PL213783B1 - Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL213783B1 PL213783B1 PL370992A PL37099203A PL213783B1 PL 213783 B1 PL213783 B1 PL 213783B1 PL 370992 A PL370992 A PL 370992A PL 37099203 A PL37099203 A PL 37099203A PL 213783 B1 PL213783 B1 PL 213783B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formula
- acid
- dcm
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
Description
Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki wykazują aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową (HDAC). W związku z powyższym znajdują zastosowanie, zarówno in vitro jak i in vivo, do hamowania HDAC oraz jako lek, np. jako lek do hamowania stanów proliferacyjnych, takich jak rak i łuszczyca.
We wszystkich komórkach eukariotycznych, genomowe DNA w chromatynie wiąże się z histonami z wytworzeniem nukleosomów. Każdy nukleosom składa się z białkowego oktameru zbudowanego w dwóch kopiach z każdego spośród histonów H2A, H2B, H3 i H4. DNA okręca się wokół tego rdzenia białkowego, przy czym aminokwasy zasadowe histonów oddziaływują z naładowanymi ujemnie grupami fosforanowymi DNA. Najpowszechniejszą modyfikacją potranslacyjną tych histonów rdzeniowych jest odwracalne acetylowanie grup ε-aminowych konserwatywnymi, silnie zasadowymi N-końcowymi resztami lizynowymi. Stan równowagi dynamicznej w acetylowaniu histonu ustala równowaga dynamiczna pomiędzy współzawodniczącymi acetylotransferazą (acetylotransferazami) histonową, a deacetylazą histonową (deacetylazami) nazywaną tutaj „HDAC”. Acetylowanie i deacetylowanie histonów od dawna wiązano z kontrolą transkrypcji. Ostatnie wyniki klonowania genów kodujących różne acetylotransferazy i deacetylazy histonowe dostarczyły możliwe wyjaśnienie relacji pomiędzy acetylowaniem histonów a kontrolą transkrypcji. Odwracalne acetylowanie histonów może prowadzić do przebudowy chromatyny i, jako takie, działać jako mechanizm kontrolny transkrypcji genów. Na ogół, hiperacetylowanie histonów ułatwia ekspresję genów, podczas gdy deacetylowanie histonów skorelowane jest z represją transkrypcji. Wykazano, że acetylotransferazy histonowe funkcjonują jako koaktywatory transkrypcji, podczas gdy stwierdzono, że deacetylazy histonowe należą do szlaków represji transkrypcji.
Równowaga dynamiczna pomiędzy acetylowaniem histonów a deacetylowaniem ma zasadnicze znaczenie dla proliferacji komórkowej. Hamowanie deacetylazy histonowej prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego, różnicowania komórkowego, apoptozy i zmiany transformowanego fenotypu. Z tego względu inhibitory HDAC mogą posiadać duży potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób lub stanów związanych z proliferacją komórkową (Marks i in., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001).
Badania nad inhibitorami deacetylaz histonowych (HDAC) wskazują, że rzeczywiście enzymy te odgrywają ważną rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek. Inhibitor trichostatyna A (TSA) powoduje zahamowanie cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2, zmienia transformowany fenotyp różnych linii komórkowych i indukuje różnicowanie komórek białaczki Friend'a i inne. Opisano, że TSA (i anilid kwasu suberoilohydroksamowego SAHA) hamuje proliferację komórkową, indukuje końcowe różnicowanie i zapobiega powstawaniu guzów u myszy (Finnin i in., Nature, 401: 188-193, 1999).
Opisano również, że trichostatyna A jest również przydatna w leczeniu zwłóknienia, np. zwłó knienia wątroby i marskości wątroby. (Geerts i in., Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 827 742, opublikowane 11 marca 1998).
W zgłoszeniu patentowym WO 01/38322 opublikowanym 31 maja 2001 ujawniono między in11 nymi inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze ogólnym Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z, oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 01/70675 opublikowanym 27 września 2001 13 ujawniono inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze Cy-X-Y1-W i Cy-S(O)2-NH-Y3-W oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
Problemem do rozwiązania jest wytworzenie inhibitorów deacetylazy histonowej o wysokiej aktywności enzymatycznej i wykazujących również korzystne właściwości, takie jak aktywność komórkowa i zwiększona dostępność biologiczna, korzystnie dostępność biologiczna po podaniu doustnym i o niewielkich lub żadnych działaniach niepożądanych.
Rozwiązaniem dla opisanego powyżej problemu są nowe związki według wynalazku. Związki różnią się budową od związków znanych w dziedzinie.
Związki według wynalazku wykazują in vitro doskonałą aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową. Związki te wykazują korzystne właściwości w odniesieniu do aktywności komórkowej i specyficzne właściwości w odniesieniu do hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2 (zdolność do indukcji p21). Związki według wynalazku wykazują dobrą trwałość metaboliczną
PL 213 783 B1 i dużą dostępność biologiczną, a bardziej szczegółowo wykazują dostępność biologiczną po podaniu doustnym.
Wynalazek dotyczy podstawowej pochodnej piperydyny lub piperazyny, związku o wzorze (I),
w którym to wzorze n oznacza 0 lub 1 i gdy n=0 to występuje bezpośrednie wiązanie;
Q oznacza :
X oznacza atom azotu lub
Y oznacza atom azotu lub
Z oznacza atom azotu lub
R1 oznacza -C(O)NH(OH) lub -NHC(O)C1-6alkanodiylo-SH;
2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitro;
3
R3 oznacza C1-6alkil, aryloC2-6alkenodiyl, furanylokarbonyl, naftalenylokarbonyl, C1-6alkiloaminokarbonyl, aminosulfonyl, di(C1-6alkilo)aminosulfonyloaminoC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-12alkilosulfonyl, di(C1-6alkilo)aminosulfonyl, trifluorowcoC1-6alkilosulfonyl, di(arylo)C1-6alkilokarbonyl, tiofenyloC1-6alkilokarbonyl, pirydynylokarbonyl lub aryloC1-6alkilokarbonyl;
R4 oznacza atom wodoru;
gdy R3 i R4 występują przy tym samym atomie węgla, R3 i R4 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-C(O)-NH-CH2-NR10- (a-1);
w którym R10 oznacza aryl;
gdy R3 i R4 występują na sąsiadujących atomach węgla, R3 i R4 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze =CH-CH=CH-CH= (b-1);
zdefiniowany powyżej aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-6alkoksyl;
i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym n oznacza 1; Q oznacza !
Z oznacza atom azotu; R1 oznacza -C(O)NH(OH); R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza naftalenylokarbonyl, C1-12alkilosulfonyl lub di(arylo)C1-6alkilokarbonyl; i R4 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany ze związków nr 18, nr 5 i nr 24 o wzorach
PL 213 783 B1
Α<Ή> | ”^I-OB | °\ | N' li /N\J | 0 '^Υ^^'Ν'χ0^Η H rr | ||
γγγ | ||||||
Związek nr 18 | Związek | nr 5 | ||||
o | 0 JU°. ^N XH | |||||
X | ||||||
Związek nr 24 |
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) jako leku.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związku o wzorze (I-a), w którym n, Q, X, Y, Z, 2 3 4
R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, który według wynalazku polega na tym, że związek pośred2 3 4 ni o wzorze (II), w którym n, Q, X, Y, Z, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, korzystnie, kwasem trifluorooctowym, z wytworzeniem kwasu hydroksamo-
Określenie „inhibitor deacetylazy histonowej lub „inhibitor histonowej deacetylazy stosuje się do identyfikacji związku, który jest zdolny do współdziałania z deacetylazą histonową i hamowania jej aktywności, a dokładniej aktywności enzymatycznej. Hamowanie enzymatycznej aktywności deacetylazy histonowej oznacza zmniejszenie zdolności deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu. Korzystnie, takie hamowanie jest specyficzne, tzn. inhibitor deacetylazy histonowej zmniejsza zdolność deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu, przy stężeniu mniejszym niż stężenie inhibitora, które jest niezbędne do uzyskania pewnego innego, niepokrewnego efektu biologicznego.
PL 213 783 B1
Stosowane w powyższych definicjach oraz poniżej określenie atom fluorowca odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4alkil określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; C1-6alkil obejmuje C1-4alkil i jego wyższe homologi, mające 5 do 6 atomów węgla, takie jak np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl itp.; C1-6alkanodiyl określa dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak np. metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl i ich rozgałęzione izomery, takie jak 2-metylopentanodiyl, 3-metylopentanodiyl, 2,2-dimetylobutanodiyl, 2,3-dimetylobutanodiyl itp.; trifluorowcoC1-6alkil określa C1-6alkil zawierający trzy identyczne lub różne podstawniki fluorowcowe np. trifluorometyl; C2-6alkenodiyl określa dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione rodniki węglowodorowe, zawierające jedno wiązanie podwójne i mające od 2 do 6 atomów węgla, takie jak np. etenodiyl, 2-propenodiyl, 3-butenodiyl, 2-pentenodiyl, 3-pentenodiyl, 3-metylo-2-butenodiyl, itp.; i aminoaryl określa aryl podstawiony przez amino.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i z zasadami. Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie aktywne, nietoksyczne formy soli addycyjnych z kwasem, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które mają właściwości zasadowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, traktując powyższy związek w formie zasadowej odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe jak np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; azotowy; fosforowy itp. kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, trifluorooctowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (np. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloaminosulfonowy, salicylowy, p-amino-salicylowy, pamowy, tzn. 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy), itp. kwasy.
Związki o wzorze (I), które mają właściwości kwasowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami, traktując powyższe związki w formie kwasowej odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp., sole z organicznymi zasadami jak np. benzatyna, N-metylo-D-glukamina, sole hydrabaminowe, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna itp.
Związki według wynalazku mogą tworzyć „stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), tj. związki, które przy takich samych atomach mają taką samą sekwencję wiązań, lecz różnią się trójwymiarowymi strukturami, które są niezmienne, a które mogą występować dla związków o wzorze (I). O ile nie wymieniono tego lub wskazano tego inaczej, chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, które związek może posiadać. Powyższa mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery o podstawowej budowie cząsteczki wymienionego związku.
Związki według wynalazku mogą tworzyć formy N-tlenkowe związków o wzorze (I), które obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku, szczególnie te N-tlenki, w których jeden lub więcej atomów azotu piperydyny, piperazyny lub grupy pirydazynylowej występują w stanie N-utlenienia.
Niektóre ze związków o wzorze (I) mogą także występować w ich formach tautomerycznych.
W przypadku każdego zastosowania, określenie „związki o wzorze (I)” obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Stosowane określenia „deacetylaza histonowa” i „HDAC” odnoszą się do dowolnego enzymu z rodziny, usuwającego grupy acetylowe z grup ε-aminowych reszty przy N-końcu histonu. Jeśli z kontekstu nie wynika inaczej, termin „histon” odnosi się do dowolnego białka histonowego, w tym H1, H2A, H2B, H3, H4 i H5, pochodzącego z dowolnego gatunku. Ludzkie białka HDAC lub produkty genowe, obejmują między innymi HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 i HDAC-10. Deacetylaza histonowa może także pochodzić ze źródła pierwotniakowego lub grzybicznego.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć typowymi metodami. Ogólną metodę syntezy przedstawiono przykładowo:
1
a) kwasy hydroksamowe o wzorze (I), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH), w odniesieniu do powyższych związków określonych wzorem (I-a), można wytworzyć poddając związek pośredni
PL 213 783 B1 o wzorze (II) reakcji z odpowiednim kwasem takim jak np. kwas trifluorooctowy. Powyższą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. metanol.
b) związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (III) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV) w obecności odpowiednich reagentów, takich jak monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (EDC) i 1-hydroksy-1H-benzotriazol (HOBT). Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina DCM i THF.
(II)
c) związki pośrednie o wzorze (III) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (V) reakcji z odpowiednią zasadą taką jak NaOH w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak etanol.
Związki o wzorze (I) można także dogodnie wytworzyć, stosując techniki syntezy w fazie stałej. Na ogół, synteza w fazie stałej wymaga przeprowadzenia syntezy z zastosowaniem związku pośredniego na nośniku polimerowym. Ten związek pośredni na nośniku polimerowym można następnie wykorzystywać w wielu etapach syntezy. Po każdym etapie, w celu usunięcia zanieczyszczeń, żywicę przesącza się i wielokrotnie przemywa różnymi rozpuszczalnikami. W każdym etapie żywicę można rozdzielić, aby w następnym etapie reagowała z różnymi związkami pośrednimi, umożliwiając syntezę wielu związków. Po ostatnim etapie żywicę traktuje się reagentem lub przeprowadza się oderwanie żywicy od próbki związku. Bardziej szczegółowe wyjaśnienie technik stosowanych w chemii fazy stałej opisano np. w „The Combinatorial Index” (B. Bunin, Academic Press) i Novabiochem 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland), obie publikacje wprowadzono tu na zasadzie odsyłacza.
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mogą mieć co najmniej jedno centrum stereogeniczne i może ono występować w konfiguracji R lub S.
PL 213 783 B1
Wytworzone powyżej opisanymi sposobami związki o wzorze (I) są na ogół racemicznymi mieszaninami enancjomerów, które można rozdzielać następującymi metodami znanymi w dziedzinie. Racemiczne związki o wzorze (I) na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym przekształca się w odpowiednią stałą formę diastereomeryczną. Powyższe stałe formy diastereomeryczne rozdziela się później, np. metodą krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej i enancjomery uwalnia się potem działając ługiem. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) wykorzystuje metodę chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Takie czyste stereochemiczne formy izomeryczne mogą także pochodzić z czystych stereochemicznych form izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to związek syntetyzuje się metodami stereospecyficznymi. W tych metodach korzystnie wykorzystuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mają wartościowe właściwości farmakologiczne, wykazując efekt hamowania deacetylazy histonowej (HDAC).
Ze względu na korzystne właściwości farmakologiczne związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania nieprawidłowej proliferacji komórkowej, w tym komórek transformowanych, przez podawanie w skutecznej ilości związku według wynalazku. Nieprawidłowa proliferacja komórek oznacza proliferację niezależną od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata hamowania kontaktowego). Mechanizmy te obejmują hamowanie rozrostu guza zarówno bezpośrednie na drodze wywołania zahamowania rozrostu, końcowego różnicowania i/lub apoptozy komórek nowotworu i pośrednie na drodze hamowania neowaskularyzacji guzów.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania rozrostu guza przez podawanie pacjentowi w skutecznej ilości związku według wynalazku, np. ssakowi (a dokładniej człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia. Przykłady guzów, których rozrost można hamować obejmują między innymi, rak płuca (np. gruczolakorak a w tym niedrobnokomórkowy rak płuca), nowotwory trzustki (np. rak trzustki taki jak np. rak części wydzielniczej trzustki), nowotwory okrężnicy (np. nowotwory jelita grubego, takie jak np. gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), rak prostaty włącznie z zaawansowanym stadium choroby, nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia Iimfoidalnego (np. ostra białaczka limfocytarna, chłoniak z komórek B, chłoniak Burkitt'a), białaczki szpikowe (np. ostra białaczka szpikowa (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), guzy pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsaki i mięśniakomięsaki prążkowane), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), nowotwory sutka (np. zaawansowane stadia nowotworów sutka), rak nerki, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórka.
Związek według wynalazku można stosować do innych celów terapeutycznych, np.: a) uwrażliwienia guzów na radioterapię przez podawanie związku według wynalazku przed, podczas lub po napromienianiu guza w celu zwalczenia raka;
b) leczenia zwyrodnień stawów i patologii układu kostnego, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, młodzieńcze zapalenie stawów, dna, zapalenie wielu stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie kręgosłupa i rumieniowaty toczeń układowy;
c) hamowania proliferacji komórek mięśni gładkich obejmującej naczyniowe zaburzenia proliferacyjne, miażdżycę naczyń i restenozę;
d) leczenia stanów zapalnych i schorzeń skórnych, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, alergiczny nieżyt nosa, reakcja przeszczep przeciwko biorcy, zapalenie spojówek, astma, ARDS, choroba Behcet'a, odrzucenie przeszczepu, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, łysienie plackowate, twardzina, wysypka, egzema, zapalenie skórno-mięśniowe, trądzik, cukrzyca, rumieniowaty toczeń układowy, choroba Kawasaki, stwardnienie rozsiane, rozedma, zwłóknienie torbielowate i przewlekłe zapalenie oskrzeli;
e) leczenia endometriozy, włókniakomięśniaków gładkich macicy, krwawienia z macicy z powodu zaburzeń czynnościowych i hiperplazji śluzówki macicy;
f) leczenia waskularyzacji gałkowej w tym waskulopatii z wpływem na naczynia siatkówki i naczyniówki;
g) leczenia zaburzenia czynności serca;
h) hamowania stanów z występującym upośledzeniem układu immunologicznego jak np. zwalczanie infekcji HIV;
i) leczenia zaburzenia czynności nerek;
PL 213 783 B1
j) hamowania zaburzeń wydzielania wewnętrznego;
k) hamowania zaburzenia w procesie glukoneogenezy;
l) leczenia neuropatologii np. choroby Parkinsona lub neuropatologii prowadzącej do zaburzenia poznawczego, np. choroby Alzheimera lub chorób neuronalnych związanych z poliglutaminą;
m) hamowania patologii nerwowo-mięśniowej, np. stwardnienia zanikowego bocznego;
n) leczenia zaniku mięśni kręgosłupa;
o) leczenia innych stanów patologicznych dających się leczyć poprzez nasilenie ekspresji genu;
p) wspomagania terapii genowej.
Zatem, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I) do zastosowania jako lek oraz zastosowanie tych związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia jednego lub więcej spośród wymienionych powyżej stanów.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą posiadać cenne właściwości diagnostyczne takie, że można je stosować do wykrywania lub identyfikacji HDAC w próbce biologicznej, w tym określenia powstawania kompleksu znakowanego związku i HDAC.
Sposoby wykrywania lub identyfikacji mogą opierać się na zastosowaniu związków znakowanych z zastosowaniem środków znakujących takich jak radioizotopy, enzymy, substancje fluorescena oc Ί ΛΑ cyjne, substancje świecące itp. Przykłady radioizotopów obejmują 125I, 131I, 3H i 14C. Enzymy można zazwyczaj wykryć sprzęgając je z odpowiednim substratem, który z kolei katalizuje wykrywalną reakcję. Przykłady takich obejmują, np. beta-galaktozydazę, beta-glukozydazę, zasadową fosfatazę, peroksydazę i dehydrogenazę jabłczanową, korzystnie peroksydazę chrzanową. Substancje świecące obejmują, np. luminol, pochodne luminolu, lucyferynę, ekworynę i lucyferazę.
Próbki biologiczne można zdefiniować jako tkankę ciała lub płyny fizjologiczne. Przykłady płynów fizjologicznych obejmują płyn mózgowo-rdzeniowy, krew, osocze, surowicę, mocz, plwocinę, ślinę itp.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku można komponować w różne postacie farmaceutyczne do podawania.
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, konkretny związek w skutecznej ilości, w formie soli addycyjnej z zasadą lub kwasem - substancję czynną łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele postaci zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne występowały w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, lub poprzez zastrzyk parenteralny. Przykładowo, przy przygotowywaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, tj. płynnych preparatów do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, można stosować dowolne spośród typowych mediów farmaceutycznych, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp.; natomiast w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek stosuje się nośniki stałe, takie jak, skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające, itp.
Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną jednostkową postacią dawkowania, w przypadku której oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnikiem będzie zazwyczaj jałowa woda, co najmniej w dużej części, chociaż mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można wytworzyć np. roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztwór glukozy. Można wytwarzać także zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnej własności w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wykazują znaczącego niepożądanego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie doskórne i/lub mogą być pomocne w przygotowywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. w postaci opatrunku przezskórnego, w postaci preparatu do nakraplania lub w postaci maści.
Szczególnie korzystne jest przygotowanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania ze względu na łatwość podawania i jednolitość dawki. Stosowany w opisie i zastrzeżeniach patentowych termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji czynnej, obliczonej w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jedPL 213 783 B1 nostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki rowkowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, porcje preparatu wielkości łyżeczki do herbaty, porcje preparatu wielkości łyżki stołowej itp. i ich oddzielone wielokrotności.
Fachowcy w dziedzinie z łatwością określą skuteczną ilość opierając się na wynikach testu przedstawionego poniżej. Na ogół uznaje się, że terapeutycznie skuteczna ilość wynosiłaby od 0,05 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała i w szczególności od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Odpowiednie może być zastosowanie wymaganej dawki leku w dwóch, trzech, czterech lub więcej poddawkach w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Takie poddawki można komponować jako jednostkowe postacie dawkowania, np. zawierające 5 do 500 mg a w szczególności 10 mg do 500 mg substancji czynnej na jednostkową postać dawkowania.
Związki według wynalazku można komponować w postaci kombinacji inhibitora HDAC z innym środkiem przeciwnowotworowym, szczególnie do zastosowania jako lek, dokładniej w leczeniu raka lub chorób pokrewnych.
W celu leczenia powyższych stanów, korzystne może być stosowanie związków według wynalazku w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkami leczniczymi, dokładniej, innymi środkami przeciwnowotworowymi. Przykłady środków przeciwnowotworowych obejmują takie jak:
koordynacyjne związki platyny np. cisplatyna, karboplatyna lub oksaliplatyna;
taksany np. paklitaksel lub docetaksel;
inhibitory topoizomerazy I takie jak kamptotecyny np. irinotekan lub topotekan;
inhibitory topoizomerazy II takie jak przeciwnowotworowe pochodne podofilotoksyny np. etopozyd lub tenipozyd;
- przeciwnowotworowe alkaloidy vinca np. winblastyna, winkrystyna lub winorelbina; przeciwnowotworowe pochodne nukleozydów np. 5-fluorouracyl, gemcytabina lub kapecytabina;
- środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik np. cyklofosfamid, chlorambucil, karmustyna lub lomustyna; przeciwnowotworowe pochodne antracykliny np. daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyna lub mitoksantron; przeciwciała HER2 np. trastuzumab;
- antagoniści receptora estrogenowego lub selektywne modulatory receptora estrogenowego np. tamoksyfen, toremifen, droloksyfen, Faslodex lub raloksyfen;
- inhibitory aromatazy, takie jak eksemestan, anastrozol, letrozol i worozol;
- środki różnicujące, takie jak retinoiay, witamina D i środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) np. Accutane;
- inhibitory metylotransferazy DNA np. azacytydyna;
- inhibitory kinazy np. flawoperydol, mezylan imatynibu lub gefitinib;
- inhibitory farnezylotransferazy; lub
- inne inhibitory HDAC.
Stosowany tu termin „związek koordynacyjny platyny oznacza dowolny hamujący proliferację komórek guza związek koordynacyjny platyny z platyną w formie jonu.
Termin „taksany oznacza klasę związków posiadającą układ pierścieniowy taksanu i pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z pewnych gatunków cisa (Taxus).
Stosowany tu termin „inhibitory topizomerazy oznacza enzymy zdolne zmienić topologię DNA w komórkach eukariotycznych. Mają one podstawowe znaczenie dla istotnych funkcji komórkowych i proliferacji komórki. W komórkach eukariotycznych występują dwie klasy topoizomeraz, mianowicie typ I i typ II. Topoizomeraza I jest monomerycznym enzymem o masie cząsteczkowej w przybliżeniu 100000. Enzym wiąże się z DNA i powoduje przejściowe zerwanie jednej nici, rozplata podwójną helisę (lub umożliwia jej rozplecenie) po czym, przed odłączeniem się od nici DNA, łączy ponownie zerwane fragmenty. Topoizomeraza II ma podobny mechanizm działania pociągający za sobą powstawanie pęknięć w nici DNA lub wytwarzanie wolnych rodników.
Stosowany tu termin „kamptotecyny oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej kamptotecyny, która jest nierozpuszczalnym w wodzie alkaloidem pochodzącym z chińskiego drzewa Camptothecin acuminata i indyjskiego drzewa Nothapodytes foetida.
Stosowany tu termin „podofilotoksyny oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej podofilotoksyny, którą ekstrahuje się z mandragory.
Stosowany tu termin „przeciwnowotworowe alkaloidy vinca oznacza związki pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z barwinka (Vinca rosea).
Termin „środki alkilujące obejmuje zróżnicowaną grupę środków chemicznych o wspólnej właściwości takiej, że wydajnie dołączają, w warunkach fizjologicznych, grupy alkilowe do makrocząste10
PL 213 783 B1 czek o podstawowej funkcji biologicznej takich jak DNA. Tak jak większość ważniejszych środków takich jak iperyty azotowe i nitrozomoczniki, aktywne grupy alkilujące wytwarzane są in vivo w wyniku złożonych reakcji rozkładu, z których niektóre są reakcjami enzymatycznymi. Najważniejszą funkcją farmakologiczną środków alkilujących jest zakłócanie fundamentalnych mechanizmów związanych z proliferacją komórkową w szczególności syntezy DNA i podziału komórki. Zdolność środków alkilujących do upośledzania funkcji i spójności DNA w szybko proliferujących tkankach stanowi podstawę ich zastosowania terapeutycznego i wielu właściwości toksycznych.
Termin „przeciwnowotworowe pochodne antracykliny obejmuje antybiotyki otrzymane z grzyba Strep, peuticus var. caesius i ich pochodnych, charakteryzujące się tym, że posiadają pierścień tetracyklinowy z nietypowym cukrem, daunozaminą, przyłączonym poprzez wiązanie glikozydowe.
Wykazano, że amplifikacja ludzkiego białka receptora 2 naskórkowego czynnika wzrostu (HER 2) w komórkach pierwotnego raka sutka jest skorelowana ze złym rokowaniem klinicznym dla pewnych pacjentów. Trastuzumab jest silnie oczyszczonym pochodzącym ze zrekombinowanego DNA humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG1 kappa, które łączy się z wysokim powinowactwem i specyficznością z domeną pozakomórkową receptora HER2.
Wiele nowotworów sutka posiada receptory estrogenowe i estrogen może stymulować rozrost tych guzów. Stosowane tu terminy „antagoniści receptora estrogenowego i „selektywne modulatory receptora estrogenowego oznaczają konkurencyjne inhibitory wiązania estradiolu z receptorem estrogenowym (ER). Selektywne modulatory receptora estrogenowego, wiążąc się z ER indukują zmianę trójwymiarowej struktury receptora, hamując jego wiązanie z fragmentem DNA wrażliwym na estrogen (ERE).
U kobiet po menopauzie, głównym źródłem krążącego estrogenu jest estrogen powstający w wyniku konwersji przez aromatazę w tkankach obwodowych androgenów nadnerczowych i jajnikowych (androstenodion i testosteron) do estrogenów (estron i estradiol). Pozbawienie organizmu estrogenu na skutek hamowania lub inaktywacji aromatazy jest skutecznym i selektywnym sposobem leczenia niektórych pacjentek po menopauzie z nowotworami sutka zależnymi od hormonów.
Stosowany tu termin „środek przeciwestrogenowy obejmuje nie tylko antagonistów receptora estrogenowego i selektywnych modulatorów receptora estrogenowego lecz także inhibitory aromatazy jak to omówiono powyżej.
Termin „środki różnicujące obejmuje związki, które mogą w różny sposób hamować proliferację komórkową i indukować różnicowanie. Wiadomo, że witamina D i retinoidy odgrywają główną rolę w regulacji proliferacji i różnicowania wielu prawidłowych i złośliwych typów komórek. Środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) zwiększają poziom endogennych kwasów retynowych hamując katabolizm kwasów retynowych, w którym pośredniczy cytochrom P450.
Pośród najpowszechniejszych nieprawidłowości powodujących u człowieka powstawanie nowotworu są zmiany w metylacji DNA. Nadmierna metylacja promotorów wybranych genów wiąże się zazwyczaj z inaktywacją tych genów. Stosowany tu termin „inhibitory metylotransferazy DNA oznacza związki działające na drodze hamowania farmakologicznego metylotransferazy DNA i ponownej aktywacji ekspresji genów supresorowych guza.
Termin „inhibitory kinazy obejmuje silne inhibitory kinaz zaangażowane w cykl komórkowy i programowaną śmierć komórki (apoptoza).
Stosowany tu termin „inhibitory farnezylotransferazy obejmuje związki zaprojektowane tak, aby zapobiegały dołączeniu grupy farnezylowej do Ras i innych białek wewnątrzkomórkowych. Wykazano, że mają one wpływ na proliferację i przeżywalność złośliwych komórek.
Termin „inne inhibitory HDAC obejmuje między innymi:
krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe np. maślan, 4-fenylomaślan lub kwas walproinowy; kwasy hydroksamowe np. anilid kwasu suberoilohydroksamowego (SAHA), biarylohydroksamian A-161906, bicykliczne arylo-N-hydroksykarboksyamidy, piroksamid, CG-1521, PXD-101, kwas sulfonoamidohydroksamowy, LAQ-824, trichostatyna A (TSA), oxamflatin, scriptaid, kwas m-karboksycynamonowy, kwas bishydroksamowy, lub trapoxin- analog kwasu hydroksamowego;
cykliczne tetrapeptydy np. trapoxin, apidycyna lub depsipeptide;
- benzamidy np. MS-275 lub CI-994, lub
- depudecin.
W celu leczenia raka można pacjentowi podawać związki według wynalazku, jak to opisano powyżej, w połączeniu z napromienianiem. Napromienianie oznacza stosowanie promieniowania jonizującego, a w szczególności promieniowania gamma, zwłaszcza emitowanego przez akceleratory
PL 213 783 B1 liniowe lub przez radionuklidy, które znajdują dziś powszechne zastosowanie. Napromienianie guza przy zastosowaniu radionuklidów może być zewnętrzne lub wewnętrzne.
Wyżej omówione kombinacje znajdują zastosowanie w terapii np. w celu hamowania proliferacji komórek guza.
Inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można podawać jednocześnie (np. w kompozycjach oddzielnych lub jednostkowych) lub kolejno w dowolnej kolejności. W drugim przypadku, dwa związki będą podawane przez okres czasu, w ilości i sposobem wystarczającym do zapewnienia osiągnięcia efektu korzystnego lub synergistycznego. Należy rozumieć, że korzystny sposób, kolejność podawania, odpowiednie ilości dawek i reżimy dla każdego składnika kombinacji będą zależały od konkretnego, podawanego innego środka leczniczego i inhibitora HDAC, sposobu ich podawania, konkretnego typu leczonego guza i konkretnego leczonego pacjenta. Fachowcy w dziedzinie, stosując typowe metody mogą, wykorzystując zamieszczone tu informacje, łatwo określić optymalny sposób, kolejność podawania, ilości dawek oraz reżim.
Związek koordynacyjny platyny korzystnie podaje się w dawce 1 do 500 mg na metr kwadratowy
2 2 (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 400 mg/m2, konkretnie dla cisplatyny w dawce około 75 mg/m2 2 i dla karboplatyny w dawce około 300 mg/m2 na przebieg leczenia.
2
Taksan korzystnie podaje się w dawce 50 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni 22 ciała, np. 75 do 250 mg/m2, konkretnie dla paklitakselu w dawce około 175 do 250 mg/m2 i dla doce2 takselu w dawce około 75 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
2
Kamptotecynę korzystnie podaje się w dawce 0,1 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) po22 wierzchni ciała, np. 1 do 300 mg/m2, konkretnie dla irinotekanu w dawce około 100 do 350 mg/m2 i dla 2 topotekanu w dawce około 1 do 2 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną podofilotoksyny korzystnie podaje się w dawce 30 do 300 mg 22 na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 250 mg/m2, konkretnie dla etopozydu 22 w dawce około 35 do 100 mg/m2 i dla tenipozydu w dawce około 50 do 250 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworowy alkaloid vinca korzystnie podaje się w dawce 2 do 30 mg na metr kwadra22 towy (mg/m2) powierzchni ciała, konkretnie dla winblastyny w dawce około 3 do 12 mg/m2, dla winkry22 styny w dawce około 1 do 2 mg/m2 i dla winorelbiny w dawce około 10 do 30 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną nukleozydu korzystnie podaje się w dawce 200 do 2500 mg na 22 metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 700 do 1500 mg/m2, konkretnie dla 5-FU w dawce 22
200 do 500 mg/m2, dla gemcytabiny w dawce około 800 do 1200 mg/m2 i dla kapecytabiny w dawce 2 około 1000 do 2500 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik korzystnie podaje się w dawce 100 22 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 120 do 200 mg/m2, konkretnie dla cy2 klofosfamidu w dawce około 100 do 500 mg/m2, dla chlorambucilu w dawce około 0,1 do 0,2 mg/kg, 22 dla karmustyny w dawce około 150 do 200 mg/m2 i dla lomustyny w dawce około 100 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną antracykliny korzystnie podaje się w dawce 10 do 75 mg na 22 metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 15 do 60 mg/m2, konkretnie dla doksorubicyny 22 w dawce około 40 do 75 mg/m2, dla daunorubicyny w dawce około 25 do 45 mg/m2 i dla idarubicyny 2 w dawce około 10 do 15 mg/m2 na przebieg leczenia.
2
Trastuzumab korzystnie podaje się w dawce 1 do 5 mg na metr kwadratowy (mg/m2) po2 wierzchni ciała, szczególnie 2 do 4 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środek przeciwestrogenowy korzystnie podaje się w dawce około 1 do 100 mg na dzień zależnie od konkretnego środka i leczonego stanu. Tamoksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce 5 do 50 mg, korzystnie 10 do 20 mg dwa razy dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Toremifen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Anastrozol korzystnie podaje się doustnie w dawce około 1 mg raz dziennie. Droloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 20-100 mg raz dziennie. Raloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie. Eksemestan korzystnie podaje się doustnie w dawce około 25 mg raz dziennie.
Dawki te można podawać np. jednokrotnie, dwukrotnie lub więcej razy w trakcie leczenia, które może być powtarzane np. co 7, 14 , 21 lub 28 dni.
PL 213 783 B1
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, składniki kombinacji do podawania według wynalazku, tj. inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można komponować w różne postacie farmaceutyczne. Składniki można komponować oddzielnie w osobnych kompozycjach farmaceutycznych lub w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej oba składniki.
Produkt obejmujący jako pierwszą substancję czynną inhibitor HDAC według wynalazku i jako drugą substancję czynną środek przeciwnowotworowy, w postaci preparatu łączonego do jednoczesnego, może być stosowany do oddzielnego lub kolejnego zastosowania w leczeniu pacjentów cierpiących na raka.
Część doświadczalna
Następujące przykłady podano dla ilustracji. „BSA oznacza surowicę albuminy bydlęcej, „DCM oznacza dichlorometan, „DIEA oznacza diizopropyloetyloaminę, „DMF oznacza dimetyloformamid, „DMSO oznacza dimetylosulfotlenek, „EtOAc oznacza octan etylu, „Fmoc oznacza fluorenylometoksykarbonyl, „Hepes oznacza kwas 4-(-2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy, „HOBT oznacza 1-hydroksy-1H-benzotriazol, „MeOH oznacza metanol, „PyBop oznacza heksafluorofosforan benzotriazol-1-ylo-oksy-tris-pirolidynofosfoniowy, „PyBrOP oznacza heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy, „TEA oznacza trietyloaminę, „TFA oznacza kwas trifluorooctowy „THF oznacza tetrahydrofuran, ExtrelutTM jest produktem firmy Merck KgaA, Darmstadt, Niemcy i jest to krótka kolumna zawierająca ziemię okrzemkową.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
a) Wytwarzanie
Do roztworu węglanu potasu (0,18 mola) i estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,082 mola) w acetonitrylu (czysty do analiz) (135 ml) dodano stopniowo roztwór 1-(fenylometylo)piperazyny (0,068 mola) w acetonitrylu (czysty do analiz) (135 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania przez noc. Dodano DCM (400 ml), wodę (300 ml) i warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (28 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 15,1 g związku pośredniego 1.
b) Wytwarzanie
związek pośredni 2
PL 213 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 1 (0,03 mola) w EtOH (250 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C, stosując Pd/C 10% (2 g) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/(MeOH/NH3) 90/10). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 6,8 g (powyżej 96%) związku pośredniego 2.
c) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 2 (0,0012 mola) i TEA (0,0017 mola) w DCM (1 ml), w temperaturze 5°C, utrzymując przepływ azotu, dodano roztwór chlorku dimetylosulfamoilu (0,0015 mola) w DCM (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym dodano 10% węglan potasu. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (0,69 g) rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,64 g (73%) związku pośredniego 3, temperatura topnienia 193°C.
P r z y k ł a d A2 Wytwarzanie
Do roztworu 4-piperydynometanoaminy (0,0868 mola) i węglanu potasu (0,0434 mola) w acetonitrylu (200 ml), w temperaturze 10°C, utrzymując przepływ azotu, dodano kroplami roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0434 mola) w acetonitrylu (100 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (14,18 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20-45 Lim) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 do 80/20/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 3,7 g (32%) związku pośredniego 4.
P r z y k ł a d A3
a) Wytwarzanie
związek pośredni 5
PL 213 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 2 (0,0002 mola), chlorku a-fenylobenzenoacetylu (0,0003 mola) i morfolinometylo-PS jako substancji wychwytującej (dostawca Novabiochem numer katalogowy 01-64-0171: morfolinometylopolistyren HL (200-400 mesh), 2% diwinylobenzen) (0,150 g) w DCM (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, następnie dodano tris-(2-aminoetylo)aminę-PS jako substancję wychwytującą (dostawca Novabiochem numer katalogowy 01-64-0170: tris-(2-aminometylo)amina polistyren HL (200-400 mesh), 1% diwinylobenzen) (0,150 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 4 godziny. Substancje wychwytujące odsączono, przemyto DCM i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek pośredni 5.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,0003 mola) w wodorotlenku sodu 1N (1,5 ml), THF (4 ml) i MeOH (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, następnie mieszaninę reakcyjną zobojętniono HCl (1,5 ml, 1N). Mieszaninę przesączono przez Extrelut™ NT (dostawca: Merck) i osuszono, utrzymując przepływ azotu z uzyskaniem związku pośredniego 6.
c) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 6 (0,0003 mola), HOBT-6-karboksyamidometylo-PS jako substancji wychwytującej (0,200 g; Novabiochem nr kat. 01-64-0425) i N,N-dimetylo-4-pirydynaminy (0,00015 mola) w DCM/DMF (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie dodano N,N-metanotetraylobis-2-propanoaminę (0,070 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 4 godziny. Żywicę przemyto 3 razy DCM, 3 razy DMF i ponownie 3 razy DCM oraz 3 razy DMF, a na koniec 6 razy DCM. Dodano roztwór O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,00026 mola) w DCM (5 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 20 godzin, następnie dodano metyloizocyjanian przyłączony do PS (dostawca Novabiochem numer katalogowy 01-64-0289: metyloizotiocyjanian polistyrenu HL (200-400 mesh), 2% diwinylobenzen) (0,150 g) i mieszaninę wytrząsano przez 4 godziny. Substancje wychwytujące odsączono, przemyto 2 razy DCM i wykorzystując przesącz uzyskano związek pośredni 7.
PL 213 783 B1
B. Wytwarzanie związków końcowych P r z y k ł a d B1
N-Fmoc-hydroksyloamino 2-chlorotritylo-żywicę (Novabiochem, 01-64-0165) odbezpieczono stosując 50% piperydynę w DMF (temperatura pokojowa, 24 godziny). Żywicę przemyto kilkakrotnie 1
DCM i DMF oraz spęczniono w DMF. W jednej części dodano dwa równoważniki kwasu1, PyBrOP i 4 równoważniki DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez 24 godziny, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto kilkakrotnie DCM i DMF. Żywicę spęczniono w DMF zawierającym 2 równoważniki aminy, wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto DCM i DMF. Do żywicy spęcznionej DMF z 4 równoważnikami TEA w jednej części dodano chlorek arylosulfonylu (2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, ciecz odprowadzono oraz żywicę przemyto DCM i DMF. Końcowy produkt rozerwano działając 5% TFA w DCM, zanalizowano metodą HPLC i MS i odparowano we wstępnie zważonych rurkach testowych.
1 1. W przeliczeniu na obsadzenie żywicy.
Dla ilustracji celów wynalazku załączono schemat.
P r z y k ł a d B2
N-Fmoc-hydroksyloamino 2-chlorotritylo-żywicę (Novabiochem, 01-64-0165) odbezpieczono 12 stosując 50% piperydynę w DMF (temperatura pokojowa, 24 godziny)1. Żywicę przemyto2 kilka razy DCM i DMF i spęczniono w DMF. Dwa równoważniki kwasu3, PyBrOP4 i 4 równoważniki DIEA dodano w jednej części. Mieszaninę wytrząsano przez 24 godziny, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto kilkakrotnie DCM i DMF. Żywicę spęczniono w DMF zawierającym 2 równoważniki aminy, wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto DCM i DMF. Końcowy produkt rozerwano działając 5% TFA w DCM, zanalizowano metodą HPLC i MS oraz odparowano we wstępnie zważonych rurkach testowych.
1 1. Według pewnego przykładu stosowano związek 1, karboksymetanotiol 4-metoksytritylożywica (Novabiochem, 01-64-0238).
2 2. W pewnych przypadkach, w różnych procedurach przemywania związku 1 stosowano również MeOH.
3 3. W przeliczeniu na obsadzenie żywicy.
4. W pewnych przypadkach PyBrOP zastąpiono przez PyBOP związek 1.
P r z y k ł a d B3
N-Fmoc-hydroksyloamino 2-chlorotritylo-żywicę (Novabiochem, 01-64-0165) odbezpieczono 12 stosując 50% piperydynę w DMF (temperatura pokojowa, 24 godziny)1. Żywicę przemyto2 kilka razy DCM i DMF i spęczniono w DMF. Dwa równoważniki kwasu3, PyBrOP4 i 4 równoważniki DIEA dodano w jednej części. Mieszaninę wytrząsano przez 24 godziny, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto kilkakrotnie DCM i DMF. Żywicę spęczniono w DMF zawierającym 2 równoważniki aminy, wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto DCM i DMF. Trzy równoważniki kwasu, DIG i DIEA wytrząsano z żywicą przez noc w temperaturze pokojowej. Żywicę
PL 213 783 B1 odwodniono i przemyto DCM oraz DMF. Końcowy produkt rozerwano działając 5% TFA w DCM, zanalizowano metodą HPLC i MS i odparowano we wstępnie zważonych rurkach testowych.
P r z y k ł a d B4
a) Wytwarzanie
związek pośredni 8
Mieszaninę związku pośredniego 3 (0,0016 mola) i wodorotlenku sodu (0,0033 mola) w EtOH (6 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto EtOH i osuszono, uzyskując 0,59 g (poniżej 100%) soli sodowej związku pośredniego 8.
b) Wytwarzanie
Do mieszaniny soli sodowej związku pośredniego 8 (0,0016 mola), O-(tetrahyd ro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,0021 mola) i 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,0021 mola) w DCM/THF (10 ml), utrzymując przepływ azotu, dodano porcjami monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,0021 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w czasie weekendu. Dodano 10% węglan potasu. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (0,94 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując kromasil (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 ąm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,45 g, 65%) rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,422 g (61%) związku pośredniego 9, temperatura topnienia 183°C.
c) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 9 (0,0009 mola) w MeOH (10 ml) dodano kwas trifluorooctowy (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Osad
PL 213 783 B1 odsączono, przemyto DCM i osuszono, uzyskując 0,176 g (59%) związku 2, temperatura topnienia powyżej 260°C.
P r z y k ł a d B5
Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 2 (0,0019 mola) i sulfamidu (0,0021 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (5 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 dni. Dodano wodę. Mieszaninę odsączono i osuszono, uzyskując 0,51 g (83%) związku pośredniego 10, temperatura topnienia 192°C.
Związek pośredni 10 poddano obróbce analogicznej do opisanych przykładów [B4] z wytworzeniem 0,034 g (13%) związku 3, temperatura topnienia 212°C.
P r z y k ł a d B6
Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 4 (0,0057 mola) i TEA (0,0085 mola) w DCM (5 ml), w temperaturze 10°C, utrzymując przepływ azotu, dodano roztwór chlorku dimetylosulfamoilu (0,007 mola) w DCM (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z układu CH3CN/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,492 g (24%) związku pośredniego 11, temperatura topnienia 142°C. Związek pośredni 11 przetworzono według przykładu [B4], uzyskując 0,7 g (85%) związku 4, temperatura topnienia 182°C.
PL 213 783 B1
Mieszaninę związku pośredniego 7 (0,0003 mola) w kwasie octowym i kwas trifluorooctowy (5 ml, 5% w MeOH) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, następnie mieszaninę reakcyjną wysuszono w strumieniu powietrza, uzyskując związek 5.
P r z y k ł a d Β8
Mieszaninę związku pośredniego 2 (0,0025 mola), chlorku 2-naftalenokarbonylu (0,003 mola) i węglanu potasu (0,005 mola) w acetonitrylu (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,97 g (100%) związku pośredniego 12, temperatura topnienia 140°C. Związek pośredni 12 przetworzono według przykładu [B4], uzyskując 0,338 g (86%) związku 6, temperatura topnienia 130°C.
PL 213 783 B1
Tablica F-1 przedstawia związki wytworzone według powyższych przykładów. W tablicy stosuje się następujące skróty: Związek nr dotyczy numeru związku, przykład [Bn] dotyczy takiej samej metody jaką opisano w przykładach oznaczonych Bn, C2HF3O2 oznacza trifluorooctan. Pewne związki scharakteryzowano poprzez temperaturę topnienia (t.t.), inne związki scharakteryzowano poprzez
PL 213 783 B1 cd. tablicy F-1
Ó | 0^-o- O \>H |
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr 7; Przykład [B2]; ras. 412 | .C2HF3O2 (1:2), Związek nr 8; Przykład [B2]; ms. 383 |
HO^ NH 0 CA_^_AO- <-NAJ AJ | %r_o- ,y^oy \)H |
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr 9; Przykład [B2]; ms. 383 | .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 10; Przykład [B2]; ms. 361 |
0 ° y-t .;^<P \)H | Ηο^λ^ΖνΟΛκ N=O ,-/ o’z / |
.C2HF3O2 (1:1), Związek nr 11; Przykład [B2]; ms. 314 | .C2HF3O2 (1:1), Związek nr 12; Przykład [B3]; ms. 366 |
PL 213 783 B1 cd. tablicy F-1
PL 213 783 B1 cd. tablicy F-1
Λν?Λ \ | 0 >x | 0 F V» γΛ° | O-fM |
-F HN-OH | \-f HN-OH | ||
Numer Związku 21; | Przykład | Numer | Związku 22; Przykład |
[Bl] ; ms. 329 | [Bl]; ms. 354 | ||
0 | 0 | ||
r-,A.J ·νΟ | Η I A J HO 11 | zyU vU | |
(Γ^Τ^ιί^Ί | |||
Numer Związku 5; | Przykład | Numer | Związku 6; Przykład |
[B7] ; ms. | 418 | [B8] ; t.t. 130°C | |
N^ | 0 H | °\ | 0 >L a N Ή Xj ' |
k | H | ||
0 | 1] | ||
Numer Związku 23 | Przykład | Numer | Związku 24; Przykład |
[B7]; ms. | 348 | [B7]; ms. 378 |
PL 213 783 B1
Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro (patrz przykład C.1) służy do określenia hamowania aktywności enzymatycznej HDAC uzyskanej przy zastosowaniu związków o wzorze (I).
Aktywność komórkową związków o wzorze (I) określono na komórkach guza A2780, stosując test kolorymetryczny dla oceny toksyczności komórkowej lub przeżywalności (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63, 1983) (patrz przykład C.2).
Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym określa zdolność związku do pozostawania w roztworze wodnym po rozcieńczeniu (patrz przykład C.3).
Roztwory podstawowe DMSO rozcieńczono jednym buforem wodnym w 3 następujących po sobie etapach. Dla każdego rozcieńczenia mętność zmierzono stosując nefelometr.
Przenikalność leku określa jego zdolność do przechodzenia z jednego medium do lub poprzez inne. Specyficznie jego zdolność do przenikania poprzez błonę jelitową do strumienia krwi i/lub ze strumienia krwi do miejsca docelowego. Przenikalność (patrz przykład C.4) można zmierzyć wytwarzając unieruchomioną na filtrze sztuczną błonę złożoną z dwuwarstwy fosfolipidowej. W teście z wykorzystaniem unieruchomionej na filtrze sztucznej błony, przygotowuje się „sandwicz” zbudowaną z 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania i 96-studzienkowej płytki z filtrem, tak, aby każda złożona studzienka składała się z dwóch komór z roztworem donora na dnie i roztworem akceptora na górze, oddzielonych 125 ąm krążkiem mikrofiltra (pory wielkości 0,45 ąm), nasączonym 2% (wago24
PL 213 783 B1 wo/objętościowo) roztworem dioleoilfosfatydylocholiny w dodekanie, w warunkach takich, że z chwilą gdy układ kontaktuje się z wodnym roztworem buforu wewnątrz kanałów filtra powstają wielowarstwowe warstwy dwucząsteczkowe. Przenikalność związków poprzez tę sztuczną błonę zmierzono w cm/sekundę. Celem było określenie przenikania leków poprzez równoległą sztuczną błonę przy 2 różnych wartościach pH: 4,0 i 7,4. Wykrywanie związku przeprowadzono metodą spektrometrii UV przy optymalnej długości fal pomiędzy 250 a 500 nm.
Metabolizacja leków oznacza, że rozpuszczalny w tłuszczach związek ksenobiotyczny lub endobiotyczny ulega transformacji enzymatycznej do polarnego, rozpuszczalnego w wodzie i usuwalnego metabolitu (metabolitów). Głównym organem metabolizującym lek jest wątroba. Produkty metabolizacji są często mniej aktywne niż lek macierzysty lub nieaktywne. Jednakże, pewne metabolity mogą wykazywać zwiększoną aktywność lub działanie toksyczne. Zatem metabolizacja leku może obejmować zarówno procesy „detoksyfikacji i „toksyfikacji. Jednym spośród głównych układów enzymatycznych determinujących zdolność organizmu do radzenia sobie z lekami i środkami chemicznymi są monooksygenazy cytochromu P450, które są enzymami zależnymi od NADPH. Trwałość metaboliczną związków można określić in vitro posługując się ludzką tkanką w postaci subkomórkowej (patrz przykład C.5). Trwałość metaboliczną związków wyrażono tu jako % leku zmetabolizowanego po 15 minutach inkubacji tych związków z mikrosomami. Oznaczenie ilościowe związków wykonano metodą analizy LC-MS.
Białko p53 - supresor nowotworu, w odpowiedzi na uszkodzenie DNA aktywuje transkrypcyjnie wiele genów obejmujących gen WAF1/CIP1. Produkt genu WAF1 o wielkości 21 kDa znaleziono w kompleksie składającym się z cyklin, kinaz cyklinozależnych (CDK) i antygenu jądrowego proliferujących komórek (PCNA) w komórkach prawidłowych lecz nie w komórkach transformowanych i wydaje się, że jest on uniwersalnym inhibitorem aktywności CDK. Jedną konsekwencją wiązania z p21WAF1 i hamowania CDK jest zapobiegnięcie fosforylacji zależnej od CDK i późniejszej inaktywacji białka Rb, co ma zasadnicze znaczenie dla kontynuacji cyklu komórkowego. Indukcja p21WAF1 w odpowiedzi na kontakt komórek z inhibitorem HDAC jest zatem silnym i specyficznym wskaźnikiem hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2.
Zdolność związków do indukowania p21WAF1 zmierzono posługując się testem immunoenzymatycznym z zastosowaniem p21WAF1 (WAF1 ELISA firmy Oncogene). Test p21WAF1 jest „sandwiczowym enzymatycznym testem immunologicznym w którym stosuje się zarówno mysie przeciwciała monoklonalne jak i królicze przeciwciała poliklonalne. Królicze przeciwciało poliklonalne, specyficzne względem ludzkiego białka WAF1, unieruchomiono na powierzchni plastikowych studzienek dostarczonych w zestawie. Dowolne p21WAF występujące w próbce do testu zwiąże się z przeciwciałem wychwytującym. Detektorowe przeciwciało monoklonalne z dołączoną grupą biotynową także rozpoznaje ludzkie białko p21WAF1 i zwiąże się z dowolnym p21WAF1 utrzymywanym przez przeciwciało wychwytujące. Przeciwciało detektorowe, z kolei, wiązane jest przez sprzężoną z peroksydazą chrzanową streptawidynę. Peroksydaza chrzanowa katalizuje konwersję dającego barwny produkt substratu - tetrametylobenzydyny z bezbarwnego roztworu do niebieskiego roztworu (lub żółtego po dodaniu odczynnika przerywającego reakcję), intensywność którego jest proporcjonalna do ilości białka p21WAF1 związanego z płytką. Barwny produkt reakcji ocenia się ilościowo stosując spektrofotometr. Oznaczenie ilościowe uzyskuje się wykreślając krzywą wzorcową stosując znane stężenia p21WAF1 (dostarczone liofilizowane) (patrz przykład C.6).
P r z y k ł a d C.1: Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro:
Ekstrakty jądrowe HeLa (dostawca: Biomol) inkubowano w 60 ąg/ml z 2x10-8 M znakowanego radioaktywnie peptydu - substratu. Jako substrat do pomiaru aktywności HDAC zastosowano syntetyczny peptyd, tj. sekwencję aminokwasów 14-21 histonu H4. Substrat ma dołączoną grupę biotynową na części NH2-końcowej oraz grupę dystansującą z kwasu 6-aminoheksanowego i zabezpieczony jest na części COOH-końcowej grupą amidową i specyficznie do lizyny 16 dołączona jest grupa
[3H]acetylowa. Substrat, biotyna-(kwas 6-aminoheksanowy)Gly-Ala-([3H]-acetylo-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2), dodano w buforze zawierającym 25 mM Hepes, 1M sacharozę, 0,1 mg/ml BSA i 0,01% Triton X-100 przy pH 7,4. Po upływie 30 minut reakcję deacetylowania zakończono dodając HCl i kwas octowy, (stężenie końcowe odpowiednio 0,035 mM i 3,8 mM). Po przerwaniu reakcji, niezwią3 zany 3H-octan ekstrahowano octanem etylu. Po wymieszaniu i odwirowaniu, zmierzono radioaktywność w próbce z fazy górnej (organicznej) w liczniku promieniowania β.
W każdym doświadczeniu równolegle badano kontrole (ekstrakt jądrowy HeLa i DMSO bez związku), ślepą próbę (DMSO lecz bez ekstraktu jądrowego HeLa lub związku) i próbki (związek rozPL 213 783 B1 puszczony w DMSO i ekstrakt jądrowy HeLa). Na początek, związki badano w stężeniu 10-5M. Gdy -5 związki wykazały aktywność przy 10-5M, wykreślano krzywą odpowiedzi w zależności od stężenia,
-5 -12 w którym badano związki dla stężeń pomiędzy 10-5M i 10-12M. W każdym teście wartość uzyskaną dla ślepej próby odejmowano zarówno od wartości uzyskanej dla kontroli jak i dla próbki. Próbka kontrolna reprezentowała 100% deactylacji substratu. Dla każdej próbki radioaktywność wyrażono jako procent średniej wartości próbek kontrolnych. Gdy to odpowiednio obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia ilości metabolitów do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych. Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego war-5 tości IC50). Wszystkie badane związki wykazały aktywność enzymatyczną w stężeniu testowym 10-5M i 21 związków miało pIC50 > 5 (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.2: Określanie aktywności związku hamującej proliferację komórek A2780
Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. W testach proliferacji komórkowej końcowe stężenia DMSO nigdy nie przekraczały 0,1% (objętościowo). Próbki kontrolne zawierały komórki A2780 i DMSO bez związku i próby ślepe zawierały DMSO bez komórek. MTT rozpuszczono w ilości 5 mg/ml w PBS. Przygotowano bufor glicynowy składający się z 0,1 M glicyny i 0,1 M NaCl buforowany do pH 10,5 z zastosowaniem NaOH (1 N) (wszystkie odczynniki otrzymano z firmy Merck).
Komórki ludzkiego raka jajnika A2780 (dar Dr. T.C. Hamilton'a [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA]) hodowano w podłożu RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 mg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Komórki rutynowo utrzymywano jako hodowle jednowarstwowe w temperaturze 37°C w nawilżanym powietrzu zawierającym 5% CO2. Komórki pasażowano raz na tydzień stosując roztwór trypsyna/EDTA w stosunku 1:40. Wszystkie media i dodatki otrzymano od firmy Life Technologies. Komórki nie były zanieczyszczone mykoplazmą co określono stosując zestaw Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (dostawca: BioMerieux).
Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach hodowlanych NUNC™ (Dostawca: Life Technologies) i pozostawiono przez noc aby przylgnęły do plastiku. Gęstości stosowane w posiewach wynosiły 1500 komórek na studzienkę w objętości całkowitej medium 200 μΙ. Po przylgnięciu komórek do płytek, zmieniono medium i dodano leki i/lub rozpuszczalniki do objętości końcowej 200 μΙ. Po czterech dniach inkubacji, medium zastąpiono 200 μΙ świeżego medium i oszacowano gęstość i żywotność komórek stosując test wykorzystujący MTT. Do każdej studzienki dodano 25 μΙ roztworu MTT i komórki inkubowano dalej przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Medium następnie ostrożnie odessano i rozpuszczono niebieski produkt MTT-formazan dodając 25 μΙ buforu glicynowego a następnie 100 μΙ DMSO. Płytki testowe wytrząsano przez 10 minut na wytrząsarce płytkowej i zmierzono absorbancję przy 540 nm stosując 96-studzienkowy spektrofotometr Emax (Dostawca: Sopachem).
W doświadczeniu tym, wyniki dla każdego wariantu eksperymentalnego są średnią z 3 studzienek. W celu wstępnej klasyfikacji, związki badano w jednym ustalonym stężeniu 10-6M. Dla czynnych związków, doświadczenia powtórzono w celu ustalenia krzywych odpowiedzi w pełnym zakresie stężeń. W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbki. Dla każdej próbki, średnią wartość proliferacji komórkowej (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent średniej wartości proliferacji komórkowej kontroli. Gdy to odpowiednio obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia proliferacji komórkowej do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych (Finney, D.J., Probit Analyses, wydanie 2 Rozdział 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Większość badanych związków wykazała aktywność komórkową w stężeniu testowym 10-6M i 9 związków miało pIC50 > 5 (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.3: Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym
W pierwszym etapie rozcieńczania, 10 μl zatężonego roztworu podstawowego aktywnego związku rozpuszczono w DMSO (5 mM), dodano do 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. W drugim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μ!) z pierwszego etapu rozcieńczania rozpuszczono dalej w 100 μΙ buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Na koniec, w trzecim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μΙ) z drugiego etapu rozcieńczania rozcieńczono dalej w 100 μΙ buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Wszystkie rozcieńczenia przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach. Bezpośrednio po ostatnim etapie rozcieńczania zmierzono mętność w próbkach z trzech kolejnych etapów rozcieńczania stosując nefelometr. Rozcieńczenie dla każdego
PL 213 783 B1 związku wykonano w trzech powtórzeniach aby wykluczyć sporadyczne błędy. Opierając się na pomiarach mętności związki podzielono na 3 klasy. Związki o wysokiej rozpuszczalności otrzymały 3 punkty i w przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie jest klarowne. Związki o średniej rozpuszczalności otrzymały 2 punkty. W przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie nie jest klarowne, a drugie rozcieńczenie jest klarowne. Związki o niskiej rozpuszczalności otrzymały 1 punkt i w przypadku tych związków zarówno pierwsze jak i drugie rozcieńczenie nie jest klarowne. Zmierzono rozpuszczalność 9 związków. Spośród tych związków 7 uzyskało 3 punkty i 2 uzyskało 1 punkt (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.4: Równoległa analiza przenikalności przez sztuczną błonę
Próbki roztworu podstawowego (próbki 10 μΐ roztworu podstawowego 5 mM w 100% DMSO) rozcieńczono w głębokiej studzience lub płytce Pre-mix zawierającej 2 ml wodnego układu buforowego pH 4 lub pH 7,4 (PSR4 System Solution Concentrate (pION)). Przed dodaniem próbek do płytki odniesienia, do studzienek dodano 150 μl buforu i przeprowadzono pomiar UV - ślepa próba. Następnie bufor odrzucono i płytkę użyto jako płytkę odniesienia. Wszystkie pomiary przeprowadzono w płytkach odpornych na działanie UV (dostawca: Costar lub Greiner).
Po wykonaniu pomiaru ślepej próby płytki odniesienia, do płytki odniesienia dodano po 150 μl rozcieńczonych próbek i 200 μl rozcieńczonych próbek dodano do płytki zawierające] donor 1. Płytkę 1 z filtrem zawierającą akceptor (dostawca: Milipore, typ: MAIP N45) pokryto 4 μl roztworu tworzącego sztuczną błonę (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocholina w dodekanie zawierającym 0,1% 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol) i umieszczono na górze płytki 1 zawierającej donor uzyskując „sandwicz. Na górę studzienek zawierających akceptor wlano porcję buforu (200 μ^. Sandwicz przykryto nakrywką i przechowywano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności.
Pomiar ślepej próby w płytce 2 zawierającej akceptor przeprowadzono poprzez dodanie 150 μl buforu do studzienek, przeprowadzając następnie pomiar UV. Po przeprowadzeniu pomiaru ślepej próby płytki 2 zawierającej akceptor bufor odrzucono i 150 μl roztworu akceptora przeniesiono z płytki 1 z filtrem zawierającej akceptor do zawierającej akceptor płytki 2. Następnie z sandwicza usunięto zawierającą akceptor płytkę 1 z filtrem. Po przeprowadzeniu ślepej próby na zawierającej donor płytce 2 (patrz powyżej), 150 μl roztworu donora przeniesiono z płytki 1 zawierającej donor do zawierającej donor płytki 2. Widma UV studzienek zawierającej donor płytki 2, zawierającej akceptor płytki 2 i płytki odniesienia zeskanowano (z zastosowaniem urządzenia SpectraMAX 190). Wszystkie widma poddano obróbce w celu obliczenia przenikalności z zastosowaniem oprogramowania PSR4p Command Software. Pomiary dla wszystkich związków wykonano w trzech powtórzeniach. W każdym doświadczeniu jako wzorce zastosowano karbamazepinę, gryzeofulwinę, acykloguanizynę, atenolol, furosemid i chlorotiazyd. Związki podzielono na 3 kategorie: związki o małej przenikalności (średni efekt < 0,5x10-6 cm/s; 1 punkt), związki o średniej przenikalności (1x10-6 cm/s > średni efekt > 0,5 x 10-6 cm/s; 2 punkty) lub związki o dużej przenikalności (> 0,5 x 10-6 cm/s; 3 punkty) . Dwa związki uzyskały 1 punkt przy jednej ze zmierzonych wartości pH.
P r z y k ł a d C.5: Trwałość metaboliczna
Subkomórkowe preparaty tkankowe przygotowano według opisu Gorrod'a i in. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) metodą rozdzielania przez wirowanie po wcześniejszym mechanicznym shomogenizowaniu tkanki.
Tkankę wątroby przepłukano oziębionym lodem buforem 0,1 M Tris-HCl (pH 7,4) w celu wypłukania nadmiaru krwi. Tkankę następnie osuszono na bibule, zważono i pocięto na duże fragmenty stosując nożyce chirurgiczne. Kawałki tkanki shomogenizowano w 3 objętościach oziębionego lodem 0,1 M buforu fosforanowego (pH 7,4) stosując homogenizator Potter-S (Braun, Italy) zaopatrzony w teflonowy tłuczek lub homogenizator Sorvall Omni-Mix, przez 7x10 sekund. W obu przypadkach, w trakcie procesu homogenizacji, naczynie utrzymywano w/na lodzie.
Homogenaty tkankowe wirowano przy 9000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C stosując wirówkę Sorvall lub Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant przechowywano w temperaturze -80°C i oznaczono jako „S9.
Frakcję S9 można następnie dalej wirować przy 100000 x g przez 60 minut (4°C) stosując wirówkę Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant zassano ostrożnie, rozdzielono na próbki i opisano jako „cytozol. Osad zawieszono ponownie w 0,1 M buforze fosforanowym (pH 7,4) w końcowej objętości 1 ml na 0,5 g wyjściowej masy tkanki i opisano jako „mikrosomy.
Wszystkie frakcje subkomórkowe podzielono na próbki, zamrożono natychmiast w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C aż do zastosowania.
PL 213 783 B1
Dla badanych próbek, mieszanina inkubacyjna zawierała PBS (0,1 M), związek (5 ąΜ), mikrosomy (1 mg/ml) i układ wytwarzający NADPH (0,8 mM glukozo-6-fosforan, 0,8 mM chlorek magnezu i 0,8 jednostki dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej). Próbki kontrolne zawierały taki sam materiał lecz mikrosomy zastąpiono inaktywowanymi mikrosomami (10 minut w temperaturze 95 stopni Celsjusza). Odzysk związków z próbek kontrolnych wynosił zawsze 100%.
Mieszaniny inkubowano wstępnie przez 5 minut w temperaturze 37 stopni Celsjusza. Reakcję rozpoczęto w punkcie czasowym zero (t = 0) dodając 0,8 mM NADP i próbki inkubowano przez 15 minut (t = 15). Reakcję zakończono dodając 2 objętości DMSO. Następnie próbki wirowano przez 10 minut przy 900 x g i supernatanty przechowywano w temperaturze pokojowej przez nie dłużej niż 24 godziny przed analizą. Wszystkie inkubacje przeprowadzono w dwóch powtórzeniach. Analizę supernatantów przeprowadzono posługując się analizą LC-MS. Elucję próbek przeprowadzono na Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 ąm, Waters, US). Zastosowano system Alliance 2790 (Dostawca: Waters, US) HPLC. Eluowano buforem A (25 mM octan amonowy (pH 5,2) w mieszaninie H2O/acetonitryl (95/5)), rozpuszczalnikiem B był acetonitryl i rozpuszczalnikiem C metanol, przy szybkości przepływu 2,4 ml/minutę. Stosowany gradient zwiększył stężenie fazy organicznej od 0% przez 50% B i 50% C w ciągu 5 minut aż do 100% B w ciągu 1 minuty w sposób liniowy a stężenie fazy organicznej utrzymywano stałe jeszcze przez 1,5 minuty. Całkowita objętość wstrzykniętej próbki wynosiła 25 ąl.
Jako detektor zastosowano trójkwadrupolowy spektrometr masowy Quattro (dostawca: Micromass, Manchester, UK) zaopatrzony w źródło ESI.
Ustawienia źródła i temperatury desolwatacji wynosiły odpowiednio 120 i 350°C i jako gaz rozpraszający i suszący zastosowano azot. Dane zbierano w trybie dodatniego skanowania (reakcja pojedynczego jonu). Napięcie stożkowe ustalono na 10 V i czas opóźnienia wynosił 1 sekundę. Trwałość metaboliczną wyrażono jako % zmetabolizowania związku po 15 minutach inkubacji z aktywnymi mikrosomami (E(act)) (% zmetabolizowania = 100% - {( całkowity prąd jonowy (TIC) E(act) w t - 15 TIC E(act) w t = 0
100}
Związki wykazujące TIC E(act) procent zmetabolizowania poniżej 20% określono jako bardzo trwałe metabolicznie. Związek wykazujący zmetabolizowanie pomiędzy 20 i 70% określono jako związek średnio trwały, a związki wykazujące procent metabolizacji większy niż 70 określono jako mało trwałe metabolicznie. W każdym przypadku gdy oceniano trwałość metaboliczną stosowano trzy związki odniesienia. Jako związek o małej trwałości metabolicznej zastosowano werapamil (% zmetabolizowania = 73%). Jako związek o średniej trwałości metabolicznej zastosowano cyzapryd (% zmetabolizowania 45%) i jako związek o średniej do dużej trwałości metabolicznej zastosowano propanol (25% zmetabolizowania). Te związki odniesienia użyto w celu potwierdzenia ważności testu trwałości metabolicznej. Badano jeden związek który wykazał procent zmetabolizowania poniżej 20%.
P r z y k ł a d C.6: zdolność do indukcji p21
Poniższy protokół zastosowano w celu określenia poziomu ekspresji białka p21 ludzkich komórkach raka jajnika A2780. Komórki A2780 (20000 komórek/180 ąl) wysiano w 96-studzienkowych płytkach w medium RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 ąg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Związki dodano na 24 godziny przed lizą komórek, w stężeniach końcowych 10-5, 10-6, 10-7 i 10-8 M. Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. Supernatanty usunięto znad komórek 24 godziny po dodaniu związku. Komórki przemyto 200 ąl oziębionego lodem PBS. Zawartość studzienek zassano i dodano 30 ąl buforu do Iizy (50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 mM NaCl, 1% Nonidet p40 i 10% glicerol). Inkubację płytek prowadzono przez noc w temperaturze -70°C.
Odpowiednią liczbę studzienek do mikromiareczkowania wyjęto z plastikowego woreczka i umieszczono na pustym stojaku. Wytworzono roztwór roboczy (1 x) buforu do przemywania (20 x stężony roztwór do przemywania płytek: 100 ml 20-krotnie zatężonego roztworu PBS i surfaktanta, zawierający 2% chloroacetamid). Liofilizowany wzorzec p21WAF odtworzono z zastosowaniem destylowanej H2O po czym rozcieńczono rozcieńczalnikiem do próbek (dostarczonym w zestawie). Próbki wytworzono rozcieńczając je 1:4 w rozcieńczalniku do próbek. Próbki (100 ąl) i wzorce p21WAF1 (100 ąl) pipetowano do odpowiednich studzienek i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Studzienki przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania po czym do każdej studzienki pipetowano 100 ąl odczynnika zawierającego przeciwciało detektorowe (roztwór przeciwciała monoklonalnego
PL 213 783 B1 p21WAF1 z dołączoną grupą biotynową). Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym studzienki przemyto trzy razy 1x buforem do przemywania. Koniugat 400x (koniugat peroksydaza-streptawidyna: 400-krotnie zatężony roztwór) rozcieńczono i do studzienek dodano
100 μΐ roztworu 1x. Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 30 minut po czym przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania i 1 raz destylowaną H2O. Do studzienek dodano roztwór substratu (substratu tworzącego barwnik) (100 μθ i przez 30 minut prowadzono inkubację w ciemności w temperaturze pokojowej. Roztwór przerywający reakcję dodano do każdej studzienki w takiej samej kolejności jak uprzednio dodano roztwór substratu. Absorbancję w każdej studzience zmierzono stosując spektrofotometryczny czytnik płytkowy przy dwóch długościach fali 450/595 nm. W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbek. Dla każdej próbki, wartość indukcji p21WAF1 (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent wartości p21WAF1 w kontroli. Jako istotną indukcję zdefiniowano procent indukcji większy niż 130%. W teście tym badano trzy związki. Dwa wykazały znaczącą indukcję.
T a b l i c a F-2: Tablica F-2 przedstawia wyniki uzyskane dla związków badanych według przykładów C.1, C.2 i C.3
Numer Przykładu | Aktywność enzymu pIC50 | Aktywność komórkowa pIC50 | Punktacja rozpuszczalności |
8 | > 5 | ||
7 | > 5 | ||
9 | > 5 | ||
10 | > 5 | ||
11 | > 5 | ||
12 | > 5 | ||
1 | < 5 | < 5 | 1 |
18 | 6,173 | 6,166 | 1 |
5 | 7,096 | 6,181 | |
23 | 6,932 | 5,796 | |
24 | 7,073 | 6,084 | |
25 | 6,29 | < 5 | |
26 | 6,984 | 5,378 | |
27 | 6,433 | < 5 | |
6 | 7,104 | 5,828 | 3 |
19 | 5,536 | < 5 | 3 |
20 | 5,451 | < 5 | |
21 | 5,679 | < 5 | 3 |
22 | 5,599 | 5,297 | 3 |
2 | 6,615 | 5,534 | 3 |
3 | 6,881 | < 5 | 3 |
4 | 7,27 | 5,528 | 3 |
D. Przykład kompozycji: Tabletki powlekane błoną
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g związku o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobi starannie wymieszano i nawilżono z zastosowaniem roztworu 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość doPL 213 783 B1 kładnie zmieszano i sprasowano na tabletki, uzyskując 10000 tabletek przy czym każda zawierała 10 mg związku o wzorze (I).
Otoczka
Do roztworu 10 g metylocelulozy 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g poliglikolu etylenowego rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Drugi roztwór dodano do poprzedniego po czym dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml zatężonej barwnej zawiesiny i całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak otrzymaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.
Claims (7)
1. Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, związek o wzorze (I), w którym n oznacza 0 lub 1 i gdy n=0 to występuje bezpośrednie wiązanie;
Q oznacza :
X oznacza atom azotu lub
Y oznacza atom azotu lub
Z oznacza atom azotu lub
R1 oznacza -C(O)NH(OH) lub -NHC(O)C1-6alkanodiylo-SH;
2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitro;
3
R3 oznacza C1-6alkil, aryloC2-6alkenodiyl, furanylokarbonyl, naftalenylokarbonyl, C1-6alkiloaminokarbonyl, aminosulfonyl, di(C1-6alkilo)aminosulfonyloaminoC1-6alkil, di(C1-6alkilo)aminoC1-6alkil, C1-12alkilosulfonyl, di(C1-6alkilo)aminosulfonyl, trifluorowcoC1-6alkilosulfonyl, di(arylo)C1-6alkilokarbonyl, tiofenyloC1-6alkilokarbonyl, pirydynylokarbonyl lub aryloC1-6alkilokarbonyl;
R4 oznacza atom wodoru;
gdy R3 i R4 występują przy tym samym atomie węgla, R3 i R4 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-C(O)-NH-CH2-NR10- (a-1);
w którym R10 oznacza aryl;
gdy R3 i R4 występują na sąsiadujących atomach węgla, R3 i R4 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze =CH-CH=CH-CH= (b-1);
zdefiniowany powyżej aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-6alkoksyl; i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
PL 213 783 B1
2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1; Q oznacza azotu; R1 oznacza -C(O)NH(OH); R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza C1-12alkilosulfonyl lub di(arylo)C1-6alkilokarbonyl; i R4 oznacza atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2 wybrany ze związków nr 18, nr 5 i nr 24.
; Z oznacza atom naftalenylokarbonyl,
^*0
bZb
Cj-oh
CX
N'
ΖΖ.^
ro
0
''1Γ
\^Ζ
\^Z
Związek
nr 18
Związek
nr 5
Cn
£J
σ
r=°
EC a \
O
/
a :
Związek
nr 24
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1-3.
5. Związek jak określono w zastrz. 1-3 do zastosowania jako lek.
6. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
2 3 4
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I-a), w którym n, Q, X, Y, Z, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II), w którym n, Q, X, Y, Z,
2 3 4
R2, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, korzystnie, kwasem trifluorooctowym, z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36379902P | 2002-03-13 | 2002-03-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL370992A1 PL370992A1 (pl) | 2005-06-13 |
PL213783B1 true PL213783B1 (pl) | 2013-05-31 |
Family
ID=27805289
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL370991A PL212089B1 (pl) | 2002-03-13 | 2003-03-11 | Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja |
PL370992A PL213783B1 (pl) | 2002-03-13 | 2003-03-11 | Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL370991A PL212089B1 (pl) | 2002-03-13 | 2003-03-11 | Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (16) | US7816363B2 (pl) |
EP (4) | EP1485099B1 (pl) |
JP (4) | JP4725944B2 (pl) |
KR (2) | KR20040090979A (pl) |
CN (2) | CN1642551B (pl) |
AR (1) | AR039566A1 (pl) |
AT (4) | ATE521592T1 (pl) |
AU (4) | AU2003212335B8 (pl) |
BR (2) | BR0307624A (pl) |
CA (4) | CA2476065C (pl) |
DE (3) | DE60326549D1 (pl) |
DK (1) | DK1485353T3 (pl) |
EA (2) | EA007272B1 (pl) |
ES (4) | ES2322252T3 (pl) |
HK (1) | HK1078473A1 (pl) |
HR (2) | HRP20040799A2 (pl) |
IL (7) | IL164005A0 (pl) |
MX (2) | MXPA04008797A (pl) |
NO (2) | NO20044113L (pl) |
NZ (2) | NZ534834A (pl) |
OA (2) | OA12790A (pl) |
PL (2) | PL212089B1 (pl) |
TW (1) | TW200400822A (pl) |
UA (4) | UA77263C2 (pl) |
WO (4) | WO2003076400A1 (pl) |
ZA (6) | ZA200407236B (pl) |
Families Citing this family (184)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6951862B2 (en) | 1998-06-30 | 2005-10-04 | Neuromed Technologies, Inc. | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties |
US7186726B2 (en) | 1998-06-30 | 2007-03-06 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Preferentially substituted calcium channel blockers |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1429765A2 (en) | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
MXPA04007776A (es) | 2002-03-13 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
CN101450934B (zh) * | 2002-03-13 | 2012-10-10 | 詹森药业有限公司 | 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物 |
ATE398615T1 (de) | 2002-03-13 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazinyl-, piperidinyl- und morpholinylderivate als neue inhibitoren von histon-deacetylase |
OA12790A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | New inhibitors of histone deacetylase. |
ES2306858T3 (es) | 2002-03-13 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas. |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
DE60332367D1 (de) * | 2002-08-20 | 2010-06-10 | Astellas Pharma Inc | Hemmer des abbaus der extrazellulären matrix von arthrodia-knorpel |
WO2004024710A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain |
CA2499189A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | University Of South Florida | Method of treating leukemia with a combination of suberoylanilide hydromaxic acid and imatinib mesylate |
AU2003296310A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-30 | University Of South Florida | Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis |
US7723349B2 (en) | 2003-04-24 | 2010-05-25 | Incyte Corporation | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
ATE556056T1 (de) | 2003-07-29 | 2012-05-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridylderivate und deren verwendung als therapeutische mittel |
US7754711B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
NZ545265A (en) | 2003-07-30 | 2009-11-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes |
EP2316826A1 (en) | 2003-07-30 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents |
SG145701A1 (en) | 2003-07-30 | 2008-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents |
KR20060036106A (ko) | 2003-07-30 | 2006-04-27 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도 |
AU2004276337B2 (en) | 2003-09-24 | 2009-11-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
BRPI0509715A (pt) * | 2004-04-09 | 2007-09-18 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd | derivados de diarilamina como canais bloqueadores de cálcio |
EP1750712A2 (en) * | 2004-05-19 | 2007-02-14 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions |
GB0412072D0 (en) * | 2004-05-28 | 2004-06-30 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
CN1980920A (zh) | 2004-06-14 | 2007-06-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用 |
CN1964962A (zh) | 2004-06-14 | 2007-05-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噻吩异羟肟酸衍生物以及它们作为hdac抑制剂的应用 |
SI1776358T1 (sl) * | 2004-07-28 | 2009-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituirani propenil piperazinski derivati kot novi inhibitorji histon-deacetilaze |
WO2006010750A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
RS51189B (sr) | 2004-07-28 | 2010-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
BRPI0515015A (pt) | 2004-08-11 | 2008-07-01 | Kyorin Seiyaku Kk | derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável |
US20080167321A1 (en) | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
US7592343B2 (en) | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
WO2006034440A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
EP2316458A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
EP2289510A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
GB0421908D0 (en) | 2004-10-01 | 2004-11-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New uses |
WO2006050076A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
WO2006082834A1 (ja) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Kowa Co., Ltd. | ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤 |
EP2500063A1 (en) | 2005-02-03 | 2012-09-19 | TopoTarget UK Limited | Combination therapy using HDAC inhibitors and melphalan for treating cancer |
AU2006214319A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Miikana Therapeutics, Inc. | Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase |
EP1853583B1 (en) * | 2005-02-16 | 2011-09-07 | Schering Corporation | Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
CA2598456A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity |
WO2006099396A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors |
WO2006115833A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions |
US7834034B2 (en) | 2005-04-20 | 2010-11-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzothiophene derivatives |
AU2006240248A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
ES2540204T3 (es) | 2005-05-13 | 2015-07-09 | Topotarget Uk Limited | Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC |
US8138198B2 (en) | 2005-05-18 | 2012-03-20 | Angibaud Patrick Rene | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
GB0510204D0 (en) * | 2005-05-19 | 2005-06-22 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
AU2006255465A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
CA2608929C (en) * | 2005-06-23 | 2014-01-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
JP2008546793A (ja) | 2005-06-24 | 2008-12-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 修飾マロン酸誘導体 |
ZA200800901B (en) * | 2005-07-14 | 2010-05-26 | Takeda San Diego Inc | Histone deacetylase inhibitors |
US20090118296A1 (en) * | 2005-07-20 | 2009-05-07 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic Compounds As Inhibitors Of Stearoyl-Coenzyme A Delta-9 Desaturase |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
US20070088043A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Orchid Research Laboratories Limited. | Novel HDAC inhibitors |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
WO2007048767A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
KR100696139B1 (ko) * | 2005-11-01 | 2007-03-20 | 한국화학연구원 | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법 |
EP1957056A2 (en) | 2005-11-10 | 2008-08-20 | TopoTarget UK Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
DK1981871T3 (da) | 2006-01-19 | 2012-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclylalkylderivater som hidtil ukendte inhibitorer af histondeacetylase |
JP5137849B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体 |
WO2007082874A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
DK1981874T3 (da) | 2006-01-19 | 2009-09-28 | Janssen Pharmactuica N V | Aminophenylderivater som nye inhibitorer af histondeacetylase |
CN101370789B (zh) * | 2006-01-19 | 2012-05-30 | 詹森药业有限公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物 |
WO2007082880A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
US20070202186A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
WO2007100657A2 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
GB0605573D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-04-26 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic Compounds |
AU2007234843B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US8119685B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Disubstituted aniline compounds |
EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US8119652B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl-fused spirocyclic compounds |
EP2049124A4 (en) | 2006-07-20 | 2010-02-10 | Merck & Co Inc | PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER |
US7998971B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-08-16 | Braincells Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
MX2009004233A (es) | 2006-10-18 | 2009-08-12 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de biaril eter urea. |
US8962825B2 (en) | 2006-10-30 | 2015-02-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase |
EP2099443A4 (en) * | 2006-11-10 | 2010-05-05 | Syndax Pharmaceuticals Inc | ASSOCIATION OF ERA + LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
US8030344B2 (en) | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
CA2833209C (en) * | 2007-04-27 | 2016-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists |
US7737175B2 (en) | 2007-06-01 | 2010-06-15 | Duke University | Methods and compositions for regulating HDAC4 activity |
CA2726734C (en) * | 2007-06-06 | 2014-10-07 | University Of Maryland, Baltimore | Hdac inhibitor ms-275 and aromatase inhibitors for the treatment of cancer |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
AU2008258549B2 (en) | 2007-06-08 | 2013-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
CA2687754C (en) | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
WO2008148851A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
CA2692153A1 (en) | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Richard W. Heidebrecht, Jr. | Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US8389553B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
WO2009015237A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and methods of using them |
US20100298270A1 (en) * | 2007-07-23 | 2010-11-25 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel Compounds and Methods of Using Them |
BRPI0817211A2 (pt) | 2007-09-20 | 2017-05-16 | Irm Llc | composto composições como moduladores da atividade de gpr119 |
JP2010540426A (ja) | 2007-09-25 | 2010-12-24 | トポターゲット ユーケー リミテッド | 特定のヒドロキサム酸化合物の合成方法 |
US20090149511A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-06-11 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor |
US20090131367A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors |
CA2716932C (en) | 2008-03-27 | 2017-07-04 | Eddy Jean Edgard Freyne | Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
WO2009126662A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator |
WO2009147170A2 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist |
US8841287B2 (en) * | 2008-06-12 | 2014-09-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyrazine modulators of the histamine H4 receptor |
BRPI0921496A2 (pt) | 2008-11-04 | 2016-01-19 | Chemocentryx Inc | composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença ou distúrbio, para inibir ligação de quimiocinas a um receptor, para formar imagem de um dito tumor, orgão ou tecido, e para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra |
US8853202B2 (en) | 2008-11-04 | 2014-10-07 | Chemocentryx, Inc. | Modulators of CXCR7 |
PT2385832E (pt) | 2009-01-08 | 2015-11-02 | Curis Inc | Inibidores de fosfoinoritide 3-quinase com uma fração de ligação ao zinco |
US8748458B2 (en) | 2009-01-28 | 2014-06-10 | Karus Therapeutics Limited | Scriptaid isosteres and their use in therapy |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
WO2010118063A2 (en) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
ES2632954T3 (es) | 2009-06-29 | 2017-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa |
WO2012027495A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
EP3520749A1 (en) | 2010-10-15 | 2019-08-07 | Clearside Biomedical, Inc. | Device for ocular access |
PT2640709T (pt) | 2010-11-16 | 2016-07-13 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compostos de pirimidina hidroxiamida como inibidores de proteína desacetilase e métodos de utilização dos mesmos |
US8980924B2 (en) | 2010-11-24 | 2015-03-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
EP2651898B1 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-09 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Novel n-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-)arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators |
MX336022B (es) | 2010-12-21 | 2016-01-06 | Agios Pharmaceuticals Inc | Activadores de pkm2 bicíclicos. |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
US8404738B2 (en) * | 2011-01-21 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer |
EP2683371B1 (en) | 2011-03-09 | 2020-10-21 | Cereno Scientific AB | Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors |
LT3111938T (lt) | 2011-04-01 | 2019-06-25 | Curis, Inc. | Fosfoinozitido 3-kinazės inhibitorius su cinko rišamąja dalimi |
SG194697A1 (en) | 2011-05-03 | 2013-12-30 | Agios Pharmaceuticals Inc | Pyruvate kinase activators for use in therapy |
CN102807526B (zh) * | 2011-06-21 | 2015-12-02 | 寿光富康制药有限公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用 |
UA113288C2 (xx) | 2011-06-22 | 2017-01-10 | Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування | |
FR2976943B1 (fr) * | 2011-06-23 | 2013-07-12 | Metabolys | Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance |
US20150087687A1 (en) | 2012-03-23 | 2015-03-26 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
US9333202B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-05-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
NZ707366A (en) | 2012-11-07 | 2018-11-30 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
WO2014085490A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Chemocentryx, Inc. | Cxcr7 antagonists |
WO2014124209A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | General Mills, Inc. | Reduced sodium food products |
US9938291B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-10 | The Trustess Of Columbia University In The City Of New York | N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use |
US10273243B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
US9944644B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use |
ES2700541T3 (es) | 2013-03-14 | 2019-02-18 | Univ Columbia | Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso |
WO2014179698A2 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for ocular injection |
AU2014264370B2 (en) | 2013-05-10 | 2017-12-14 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors |
US10188550B2 (en) | 2013-06-03 | 2019-01-29 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs |
US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
US9403779B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-08-02 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and either Her2 inhibitors or PI3K inhibitors |
WO2015054474A1 (en) * | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors |
US10660890B2 (en) | 2013-10-24 | 2020-05-26 | National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs), U.S. Government Nih Division Of Extramural Inventions And Technology Resources (Deitr) | Treatment of polycystic diseases with an HDAC6 inhibitor |
CA2932411A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
US9714232B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
US9464073B2 (en) | 2014-02-26 | 2016-10-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors |
KR101697518B1 (ko) * | 2014-03-12 | 2017-01-19 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2015168286A1 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use |
CN107205988A (zh) | 2014-07-07 | 2017-09-26 | 埃斯泰隆制药公司 | 利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病 |
US10722147B2 (en) | 2014-08-13 | 2020-07-28 | Nightbalance B.V. | Activation by temperature sensor |
GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
AR102537A1 (es) * | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
CA2969790A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | University of Modena and Reggio Emilia | Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine |
CN107835810A (zh) * | 2014-12-12 | 2018-03-23 | 瑞格纳西制药有限公司 | 作为hdac1/2抑制剂的哌啶衍生物 |
TWI698436B (zh) | 2014-12-30 | 2020-07-11 | 美商佛瑪治療公司 | 作為泛素特異性蛋白酶7抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶 |
MA41291A (fr) | 2014-12-30 | 2017-11-07 | Forma Therapeutics Inc | Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer |
WO2016126926A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
EP3253759A1 (en) | 2015-02-05 | 2017-12-13 | Forma Therapeutics, Inc. | Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
US9932351B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-04-03 | Forma Therapeutics, Inc. | Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
US10272084B2 (en) | 2015-06-01 | 2019-04-30 | Regenacy Pharmaceuticals, Llc | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy |
US11234976B2 (en) | 2015-06-11 | 2022-02-01 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
DK3398598T3 (da) * | 2015-12-31 | 2022-07-11 | Hitgen Inc | Sulfonamidderivat og fremstillingsmetode og anvendelse deraf |
JP2019515909A (ja) | 2016-04-19 | 2019-06-13 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするhdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との配合物 |
WO2017192565A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
IL264764B2 (en) | 2016-08-12 | 2024-02-01 | Clearside Biomedical Inc | Devices and methods for adjusting the insertion depth of a drug administration needle |
AU2018342089A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-02-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Novel USP7 inhibitors for treating multiple myeloma |
EP3774815A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Biotheryx Inc. | Thienopyrimidinone compounds |
JP7467423B2 (ja) | 2018-09-11 | 2024-04-15 | キュリス,インコーポレイテッド | 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤との併用療法 |
EP3870179A4 (en) * | 2018-10-22 | 2022-11-23 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | INHIBITION OF USP7 |
CN113194956A (zh) | 2018-12-12 | 2021-07-30 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 用于癌症治疗的cxcr7抑制剂 |
WO2023222115A1 (zh) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种羟基酰胺类衍生物及其应用 |
CN117263936B (zh) * | 2023-11-21 | 2024-02-23 | 中国中医科学院医学实验中心 | 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用 |
Family Cites Families (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB901749A (en) * | 1957-12-06 | 1962-07-25 | Ciba Ltd | New 2-substituted pyrimidines |
US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
US3331845A (en) * | 1963-04-04 | 1967-07-18 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines |
BE637271A (pl) * | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
US3966743A (en) | 1968-07-23 | 1976-06-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives |
US4049811A (en) | 1968-07-23 | 1977-09-20 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use |
GB1345872A (en) | 1970-09-03 | 1974-02-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives |
JPS5755714B2 (pl) * | 1972-03-18 | 1982-11-25 | ||
US4186199A (en) * | 1978-11-02 | 1980-01-29 | American Hoechst Corporation | Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines |
DE2939292A1 (de) | 1979-09-28 | 1981-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
PH17194A (en) | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
JPS6143173A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 新規ピリミジン誘導体およびその製法 |
JPS6187672A (ja) * | 1984-10-08 | 1986-05-06 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 新規ピリミジン誘導体 |
EP0188095A1 (en) | 1984-12-13 | 1986-07-23 | East Rock Technology Inc. | Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process |
JPS61140568A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-06-27 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤 |
US4734418A (en) * | 1984-12-14 | 1988-03-29 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Quinazoline compounds and antihypertensives |
US4840947A (en) * | 1986-10-14 | 1989-06-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JP2744663B2 (ja) * | 1988-12-29 | 1998-04-28 | 三井化学株式会社 | ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 |
DE69009785T2 (de) * | 1989-02-10 | 1994-11-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate. |
JP2664238B2 (ja) | 1989-03-01 | 1997-10-15 | 日清製粉株式会社 | ニコチン酸またはそのエステル誘導体 |
US5342846A (en) | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
EP0524146A1 (de) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Ciba-Geigy Ag | Aminosubstituierte Piperazinderivate |
TW213903B (pl) * | 1991-08-16 | 1993-10-01 | Boehringer Ingelheim Kg | |
DE4228792A1 (de) | 1992-08-29 | 1994-03-03 | Hoechst Ag | Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide |
US5338738A (en) | 1993-04-19 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines |
US5459151A (en) | 1993-04-30 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents |
FR2722788B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Pf Medicament | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
ES2104509B1 (es) | 1995-06-13 | 1998-07-01 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina. |
JPH0959236A (ja) * | 1995-08-23 | 1997-03-04 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンズアミド化合物 |
CZ154398A3 (cs) | 1995-11-23 | 1998-08-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny |
ZA9610745B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
US5952349A (en) * | 1996-07-10 | 1999-09-14 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists for treating memory loss |
US5866702A (en) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
EP0827742A1 (en) | 1996-09-04 | 1998-03-11 | Vrije Universiteit Brussel | Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis |
SE9604786D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
FR2761960B1 (fr) | 1997-04-09 | 1999-05-28 | Pechiney Emballage Flexible Eu | Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage |
AUPO721997A0 (en) * | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
EP0891930A1 (de) | 1997-07-17 | 1999-01-20 | Alusuisse Technology & Management AG | Verpackungsfolie |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
US6750228B1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
ATE232521T1 (de) | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
CA2328413A1 (en) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase |
JPH11335375A (ja) * | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 |
RU2216541C2 (ru) * | 1998-08-04 | 2003-11-20 | Астразенека Аб | Производные бензамида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
GB9823873D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
BRPI9915552B8 (pt) | 1998-11-10 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv |
EP1140792A1 (en) | 1998-12-14 | 2001-10-10 | American Home Products Corporation | 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
WO2000039118A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | Aromatic amides |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
AU763030B2 (en) * | 1999-03-03 | 2003-07-10 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
PT1041068E (pt) | 1999-04-01 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Compostos para o tratamento e prevencao de complicacoes diabeticas |
WO2000071515A2 (en) | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Cor Therapeutics, Inc | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
WO2000076980A1 (fr) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels |
GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EE200200095A (et) * | 1999-09-01 | 2003-04-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonüülkarboksamiidi derivaadid, nende kasutamine, ravim ja nende valmistamismeetod |
AU783504C (en) | 1999-11-23 | 2006-08-03 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US20030187261A1 (en) | 2000-01-07 | 2003-10-02 | Libor Havlicek | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
US6608052B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
CA2404002A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
DE10023484A1 (de) * | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
AU2001280187A1 (en) | 2000-08-28 | 2002-03-13 | Toray Industries, Inc. | Cyclic amine derivatives |
ES2167276B1 (es) * | 2000-10-20 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
MXPA03009602A (es) * | 2001-04-18 | 2004-04-02 | Euro Celtique Sa | Analogos de nociceptina. |
SE0101769D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101771D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US6784173B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-08-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic dicarboxylic acid derivatives |
DE10130374A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7129034B2 (en) | 2001-10-25 | 2006-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Differentiation of whole bone marrow |
GB0127929D0 (en) | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
CA2472711C (en) * | 2002-01-18 | 2012-03-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof |
US20040091951A1 (en) | 2002-02-07 | 2004-05-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Assay for measuring acetylation or deacetylation activity of an enzyme |
WO2003068769A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Pfizer Inc. | Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) |
EP1485378B1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
MXPA04007776A (es) | 2002-03-13 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
ATE398615T1 (de) | 2002-03-13 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazinyl-, piperidinyl- und morpholinylderivate als neue inhibitoren von histon-deacetylase |
CN101450934B (zh) | 2002-03-13 | 2012-10-10 | 詹森药业有限公司 | 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物 |
OA12790A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | New inhibitors of histone deacetylase. |
ES2306858T3 (es) | 2002-03-13 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas. |
US6897307B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-05-24 | Novartis Ag | Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives |
JP4606027B2 (ja) | 2002-04-03 | 2011-01-05 | トポターゲット ユーケー リミテッド | Hdac阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物 |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10233412A1 (de) | 2002-07-23 | 2004-02-12 | 4Sc Ag | Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren |
JP2005539001A (ja) | 2002-08-02 | 2005-12-22 | アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド | ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸 |
ITMI20030025A1 (it) | 2003-01-10 | 2004-07-11 | Italfarmaco Spa | Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria. |
TW200418806A (en) | 2003-01-13 | 2004-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HDAC inhibitor |
US7465719B2 (en) | 2003-01-17 | 2008-12-16 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors |
TW200424174A (en) | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
AU2003900608A0 (en) | 2003-02-11 | 2003-02-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hdac inhibitor |
US7244751B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-07-17 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity |
WO2004082638A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
TW200424187A (en) | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
SI1611088T1 (sl) | 2003-04-07 | 2009-12-31 | Pharmacyclics Inc | Hidroksamati kot terapevtska sredstva |
EP1652842B1 (en) | 2003-07-30 | 2012-04-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Indazole derivatives |
TWI328038B (en) | 2003-09-17 | 2010-08-01 | Yeastern Biotech Co Ltd | Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by microorganisms and uses thereof |
US7781595B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-24 | S*Bio Pte Ltd. | Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
SI1673349T1 (sl) | 2003-09-22 | 2010-10-29 | S Bio Pte Ltd | Derivati benzimidazola: priprava in farmacevtske uporabe |
AU2004276337B2 (en) | 2003-09-24 | 2009-11-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2007509930A (ja) | 2003-10-27 | 2007-04-19 | エス*バイオ プライベート リミティッド | アシル尿素およびスルホニル尿素が結合したヒドロキサマート |
EP1682538A4 (en) | 2003-10-27 | 2009-05-27 | S Bio Pte Ltd | BIARYL-ASSOCIATED HYDROXAMATE: PREPARATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
GB0402496D0 (en) | 2004-02-04 | 2004-03-10 | Argenta Discovery Ltd | Novel compounds |
US20050197336A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-09-08 | Miikana Therapeutics Corporation | Inhibitors of histone deacetylase |
JP5319113B2 (ja) | 2004-03-26 | 2013-10-16 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
RS51189B (sr) | 2004-07-28 | 2010-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
SI1776358T1 (sl) | 2004-07-28 | 2009-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituirani propenil piperazinski derivati kot novi inhibitorji histon-deacetilaze |
WO2006010750A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US8138198B2 (en) | 2005-05-18 | 2012-03-20 | Angibaud Patrick Rene | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
CA2608929C (en) | 2005-06-23 | 2014-01-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
CN101341138B (zh) * | 2005-06-30 | 2012-11-14 | 詹森药业有限公司 | 作为gsk-3抑制剂的环状苯胺基-吡啶并三嗪类 |
WO2007016532A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac4 |
WO2007048767A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
DK1981874T3 (da) | 2006-01-19 | 2009-09-28 | Janssen Pharmactuica N V | Aminophenylderivater som nye inhibitorer af histondeacetylase |
WO2007082874A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
DK1981871T3 (da) | 2006-01-19 | 2012-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclylalkylderivater som hidtil ukendte inhibitorer af histondeacetylase |
CN101370789B (zh) | 2006-01-19 | 2012-05-30 | 詹森药业有限公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物 |
JP5137849B2 (ja) | 2006-01-19 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体 |
WO2007082880A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
AU2007296259A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations of class-I specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors |
US20100270419A1 (en) * | 2007-12-14 | 2010-10-28 | Raphael Yoeli | Redundancies and flows in vehicles |
GB0901749D0 (en) | 2009-02-03 | 2009-03-11 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Adaptor method |
-
2003
- 2003-03-11 OA OA1200400244A patent/OA12790A/en unknown
- 2003-03-11 DE DE60326549T patent/DE60326549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 AU AU2003212335A patent/AU2003212335B8/en not_active Ceased
- 2003-03-11 JP JP2003574203A patent/JP4725944B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 IL IL16400503A patent/IL164005A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 AU AU2003218737A patent/AU2003218737B2/en not_active Ceased
- 2003-03-11 US US10/506,998 patent/US7816363B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 MX MXPA04008797A patent/MXPA04008797A/es active IP Right Grant
- 2003-03-11 CA CA2476065A patent/CA2476065C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 AU AU2003212337A patent/AU2003212337B2/en not_active Ceased
- 2003-03-11 AT AT03711980T patent/ATE521592T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 ES ES03708216T patent/ES2322252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 EP EP03711981A patent/EP1485099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 JP JP2003574647A patent/JP4472353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 JP JP2003574621A patent/JP4644428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 CA CA2476296A patent/CA2476296C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 PL PL370991A patent/PL212089B1/pl unknown
- 2003-03-11 IL IL16400603A patent/IL164006A0/xx unknown
- 2003-03-11 OA OA1200400245A patent/OA12791A/en unknown
- 2003-03-11 IL IL16400303A patent/IL164003A0/xx unknown
- 2003-03-11 EP EP03711980A patent/EP1485353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 EP EP03708216A patent/EP1485370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 US US10/507,784 patent/US7541369B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002514 patent/WO2003076400A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-11 JP JP2003574640A patent/JP4836405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 EP EP03708214A patent/EP1485364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 MX MXPA04008806A patent/MXPA04008806A/es active IP Right Grant
- 2003-03-11 NZ NZ534834A patent/NZ534834A/en unknown
- 2003-03-11 EA EA200401201A patent/EA007272B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 BR BR0307624-5A patent/BR0307624A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 KR KR10-2004-7011024A patent/KR20040090979A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 IL IL16400403A patent/IL164004A0/xx unknown
- 2003-03-11 AT AT03711981T patent/ATE473005T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 DE DE60333260T patent/DE60333260D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 US US10/507,785 patent/US7615553B2/en active Active
- 2003-03-11 DK DK03711980.7T patent/DK1485353T3/da active
- 2003-03-11 NZ NZ534832A patent/NZ534832A/en unknown
- 2003-03-11 CA CA2475764A patent/CA2475764C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 CN CN038058332A patent/CN1642551B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002511 patent/WO2003076421A1/en active Application Filing
- 2003-03-11 AU AU2003218736A patent/AU2003218736B2/en not_active Ceased
- 2003-03-11 ES ES03711981T patent/ES2347544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002515 patent/WO2003075929A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002513 patent/WO2003076430A1/en active Application Filing
- 2003-03-11 ES ES03711980T patent/ES2371632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 KR KR10-2004-7011509A patent/KR20040090985A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 ES ES03708214T patent/ES2322950T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 US US10/507,271 patent/US7501417B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 DE DE60326436T patent/DE60326436D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 AT AT03708214T patent/ATE425152T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 EA EA200401199A patent/EA008245B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 BR BR0308081-1A patent/BR0308081A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 CA CA2476583A patent/CA2476583C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 IL IL16400703A patent/IL164007A0/xx active IP Right Grant
- 2003-03-11 AT AT03708216T patent/ATE424395T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 PL PL370992A patent/PL213783B1/pl unknown
- 2003-03-11 CN CNB038056755A patent/CN100519527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-12 AR ARP030100854A patent/AR039566A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-12 TW TW092105284A patent/TW200400822A/zh unknown
- 2003-11-03 UA UA20040907276A patent/UA77263C2/uk unknown
- 2003-11-03 UA UA20041008334A patent/UA78031C2/uk unknown
- 2003-11-03 UA UA20041008337A patent/UA78033C2/uk unknown
- 2003-11-03 UA UA20041008336A patent/UA78032C2/uk unknown
-
2004
- 2004-09-03 HR HR20040799A patent/HRP20040799A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 HR HR20040803A patent/HRP20040803A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-09 ZA ZA200407236A patent/ZA200407236B/en unknown
- 2004-09-09 IL IL164006A patent/IL164006A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-09 ZA ZA200407237A patent/ZA200407237B/en unknown
- 2004-09-09 IL IL164007A patent/IL164007A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-09 ZA ZA200407235A patent/ZA200407235B/en unknown
- 2004-09-09 ZA ZA200407234A patent/ZA200407234B/en unknown
- 2004-09-09 ZA ZA200407232A patent/ZA200407232B/en unknown
- 2004-09-09 ZA ZA200407233A patent/ZA200407233B/en unknown
- 2004-09-28 NO NO20044113A patent/NO20044113L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-01 NO NO20044194A patent/NO20044194L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110453.4A patent/HK1078473A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-27 US US12/360,139 patent/US8114999B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-18 US US12/372,801 patent/US8268833B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-18 US US12/372,785 patent/US8343988B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-24 US US12/429,838 patent/US20090227558A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-16 US US12/560,657 patent/US8455498B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-30 US US13/341,316 patent/US20120108603A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-15 US US13/471,579 patent/US8524711B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-05-06 US US13/887,681 patent/US8697717B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-07-22 US US13/947,308 patent/US8916554B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-21 US US14/186,343 patent/US9150560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-11 US US14/538,317 patent/US9533979B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-08-21 US US14/832,101 patent/US9556161B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL213783B1 (pl) | Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna | |
PL208401B1 (pl) | Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie | |
PL205531B1 (pl) | Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna | |
PL220783B1 (pl) | Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna | |
PL214279B1 (pl) | Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |