CN1964962A - 噻吩异羟肟酸衍生物以及它们作为hdac抑制剂的应用 - Google Patents

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CN1964962A CNA2005800182742A CN200580018274A CN1964962A CN 1964962 A CN1964962 A CN 1964962A CN A2005800182742 A CNA2005800182742 A CN A2005800182742A CN 200580018274 A CN200580018274 A CN 200580018274A CN 1964962 A CN1964962 A CN 1964962A
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F·赫廷
M·克尔纳
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U·赖夫
U·蒂贝斯
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Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

噻吩异羟肟酸衍生物以及它们作为HDAC抑制剂的应用
本发明涉及新的噻吩二羧酸衍生物以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物和它们的制备，以及这些化合物作为药学上的活性剂的应用。
转录调节是细胞分化，增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录活化确定了细胞的终点，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不允许转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化松弛核小体，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的药剂(Koyama，Y.，等，Blood 96(2000)1490-1495)。
已经鉴定了几种结构类别的HDAC抑制剂，并且综述于Marks，P.A.，等，J.Nat.Cancer Inst.92(2000)1210-1216。更具体地，WO 98/55449，US 5,369,108，WO 01/38322，WO 01/70675，WO 02/22577，WO 03/011851，WO 03/066579，WO 03/075929，WO 03/076395，WO 03/076400，WO03/076401，WO 03/076421，WO 03/076422，WO 03/076430，WO 03/076438，WO 03/087066和WO 2004/013130报道烷酰基、亚烷基、亚链烯基、芳基、杂芳基、苄基、联芳基和异羟肟酸肉桂酯具有HDAC抑制活性。
然而，仍然需要具有改善治疗性质的新化合物，所述治疗性质如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药代曲线，仅举几个例子。
本发明涉及按照式I的噻吩二羧酸衍生物以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，
Figure A20058001827400061
式I，
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
V是亚苯基或亚杂芳基；
Y是-O-；
-O-CHR2-；
-亚烷基-O-；
-亚烷基-O-CHR2-；
-NH-；
-NH-CHR2-；
-亚烷基-NH-；
-亚烷基-NH-CHR2-；或
-亚链烯基-；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团，
及其所有药用盐。
按照本发明的化合物是组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的抑制剂并因此具有抗增殖活性。本发明的目的是式I化合物和它们的药用盐，非对映异构体，外消旋物和特别是它们的对映体形式，所述化合物的制备，含有这些化合物的药物和这些药物的制备，以及这些化合物在控制或预防疾病或制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以下提及的疾病和病症。
可以用这些化合物或药物治疗的肿瘤的实例有结肠癌、乳腺癌(包括晚期乳腺癌)、肺癌(例如腺癌和包括非小细胞肺癌)，前列腺癌(包括晚期疾病)、胰腺癌、淋巴样谱系的造血肿瘤(例如，急性淋巴细胞性白血病，B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤)，骨髓性白血病(例如，急性髓性白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓发育不良综合征(MSD)，间充质源性肿瘤，黑素瘤，畸胎癌，成神经细胞瘤，胶质瘤，良性皮肤肿瘤(例如角化棘皮瘤)，肾癌，卵巢癌，膀胱癌和表皮癌。
在这里使用的术语“烷基”意思是一种饱和直链或支链烃基，含有从1到6，优选从1到3个碳原子，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。
如果所述烷基被一个或数个卤素原子任选地取代，它优选被氯和氟、特别是氟取代。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
在这里使用的术语“卤素”指氟，氯和溴，优选氟和氯。
术语“亚杂芳基”是指具有5-10个环原子的一-或二-环芳环，其含有可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，其余环原子是碳原子。这些亚杂芳基可以任选地被烷基取代一次或两次，所述烷基如上定义，优选甲基。这些亚杂芳基的实例有噻吩二基，异噁唑二基，吡咯烷基，甲基噻吩二基，呋喃二基，咪唑二基，吡啶二基，嘧啶二基，吡嗪二基，哒嗪二基，三嗪二基，吡唑二基，噁唑二基，甲基异噁唑二基，噻唑二基，异噻唑二基，噻二唑二基，噁二唑二基，三唑二基，苯并噻吩二基，吲哚二基，喹啉二基，异喹啉二基，苯并呋喃二基等，优选噻吩二基，异噁唑二基，吡咯二基，特别是噻吩二基，或特别是异噁唑二基。
在这里使用的术语″亚烷基″是指饱和直链或支链、优选直链烃基，其含有1-5个、优选1-3个碳原子，如亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基；四亚甲基，五亚甲基，甲基亚甲基，甲基亚乙基(亚丙基)，乙基亚乙基，丙基亚乙基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，1-乙基三亚甲基，2-乙基三亚甲基。
在这里使用的术语″亚链烯基″是指不饱和直链或支链、优选直链烃基，其含有2-6个、优选2-4个碳原子。这些″亚链烯基″的实例有1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)，亚烯丙基，亚异丙烯基，1-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，2-乙基-1-亚丁烯基，3-甲基-2-亚丁烯基，1-亚戊烯基，2-亚戊烯基，3-亚戊烯基，4-亚戊烯基，4-甲基-3-亚戊烯基，1-亚己烯基，2-亚己烯基，3-亚己烯基，4-亚己烯基和5-亚己烯基。
术语“饱和碳环基团”是指具有3-7个环原子的单环饱和烃环。这些饱和碳环基团可以任选地被如上定义的烷基(优选甲基)取代一次或两次。这些饱和碳环基团的实例有环丙基，环丁基，和环庚基，优选环戊基或环己基。
术语“饱和杂环基团”是指具有5-6个环原子的饱和的单环烃环，环原子含有可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且其余的环原子是碳原子。该饱和杂环基团可以被如上定义的烷基、优选被甲基任选地取代1-3次，优选1或2次。这些饱和杂环基团的实例有吡咯烷基，吗啉代，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基或(2-，3-，或4-)哌啶基。
术语“杂芳基”是指具有5-10个环原子的一-或二环的芳族环，其含有可达到3个、优选1或2个杂原子，该杂原子独立地选自N，O或S，并且其余的环原子是碳原子。这些杂芳基可以被卤素，-CN，-C(O)OH，-C(O)CH3，-S-CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2OH或烷基，优选被烷基任选地取代一次或两次，其中烷基和卤素如上定义。这些杂芳基的例子有噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基异噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基，吲哚基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基等，优选噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基异噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基或吲哚基。
术语“取代的苯基基团”是指被以下各项取代一次至三次的苯基：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；其中烷基和卤素如上定义并且所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代，所述卤素原子优选氯和氟，特别是氟。
本发明的化合物可以以它们的药用盐形式存在。术语“药用盐”指常规的酸-加成盐或碱-加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性能，并由合适的、非毒性的有机或无机酸，或有机或无机碱形成。酸-加成盐的例子包括源自无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，和那些源自有机酸，如对甲苯磺酸酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，等等的那些。碱加成盐例子包括源自铵，钾，钠和季铵氢氧化物，例如，氢氧化四甲铵的那些。药物化合物(也就是一种药物)的化学改性成盐是药物化学家公知的技术，以得到化合物改进的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和溶解性。参见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)，或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是(C1-C3)烷基；
V是亚苯基；
Y-亚烷基-O-或
-亚烷基-NH-；
W是苯基基团，其被以下各项取代1-3次、优选1或2次：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；优选烷基，
并且其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代，所述卤素原子优选氯和氟，特别是氟。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是(C1-C3)烷基；
V是亚苯基；
Y-亚烷基-O-；
W是苯基基团，
其被以下各项取代1-3次，优选1或2次：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；优选烷基，
并且其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代，所述卤素原子优选氯和氟，特别是氟。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是(C1-C3)烷基；
V是亚苯基；
Y-亚烷基-NH-；
W是苯基基团，
其被以下各项取代1-3次、优选1或2次：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；优选烷基，
并且其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代，所述卤素原子优选氯和氟，特别是氟。
本发明的一个实施方案是按照式I-a的化合物，其中
Figure A20058001827400101
式I-a
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
Y是-O-；
-O-CHR2-；
-亚烷基-O-；
-亚烷基-O-CHR2-；
-NH-；
-NH-CHR2-；
-亚烷基-NH-；
-亚烷基-NH-CHR2-；或
-亚链烯基-；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是按照式I-aa的化合物，其中
式I-a-a
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-a的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-a的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-a的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-a的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-b的化合物
Figure A20058001827400121
式I-a-b
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-b的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-b的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-b的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-b的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-c的化合物，
式I-a-c
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-c的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-c的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-c的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-c的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-d的化合物
Figure A20058001827400141
式I-a-d
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-d的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-d的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-d的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-d的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-e的化合物
Figure A20058001827400151
式I-a-e
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-e的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-e的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-e的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-e的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-f的化合物
式I-a-f
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-f的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-f的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-f的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-f的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-g的化合物
Figure A20058001827400171
式I-a-g
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-g的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-g的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-g的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-g的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-h的化合物
Figure A20058001827400181
式I-a-h
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-h的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-h的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-h的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-h的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-i的化合物
Figure A20058001827400191
式I-a-i
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-a-i的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-i的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-i的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-a-i的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b的化合物
式I-b
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
Y-O-；
-O-CHR2-；
-亚烷基-O-；
-亚烷基-O-CHR2-；
-NH-；
-NH-CHR2-；
-亚烷基-NH-；
-亚烷基-NH-CHR2-；或
-亚链烯基-；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-a的化合物
式I-b-a
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-a的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-a的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-a的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-a的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-b的化合物
式I-b-b
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-b的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-b的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-b的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-b的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-c的化合物
式I-b-c
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-c的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-c的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-c的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-c的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-d的化合物
Figure A20058001827400231
式I-b-d
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-d的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-d的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-d的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-d的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-e的化合物
式I-b-e
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-e的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-e的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-e的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-e的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-f的化合物
Figure A20058001827400251
式I-b-f
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-f的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-f的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-f的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-f的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-g的化合物
式I-b-g
Figure A20058001827400261
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-g的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-g的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-g的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-g的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-h的化合物
Figure A20058001827400262
式I-b-h
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-h的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-h的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-h的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-h的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-i的化合物
Figure A20058001827400271
式I-b-i
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
取代的苯基基团；
及其所有药用盐。
本发明的一个实施方案是式I-b-i的化合物，其中
W是饱和碳环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-i的化合物，其中
W是饱和杂环基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-i的化合物，其中
W是杂芳基基团。
本发明的一个实施方案是式I-b-i的化合物，其中
W是取代的苯基基团。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物、特别是它们的(R)-和(S)对映异构体的方法，该方法通过将式IV的化合物，
Figure A20058001827400281
式IV，
其中
R3是烷基；
与式X的外消旋、或(R)-或(S)-胺在适当活化剂的存在下反应，
Figure A20058001827400282
式X，
其中
V，W，Y和R1具有本文以上关于式I给出的含义，
以获得式XI的化合物，
式XI，
用羟胺处理式XI的化合物以获得各式I化合物；并且
如果需要，将所述化合物转化为它的药用盐。
作为本发明主题的式I化合物或其药用盐可以通过已知适合于制备化学相关化合物的任何方法来制备。这些方法，当用于制备式I的噻吩异羟肟酸衍生物或其药用盐时，通过下列代表性的反应路线和实施例举例说明，其中，除非另外指出，W，Y，V和R1具有本文以上定义的任何含义。必需的原材料可以通过有机化学标准方法获得。这些原材料的制备在后附实施例中描述。备选地，必需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的方法来获得，这些方法属于有机化学家的普通技术。
取决于接头Y的性质，式I或式XI的化合物可以通过不同合成途径来制备。在下列反应路线A-E和相应的描述中，举例说明了一些反应序列。
A)
式I和XI的化合物，其中Y是-亚烷基-NH-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-NH-或-O-并且W，V，R1和R3如关于式I所定义，可以按照反应路线A制备，并且命名为XI-A和I-A。在下列反应路线A中，举例说明了一些用于制备式I或I-A的化合物的方法：
Figure A20058001827400301
反应路线A
在反应路线A中，V，W和R1如式I所定义，并且R3是烷基或任选取代的苄基。Fg是指适合于金属催化(交叉-)偶联反应的官能团，如例如氟化物，碘化物，溴化物，氯化物，三氟甲磺酸酯，硼酸，硼酸频哪醇酯和三烷基锡烷(例如Me3Sn，Bu3Sn)或其它适当的官能团。Pg是指保护基如例如苄基-，对甲氧基苄基-，叔丁氧羰基-，三苯甲基，或甲硅烷基基团，如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基或其它适当的保护基。
(A-1-1)可商购一些通式III，VII或X的胺，其中W，Y，V，Fg和Pg如上文定义。它们还可以例如通过相应的通式II，VI或IX的酮的还原性胺化来制备。
该反应典型地作为单罐反应进行，亚胺的形成和它随后还原成胺在同一反应容器中发生。该反应混合物通常含有氨源例如NH4OAc和还原剂例如氰基硼氢化钠，并且在适当溶剂例如甲醇中加热。
(A-1-2)制备通式III，VII或X的胺的另一种方法是将Grignard试剂R1-MgBr或有机锂化合物Li-R1(R1如上定义)加入通式XII，XIII或XIV的芳族腈，其中W，Y，V，Fg和Pg如上文定义，并且随后还原该亚胺(Synth.Commun.1998，28(21)，4067)。
其中W，Y，V，R1，Pg和Fg具有上文定义的含义的式III，VII或X的胺的纯(R)和(S)对映异构体是可商购的，或者可以由可商购的、任选对映异构体纯的前体通过标准有机化学方法制备。
(A-1-3)引入式III，VII或X的手性中心的方法例如是相应的式II，VI或IX的芳基烷基酮的对映体选择性还原。这可以例如使用手性CBS(Corey，Bakshi，Shibata)试剂和硼烷-THF复合物、硼烷-二乙基苯胺复合物或硼烷-二甲硫的组合作为还原剂来完成(Corey，E.J.，等，Angew.Chemie 110(1998)2092-2118)。式II，VI或IX的芳基烷基酮的对映体选择性还原还有另一种方法是采用适当溶剂例如THF中的二异松莰基(pinocampheyl)氯硼烷，随后用例如H2O2/NaHCO3或二乙醇胺后处理(Brown，H.C.，等，J.Am.Chem.Soc.110(1988)1539-1546；Wiegers，A.，和Scharf，H.D.，Tetr.Asym.7(1996)2303-2312)。另一种方法是式II，VI或IX的芳基烷基酮在过渡金属催化剂的存在下与Noyori类型的手性配体的不对称催化氢化(Noyori，R.，等，Angew.Chem.113(2001)40-75)。在式II，VI或IX的芳基烷基酮的这些对映体选择性还原中获得的手性醇然后可以通过合成化学的标准方法转化为式III，VII或X的胺，如例如Chen，C.-P.，等，Tetrahedron Lett.32(1991)7175-7178中所述：用氮官能度(例如用叠氮化物或用苯邻二甲酰亚胺)在Mitsunobu条件下(Mitsunobu，O.，Synthesis 1(1981)1-28)置换羟基基团，随后转化为胺(例如用三苯膦还原叠氮化物或催化氢化(Pd/C，H2，CF3COOH)或肼解苯邻二甲酰亚胺)。
(A-1-4)用于1-(芳基)乙基胺的不对称制备的另一方法是甲基锂对手性肟醚的亲核加成(Yamazaki，N.，等，Tetrahedron Lett.42(2001)5029-5032)并随后转化为胺。
(A-1-5)其中W，Y，V，R1，Pg和Fg具有上文定义的含义的式III，VII或X的外消旋胺可以通过已知方法分离成它们的对映异构体，例如作为与适当手性对映异构体纯的酸形成的非对映体盐的分级结晶(Smith，H.E.，等，J.Am.Chem.Soc.105(1983)1578；US 4,983,771)。这些酸可以是可商购的，例如苦杏仁酸，酒石酸，乳酸，樟脑酸，樟脑磺酸，N-乙酰亮氨酸，二苯甲酰酒石酸，或者将它们特别设计用于1-芳基乙胺的拆分，例如2-萘基乙醇酸(Kinbara，K.，等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(2000)1339-1348)或异亚丙基甘油3-羧基-2-萘甲酸酯(naphtoate)(Pallavicini，M.，等，Tetr.Asym.12(2001)2489-2495)。
(A-1-6)用于分离式III，VII或X的外消旋胺的两种对映异构体的另一优选方法是酶催化拆分，例如用来自南极洲假丝酵母(candida Antarctica)B的脂酶(Rasor，J.P.，和Voss，E.，Applied Catalysis A：General 221(2001)145-195；Iglesias，L.E.，等，Tetr.Asym.8(1997)2675-2677)
(A-2-1)其中Pg，Fg，V和R1具有上文定义的含义的式V化合物由式IV的化合物和式III的胺制备，在式IV中R3是(C1-C4)烷基，优选甲基，乙基或叔丁基或任选取代的苄基。
该反应典型地涉及两步一罐步骤。
在第一步中，式IV的羧酸被活化。该反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氢呋喃中，在活化剂的存在下进行。酸的适当反应性衍生物有例如，一种酰卤，例如酰基氯，由酸和一种无机酰基氯反应形成，例如亚硫酰氯；一种混合酐，例如一种由酸和氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成；一种由酸和一种苯酚如五氟苯酚反应形成的活性酯类；一种由酸和N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯类；酸和N，N’-羰二咪唑反应形成的式IV化合物的相应羰基咪唑；一种由酸和一种叠氮化物(例如二苯基磷酰叠氮化物)反应形成的酰叠氮；一种由酸和一种氰化物(例如二乙基磷酰基氰化物)反应形成的酰基氰；或酸和一种碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)的反应产物，或酸和双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰基氯的反应产物。反应在-30℃和60℃之间、方便地在或低于0℃下进行。
在第二步中，在用于活化的温度下将其中V，Fg，Pg和R1具有上文定义的含义的式III的胺加入溶液，将温度缓慢调节到环境温度。一种合适的清除剂碱，如三乙胺，或二异丙基乙胺可以被加到反应混合物中。这些方法是本领域技术人员公知的方法。原则上，也可以应用被描述在，例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart中的肽化学中用于酰胺合成的所有方法。
式IV的化合物在文献，例如US 2,680,731和Gaddard，C.J.等，J.Heterocycl.Chem.28(1991)17中描述。这些单酯通常是选择性皂化该二酯类或氧化该相应醛而制备，但是也可以用其它本领域人员熟悉的其它方法。
(A-2-2)类似地，其中V，R1，R3和Fg如上文定义的式VIII化合物可以通过式IV的化合物与式VII的胺反应来获得，其中Fg，V和R1具有上文定义的含义。
该反应可以如关于部分(A-2-1)中式II化合物的制备所述的条件下进行。
(A-2-3)以类似的方式，通过将式IV化合物与其中W，Y，V和R1具有上文定义的含义的式X的胺反应，可以获得其中W，Y，V，R1和R3如上文定义的式XI的化合物。
该反应可以如关于部分(A-2-1)中式II化合物的制备所述的条件下进行。
(A-3-1)在酰胺形成反应(A-2-1)之后，式V中的官能团Fg携带适当的保护基Pg，其被释放以提供式VIII的化合物。采用的去保护反应取决于保护基的类型。
(A-4-1)式XI化合物，其中Y是-亚烷基-NH-或-NH-并且W，V，R1，R3如关于式I所定义，可以通过式VIII化合物和式XV化合物之间的钯催化的交叉偶联反应来制备，
Figure A20058001827400341
XV
其中W和Y具有上文定义的含义。
该反应可以例如是，但不限于，Buchwald-Hartwig类型和相关反应(Fg是碘化物，溴化物，三氟甲磺酸酯或氯化物；参见例如Kwong，F.Y.，Org.Lett.4(2002)581-548；Louie，J.，等，J.Org.Chem.62(1997)1268-1273；Wolfe，J.P.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)6054-6058；Yin，J.等，Org.Lett.4(2002)348 1-3484；Mann，G.，等，J.Am.Chem.Soc.120(1998)827-828)。
另一种方法是式XV化合物和式VIII的芳基硼酸之间的钯催化的交叉偶联反应，其中Fg是B(OH)2(参见例如Chan，D.TM.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2933-2936；Lam，P.Y.S.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2941-2944)。
(A-4-2)其中Y是-O-，-亚烷基-O-或-O-亚烷基-并且W，V，R1，R3如关于式I所定义的式XI化合物，可以通过式VIII化合物和式XVI化合物之间的偶联反应来制备，
XVI
其中W具有上文定义的含义，并且G是在本文本部分以下定义的官能团(与Fg相容)。
该反应可以例如是，但不限于，Ullmann类型或者该反应可以是钯催化的或铜催化的(Fg是F，Br，I或OTf和G是-OH，-亚烷基-OH；或Fg是-OH，-亚烷基-OH和G是F，Br，I或OTf；参见例如Yeager，G.W.，等，Synthesis 1(1995)28-30；Aranyos，A，.等J.Am.Chem.Soc.121(1999)4369-4378；Palucki，M.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)3395-3396；Marcoux，J.-F.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)10539-10540)。
另一种方法是式XVI化合物和式VIII化合物之间的铜催化的交叉偶联反应，其中Fg是B(OH)2和G是-OH，-亚烷基-OH或Fg是-OH，-亚烷基-OH和G是B(OH)2；参见例如Evans，D.A.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2937-2940)。
(A-5-1)生产式I化合物的一种方法涉及式XI化合物与羟胺在适当碱的存在下的反应，在式XI中W，Y，V和R1具有上文定义的含义并且R3是(C1-C4)烷基，优选甲基，乙基或叔丁基，或任选取代的苄基。该反应在惰性溶剂或稀释剂如甲醇或乙醇中在0℃至100℃的温度下、便利地在或接近环境温度下和在10-12的pH下进行。适当的碱例如是醇化物例如甲醇钠。并非原位产生羟胺，它可以分开释放或者可以作为有机溶剂中的溶液来应用，所述有机溶剂例如醇如甲醇或乙醇。
(A-5-2)用于制备式I化合物的另一种方法是经由式XVII的羧酸的反应顺序，
XVII
其中V，W，Y和R1具有上文定义的含义。
这些式XVII的中间体由式XI的化合物通过水解来制备。进行水解的条件取决于基团R3的性质。当R3是甲基或乙基时，反应在碱的存在下、在惰性溶剂或稀释剂中、例如在甲醇或乙醇中进行，所述碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。当R3是叔丁基基团时，反应在酸的存在下、在惰性溶剂中进行，所述酸例如盐酸溶液，所述惰性溶剂如二乙醚或二噁烷，或二氯甲烷中的三氟乙酸。当R3是苄基时，反应在适当载体如活性炭上的贵金属催化剂如钯或铂的存在下通过氢解来进行。并非所有水解方法与所有基团Y或R1相容。在其中这些基团的特征不允许使用某些水解方法的情形中，需要应用其它制备方法。
式XVII化合物是新的并且也是本发明的主题。
式XVII的酸随后与羟胺反应产生式I化合物。该反应典型地涉及两步一罐步骤。
在第一步中，式XVII的羧酸被活化。该反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氢呋喃中，在活化剂的存在下进行。酸的适当反应性衍生物有例如，一种酰卤，例如酰基氯，由酸和一种无机酰基氯反应形成，例如亚硫酰氯；一种混合酐，例如一种由酸和氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成的酐；活性酯，例如一种由酸和一种苯酚如五氟苯酚反应形成的酯；一种由酸和N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯类；酰叠氮，例如一种由酸和一种叠氮化物(例如二苯基磷酰叠氮化物)反应形成的叠氮化物；酰基氰，例如一种由酸和一种氰化物(例如二乙基磷酰基氰化物)反应形成的酰基氰；或酸和一种碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)的反应产物，或酸和双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰基氯的反应产物。反应在-30℃和60℃之间、方便地在或低于0℃下进行。
在第二步中，在用于活化的温度下将羟胺加入溶液，将温度缓慢调节到环境温度。这些方法是本领域技术人员公知的方法。原则上，也可以应用被描述在，例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2中的肽化学中用于酰胺合成的所有方法。
下面，描述在反应路线1中未明确显示的制备通式I的化合物的另外的方法。
制备式I化合物的另一备选路线是对于式I化合物的异羟肟酸部分引入O-保护基Q和在最后的反应步骤中将异羟肟酸酯脱保护以释放式I化合物。
适当的O-保护基Q可以是苄基-，对甲氧基苄基-，叔丁氧羰基-，三苯甲基，或甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基。
为了将这些保护基引入中间体V或VIII，可以选择类似于如部分(A-5-2)中所述的反应路线。第一步是将那些化合物水解成相应的羧酸，其被活化并随后与Q-O-NH2反应获得所需的O-保护异羟肟酸酯。
应用的最终脱保护反应取决于保护基的类型。当保护基是苄基-或对甲氧基苄基时，进行的反应是在惰性溶剂如醇如甲醇或乙醇中的、在贵金属催化剂如适当载体上的钯的存在下在环境温度和压力下的氢解，所述载体如碳，硫酸钡，或碳酸钡。当保护基是叔丁氧羰基-，三苯甲基-，或甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，反应在酸的存在下，在-20℃至60℃、优选在0℃至环境温度下进行。该酸可以是惰性溶剂如二乙醚或二噁烷中的盐酸溶液，或二氯甲烷中的三氟乙酸。当保护基是甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，反应也可以在氟化物源如氟化钠或氟化四丁基铵的存在下、在惰性溶剂如二氯甲烷中进行。并非所有保护基Q与所有基团Y，X和R1相容。在这些基团的特征不允许使用某些保护基的情形中，需要应用其它保护基Q或其它制备方法。
式I化合物还可以使用固相支持合成的方法制备。2，5-噻吩二羧酸与和树脂结合的羟胺部分(-O-NH2)反应，例如羟胺王氏树脂或羟胺2-氯三苯甲基树脂形成结合树脂的异羟肟酸。第二羧酸结构部分与其中V，W，Y，和R1具有上文定义的含义并且Fg表示上文所述的适当官能团的式III，VII，或X的胺通过如Houben-Weyl，″Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2中描述的形成酰胺键的标准方法反应。任选地，本官能团Pg必须被裂解，并且具有上文所述含义的环W和接头Y必须被引入。这可以如部分(A-4-1)或(A-4-2)所述来完成。此后，异羟肟酸从固体载体中释放出来。这些可以例如用TFA完成。典型地，异羟肟酸的裂解是通过环境温度下，存在三异丙基硅烷时，在二氯甲烷中用50％TFA处理树脂获得。如有必要，粗产物可以通过LC-MS提纯。
制备式I的纯(R)-和(S)-对映异构体的方法包括在部分(A-2-1)至(A-2-3)中所述的式V，VIII，和XI化合物的合成中采用对映异构体纯的式III，VII或X的胺。
还有另一种制备式I化合物的纯(R)-和(S)-对映异构体的方法是按照方法(A-1-1)至(A-5-2)，(B-1)至(B-6)，(C-1)至(C-4)，(D-1)至(D-5)或(E-1)至(E-5)合成外消旋化合物。外消旋物可以随后在终产物或式XI前体阶段分离成两种对映异构体。分离可以通过一种分析性的、半制备的或制备级的色谱法进行，使用合适的旋光固定相和合适的洗脱剂。合适的旋光固定相包括，但不限于，硅石(例如ChiraSper，Merck；Chiralpak OT/OP，Baker)，纤维素或直链淀粉酯或氨基甲酸酯类(例如Chiralpak AD，Daicel Chemical Industries Ltd.；Chiracel OD-CSP，Daicel；Chiracel OB/OY，Baker)或其它(例如Crownpak，Daicel或Chiracel OJ-R，Baker)。适当的洗脱剂包括，但不限于己烷，庚烷，乙醇，异丙醇，乙腈，水及其混合物。还可以应用用于分离对映异构体的其它方法，如由式I化合物和其它旋光化合物，例如樟脑磺酸或番木鳖碱，一起形成非对映的化合物，分离这些非对映的化合物，接着从旋光试剂中释放。
取决于接头Y的性质，式XI的化合物可以通过不同合成途径来制备。部分A描述了其中Y＝-亚烷基-NH-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基，-NH-或-O-的通式IX-A化合物的合成。在下列反应路线B-E中，举例说明了用其它接头制备化合物XI的另外的反应顺序和相应的描述。
B)
其中Y是-亚烷基-NH-CHR2-或-NH-CHR2-的式XI化合物可以按照反应路线B制备并且命名为XI-B。在下列反应路线B中，将接头Y(-亚烷基-NH-CHR2-或-NH-CHR2-)表示为-T-NH-CHR2-，其中T是指单键或如关于式I定义的亚烷基。
反应路线B
在反应路线B中，V，W，R1和R2如关于式I所定义并且R3是烷基或任选取代的苄基。X是O或S并且R4是烷基或两个XR4形成任选取代的二氧戊环，二噁烷，二硫戊环或二噻烷环。T是单键或亚烷基
(B-1)其中环V和R2具有上文定义的含义的通式XIX的腈可商购，或者它们可以通过有机化学标准方法来制备。一个实例是将有机镉R2 2Cd或有机铜酸盐LiCuR2 2加入通式XVIII的酰基卤，其中R2具有上文定义的含义，并且环V具有上文定义的含义。
(B-2)Fg保护的式XX的腈(X是O，S，并且R4是烷基或两个XR4形成任选取代的二氧戊环，二噁烷，二硫戊环或二噻烷环)可以例如由通式XIX(反应路线B)的腈制备，其中V具有上文定义的含义，该方法在酸(甲苯磺酸，醚合三氟化硼，HCl，甲苯磺酸吡啶鎓，乙酸等)的存在下例如用醇或二醇如乙二醇或1，3-丙二醇或硫醇或二硫醇处理羰基，以提供式XX的腈。
(B-3)然后将腈基转化为胺，例如通过加入Grignard(R1MgBr)或有机锂(R1Li)化合物合随后水解形成相应的羰基化合物，如(A-1-1)所述将其进行还原性胺化，形成式XXI的胺。
(B-4)通过将化合物IV与Fg保护的式XXI的胺反应，可以获得通式XXII的化合物。该反应可以在关于部分(A-2-1)中式V化合物的制备所述的条件下进行。
(B-5)通过酸水解缩酮(X或O)或通过与汞(II)盐反应或氧化酮缩硫醇(X是S)，由官能团(Fg)保护的式XXII化合物(Pg-Fg-是(R4X)2CR2-)获得式XXIII化合物，其中X是O，S，并且R4是烷基或两个XR4形成任选取代的二氧戊环，二噁烷，二硫戊环或二噻烷环。
(B-6)通过用通式XXIII羰基化合物还原性胺化通式XXIV的伯胺可以制备式XI-B的化合物，其中T1是指一个键或如上文定义的亚烷基。
该缩合典型地通过在适当溶剂中、在20℃和150℃之间的温度下加热胺和羰基化合物来实现，所述溶剂如例如乙醇，甲醇，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。用于随后将亚胺还原为胺XI-B的典型还原剂有例如适当溶剂如例如THF或甲醇中的氰基硼氢化钠，硼氢化钠。
C)
其中Y是-亚烷基-NH-的式XI化合物可以按照反应路线C制备，并且命名为XI-C。在下面反应路线C中，接头Y(-亚烷基-NH-)由-T-CHR5-NH-表示，其中T是单键或亚烷基并且R5是烷基，因此获得的基团-T-CHR5-NH-形成如关于式I定义的-亚烷基-NH-基团。
Figure A20058001827400401
反应路线C
在反应路线C中，V，W和R1如关于式I所定义，并且R3是烷基或任选取代的苄基。R5是烷基并且T是单键或亚烷基。
(C-1)式XXVI的胺(含有硝基作为保护基或者前体基团用于进一步氨基功能)可以例如由其中V和R1具有上文定义的含义的式XXV的酮制备，通过如(A-1-1)所述进行还原性胺化，产生式XXVI的化合物。
代替硝基，也可以使用其它适当的氨基保护基或基团，在XXVI和IV反应后其可以容易地被转化为氨基。
(C-2)通过将式IV化合物与Fg保护的式XXVI的胺(-NO2作为氨基保护基)反应可以获得通式XXVII的化合物。该反应可以在如部分(A-2-1)中关于式V化合物的制备所述的条件下进行。
(C-3)通过还原硝基基团，式XXVIII的化合物可以获自Fg保护的式XXVII的化合物，例如通过催化氢化或在酸性溶液中的化学还原剂(例如SnCl2，Fe，Zn)以形成化合物XXVIII。
(C-4)式XI-C的化合物可以通过用通式XXIX的羧基化合物还原性胺化通式XXVIII的伯胺来制备。
该反应可以在如部分(B-6)中关于制备化合物XI-B所述的条件下进行。
D)
式XI的化合物，其中Y是-亚烷基-O-CHR2-，-O-CHR2-，-亚烷基-O-或-O-，可以按照反应路线D-1和D-2制备并且命名为XI-D。
在下列反应路线D-1中，接头Y(-亚烷基-O-CHR2-或-O-CHR2-)表示为-T-O-CHR2-，其中T表示单键或如上文定义的亚烷基。
反应路线D-1
在反应路线D-1中，V，W，R1和R2如关于式I所定义并且R3是烷基或任选取代的苄基。G1是-Br，-I，-Cl，-甲苯磺酸酯(盐)，-甲磺酸酯(盐)等。T是单键或亚烷基。
(D-1)式XXX的醇可以通过例如用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原式XXIII的化合物来制备。
(D-2)式XI-D的化合物可以例如按照反应路线D-2，通过与通式XXXI的化合物反应，由通式XXX的醇制备，其中T表示单键或如上文定义的亚烷基。如果T表示单键，W选自饱和环状基团或饱和杂环。如果T表示亚烷基，W如关于以上式I所定义。G1表示适当的离去基，例如G1是-Br，-I，-Cl，-甲苯磺酸酯(盐)，-甲磺酸酯(盐)等。该反应在适当碱的存在下、在适当溶剂中进行，所述碱例如碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠，所述溶剂例如THF，丙酮，DMF或N，N-二甲亚砜(DMSO)。
在下面反应路线D-2中，接头Y(-亚烷基-O-或-O-)表示为-T-O-，其中T表示单键或如上文定义的亚烷基。
Figure A20058001827400421
反应路线D-2
在反应路线D-2中，V，W，R1和R2如关于式I所定义，R3是烷基或任选取代的苄基。G1是-Br，-I，-Cl，-甲苯磺酸酯(盐)，-甲磺酸酯(盐)等。T是单键或亚烷基。
(D-3)Y是-亚烷基-O-或-O-的通式XXXIII的酮可以例如通过与通式XXXI的化合物W-T-G1反应，由通式XXXII的醇制备，在通式XXXII中V和R1如上文定义，在通式XXXI中T表示一个键或上文定义的亚烷基。如果T表示一个键，W选自饱和环状基团或饱和杂环。如果T表示亚烷基，W如关于以上式I所定义。G1表示适当的离去基，例如G1是-Br，-I，-Cl，-甲苯磺酸酯(盐)，-甲磺酸酯(盐)等，在适当碱的存在下、在适当溶剂中，所述碱例如碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠等，所述溶剂例如THF，丙酮，DMF或N，N-二甲亚砜(DMSO)。
(D-4)通式XXXIV的胺可以例如由其中W，V，T，和R1如上文定义的通式XXXII的酮制备，该制备通过(A-1-1)所述的还原性胺化来形成式XXXIV的化合物。
(D-5)式XI-D的化合物可以例如通过式IV化合物与通式XXXIV的胺反应来制备。该反应可以在如部分(A-2-3)中关于式VI化合物的制备所述的条件下进行。
E)
其中Y是-亚链烯基-的式XI化合物可以按照反应路线E制备并且命名为XI-E。在下面反应路线E中，接头Y(-亚链烯基-)表示为-T-CR6＝CR2-，其中T是单键或亚烷基，并且R2和R6是烷基(或氢)，因此获得的基团-T-CR6＝CR2-形成如关于式I所定义的亚链烯基。
反应路线E
在反应路线E中，V，W，R1和R2如关于式I所定义，R3是烷基或任选取代的苄基并且R6是烷基或氢。T是单键或亚烷基。G2是卤化物，特别是-Br或-I。G3是-Br或-I。G4是卤素，特别是Br，Cl或I。G5是例如Br，I或OTf。L是硼酸，硼酸频哪醇酯等或三烷基锡烷(例如Me3Sn，Bu3Sn)。
(E-1)式XI-E的化合物可以例如通过通式XXIII的羰基化合物，其中G2是卤化物、特别是-Br或-I的通式XXXV的化合物的Wittig类型的反应来制备。该反应在文献(例如Maryanoff，B.E.等Chem.Rev.89(1989)863-927)中详细描述并且包括三苯膦和卤化物XXXV的鏻盐的形成，使用适当碱例如氢化钠或正丁基锂的它的脱质子化作用以形成内鎓盐，和它与式XXIII的羰基化合物的反应，在消除氧化三苯膦之后提供式XI-E的烯烃。
制备式XI-E化合物的另一种方法是式XXIII的羰基化合物与式XXXV的卤化物的Horner-Wadsworth-Emmons类型的反应，其也在文献(例如Wadsworth，W.S.，等，J.Am.Chem.Soc.83(1961)1733)中非常详细地描述。它包括在Michael-Arbuzov类型反应中使用三烷基亚磷酸酯和式XXXV的卤化物的烷基膦酸酯的形成，使用适当碱例如氢化钠或正丁基锂，其脱质子化作用以形成膦酸盐碳负离子，和它与式XXIII的羰基化合物反应，在消除磷酸盐阴离子之后提供式XI-E的烯烃。
(E-2)式XXXVI(G3是-Br，-I)的卤化物可以由醇XXX通过本领域技术人员公知的反应来制备，例如通过在适当溶剂例如二氯甲烷或乙腈中用CBr4和PPh3处理。
(E-3)这些卤化物XXXVI(G3是-Br，-I)可以在部分(E-1)中所述的Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons类型的反应中，用式XXXVII的羰基化合物转化为式XI-E的化合物。
(E-4)制备XI-E的另一种方法是化合物XXXVIII(G4是卤素，特别是Br，Cl或I)和通式XXXIX的化合物之间的例如Suzuki类型或Stille类型的交叉偶联反应，在通式XXXIX中，L是硼酸，硼酸频哪醇酯等或L是三烷基锡烷(例如Me3Sn，Bu3Sn)。参见例如Wright，S.W.，等，J.Org.Chem.59(1994)6095-6097；Mueller，H.，和Tschierske，C.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.6(1995)645-646，或Hanessian，S.，等，J.Org.Chem.68(2003)7204-7218。
(E-5)制备XI-E的另一种方法是钯催化的偶联反应，例如式XL化合物(G5是例如Br，I或OTf)和通式IXL的化合物(参见例如Heck，R.F.，等，J.Org.Chem.37(1972)2320-2322)之间的Heck类型的反应。
本发明的一个目的是药物组合物，含有药理学有效量的一种或多种式I的化合物，其与药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂混合。
本发明的另一方面是提供一种药物，其含有一种或多种式I化合物作为活性成分和药学上可接受的辅药。此类药物或药物组合物可以以一种适合口服的形式，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂、胶囊剂、溶液乳剂或混悬剂；作为无菌溶液、混悬剂或乳剂用于胃肠外的注射(包括静脉内，皮下的，肌内，血管内的或输注)；作为一种软膏或乳膏用于局部给药或作为栓剂用于直肠给药。这些药物制剂可以通过加工本发明化合物与药学惰性的无机或有机载体获得。例如，乳糖、玉米淀粉或它的衍生物、滑石、硬脂酸或它的盐等均可被用作片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适载体为，例如，水，多元醇，甘油，植物油等等。栓剂的合适载体为，例如，天然的或硬化油，蜡，脂肪，半液体的或液体多元醇等等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
药物组合物可以包含下列各项：
  项   成分    Mg/片剂
  12345   式(I)的化合物无水乳糖交联羧甲纤维素钠聚乙烯基吡咯烷酮K30硬脂酸镁    2573651    10035861
  总重量    140    150
步骤：
1、在一种合适的混合器中混合1，2和3项15分钟。
2、使来自步骤1的粉末混合物与20％聚乙烯基吡咯烷酮K30溶液(项目4)成粒。
3、在50℃干燥来自步骤2的颗粒。
4、步骤3的颗粒通过一种合适的磨碎设备。
5、加项目5到步骤4中磨碎了的颗粒里并混合3分钟。
6、在合适的压力下，压缩步骤5的颗粒。
另一种药物制剂例如是式I化合物的微混悬剂。为获得该微混悬剂，使用下列材料：
每注射剂(溶解，用0.45μm的孔径过滤并高压灭菌)的7.5％改性凝胶XF20(Braun)的水溶液，过滤器(定做的，筛目尺寸100μm)，过滤支架，连接，洗过的一种直径0.25mm的玻璃珠并且热消毒Retsch磨碎机。
为制备典型批次，6244mg的式(I)化合物与30g玻璃珠被称入两个50ml烧瓶，用刮刀分散并涡旋。然后10ml凝胶载体被加入到每一瓶子。该瓶子被涡旋，加盖和包裹铝箔避光保护。在一种Retsch磨碎机中，内容物质以30/s被磨碎14小时。然后用过滤支架上两层滤器(100μm)从珠粒中提取微混悬剂，连接到一个接受瓶，通过两分钟内在400g下离心，并且包括六次洗涤步骤，得到最终容积为130ml。
均化后，该内容物质由HPLC测定为45.7mg/ml，相应产率为95％。微混悬剂用18.6ml稀释得到最终浓度为40mg/ml。获得的球形、粒状颗粒，通过显微镜测定，显示直径在1和5μm之间。为了储存，将微混悬剂装入消过毒的小瓶，加盖，标记并在-20℃下保存。使用前，微混悬剂必须剧烈涡旋均匀。
所述噻吩二羧酸衍生物通常以5-5000mg/平方米动物的体表面积，即约0.1-100mg/kg的单位剂量对温血动物给药，这通常提供了治疗有效的剂量。单位剂量形式如片剂或胶囊通常包含例如1-250mg的活性成分。优选地，使用1-100mg/kg的日剂量。然而，依据所治疗的宿主、具体的给药路径和所治疗的疾病的严重程度，必然需要改变日剂量。因此，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医师来决定。
药理活性
为显示本发明化合物的活性，使用一种标准MTT分析评价它们对人结肠癌细胞系的影响。MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)广泛地用于细胞毒性效应或体外肿瘤细胞化学敏感性的定量测定。该分析基于通过代谢的活细胞将黄色四唑鎓盐(MTT)裂解为紫色甲(formazan)晶体。详细参见Rubinstein，L.V.，等，J.Natl.Cancer Inst.82(1990)1113-1118。
我们操作如下：HT-29细胞(人结肠癌细胞系，ATCC-No.HTB-38)培养在RPMI1640培养基中，该培养基含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2.5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，2mM谷氨酰胺，100u/ml青霉素，100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于测定在相同的培养基中将细胞接种到384孔板中，每孔900个细胞。第二天，化合物(在二甲亚砜溶解的10mM)以30μM至1.5nM的各种浓度加入。5天后，主要根据厂家(细胞增扩增试剂盒I，MTT，来自RocheMolecular Biochemicals)说明书，做MTT分析。简言之：在37℃，5％CO2下，将MTT标记试剂加至0.5mg/ml的终浓度，温育4小时。在这个温育期间，形成紫色甲晶体。在加入增溶作用的溶液(20％十二烷基磺酸钠(SDS)溶于0.02M HCl)后，该板在37℃，5％CO2下，温育过夜。小心混合后，该板在550nm，用Victor2(扫描多孔分光光度计，Wallac)测量。
在样品中，减少活细胞数量导致总的代谢活性降低。该降低与由紫色甲晶体溶解作用产生的紫色的量直接相关。使用XL-拟合(XL拟合软件(IDBusiness Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))完成IC90的测定。
参考化合物具有下列结构：
Figure A20058001827400471
按照本发明的化合物      IC90 HT29[μM]
参考化合物              1.12
实施例1-1               0.69
本发明的一个实施方案是一种药物，如上定义，通过诱导肿瘤细胞中组蛋白的乙酰化用于抑制所述肿瘤细胞增殖。
本发明的另一个实施方案是一种药物，如上定义，用于治疗造血和淋巴系统瘤。
本发明还有另一个实施方案是一种药物，如上定义，用于治疗癌症。
本发明还有另外的实施方案是一种药物，如上文定义，用于治疗结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物通过诱导肿瘤细胞中组蛋白的乙酰化用于抑制所述肿瘤细胞增殖。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备用于治疗造血和淋巴系统瘤的药物中的应用。
本发明的又一个实施方案是用于抑制肿瘤细胞增殖的一种方法，该方法由于向肿瘤细胞施用有效量的一种或多种式I化合物，诱导所述肿瘤细胞中的组蛋白乙酰化。根据本发明这方面的另一个特征，提供一种在需要这种治疗的温血动物，例如人，中产生抗细胞增殖作用的方法，其包含对所述动物给药有效量的、如上文定义的噻吩二羧酸。
因此，本发明还有另一个实施方案为如上定义的方法，其中肿瘤是结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
根据本发明的一个更优选的方面，提供一种如上定义的式I化合物，通过治疗，在人或动物体的治疗方法中应用。我们现在发现本发明的所述化合物具有抗细胞增殖性能，认为该性能是由于它们的组蛋白脱乙酰转移酶抑制活性而产生的。因此，本发明的化合物提供了一种治疗恶性细胞增殖的方法。因此预计本发明的化合物通过提供一种抗增殖作用用于治疗癌症，尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌。另外，预计本发明的衍生物具有抗一系列的白血病、淋巴系统恶性肿瘤和实体瘤例如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺组织中的癌和肉瘤的活性。
上文定义的抗细胞增殖治疗可作为一种单独的治疗来应用，或除了本发明的噻吩二羧酸衍生物以外，还可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如那些选自例如有丝分裂抑制剂如长春碱；烷基化剂如顺铂，卡铂和环磷酰胺；微管组装抑制剂，如紫杉醇或其它紫杉烷类；抗代谢物类，如5-氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷和羟基脲；或，例如，插入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；免疫刺激剂，如曲妥单抗；DNA合成抑制剂，如吉西他滨；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托伯苷；生物反应调节物，如干扰素；和抗激素类，例如抗雌激素类，如他莫昔芬，或例如抗雄激素药类，如(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺，或描述于例如Cancer：Principles&Practice of Oncology，Vincent T.DeVita，Jr.，Samuel Hellmann，Steven A.Rosenberg；5th ed.，Lippincott-Raven Publishers，1997的其它治疗剂和原则。这种联合治疗可通过同时、顺次或分别给药治疗用的单独组分得以实现。依照本发明的这个方面，提供了一种药品，其包含用于联合治疗癌症的如上文定义的式I的噻吩二羧酸衍生物和如上文定义的另外的抗肿瘤物质。
提供下列实施例和参考文献以便帮助理解本发明，本发明的真正范围在后附权利要求书中阐明。应当理解，在阐明的方法中可以进行不背离本发明精神的改进。
实施例1
步骤1：1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮
向300.0mg(2.203mmol)4-羟基苯乙酮和305mg(2.207mmol)碳酸钾在15ml丙酮中的混合物，滴加868.7mg(3.304mmol)4-(三氟甲氧基)苄基溴并且在回流下加热1天。蒸发溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯。用1M HCl水溶液和水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯/正-庚烷1∶2)纯化，获得552mg(1.779mmol)1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮。
步骤2：1-[4-(4-三氟甲氢基-苄氢基)-苯基]-乙胺
向552.0mg(1.779mmol)1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮和分子筛在10ml甲醇中的混合物，加入1679.0mg(21.35mmol)乙酸铵和78.0mg(1.241mmol)氰基硼氢化钠，在50℃下搅拌反应混合物26h(HPLC控制)。在冷却至室温后，滤去分子筛，用甲醇洗涤。蒸发合并的滤液的溶剂，将二乙醚和水加入残余物。在搅拌同时用6N HCl水溶液将混合物酸化至pH2。分离水相，用1N HCl水溶液萃取有机相两次。加入乙酸乙酯至合并的水相中，用6N NaOH将混合物碱化至pH10。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相再两次。通过MgSO4干燥有机的合并有机相，减压蒸发溶剂，提供268.0mg(0.861mmol)1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙胺。
步骤3：5-{1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯
向160.0mg(0.859mmol)噻吩-2，5-二羧酸一甲酯在25ml二氯甲烷中的溶液，加入253.0mg(1.293mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐，175mg(1.295mmol)1-羟基苯并三唑水合物和130.7g(1.291mmol)三乙胺。在室温下30分钟后，加入268.0mg(0.861mmol)1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙胺。搅拌反应混合物6.5小时。蒸发溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液和水萃取有机相。通过MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂。用二异丙基研磨残余物，提供249mg(0.519mmol)5-{1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤4：噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙基}-酰胺)(化合物1-1)
向249mg(0.519mmol)5-{1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯和2.597ml(5.194mmol)的2M羟胺的甲醇溶液，加入少量甲醇中的34.5mg(0.523mmol)氢氧化钾。在室温(rt)下4小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤固体。用干冰处理滤液，将pH值降低至几乎中性。持续搅拌15分钟，滤去形成的沉淀。用甲醇洗涤固体，蒸发合并的有机滤液的溶剂。用二异丙基醚和水研制残余物，获得126mg(0.244mmol)噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙基}-酰胺)(化合物1-1)：计算MW 480.74，实验MW(M+H)481.0；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.87(d，1H)，7.81(m，1H)，7.56(m，3H)，7.38(m，2H)，7.30(m，2H)，6.97(m，2H)，5.12(s，2H)，5.07(t，1H)，1.45(d，3H)
实施例2
步骤1：1-(4-硝基-苯基)-乙胺
以类似于实施例1、步骤2所述的方式，由4-硝基苯乙酮制备标题化合物(反应时间3天)。
步骤2：5-[1-(4-硝基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
以类似于实施例1、步骤3所述的方式，由1-(4-硝基-苯基)-乙基胺和噻吩-2，5-二羧酸一甲酯制备标题化合物。
步骤3：5-[1-(4-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
将500mg(1.497mmol)5-[1-(4-硝基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，200mg披钯炭(10％)，10ml甲醇和5ml THF在30mbar下氢化3小时。将催化剂滤去，蒸发溶剂，获得5-[1-(4-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤4：5-{1-[4-(3-甲基-苄基氨基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯
将304.0mg(1.0mmol)5-[1-(4-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，120.0mg(1.0mmol)间-甲苯甲醛和2ml乙醇的混合物在回流下加热1小时。蒸发溶剂，向残余物中加入3ml THF和315mg(5.0mmol)氰基硼氢化钠。在18小时后，加入5ml氯化铵水溶液和10ml水。用二氯甲烷萃取水相，通过硫酸镁干燥合并的有机相，蒸发溶剂，将残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚1∶1)纯化，获得175mg(0.43mmol)5-{1-[4-(3-甲基-苄基氨基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤5：噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-({1-[4-(3-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基}-酰胺)(化合物2-1)
以类似于实施例1、步骤4所述的方式，由5-{1-[4-(3-甲基-苄基氨基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯制备标题化合物。化合物2-1：计算MW 409.51，实验MW(M+H)410.0；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：＝8.56(d，1H)，7.69(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，3H)，7.03(m，3H)，6.51(m，2H)，6.13(m，1H)，4.96(t，1H)，4.19(d，2H)，2.27(s，3H)，1.39(d，3H)
参考文献列表
Aranyos，A.，等，J.Am.Chem.Soc.121(1999)4369-4378
Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435
Brown，H.C.，等，J.Am.Chem.Soc.110(1988)1539-1546
Chan，D.M.T.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2933-2936
Chen，C.-P.，等，Tetrahedron Lett.32(1991)7175-7178
Corey，E.J.，等，Angew.Chemie 110(1998)2092-2118
DeVita，V.T.，Hellmann，S.和Rosenberg，S.A.；Cancer：Principles&Practice of Oncology，5th ed.，Lippincott-Raven Publishers(1997)
Evans，D.A.，等，Tetrahedron Lett.39(1998)2937-2940
Goddard，J.，等，Heterocycl.Chem.28(1991)17
Hanessian，S.，等，J.Org.Chem.68(2003)7204-7218
Heck，R.F.，等，J.Org.Chem.37(1972)2320-2322
Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，Vols.XV/1和XV/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart
Iglesias，L.E.，等，Tetr.Asym.8(1997)2675-2677
Kinbara，K.，等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(2000)1339-1348
Kwong，F.Y.，Org.Lett.4(2002)581-584
Lam，P.Y.S.等，Tetrahedron Lett.39(1998)2941-2944
Louie，J.，等，J.Org.Chem.62(1997)1268-1273
Mann，G.，等，J.Am.Chem.Soc.120(1998)827-828
Marcoux，J.-F.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)10539-10540
Marks，P.A.，等，J.Nat.Cancer Inst.92(2000)1210-1216
Maryanoff，B.E.，等，Chem.Rev.89(1989)863-927
Mitsunobu，O.，Synthesis 1(1981)1-28
Mueller，H.，和Tschierske，C.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.6(1995)645-646
Noyori，R.，等，Angew.Chem.113(2001)40-75
Pallavicini，M.，Tetr.Asym.12(2001)2489-2495
Palucki，M.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)3395-3396
Rasor，P.，和Voss，E.，Applied Catalysis A：General 221(2001)145-158
Smith，H.E.，等，J.Am.Chem.Soc.105(1983)1578-1584
Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(editors)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)
Synth.Commun.1998，28(21)，4067
US 2,680,731
US 4,983,771
US 5,369,108
Wadsworth，W.S.，等，J.Am.Chem.Soc.83(1961)1733
Wiegers，A.，和Scharf，H.-D.，Tetr.Asym.7(1996)2303-2312
WO 01/38322
WO 01/70675
WO 02/22577
WO 03/011851
WO 03/066579
WO 03/075929
WO 03/076395
WO 03/076400
WO 03/076401
WO 03/076421
WO 03/076422
WO 03/076430
WO 03/076438
WO 03/087066
WO 2004/013130
WO 98/55449
Wolfe，J.P.，等，J.Am.Chem.Soc.119(1997)6054-6058
Wright，S.W.，等，J.Org.Chem.59(1994)6095-6097
Yamazaki，N.，等，Tetrahedron Lett.42(2001)5029-5032
Yeager，G.W.，等，Synthesis 1(1995)28-30
Yin，J.等，Org.Lett.4(2002)3481-3484

Claims (7)

1.按照式I的化合物，
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
V是亚苯基或亚杂芳基；
Y是-O-；
-O-CHR2-；
-亚烷基-O-；
-亚烷基-O-CHR2-；
-NH-；
-NH-CHR2-；
-亚烷基-NH-；
-亚烷基-NH-CHR2-；或
-亚链烯基-；
R2是烷基或氢；
W是饱和碳环基团；
饱和杂环基团；
杂芳基基团；或
苯基基团，该苯基基团被以下各项取代一至三次：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代；
及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
Y是-亚烷基-O-或-亚烷基-NH-；并且
W是苯基基团，该苯基基团被以下各项取代一至三次：烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代。
3.制备式I化合物的(R)-或(S)-对映异构体或外消旋物的方法，该方法通过将式IV的化合物，
Figure A2005800182740003C1
其中
R3是烷基；
与式X的外消旋的或(R)-或(S)-胺在适当活化剂的存在下反应，
Figure A2005800182740003C2
其中
V，W，Y和R1具有在权利要求1中给出的含义，
以获得式XI的化合物，
Figure A2005800182740003C3
其中
V，W，Y和R1具有在权利要求1中给出的含义并且R3是烷基，
用羟胺处理式XI的化合物以获得各式I化合物；并且
如果需要，将所述化合物转化为它们的药用盐。
4.一种药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-2中任何一项的一种或多种化合物、以及药用辅药。
5.根据权利要求4的药物，用于抑制肿瘤细胞增殖。
6.根据权利要求1-2中任何一项的一种或多种化合物在制备药物中的应用，所述药物通过在肿瘤细胞中诱导组蛋白乙酰化来抑制所述肿瘤细胞增殖。
7.一种抑制肿瘤细胞增殖的方法，该方法由于向肿瘤细胞施用有效量的根据权利要求1-6中任何一项的一种或多种化合物而在所述肿瘤细胞中诱导组蛋白乙酰化。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1233958E (pt) * 1999-11-23 2011-09-20 Methylgene Inc Inibidores de histona desacetilase
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
KR20040090981A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의카보닐아미노-유도체
DK1485353T3 (da) 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7495022B2 (en) 2002-04-11 2009-02-24 Sk Chemicals Co., Ltd. α,β-unsaturated hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives

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