CN1980920A - 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用 - Google Patents

噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1980920A
CN1980920A CNA2005800182812A CN200580018281A CN1980920A CN 1980920 A CN1980920 A CN 1980920A CN A2005800182812 A CNA2005800182812 A CN A2005800182812A CN 200580018281 A CN200580018281 A CN 200580018281A CN 1980920 A CN1980920 A CN 1980920A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiophene
ethyl
oxyamide
dicarboxylic acid
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800182812A
Other languages
English (en)
Inventor
G·费尔蒂希
F·赫廷
M·克尔纳
M·库比斯
A·林贝格
U·赖夫
U·蒂贝斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1980920A publication Critical patent/CN1980920A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用
本发明涉及新的噻吩衍生物以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物和它们的制备，以及这些化合物作为药学上的活性剂的应用。
转录调节是细胞分化，增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录活化确定了细胞的终点，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不允许转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化松弛核小体，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的药剂(Koyama，Y.，等，Blood 96(2000)1490-1495)。
已经鉴定了几种结构类别的HDAC抑制剂，并且综述于Marks，P.A.，等，J.Nat.Cancer Inst.92(2000)1210-1216。更具体地，WO98/55449，US5,369,108，WO01/38322，WO01/70675，WO02/22577，WO03/011851，WO03/066579，WO03/075929，WO03/076395，WO03/076400，WO03/076401，WO03/076421，WO03/076422，WO03/076430，WO03/076438，WO03/087066和WO2004/013130报道烷酰基、亚烷基、亚链烯基、芳基、杂芳基、苄基、联芳基和异羟肟酸肉桂酯具有HDAC抑制活性。
然而，仍然需要具有改善治疗性质的新化合物，所述治疗性质如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药代曲线，仅举几个例子。
本发明涉及按照式I的噻吩衍生物以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，
式I，
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
X是亚苯基或亚杂芳基；
Y是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基；或
取代的苯基基团，
及其所有药用盐。
按照本发明的化合物是组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的抑制剂并因此具有抗增殖活性。本发明的目的是式I化合物和它们的药用盐，非对映异构体，外消旋物和特别是它们的对映体形式，所述化合物的制备，含有这些化合物的药物和这些药物的制备，以及这些化合物在控制或预防疾病或制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以下提及的疾病和病症。
可以用这些化合物或药物治疗的肿瘤的实例有结肠癌、乳腺癌(包括晚期乳腺癌)、肺癌(例如腺癌和包括非小细胞肺癌)，前列腺癌(包括晚期疾病)、胰腺癌、淋巴样谱系的造血肿瘤(例如，急性淋巴细胞性白血病，B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤)，骨髓性白血病(例如，急性髓性白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓发育不良综合征(MSD)，间充质源性肿瘤，黑素瘤，畸胎癌，成神经细胞瘤，胶质瘤，良性皮肤肿瘤(例如角化棘皮瘤)，肾癌，卵巢癌，膀胱癌和表皮癌。
在这里使用的术语“烷基”意思是一种饱和直链或支链烃基，含有从1到6，优选从1到3个碳原子，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。
如果所述烷基被一个或数个卤素原子任选地取代，它优选被氯和氟、特别是氟取代。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
在这里使用的术语“卤素”指氟，氯和溴，优选氟和氯。
术语“亚杂芳基”是指具有5-10个环原子的一-或二-环芳环，其含有可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，其余环原子是碳原子。这些亚杂芳基可以任选地被烷基取代一次或两次，所述烷基如上定义，优选甲基。这些亚杂芳基的实例有噻吩二基，异噁唑二基，吡咯二基，甲基噻吩二基，呋喃二基，咪唑二基，吡啶二基，嘧啶二基，吡嗪二基，哒嗪二基，三嗪二基，吡唑二基，噁唑二基，甲基异噁唑二基，噻唑二基，异噻唑二基，噻二唑二基，噁二唑二基，三唑二基，苯并噻吩二基，吲哚二基，喹啉二基，异喹啉二基，苯并呋喃二基等，优选噻吩二基，异噁唑二基，吡咯二基，特别是噻吩二基，或特别是异噁唑二基。
术语“饱和碳环基团”是指具有3-7个环原子的单环饱和烃环。这些饱和碳环基团可以任选地被如上定义的烷基(优选甲基)取代一次或两次。这些饱和碳环基团的实例有环丙基，环丁基，和环庚基，优选环戊基或环己基，特别是环己基。
术语“饱和杂环基团”是指具有5-6个环原子的饱和的单环烃环，环原子含有可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且其余的环原子是碳原子。该饱和杂环基团可以被如上定义的烷基、优选被甲基任选地取代1-3次，优选1或2次。这些饱和杂环基团的实例有吡咯烷基，吗啉代，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基或(2-，3-，或4-)哌啶基，特别是吗啉代，N-甲基-哌嗪基或(2-，3-，或4-)哌啶基。
术语“杂芳基”是指具有5-10个环原子的一-或二环的芳族环，其含有可达到3个、优选1或2个杂原子，该杂原子独立地选自N，O或S，并且其余的环原子是碳原子。这些杂芳基可以被卤素，-CN，-C(O)OH，-C(O)CH3，-S-CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2OH或烷基，优选被烷基任选地取代一次或两次，其中烷基和卤素如上定义。这些杂芳基的例子有噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基异噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基，吲哚基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基等，优选噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基异噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基或吲哚基。
术语“取代的苯基基团”是指被以下各项取代一次至三次的苯基：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；其中烷基和卤素如上定义并且所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代，所述卤素原子优选氯和氟，特别是氟。
本发明的化合物可以以它们的药用盐形式存在。术语“药用盐”指常规的酸-加成盐或碱-加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性能，并由合适的、非毒性的有机或无机酸，或有机或无机碱形成。酸-加成盐的例子包括源自无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，和那些源自有机酸，如对甲苯磺酸酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，等等的那些。碱加成盐例子包括源自铵，钾，钠和季铵氢氧化物，例如，氢氧化四甲铵的那些。药物化合物(也就是一种药物)的化学改性成盐是药物化学家公知的技术，以得到化合物改进的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和溶解性。参见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)，或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
在式I化合物中，R1优选是甲基，乙基或三氟甲基，特别是甲基。
另一个实施方案是式I的化合物，其中X是亚苯基或噻吩二基。
另一个实施方案是式I的化合物，其中X是亚苯基，噻吩二基或异噁唑二基。
另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是取代的苯基基团或杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是取代的苯基基团。
本发明的另一个优选实施方案是式I化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
X是异噁唑二基。
本发明的另一个优选实施方案是式I化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
X是异噁唑二基；并且
Y是取代的苯基基团。
这些化合物例如是：
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-酰胺)；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-酰胺)。
本发明另一优选实施方案是式Ia化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Figure A20058001828100121
式I-a，
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
Y是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基；或
取代的苯基基团，
及其所有药用盐。
本发明另一实施方案是式I-a化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是饱和碳环基团。
这些化合物例如是：
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4-环己基-苯基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺
本发明还有另一个优选实施方案是式I-a化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是饱和杂环基团。
这些化合物例如是：
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-酰胺}；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；乙酸盐。
本发明还有另一个优选实施方案是式I-a化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是杂芳基。
这些化合物例如是：
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-酰胺}；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙基]-酰胺}。
本发明另一个实施方案是式I-a化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是取代的苯基基团。
这些化合物例如是：
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-二甲氨基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′，4′，5′-三氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-二甲氨基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲磺酰基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}。
本发明另一个实施方案是式I-b化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Figure A20058001828100151
式I-b，
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
Y是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基；或
取代的苯基基团，
及其所有药用盐。
本发明另一个实施方案是式I-b化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是饱和碳环基团。
本发明还有另一个实施方案是式I-b化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是饱和杂环基团。
本发明还有另一个实施方案是式I-b化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是杂芳基。
这些化合物例如是：
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}。
本发明另一个实施方案是式I-b化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其中
Y是取代的苯基基团。
这些化合物例如是：
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-二甲氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-间-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-对-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(2-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物、特别是它们的(R)-和(S)对映异构体的方法，该方法通过将式IV的化合物，
Figure A20058001828100171
式IV，
其中
R2是烷基基团；
与式VII的外消旋、或对映异构体纯的(R)-或(S)-胺在适当活化剂的存在下反应，
式VII，
其中
X，Y和R1具有本文以上关于式I给出的含义，
以获得式VIII的化合物，
Figure A20058001828100182
式VIII，
用羟胺处理式VIII的化合物以获得各式I化合物；
并且如果需要，将所述化合物转化为它的药用盐。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物、特别是它们的(R)-和(S)对映异构体的方法，该方法通过将式IV的化合物，
Figure A20058001828100183
式IV，
其中
R2是烷基基团；
与式III的外消旋、或对映异构体纯的(R)-或(S)-胺在适当活化剂的存在下反应，
式III，
其中
X和R1具有本文以上关于式I给出的含义，并且Fg表示适合于交叉偶联反应的官能团，如卤素、三氟甲磺酸酯、-ZnCl、硼酸、硼酸频哪醇酯和三烷基锡烷(例如Me3Sn，Bu3Sn)。(还参见部分(3-1)，反应路线1)。
以提供式V的化合物，
Figure A20058001828100191
式V，
其与式X的化合物反应，
式X
其中Y具有以上关于式I限定的含义，G表示适合于交叉偶联反应的官能团(与Fg相容)，如卤素、三氟甲磺酸酯、-ZnCl、硼酸、硼酸频哪醇酯和三烷基锡烷(例如Me3Sn，Bu3Sn)。(还参见部分(3-1)，反应路线1)，
随后用羟胺处理以提供各式I化合物；并且
如果需要，将所述化合物转化为它的药用盐。
本发明的式I化合物或其药用盐可以通过已知适合于制备化学相关化合物的任何方法来制备。这些方法，当用于制备式I的噻吩衍生物或其药用盐时，通过下列代表性的实施例举例说明，在所述实施例中，除非另外指出，Y、X和R1具有本文以上定义的任何含义。
必需的原材料可以通过有机化学标准方法获得。这些原材料的制备在后附实施例中描述。备选地，必需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的方法来获得，这些方法属于有机化学家的普通技术。
在下列反应路线1中，举例说明了制备式I化合物的几种方法。
Figure A20058001828100201
反应路线1
在反应路线1中，R1如关于式I所定义，R3是烷基或任选地取代的苄基。Fg是指适合于交叉偶联反应的官能团，如卤素、三氟甲磺酸酯、-ZnCl、硼酸、硼酸频哪醇酯和三烷基锡烷(例如Me3Sn，Bu3Sn)。
(1-1)可商购一些通式VII或III的胺，其中Y，X和R1具有上文定义的含义并且Fg表示如上所述的适当的官能团。它们还可以例如通过相应的通式VI和II的酮的还原性胺化来制备。
该还原性胺化反应典型地作为单罐反应进行，亚胺的形成和它随后还原成胺在同一反应容器中发生。该反应混合物通常含有氨源例如NH4OAc和还原剂例如氰基硼氢钠，并且在适当溶剂例如甲醇中加热。
(1-2)未在反应路线1中表示的制备通式VII的胺的另一个方法是将Grignard试剂R1-MgBr或有机锂化合物Li-R1(R1如上定义)加入通式IX的芳族腈，
Figure A20058001828100211
式IX
其中环X和Y如上定义，并随后将亚胺还原(Synth.Commun.1998，28(21)，4067)。
(1-3)通式VII的胺，其中X＝异噁唑二基，Y＝取代的苯基基团并且R1＝甲基，例如可以由适当地苯基取代的苯乙酮经由与草酸二乙酯的混合Claisen缩合和随后闭环与羟胺形成异噁唑环来制备(Baraldi，P.G.，等，J.杂环Chem.19(1982)557-560)。5-苯基-异噁唑-3-羧酸乙酯的酯与甲基镁化溴反应形成甲酮(Kikkawa，I.，等，Synthesis 11(1980)877)，其又进行如部分(1-1)所述的还原性胺化。
可商购纯的通式VII或III的胺的(R)-和(S)-对映异构体，其中Y，X，R1和Fg具有上文定义的含义，或者可以由可商购的任选地对映异构体纯的前体通过有机化学的标准方法来制备。
(1-4)引入式VII或III的胺的手性中心的优选方法例如是相应的式VI或II的芳基烷基酮的对映体选择性还原。该还原可以例如使用手性CBS(Corey，Bakshi，Shibata)试剂和硼烷-THF复合物、硼烷-二乙基苯胺复合物或硼烷-二甲硫的组合来完成(Corey，E.J.，等，Angew.Chemie 110(1998)2092-2118)。式VI或II的芳基烷基酮的对映体选择性还原还有另一个优选方法采用适当溶剂例如THF中的二异松莰基(pinocampheyl)氯硼烷，随后用例如H2O2/NaHCO3或二乙醇胺后处理(Brown，H.C.，等，J.Am.Chem.Soc.110(1988)1539-1546；Wiegers，A.，和Scharf，H.D.，Tetr.Asym.7(1996)2303-2312)。另一优选方法是式VI或II的芳基烷基酮在过渡金属催化剂的存在下与Noyori类型的手性配体的不对称催化氢化(Noyori，R.，等，Angew.Chem.113(2001)40-75)。在式VI或II的芳基烷基酮的这些对映体选择性还原中获得的手性醇然后可以通过合成化学的标准方法转化为式VII或III的胺，如例如Chen，C.-P.，等，Tetrahedron Lett.32(1991)7175-7178中所述：用氮官能度(例如用叠氮化物或用苯邻二甲酰亚胺)在Mitsunobu条件下(Mitsunobu，O.，Synthesis 1(1981)1-28)置换羟基基团，随后转化为胺(例如用三苯膦还原叠氮化物或催化氢化(Pd/C，H2，CF3COOH)或肼解苯邻二甲酰亚胺)。
(1-5)其中Y，X，R1，Fg具有上文定义的含义的式VII或III的外消旋胺可以通过已知方法分离成它们的对映异构体，例如作为与适当手性对映异构体纯的酸形成的非对映体盐的分级结晶(Smith，H.E.，等，J.Am.Chem.Soc.105(1983)1578；US4,983,771)。这些酸可以是可商购的，例如苦杏仁酸，酒石酸，乳酸，樟脑酸，樟脑磺酸，N-乙酰亮氨酸，二苯甲酰酒石酸，或者将它们特别设计用于1-芳基乙胺的拆分，例如2-萘基乙醇酸(Kinbara，K.，等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(2000)1339-1348)或异亚丙基甘油3-羧基-2-萘甲酸酯(naphtoate)(Pallavicini，M.，等，Tetr.Asym.12(2001)2489-2495)
(1-6)用于分离式VII或III的外消旋胺的两种对映异构体的另一优选方法是酶催化拆分，例如用来自南极洲假丝酵母(candida Antarctica)B的脂酶(Rasor，J.P.，and Voss，E.，Applied Catalysis A：General 221(2001)145-195；Iglesias，L. E.，等，Tetr.Asym.8(1997)2675-2677)
(1-7)用于1-(芳基)乙基胺的不对称制备的另一方法是甲基锂对手性肟醚的亲核加成(Yamazaki，N.，等，Tetrahedron Lett.42(2001)5029-5032)并随后转化为胺。
(2-1)其中Y，X，Fg和R1具有上文定义的含义的通式V的化合物可以通过式IV的化合物与式III的胺反应而获得，在式IV中R2是(C1-C4)烷基基团，优选甲基，乙基或叔丁基基团或任选地取代的苄基，在式III中Fg，X和R1具有上文定义的含义。该反应典型地涉及两步一罐步骤。
在第一步中，式IV的羧酸被活化。活化反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氢呋喃中，在活化剂的存在下进行。这些活化的酸衍生物有例如，一种酰卤，(例如酰基氯)，由酸和一种无机酰基氯反应形成，(例如亚硫酰氯)；一种混合酐，例如一种由酸和氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成；一种由酸和一种苯酚(例如五氟苯酚)反应形成的活性酯类；一种由酸和N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯类；一种由酸和一种叠氮化物(例如二苯基磷酰叠氮化物)反应形成的酰叠氮；一种由酸和一种氰化物(例如二乙基磷酰基氰化物)反应形成的酰基氰；或酸和一种碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)的反应产物，或酸和双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰基氯的反应产物。反应在-30℃和60℃之间进行，方便地在或低于0℃。
在第二步中，在用于活化的温度下将其中R1具有上文定义的含义的通式III的胺加入溶液，将温度缓慢调节到环境温度。一种合适的清除剂碱，如三乙胺，或二异丙基乙胺可以被加到反应混合物中。这些方法是本领域技术人员公知的方法。原则上，也可以应用被描述在，例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart中的肽化学中用于酰胺合成的所有方法。
式IV的化合物在文献，例如US2,680,731和J.Heterocycl.Chem.28(1991)17中描述。这些单酯通常是选择性皂化该二酯类或氧化该相应醛而制备，但是也可以用其它本领域人员熟悉的其它方法。
式III(和在相应的式II)中的官能团Fg可以在式III的胺与式IV的化合物反应之前携带保护基，并且之后必须被释放以进一步转化。
(2-2)类似于部分(2-1)，其中Y，X，R1和R2具有上文定义的含义的式VIII的化合物可以由其中R2具有上文定义的含义的式IV化合物，通过与式VII的胺反应来制备。反应可以在如关于部分(2-1)中式IV化合物的制备所述的条件下进行。
(3-1)一种制备式VIII的化合物的方法包括其中X，R1，R2和Fg具有以上定义的含义的式V的化合物的反应，并且Fg表示如上所述适合于交叉偶联反应的官能团。
a)Y是取代的苯基基团或杂芳基的式VIII的化合物可以通过V和通式X的化合物之间的钯催化的交叉偶联反应来制备，所述V中Y，R1和R2具有上文定义的含义并且Fg表示如上所述适当的官能团，
式X
其中环Y具有以上定义的含义，G表示适合于交叉偶联反应的官能团，并且与如上所述的Fg相容。
该钯催化的交叉偶联反应可以是，但不限于Suzuki类型(G是硼酸，硼酸频哪醇酯等并且Fg是卤素或Fg是硼酸，硼酸频哪醇酯等，并且G是卤素；参见例如Miyaura，N.，等，Chem.Rev.95(1995)2457-2483；Miyaura，N.，等，Synth.Commun.11(1981)513-519)，Negishi类型(G是ZnCl等并且F是卤素或Fg是ZnCl等并且G是卤素；参见例如Negishi，E.，等，J.Org.Chem.42(1977)1821-1823)或Stille类型(G是三烷基锡烷，例如Me3Sn，Bu3Sn并且Fg是三氟甲磺酸盐(酯)，卤素或Fg是三烷基锡烷，例如Me3Sn，Bu3Sn并且G是三氟甲磺酸盐(酯)，卤素；参见例如Stille，J.K.，Angew.Chem.98(1986)504)。
其中Fg是硼酸，硼酸频哪醇酯或三烷基锡烷等的式V，III或II的中间体可以例如通过标准的有机化学方法获自相应的卤化物(Fg是卤素)。例如，其中Fg是硼酸频哪醇酯的式V，III或II的化合物可以由溴化物通过钯催化(例如PdCl2(dppf)-CH2C12-复合物)的与频哪醇硼烷或双(频哪醇根合(pinacolato))二硼的偶联来制备。例如其中Fg是三烷基锡烷的式V化合物可以由溴化物通过钯催化(例如PdCl2(MeCN)2-Komplex)的与六烷基二锡的偶联来制备。
b)其中Y是饱和杂环胺或含N杂芳基的式VIII的化合物可以通过式V的化合物和式XI的化合物之间的钯催化的交叉偶联反应来制备，
Figure A20058001828100241
式XI
其中H-原子与环Y的N-原子键合。
该反应可以例如是，但不限于Buchwald-Hartwig类型和相关反应(Fg是碘化物，溴化物，三氟甲磺酸盐(酯)或氯化物；参见例如Kwong，F.Y.，等，Org.Lett.4(2002)581-584；Louie，J.，等，J.Org.Chem.62(1997)1268-1273；Wolfe，J.P.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)6054-6058；Yin，J.，等，Org.Lett.4(2002)3481-3484；Mann，G.，等，J.Am.Chem.Soc.120(1998)827-828)。
另一优选方法是式X的化合物和其中Fg是B(OH)2的式V的芳基硼酸之间的钯催化的交叉偶联反应(参见例如Chan，D.M.T.，等，TetrahedronLett.39(1998)2933-2936；Lam，P.Y.S.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2941-2944)
(4-1)一种制备式I化合物的方法涉及式VIII的化合物与羟胺在适当碱的存在下的反应，在式VIII中Y，X和R1具有上文定义的含义并且R2是(C1-C4)烷基基团，优选甲基，乙基或叔丁基基团或任选地取代的苄基。反应是在惰性溶剂或稀释剂如甲醇或乙醇中，温度0℃和100℃之间，方便地在或接近环境温度下进行，pH在10和12之间。一种合适的碱是，例如，一种醇化物，例如，甲醇钠。并不是在原位产生羟胺，它可以被分开地释放和可以作为有机溶剂的溶液中使用，例如醇，如甲醇或乙醇。
(4-2)另一种制备式I化合物的方法是经由式XII的羧酸的反应顺序，
Figure A20058001828100251
式XII
其中Y，X，R1具有上文定义的含义。
这些式XII的中间体由式VIII的化合物通过水解来制备。进行水解的条件取决于基团R2的性质。当R2是甲基或乙基时，反应在碱的存在下、在惰性溶剂或稀释剂中、例如在甲醇或乙醇中进行，所述碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。当R2是叔丁基基团时，反应在酸的存在下、在惰性溶剂中进行，所述酸例如盐酸溶液，所述惰性溶剂如二乙醚或二噁烷，或二氯甲烷中的三氟乙酸。当R2是苄基时，反应在适当载体如活性炭上的贵金属催化剂如钯或铂的存在下通过氢解来进行。并非所有水解方法与所有基团Y，X，或R1相容。在其中这些基团的特征不允许使用某些水解方法的情形中，需要应用其它制备方法。
式XII的酸随后与羟胺反应产生式I化合物。该反应典型地涉及两步一罐步骤。
在第一步中，式XII的羧酸被活化。活化反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氢呋喃中，在活化剂的存在下进行。这些活化的酸衍生物有例如例如，一种酰卤，(例如酰基氯)，由酸和一种无机酰基氯反应形成，(例如亚硫酰氯)；一种混合酐，例如一种由酸和氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成；一种由酸和一种苯酚(例如五氟苯酚)反应形成的活性酯类；一种由酸和N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯类；一种由酸和一种叠氮化物(例如二苯基磷酰叠氮化物)反应形成的酰叠氮；一种由酸和一种氰化物(例如二乙基磷酰基氰化物)反应形成的酰基氰；或酸和一种碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)的反应产物，或酸和双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰基氯的反应产物。反应在-30℃和60℃之间进行，方便地在或低于0℃。
在第二步中，在用于活化的温度下将羟胺加入溶液，将温度缓慢调节到环境温度。这些方法为本领域技术人员所公知。原则上，也可以应用被描述在，例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart中的肽化学中用于酰胺合成的所有方法。
式XII的化合物是新的并且也是本发明的主题。
下面描述在反应路线1中未明确显示的制备化合物I的另外的方法。
制备式I化合物的另一备选路线是对于式I化合物的异羟肟酸部分引入O-保护基Q和在最后的反应步骤中脱保护以释放式I化合物。
适当的O-保护基Q可以是苄基-，对甲氧基苄基-，叔丁氧羰基-，三苯甲基，或甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基。
为了将这些保护基引入中间体V或VIII，可以选择类似于如部分(4-2)中所述的反应路线。第一步是水解成相应的羧酸，其被活化并与Q-O-NH2反应获得所需的O-保护异羟肟酸酯(盐)。
进行的最终脱保护反应取决于保护基的类型。当保护基是苄基-或对甲氧基苄基时，进行的反应是在惰性溶剂如醇如甲醇或乙醇中的、在贵金属催化剂如适当载体上的钯的存在下在环境温度和压力下的氢解，所述载体如碳，硫酸钡，或碳酸钡。当保护基是叔丁氧羰基-，三苯甲基，或甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，反应在酸的存在下，在-20℃至60℃、优选在0℃至环境温度下进行。该酸可以是惰性溶剂如二乙醚或二噁烷中的盐酸溶液，或二氯甲烷中的三氟乙酸。当保护基是甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，反应也可以在氟化物来源如氟化钠或氟化四丁基铵的存在下、在惰性溶剂如二氯甲烷中进行。并非所有保护基Q与所有基团Y，X和R1相容。在这些基团的特征不允许使用某些保护基的情形中，需要应用其它保护基Q或其它制备方法。
式I化合物还可以使用固相支持合成的方法制备。2，5-噻吩二羧酸与和树脂结合的羟胺部分(-O-NH2)反应，例如羟胺王氏树脂或羟胺2-氯三苯甲基树脂形成结合树脂的异羟肟酸。第二羧酸结构部分与其中Y，X和R1具有上文定义的含义并且Fg表示上文所述的适当官能团的式VII或III胺通过如Houben-Weyl，″Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2中描述的形成酰胺键的标准方法反应。任选地，本官能团Fg与通式X的化合物反应，通式X中环Y具有上文所述的含义并且G表示如上定义的适当的官能团。这可以如部分(3-1)所述来完成。
此后，异羟肟酸从固体载体中释放出来。这些可以例如用TFA完成。典型地，异羟肟酸的裂解是通过环境温度下，存在三异丙基硅烷时，在二氯甲烷中用50％TFA处理树脂获得。如有必要，粗产物可以通过LC-MS提纯。
制备式I的纯(R)-和(S)-对映异构体的方法包括在部分(1-4)至(1-7)中如上所述的式I化合物的合成中采用对映异构体纯的式VII或III的胺。
还有另一个制备式I化合物的纯(R)-和(S)-对映异构体的方法是合成按照方法(1-1)至(4-2)的外消旋化合物。外消旋物可以随后在终产物或式III前体阶段分离成两种对映异构体。分离可以通过一种分析性的、半制备的或制备级的色谱法进行，使用合适的旋光固定相和合适的洗脱剂。合适的旋光固定相包括，但不限于，硅石(如ChiraSper，Merck；Chiralpak OT/OP，Baker)，纤维素或直链淀粉酯或氨基甲酸酯类(例如Chiralpak AD，Daicel ChemicalIndustries Ltd.；Chiracel OD-CSP，Daicel；Chiracel OB/OY，Baker)或其它(如Crownpak，Daicel或Chiracel OJ-R，Baker)。适当的洗脱剂包括，但不限于己烷，庚烷，乙醇，异丙醇，乙腈，水及其混合物。还可以应用用于分离对映异构体的其它方法，如由式I化合物和其它旋光化合物，例如樟脑磺酸或番木鳖碱，一起形成非对映的化合物，分离这些非对映的化合物，接着从旋光试剂中释放。
本发明的一个目的是药物组合物，含有药理学有效量的一种或多种式I的对映异构体纯的化合物，其与药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂混合。
本发明的另一方面是提供一种药物，其含有一种或多种对映异构体纯的式I化合物作为活性成分和药学上可接受的辅药。此类药物或药物组合物可以以一种适合口服的形式，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂、胶囊剂、溶液乳剂或混悬剂；作为无菌溶液、混悬剂或乳剂用于胃肠外的注射(包括静脉内，皮下的，肌内，血管内的或输注)；作为一种软膏或乳膏用于局部给药或作为栓剂用于直肠的给药。这些药物制剂可以通过加工本发明化合物与药学惰性的无机或有机载体获得。例如，乳糖、玉米淀粉或它的衍生物、滑石、硬脂酸或它的盐等均可被用作片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等等。然而，取决于活性物质的性质在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适载体为，例如，水，多元醇，甘油，植物油等等。栓剂的合适载体为，例如，天然的或硬化油，蜡，脂肪，半液体的或液体多元醇等等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
药物组合物可以包含下列各项：
  项          成分       Mg/片剂
  12345   式(I)的化合物无水乳糖交联羧甲纤维素钠聚乙烯基吡咯烷酮K30硬脂酸镁     2573651     10035861
       总重量     140     150
步骤：
1、在一种合适的混合器中混合1，2和3项15分钟。
2、使来自步骤1的混合物粉末与20％聚乙烯基吡咯烷酮K30溶液(项目4)成粒。
3、在50℃干燥来自步骤2的颗粒。
4、步骤3的颗粒通过一种合适的磨碎设备。
5、加项目5到步骤4中磨碎了的颗粒里并混合3分钟。
6、在合适的压力下，压缩步骤5的颗粒。
另一种药物制剂例如是式I化合物的微混悬剂。为获得该微混悬剂，使用下列材料：
每注射剂(溶解，用0.45μm的孔径过滤并高压灭菌)的7.5％改性凝胶XF 20(Braun)的水溶液，过滤器(定做的，筛目尺寸100μm)，过滤支架，连接，洗过的一种直径0.25mm的玻璃珠并且热消毒Retsch磨碎机。
为制备典型批次，6244mg的式(I)化合物与30g玻璃珠被称入两个50ml烧瓶，用刮刀分散并涡旋。然后10ml凝胶载体被加入到每一瓶子。该瓶子被涡旋，加盖和包裹铝箔避光保护。在一种Retsch磨碎机中，内容物质以30/s被磨碎14小时。然后用过滤支架上两层滤器(100μm)从珠粒中提取微混悬剂，连接到一个接受瓶，通过两分钟内在400g下离心，并且包括六次洗涤步骤，得到最终容积为130ml。
均化后，该内容物质由HPLC测定为45.7mg/ml，相应产率为95％。微混悬剂用18.6ml稀释得到最终浓度为40mg/ml。获得的球形、粒状颗粒，通过显微镜测定，显示直径在1和5μm之间。为了储存，将微混悬剂装入消过毒的小瓶，加盖，标记并在-20℃下保存。使用前，微混悬剂必须剧烈涡旋均匀。
该噻吩衍生物通常以5-5000mg/平方米动物的体表面积，即约0.1-100mg/kg的单位剂量对温血动物给药，这通常提供了治疗有效的剂量。单位剂量形式如片剂或胶囊通常包含例如1-250mg的活性成分。优选地，使用1-100mg/kg的日剂量。然而，依据所治疗的宿主、具体的给药路径和所治疗的疾病的严重程度，必然需要改变日剂量。因此，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医师来决定。
药理活性
为显示本发明化合物的活性，使用一种标准MTT分析评价它们对人结肠癌细胞系的影响。MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)广泛地用于细胞毒性效应或体外肿瘤细胞化学敏感性的定量测定。该分析基于通过代谢的活细胞将黄色四唑鎓盐(MTT)裂解为紫色甲(formazan)晶体。详细参见Rubinstein，L.V.，等，J.Natl.Cancer Inst.82(1990)1113-1118。
我们操作如下：HT-29细胞(人结肠癌细胞系，ATCC-No.HTB-38)培养在RPMI 1640培养基中，该培养基含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2.5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，2mM谷氨酰胺，100u/ml青霉素，100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于测定在相同的培养基中将细胞接种到384孔板中，每孔900个细胞。第二天，化合物(在二甲亚砜溶解的10mM)以30μM-1.5nM的各种浓度加入。5天后，主要根据厂家(细胞增扩增试剂盒I，MTT，来自Roche MolecularBiochemicals)说明书，做MTT分析。简言之：在37℃，5％CO2下，将MTT标记试剂加至0.5mg/ml的终浓度，温育4小时。在这个温育期间，形成紫色甲晶体。在加入增溶作用的溶液(20％十二烷基磺酸钠(SDS)溶于0.02 M HCl)后，该板在37℃，5％CO2下，温育过夜。小心混合后，该板在550nm，用Victor 2(扫描多孔分光光度计，Wallac)测量。
在样品中，减少活细胞数量导致总的代谢活性降低。该降低与由紫色甲晶体溶解作用产生的紫色的量直接相关。使用XL-拟合(XL拟合软件(IDBusiness Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))完成IC90的测定。
参考化合物具有下列结构：
按照本发明的化合物     IC90 HT29 [μM]
参考化合物     1.12
实施例2-14     0.07
实施例3-1     0.11
实施例1-1，3-11     ＜0.10
实施例2-8，2-1     0.10-0.50
为进一步说明本发明的化合物作为HDAC抑制剂的活性，使用下列生物化学猝灭(quench)分析，评价它们对组蛋白脱乙酰基酶抑制的作用：
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的功能是赖氨酸在例如组蛋白H4中的脱乙酰化作用。一种源自组蛋白H4的17个氨基酸的肽用四甲基罗丹明(TAMRA，荧光团，Invitrogen)在C端，和QSY-7TM(猝灭剂染料，Invitrogen)在N-末端标记，并用作底物(组蛋白H4-QSY7的TAMRA-最初17aa)。随着HDAC的脱乙酰作用，酶LysC能够切割赖氨酸后的肽。这导致猝灭效应的丧失和高的荧光信号。化合物的HDAC抑制导致低的信号，因为Lys C不能切割底物并且猝灭效应持续。
对于剂量响应曲线，以1∶3稀释稀释10个浓度，起始为30μM。10μl化合物稀释物被加入到384孔板的每一孔中。加入10μl HDAC(重组体HDAC-1，从HEK 293细胞(腺病毒5片段转化的人胚肾细胞系，ATCC-No.CRL 1573)纯化得到；酶活性必须对每个制剂分别评估)。加入10μl肽底物(1μM终浓度，源自1mM贮备溶液，在试验缓冲液中1∶1000稀释)。在室温下温育90分钟后，加入20μl试验缓冲液停止反应，试验缓冲液包括3μg/ml LysC和0.075％十二烷基磺酸钠(SDS)。过夜温育后，TAMRA的荧光信号被测量(Victor 2，来自Wallac，吸收544nm，发射590nm)。DMSO(二甲亚砜)处理的对照孔的O.D.为100％，化合物处理的孔的抑制作用％相对于100％计算。以10个浓度为基准，通过使用XLfit3(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))产生IC50曲线。
使用的试验缓冲液：10mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)pH8，10mM NaCl，10％甘油，0.005％Triton X100TM，0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，0.1mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)的混合物。使用的板：384孔板(黑色，Greiner，781077)。
参考化合具有下列结构。
    按照本发明的化合物   IC50 HDAC猝灭分析[nM]
    参考化合物     3.12
    实施例2-8     2.52
    实施例3-12     4.11
    实施例2-18，4-3     ＜3.00
    实施例1-2，3-9，4-1     3.00-6.00
本发明的一个实施方案是一种药物，如上定义，通过诱导肿瘤细胞中组蛋白的乙酰化用于抑制所述肿瘤细胞增殖。
本发明的另一个实施方案是一种药物，如上定义，用于治疗造血和淋巴系统瘤。
本发明还有另一个实施方案是一种药物，如上定义，用于治疗癌症。
本发明还有另外的实施方案是一种药物，如上文定义，用于治疗结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
本发明的又一个实施方案是一种或多种对映异构体纯的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物通过诱导肿瘤细胞中组蛋白的乙酰化用于抑制所述肿瘤细胞增殖。
本发明的又一个实施方案是一种或多种对映异构体纯的式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的又一个实施方案是一种或多种对映异构体纯的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
本发明的又一个实施方案是一种或多种对映异构体纯的式I化合物在制备用于治疗造血和淋巴系统瘤的药物中的应用。
本发明的又一个实施方案是用于抑制肿瘤细胞增殖的一种方法，该方法由于向肿瘤细胞施用有效量的一种或多种对映异构体纯的式I化合物，诱导所述肿瘤细胞中的组蛋白乙酰化。根据本发明这方面的另一个特征，提供一种在需要这种治疗的温血动物，例如人，中产生抗细胞增殖作用的方法，其包含对所述动物给药有效量的、如上文定义的对映异构体纯的噻吩衍生物。
因此本发明还有另一个实施方案为一种方法，如上定义，其中肿瘤是结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
根据本发明的一个更优选的方面，提供一种如上定义的对映异构体纯的式I化合物，通过治疗，在人或动物体的治疗方法中应用。我们现在发现本发明的化合物具有抗细胞增殖性能，认为该性能是由于它们的组蛋白脱乙酰转移酶抑制活性而产生的。因此，本发明的化合物提供了一种治疗恶性细胞增殖的方法。根据本发明的对映异构体纯的化合物，预计通过提供一种抗增殖作用用于治疗癌症，尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌。另外，预料本发明的衍生物具有抗一系列的白血病、淋巴系统恶性肿瘤和实体瘤例如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺组织中的癌和肉瘤的活性。
上文定义的抗细胞增殖治疗可作为一种单独的治疗来应用，或除了本发明的噻吩衍生物以外，还可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如那些选自例如有丝分裂抑制剂如长春碱；烷基化剂如顺铂，卡铂和环磷酰胺；微管组装抑制剂，如紫杉醇或其它紫杉烷类；抗代谢物类，如5-氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷和羟基脲；或，例如，插入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；免疫刺激剂，如曲妥单抗；DNA合成抑制剂，如吉西他滨；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托伯苷；生物反应调节物，如干扰素；和抗激素类，例如抗雌激素类，如他莫昔芬，或例如抗雄激素药类，如(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺，或描述于例如Cancer：Principles & Practice of Oncology，Vincent T.DeVita，Jr.，Samuel Hellmann，Steven A.Rosenberg；5th ed.，Lippincott-RavenPublishers，1997的其它治疗剂和原则。这种联合治疗可通过同时、顺次或分别给药治疗用的单独组分得以实现。依照本发明的这个方面，提供了一种药品，其包含用于联合治疗癌症的如上文定义的式I的噻吩衍生物和如上文定义的另外的抗肿瘤物质。
提供下列实施例和参考文献以便帮助理解本发明，本发明的真正范围在后附权利要求书中阐明。应当理解，在阐明的方法中可以进行不背离本发明精神的改进。
实施例1
步骤1：(R)-5-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
向18.64g(0.100mol)噻吩-2，5-二羧酸一甲酯在450ml二氯甲烷中的溶液加入28.76g(0.150mol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐，22.96g(0.150mol)1-羟基苯并三唑水合物和15.21g(0.150mol)三乙胺。在室温下30分钟后，加入20.00g(0.100mol)R-(+)-1-(4-溴-苯基)-乙基胺。搅拌反应混合物5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液和用水萃取。通过MgSO4干燥有机相并蒸发溶剂。用二异丙基醚和正庚烷研制残余物，提供30.29g(0.082mol)(R)-5-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤2：(R)-5-[1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
向0.462g(0.0004mol)四(三苯膦)-钯(0)在45ml无水二甲氧基乙烷中的悬浮液加入5.00g(0.0136mol)(R)-5-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，并在氮气氛下在室温下搅拌10分钟。加入20ml乙醇中的3.65g(0.0285mol)噻吩-2-硼酸和14.3ml(0.0286mol)的2M Cs2CO3水溶液，将混合物加热至75-80℃ 3小时。在1.25小时后，将另外0.5当量的噻吩-2-硼酸和Cs2CO3加入混合物。过滤温热的反应混合物，用乙酸乙酯洗涤固体，蒸发滤液中的溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，通过硫酸镁干燥，去除溶剂。从正丁醇/正庚烷1∶2中再结晶粗产物，真空干燥，提供2.52g(0.00678mol)(R)-5-[1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
类似于在实施例2，步骤3中描述的方式(微波辅助反应)，也制备了标题化合物。
步骤3：(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物1-1)
向2.52g(0.00678mol)(R)-5-[1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯在100ml二氯甲烷和35ml甲醇中的溶液加入34.1ml(0.0682mol)的在甲醇中的2M羟胺溶液和10ml甲醇中的0.430g(0.00766mol)氢氧化钾。室温(rt)下3小时后，将反应混合物过滤，用甲醇洗涤固体。用干冰处理滤液，将pH值降低至几乎中性。持续搅拌15分钟，将形成的沉淀滤去。用甲醇洗涤固体，蒸发合并的有机滤液的溶剂。通过制备反相色谱法纯化残余物。然后通过用甲苯研制和用二异丙醚洗涤进一步纯化产物，获得1.75g(0.0047mol)(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物1-1)，计算值MW 372.47，实验值MW(M+H)372.9；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.35(bs，1H)，9.21(bs，1H)，8.95(d，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，2H)，7.57(m，1H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)，7.41(m，2H)，7.12(m，1H)，5.12(m，1H)，1.49(d，3H)。
类似于实施例1-1，使用适当的原材料，制备下列化合物：
   编号     名称   计算MW     实验值MW(M+H)   1H-NMR(400 MHz；d6-DMSO)
    1-2 噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-二甲氨基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   409.51     410.1 δ＝11.34(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.94(d，1H)，7.83(m，1H)，7.57(m，1H)，7.53(m，2H)，7.48(m，2H)，7.38(m，2H)，6.79(m，2H)，5.12(m，1H)，2.92(s，6H)，1.50(d，3H)
    1-3 噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′，4′，5′-三氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}   420.41     420.9 δ＝11.33(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.83(m，1H)，7.73-7.61(m，4H)，7.57(m，1H)，7.47(m，2H)，5.15(m，1H)，1.50(d，3H)
    1-4 噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}   396.47     395.0(M-H) δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.85(m，1H)，7.57(m，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，7.09(m，1H)，7.01(m，1H)，5.14(m，1H)，3.75(s，3H)，1.52(d，3H)
    1-5 噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}   380.47     379.0(M-H) δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.85(m，1H)，7.58(m，1H)，7.44(m，2H)，7.35-7.14(m，6H)，5.19(m，1H)，2.23(s，3H)，1.53(d，3H)
   编号     名称   计算MW     实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
   1-6 噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   384.43     385.1     δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.99(d，1H)，7.85(m，1H)，7.58(m，1H)，7.50(m，5H)，7.41(m，1H)，7.34-7.26(m，2H)，5.16(m，1H)，1.52(d，3H)
   1-7 噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   384.43     385.1     δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.84(m，1H)，7.67(m，2H)，7.58(m，1H)，7.53-7.43(m，5H)，7.18(m，1H)，5.15(m，1H)，1.51(d，3H)
   1-8 噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}   380.47     381.0     δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.84(m，1H)，7.66-7.52(m，3H)，7.49-7.38(m，4H)，7.33(m，1H)，7.16(m，1H)，5.15(m，1H)，2.37(s，3H)，1.51(d，3H)
   1-9 噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}   396.47     397.0     δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.84(m，1H)，7.62(m，2H)，7.57(m，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，7.20(m，1H)，7.16(m，1H)，6.92(m，1H)，5.15(m，1H)，3.81(s，3H)，1.51(d，3H)
   1-10 噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺)   386.49     385.0(M-H)     δ＝11.34(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.94(d，1H)，7.83(m，1H)，7.57(m，1H)，7.53(m，2H)，7.38(m，2H)，7.25(m，1H)，6.80(m，1H)，5.10(m，1H)，2.46(s，3H)，1.48(d，3H)
   1-11 噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)   356.，40     357.1     v＝12.90(bs，1H)，11.34(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.92(d，1H)，8.27-7.86(m，2H)，7.82(m，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.34(m，2H)，5.10(m，1H)，1.48(d，3H)
 编号     名称   计算MW   实验值MW(M+H)     1H-NMR(400 MHz；d6-DMSO)
 1-12 噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4-环己基-苯基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺  372.49    371.1(M-H)     δ＝11.34(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.89(d，1H)，7.81(m，1H)，7.56(m，1H)，7.27(m，2H)，7.17(m，2H)，5.08(m，1H)，2.45(m，1H)，1.82-1.16(m，10H)，1.46(d，3H)
实施例2
步骤1：1-(3-溴-苯基)-乙基胺
向4.97g(0.0249mol)1-(3-溴-苯基)-乙酮和分子筛在50ml甲醇中的混合物，加入23g(0.298mol)乙酸铵和1.75g(0.0265mol)氰基硼氢化钠，在50℃下搅拌反应混合物2d(HPLC对照)。在冷却至室温后，滤去分子筛，用甲醇洗涤。蒸发合并的滤液的溶剂，将乙酸乙酯和水加入残余物。在搅拌同时用6N HCl水溶液将混合物酸化。分离水相，用1N HCl水溶液萃取有机相两次。加入乙酸乙酯至合并的水相中，用6N NaOH将混合物碱化。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相再两次。通过MgSO4干燥有机的合并有机相，减压蒸发溶剂，提供2.96g(0.0148mol)1-(3-溴-苯基)-乙基胺。
步骤2：5-[1-(3-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例1，步骤1所述方式，由1-(3-溴-苯基)-乙基胺和噻吩-2，5-二羧酸一甲酯制备标题化合物。
步骤3：5-[1-(3-噻吩-2-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
以两种不同方式制备标题化合物：类似于实施例1，步骤2所述方式；如下所述的微波辅助反应：
向10.0mg(0.0086mmol)四(三苯膦)-钯(0)在2ml无水二甲氧基乙烷中的悬浮液，加入100mg(0.272mmol)5-[1-(3-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，室温下在氮气氛下搅拌10分钟。加入0.5ml乙醇中的52.5mg(0.410mmol)噻吩-2-硼酸和285μl(0.570mmol)的2M Na2CO3水溶液，将混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中在100℃下加热25分钟。在冷却至室温后，过滤反应混合物，用乙醇洗涤固体。蒸发合并滤液的溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，蒸发溶剂，将残余物进行硅胶色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1∶2)，产生81mg(0.218mmol)5-[1-(3-噻吩-2-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤4：噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物2-1)
类似于实施例1，步骤3所述方式，从5-[1-(3-噻吩-2-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯制备标题化合物。化合物2-1：计算值MW372.46，实验值MW(M-H)371.0；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.34(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.99(d，1H)，7.84(m，1H)，7.64(m，1H)，7.61-7.46(m，4H)，7.43-7.27(m，2H)，7.14(m，1H)，5.15(m，1H)，1.51(d，3H)
类似于实施例2-1，使用适当的原材料，制备下列化合物：
 编号     名称   计算MW     实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
 2-2   噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   400.88     400.9   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.83(m，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.60-7.50(m，4H)，7.47-7.36(m，2H)，5.18(m，1H)，1.53(d，3H)
  编号     名称   计算MW   实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
   2-3     噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}    396.46    397.2   δ＝11.34(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.96(d，1H)，7.82(m，1H)，7.56(m，1H)，7.48(m，1H)，7.37-7.22(m，5H)，7.09(m，1H)，7.02(m，1H)，5.16(m，1H)，3.71(s，3H)，1.51(d，3H)
   2-4     噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}    380.47    381.2   δ＝11.34(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.95(d，1H)，7.81(m，1H)，7.56(m，1H)，7.43-7.32(m，3H)，7.31-7.16(m，5H)，5.18(m，1H)，2.21(s，3H)，1.51(d，3H)
   2-5     噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}    396.46    397.1   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.31(m，1H)，7.03(m，2H)，5.17(m，1H)，3.79(s，3H)，1.52(d，3H)
   2-6     噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-二甲氨基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺    409.51    410.0   δ＝11.34(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.96(d，1H)，7.84(m，1H)，7.59(m，2H)，7.50(m，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.82(m，2H)，5.16(m，1H)，2.94(s，6H)，1.52(d，3H)
   2-7     噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺    384.43    385.3   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.82(m，1H)，7.60-7.38(m，7H)，7.35-7.27(m，2H)，5.18(m，1H)，1.52(d，3H)
   编号     名称   计算MW    实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
    2-8   噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   384.43     385.3   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.83(m，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.57(m，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，1H)，7.37(m，1H)，7.30(m，2H)，5.18(m，1H)，1.53(d，3H)
    2-9   噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   384.43     385.0   δ＝11.35(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.83(m，1H)，7.72(m，1H)，7.62-7.36(m，7H)，7.20(m，1H)，5.19(m，1H)，1.53(d，3H)
    2-10   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}   380.47     381.0   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.83(m，1H)，7.65(m，1H)，7.61-7.47(m，4H)，7.40(m，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，2H)，5.18(m，1H)，2.34(s，3H)，1.53(d，3H)
    2-11   噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   400.88     401.1   δ＝11.34(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.82(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.48-7.37(m，6H)，7.31(m，1H)，5.18(m，1H)，1.52(d，3H)
    2-12   噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺   400.88     401.1   δ＝11.32(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.82(m，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.65-7.36(m，7H)，5.16(m，1H)，1.52(d，3H)
  编号     名称     计算MW    实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
  2-13    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}     380.47     381.5   δ＝11.34(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.83(m，1H)，7.65 (m，1H)，7.61-7.31(m，7H)，7.18(m，1H)，5.18(m，1H)，2.38(s，3H)，1.53(d，3H)
  2-14    噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺     422.53     423.0   δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.03(d，1H)，7.98(m，1H)，7.89-7.82(m，3H)，7.79(m，1H)，7.67(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49-7.32(m，4H)，5.19(m，1H)，1.54(d，3H)
  2-15    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}     396.46     397.0   δ＝11.34(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.83(m，1H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，7.53(m，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.21(m，1H)，7.16(m，1H)，6.94(m，1H)，5.19(m，1H)，3.82(s，3H)，1.53(d，3H)
  2-16    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲磺酰基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}     444.53     445.3   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，9.00(d，1H)，8.01(m，2H)，7.92(m，2H)，7.83(m，1H)，7.76(m，1H)，7.63(m，1H)，7.57(m，1H)，7.53-7.42(m，2H)，5.21(m，1H)，3.25(s，3H)，1.54(d，3H)
  2-17    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺)     386.49     387.1   δ＝11.31(bs，1H)，9.24(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.83(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，6.82(m，1H)，5.13(m，1H)，2.46(s，3H)，1.50(d，3H)
  编号         名称   计算MW   实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
  2-18    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)   356.40     357.2   δ＝12.93(bs，1H)，11.34(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.93(d，1H)，8.32-7.87(m，2H)，7.84(m，1H)，7.58(m，2H)，7.47(m，1H)，7.31(m，1H)，7.20(m，1H)，5.13(m，1H)，1.51(d，3H)
  2-19    噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺   385.44     385.8   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.97(d，1H)，7.82(m，1H)，7.57(m，1H)，7.43(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.26(m，1H)，5.16(m，1H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)，1.51(d，3H)
  2-20    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-乙基}-酰胺)   405.48     406.1   δ＝11.14(bs，1H)，9.24(bs，1H)，8.99(d，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.68(m，1H)，7.62-7.28(m，7H)，6.49(m，1H)，5.19(m，1H)，1.54(d，3H)
  2-21    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-酰胺}   367.43     368.1   δ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.98(d，1H)，8.88(m，1H)，8.58(m，1H)，8.06(m，1H)，7.84(m，1H)，7.74(m，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，5.20(m，1H)，1.54(d，3H)
实施例3
步骤1：1-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基胺
类似于实施例2，步骤1所述方式，由1-(5-溴-噻吩-2-基)-乙酮制备标题化合物。
步骤2：5-[1-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例1，步骤1所述方式，由1-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基胺和噻吩-2，5-二羧酸一甲酯制备标题化合物。
步骤3：5-{1-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2，步骤3所述方式，由5-[1-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯和2-甲氧基-苯-硼酸制备标题化合物。
步骤4：噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)(化合物3-1)
类似于实施例1，步骤3所述方式，由5-{1-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯制备标题化合物。化合物3-1：计算值MW 402.49，实验值MW(M+Na)425.12；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.08(d，1H)，7.80(m，1H)，7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.41(m，1H)，7.27(m，1H)，7.12(m，1H)，7.02-6.95(m，2H)，5.38(m，1H)，3.87(s，3H)，1.60(d，3H).
类似于实施例3-1，使用适当的原材料，制备下列化合物：
 编号     名称   计算MW   实验值MW(M+H)      1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
  3-2   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-二甲氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺   415.54     415.7   δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.05(d，1H)，7.79(m，1H)，7.57(m，1H)，7.40(m，2H)，7.10(m，1H)，6.93(m，1H)，6.72(m，2H)，5.34(m，1H)，2.91(m，6H)，1.58(d，3H)
    编号        名称   计算MW   实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
    3-3   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}   386.49     387.2   δ＝11.35(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.11(d，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，7.37-7.19(m，4H)，7.06-7.03(m，2H)，5.40(m，1H)，2.38(s，3H)，1.61(d，3H)
    3-4   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-间-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}   386.49     386.8   δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.10(d，1H)，7.80(m，1H)，7.57(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33(m，1H)，7.27(m，1H)，7.09(m，1H)，7.01(m，1H)，5.36(m，1H)，2.32(s，3H)，1.60(d，3H)
    3-5   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-对-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}   386.49     387.2   δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.09(d，1H)，7.80(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，2H)，7.29(m，1H)，7.19(m，2H)，6.99(m，1H)，5.36(m，1H)，2.30(s，3H)，1.59(d，3H)
    3-6   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺   406.91     407.2   δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.13(d，1H)，7.80(m，1H)，7.63-7.52(m，3H)，7.43-7.31(m，2H)，7.30(m，1H)，7.07(m，1H)，5.41(m，1H)，1.62(d，3H)
    3-7   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)   402.49     403.0   δ＝11.41(bs，1H)，9.26(bs，1H)，9.08(d，1H)，7.80(m，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.20(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)，5.35(m，1H)，3.76(s，3H)，1.59(d，3H)
  编号     名称   计算MW   实验值MW(M+H)   1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
  3-8   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺     390.46     391.0    δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.10(d，1H)，7.79(m，1H)，7.63(m，2H)，7.57(m，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，2H)，7.01(m，1H)，5.36(m，1H)，1.60(d，3H)
  3-9   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺     390.46     391.2    δ＝11.35(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.11(d，1H)，7.80(m，1H)，7.57(m，1H)，7.50-7.36(m，4H)，7.10(m，1H)，7.04(m，1H)，5.38(m，1H)，1.60(d，3H)
  3-10   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺     406.91     407.0    δ＝11.35(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.10(d，1H)，7.80(m，1H)，7.63(m，2H)，7.56(m，1H)，7.43(m，2H)，7.40(m，1H)，7.03(m，1H)，5.37(m，1H)，1.60(d，3H)
  3-11   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺     406.91     429.03(M+Na)    δ＝11.37(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.12(d，1H)，7.80(m，1H)，7.68(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.48(m，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，1H)，7.05(m，1H)，5.38(m，1H)，1.60(d，3H)
  3-12   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(2-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺     390.46     391.1     δ＝11.37(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.12(d，1H)，7.80(m，1H)，7.73(m，1H)，7.57(m，1H)，7.43(m，1H)，7.38-7.20(m，3H)，7.08(m，1H)，5.40(m，1H)，1.61(d，3H)
  编号     名称    计算MW    实验值MW(M+H)   1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
  3-13   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)     402.49     425.05(M+Na)   δ＝11.35(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.09(d，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.16(m，1H)，7.12(m，1H)，7.02(m，1H)，6.86(m，1H)，5.37(m，1H)，3.79(s，3H)，1.60(d，3H)
  3-14   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)     450.56     450.7   δ＝11.37(bs，1H)，9.25(bs，1H)，9.15(d，1H)，7.95-7.84(m，4H)，7.81(m，1H)，7.59(m，2H)，7.10(m，1H)，5.40(m，1H)，3.22(s，3H)，1.61(d，3H)
  3-15   噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺     428.55     426.9(M-H)   δ＝11.37(bs，1H)，9.25(bs，1H)，9.14(d，1H)，7.92(m，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.41-7.27(m，3H)，7.04(m，1H)，5.38(m，1H)，1.61(d，3H)
  3-16   噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺     391.47     392.0   δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.11(d，1H)，7.79(m，1H)，7.56(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，5.39(m，1H)，2.46(s，3H)，2.28(s，3H)，1.60(d，3H)
  编号         名称    计算MW   实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
  3-17   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)     411.50     434.03(M+Na)   δ＝11.35(bs，1H)，11.15(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.09(d，1H)，7.81(m，1H)，7.75(m，1H)，7.57(m，1H)，7.42-7.29(m，3H)，7.22(m，1H)，6.98(m，1H)，6.43(m，1H)，5.37(m，1H)，1.61(d，3H)
  3-18   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}     373.46     374.0   δ＝11.37(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.13(d，1H)，8.85(m，1H)，8.47(m，1H)，7.99(m，1H)，7.81(m，1H)，7.57(m，1H)，7.50(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.08(m，1H)，5.39(m，1H)，1.61(d，3H)
实施例4
以两种不同方式制备(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物4-1)。
实施例4a：经由对映异构体纯的(R)-5-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯与吗啉的Buchwald-Hartwig偶联。
实施例4b：经由可商购的1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酮的还原性胺化和经由通过手性HPLC的对映异构体的分离。
实施例4a
步骤1：(R)-5-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯向1.0mg(0.0045mmol)乙酸钯(II)，4.06mg(0.0065mmol)2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP)和125mg(0.384mmol)碳酸铯在1ml无水甲苯中的悬浮液，在氩气气氛下加入100mg(0.272mmol)(R)-5-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯(见实施例1，步骤1)和30.0mg(0.344mmol)吗啉。将混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中在160℃加热15分钟。在冷却至室温后，过滤反应混合物，用甲苯洗涤固体。蒸发合并的滤液的溶剂，通过制备HPLC纯化粗产物，获得7.9mg(0.021mmol)(R)-5-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤2：(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物4-1)
类似于实施例1，步骤3所述方式，由(R)-5-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯制备标题化合物。化合物4-1：计算值MW375.45，实验值MW(M+H)376.0；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.33(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.82(d，1H)，7.80(m，1H)，7.55(m，1H)，7.23(m，2H)，6.90(m，2H)，5.04(m，1H)，3.72(m，4H)，3.05(m，4H)，1.44(d，3H).
实施例4b
步骤1：1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基胺
Goddard，C.J.，等，J.Heterocycl.Chem.28(1991)17
步骤2：5-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例1，步骤1所述方式，由1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基胺和噻吩-2，5-二羧酸一甲酯制备标题化合物。
步骤3：(R)-5-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基氧基甲酰基]-噻吩-2-羚酸甲酯
通过手性HPLC，使用Chiralpak AD柱，Daicel Chemical Industries Ltd.(洗脱剂己烷/乙醇80∶20)，将外消旋的5-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯分离成两种对映异构体。
步骤4：(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物4-1)
类似于实施例4a，步骤2，制备标题化合物。
类似于实施例4-1，使用适当的原材料，制备下列化合物：
    编号      名称   计算MW   实验值MW(M+H)     1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
    4-2   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙基]-酰胺}   356.40    357.0   δ＝11.31(bs，1H)，9.18(bs，1H)，8.95(d，1H)，8.20(s，1H)，7.81(m，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.09(m，1H)，5.15(m，1H)，1.50(d，3H)
    4-3   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-酰胺}   373.48    374.2   δ＝11.34(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.81(d，1H)，7.79(m，1H)，7.55(m，1H)，7.19(m，2H)，6.87(m，2H)，5.03(m，1H)，3.08(t，4H)，1.59(m，4H)，1.51(m，2H)，1.44(d，3H)
    4-4   噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；与乙酸的化合物   388.49    389.0   δ＝11.34(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.82(d，1H)，7.79(m，1H)，7.55(m，1H)，7.22(m，2H)，6.90(m，2H)，5.03(m，1H)，3.13(m，4H)，2.59(m，4H)，2.32(s，3H)，1.44(d，3H)
实施例5
步骤1：3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
将1.96g(0.0275mol)乙醇钠(95％)和22ml乙醇的混合物在室温下搅拌20分钟，然后用冰浴冷却。缓慢加入3.65g(0.025mol)草酸二乙酯，接着加入4.7g(0.025mol)1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮。将混合物在0-5℃搅拌30分钟，然后使得升温至室温，加入另外25ml乙醇。在室温下1天后，蒸发溶剂。加入水和二乙醚至残余物。分离有机相，再用二乙醚萃取水相一次。用2M HCl将水相酸化至pH2，用二乙醚萃取三次。通过硫酸镁干燥合并的有机相，蒸发溶剂，用石油醚研制残余物，提供5.35g(0.0185mol)3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯。
步骤2：5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯
将5.35g(0.0185mol)3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯和3.87g(0.056mol)羟胺盐酸盐在45ml乙醇中的混合物在回流下加热2小时。在冷却至室温同时，滤去沉淀的白色固体。真空浓缩滤液，用50ml水稀释，用二乙醚萃取三次。用盐水和1N NaOH水溶液洗涤合并的醚萃取物并通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且将甲苯加入残余物。滤去不溶性固体，用甲苯洗涤，蒸发合并的滤液中的溶剂，获得2.06g(0.00723mol)5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯。
步骤3：1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮
向4.6ml(0.014mol)甲基镁化碘溶液(3M，在二乙醚中)和5.8ml(0.042mol)三乙胺在10ml甲苯中的冷却(5-10℃)溶液，滴加2.06g(0.00723mol)5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯在20ml甲苯中的溶液。在加入完成后，在0-5℃搅拌反应混合物2小时，然后用5.6ml 4N HCl水溶液处理。将混合物通过硅藻土过滤。分离水相，用水、5％NaHCO3水溶液洗涤有机层和用水洗涤两次。通过硫酸镁干燥有机相并蒸发溶剂。将残余物溶解在28ml MeOH和0.45ml 20％KOH水溶液的混合物中。将溶液加热至45℃ 30分钟，然后冷却和通过加入6N HCl酸化至pH2。蒸发溶剂，将残余物与甲苯和NaHCO3水溶液混和。将混合物通过硅藻土过滤。分离有机层，蒸发溶剂，获得0.7g(0.00274mol)1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮。
步骤4：1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基胺
类似于实施例2，步骤1所述的方式，制备标题化合物。
步骤5：5-{1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基氨基甲酰基}-塞吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例1，步骤1所述的方式，制备标题化合物。
步骤6：噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-酰胺)(化合物5-1)
类似于实施例1，步骤3所述的方式，制备标题化合物。
化合物5-1：计算值MW 425.39，实验值MW(M+H)426.0；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.37(bs，1H)，9.23(bs，1H)，9.11(d，1H)，8.22(s，1H)，8.18(m，1H)，7.90-7.74(m，3H)，7.57(m，1H)，7.26(s，1H)，5.31(m，1H)，1.59(d，3H).
类似于实施例5-1，使用适当的原材料，制备下列化合物：
  编号         名称   计算MW   实验值MW(M+H)    1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)
  5-2    噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-酰胺)   425,39   426.0    11.37(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.11(d，1H)，8.10(m，2H)，7.90(m，2H)，7.81(m，1H)，7.57(m，1H)，7.21(s，1H)，5.31(m，1H)，1.59(d，3H)
参考文献列表
Baraldi，P.G.，等，J.Heterocyclic Chem.19(1982)557-560
Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435
Brown，H.C.，等，J.Am.Chem.Soc.110(1988)1539-1546
Chan，D.M.T.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2933-2936
Chen，C.-P.，等，Tetrahedron Lett.32(1991)7175-7178
Corey，E.J.，等，Angew.Chemie 110(1998)2092-2118
DeVita.V.T.，Jr.，Hellmann，S.，Rosenberg，S.A.，Cancer：Principles &Practice of Oncology，5th ed.，Lippincott-RaVen Publishers，1997
Goddard，C.J.，等，J.Heterocycl.Chem.28(1991)17
Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart
Iglesias，L.E.，等，Tetr.Asym.8(1997)2675-2677
J.Heterocycl.Chem.28(1991)17
Kikkawa，I.，等，Synthesis 11(1980)877
Kinbara，K.，等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(2000)1339-1348
Koyama，Y.，等，Blood 96(2000)1490-1495
Kwong，F.Y.，等，Org.Lett.4(2002)581-584
Lam，P.Y.S.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2941-2944
Louie，J.，等，J.Org.Chem.62(1997)1268-1273
Mann，G.，等，J.Am.Chem.Soc.120(1998)827-828
Marks，P.A.，等，J.Nat.Cancer Inst.92(2000)1210-1216
Mitsunobu，O.，Synthesis 1(1981)1-28
Miyaura，N.，等，Chem.ReV.95(1995)2457-2483
Miyaura，N.，等，Synth.Commun.11(1981)513-519
Negishi，E.，等，J.Org.Chem.42(1977)1821-1823
Noyori，R.，等，Angew.Chem.113(2001)40-75
Pallavicini，M.，等，Tetr.Asym.12(2001)2489-2495
Rasor，J.P.，和Voss，E.，Applied Catalysis A：General 221(2001)145-195
Rubinstein，L.V.，等，J.Natl.Cancer Inst.82(1990)1113-1118
Smith，H.E.，：等，J.Am.Chem.Soc.105(1983)1578
Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(editors)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag HelVetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)
Stille，J.K.，Angew.Chem.98(1986)504
Synth.Commun.1998，28(21)，4067
US4,983,771
US2,680,731
US5,369,108
Wiegers，A.，和Scharf，H.D.，Tetr.Asym.7(1996)2303-2312
WO03/011851
WO03/066579
WO03/075929
WO03/076395
WO03/076400
WO03/076401
WO03/076421
WO03/076422
WO03/076430
WO03/076438
WO03/087066
WO2004/013130
WO01/38322
WO01/70675
WO02/22577
WO98/55449
Wolfe，J.P.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)6054-6058
Yamazaki，N.，等，Tetrahedron Lett.42(2001)5029-5032
Yin，J.，等，Org.Lett.4(2002)3481-3484

Claims (12)

1.式I化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，
式I，
其中
R1是(C1-C6)烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
X是亚苯基或亚杂芳基；
Y是饱和(C3-C7)碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基；或
苯基，该苯基被以下各项取代一至三次：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代；
及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其特征在于
X是亚苯基，噻吩二基或异噁唑二基。
3.根据权利要求1的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其特征在于
X是亚苯基。
4.根据权利要求1的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物，其特征在于
X是噻吩二基。
5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其特征在于
Y是苯基，该苯基被以下各项取代一次至三次：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代。
6.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其特征在于Y是杂芳基。
7.根据权利要求1的化合物：
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-二甲氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-间-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-对-甲苯基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(2-氟-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-二甲氨基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′，4′，5′-三氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氟-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(2′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-二甲氨基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氟-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(2′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3′-氯-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4′-甲磺酰基-联苯基-3-基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}；
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-({1-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-酰胺)5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-酰胺}；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙基]-酰胺}。
(R)-噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-酰胺}；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-酰胺)；乙酸盐；
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4-环己基-苯基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-酰胺)；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-酰胺)。
8.制备式I化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物的方法，该方法通过将式IV的化合物，
式IV，
其中
R2是烷基基团；
与式VII的外消旋或对映异构体纯的(R)-或(S)-胺在适当活化剂的存在下反应，
式VII，
其中
X，Y和R1具有在权利要求1中给出的含义，
以获得式VIII的化合物，
Figure A2005800182810007C1
式VIII，
其中
X，Y和R1具有在权利要求1中给出的含义，并且R2是烷基基团，
用羟胺处理式VIII的化合物以获得各式I化合物；
并且如果需要，将所述化合物转化为它们的药用盐。
9.药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-7中任何一项的一种或多种化合物、以及药用辅药。
10.根据权利要求8的药物，用于抑制肿瘤细胞增殖。
11.根据权利要求1-7中任何一项的一种或多种化合物在制备药物中的应用，所述药物通过在肿瘤细胞中诱导组蛋白乙酰化来抑制所述肿瘤细胞增殖。
12.一种抑制肿瘤细胞增殖的方法，该方法由于向肿瘤细胞施用有效量的根据权利要求1-7中任何一项的一种或多种化合物而在所述肿瘤细胞中诱导组蛋白乙酰化。
CNA2005800182812A 2004-06-14 2005-06-13 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用 Pending CN1980920A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04013861.2 2004-06-14
EP04013861 2004-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1980920A true CN1980920A (zh) 2007-06-13

Family

ID=34925345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800182812A Pending CN1980920A (zh) 2004-06-14 2005-06-13 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7396944B2 (zh)
EP (1) EP1778683A1 (zh)
JP (1) JP2008502626A (zh)
CN (1) CN1980920A (zh)
CA (1) CA2566525A1 (zh)
WO (1) WO2005121134A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2011106632A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8546588B2 (en) * 2010-02-26 2013-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5762239A (en) * 1980-08-26 1982-04-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
CA2050597A1 (en) * 1989-03-30 1990-10-01 Dee W. Brooks Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
KR101026205B1 (ko) 1999-11-23 2011-03-31 메틸진 인코포레이티드 히스톤 디아세틸라제의 억제제
US6784173B2 (en) 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
US6581710B2 (en) * 2001-07-13 2003-06-24 Deere & Company Operator selected maximum speed and recalibrated pedal range for a vehicle
US20060058553A1 (en) * 2002-02-07 2006-03-16 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
CA2476067C (en) 2002-03-13 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4674045B2 (ja) 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
ES2322252T3 (es) 2002-03-13 2009-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.
AU2003219595A1 (en) 2002-04-11 2003-10-27 In2Gen Co., Ltd. Alpha,Beta-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2566525A1 (en) 2005-12-22
US7396944B2 (en) 2008-07-08
US20070232602A1 (en) 2007-10-04
WO2005121134A1 (en) 2005-12-22
EP1778683A1 (en) 2007-05-02
JP2008502626A (ja) 2008-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021169963A1 (zh) 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
TW202026271A (zh) 小分子pd-1/pd-l1抑制劑、其與pd-l1抗體的藥物組合物及其應用
KR100781929B1 (ko) 티오펜 히드록삼산 유도체들의 거울상 이성질체 및ｈｄａｃ 저해제로서의 이들의 용도
CN101384577B (zh) 具有抗肿瘤活性的香豆素衍生物
Rajak et al. Design of combretastatin A-4 analogs as tubulin targeted vascular disrupting agent with special emphasis on their cis-restricted isomers
TW200521108A (en) Compounds having lysophosphatidic acid receptor(LPA)-antagonizing effect and their use
CN102471338A (zh) 新的氮杂杂环化合物
WO2020192570A1 (zh) 小分子pd-1/pd-l1抑制剂、其与pd-l1抗体的药物组合物及其应用
CN1980920A (zh) 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用
WO2009092278A1 (zh) 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
WO2014108066A1 (zh) 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用
CN1964963A (zh) 异羟肟酸酯、它们的制备以及作为药剂的应用
CN1964962A (zh) 噻吩异羟肟酸衍生物以及它们作为hdac抑制剂的应用
JP6665155B2 (ja) ピリジノン化合物およびその用途
KR20200112907A (ko) 티오펜 유도체 및 그의 용도
KR20080032155A (ko) 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제
WO2002074296A1 (fr) Medicaments contre le cancer solide contenant des derives de l'acide hydroxamique comme ingredient actif
KR20130074298A (ko) 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물
Lauria et al. Design, synthesis, and biological evaluation of a new class of benzo [b] furan derivatives as antiproliferative agents, with in silico predicted antitubulin activity
WO2009094831A1 (fr) Composés hétéroaromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation
KR100622667B1 (ko) 나프틸옥시아세트산 유도체
CN101208325A (zh) 杂芳基乙烯基衍生物、它们的制备和作为药剂的应用
Zipfel et al. Aminothiaindanone as an Accessible Scaffold for a Three-Point Chemical Diversity
KR20120035684A (ko) ＩＫＫ-β 억제제로서 신규 티아졸리디논 화합물 및 그의 제조방법
CN111269182A (zh) 3-氮杂双环[5.2.0]类化合物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20070613