal como fenila e naftila opcionalmente substituí-da ou heteroaromático opcionalmente substituído, tais radicais como pirrolila,furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila,1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazola, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-di-hidro]benzofurila, isobenzofurila,benzotienila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, indanila,3H-indolila, benzimidazolila, indazolila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila,benzoxazolila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila,naftiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, qui-nolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazolila, xantenila ou benzoquinolilaopcionalmente substituída.
Radicais anel A também podem ser, por exemplo, carbocíclico eheterocíclico não-aromático opcionalmente substituído, tais como radicaisciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, 2-ciclobuten-1-ila, 2-ciclopenten-1-ila, 3-ciclopenten-1-ila, 2,4-ciclopentadien-1-ila, 3,5-ciclo-hexadien-1-ila, tetra-hidrofuranila, pirrolina, por exemplo, 2- ou 3-pirrolinila,pirrolidinila, dioxolanila, por exemplo, 1,3-dioxolanila, imidazolinila, por e-xemplo, 2-imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, por exemplo, 2-pirazolinila, pirazolidinila, piranila, por exemplo, 2- ou 4-piranila, piperidinila,1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3,5-tritianila, oxazinila, por exemplo, 2H-1,3-, 6H-1,3-, H-1,2-, 2H-1,2- ou 4H1,4-oxazinila, 1,2,5-oxatiazinila, isoxazinila, oxatiazinila, por exemplo, 1,2,5 ou1,2,6-oxatiazinila ou 1,3,5-oxadiazinila opcionalmente substituído.
Radicais anel A específicos incluem os seguintes sistemas deanel opcionalmente substituído:
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
em que R10 é hidrogênio ou Ci-C6 alquila, a ligação interceptada pela linhacheia que conecta ao radical -[Ligante2]-.
Substituintes opcionais em A podem ser, por exemplo, metila,etila, n-propila, isopropila, átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um meti-lamino, etilamino, hidroximetila, hidroxietila, metiltiol, etiltiol, metóxi, etóxi, n-propóxi, 2-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2-aminoetóxi, 3-aminopropóxi, 2-(metilamino)etóxi, 2-(dimetilamino)etóxi, 3-(dimetilamino)propóxi, ciclopentila,ciclo-hexila, ciclo-hexilamino, trifluorometila, trifluorometóxi, amino (-NH2),aminometila, aminoetila, dimetilamino, dietilamino, etil(metil)amino, pro-pil(metil)amino, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-(etilamino)etilamino, 2-(isopropilamino)etilamino, 3-(isopropilamino)propilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(dietilamino)etilamino, 2-(metilamino)etil(metil)amino, 3-(metilamino)propil(metil)amino, nitro, ciano,hidroxila, formila, carboxila (-CO2H), -CH2CO2H1-0CH2C02H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2Ph, t-butoxicarbonilmetóxi, ace-tila, fenacila, tio, tiometila, tioetila, sulfonila, metil-sulfonila, metilamino-sulfonila, etilamino-sulfonila, dimetilamino-sulfonila, carboxamido, metilami-nocarbonila, etilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila,metilaminocarbonilmetila, -NHC(S)NH2, sulfonilamino (-NHSO2H), metil-sulfonilamino, dimetil-sulfonilamino, amino-sulfonilamino, (-NHSO2NH2), me-tilamino-sulfonilamino, dimetilamino-sulfonilamino, metilaminocarbonilamino,dimetilaminocarbonilamino, acetilamino, fenilcarbonilamino, aminometilcar-bonilamino, acetilaminometila, metoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, homopiperazinila,morfolinila, imidazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, C1-6 alquila de cadeia reta ou ramificada, C1-6 amino alquila, porexemplo, aminoetila, C1.3 alquilamino C-i-6 alquila, C1-3 dialquilamino Ci-6 al-quila, hidroxil C1-6 alquila, por exemplo, hidroxietila, C-i_3 alcoxila C ^6 alquila,por exemplo, metoxietila, tiol C1-3 alquila C1.6, C1-3 alquiltiol C1-6 alquila, C1.6alcanoíla, C-|.6 alquil-sulfonila, amino-sulfonila (-SO2NH2), C1-6 alquilamino-sulfonila, por exemplo, - SO2NHMe, Ci_6 dialquilamino-sulfonila, por exemplo,- SO2NMe2, fenilamino-sulfonila opcionalmente substituída, carboxamido (-CONH2), carboxamido C-i-6 alquila, por exemplo, CH2CONH2, C1-6 alquilami-nocarbonila, C1-6 dialquilaminocarbonila, amino-sulfonila C1-6 alquila, pore-xemplo, CH2SO2NH2, C1-3 alquilamino-sulfonila Ci.6 alquila, por exemplo,CH2SO2NHMe, Ci-3 dialquilamino-sulfonila C-U6 alquila, por exemplo,CH2SO2NMe2, C1.6 morfolinila C1-6 alquila, imidazolila C-|.6 alquila opcional-mente substituída, triazolila C1-Balquila opcionalmente substituída, hetero C3.6cicloalquila C1-6 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, piperidinilaC1-6 alquila, piperazinila C1-6 alquila e 4-(Cr6 alquil)piperazinila Ci.6 alquila.
Anéis A presentemente preferidos incluem fenila, naftila, quino-lin-2-ila e 1,3-di-hidro-isoindol-2-ila opcionalmente substituída. Substituintesos quais podem estar presentes em tais anéis A preferidos incluem halogê-nio, particularmente flúor e cloro.
Os Liaantes 1 e 2
-[Ligantel]- e -[Ligante2]- servem para ligar o radical divalente B ao anel A eao anel contendo Q, V e W. Assim, eles podem ser selecionados, indepen-dentemente, dos seguintes exemplos:
(i) uma ligação;
(ii) -O-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)2-, -NR1-, -C(=0)NR1-, -S(=0)2NR1-,-NR1C(O)-, -NR1S(=0)2-,-NR1(CH2)m-,-NR1C(=0)(CH2)m-,-NR1S(=0)2(CH2)m, - NR2C(=0)NR1-, -NR1C(=0)(CH2)mAr- ou-NR1S(=0)2(CH2)mAr- em que R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio,C1-C4 alquila ou um substituinte de nitrogênio, m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5 e Ar éum radical fenila divalente ou um radical heteroarila mono- ou bicílico diva-lente tendo 5 a 13 elementos no anel; e
(iii) um radical C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno ou C2-C6 alquinileno opcio-nalmente substituído, reto ou ramificado, o qual pode opcionalmente conterou terminar em uma ligação de éter (-O-), tioéter (-S-) ou amino (-NRa-), emque Ra é hidrogênio, C1-Cs alquila ou um substituinte de nitrogênio.
Quando -Ar- está presente em um dos -[Ligantel]- e -[Ligante2]-, ele pode ser um radical divalente selecionado do seguinte:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que X é O, S ou NH. Por exemplo, -Ar-, quando presente em um dos -[Ligantel]- e -Ligante2]-, pode ser um fenileno divalente, tal como um radical1,4-fenileno.
Exemplos de radicais Iigantes -[Ligantel]- e -[Ligante2]- incluemaqueles presentes nos compostos dos exemplos específicos aqui.
Em algumas modalidades presentemente preferidas dos com-postos da invenção, -[Ligantel]- é uma ligação quando B é um radical diva-lente (IIA), (IIB)j (IID) ou (IIE) ou -NH- quando B é um radical divalente (IIC).
Em algumas modalidades presentemente preferidas dos com-postos da invenção, -[Ligante2]- é -NHS(=0)2-, -NHC(=0)- -NHC(=0)(CH2)m-, -NHS(=0)2(CH2)m- ou -NH(CH2)m-, em que m é 1, 2, 3, 4ou 5 e em que o hidrogênio sobre o átomo de nitrogênio pode ser substituídopor um substituinte de nitrogênio.
Uma subclasse presentemente preferida de compostos da in-venção consiste naqueles de fórmula (IA):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que T é -S(=0)2-, -C(=0)- ou -CH2- e A é conforme definido e discutidoacima.
Exemplos específicos de compostos da invenção incluem os se-guintes e seus N-óxidos, sais, hidratos e solvatos:
N-Hidróxi 2-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2[1H]-il)pirimidina-5-carboxamida
trifluoroacetato de N-Hidróxi 2-{6-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
N-Hidróxi 2-{6-[(6-fluoroquinolin-2-ilmetil)amino]-3-aza-biciclo[3,1 ,Ojhex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
N-Hidróxi 2-{6-[(2-naftilmetil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
Cloridrato de N-Hidróxi 2-[6-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
Cloridrato de N-Hidróxi 2-{6-[(4-clorobenzil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
N-Hidróxi 2-{6-[(naftaleno-2-sulfonil)-(2-piperidin-1-iletil)-amino]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
trifluoroacetato de N-Hidróxi 2-{6-[(quinolin-2-ilmetil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
tetratrifluoroacetato de N-Hidróxi 2-[5-(4-clorobenzil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
N-Hidróxi 2-[5-(naftaleno-2-carbonil)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]pirimidina-5-carboxamida.
Conforme mencionado acima, os compostos aos quais a presen-te invenção se refere são inibidores de HDAC e podem, portanto, ser de usono tratamento de doença proliferativa celular, tal como câncer, em sereshumanos e outros animais.Deve ser compreendido que o nível de dose específico paraqualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores,incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso cor-poral, saúde geral, sexo, dieta, momento de administração, via de adminis-tração, taxa de excreção, combinação de fármaco e a gravidade da doençaque está sofrendo tratamento em particular. Níveis ótimos de dose e fre-qüência de dosagem serão determinados através de testes clínicos.
Os compostos aos quais a invenção se refere podem ser prepa-rados para administração através de qualquer via consistente com suas pro-priedades farmacocinéticas. As composições oralmente administráveis po-dem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, comprimidos,preparados líquidos ou em gel, tais como soluções ou suspensões orais,tópicas ou parenterais estéreis. Comprimidos e cápsulas para administraçãooral podem estar em uma apresentação de dose unitária e podem conterexcipientes convencionais, tais como agentes de ligação, por exemplo, xaro-pe, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta ou polivinilpirrolidona; enchedores,por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ouglicina; lubrificante de formação de comprimidos, por exemplo, estearato demagnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, a-mido de batata ou agentes de umedecimento aceitáveis, tal como Iauril sulfa-to de sódio. Preparados líquidos orais podem estar na forma, por exemplo,de suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleososou podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição comágua ou outro veículo adequado antes de uso. Tais preparados líquidos po-dem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, porexemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, xarope de glicose, gelatina, gordu-ras ingeríveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo, lecitina,mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não-aquosos (os quais podemincluir óleos ingeríveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracio-nado, ésteres oleosos, tais como glicerina, propileno glicol ou álcool etílico;conservantes, por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato ou ácido sórbi-co e, se desejado, agentes de flavorização ou coloração convencionais de-sejados.
Para aplicação tópica através de inalação, o fármaco pode serformulado para distribuição por aerossol, por exemplo, através de atomiza-dores a jato acionados por pressão ou atomizadores ultrassônicos ou, depreferência, através de aerossóis medidos acionados por propelente ou ad-ministração isenta de propelentes de pós micronizados, por exemplo, cápsu-las para inalação ou outros sistemas de distribuição de "pó seco". Excipien-tes, tais como, por exemplo, propelentes (por exemplo, Frigen no caso deaerossóis medidos), substâncias tensoativas, emulsificantes, estabilizantes,conservantes, flavorizantes e enchedores (por exemplo, Iactose no caso deinaladores de pó) podem estar presentes em tais formulações inaladas. Parafins de inalação, um grande número de aparelhos estão disponíveis com osquais aerossóis de tamanho de partícula ótimo podem ser gerados e admi-nistrados, usando uma técnica de inalação a qual é apropriada para o paci-ente. Além do uso de adaptadores (espaçadores, expansores) e recipientesem formato de pêra (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®) e dispositivosautomáticos que emitem um spray por soprador (Autohaler®), para aeros-sóis medidos, em particular no caso de inaladores de pó, uma série de solu-ções técnicas estão disponíveis (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Tur-bohaler® ou os inaladores, por exemplo, conforme descrito no Pedido dePatente Européia EP 0 505 321).
Para administração tópica à pele, o fármaco pode ser compostoem um creme, loção ou pomada. Formulações em creme ou pomada asquais podem ser usadas para o fármaco são formulações convencionaisbem conhecidas na técnica, por exemplo, conforme descrito em livros textopadrões de produtos farmacêuticos, tal como a British Pharmacopoeia.
Para aplicação tópica aos olhos, o fármaco pode ser compostoem uma solução ou suspensão em um veículo aquoso ou não-aquoso estériladequado. Aditivos, por exemplo, tampões, tais como metabissulfito de sódioou edetato de sódio; conservantes, incluindo agentes bactericidas e fungici-das, tais como acetato ou nitrato mercúrico de fenila, cloreto de benzalcônioou clorexidina, e agentes de espessamento, tal como hipromelose, podemtambém ser incluídos.
O ingrediente ativo também pode ser administrado parenteral-mente em um meio estéril. Dependendo do veículo e da concentração usa-da, o fármaco pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Vantajosamente,adjuvantes, tal como um anestésico local, conservante e agentes de tampo-namento, podem ser dissolvidos no veículo.
Síntese
Existem múltiplas estratégias para a síntese dos compostos (I)com aos quais a presente invenção é relacionada, mas todas contam comquímica conhecida em química orgânica sintética. Assim, compostos de a-cordo com a fórmula (I) podem ser sintetizados de acordo com procedimen-tos descritos na literatura padrão e são bem conhecidos por aqueles versa-dos a técnica. Fontes de literatura típicas são "Advanced organic chemistry",4a Edição (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2aEdição (Wiley), R.C. Larock , "Handbook of Heterociclic Chemistry", 2a Edi-ção (Pergamon), A.R. Katritzky), artigos revistos, tal como encontrado em"Synthesis", nAcc. Chem. Res.", "Chem. Rev" ou fontes de literatura primáriaidentificadas através de pesquisas padrões por literatura online ou de fontessecundárias, tal como "Chemical Abstracts" ou "Beilstein". As vias sintéticasusadas no preparo dos compostos dos Exemplos abaixo podem ser adapta-das para o preparo de compostos análogos.
Os exemplos a seguir ilustram o preparo de compostos específi-cos da invenção e as propriedades inibitórias de HDAC dos mesmos.
Esquema 1: Preparo de 2-(metil-sulfoni0pirimidina-5-carboxilato de etila -Intermediário A
<formula>formula see original document page 19</formula>
Esquema 2: Preparo de 6-amino-3-azabiciclof3,1,0]hexano-3-carboxilato deterc-butila - Intermediário B
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 3: Preparo de 3-azabiciclof3,1,01hex-6-ilmetilcarbamato de terc-butila - Intermediário C
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 4: Preparo de 0-(1-isobutóxietil)hidroxilamina - Intermediário D
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 5: Preparo de N-hidróxi 2-(6-í(2-naftil-sulfonil)amino1-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 6: Preparo de N-hidróxi-2 (6-f(2-naftilcarbonil)amino1-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
Intermediário B
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 7: Preparo de N-hidróxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetinamino1-3-aza-biciclo[3,1,0lhex-3-il)-pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 8: Preparo de N-hidróxi 2-(6-[alquil(naftaleno-2-ilsulfonil) aminol-3-azabiciclor3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 9: Preparo de N-hidróxi 2-(6-í(2-dietilaminoetil)naftaleno-2-ilmetilamino1-3-azabiciclor3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxarnida
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 10: Preparo de N-hidróxi 2-(6-f(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetilamino1-3-azabicicloí3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 21</formula>Esquema 11: Preparo de N-hidróxi 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo Í3.1,Olhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema 12: Preparo de N-hidróxi 2-í6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.01hex-3-illPÍrimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema 13: Preparo de N-hidróxi 2-(r3-(2-naftil-sulfonil)-3-azabiciclo[3,1 ,Olhex-e-ilIaminolpirimidina-S-carboxamida
<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema 14: Preparo de N-hidróxi 2-(í1-(2-naftil-sulfonil)azetidin-3-inamino)pirimidina-5-carboxamida<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 15: Preparo de N-hidróxi 2-(6-[(naftalen-2-ilmetilamino)metin-3-azabiciclof3,1,0lhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 16: Preparo de 2-(hexa-hidro-pirrolof3.4-c1pirrol-2(1 HViD-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidas N-substituídas
<formula>formula see original document page 23</formula>
R = alquila, a ri Ia ou sulfonila
Esquema 17: Preparo de 2-(3,9-diazaspiroí5,51undec-3-il)-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidas N-substituídas1. Intermediário A
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 18: Preparo de N-hidróxi 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolor3,4-clPirrol-2-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 19: Preparo de N-Hidróxi-4-(6-f(naftalen-2-ilmetil)-amino1-3-aza-biciclof3,1,01hex-3-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os exemplos a seguir descrevem o preparo de alguns compos-tos da invenção e indicam suas atividades.
Irradiação em micro-ondas foi realizada usando um reator commicro-ondas focalizado CEM Discover. Os solventes foram removidos usan-do um GeneVac Series I sem aquecimento ou um Genevac Series Il comVacRamp a 30°C ou um evaporador giratório Buchi. Purificação de compos-tos através de cromatografia em coluna luminosa foi realizada usando sílica-gel, tamanho de partícula de 40-63 μιτι (230-400 mesh) obtido da Silicicle.Purificação de compostos através de HPLC preparativa foi realizada sobresistemas Gilson usando colunas de fase reversa ThermoHypersiI-KeystoneHyperprep HS (12 μιτι, 100 χ 21,2mm), gradiente de 20-100% de B ( A = á-gua/TFA a 0,1%, B = acetonitrilo/TFA a 0,1%) durante 9,5 min, fluxo = 30ml/min, solvente de injeção: DMSO:acetonitrilo a 2:1 (1,6 ml), detecção porUVa 215 nm.
Os espectros de 1H RMN foram registrados sobre um espectrô-metro Bruker 400 MHz AV ou Bruker 300 MHz AV em solventes deuterados.Desvios químicos δ são em partes por milhão. Análise por cromatografia emcamada fina (TLC) foi realizada com lâminas Kieselgel 60 F254 (Merck) e vi-sualizadas usando luz UV.
HPLCMS analítica foi realizada sobre sistemas Agilent HP1100,Waters 600 ou Waterl 525 LC usando colunas de fase reversa Hypersil BDSC18 (5 μπι, 2,1 X 50 mm), gradiente de 0-95% B ( A = água/TFA a 0,1%, B =acetonitrilo/TFA a 0,1%) durante 2,10 min, fluxo = 1,0 ml/min. Os espectrosde UV foram registrados a 215 nm usando um Detector com Série de DiodoGilson G1315A, detector de UV com comprimento de onda único Waters2488, detector de UV com comprimento de onda duplo Waters 2487, detec-tor de UV com comprimento de onda duplo Waters 2488 ou detector de UVcom série de diodo Waters 2996. Espectros de massa foram obtidos sobre afaixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 explorações porsegundo ou 1 exploração por 1,2 segundos usando Micromass LCT cominterface Z-spray ou Micromass LCT com interface Z-spray ou MUX. Os da-dos foram integrados e reportados usando o software OpenLynx e OpenLynxBrowser.
As seguintes abreviações foram usadas:
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etila
Boc = terc-butoxicarbonilaDCM = diclorometano
DMF = dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetila
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetra-hidrofurano
Na2C03 = carbonato de sódio
HCI = ácido clorídrico
DIPEA = di-isopropiletilamina
NaH = hidreto de sódio
NaOH = hidróxido de sódio
NaHCO3 = hidrogeno carbonato de sódio
Pd/C = paládio sobre carbono
TME = terc-butil metil éter
N2 = nitrogênio
PyBop = hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio
Na2SO4 = sulfato de sódio
Et3N = trietilamina
NH3 = amônia
TMSCI = trimetilcloro-silano
NH4CI = cloreto de amônio
LiAIH4 = hidreto de alumínio e lítio
PyBrOP = hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfônio
MgSO4 = sulfato de magnésio
nBuLi = n-butil-lítio
CO2 = dióxido de carbono
EDCI = cloridrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodi-imida
Et2O = éter de dietila
LiOH = hidróxido de lítio
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
ELS = dispersão de luz evaporativa
TLC = cromatografia em camada fina
ml = mililitrog = grama(s)
mg = miligrama(s)
mol = mol
mmols = milimol(s)
LCMS = cromatografia líquida de alto desempenho/espectrometria de massa
RMN = ressonância magnética nuclear
r.t. = temperatura ambiente
aq. = aquoso
sat. = saturado
h = hora(s)
min = minuto(s)
Intermediários
Intermediário A: 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etila
Intermediário A foi preparado seguindo a metodologia descritano Esquema 1.
2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 27</formula>
4-cloro-2-metiltio-5-pirimidina carboxilato de etila (12,5 g, 53,88mmols) e pó de Zn (14,1 g, 215,52 mmols) foram combinados e benzeno (60ml) e NH4CI a 3M (140 ml) foram adicionados. A suspensão foi agitada vigo-rosamente e aquecida para 80°C durante 30 h. A mistura de reação foi filtra-da através de celite e lavada com EtOAc (200 ml). O filtrado foi concentradoin vácuo para cerca de 50 ml e, então, dividido entre H2O (400 ml) e EtOAc(400 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (250 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in va-cuo até um óleo escuro. Esse foi purificado através de cromatografia em co-luna eluindo com heptano puro, seguido por heptano/CH2CI2/Et20 a 1:1:1 efinalmente heptano/CH2CI2/Et20 a 2:2:0,5. O composto do título foi obtidocomo um óleo incolor (13 g, 61%). m/z 199 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1 cfe-DMSO) δ: 1,30 (3H, t), 2,60 (3H, s), 4,35 (2H, q), 9,0 (2H, s).
2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etila - Intermediário A
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução agitada de 2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato deetila (13 g, 47,59 mmols) em THF seco (250 ml) foi lentamente adicionada,durante 30 min, uma solução de mCPBA (47,59 g, 275,76 mmols) em THF(150 ml) a O0C sob N2. A mistura de reação foi deixada aquecer para a r.t. eagitada durante 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada in vácuopara cerca de 100 ml e a mistura de produto /ácido benzóico pré-absorvidasobre sílica-gel. Purificação foi obtida via cromatografia, eluindo com hexanopuro inicialmente, então, CH2CI2ZheptanoZEt2O a 1:5:3, seguido porCH2CI2ZheptanoZEt2O a 1:1:1. O composto do título foi obtido como um sólidobranco (10 g, 66%). mZz 231 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,40(3H, t), 3,50 (3H, s), 4,40 (2H, q), 9,50 (2H, s).
Intermediário B: 6-aminoazabiciclor3,1,01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 28</formula>
Intermediário B foi preparado seguindo a metodologia descritano Esquema 2.
3-Benzil-6-nitro-3-azabicicloí3.1,01hexano-2,4-diona
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de N-benzilmaleimida (5,0 g, 26,7 mmols) emMeCN (334 ml) foi adicionado bromonitrometano (1,87 ml, 26,7 mmols).K2CO3 (3,69 g, 26,7 mmols) foi adicionado e a mistura de reação vigorosa-mente agitada em r.t. Após 4 h, mais uma parte de bromonitrometano (0,2ml) foi adicionada. Adição extra de bromonitrometano (0,2 ml) foi adicionadaem outros intervalos de 4 h (x4). Após 48 h, TLC (DCM Z heptano a 50%)indicou reação completa. A mistura de reação foi evaporada até secagem. Oresíduo marrom foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM a100%), proporcionando o composto do título como um sólido branco (3,0 g,42%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 3,35 (2H, s), 4,50 (1H, s), 4,55 (2H, s),7,2-7,4 (5H, m).
3-Benzil-6-nitro-3-azabiciclof3,1 ,Olhexano
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de 3-benzil-6-nitro-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona (3,0 g, 12,2 mmols) em THF seco (30 ml) foi adicionado NaBH4 (1,15g, 30,48 mmols). A reação foi agitada durante 15 min em r.t. sob N2. Com-plexo de BF3THF (3,15 ml, 13,4 mmols) foi adicionado gota a gota e a rea-ção aquecida a 40°C durante 4 h. Mais NaBH4 (0,15 g) foi adicionado, se-guido por complexo de BF3THF (0,32 ml). Aquecimento foi continuado a45°C durante 30 min. Uma mistura de THF/H2O (1/1, 60 ml) foi adicionadagota a gota com agitação. A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 1h antes de descanso em r.t. durante 16 h. O THF foi removido para deixarprincipalmente água. Essa foi extraída com EtOAc, seca (MgSO4) e evapo-rada até secagem a fim de proporcionar o composto do título como um óleoamarelo (2,47g, 93%). m/z 219 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 2,50(4H, s), 3,15 (2H, d), 3,65 (1H, s), 4,55 (1H, s), 7,2-7,4 (5H, m).
Cloridrato de 6-Nitro-3-azabiciclof3,1 ,Olhexano
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de 3-benzil-6-nitro-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(2,47 g, 11,3 mmols) em 1,2-dicloroetano (5 ml) foi adicionado cloroetilcloro-formato (1,83 ml, 16,9 mmols) a O0C. A mistura de reação foi aquecida para55°C durante 4 h. Mais cloroetilcloroformato (0,5 ml) foi adicionado e o a-quecimento continuado durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada atésecagem. MeOH (15 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a65°C durante 3 h. HCI conc. (1 ml) foi adicionado e a reação agitada em r.t.durante 2 h. Um precipitado cinza tinha se formado. Este foi isolado por meiode filtração e lavado com Et2O. O composto do título foi obtido como um pócinza (464 mg, 25%). 1H RMN (300 MHz, QfrDMSO) δ: 2,90 (2H, s), 3,3-3,6(4H, m), 4,75 (1H, s), 9,50 (2H, br s).6-nitro-3-azabiciclor3.1,01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 30</formula>
Cloridrato de 6-Nitro-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (464 mg, 2,82
mmols) foi suspenso em DCM seco (10 ml) e esfriado para a 0°C. B0C2O(677 mg, 3,10 mmols) foi adicionado, seguido por DMAP (1 cristal) e EtsN(0,43 ml ,3,10 mmols). A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 5 h. Osolvente foi removido sob pressão reduzida a fim de proporcionar um sólidobranco. Purificação através de cromatografia luminosa (EtOAc em heptano a25%) proporcionou o composto do título como um sólido branco (592 mg,92%). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, s), 3,50 (2H, d),3,75 (2H,q), 4,10 (1H,t).
6-aminoazabiciclor3.1,01hexano-3-carboxilato de terc-butila- Intermediário B
<formula>formula see original document page 30</formula>
6-nitro-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (592mg, 2,59 mmols) foi reduzido na presença de Pd/C a 10% (20 mg) em EtOH(5 ml) sob H2 (pressão do balão) durante 18 h. O catalisador foi removido pormeio de filtração através de celite. A celite foi lavada com EtOH e o filtradoconcentrada a fim de proporcionar o composto do título como um óleo ama-relo-claro (487 mg, 95%). 1H RMN (300 MHz, dg-DMSO) δ: 1,40 (9H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 3,2-3,4 (4H, m).
Intermediário C: 3-azabiciclo[3,1.01hex-6-ilmetilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 30</formula>
Intermediário C foi preparado seguindo a metodologia descritano Esquema 3.
5-benzil-4,6-dioxo-1.3aA5,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,4c1pirazola-3-carboxilatode etila
<formula>formula see original document page 31</formula>
N-Benzilmaleimida (50 g, 267,1 mmols) foi dissolvida em Et2O(600 ml), tratada com etiIdiazoacetato (31 ml, 293,8 mmols) e agitada em r.t.sob atmosfera de nitrogênio durante 36 h. Um precipitado branco tinha seformado, de modo que ele foi isolado por meio de filtração, lavado com Et2Ogelado e seco a fim de proporcionar o composto do título como um sólidobranco (72 g, 89%). m/z 302 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CZ6-DMSO) δ: 1,20(3H, t), 4,15 (2H, q), 4,55 (2H, s), 4,60 (1H, d), 5,00 (1H, d), 7,15-7,35 (5H,m), 9,60(1 H, s).
3-benzil-2.4-dioxo-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 31</formula>
5-benzil-4,6-dioxo-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-carboxilato de etila (72 g, 239,2 mmols) foi aquecido para 160°C até ser fun-dido em um óleo amarelo. O óleo foi aquecido ainda para 200°C e borbu-lhamento iniciado. O óleo foi aquecido a 200°C durante 30 min até que oborbulhamento tivesse subsistido. O óleo agora de cor âmbar foi esfriadopara a r.t. e triturado Et2O gelado. O precipitado resultante foi filtrado e lava-do com mais Et2O gelado a fim de proporcionar o composto do título comoum sólido creme (37,2 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, Gf6-DMSO) δ: 1,20 (3H, t),2,80 (1H, t), 3,00 (2H, d), 4,15 (2H, q), 4,35 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m).
(3-Benzil-3-azabicicloí3.1.01hex-6-il)metanol
<formula>formula see original document page 31</formula>3-benzil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato deetila (37,2 g, 136,3 mmols) foi dissolvido em THF seco (400 ml). Essa solu-ção foi adicionada, gota a gota a 0°C, a uma suspensão de LiAIH4 (20,7 g,545,3 mmols) em THF seco (200 ml). A suspensão marrom resultante foiaquecida para 60°C sob atmosfera de nitrogênio durante 36 h. A mistura foi,então, esfriada para a O0C e cuidadosamente resfriada com NH4CI sat. Umsólido cinza se formou e mais THF foi adicionado para permitir agitação a-dequada. Na2SC>4 sólido foi adicionado à mistura, a qual foi agitada em r.t.durante 30 min. A mistura foi, então, filtrada através de celite a fim de pro-porcionar uma solução amarela-clara. Essa foi concentrada in vácuo a fim deproporcionar o composto do título como um óleo laranja (14,1 g, 51%). m/z204 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, dg-DMSO) δ: 2,25 (2H, d), 2,85 (2H, d), 3,20(2H, t), 3,55 (2H, s), 4,35 (1H, t), 7,20-7,40 (5H, m).
3-Benzil-3-azabiciclof3,1.01hexano-6-carbaldeído
<formula>formula see original document page 32</formula>
Cloreto de oxalila (0,88 ml, 17,73 mmols) foi adicionado a umfrasco agitado de DCM (100 ml) sob N2 e a solução esfriada para uma tem-peratura interna de -65°C. DMSO (1,26 ml, 17,73 mmols) foi, então, adicio-nado gota a gota, mantendo a temperatura interna a -65°C ou abaixo todotempo. Uma solução de (3-benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)metanol (2,00 g,9,85 mmols) em DCM (50 ml) foi, então, adicionada à mistura de reação len-tamente, novamente certificando-se de que a temperatura interna não seelevava para acima de -65°C. Após essa adição estar completa, trietilamina(5,90 ml, 42,35 mmols) foi lentamente adicionada à reação, novamente certi-ficando-se de que a temperatura interna não se elevava para acima de -65°C. Após a adição estar completa, a reação foi deixada aquecer para a r.t.e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia em coluna (EtOAc em heptano a 25%) a fim de proporcionar o com-posto do título como um óleo amarelo-claro (1,49 g, 76%). Pureza por LCMSde 90%, m/z 202 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1 Ci6-DMSO) δ: 2,11 (2H, m), 2,44(1 Η, m), 2,50 (2Η, d,J = 9,3 Hz), 3,07 (2Η, d,J = 9,3 Hz), 3,64 (2H, s), 7,21-7,35 (5H, m), 9,31 (1H, d,J = 4,8 Hz).
Oxima de 3-Benzil-3-azabicicloí3,1.01hexano-6-carbaldeído
<formula>formula see original document page 33</formula>
Cloridrato de hidroxilamina (1,69 g, 22,84 mmols) e acetato desódio (2,45 g, 29,85 mmols) foram adicionados a uma solução agitada de 3-benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbaldeído (1,60 g, 7,96 mmols) em E-tOH (100 ml) em r.t. sob N2. A reação foi deixada agitar durante 16 h. O sol-vente foi, então, removido in vácuo e o resíduo dividido entre DCM (100 ml)e K2CO3 aq. (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosalavada com DCM (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas(MgSO4) e o solvente removido in vácuo a fim de proporcionar o compostodo título como um óleo amarelo (1,57g, 91% - mistura a 1:1 de isômeros deoxima). Pureza por LCMS de 85%, m/z 217 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO) δ: 1,65 (4H, m), 1,86 (1H, m), 2,29 (4H, d, J = 9 Hz), 2,50 (1H, m),2,91 (4H, dd, J = 2,4, 9 Hz), 3,57 (4H, s), 6,05 (1H, d, J = 9 Hz), 6,96 (1H, d,J = 8,1 Hz), 7,21-7,34 (10H, m), 10,28 (1H, s), 10,59 (1H, s).
(3-Benzil-3-azabiciclo[3,1.01hex-6-il)metilamina
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução de oxima de 3-benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbaldeído (1,57 g, 7,27 mmols) em THF (75 ml) foi esfriada para 0°C sobN2 e LiAIH4 (965 mg, 25,44 mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida pa-ra 60°C durante 16 h e, então, esfriada para a O0C. Ela foi resfriada comuma mistura de H2O (3 ml) e tartrato de potássio sódico sat. aq. (1 ml) e asuspensão resultante agitada durante 30 min. MgSO4 foi adicionado e a mis-tura filtrada através de celite. O filtrado foi, então, concentrado in vácuo a fimde proporcionar o composto do título como um óleo amarelo-claro (1,35 g,93%). Pureza por LCMS de 80%, m/z 203 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, CD-Cl3) δ: 1,21 (4H, m), 1,41 (1H, m), 2,36 (2H, d,J = 8,7 Hz), 2,52 (2H, d,J =7,2 Hz), 2,97 (2H, d, J= 8,7 Hz), 3,54 (2H, s), 7,20-7,36 (5H).
(3-benzil-3-azabiciclof3,1,01hex-6-il)metilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 34</formula>
(3-Benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)metilamina (1,35 g, 6,68mmols) foi agitada em dioxano/H20 (9:1, 100 ml) em r.t. Trietilamina (1,4 ml,10,02 mmols) foi adicionada, seguido por Boc2O (1,46 g, 6,7 mmols) e a rea-ção agitada durante 30 min. H2O (100 ml) foi, então, adicionada e a soluçãoextraída com Et2O (2 χ 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foramsecos (MgSO4) e o solvente removido in vácuo a fim de proporcionar o pro-duto como um óleo amarelo (2,01 g, 100%). Pureza por LCMS de 95%, m/z303 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, c/6-DMSO) δ: 1,27 (2H, m), 1,43 (10H, s),2,35 (2H, dm, J = 8,7 Hz), 2,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,59 (2H, s), 4,66 (1H, brs), 7,21-7,33 (5H, m).
3-azabiciclof3.1,01hex-6-ilmetilcarbamato de terc-butila - Intermediário C
<formula>formula see original document page 34</formula>
Pd/C a 10% (2,35 g) e formato de amônio (2,35 g) foram adicio-nados a uma solução agitada de (3-benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)metilcarbamato de terc-butila (2,35 g, 7,78 mmols) e EtOH (90 ml) em r.t. ea reação agitada durante 2 h. A suspensão foi, então, filtrada através de celi-te e o filtrado concentrado in vácuo. DCM (100 ml) foi adicionado ao sólidobranco pegajoso resultante e a mistura filtrada. O filtrado foi concentrado invácuo a fim de proporcionar o composto do título como um óleo amarelo(1,2g, 73%). Pureza por LCMS de 95%, m/z 213 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CDCI3) δ: 0,89 (1 Η, m), 1,26 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,96 (2H, d, J = 11,4 Hz),3,07 (4H, m), 4,62 (2H, brs).
Intermediário D: Q-(1-lsobutóxietil)hidroxilamina<formula>formula see original document page 35</formula>
Intermediário D foi preparado seguindo a metodologia descritano WO 01/60785 (veja Esquema 4).
1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO) δ: 0,85 (6H, d), 1,15 (3H, d), 1,75 (1H, m),3,18 (1H, dd), 3,42 (1H, dd), 4,53 (1H, q), 5,82 (2H, s).
EXEMPLOS
Exemplo 1: Trifluoroacetato de N-Hidróxi 2-(6-í(2-naftil-sulfonil)aminol-3-azabiciclor3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
O Exemplo 1 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 5.
6-[(2-naftil-sulfonil)amino1-3-azabicicloí3,1.01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 35</formula>
Cloreto de 2-Naftaleno-sulfonila (20,07 g, 97,39 mmols) foi adi-cionado, em uma porção, a uma solução de intermediário B (17,53 g, 88,54mmols) e Et3N (24,7 ml, 177,07 mmols) em DCM anidro (270 ml) a O0C sobN2, proporcionando uma solução marrom-clara a qual foi deixada aquecerpara a r.t. durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 ml)e NaHCOa sat. (200 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com H2O (2 χ200 ml), seca (Na2SO^, filtrada e concentrada in vácuo a fim de proporcio-nar um óleo amarelo-claro. Trituração com TME e heptano proporcionou asolid which foi isolado por meio de filtração e lavada com heptano a fim deproporcionar o composto do título como um sólido branco (27,99g, 82%).Pureza por LCMS de 100%, m/z 389 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ:1,35 (9Η, s), 1,82 (2Η, m), 1,96 (1Η, m), 3,29-3,34 (2Η, m), 3,41-3,56 (2Η,m), 5,12 (1 Η, br s), 7,62-7,68 (2H, m), 7,85 (1H, m), 7,93 (1H, d), 7,99-8,02(2H, m), 8,47 (1H, m).
Trifluoroacetato de 6-r(2-Naftil-sulfonil)amino1-3-azabicicloí3,1 ,Olhexano
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma solução de 6-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]he-xano-3-carboxilato de terc-butila (27,50 g, 68,43 mmols) em TFA a 20% emDCM (300 ml) foi agitada em r.t. durante 2 h. A mistura de reação foi concen-trada in vácuo e, então, DCM (100 ml) foi adicionado e removido in vácuotrês vezes para remover o TFA em excesso, proporcionando o composto dotítulo como o sal de trifluoroacetato (rendimento bruto = 34,0 g). Esse produ-to foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) δ: 1,86 (2H, s), 2,20 (1H, m), 3,22 (4H, m), 7,70-7,75 (2H, m), 7,83(1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,18-8,23 (3H, m), 8,33 (1H, br s), 8,48 (1H, s), 9,20(1H, br s).
2-(6-f(2-naftil-sulfonil)amino1-3-azabicicloí3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 36</formula>
K2CO3 (28,33 g, 205,29 mmols) foi adicionado a uma suspensãoagitada de trifluoroacetato de 6-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (27,50 g, 68,43 mmols) em MeCN (300 ml) em r.t.sob N2. Uma solução de intermediário A (15,74 g, 68,43 mmols) em MeCN(50 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 min, levando à formação de umprecipitado o qual foi agitado em r.t. durante a noite. A mistura de reação foidiluída com EtOAc (250 ml), proporcionando uma suspensão a qual foi lava-da com água (2 χ 250 ml). O precipitado na fase orgânica foi isolado pormeio de filtração, lavado com TME e seco ao ar a fim de proporcionar ocomposto do título como um sólido branco (25,40g, 85%). Pureza por LCMSde 96%, m/z 439 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz1 cfe-DMSO) δ: 1,26 (3H, t), 1,82(2H, s), 1,90 (1H, m), 3,50-3,53 (2H, m), 3,67-3,70 (2H, m), 4,23 (2H, q),7,67-7,71 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,04 (1H, d), 8,15-8,22 (3H, m), 8,50 (1H,m), 8,70 (2H, s).
Ácido 2-(6-f(2-Naftil-sulfonil)amino1-3-azabiciclof3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
NaOH aquoso a 1M (500 ml) foi adicionado a uma solução de 2-{6-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxilatode etila (25,40 g, 58,00 mmols) em THF (500 ml) e MeOH (100 ml) em r.t. Amistura de reação foi agitada durante 18 h. Os solventes orgânicos foramremovidos in vácuo e a solução aquosa resultante foi acidificada para um pHde ~5 com HCI aq. a 1M. Um precipitado branco pesado foi formado, o qualfoi isolado por meio de filtração, lavado com H2O e seco através de azeotro-pia com tolueno, proporcionando o produto como um sólido branco (22,19 g,93%). Pureza por LCMS de 100%, m/z 411 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, Cl6-DMSO) δ: 1,97 (2H, s), 2,05 (1H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m),7,84-7,88 (2H, m), 8,01 (1H, m), 8,21 (1H, d), 8,31-8,36 (3H, m), 8,66 (1H, s),8,83 (2H, s).
N-d-lsobutoxietóxi) 2-í6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-azabiciclof3.1.01hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
EDCI (7,27g, 37,9 mmols) foi adicionado a uma suspensão deácido 2-{6-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxílico (22,19 g, 54,12 mmols) em DCM anidro (100 ml) e THF anidro(500 ml) em r.t. sob N2. Et3N (22,6 ml, 162,14 mmols) foi adicionado, seguidopor HOBt (8,78 g, 64,97 mmols) e intermediário D (8,9 ml, 64,89 mmols).Após agitação em r.t. durante 6 dias, LCMS indicou conversão de 78% aoproduto requerido. A mistura de reação foi retratada com EDCI (10,25 g,53,47 mmols), HOBt (7,22 g, 53,43 mmols) e Et3N (19,4 ml, 139,00 mmols).Após agitação durante mais 3 dias em r.t., LCMS mostrou conversão de96%. A mistura de reação foi evaporada até secagem e suspensa em EtOAc(100 ml) e água (100 ml). Um sólido branco foi coletado através de filtração,lavado com EtOAc (50 ml), água (50 ml), MeOH (50 ml) e seco in vácuo afim de proporcionar o produto bruto como um sólido branco (30 g, pureza porLCMS de 92%). Esse foi agitado em EtOH (1500 ml) a 60°C durante 1 h,proporcionando uma suspensão branca a qual foi esfriada para a r.t., filtradae seca ao ar a fim de proporcionar o composto do título como um sólidobranco (24,Og, 87%). Pureza por LCMS de 97%, m/z 511 [M+H]+, 1H RMN(400 MHz, Cf6-DMSO) δ: 1,60-1,75 (6H, m), 1,80 (2H, s), 1,90 (1H, s), 4,50(3H, m), 4,65 (2H, d), 4,00 (1H, m), 4,95 (1H, t), 7,60 (2H, m), 7,80-8,30 (4H,d), 8,50(1 H,s), 8,65 (2H,s).
Trifluoroacetato_de_N-Hidróxi 2-(6-r(2-naftil-sulfonil)amino1-3-azabiciclof3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 1
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução de HCI a 4M em dioxano (350 ml) foi adicionadaaos poucos durante 5 min a N-(l-isobutoxietóxi) 2-[6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida (10,0 g,19,65 mmols) em r.t. com agitação vigorosa sob N2. Após 2 h, DCM (20 ml)foi adicionado, seguido por outra porção de HCI a 4M em dioxano (20 ml) e aagitação foi continuada durante mais 2,5 h. A mistura de reação foi evapora-da in vácuo para um volume de aproximadamente 200 ml e DCM (200 ml) foiadicionado aos poucos, realizando precipitação. O precipitado branco resul-tante foi isolado por meio de filtração e lavado com DCM (5 ml), proporcio-nando o composto do título como um pó branco (6,25 g, 75%). Pureza porLCMS de 98%, m/z 426 [M+H]\ 1H RMN (400 MHz, CZ6-DMSO) δ: 1,75 (2H,s), 1,80 (1H, s), 3,20 (1H, s), 3,45 (2H, d), 3,65 (2H, d), 7,45 (2H, m), 7,65(1H, d), 7,95-8,15 (4H, m), 8,40 (1H, s), 8,50 (2H, s), 11,0 (1H, br s). Anal.calculada para C2IH26CIN5O6S: C, 49,27; H1 5,12; Cl, 6,92; N, 13,68. Encon-trado: C, 49,70; H, 5,09; Cl, 7,10; N, 13,55.
Os Exemplos 2 a 4 foram preparados de uma maneira análogaao Exemplo 1:
Exemplo 2: N-Hidróxi 2-(6-[(tien-2-ilsulfoniΠamino^-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Pureza por LCMS de 100%, m/z = 282 [M+H]\ 280 [M-H]", 1HRMN (300 MHz, Gf6-DMSO) δ: 1,82 (2H, s), 1,93 (1H, m), 3,48-3,75 (4H, sobsolvent peak), 7,22 (1H, t), 7,65 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 8,65(2H, s), 10,55 (1H, brs).
Exemplo 3: N-Hidróxi 2-(6-(r(3,5-bistrifluorometilfenil)sulfonil1amino)-3-azabiciclo Γ3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Pureza por LCMS de >95%, m/z 512 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,84 (2H, s), 2,07 (1H, br s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70 (2H, d,J =11,7 Hz), 8,38 (2H, s), 8,47-8,52 (1H, m), 8,54-8,57 (1H, m), 8,62 (2H, s),9,00 (1H, brs), 11,05 (1H, brs).
Exemplo 4: N-Hidróxi 2-(6-(í(4-trifluorometoxifenil)sulfonil1amino)-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 460 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,81 (2H, m), 1,91 (1H, s), 3,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,68 (2H,d, J = 11,8 Hz), 7,64 (2H, d,J = 8,2 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, brs), 8,62 (2H, s), 9,01 (1H, br s), 11,07 (1H, br s).Exemplo 5: N-Hidróxi 2-{6-[(naftaleno-2-carbonil)amino1-3-aza-biciclor3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
O Exemplo 5 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 6.
5 6-(2-naftoylamino)-3-azabiciclof3.1,01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 40</formula>
A uma solução gelada (banho de gelo) de intermediário B (170mg, 0,86 mmol) em piridina (1 ml) foi adicionado cloreto de 2-naftoíla (180mg, 0,94 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h, então, água (8 ml) foi adi-cionada. O precipitado resultante foi coletado através de filtração e seco sobvácuo a fim de proporcionar o composto do título (314 mg, 100%). 1H RMN(300 MHz1 CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,85 (2H, s), 2,71 (1H, d), 3,40-3,50 (2H,m), 3,82 (2H, d), 6,37 (1H, br s), 7,54-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, dd), 7,88-7,95(3H, m), 8,26 (1H, s).
N-Hidróxi 2-(6-[(naftaleno-2-carbonil)amino1-3-aza-bicicloí3.1.01hex-3-il)-pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 5
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 6-(2-naftoilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila seguindo a mesma me-todologia descrita para o Exemplo 1. Pureza por LCMS de >98%, m/z 390[M+H]+, 1H RMN (300 MHz1 Qf6-DMSO) δ: 2,04 (2H, br s), 2,64-2,70 (1H, m),3,60-3,70 (2H, m), 3,95 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,55-7,66 (2H, m), 7,88-8,05(4H, m), 8,43 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 8,74 (1H, d,J = 3,9 Hz), 9,01 (1H, br s),11,05 (1H, br s).
Os Exemplos 6 a 19 foram preparados de uma maneira análogaao Exemplo 5:
Exemplo 6: N-Hidróxi 2-(6-(2-Γ4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenill acetilamino)-3-azabiciclor3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 473 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,Gf6-DMSO) δ: 1,81 (2H, br s), 2,32-2,42 (3H, m), 3,33 (2H, s), 3,48 (2H, t,J =7,9 Hz), 3,57 (2H, m), 3,73 (2H, t,J = 6,8 Hz), 3,84 (2H, m), 7,14 (2H, d,J =5,5 Hz), 7,24 (2H, d,J = 5,5 Hz), 8,28 (1H, d,J = 2,5 Hz), 8,64 (2H, s), 11,05(1H, br s).
Exemplo 7: N-Hidróxi 2-[6-(5-fenilpentanoilamino)-3-azabiciclof3.1,01 hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 396 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,CZ6-DMSO) δ: 1,52, (4H, m), 1,76 (2H, br s), 2,07 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,58(2H, m), 3,57 (2H, m), 3,84 (2H, m), 7,14-7,29 (5H, m), 8,00 (1H, d,J = 2,5Hz), 8,67 (2H, s), 11,05 (1H, br s).
Exemplo 8: N-Hidróxi 2-í6-(6-fenil-hexanoil)amino-3-azabiciclo Γ3.1.01 hex-3-ill-pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Pureza por LCMS de >90%, m/z 140 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,24 (2H, m), 1,52 (4H, m), 1,75 (2H, br s), 2,02 (2H, t,J = 8,6Hz), 2,33 (1H, m), 2,55 (2H, t,J = 9,1 Hz), 3,56 (2H, m), 3,83 (2H, m), 7,13-7,29 (5H, m), 7,97 (1H, d), 8,65 (2H, s), 11,03 (1H, br s).
Exemplo 9: N-Hidróxi 2-(6-{[(1 -fenilciclopropil)carboninamino)-3-aza bici-clo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Pureza por LCMS de >99%, m/z 380 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1Cf6-DMSO) δ: 0,96 (2H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 1,32 (2H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz),1,79 (2H, br s), 2,31 (1H, m), 3,52 (2H, dm), 3,79 (2H, d), 7,06 (1H, d,J =11,0 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 8,64 (2H, s), 8,99 (1H, br s), 11,04 (1H, s).
Exemplo 10: N-Hidróxi 2-(6-f(2-fenilpropanoil)amino1-3-azabiciclof3,1 .OT hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Pureza por LCMS de >99%, m/z 368 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,31 (3H, d, J = 9,2 Hz), 1,76 (2H, m), 2,35 (1H, m), 3,54 (3H,m), 3,82 (2H, dd, J = 1,9, 9,5 Hz), 7,18-7,35 (5H, m), 8,18 (1H, d), 8,64 (2H,s), 8,99 (1H, br s), 11,05(1 H1 s).
Exemplo 11: N-Hidróxi 2-(6-í(tien-3-ilaceti0amino1-3-azabiciclor3.1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Cf6-DMSO) δ: 1,80 (2H, br s), 2,28 (1H, m), 3,33 (2H, s), 3,56 (2H, dm, J =11,7 Hz), 3,83 (2H, d), 7,01 (1H, dd, J = 3,9, 1,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,1 Hz),7,45 (1H, dd, J = 2,1, 1,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,65 (2H, s), 8,99 (1H,brs), 11,05 (1H, brs).
Exemplo 12: N-Hidróxi 2-(6-í(ciclo-hexilcarbonil)aminol-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 360 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,<formula>formula see original document page 43</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 346,2 [M+H]\ Ή RMN (300MHz1 CZ6-DMSO) δ: 1,05-1,40 (4H, m), 1,55-1,80 (8H, m), 1,95-2,10 (1H, m),2,30-2,38 (1H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,88 (1H, d,J = 4 Hz), 8,65 (2H, s), 8,99 (1H, br s), 11,07 (1H, br s).
Exemplo 13: N-Hidróxi 2-í6-(benzoilamino)-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 339,4 [M+H]\ 1H RMN (300MHz, dg-DMSO) δ: 1,98 (2H, br s), 2,55-2,63 (1H, m), 3,62 (2H, d, J = 11,7Hz), 3,92 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,41-7,58 (3H, m), 7,83 (2H, m), 8,60 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,67 (2H, s), 8,95-9,05 (1H, br s), 11,08 (1H, s).
Exemplo 14: N-Hidróxi 2-(6-í2-(1-metil-1 H-indol-3-il)acetilamino1-3-aza-biciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxámida
<formula>formula see original document page 43</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 407 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,80 (2H, br s), 2,35-2,40 (1H, m), 2,45 (2H, s), 3,52-3,60 (2H,m), 3,74 (3H, s), 3,83 (2H, d,J = 11,7 Hz), 7,02 (1H, m), 7,10-7,18 (2H, m),7,37 (1H, d,J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, d,J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 3,7 Hz),8,64 (2H, s), 8,98 (1H, br s), 11,01 (1H, br s).
Exemplo 15: N-Hidróxi 2-r6-(4-fenoxibutirilamino)-3-azabiciclo[3,1,01 hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>Pureza por LCMS de >98%, m/z 398 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1de-DMSO) δ: 1,76-1,81 (2H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,22 (2H, t,J = 7,5 Hz),2,34-2,38 (1H, m), 3,52-3,61 (2H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,94 (2H, t, J= 6,3 Hz), 6,88-6,95 (3H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 8,07 (1H, d,J =3,8 Hz), 8,65 (2H, s), 8,99 (1H, br s), 11,06 (1H, br s).
Exemplo 16: N-Hidróxi 2-(6-r(1-benzofuran-5-ilcarboniDamino1-3-azabicicloí3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Pureza por LCMS de >99%, m/z 380 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,99 (2H, br s), 2,62 (1H, m), 3,62 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,92(2H, d, J = 11,7 Hz), 7,06 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J =8,5, 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,68 (2H, s), 9,00 (1H, br s), 11,07 (1H, br s).
Exemplo 17: N-Hidróxi 2-I6-K1 -benzotien-5-ilcarbonil)amino1-3-azabiciclo[3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Pureza por LCMS de 97%, m/z 395 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 2,01 (2H, br s), 2,64 (1H, m), 3,63 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,93(2H, d, J = 11,7 Hz), 7,55 (1H, d,J = 5,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz),7,86 (1H, d,J = 5,4 Hz), 8,08 (1H, d,J = 8,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,2 Hz),8,68 (3H, m), 8,99 (1H, br s), 11,05 (1H, br s).
Exemplo 18: N-Hidróxi 2-(6-r(tien-2-ilcarbonil)amino1-3-azabiciclor3.1 .OT hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 346 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1dô-DMSO) δ: 1,97 (2H, m), 2,64 (1H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 3,90 (2H, d,J =11,6 Hz), 7,12-7,18 (1Η, m), 7,72-7,78 (2Η, m), 8,63-8,65 (1Η, m), 8,67 (2Η,m), 11,07(1 Η, br s).
Exemplo 19: N-Hidróxi 2-f6-(2-bifenil-4-il-acetilamino)-3-azabiciclof3,1,01 hex-3-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Pureza por LCMS de 97%, m/z 430 [M+H]+, 428 [M-H]", 1H RMN(300 MHz, Gf6-DMSO) δ: 1,82 (2H, br s), 2,39 (1H, br s), 3,42 (2H, s), 3,57(2H, d,J = 9,6 Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,34 (3H, m), 7,46 (2H, m),7,62 (4H, m), 8,34 (1H, d,J = 4,1 Hz), 8,65 (2H, s), 9,00 (1H, br s), 11,07(1H, br s).
Exemplo 20: N-Hidróxi 2-(6-r(2-naftilmetil)aminol-3-azabiciclor3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
o Exemplo 20 foi preparado a metodologia descrita noEsquema 7.
6-(naftaleno-2-metilamino)-3-azabiciclo[3,1,01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 45</formula>
Intermediário B (200 mg, 1,01m ml) foi agitado em MeOH (10 ml)em r.t. sob N2 e 2-naftaldeído (148 mg, 0,96 mmol) foi adicionado. A soluçãoresultante foi agitada durante 3 h. Após esse tempo, NaBH4 (61 mg, 1,62mmol) foi adicionado, causando efervescência e a solução agitada durante10 min. NaOH a 1M (20 ml) foi, então, adicionado, formando uma soluçãobranca opaca a qual foi agitada durante 20 min. H2O (50 ml) foi, então, adi-cionado e a solução extraída com Et2O (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram secos (MgSO4) e o solvente removido in vácuo a fim deproporcionar o composto do título como um óleo incolor (320 mg, 100%).Pureza por LCMS de 98%, m/z 339 [M+H]+.
N-Hidróxi 2-(6-[(2-naftilmetil)aminol-3-azabiciclof3,1,0lhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 20
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 6-(naftaleno-2-metilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila seguindo amesma metodologia descrita para o Exemplo 1. Pureza por LCMS de >99%,m/z 375 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, Qf6-DMSO) δ: 2,22 (2H, br s), 2,57 (1H,m), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,80 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,41 (2H, s), 7,57(2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,97 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,66 (2H,s), 9,01 (1H, br s), 9,61 (1H, brs), 11,10 (1H, brs).
Os Exemplos 21 a 44 foram preparados de uma maneira análo-ga ao Exemplo 20:
Exemplo 21: N-Hidróxi 2-{6-f(4-metoxibenzil)amino1-3-azabiciclo[3,1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Pureza por LCMS de 100%, m/z 382 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 1,45 (2H, m), 1,73 (4H, m), 2,25 (2H, br s), 2,59 (1H, m), 2,66(2H, t,J = 8,9 Hz), 3,14 (2H, t,J = 10,1 Hz), 3,68 (2H, dm, J = 10,8 Hz), 4,06(2H, d, J = 10,8 Hz), 7,10 -7,30 (5H, m), 8,69 (2H, s).
Exemplo 22: N-Hidróxi 2-[6-(4-fenoxibenzilamino)-3-azabiciclof3,1,01 hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Pureza por LCMS de >97%, m/z 418 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,d6-DMSO) δ: 2,15 (2H, br s), 2,58 (1H1 m), 3,58 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 11,7Hz), 4,26 (2Η, br s), 7,02 (2H, d,J = 7,8 Hz), 7,05 (2H, d,J = 7,2 Hz), 7,18(1H, t,J = 5,4 Hz), 7,42 (2H, td, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz),8,48 (2H, s), 9,23 (1H, br s), 11,05 (1H1 br s).
Exemplo 23: N-Hidróxi 2-r6-(4-butilbenzilamino)-3-azabiciclor3.1,01hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Pureza por LCMS de 97%, m/z 382 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ: 0,95 (3H, t,J = 7,2 Hz), 1,37 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,19 (2H, brs), 2,58 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,65 (2H, dm, J = 12 Hz), 4,01 (2H,d, J = 12 Hz), 4,33 (2H, s), 7,31 (2H, d,J = 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz),8,69 (2H, s).
Exemplo 24: N-Hidróxi 2-(6-r(2-fenilpropinaminol-3-azabiciclof3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Pureza por LCMS de 97%, m/z 354 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 1,36 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,23 (2H, m), 2,50 (1H, br s), 3,14 (1H,m), 3,41 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,98 (2H, dd, J = 11,7, 6,6 Hz), 7,26-7,41(5H, m), 8,67 (2H, s).
Exemplo 25: N-Hidróxi 2-(6-[(ciclo-hexilmetil)amino1-3-azabicicloí3,1.01 hex-3-il|pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 382 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 0,97-1,25 (4H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,19 (2H, br s), 2,49 (1H, brs), 2,98 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,69 (2H, dm, J = 12 Hz), 4,08 (2H, d, J = 12 Hz),8,69 (2H, s).
Exemplo 26: Ν-Hidróxi 2-{6-[(4-metoxibenzil)aminol-3-azabiciclor3,1,0] hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 356 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1Of6-DMSO) δ: 2,13 (2H, br s), 2,57 (1H, br s), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,82(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,20 (2H, br s), 7,00 (2H, d,J = 8,7 Hz), 7,42 (2H, d, J =8,7 Hz), 8,67 (2H, s), 9,04 (1H, s), 9,14(1 H, br s), 11,10 (1H, br s).
Exemplo 27: N-Hidróxi 2-(6-[(bifenil-4-ilmetil)-amino1-3-aza-bicicloí3,1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,Cl6-DMSO) δ: 2,19 (2H, br s), 2,63 (1H, br s), 3,59 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,84(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,33 (2H, br s), 7,10-7,30 (2H, m), 7,35-7,75 (8H, m),8,67 (2H, s), 9,34 (1H, br s), 11,05 (1H, br s).
Exemplo 28: N-Hidróxi 2-(6-f(3.5-difluorobenzil)amino1-3-azabicicloF3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 362 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 2,15 (2H, br s), 2,61 (1H, m), 3,58 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,82(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,30 (2H, br s), 7,28 (2H, m), 7,37 (1H, m), 8,67 (2H,m), 9,37 (1H, br s), 10,19 (1H, br s), 11,10 (1H, br s).
Exemplo 29: N-Hidróxi 2-r6-(3-fenilbutilamino)-3-aza-biciclo[3.1.01hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>Pureza por LCMS de 99%, m/z 368 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1CZ6-DMSO) δ: 1,22 (3H, d,J = 6,9 Hz), 1,87 (2H, q,J = 7,8 Hz), 2,17 (2H, brs), 2,64 (1H, br s), 2,78 (2H, m), 2,98 (1H, m), 3,57 (2H, dm, J = 11,7 Hz),3,86 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,19-7,35 (5H, m), 8,66 (2H, s), 8,82 (1H, br s),9,01 (1H, m), 11,08 (1H, s).
Exemplo 30: N-Hidróxi 2-(6-f(4-clorobenzil)amino1-3-azabiciclo[3,1.01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 362 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,Cl6-DMSO) δ: 2,13 (2H, br s), 2,57 (1H, br s), 3,57 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,71(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,27 (2H, s), 7,54 (4H, m), 8,67 (2H, s), 9,04 (1H, br s),9,26(1 H1 br s), 11,07 (1H, brs).
Exemplo 31: N-Hidróxi 2-(6-f(4-cianobenzil)amino1-3-azabiciclof3,1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 351 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 2,26 (2H, br s), 2,65 (1H, br s), 3,67 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,03(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,47 (2H, br s), 7,71 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (2H, d, J =7,8 Hz), 8,67 (2H, s).
Exemplo 32: N-Hidróxi 2-(6-[(1 -benzotien-3-ilmetil)amino1-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 382 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 2,15 (2H, br s), 2,64 (1H, br s), 3,54 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,81(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,57 (2H, s), 7,45 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,07 (2H, dd, J= 7,8, 0,9 Hz), 8,67 (2H, s), 9,04 (1H, br s), 9,32 (1H, br s), 11,10 (1H, br s).Exemplo 33: N-Hidróxi 2-í6-(benzilamino)-3-azabiciclof3,1 .OIhex-3-ϊΠ pirimi-dina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 326 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1dg-DMSO) δ: 2,13 (2H, br s), 2,57 (1H, br s), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,82(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (2H, s), 7,42-7,51 (5H, m), 8,67 (2H, s), 9,02 (1H,br s), 9,20 (1H, br s), 11,09 (1H, br s).
Exemplo 34: N-Hidróxi 2-{6-f(4-trifluorometoxibenzil)amino1-3-azabiciclo[3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 410 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,Gf6-DMSO) δ: 2,15 (2H, br s), 2,60 (1H, br s), 3,57 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,83(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,31 (2H, s), 7,25 (2H, d,J = 8,7 Hz), 7,64 (2H, d,J =8,7 Hz), 8,67 (2H, s), 9,02 (1H, br s), 9,28 (1H, br s), 11,07 (1H, br s).
Exemplo 35: N-Hidróxi 2-{6-f(3,5-bistrifluorometilbenzil)aminol-3-azabicicloí3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Pureza por LCMS de >97%, m/z 462 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 2,27 (2H, br s), 2,67 (1H, br s), 3,68 (2H, dm, J = 12 Hz), 4,06(2H, d, J = 12 Hz), 4,56 (2H, s), 8,13 (1H, m), 8,20 (2H, m), 8,69 (2H, s).
Exemplo 36: N-Hidróxi 2-(6-r(4-bromobenziDaminol-3-azabicicloí3.1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Pureza por LCMS de >99%, m/z 406 [M+Hf, 1H RMN (300 MHz,d6-DMSO) δ: 2,18 (2H, br s), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,81 (2H, dm, J =11,7 Hz), 4,23 (2H, s), 7,49 (2H, d,J = 8,4 Hz), 7,67 (2H, d,J = 8,4 Hz), 8,67(2H, s), 9,01 (1H, br s), 9,49 (1H, brs), 11,10 (1H, brs).
Exemplo 37: N-Hidróxi 2-{6-í(bifenil-3-ilmetil)-aminol-3-aza-bicicloí3,1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,OfrDMSO) δ: 2,26 (2H, br s), 2,57 (1H, br s), 3,57 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,83(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,32 (2H, br s), 7,40 (1H, m), 7,47-7,54 (4H, m), 7,73(2H, m), 7,93 (1H, s), 8,67 (2H, s), 9,75 (2H, br s), 11,10 (1H1 br s).
Exemplo 38: N-Hidróxi 2-(6-r(2-feniletil)aminol-3-azabiciclof3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Pureza por LCMS de 99%, m/z 340 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 2,05 (2H, br s), 2,61 (1H, br s), 3,03 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67(2H, dm, J - 11,7 Hz), 4,03 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,68 (2H, s).
Exemplo 39: N-Hidróxi 2-í6-(3.3-difenilpropilamino)-3-azabiciclo[3,1.01 hex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 430 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ: 2,11 (2H, br s), 2,42 (3H, m), 2,99 (2H, m), 3,64 (2H, dm, J = 11,7Hz), 3,97 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,06 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, m), 7,31(8H, m), 8,67 (2H, s).Exemplo 40: N-Hidróxi 2-(6-f(2,2.2-triflúor-1-feniletinaminol-3-azabiciclor3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 394 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ: 1,72 (3H, m), 3,48 (2H, m), 3,61 (2H, m), 4,23 (1H, m), 7,23-7,37(5H, m), 8,50 (2H, s).
Exemplo 41: N-Hidróxi 2-(6-[(4-fluorobenzil)amino1-3-azabiciclo Γ3.1 .OIhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 344 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 2,27 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,58 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,84(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,30 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,68 (2H, m), 8,73 (2H, s),9,83 (2H, m), 11,20 (1H, m).
Exemplo 42: N-Hidróxi 2-(6-{[4-(trifluorometil)benzinamino)-3-azabiciclo[3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 394 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1de-DMSO) δ: 2,27 (2H, m), 2,55 (1H, m), 3,57 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,80(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,59 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (2H, d,J =8,1 Hz), 8,68 (2H, s), 10,01 (2H, m), 11,10 (1H, m).
Exemplo 43: N-Hidróxi 2-(6-f(quinolin-2-ilmetil)amino1-3-azabiciclo [3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 377 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ: 2,28 (2Η, br s), 2,67 (1H, br s), 3,59 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,98(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,64 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, t,J = 7,2Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, d,J = 8,4Hz), 8,30 (1H, d,J = 8,4 Hz), 8,57 (2H, s).
Exemplo 44: N-Hidróxi 2-(6-{f(6-fluoroquinolin-2-il)metinamino>-3-azabicicloí3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
Pureza por LCMS de >98%, m/z 395 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 2,30 (2H, s), 2,75 (1H, s), 3,60 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,88 (2H,d, J = 11,7 Hz), 4,69 (2H, br s), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, td, J = 8,7,3,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 8,48 (1H, d,J = 8,4 Hz), 8,67 (2H, s),9.01 (1H, br s), 9,61 (1H, br s), 11,09 (1H, br s).
Preparo de sulfonamidas N-revestidas
Sulfonamidas N-revestidas foram preparado seguindo a metodo-logia descrita no Esquema 8.
Exemplo 45: N-Hidróxi 2-{6-ímetil(naftaleno-2-sulfonil)-amino1-3-aza-biciclo[3,1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
O Exemplo 45 foi preparado seguindo Método A no Esquema 8.
N-(Tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)2-(6-r(naftaleno-2-sulfonil)amino1-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título foi preparado conforme descrito no Exem-N-(Tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)2-(6-ÍMetil(naftaleno-2-sulfoninamino1-3-azabiciclor3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
NaH (147 mg, 3,75 mmols) foi lavado com heptano e suspensoem THF (10 ml). N-(Tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-[6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida (1,113 g,2,2 mmols) foi, então, adicionada, seguido pela adição de sulfato de dimetila(0,22 ml, 2,3 mmols). A mistura foi agitada durante 48 h, então, entornadaem DCM (150 ml). Cloreto de amônio a 2,4M (50 ml) foi adicionado. A ca-mada aquosa foi ainda extraída com DCM (150 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secas (MgSÜ4) e concentradas in vácuo a fim de propor-cionar um óleo laranja. Esse foi levado adiante sem qualquer outra purificação.
N-Hidróxi 2-(6-ímetil(naftaleno-2-sulfonil)-amino1-3-aza-biciclo[3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 45
<formula>formula see original document page 54</formula>
A N-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-{6-[metil(naftaleno-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida foi adicionadoTFA/DCM/MeOH (5 ml, mistura a 1:1:1). A solução foi agitada em r.t. durante2 h. A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida e purificada a-través de HPLC de fase reversa a fim de proporcionar o composto do título(34 mg, rendimento de 3% sobre 2 etapas). Pureza por LCMS de >98%, m/z440 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO) δ: 1,55 (1H, m), 2,25 (2H, m),2,77 (3H, s), 3,58 (2H, m), 3,78 (2H, d, J= 11,8 Hz), 7,66-7,84 (2H, m), 7,82(1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 8,06 (1H, m), 8,18 (1H, d,J = 8,7 Hz), 8,22-8,28(1H, m), 8,49-8,52 (1H, m), 8,61 (2H, s), 9,01 (1H, br s), 11,05 (1H, br s).Exemplo 46: N-Hidróxi 2-{6-f(naftaleno-2-sulfonil)-(2-pirrolidin-1 -il-etil) ami-no1-3-azabiciclor3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
O Exemplo 46 foi preparado seguindo Método B no Esquema 8.N-(Tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-(6-f(naftaleno-2-sulfonilH2-pirrolidin-1-iletil)amino1-3-azabiciclor3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
NaH (0,223g, 5,5 mmols) foi lavado com heptano (10 ml), então,suspenso em DMF (5 ml). N-(Tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-{6-[(naftaleno-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida (0,991 g,1,95 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante 5 min. A NaH (0,172g, 4,3 mmol) em DMF foi adicionado cloridrato de 1-(2-cloroetil)-pirrolidina(0,724 g, 4,2 mmols). A reação foi gentilmente agitada durante 2 min e, en-tão, adicionada a uma solução de N-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-{6-[(naftaleno-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo [3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida. A mistura foi agitada em r.t. durante 5 dias, então, entornadaem DCM (150 ml) e resfriada com solução de cloreto de amônio a 2,4M (50ml). A camada orgânica foi separada e a aquosa foi ainda extraída com DCM(150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos, concentrados invácuo a fim de proporcionar o composto do título (0,234g, 19%). Esse foilevado adiante sem outra purificação.
N-Hidróxi 2-(6-í(naftaleno-2-sulfonilW2-pirrolidin-1-il-etil)amino1-3-azabiciclo[3,1,0]hex-S-iDpirimidina-S-carboxamida - Exemplo 46<formula>formula see original document page 56</formula>
A N-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-{6-[(naftaleno-2-sulfonil)-(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-3-azabiciclo[3J,0]hex-3-il}pirimidina-5-carbox(0,234 g, 0,38 mmol) foi adicionado TFA:DCM:MeOH (6 ml, mistura a 1:1:1).A mistura foi agitada durante 3 h em r.t. e, então, concentrada in vácuo. Oproduto foi purificado através de HPLC de fase reversa a fim de proporcionaro composto do título (60 mg, 30%). Pureza por LCMS de >98%, m/z 523,25[M+H]+, 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO) δ: 1,55-1,68 (4H, m), 1,78 (1H, m),2,25-2,34 (2H, m), 2,35-2,45 (4H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,25-3,42 (5H, m),3,54-3,63 (2H, m), 3,73-3,85 (2H, m), 7,65-7,77 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,06 (1H, d,J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, d,J = 7,3 Hz), 8,24 (1H, d,J = 7,3Hz), 8,55 (1H, s), 8,61 (2H, s), 9,00 (1H, br s), 11,05 (1H, br s).
Exemplo 47: N-Hidróxi 2-(6-fr2-(2-metilimidazol-1-il)etin(naftaleno-2-sulfonil)aminol-3-azabiciclof3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Exemplo 47 foi preparado seguindo Método C no Esquema 8.2-[6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-aza-biciclo[3,1,01hex-3-il1-pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1.2-(6-[[2-(2-metilimidazol-1-il)etill(naftaleno-2-sulfonil)amino1-3-aza-biciclof3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 2-[6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-pirimidina-5-carboxilato de etila (0,182 g, 0,47 mmol)em DCM (10 ml) foi adicionada trifenilfosfina (0,26 g, 1 mmol) e 1-(2-hidroxietil)-2-metilimidazola (0,084 mg, 0,75 mmol). Di-isopropilazodicarboxilato (0,167 ml, 0,85 mmol) foi, então, adicionado e asolução agitada durante a noite. A mistura foi carregada diretamente sobreuma coluna de sílica-gel e purificada eluindo com MeOH/DCM a 2% a fim deproporcionar o composto do título (0,242 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3)δ: 1,36 (3H, t), 1,60-1,80 (3H, m), 2,57 (3H, s), 3,43 (2H, t), 3,48-3,62 (2H,m), 3,70 (2H, d), 4,35 (2H, t), 4,33 (2H, q), 6,90 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,60-7,80 (2H, m) 7,82 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 8,02 (2H, d), 8,43 (1H, s), 8,72(2H, s).
N-Hidróxi 2-(6-rr2-(2-metilimidazol-1-inetil1(naftaleno-2-sulfonil)amino1-3-azabicicloí3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 47
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 2-{6-[[2-(2-metilimidazol-1-il)etil](naftaleno-2-sulfonil) amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxilato de etila(0,211g, 0,38 mmol) em EtOH (6 ml) em um tubo vedado, foi adicionado clo-ridrato de hidroxilamina (0,460 g, 6,6 mmols) e etóxido de sódio (0,358 g, 5,3mmols). A mistura foi aquecida a 50°C durante 18 h, então, água (20 ml) foiadicionada e o produto extraído com DCM (3 χ 100 ml) e EtOAc (2 χ 100 ml).Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados e oproduto purificado através de recristalização (MeOH) a fim de proporcionar ocomposto do título como um sólido branco (40 mg, 20%). Pureza por LCMSde >98%, m/z 534 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1 cfe-DMSO) δ: 1,71 (1H, m),1,82 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,43-3,55 (4H, m), 3,71 (2H, d, J = 11,9 Hz), 4,14(2H, t,J = 6,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,66-7,76 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 1,8, 10,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,0, 7,1 Hz),8,18 (1H, d,J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 8,57-8,62 (3H, m),8,98 (1H, br s), 11,02 (1H, br s).
Exemplo 48: N-Hidróxi 2-(6-((naftaleno-2-sulfonil)-r2-(2-oxopirrolidin-1-il)etillamino>-3-aza-biciclor3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
O Exemplo 48 foi preparado seguindo o Método D no Esquema 8.
2-(6-((naftaleno-2-sulfonil)-r2-(2-oxopirrolidin-1-il)etinamino)-3-aza-biciclof3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Acido 2-(6-((Naftaleno-2-sulfonilH2-(2oxo-pitbiciclof3,1,01hex-3-il)-pirimidina-5-carboxílico<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 2-(6-{(naftaleno-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila(0,749g, 1,4 mmol) em EtOH (8 ml) foi adicionado etóxido de sódio (1,08 g,15,8 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (1,30 g, 18,7 mmols). A mistura foiagitada a 40°C durante 18 h, então, água (20 ml) foi adicionada. O produtofoi extraído com DCM (2 χ 100 ml) e os extratos orgânicos combinados fo-ram secos (MgS04) e concentrados in vácuo. O produto de hidroxamato es-perado foi, na verdade, provado não ter se formado. A reação proporcionou,ao invés disso, o ácido. Purificação através de HPLC de fase reversa pro-porcionou o composto do título (232 mg, 32%). Esse foi usado diretamentena próxima etapa sem caracterização.
N-(1 -Isobutoxietoxi) 2-(6-((naftaleno-2-sulfonin-r2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil1-amino)-3-azabicicloí3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de ácido 2-(6-{(naftaleno-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,170 g, 0,3 mmol) em DMF (2,5 ml) foi adicionado HOBt (83mg, 0,54 mmol) e EDCI (133 mg, 0,7 mmol). Intermediário D (0,4 ml, 3mmols) e DIPEA (0,4 ml, 2,5 mmols) foram, então, adicionados e a misturaagitada durante a noite. A DMF foi, então, evaporada e a mistura bruta car-regada diretamente sobre uma coluna de sílica-gel. O produto foi eluído comMeOH/DCM a 2% a MeOH/DCM a 4%, a fim de proporcionar o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (83 mg, 43%). Esse foi usado direta-mente na próxima etapa sem caracterização.
N-Hidróxi 2-(6-((naftaleno-2-sulfonil)-r2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil1amino)-3-aza-biciclof3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 48
<formula>formula see original document page 60</formula>
A N-(1 -isobutoxietóxi) 2-(6-{(naftaleno-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida foi adicionado TFA:DCM:MeOH (3,5 ml, mistura a 1:2:2). A so-lução foi agitada durante a noite e, então, concentrada in vácuo. O produtofoi purificado através de HPLC de fase reversa a fim de proporcionar o com-posto do título como um sólido branco (18 mg, 11%). Pureza por LCMS de>98%, m/z 537 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1,83-1,95 (3H, m),2,17 (2H, t,J = 8,2 Hz), 2,22-2,26 (2H, m), 3,36-3,45 (6H, m), 3,52-3,59 (2H,m), 3,79 (2H, t, J = 11,8 Hz), 7,66-7,76 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,8, 8,7Hz), 8,04-8,09 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22-8,27 (1H, m), 8,53-8,56(1H, m), 8,63 (2H, s), 8,99 (1H, br s), 11,03 (1H, br s).
Os Exemplos 49 ao 55 foram preparados de acordo com os mé-todos descritos acima:
Exemplo 49 (método B): N-Hidróxi 2-(6-f(2-hidroxietil)(naftaleno-2-sulfonil)amino1-3-azabiciclor3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 470 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,Gi6-DMSO) δ: 1,75 (1H, m), 2,30 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,50-3,65 (4H, m),3,78 (2H, d, J = 11,9 Hz), 7,64-7,77 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz),8,05 (1H, dd, J = 2,1, 9,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 1,9,7,1 Hz), 8,53 (1H, m), 8,61 (2H, s), 9,00 (1H, br s), 11,02 (1H, br s).Exemplo 50 (método Β): N-Hidróxi 2-(6-í(3-dimetilaminopropil) (naftaleno-2-sulfonil)amino1-3-azabicicloí3,1,0lhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 511 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1CZ6-DMSO) δ: 1,55-1,68 (2H, m), 1,76-1,80 (1H, m), 2,05 (6H, s), 2,16 (2H, t, J= 6,9 Hz), 2,22-2,29 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,55-3,64 (2H, m), 3,79 (2H,d, J = 11,8 Hz), 7,64-7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 8,03-8,08(1H, m), 8,16 (1H, d,J = 8,7 Hz), 8,22-8,25 (1H, m), 8,52-8,54 (1H, m), 8,62(2H, s), 9,00 (1H, br s), 11,02 (1H, br s).
Exemplo 51 (método B): N-Hidróxi 2-(6-í(2-morfolin-4-il-etil)(naftaleno-2-sulfonil)amino1-3-azabiciclo[3,1,0lhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 539 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,Gf6-DMSO) δ: 1,80-1,83 (1H, m), 2,26-2,39 (6H, m), 2,42-2,50 (2H, m), 3,33-3,42 (2H, m), 3,45-3,60 (6H, m), 3,78 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,65-7,75 (2H, m),7,87 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J= 1,9, 7,0 Hz), 8,16 (1H, d, J =8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 2,1, 6,8 Hz), 8,53-8,56 (1H, m), 8,58 (2H, s).
Exemplo 52 (método B): N-Hidróxi 2-(6-r(2-dimetilaminoetil)(naftaleno-2-sulfoniΠ-amino^-3-azabiciclo[3,1,0^hex-3-il|pirimidina-5-carboxamidaPureza por LCMS de >98%, m/z 496,5 [M+H]+, 1H RMN (300MHz, de-DMSO) δ: 1,75-1,79 (1H, m), 2,10 (6H, s), 2,25-2,30 (2H, m), 2,36-2,42 (2H, t,J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, m), 3,52-3,58 (2H, m), 3,76 (2H, d, J = 11,6Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,2,6,5 Hz), 8,18 (1H, d,J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 2,1, 6,8 Hz), 8,52-8,57(1H, m), 8,56 (2H, s).
Exemplo 53 (método B): N-Hidróxi 2-{6-f(naftaleno-2-sulfonil)-(2-piperidin-1 -iletil)amino1-3-azabiciclo[3,1,0lhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 537 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,40-1,51 (2H, m), 1,51-1,60 (4H, m), 1,92 (1H, t, J = 1,8 Hz),2,30-2,35 (2H, m), 2,38-2,50 (4H, m), 2,59 (2H, t,J = 7,5 Hz), 3,46 (2H, t,J =7 Hz), 3,59-3,69 (2H, m), 3,92 (2H, d, J = 12 Hz), 7,66-7,77 (2H, m), 7,87(1H, dd, J = 1,7, 8,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,4, 9,1 Hz), 8,07-8,15 (2H, m),8,48-8,52 (1H, m), 8,63 (2H, s).
Exemplo 54 (método C): N-Hidróxi 2-(6-r(naftaleno-2-sulfonilH2-piridin-2-iletin-amino1-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 531 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 2,17-2,23 (1H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 3,46 (2H, t,J= 7,1 Hz),3,92-4,0 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, d, J = 11,8 Hz), 7,67-7,80(2H, m), 8,08-8,17 (2H, m), 8,16-8,29 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J= 1,4, 8,8 Hz),8,58 (1H, d,J = 8,7 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 1,4, 7,2 Hz), 8,92-8,99 (2H, m),9,04 (2Η, s), 9,40 (1 Η, br s), 11,46 (1 Η, br s).
Exemplo 55 (método D): N-Hidróxi 2-(6-rr2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etin-(4-trifluorometoxibenzeno-sulfonil)amino1-3-aza-biciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 571 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,Qf6-DMSO) δ: 1,85-1,97 (3H, m), 2,18 (2H, t,J = 8,0 Hz), 2,22-2,24 (2H, m),3,34-3,44 (6H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 11,9 Hz), 7,64 (2H, d,J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,64 (2H, s), 8,99 (1H, br s), 11,04 (1H,br s).
Exemplo 56: N-Hidróxi 2-(6-f(2-dietilaminoetil)naftalen-2-ilmetilamino1-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
O Exemplo 56 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 9.
N-d-lsobutoxietóxi) 2-(6-í(naftalen-2-ilmetil)-amino1-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi preparado conforme descrito para o E-xemplo 20.
N-(1-lsobutoxietóxi)2-{6-[(2-dietilamino-etil)naftalen-2-ilmetilamino1-3-azabiciclor3.1,01hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida<formula>formula see original document page 64</formula>
N-(l-lsobutoxietóxi) 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}-pirimidina-5-carboxamida (52 mg, 0,11 mmol) foi dissolvidaem DMF anidra (2 ml) e esfriada sobre gelo. À solução foi adicionado hidretode sódio (13 mg, 0,55 mmol - dispersão a 60% em óleo mineral) e a misturafoi agitada durante 15 min. À mistura agitada foi, então, adicionada (2-bromoetil)-N,N-dietilamina (22 mg, 0,12 mmol). Após agitação durante 30min, a reação foi resfriada através de cuidadosa adição de água e agitadadurante 10 min. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml) e osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Mg-SO4) e evaporados até secagem a fim de proporcionar o composto do títulocomo um sólido branco (18 mg, 29%). Pureza por LCMS de 100%, m/z 575[M+H]+.
N-Hidróxi 2-(6-f(2-dietilaminoetil)naftalen-2-ilmetilamino1-3-aza biciclor3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 56
<formula>formula see original document page 64</formula>
N-(1-lsobutoxietóxi)2-{6-[(2-dietilaminoetil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida (18 mg,0,03 mmol) foi dissolvida em DCM seco (3 ml) e tratada com HCI a 4M emdioxano (0,015 ml, 0,06 mmol). Um precipitado branco se formou imediata-mente. Esse foi filtrado e lavado com DCM a fim de proporcionar o compostodo título como um sólido branco (8 mg, 57%). Pureza por LCMS de 98%, m/z475 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ: 1,39 (6H, t,J = 7,2 Hz), 2,26 (2H,br s), 2,77 (1H, s), 3,37 (4H, m), 3,55 (2H, d,J = 10,5 Hz), 3,81 (4H, br s),3,93 (2H, br d, J = 10,5 Hz), 4,71 (2H, brs), 7,61 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,95-8,04 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,71 (2 H, s).Os Exemplos 57 e 58 foram preparados de uma maneira análo-ga ao Exemplo 56:
Exemplo 57: N-Hidróxi 2-r6-(bisnaftalen-2-ilmetilamino)-3-azabiciclo[3,1.01hex-3-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 516 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ: 1,75 (2H, br s), 2,63 (1H, br s), 3,39 (2H, m), 3,82 (2H, m,J =11,7 Hz) 4,72 (4H, br s), 7,60-7,68 (6H, m), 7,97-8,11 (8H, m), 8,66 (2H, s).
Exemplo 58: N-Hidróxi 2-f6-(naftalen-2-ilmetilpiridin-3-ilmetilamino)-3-aza-biciclor3,1.01hex-3-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
Pureza por LCMS de 97%, m/z 467 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3CN/D2O) δ: 1,70 (2H, br s), 2,16 (1H, br s), 3,38 (2H, d, J = 11,3 Hz),3,63 (2H, d, J = 11,3 Hz), 4,32 (2H, br s), 4,34 (2H, br s), 7,50 (3H, m), 7,90(5H, m), 8,45 (1H, d,J= 7,6 Hz), 8,55 (2H, s), 8,72 (1H, br s), 8,76 (1H, d, J= 5,0 Hz).
Exemplo 59: N-Hidróxi 2-{6-[(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3,,0]hex-3-il}piridimina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
O Exemplo 59 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 10.Ν-(1 -Isobutoxietóxi) 2-(6-f(naftalen-2-ilmetil)-amino1-3-azabiciclo[3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do titulo foi preparado conforme descrito para o E-xemplo 20.
N-(1-Isobutoxietóxi) 2-(6-r(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetil-amino1-3-aza-bicicloí3.1.01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Ácido 3-N,N-Dietilaminopropiônico (73 mg, 0,5 mmol) foi sus-penso em cloreto de oxalila (1 ml, 11,2 mmols) e DMF (1 gota) foi adiciona-da. A mistura resultante foi agitada em r.t. durante a noite. A mistura de rea-ção foi, então, evaporada sob pressão reduzida e submetida à azeotropiacom DCM. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 ml) e adicionado a uma solu-ção gelada de N-(1-isobutoxietóxi) 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)amino]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}-pirimidina-5-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol) emDCM (3 ml) e trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmols). Após agitação a 0°C durante20 min, a mistura resultante foi agitada em r.t. durante a noite. A mistura dereação foi dividida entre DCM (5 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi ex-traída mais duas vezes com DCM (2x5 ml) e os orgânicos combinados la-vados com salmoura (2x5 ml), secos (MgSO4) e evaporados até secagem.O composto do título foi obtido como um sólido branco (199 mg, quant.). m/z603 [M+H]+.
N-Hidróxi 2-(6-í(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetilaminol-3-azabicicloΓ3.1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 59<formula>formula see original document page 67</formula>
N-(1 -Isobutoxietóxi) 2-{6-[(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetil-amino]-3-azabiciclo[3J,0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida (199 mg,0,33 mmol) foi dissolvida em DCM (3 ml) e tratada com uma solução de HCIa 4M em dioxano (0,5 ml, 2 mmols). O precipitado resultante foi filtrado eseco a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (94mg, 57%). Pureza por LCMS de 98%, m/z 475 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 1,39 (6H, t,J = 7,2 Hz), 2,26 (2H, br s), 2,77 (1H, s), 3,37 (4H, m),3,55 (2H, d,J = 10,5 Hz), 3,81 (4H, br s), 3,93 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4,71 (2H,br s), 7,61 (2H, m), 7,76 (1H, d,J = 8,4 Hz), 7,95-8,04 (3H, m), 8,20 (1H, s),8,71 (2 H, s).
Os Exemplos 60 e 61 foram preparados de uma maneira análo-ga ao Exemplo 59:
Exemplo 60: N-Hidróxi 2-r6-(acetilnaftalen-2-ilmetilamino)-3-azabiciclo[3,1.0lhex-3-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 418 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 2,32 (2H, br s), 2,37 (3H, s), 2,43 (1H, br s), 3,64 (2H, d, J = 11,6Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 1,3 Hz), 7,48 (2H, m),7,75 (1H, s), 7,85 (3H, m), 8,60 (2H, s).
Exemplo 61: N-Hidróxi 2-(6-fnaftalen-2-ilmetil-(3-piridin-3-il-propionil) aminol-3-aza-biciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamidaPureza por LCMS de 98%, m/z 509 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ: 2,32 (2H, br s), 2,43 (1 Hf br s), 3,24 (4H, m), 3,64 (2H, d, J = 11,7Hz), 3,87 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,80 (2H, s), 7,28 (1H, d,J = 8,5 Hz), 7,48(2H, m), 7,67 (1H, br s), 7,82 (3H, m), 7,98 (1H, m), 8,60-8,69 (4H, m), 8,85(1H, br s).
Exemplo 62: N-Hidróxi 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclof3,1,01hex-3-il) pirimidi-na-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
O Exemplo 62 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 11.
6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3,1,01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de intermediário B (200 mg, 1,01 mmol) em THFanidro (5 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 1 -bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (234 mg, 1,01 mmol) em THF anidro (15 ml) e trietilamina(323 ml, 2,32 mmols). A mistura foi aquecida até refluxo durante 48 h. A mis-tura de reação foi esfriada para a r.t., diluída com água (10 ml) e extraídacom EtOAc (3x5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura (2x5 ml), então, secos (MgSO4) e evaporados até secagem. Oresíduo foi purificado através de cromatografia luminosa eluindo com DCM a100% a MeOH/DCM a 6% a fim de proporcionar o composto do título comoum óleo claro (24 mg, 9%). m/z 269 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ:1,43 (9H, s), 1,58 (2H, br s), 2,58 (4H, m), 3,33-3,56 (5H, m), 3,65 (4H, m).
2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 68</formula>
6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (24 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em HCI a 4M em dioxano (1 ml) eagitado em r.t. durante 1 h. Esse foi, então, evaporado até secagem sobpressão reduzida e submetido à azeotropia com DCM (3 χ) antes de sus-pensão em MeCN anidro (2 ml). A suspensão foi agitada com carbonato depotássio (96 mg, 0,7 mmol) e DMF anidra foi adicionada para auxiliar na dis-solução do substrato. Finalmente, intermediário A (16 mg, 0,07 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada em r.t. durante 18 h. A misturade reação foi purificada através de cromatografia luminosa eluindo com DCMa 100% a MeOH/DCM a 6% a fim de proporcionar o composto do título comoum sólido branco (16 mg, 57%). Pureza por LCMS de 100%, m/z 319[M+H]+.
Ácido 2-(6-Morfolin-4-il-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila (16 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e umasolução de NaOH a 6M em água (0,5 ml) foi adicionada. A reação foi agitadaem r.t. durante 18 h. Mais NaOH a 6M (0,5 ml) foi adicionado e a reação agi-tada durante mais 24 h. A mistura de reação foi evaporada para deixar ape-nas a porção aquosa, a qual foi acidificada para um pH de ~1 usando HCIaq. a 10%, então, evaporada até secagem e usada na próxima etapa semoutra purificação. Pureza por LCMS de 100%, m/z 291 [M+H]+.N-d-lsobutoxietóxi) 2-(6-morfolin-4-il-3-aza-biciclo[3.1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
O ácido 2-(6-Morfolin-4-il-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxílico bruto foi suspenso em DMF anidra (3 ml) e EDCI (19 mg, 0,1mmol) e HOBt (11 mg, 0,075 mmol) foram adicionados. Após agitação du-rante ~5 minutos, trietilamina (35 μΙ, 0,25 mmol) e intermediário D (58 μΙ, 0,5mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em r.t. durante 18h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x10ml) e DCM (2x10 ml). Os orgânicos combinados foram secos (MgS04) eevaporados sobre sílica. O resíduo foi purificado através de cromatografialuminosa eluindo com DCM a 100% a MeOH/DCM a 5% a fim de proporcio-nar o composto do título como um sólido esbranquiçado (10 mg, 51%). Pu-reza por LCMS de 100%, m/z 406 [M+H]+.
N-Hidróxi 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclor3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 62
<formula>formula see original document page 70</formula>
N-(l-lsobutoxietóxi) 2-(6-morfolin-4-il-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida em DCM (2 ml)e tratada com HCI a 4M em dioxano (0,4 ml, 0,1 mmol). A mistura resultantefoi agitada em r.t. durante 30 min, então, evaporada sob pressão reduzida esubmetida à azeotropia com MeOH (3x5 ml) a fim de proporcionar o com-posto do título como um sólido branco (2,3 mg, 40%). Pureza por LCMS de90%, m/z 306 [M+Hf, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,49 (2H, br s), 2,85(1H, br s), 3,55-3,87 (8H, m), 4,10 (4H, m), 8,72 (2H, s).
Os Exemplos 63 a 66 foram preparados de uma maneira análo-ga ao Exemplo 62:
Exemplo 63: N-Hidróxi 2-(6-piperidin-1-il-3-azabiciclof3,1,0lhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 70</formula>
Pureza por LCMS de 87%, m/z 304 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,de-DMSO) δ: 1,36 (1H, m), 1,74 (5H, m), 2,42 (2H, br s), 2,71 (1H, m), 2,99(2H, m), 3,54 (4H, m), 3,91 (2H, d, J = 11,5 Hz), 8,68 (2H, s), 10,14 (1H, brs), 11,11 (1H, br s).
Exemplo 64: N-Hidróxi 2-[6-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-iD-3-azabiciclo[3,1.0]hex-3-illPirimidina-5-carboxamida<formula>formula see original document page 71</formula>
Pureza por LCMS de 100%, m/z 338 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1de-DMSO) δ: 3,61 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,75 (4H,m), 7,39 (4H, m), 8,68 (2H, s), 11,11 (1H, br s), 11,82 (1H, br s), além de 3Hsob DMSO e picos de água.
Exemplo 65: N-Hidróxi 2-r6-(3-oxo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-aza bi-ciclor3.1.01hex-3-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Pureza por LCMS de 100%, m/z 366 [M+Hf, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 2,17 (2H, br s), 2,51 (1H, t,J = 2,1 Hz), 3,62 (2H, s), 3,71 (2H, d,J = 10,1 Hz), 4,10 (2H, d,J= 10,1 Hz), 4,60 (2H, s), 7,17-7,33 (4H, m), 8,68(2H, s).
Exemplo 66: N-Hidróxi 2-f6-(3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-azabiciclo[3.1,0lhex-3-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Pureza por LCMS de 95%, m/z 352 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ: 2,54 (2H, br s), 2,88 (1H, br s), 3,25 (2H, m), 3,75 (4H, m), 4,12(2H, d, J = 11,8 Hz), 4,62 (2H, br s), 7,31 (4H, m), 8,70 (2H, s).
Exemplo 67: N-Hidróxi 2-f6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclof3,1.01hex-3-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
O Exemplo 67 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 12.
6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabicicloí3.1,0lhexano-3-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 72</formula>
Intermediário B (200 mg, 1,01 mmol) foi combinado com 2-cloroquinolina (328 mg, 2,02 mmols) e os dois sólidos fundidos a 100°C du-rante 16 h. A reação foi, então, esfriada e o resíduo purificado através decromatografia em coluna eluindo com MeOH em DCM a 0 a 3% a fim deproporcionar o composto do título como um óleo marrom (320 mg, 97%).Pureza por LCMS de 94%, m/z 326 [M+Hf.
(3-Azabiciclo[3,1,01hex-6-il)quinolin-2-il-amina
<formula>formula see original document page 72</formula>
6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato deterc-butila (320 mg, 0,98 mmol) foi agitado em HCI a 4M em dioxano (2 ml)em r.t. sob N2 durante 15 min. O solvente foi, então, removido in vácuo e oresíduo seco sob alto vácuo e usado na próxima etapa sem outra purifica-ção. Pureza por LCMS de 91%, m/z 226 [M+H]+.
2-f6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclor3,1,01hex-3-inpirimidina-5-carboxilato deetila
<formula>formula see original document page 72</formula>
(3-Azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)quinolin-2-il-amina (0,98 mmol) foi agitada emMeCN (10 ml) e DMF (10 ml) em r.t. sob N2. K2CO3 (1,35 g, 9,8 mmols) foi,então, adicionado e a mistura agitada durante 15 min. Intermediário A (227mg, 0,98 mmol) foi, então, adicionado à mistura de reação e a agitação con-tinuada durante 30 min. A reação foi, então, diluída com H2O (100 ml) e ex-traída duas vezes com EtOAc (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combina-dos foram secos (MgSO4) e o solvente removido in vácuo a fim de propor-cionar o composto do título como um sólido marrom-claro o qual foi usado napróxima etapa sem outra purificação. Pureza por LCMS de 82%, m/z 376[Μ+Η]+.
Ácido 2-[6-(Quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3,1.01hex-3-il]pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3J,0]hex-3-il]pirimidína-5-carboxilato deetila (0,98 mmol) foi agitado em THF (10 ml) e H2O (10 ml) em r.t. durante 64h. A reação foi, então, acidificada para um pH de ~3 e o solvente removido invácuo a fim de proporcionar um sólido marrom. O sólido foi coletado e lava-do com um pouco de H2O a fim de proporcionar o composto do título comoum sólido marrom (103 mg, 30% sobre 3 etapas). Pureza por LCMS de 90%,m/z 348 [M+H]+.
N-d-lsobutoxietóxi) 2-r6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclof3.1.01hex-3-il1-pirimidina-5-carboxiamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
Ácido 2-[6-(Quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il] pirimi-dina-5-carboxílico (103 mg, 0,29 mmol) foi agitado em DMF (10 ml) em r.t.sob N2. EDCI (67 mg, 0,35 mmol) e HOBt (47 mg, 0,35 mmol) foram adicio-nados e a mistura agitada durante 10 min. Intermediário D (200 μΙ, 1,45mmol) e trietilamina (202 μΙ, 1,45 mmol) foram, então, adicionados e a rea-ção agitada durante 16 h. A reação foi, então, diluída com H2O (100 ml) eextraída com DCM (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foramsecos (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia em coluna eluindo com MeOH a 0 a 10% em DCM afim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (48 mg,36%). Pureza por LCMS de 85%, m/z 463 [M+H]+.
N-Hidróxi 2-í6-(auinolin-2-ilamino)-3-azabicicloí3.1.01hex-3-inpirimidina-5-carboxamida - Exemplo 67<formula>formula see original document page 74</formula>
N-(l-lsobutoxietóxi) 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]-pirimidina-5-carboxiamida (48 mg, 0,1 mmol) foi agitada em DCM (2ml) em r.t. sob N2. HCI a 4M em dioxano (20 μΙ, 0,2 mmol) foi adicionado,fazendo com que um sólido se precipitasse imediatamente. A reação foi agi-tada durante 10 min e, então, o solvente removido in vácuo. DCM (~10 ml)foi adicionado ao resíduo e o sólido filtrado e seco a fim de proporcionar ocomposto do título como um sólido branco (21 mg, 58%). Pureza por LCMSde 98%, m/z 363 [M+H]+, (300 MHz, Qf6-DMSO) δ: 2,19 (2H, br s), 2,99 (1H,m), 3,63 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,27 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,53 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,81 (1H, t,J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz),8,09 (1H, d, J= 8,0Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (2H, s), 10,24 (1H, brs), 11,12 (1H, br s), 12,96 (1H, br s).
O Exemplo 68 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 67:
Exemplo 68: N-Hidróxi 2-f6-(isoquinolin-1-ilamino)-3-azabiciclor3.1,01 hex-3-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
Pureza por LCMS de 99%, m/z 363 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz,Gf6-DMSO) δ: 2,35 (2H, br s), 2,84 (1H, m), 3,65 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,33(2H, d, J = 11,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,74-7,82 (2H, m), 7,95-8,02(2H, m), 8,73 (2H, s), 8,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,12 (1H, br s), 11,15 (1H, brs), 12,81 (1H, br s).
Exemplo 69: N-Hidróxi 2-(f3-(2-naftil-sulfonil)-3-azabiciclor3,1,01hex-6-inamino)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 74</formula>O Exemplo 69 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 13.
6-([5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il1amino)-3-azabicicloí3.1.01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de intermediário B (150 mg, 0,76 mmol) emMeCN (0,7 ml) foi adicionado K2CO3. A esse, uma solução de intermediário A(174 mg, 0,76 mmol) em MeCN (0,7 ml) foi adicionada gota a gota, resultan-do em uma suspensão branca. Agitação em r.t. foi continuada durante 30min, após o que a suspensão branca se tornou amarela-clara. A mistura dereação foi evaporada, redissolvida em EtOAc (10 ml) e lavada com água (5ml). A camada de EtOAc foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada até seca-gem. Purificação através de cromatografia luminosa (DCM a 100% a Me-OH/DCM a 2%) proporcionou o composto do título como um sólido esbran-quiçado (0,15 g, 57%). Pureza por LCMS de 89%, m/z 349 [M+H]+.
2-(3-azabicicloí3,1,01hex-6-ilamino)pirimidina-5-carboxilato de trifluoroacetatode etila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de 6-{[5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il]amino}-3-azabiciclo[3,1,0] hexano-3-carboxilato de terc-butila (0,15g) foi deixada des-cansar em TFA/DCM a 20% (10 ml) em r.t. durante 1 h. A mistura de reaçãofoi concentrada até secagem, proporcionando o produto do título como umsal de TFA (0,17g). Pureza por LCMS de 76%, m/z 249 [M+H]+. O produtofoi usado no próximo estágio sem purificação.
2-([3-(naftil-sulfonil)-3-azabiciclof3,1,01hex-6-il1amino)pirimidina-5-carboxilatode etila
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de 2-(3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-ilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (107 mg, 0,4 mmol) em DCM seco (5 ml) foi adicionadoEtsN (0,18 ml, 1,2 mmol). Uma solução de cloreto de naftaleno-2-sulfonila(98 mg, 0,4 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado lentamente sob N2. A mistu-ra foi agitada em r.t. durante 1 h e foi, então, diluída com DCM (30 ml) e Ia-vada com NaHCC>3 sat. aq. (2 χ 20 ml), seguido por água (10 ml) e salmoura(10 ml). O DCM foi seco (Na2SO4), filtrado e evaporado até secagem a fimde proporcionar um sólido amarelo-claro. Purificação através de coluna lu-minosa (DCM a MeOH/ DCM a 2%) proporcionou o composto do título comoum sólido branco (128 mg, 73% - sobre duas etapas). Pureza por LCMS de100%, m/z 439 [M+H]+.
Ácido 2-(r3-(2-Naftil-sulfonil)-3-azabiciclor3.1.01hex-6-inamino)pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de 2-{[3-(naftil-sulfonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxilato de etila (127 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml)e MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH a 1M (4 ml). A solução foi agitada emr.t. durante 2,5 h. A mistura de reação foi acidificada para um pH de ~5/6com HCI a 2M a fim de proporcionar um precipitado branco o qual foi coleta-do através de filtração, lavado com água e seco in vácuo a fim de proporcio-nar o composto do título como um sólido branco (105 mg, 88%). Pureza porLC-MS de 100%, m/z 411 [M+H]+.
N-(Tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-(f3-(2-naftil-sulfonil)-3-azabiciclof3.1 .Olhex-6-il1amino)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de ácido 2-{[3-(2-naftil-sulfonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxílico (105 mg, 0,26 mmol)em DCM (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado EDCI (59 mg, 0,3 mmol). Et3N(0,08 ml, 0,8 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (42 mg, 0,3 mmol) e O-(tetra-hidro-piran-2-il)-hidroxilamina (36 mg, 0,3 mmol). A suspensão foi agi-tada em r.t. durante 3 dias. Mais EDCI (14 mg), Et3N (0,02 ml), HOBt (11mg) e 0-(tetra-hidro-piran-2-il)-hidroxilamina (9 mg) foram adicionados e agi-tação em r.t. continuada durante mais 3 dias. A mistura de reação foi evapo-rada até secagem, redissolvida em EtOAc (20 ml) e lavada com NaHCO3sat. aq. (10 ml) e água (10 ml). A camada de EtOAc foi seca (Na2SO4), filtra-da e concentrada até secagem a fim de proporcionar o composto do títulocomo um sólido branco (110 mg, 83%). Pureza por LCMS de 90%, m/z 511[M+H]+.
N-Hidróxi 2-(r3-(2-naftil-sulfonil)-3-azabiciclor3,1.01hex-6-inamino)pirimidina-5-carboxamida - Exemplo 69
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de N-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-{[3-(2-naftil-sulfonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxamida (110 mg,0,21 mmol) em MeOH (15 ml) e DCM (15 ml), foi adicionado TFA (1,5 ml) emr.t. A mistura foi agitada durante 8 h antes de remoção do solvente in vácuo.TFA em excesso foi removido através de redissolução em DCM (5 ml χ 2) econcentração até secagem sob pressão reduzida. Purificação através deHPLC preparativa proporcionou o composto do título como um sólido branco(25,1 mg, 21%). Pureza por LCMS de 100%, m/z 426 [M+H]\ 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ: 1,15 (2H, s), 2,55 (1H, s), 3,20 (2H, d), 3,65 (2H, d), 7,65(2H, m), 7,75 (1H1 d), 7,90 (1H, m), 8,15-8,30 (3H, m), 8,50 (1H, s), 8,65 (2H,s).
Exemplo 70: N-Hidróxi 2-(3-f(2-naftil-sulfoninaminolazetidin-1-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
O Exemplo 70 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 14.
2-(3-[(terc-butoxicarbonil)aminolazetidin-1 -il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 78</formula>
Intermediário A (267 mg, 1,16 mmol) foi adicionado a ácido terc-butil azetidin-3-il-carbâmico (200 mg, 1,16 mmol) e K2CO3 (481 mg, 3,48mmols) em MeCN (10 ml) em r.t. sob N2. A suspensão branca resultante foiagitada em r.t. durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml)e extraída em EtOAc (3 χ 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram la-vadas com água (2 χ 50 ml), salmoura (50 ml), secas (MgSO^ e concentra-das in vácuo a fim de proporcionar o composto do título como um sólidobranco (323 mg, 86%). Pureza por LCMS de 100%, m/z 323 [M+H]+, 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,37 (3H, t), 1,46 (9H, s), 4,04 (2H, m), 4,34 (2H,q), 4,53 (2H, t), 4,64 (1H, br s), 5,02 (1H, br s), 8,84 (2 H, s).
Cloridrato de 2-(3-aminoazetidin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 78</formula>
HCI a 4M em dioxano (15 ml) foi adicionado a 2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxilato de etila (323 mg, 1mmol) e a reação agitada em r.t. durante 30 min. A suspensão foi concentra-da in vácuo a fim de proporcionar o composto do título como um sólido bran-co (323 mg, quant.). Pureza por LCMS de 78%, m/z 223 [M+H]+.
2-(3-í(2-naftil-sulfonil)amino1azetidin-1 -il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 78</formula>
Et3N (0,51 ml, 3,68 mmols) foi adicionado a uma suspensão agitada de clori-drato de 2-(3-aminoazetidin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etila (317 mg,1,23 mmol) em DCM (15 ml) em r.t. sob N2. Cloreto de naftaleno-sulfonila(306 mg, 1,35 mmol) foi adicionado em uma porção em r.t. e a solução agi-tada em r.t. durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml)e lavada com NaHCO3 sat. (2 χ 50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), seca(MgS04) e concentrada in vácuo a fim de proporcionar um sólido creme. Pu-rificação através de cromatografia luminosa em coluna (MeOH/ DCM a 2%)proporcionou o composto do título como um sólido branco (354 mg, 70%).Pureza por LCMS de 97%, m/z 413 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ:1,32 (3H, t), 3,87 (2H, m), 4,29-4,38 (5H, m), 5,18 (1H, d), 7,65-7,70 (2H, m),7,83 (1H, d), 7,93-8,02 (3H, m), 8,45 (1H, s), 8,76 (2H, s).
Ácido 2-{3-í(2-Naftil-sulfonil)amino1azetidin-1-il)pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
NaOH a 1M (10 ml) foi adicionado a uma solução de 2-{3-[(2-naftil-sulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxilato de etila (347 mg,0,84 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (2 ml) e a reação agitada em r.t. duran-te a noite. A mistura de reação foi acidificada para um pH de ~2 (HCI a 2M)antes de ajuste para um pH de ~7 com NaHCO3 sat., proporcionando umprecipitado branco. A reação foi esfriada para a O0C e o precipitado isoladopor meio de filtração, proporcionando o composto do título como um sólidobranco (303 mg, 94%). Pureza por LCMS de 97%, m/z 385 [M+H]+.
N-(Tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-(3-[(2-naftil-sulfonil)amino1azetidin-1 -il) pi-rimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
EDCI (90 mg, 0,47 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido2-{3-[(2-naftil-sulfonil)amino]azetidin-1 -il}pirimidina-5-carboxílico (150 mg,0,39 mmol) em DCM (10 ml) e THF (10 ml) em r.t. sob N2. Et3N (0,14 ml, 1,02mmol), HOBt (63 mg, 0,47 mmol) e 0-(tetra-hidro-piran-2-il)-hidroxilamina(55 mg, 0,47 mmol) foram adicionados e a reação agitada em r.t. durante anoite. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, proporcionando um óleoincolor o qual foi dissolvido em DCM (20 ml), lavado com água (3 χ 20 ml),seco (NaaSO4) e concentrado in vácuo a fim de proporcionar o composto dotítulo como um sólido branco (162 mg, 86%). Pureza por LCMS de 93%, m/z484 [M+H]+.
N-Hidróxi 2-(3-[(2-naftil-sulfonil)aminolazetidin-1-il)pirimidina-5-carboxamida- Exemplo 70
<formula>formula see original document page 80</formula>
TFA (0,60 ml) foi adicionado a uma solução de N-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) 2-{3-[(2-naftil-sulfonil)amino] azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxamida (156mg, 0,32 mmol) em DCM (10 ml) e MeOH (10 ml) em r.t. e a solução agitadaem r.t. durante 24 h. Mais TFA (0,40 ml) foi adicionado e a agitação continu-ada durante mais 18 η. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e oTFA foi removido através de azeotropia com DCM a fim de proporcionar umaespuma branca. Trituração em DCM quente (15 ml) e MeOH (1 ml) propor-cionou um precipitado branco o qual, quando de resfriamento para a r.t., foiisolado por meio de filtração, proporcionando o composto do título como umsólido branco (82 mg, 50%). Pureza por LCMS de 100%, m/z 400 [M+H]+, 1HRMN (400 MHz, Qf6-DMSO) δ: 3,64 (2H, m), 4,12 (2H, t), 4,31 (1H, br s),7,71-7,76 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,18-8,22 (2H, m), 8,49 (1H, s),8,57 (3H, s), 9,01 (1H1 s), 11,07 (1H, s).
Exemplo 71: N-Hidróxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetilamino)metill-3-azabiciclof3,1,0lhex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
O Exemplo 71 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 15.2-(6-{[(terc-butoxicarbonil)amino1metil)-3-azabiciclof3,1,01hex-3-il)pirim idina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 81</formula>
(60 ml, 1:1) com K2CO3 (4,44 g, 32,1 mmols) em r.t. sob N2 durante 10 min.O intermediário A (2,48 g, 10,7 mmols) foi, então, adicionado e a reação agi-tada durante 30 min. A reação foi, então, diluída com H2O (100 ml) e extraí-da com EtOAc (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos(MgSO4) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia em coluna eluindo com MeOH a 0 a 5% em DCM a fim deproporcionar o composto do título como um sólido branco (3,5 g, 90%). Pu-reza por LCMS de 97%, m/z 363 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, afe-DMSO) δ:0,70 (1H, m), 1,28 (3H, t,J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,61 (2H, m), 2,93 (2H,m), 3,54 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (2H, q,J = 7,2Hz), 6,92(1 H,m), 8,76 (2H,s).
2-16-(aminometil)-3-azabiciclo[3,1,01hex-3-illPirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 81</formula>
2-(6-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,7 g, 4,7 mmols) foi agitada em DCM (20 ml) em r.t.sob N2. HCI a 4M em dioxano (2,35 ml, 9,4 mmols) foi adicionado, fazendocom que um sólido se precipitasse imediatamente. A reação foi deixada agi-tar durante 30 min e, então, o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foidissolvido em DCM (100 ml) e lavado com NaHCO3 sat. ag. (100 ml). A ca-mada orgânica foi, então, seca (Na2SO4) e o solvente removido in vácuo afim de proporcionar o composto do título como um sólido laranja (1,2g, 97%).Pureza por LCMS de 97%, m/z 263 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, Gf6-DMSO) δ:0,64 (1 Η, m), 1,29 (3H, t,J= 7,2 Hz), 1,58 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,55 (2H, d,J = 11,7 Hz), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (2H, q,J = 7,2 Hz), 8,76 (2H, s).2-(6-(f(naftalen-2-ilmetil)amino1metil)-3-aza-biciclor3,1,0lhex-3-in-pirimidina-
O intermediário C (2,27 g, 10,7 mmols) foi agitado em MeCN/DMF5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-[6-(aminometil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxilato de etila(200 mg, 0,76 mmol) foi agitado com 2-naftaldeído (119 mg, 0,76 mmol) emMeOH (10 ml) em r.t. sob N2 durante 16 h. NaBH4 (46 mg, 1,22 mmol) foi,então, adicionado e a mistura agitada durante 10 min. NH4CI sat. aq. (20 ml)foi adicionado e a mistura agitada durante 20 min. A reação foi, então, diluí-da com H2O (50 ml) e extraída com Et2O (2 χ 100 ml). As camadas orgâni-cas combinadas foram secas (MgSO4) e o solvente removido in vácuo a fimde proporcionar o composto do título como um óleo amarelo o qual foi usadona próxima etapa sem outra purificação. Pureza por LCMS de 92%, m/z 403 [M+H]+.
Ácido 2-(6-(í(Naftalen-2-ilmetinaminolmetil)-3-azabicicloí3.1.01hex-3-il) piri-midina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-(6-{[(naftalen-2-ilmetil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-pirimidina-5-carboxilato de etila (0,76 mmol) foi agitado em THF (6 ml) e NaOH a 1M (6ml) em r.t. durante 16 h. A reação foi, então, acidificada para um pH de ~3com HCI a 2M, fazendo com que um sólido se precipitasse. Esse foi coletadoe seco a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco(72 mg, 25% sobre duas etapas), o qual foi usado na próxima etapa semoutra purificação. Pureza por LCMS de 96%, m/z 375 [M+H]+.
N-d-lsobutoxietóxi) 2-(6-(f(naftalen-2-ilmetiDamino1metil)-3-aza-biciclor3.1,0lhex-3-iQpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 82</formula><formula>formula see original document page 83</formula>
Ácido 2-(6-{[(Naftalen-2-ilmetil)-amino]-metil}-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-pirimidina-5-carbox{lico (72 mg, 0,19 mmol) foi agitado com EDCI(44 mg, 0,23 mmol) e HOBt (31 mg, 0,23 mmol) em DMF (10 ml) em r.t. sobN2 durante 10 min. Intermediário D (131 μΙ, 0,95 mmols)foi, então, adiciona-do seguido por trietilamina (132 μΙ, 0,95 mmol) e a reação deixada agitar du-rante 64 h. A reação foi, então, diluída com H2O (50 ml) e extraída com DCM(2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSÜ4) e osolvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatogra-fia em coluna eluindo com MeOH a 0 a 10% em DCM a fim de proporcionaro composto do título como um óleo incolor (43 mg, 46%). Pureza por LCMSde 97%, m/z 490 [M+H]+.
N-Hidróxi 2-(6-[(naftalen-2-ilmetilamino)metifl-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)- piri-midina-5-carboxamida - Exemplo 71
<formula>formula see original document page 83</formula>
N-(l-lsobutoxietóxi) 2-(6-{[(naftalen-2-ilmetil)amino]metil}-3-aza-biciclo [3,1,0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida (43 mg, 0,09 mmol) foi agita-da em DCM (2 ml) em r.t. sob N2 e HCI a 4M em dioxano (45 μΙ, 0,18 mmol)foi adicionado. Isso fez com que um sólido se precipitasse imediatamente. Areação foi deixada agitar durante 10 min e, então, o solvente foi removido invácuo a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (16mg, 50%). Pureza por LCMS de 98%, m/z 390 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1de-DMSO) δ: 1,91 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,99 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,88(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,34 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,95 (2H, m),8,03 (2H, m), 8,66 (2H, s), 9,11 (2H, br s), 11,07 (1H, br s).
Os Exemplos 72 a 75 foram preparados de uma maneira análoga ao Exemplo 71:Exemplo 72: N-Hidróxi 2-(6-í(benzilamino)metil1-3-azabicicloí3,1.01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Pureza por LCMS de >99%, m/z 340 [M+Hf, 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ: 0,79 (1H, m), 1,65 (2H, br s), 2,74 (2H, d,J = 7,2 Hz), 3,49 (2H,dm, J = 11,4 Hz), 3,84 (2H, d, J= 11,4 Hz), 3,94 (2H, s), 7,24-7,35 (5H, m),8,54 (2H, s), nenhum pico para NH/NHOH em virtude de MeOD.
Exemplo 73: N-Hidróxi 2-(6-(f(4-clorobenzinamino1metilV3-azabiciclof3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Pureza por LCMS de 99%, m/z 374 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ:0,98 (1 Η, br s), 1,88 (2H, br d), 3,09 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,62 (2H, d, J = 11,7Hz), 3,99 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,24 (2H, s), 7,50 (4H, br s), 8,66 (2H, m), ne-nhum pico para NHOH/NH em virtude de MeOD.
Exemplo 74: N-Hidróxi 2-(6-(í(quinolin-2-ilmeti0amino1metil)-3-azabiciclo[3,1,01 hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 391 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ:1,09 (1 Η, br s), 1,95 (2H, br s), 3,33 (2H, m), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,01(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,64 (2H, s), 7,52 (1H, d,J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,67 (2H, s), nenhum pico para NHOH/NH emvirtude de MeOD.Exemplo 75: N-Hidróxi 2-(6-([(6-fluoroquinolin-2-ilmetil)amino1metil)-3-aza-bicicloí3,1,01hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Pureza por LCMS de 99%, m/z 409 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ:1,09 (1 Η, m), 1,95 (2H, br s), 3,25 (1H, d,J = 7,2 Hz), 3,64 (2H, d, J = 11,7Hz), 4,01 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,64 (2H, s), 7,56 (1H, d,J = 8,4 Hz), 7,65(2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 3,6, 5,4 Hz), 8,39 (1H, d,J = 8,4 Hz), 8,68 (2H, s),nenhum pico para NHOH/NH em virtude de MeOD.
Exemplo 76: N-Hidróxi 2-r5-(naftaleno-2-sulfonil)hexa-hidro-pirrolor3.4-clpirrol -2(1 H)-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
O Exemplo 76 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 16.
2-[5-(terc-butoxicarbonil)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-inpirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrola-2-carboxilatode terc-butila (0,396 g, 1,86 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionado K2CO3(0,377 g, 2,72 mmols) e, então, o intermediário A (0,48 g, 2,08 mmols). Amistura foi agitada durante 90 min e, então, entornada em água (20 ml). Oproduto foi coletado através de filtração, então, seco sob vácuo a fim de pro-porcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,437 g,58%). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ: 1,39 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,02 (2H, m),3,22-3,41 (2H, m), 3,55-3,65 (4H, m), 3,80-3,97 (2H, m), 4,36 (2H, t), 8,88(2Η, s).
2-hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-ilpirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 86</formula>
A 2-[5-(terc-butoxicarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxilato de etila (0,345 g, 0,9 mmol) foi adicionado HCI a 4Mem dioxano (2 ml, 8 mmols). A mistura foi agitada em r.t. durante 1 h, então,evaporado até secagem. O resíduo foi dissolvido em metanol, carregadosobre um cartucho SCX-2, lavado com metanol (100 ml), então, eluído comamônia a 2M em metanol a fim de proporcionar o composto do título (0,285g, 100%). Pureza por LCMS de >95%, m/z 263 [M+H]+.
Via I - preparo de sulfonamida
2-[5-(naftaleno-2-sulfonil)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-il1pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma suspensão de 2-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpirimi-dina-5-carboxilato de etila (0,271 g, 1,0 mmol) em piridina (5 ml) foi adicio-nado cloreto de 2-naftaleno sulfonila (0,269 g, 1,18 mmol). A mistura foi agi-tada durante 3 h, então, água (25 ml) foi adicionada e o produto coletadoatravés de filtração. O produto foi lavado com mais água e, então, seco du-rante a noite sob vácuo a fim de proporcionar o composto do título (0,231 g,51%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 1,39 (3H, t,J = 6,9 Hz), 2,92-3,07 (2H,20 m), 3,29 (2H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,45 (2H, dd, J = 3,9, 12,3 Hz), 3,59 (2H,dd, J = 7,2, 10,2 Hz), 4,35 (2H, q,J = 7,2 Hz), 7,58-7,75 (2H, m), 7,82 (1H,dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,90-8,05 (2H, m), 8,40 (1H, s), 8,77 (2H, s).Via Il - preparo de amida
2-r5-(naftaleno-2-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il1pirimidina-5-25 carboxilato de etila<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma suspensão de 2-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpiri-midina-5-carboxilato de etila (0,156 g, 0,59 mmol) em piridina (2 ml) foi adi-cionado cloreto de 2-naftaleno carbonila (0,136 g, 0,71 mmol). A mistura foiagitada durante 3 h, então, água (10 ml) foi adicionada e o produto coletadoatravés de filtração. O produto foi lavado com mais água e, então, seco du-rante a noite sob vácuo a fim de proporcionar o composto do título (0,217 g, 71%).
Via Ill - preparo de amina
2-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidropirrolo[3.4-clpirrol-2(1H)-il)pirimidina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de 2-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpirimi-dina-5-carboxilato de etila (0,187 g, 0,71 mmol) em DCE (2 ml) foi adiciona-do 2-naftaldeído (0,205 g, 1,31 mmol) e triacetóxiboroidreto de sódio (0,274g, 1,25 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h, então, entornada em DCM(100 ml). NaHC03 sat. (100 ml) foi adicionado e extraído com mais DCM(100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4)1 concen-trados e purificados através de cromatografia luminosa em coluna a fim deproporcionar o composto do título (0,266 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3)δ: 1,39 (3H, t,J = 6,9 Hz), 2,59 (2H, d,J = 6,9 Hz), 2,73-2,90 (2H, m), 2,94-3,10 (2H, m), 3,67 (2H, d, J= 11,7 Hz), 3,82 (2H, s), 3,90 (2H, dd, J = 8,1, 12Hz), 4,37 (2H, q,J = 7,2 Hz), 7,41-7,43 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,76-7,89 (3H,m), 8,88 (2H, s).
As etapas a seguir são descritas para o Exemplo 76 (uma sulfo-namida), mas elas são igualmente aplicáveis a amidas e aminas.Ácido 2-í5-(Naftaleno-2-sulfonil)hexa-hidropirrolor3,4-c1PÍrrol-2( 1 H)-inpirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma suspensão de 2-[5-(naftaleno-2-sulfonil)-hexa-hidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxilato de etila (0,201 g, 0,44 mmol)em etanol (2 ml) foi adicionada Solução de NaOH a 6M (2 ml, 12 mmols). Areação foi aquecida a 80°C durante 2 h, então, esfriada para a r.t. O pH foiajustado para ~5 através da adição de HCI a 2M. A solução foi deixada des-cansar durante a noite e o produto foi coletado através de filtração a fim deproporcionar o composto do título (0,154g, 82 %). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,80-2,95 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 3,6, 10,2 Hz), 3,20-3,30 (2H,m), 3,46 (2H, dd J = 7,2, 10,5 Hz), 3,61 (2H, dd, J = 6,9, 11,7 Hz), 7,60-7,78(2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,59 (2H, s).
N-d-lsobutoxietóxi) 2-r5-(naftaleno-2-sulfonil)hexa-hidropirrolof3.4-c1pirrol-2(1H)-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de ácido 2-[5-(naftaleno-2-sulfonil)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxílico (0,266 g, 0,71 mmol) em DMF(2 ml) foi adicionado EDCI (0,204 g, 1,06 mmol), HOBt (0,171 g, 1,1 mmol),intermediário D (1 ml, 7 mmols) e DIPEA (2 ml, 11 mmols). A reação foi agi-tada durante 24 h, então, carregada diretamente sobre uma coluna de sílica-gel. O produto foi eluído com MeOH/DCM a 2% a MeOH/DCM a 5% a fim deproporcionar o composto do título (0,255 g, 66%). Esse foi levado para apróxima etapa sem caracterização.
N-Hidróxi 2-r5-(naftaleno-2-sulfonil)hexa-hidropirrolo[3.4-c1pirrol-2( 1 HHIlpiri-midina-5-carboxamida - Exemplo 76<formula>formula see original document page 89</formula>
A N-(1 -isobutoxietóxi) 2-[5-(naftaleno-2-sulfonil)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-pirimidina-5-carboxamida (0,255 g, 0,5 mmol) foi adicio-nado TFA/DCM/MeOH (5 ml, mistura a 1:2:2). A solução foi agitada durante2 h, então, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLCde fase reversa a fim de proporcionar o produto desejado (95 mg, 50%). Pu-reza por LCMS de >98%, m/z 440 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO) δ:2,90 (2H, br s), 3,24 (4H,dd, J = 3,3, 10 Hz), 3,45 (2H, dd, J = 6,8, 9,8 Hz),3,61 (2H, dd, J = 6,7, 11,4 Hz), 7,62-7,77 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,1, 8,5Hz), 8,06 (1H, à, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, d,J = 8,8 Hz), 8,17 (1H, d,J = 8,2Hz), 8,47 (1H1 s), 8,55 (2H, s), 11,02 (1H, s).
Os Exemplos 77 a 85 foram preparados de uma maneira análo-ga ao Exemplo 76:
Exemplo 77: N-Hidróxi 2-í5-(naftaleno-2-carbonil)hexa-hidropirrolof3,4-c1 pir-rol-2(1H)-il1pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Pureza por LCMS de 98%, m/z 404 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, Gf6-DMSO) δ:2,95-3,15 (2H, m), 3,25-3,63 (4H, m), 3,65-3,95 (4H, m), 7,52-7,68 (3H, m),7,90-8,05 (3H, m), 8,13 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,99 (1H, brs), 11,07 (1H, br s).
Exemplo 78: N-Hidróxi 2-r5-(4-fenoxibutiril)hexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1 H) -illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 412 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ:2,05-2,15 (2H, m), 2,46-2,67 (2H, m), 3,0-3,22 (2H, m), 3,38-3,58 (4H, m),3,70-3,95 (4Η, m), 3,97-4,08 (2Η, m), 6,88-6,93 (3Η, m), 7,22 (2Η, dd, J =7,8, 7,8 Hz), 8,68 (2Η, s).
Exemplo 79: N-Hidróxi 2-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidropirrolor3.4-clpirrol-2(1H) -il)pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 390 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO)δ: 3,30-3,40 (2H, m), 3,40-3,90 (8H, m), 4,57 (2H, s), 7,61 (2H, s), 7,90-8,13(3H, m), 8,65-8,75 (2H, m), 9,04(1 H, br s), 10,09 (1H, br s), 11,12 (1H, br s).
Exemplo 80: N-Hidróxi 2-f5-(5-metoxiindan-1-il)hexa-hidropirrolor3.4-clpirrol-2(1H)-inpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 396 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ:2,34-2,63 (2H, m), 2,88-3,05 (1H, m), 3,0-3,5 (9H, m), 3,53-3,80 (5H, m),4,52-4,60 (1H, m), 6,87 (1H, d,J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,48 (1H, d,J = 8,2Hz), 8,67 (2H, s).
Exemplo 81: N-hidróxi 2-f5-(3,5-bistrifluorometilbenzeno-sulfonil)hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-il1- pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 526 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO)δ: 2,93-3,05 (2H, m), 3,20-3,28 (4H, m), 3,50 (2H, dd, J = 6,4, 9,8 Hz) 3,63(2H, dd, J= 7,3, 11,9 Hz), 8,34 (2H, s), 8,52 (1H, s), 8,63 (2H, s), 8,99 (1H,br s), 11,06(1 Η, brs).
Exemplo 82: N-Hidróxi 2-[5-(í4-(trifluorometóxi)feninsulfonil)hexa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-illpirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 474 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, Gf6-DMSO)δ: 2,87-3,00 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J = 3,6, 10,1 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 3,5,11,7 Hz), 3,33-3,46 (2H, dd, J = 7,0, 10,3 Hz), 3,65 (2H, dd, J = 6,9, 11,5Hz), 7,60 (2H, d,J = 8,0 Hz), 7,95 (2H, d,J = 8,8 Hz), 8,64 (2H, s), 8,97 (1H,brs), 11,05(1 H1 brs).
Exemplo 83: N-Hidróxi 2-r5-(3,5-difluorobenzil)hexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il1pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 376 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, Gf6-DMSO)δ: 3,00-3,15 (2H, m), 3,42-3,51 (2H, m), 3,53-3,65 (2H, m), 3,65-3,88 (4H,m), 4,42 (2H, s), 7,22-7,33 (2H, m), 7,39 (1H, t,J = 9,3 Hz), 8,70 (2H, s),11,21 (1H, brs), 11,10 (1H, brs).
Exemplo 84: N-Hidróxi 2-f5-(4-metoxibenzil)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il1pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 370 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO)δ: 2,9-3,1 (2H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,52-3,85 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4S28-4,35 (2H, m), 6,97-7,05 (2H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 8,67-8,73 (2H, m), 9,88(1 Η, brs), 11,10 (1H1 brs).
Exemplo 85: N-Hidróxi 2-f5-(4-clorobenzil)hexa-hidropirrolof3,4-clPirrol-2(1H)-ill pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
Pureza por LCMS de >98%, m/z 374 [M+H]+, Ή RMN (300 MHz, Of6-DMSO)δ: 2,98-3,12 (2H, m), 3,28-3,50 (2H, m), 3,52-3,71 (4H, m), 3,72-3,86 (2H,m), 4,36-4,45 (2H, m), 7,50-7,58 (4H, m), 8,66-8,75 (2H, m), 10,08 (1H, brs),11,11 (1H, brs).
Exemplo 86: N-Hidróxi 249-(naftaleno-2-sulfonil)-3.9-diaza-spirof5.51undec-3-il]pirimidina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
O Exemplo 86 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 17.
O composto do título foi preparado a partir de 3,9-diaza-spiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila usando a mesma metodolo-gia descrita para o Exemplo 76. Pureza por LCMS de 90%, m/z 482 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO) δ: 1,30 (4H, m), 1,58 (4H, m), 3,03 (4H, m),3,70 (4H, m), 7,69 (1H, dd, J = 1,3, 6,9 Hz), 7,74 (1H, dd,J = 1,9, 8,1 Hz),7,78 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,22 (2H, d, J = 5,2 Hz), 8,45 (2H, br s), 8,60 (2H, s).
Exemplo 87: N-Hidróxi 6-(5-naftaien-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-piridina-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 92</formula>O Exemplo 87 foi preparado seguindo a metodologia descrita noEsquema 18.
2-[5-(terc-butoxicarbonil)hexa-hidropirrolor3,4-clPirrol-2(1H)-inpiridina-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução de hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrola-2-carboxilatode terc-butila (1,11 g, 5,23 mmols) em dioxano foram adicionados 6-cloronicotinato de etila (1,28 g, 6,9 mmols) e DIPEA (2 ml, 11,6 mmols). Amistura foi aquecida a 75°C durante 3 dias. A mistura foi, então, entornadaem EtOAc (100 ml) e lavada com cloreto de amônio saturado (50 ml), água(50 ml) e salmoura (50 ml). A fração orgânica foi seca (MgSC>4), concentradae purificada através de cromatografia luminosa em coluna (MeOH-DCM a5%) a fim de proporcionar o composto do título (1,429 g, 75%). m/z 362,25[M+Hf; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 8,32 (1H, dd, J = 0,6, 2,1 Hz), 8,03(1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,34 (2H, q,J = 6,9 Hz),3,24-3,85 (8H, m), 3,03 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,38 (3H, t,J= 7,2 Hz).
Cloridrato de 2-hexa-hidropirroloí3.4-clpirrol-2(1H)-ilpiridina-5-carboxilato deetila
<formula>formula see original document page 93</formula>
A 2-[5-(terc-butoxicarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]piridina-5-carboxilato de etila (1,429 g, 3,92 mmols) foi adicionado HCI a 4Mem dioxano (10 ml, 40 mmols). A mistura foi agitada durante 2 h, então, Et2O(50 ml) foi adicionado. O produto foi coletado através de filtração e lavadocom mais Et2O (50 ml) a fim de proporcionar o composto do título (1,19 g,quant.). 1H RMN (300 MHz, de-DMSO) δ: 9,95 (1 Η, br s), 9,84 (1H, br s), 8,44(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 2,1, 9,3 Hz), 7,01 (1H, d,J = 9,3 Hz),4,31 (2H, q,J = 7,2 Hz), 3,0-4,05 (10H, m), 1,31 (3H, t,J = 7,2 Hz).
6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolof3.4-clpirrol-2-il)piridina-5-carboxamidade etila<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma suspensão de cloridrato de 2-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpiridina-5-carboxilato de etila (0,54 g, 1,81 mmol) em DCE (5ml) foram adicionados 2-naftaldeído (0,57 g, 3,64 mmols) e triacetoxiboroi-dreto de sódio (0,78 g, 3,68 mmols). A mistura foi agitada durante a noite e,então, entornada em bicarbonato de sódio saturado (100 ml). O produto foiextraído com DCM (2 χ 100 ml) e os extratos combinados foram secos (Mg-SO4), concentrados e purificados através de cromatografia luminosa em co-luna (MeOH-DCM a 4%) a fim de proporcionar o composto do título (0,255g,35%). 1H RMN (300 MHz, Cf6-DMSO) δ: 8,63 (1H, d,J = 2,1 Hz), 7,92 (1H,dd,J = 2,4, 9,0 Hz), 7,75-7,89 (3H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 6,53 (1H, d,J =8,7 Hz), 4,25 (2H, q,J= 7,2 Hz), 3,65-3,74 (4H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 2,94(2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 1,29 (3H, t,J= 7,2 Hz).
Ácido 6-(5-Naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)piridina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma suspensão de 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida de etila (0,255 g, 0,63 mmol) em E-tOH (2 ml) foi adicionado NaOH a 6M (2 ml, 12 mmols). A mistura foi aqueci-da a 80°C durante 90 min e, então, esfriada para a r.t. Concentrada HCI foi,então, adicionada até que um precipitado se formou e o sólido foi coletadoatravés de filtração (240 mg, quant.). O composto foi levado para a próximaetapa sem caracterização.
N-d-lsobutoxietoxi) 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de ácido 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxílico (0,24g, 0,6 mmol) em DMF (5 ml)foram adicionados HOBt (0,26g, 1,7 mmol), EDCI (0,303 g, 1,6 mmol), Dl-PEA (1 ml, 5,8 mmols) e intermediário D (1 ml, 7,4 mmols). A mistura foi agi-tada durante a noite e, então, entornada em Et2O (250 ml). Essa foi lavadacom água (50 ml), bicarbonato de sódio saturado (50 ml), água (50 ml) esalmoura (50 ml). O extrato foi, então, seco (MgSO4)1 concentrado e purifi-cado através de cromatografia luminosa em coluna (MeOH-DCM a 4%) a fimde proporcionar o composto do título (0,199 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, Gf6-DMSO) 5:11,17 (1H, br s), 8,50 (1H, d,J = 2,1 Hz), 7,81-7,90 (4H, m), 7,77(1H, s), 7,42-7,50 (3H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,95 (2H, q, J = 7,0 Hz),3,61-3,74 (6Η, m), 2,88-2,99 (2H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 1,72-1,84 (1H, m),1,31 (3H, d,J = 5,1 Hz), 0,86 (6H, d,J = 6,6 Hz).
N-Hidróxi 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida - Exemplo 87
<formula>formula see original document page 95</formula>
A N-(l-isobutoxietóxi) 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida (0,199 g, 0,4 mmol) foi adicionadoTFA:DCM:MeOH (8 ml, 1:2:2). A solução foi agitada durante 6 h e, então,concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em MeOH e entornado emEtOH (250 ml). A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio satura-do/NaOH a 1M a 1:1 (100 ml) e água (50 ml). A fração orgânica foi seca (Na.2SO4), concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa a fim deproporcionar o composto do título (9 mg, 5%). m/z 389,25 [M+H]+; 1H RMN(300 MHz, CD3OD) δ: 2,64 (2H, d,J= 5,3 Hz), 2,90-3,07 (4H, m), 3,37-3,58(4Η, m), 3,89 (2Η, s), 6,46 (1Η, d,J = 8,9 Hz), 7,33-7,44 (3H, m), 7,70-7,80(5H, m), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Exemplo 88: N-Hidróxi 4-(6-r(naftalen-2-ilmetil)-amino1-3-aza-biciclor3,1.01hex-3-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 96</formula>
O Exemplo 88 foi preparado seguindo a metodologia descrita no Esquema 19.
6-(naftaleno-2-metilamino)-3-azabiciclo[3.1.01hexano-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado conforme descrito no Exempio 20.
6-(Naftaleno-2-metilamino)-3-azabiciclof3.1.0]hexano
<formula>formula see original document page 96</formula>
6-(naftaleno-2-metilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-buti-la (800 mg, 2,37 mmols) foi agitado em HCI a 4M em dioxano (10 ml) em r.t.durante 1 h e, então, a 40°C durante mais 1,5 h. O solvente foi, então, remo-vido in vácuo e o resíduo seco e usado na próxima etapa sem outra purifica-ção. Pureza por LCMS de 90%, m/z 239 [M+H]+.
4-{6-f(naftalen-2-ilmetil)-aminol-3-aza-biciclo[3,1,01hex-3-il)-benzoato de etila
6-(Naftaleno-2-metilamino)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (2,37 mmols) foi agita-do em DMSO (30 ml) em r.t. sob N2. K2CO3 (3,27g, 23,70 mmols) e 4-fluorobenzoato de etila foram, então, adicionados e a reação agitada a100°C durante 3 dias. A reação foi, então, deixada esfriar para a r.t. e entor-nada em H2O (100 ml). Essa foi extraída com DCM (2 χ 100 ml), as cama-das orgânicas combinadas secas (MgSO4) e o solvente removido in vácuo afim de proporcionar o produto do título como um óleo laranja, o qual foi usa-do na próxima etapa sem outra purificação. Pureza por LCMS de 70%, m/z387 [M+H]+.
Trimetil-silanoato de ácido 4-(6-r(Naftalen-2-ilmetil)-amino1-3-aza-biciclor3,1.0Thex-3-il)-benzóico
<formula>formula see original document page 97</formula>
4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il}-benzoato de etila(500 mg, 1,29 mmol) foi agitada em THF (30 ml) com trimetil-silanolato depotássio (332 mg, 2,58 mmols) em r.t. sob N2 for 6 h. Mais trimetil-silanolatode potássio (332 mg, 2,58 mmols) foi adicionado e a reação agitada a 50°Cdurante 4 dias. A reação foi deixada esfriar para a r.t. e um precipitado seformou. Esse foi isolado por meio de filtração, seco e usado na próxima eta-pa sem outra purificação. Pureza por LCMS de 60%, m/z 359 [M+H]+.
N-d-lsobutoxietóxi) 4-(6-r(naftalen-2-ilmetil)-amino1-3-aza-biciclof3.1 .Olhex-3-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Trimetil-silanoato de ácido 4-{6-[(Naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il}-benzóico (1,29 mmol) foi agitado em DMF (30 ml) em r.t. sob N2.EDCI (297 mg, 1,55 mmol), HOBt (209 mg, 1,55 mol), intermediário D (89 μΙ,6,45 mmols) e NEt3 (899 μΙ, 6,45 mmols) foram adicionados e a reação agi-tada a 50°C durante 24 h. Após esse tempo, a reação foi esfriada para a r.t.e diluída com água (100 ml). Ela foi, então, extraída com DCM (2 χ 100 ml),a camada orgânica seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia em coluna (MeOH a 10% em DCM) a fim deproporcionar o composto do título como um óleo laranja (117 mg, 19%). Pu-reza por LCMS de 70%, m/z 474 [M+H]+.
N-Hidróxi 4-(6-f(naftalen-2-ilmetil)-amino1-3-aza-biciclo[3.1.OIhex-3-iD-benza-mida - Exemplo 88
<formula>formula see original document page 98</formula>
N-(l-lsobutoxietóxi) 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3,1.0]hex-3-il}-benzamida (117 mg, 0,25 mmol) foi agitada em DCM (10 ml)em r.t. e HCI a 4M em dioxano (0,5 ml) foi adicionado. A reação foi deixadaagitar durante 30 min e, então, o solvente foi removido in vácuo. O resíduofoi purificado através de HPLC de Gilson a fim de proporcionar o compostodo título como um sólido rosa (13 mg, 14%). Pureza por LCMS de 98%, m/z374 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ: 2,25 (2H, br s), 2,71 (1H, s), 3,32(2H, m), 3,71 (2H, d,J = 9,3 Hz), 4,54 (2H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62(5H, m), 7,95 (4H, m), nenhum pico para NH/NHOH em virtude de CD3OD.
Medição de atividades biológicas
Atividade de deacetilase de histona
A capacidade dos compostos de inibir atividades de deacetilasede histona foi medida usando o ensaio de atividade fluorescente de HDACcomercialmente disponível da Biomol. Em resumo, o substrato Fluor deLys®, uma Iisina com uma acetilação epsilon-amino, é incubado com a fontede atividade de deacetilase de histona (extrato nuclear de HeLa) na presen-ça ou ausência de inibidor. Deacetilação do substrato sensibiliza o substratoao revelador Fluor de Lys® , o qual gera um fluoroforo. Assim, incubação dosubstrato com uma fonte de atividade de HDAC resulta em um aumento nosinal que é diminuído na presença de um inibidor de HDAC.
Os dados são expressos como um percentual do controle, medi-do na ausência de inibidor, com o sinal de base sendo subtraído de todas asamostras, como segue:
Atividade % = [(S1 - B) / (S° - B)] χ 100onde S1 é o sinal na presença de substrato, enzima e inibidor, S0 é o sinal napresença de substrato, enzima e do veículo no qual o inibidor é dissolvido eB é o sinal de base medido na ausência de enzima.
Os valores de IC50 foram determinados através de análise porregressão não-linear, após adaptação dos resultados de oito pontos de da-dos à equação para resposta à dose sigmoidal com declínio variável (ativi-dade % contra concentração Iog de composto), usando o software GraphpadPrism.
Atividade de deacetilase de histona do extrato nuclear bruto de-rivado de células HeLa foi usada para seleção. O preparado, adquirido da4C (Seneffe, Bélgica), foi preparado a partir de células HeLa coletadas en-quanto na fase de crescimento exponencial. O extrato nuclear é preparadode acordo com Dignam JD1983 Nucl. Acid. Res. 11, 1475-1489, congeladoem nitrogênio líquido e armazenado a -80 0C. A composição tampão finalera Hepes a 20 mM, KCI a 100 mM, EDTA a 0,2 mM, DTT a 0,5 mM, PMSFa 0,2 mM e glicerol a 20% (v/v).
Os resultados de IC50 foram alocados a uma de 3 faixas comosegue:
Faixa A: IC50 <100 nM,
Faixa B: IC50 de 101 nM a 1000 nM; e
Faixa C: IC50 >1000 nM.
Ensaio de inibição de células U937 e HUT
Linhagens de células cancerígenas (U937 e HUT) crescidas nafase Iog foram coletadas e cultivadas a 1000 - 2000 células/cavidade (volu-me final de 100 μΙ) em lâminas para cultura tecidual com 96 cavidades. Após24 h de crescimento, as células foram tratadas com composto. As lâminasforam, então, reincubadas durante mais 72 - 96 h antes que um ensaio deviabilidade celular WST-1 fosse conduzido de acordo com as instruções dosfornecedores (Roche Applied Science).
Os dados foram expressos como uma inibição percentual docontrole, medida na ausência de inibidor, como segue:
Inibição % = 100-[(S'/S°)x100]onde S1 é o sinal na presença de inibidor e S0 é o sinal na presença de DM-SO.
Curvas de dose-resposta foram geradas a partir de 8 concentra-ções (concentração final máxima de 10 μΜ, com diluições de 3 vezes), u-sando 6 réplicas.
Os valores de IC50 foram determinados através de análise porregressão não-linear, após adaptação dos resultados à equação para dose-resposta sigmoidal com declínio variável (atividade % contra concentraçãolog de composto), usando o software Graphpad Prism.
Os resultados de IC50 foram alocados a uma de 3 faixas comosegue:
Faixa A: IC50 <330 nM,
Faixa B: IC50 de 331 nM a 3300 nM; e
Faixa C: IC50 >3300 nM.
Ensaio de inibição de células HeLa
Células HeLa crescidas na fase Iog foram coletadas e cultivadasa 1000 células/cavidade (volume final de 200 μΙ) em lâminas de cultura teci-dual com 96 cavidades. Após 24 h de crescimento celular, as células foramtratadas com compostos (concentração final de 20 μΜ). As lâminas foram,então, reincubadas durante mais 72 h antes que um ensaio de viabilidadecelular com sulfo-rodamina B (SRB) fosse conduzido de acordo com Skehan1990 J Natl Canc Inst 82, 1107-1112.
Os dados foram expressos como uma inibição percentual docontrole, medida na ausência de inibidor, como segue:
Inibição % = 100-[(SVS°)x100]
onde Sl é o sinal na presença de inibidor e S0 é o sinal na presença de DM-SO.
Os valores de IC50 foram determinados através de análise porregressão não-linear, após adaptação dos resultados à equação para dose-resposta sigmoidal com declínio variável (atividade % contra concentraçãolog de composto), usando o software Graphpad Prism.
Resultados de IC50 foram alocados a uma de 3 faixas como se-gue:
Faixa A: IC50 <330 nM,
Faixa B: IC50 de 331 nM a 3300 nM; e
Faixa C: IC50 >3300 nM.
Tabela de Resultados
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I) ou umsal, N-óxido, hidrato ou solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 105</formula>em que:Q, V e W representam, independentemente, -N= ou -C=;B é um radical divalente selecionado de (IIB), MC), (IID) e (IIE).<formula>formula see original document page 105</formula>em que a ligação marcada * é ligada ao anel contendo Q, V e W através do -[Ligantel]- e a ligação marcada ** é ligada a A através do -[Ligante2]-;A é um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico mono-, bi- ou tricíclicoopcionalmente substituído; e-[Ligantel]- e -[Ligante2]- são independentemente selecionados de:(i) uma ligação;(ii) -O-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)2-, -NR1-, -C(=0)NR1-, -S(=0)2NR1-, -NR1C(=0)-,-NR1S(=0)2-,-NR1(CH2)m-,-NR1C(=0)(CH2)m-,-NR1S(=0)2(CH2)m,NR2C(=0)NR1- ou -NR1C(=0)(CH2)mAr- ou -NR1S(=0)2(CH2)mAr- em que R1e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila ou um substituintede nitrogênio, m é 1, 2 ou 3 e Ar é um radical fenila divalente ou um radicalheteroarila mono- ou bicílico divalente tendo 5 a 13 elementos no anel; e(iii) um radical C1-C6 alquileno, C2-Ce alquenileno ou C2-Ce alquinileno opcio-nalmente substituído, reto ou ramificado, o qual pode opcionalmente conterou terminar em uma ligação de éter (-0-), tioéter (-S-) ou amino (-NRa-), emque Ra é hidrogênio, CrC3 alquila ou um substituinte de nitrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelofato de que Q é -C= e V e W são, cada um, -N=.
3. Composto de acordo a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelofato de que A é um dos seguintes anéis, opcionalmente substituído:<formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula>em que R-ιο é hidrogênio ou C1-C6 alquila, a ligação interceptada pela linhacheia que conecta ao radical -[Ligante2]-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que o anel A é selecionado de fenila, naftila, quinolin-2-ila e 1,3-di-hidro-isoindol-2-ila opcionalmente substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-lo fato de que os substituintes opcionais no anel A são selecionados de flúore cloro.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que -Ar- está presente em um dos -[Ligantel]- e -Ligante2]- e é um radical divalente selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 108</formula>em que X é O, Sou NH.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5 caracterizado pelo fato de que -Ar- está presente em um dos-[Ligantel]- e -[Ligante2]- e é um radical fenileno divalente.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5 caracterizado pelo fato de que -[Ligantel]- é uma ligação quando B é umradical divalente (IIA), (IIB)1 (IID) ou (IIE) ou -NH- quando B é um radical di-valente (IIC).
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe-lo fato de que -[Ligante2]- é -NHS(=0)2-, -NHC(=0)- -NHC(=0)(CH2)m-, -NHS(O)2(CH2)m- ou -NH(CH2)m-, em que m é 1, 2, 3, 4 ou 5 e em que ohidrogênio sobre o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por umsubstituinte de nitrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é de fórmula (IA):<formula>formula see original document page 109</formula>em que T é -S(=0)2-, -C(=0)- ou -CH2- e A é como definido na reivindicação 1.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que A é como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 5.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo consistindo no seguinte:N-Hidróxi 2-(5-naftalen-2-ilmetil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidina-5-carboxamida,Trifluoroacetato de N-Hidróxi 2-{6-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,N-Hidróxi 2-{6-[(6-flúor-quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,N-Hidróxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,N-Hidróxi 2-[6-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida,N-Hidróxi 2-[6-(4-cloro-benzilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida,N-Hidróxi 2-{6-[(naftaleno-2-sulfonil)-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,N-Hidróxi 2-{6-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,N-Hidróxi 2-[5-(4-cloro-benzil)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]pirimidina-5-carboxamida eN-Hidróxi 2-[5-(naftaleno-2-carbonil)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxamidae seus N-óxidos, sais, hidratos e solvatos.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12 junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser no prepa-ro de uma composição para inibição da atividade de uma enzima HDAC.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de ser para a inibição de atividade de HDAC1 ex vivo ou in vivo.
16. Método de inibição da atividade de uma enzima HDAC, ca-racterizado pelo fato de que compreende contato da enzima com uma quan-tidade de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 eficaz para tal inibição.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pe-lo fato de ser para a inibição de atividade de HDAC1 ex vivo ou in vivo.
18. Método para o tratamento de doença de proliferação celular,doença de poliglutamina, doença neurodegenerativa, doença autoimune,doença inflamatória, rejeição a transplante de órgãos, diabetes, distúrbioshematológicos e infecção, caracterizado pelo fato de que compreende admi-nistração, a um indivíduo sofrendo de tal doença, de uma quantidade eficazde um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1a 12.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe-lo fato de ser para o tratamento de proliferação de células cancerígenas, do-ença de Huntington ou mal de Alzheimer.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe-lo fato de ser para o tratamento de artrite reumatoide.
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