CN1964963A - 异羟肟酸酯、它们的制备以及作为药剂的应用 - Google Patents

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CN1964963A CNA2005800182827A CN200580018282A CN1964963A CN 1964963 A CN1964963 A CN 1964963A CN A2005800182827 A CNA2005800182827 A CN A2005800182827A CN 200580018282 A CN200580018282 A CN 200580018282A CN 1964963 A CN1964963 A CN 1964963A
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M·克尔纳
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Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

异羟肟酸酯、它们的制备以及作为药剂的应用
本发明涉及新的异羟肟酸酯以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物和它们的制备，以及这些化合物作为药学上的活性剂的应用。
转录调节是细胞分化、增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录活化确定了细胞的终点，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不允许转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化松弛核小体，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的药剂(Koyama，Y.，等，Blood 96(2000)1490-1495)。
已经鉴定了几种结构类别的HDAC抑制剂，并且综述于Marks，PA.，等，J.Nat.Cancer Inst.92(2000)1210-1216。更具体地，WO98/55449，US5,369,108,WO01/38322，WO01/70675，WO02/22577，WO03/011851，WO03/066579，WO03/075929，WO03/076395，WO03/076400，WO03/076401，WO03/076421，WO03/076422，WO03/076430，WO03/076438，WO03/087066和WO2004/013130报道烷酰基、亚烷基、亚链烯基、芳基、杂芳基、苄基、联芳基和异羟肟酸肉桂酯具有HDAC抑制活性。
然而，仍然需要具有改善治疗性质的新化合物，所述治疗性质如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药代曲线，仅举几个例子。
本发明涉及式I的异羟肟酸酯以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，
式I，
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是-SF5；
-O-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；
-S(O)2-CF3；
-S(O)-烷基；
-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；
-S(O)2-芳基；
-S(O)-芳基；
-S-芳基；
-S(O)2-苄基；
-S(O)-苄基；或
-S-苄基；
及其药用盐。
本发明的一个实施方案涉及式I的异羟肟酸酯和它们的(R)-和(S)-对映异构体以及外消旋物，其中
R2是-SF5；
-O-CF3；
-O-CHF2；
-S(O)2-CF3；
-S(O)-烷基；
-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；
-S(O)2-芳基；
-S(O)-芳基；
-S-芳基；
-S(O)2-苄基；
-S(O)-苄基；或
-S-苄基；
及其药用盐。
按照本发明的化合物是组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的抑制剂并因此具有抗增殖活性。本发明的目的是式I化合物和它们的药用盐，非对映异构体，外消旋物和特别是它们的对映体形式，所述化合物的制备，含有这些化合物的药物和这些药物的制备，以及这些化合物在控制或预防疾病或制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以下提及的疾病和病症。
可以用这些化合物或药物治疗的肿瘤的实例有结肠癌、乳腺癌(包括晚期乳腺癌)、肺癌(例如，腺癌和包括非小细胞肺癌)，前列腺癌(包括晚期疾病)、胰腺癌、淋巴样谱系的造血肿瘤(例如，急性淋巴细胞性白血病，B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤)，骨髓性白血病(例如，急性髓性白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓发育不良综合征(MSD)，间充质源性肿瘤，黑素瘤，畸胎癌，成神经细胞瘤，胶质瘤，良性皮肤肿瘤(例如角化棘皮瘤)，肾癌，卵巢癌，膀胱癌和表皮癌。
在这里使用的术语“烷基”意思是一种饱和直链或支链烃基，含有从1到6，优选从1到3个碳原子，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任选地被一个或数个卤素原子取代，所述卤素原子如氯或氟，优选氟。取代的烷基基团的实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基和全氟乙基。
在这里使用的术语“卤素”指氟，氯和溴，优选氟和氯。
在这里使用的术语“芳基”表示可以任选地被以下各项取代1-3次的苯基：烷基，卤素，-CN，-C(O)OH，-C(O)CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2OH，或-O-烷基，优选烷基或卤素。烷基和卤素如上所定义；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次。
在这里使用的术语“苄基”表示-CH2-苯基，其中所述苯基可以任选地被以下各项取代1-3次：烷基，卤素，-CN，-C(O)OH，-C(O)CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2OH，或-O-烷基，优选烷基或卤素。烷基和卤素如上所定义，所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次。
在式I的化合物中，R1优选为甲基，乙基或三氟甲基，特别是甲基。
另一个实施方案是式I的化合物，其中R2是三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲亚磺酰基和三氟甲基磺酰基，特别是三氟甲氧基和三氟甲硫基。
本发明的化合物可以以它们的药用盐形式存在。术语“药用盐”指常规的酸-加成盐或碱-加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性能，并由合适的、非毒性的有机或无机酸，或有机或无机碱形成。酸-加成盐的例子包括源自无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，和那些源自有机酸，如对甲苯磺酸酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，等等的那些。碱加成盐例子包括源自铵，钾，钠和季铵氢氧化物，例如，氢氧化四甲铵的那些。药物化合物(也就是一种药物)的化学改性成盐是药物化学家公知的技术，以得到化合物改进的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和溶解性。参见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)，或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是-O-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次；和
-S-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲基；并且
R2是-O-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次；和
-S-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是-SF5；
-O-CF3；
-O-CHF2；
-S(O)2-CF3；
-S(O)-烷基；或
-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是-S(O)2-芳基；
-S(O)-芳基；
-S-芳基；
-S(O)2-苄基；
-S(O)-苄基；或
-S-苄基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是-OCF3；
-SCF3；或
-SCH3。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲基；并且
R2是-OCF3；
-SCF3；或
-SCH3。
这些化合物例如有：
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺}；
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-三氟甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺}；和
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺}。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲基；并且
R2是-SF5；
-O-CF3；
-O-CHF2；
-S(O)2-CF3；或
-S(O)-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲基；并且
R2是-S(O)2-芳基；
-S(O)-芳基；或
-S-芳基。
该化合物例如是：
噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4-苯磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺}-5-羟基酰胺
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲基；并且
R2是-S(O)2-苄基；
-S(O)-苄基；或
-S-苄基。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物并且特别是它们的(R)-和(S)对映异构体的方法，该方法通过将式IV的化合物，
其中
R3是烷基；
与式III的外消旋的、或对映异构体纯的(R)-或(S)-胺在适当活化剂的存在下反应，
其中
R1和R2如上关于式I所定义，
以获得式V的化合物，
随后用羟胺处理式V的化合物以获得各式I化合物；并且
如果需要，将所述化合物转化为它的药用盐。
本发明的式I化合物、或其药用盐可以通过已知适合于制备化学相关化合物的任何方法来制备。这些方法，当用于制备式I的异羟肟酸酯或其药用盐时，通过下列代表性的实施例举例说明，在所述实施例中，除非另外指出，R1和R2具有本文以上定义的任何含义。必需的原材料可以通过有机化学标准方法获得。这些原材料的制备在后附实施例中描述。备选地，必需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的方法来获得，这些方法属于有机化学家的普通技术。
在下列通用反应路线1中，显示了制备式I化合物的一种方法，其也是本发明的一个实施方案：
反应路线1
在反应路线1中，R1和R2如式I所定义，R3是烷基或任选取代的苄基。
将其中R1和R2具有上文定义的含义的通式II的酮经由相应的亚胺还原成式III的胺。然后通过活化式IV(R3是Me)的噻吩二羧酸酯和随后用式III的胺处理，形成式V的酰胺。在用羟胺或其盐酸盐处理式V的甲基酯之后获得终产物，以提供各式I化合物；如果需要，可以将所述化合物转化为其药用盐。
(A)这里将举例说明生产式I的化合物的该方法：
(A-1)其中R1和R2具有上文定义的含义的式II的酮可商购或者可以例如如下制备：
(A-1-1)其中R1具有上文定义的含义并且R2是S(O)2-芳基或S-芳基的式II的酮可以通过用适当的芳基-硫醇(thioles)处理或者通过使用适当芳基化合物的Friedel-Crafts类型的反应，由卤素-取代的苯乙酮(X-苯基-C(O)-Me)或由乙酰-取代的苯磺酰氯(Cl-S(O)2-苯基-C(O)-Me)制备，如例如Shukla，V.G.，等，J.Org.Chem.68(2003)5422-5425或Marquie，J.，等，J.Org.Chem.66(2001)421所述。
(A-1-2)其中R1具有上文定义的含义和R2是S-苄基的式II的酮可以通过用适当苄基-硫醇处理，由卤素-取代的苯乙酮(X-苯基-C(O)-Me)制备，如例如Howbert，J.J.，等，Synthetic Commun.20(1990)3193-3200所述。
其中R1具有上文定义的含义和R2是-S(O)2-苄基的式II的酮可以通过用适当的苄基-卤化物、苄基-Grignard试剂或甲苯衍生物处理，由乙酰-取代的苯磺酰氯(Cl-S(O)2-苯基-C(O)-Me)获得，如例如，Sun，X.H.，等，Synthetic Commun.28(1998)1785-1791；Gilman，H.，等，J.Am.Chem.Soc.51(1929)3501-3508，或Alo，B.I.，等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)1611-1614所述。
(A-2)其中R1和R2具有上文定义的含义的式III的胺可以例如通过还原性胺化相应的通式II的酮来制备，但是其它方法也可以是有用的并且是本领域技术人员公知的。
该反应典型地作为单罐反应进行，亚胺的形成和它随后还原成胺在同一反应容器中发生。该反应混合物通常含有氨源，如例如但不限于NH4OAc，和还原剂如例如但不限于氰基硼氢化钠，并且在适当溶剂例如甲醇中加热。
制备通式III的胺的另一种方法是将Grignard试剂R1-MgBr或有机锂化合物Li-R1(R1如上定义)加入通式R1-Ph-CN的芳族腈，并随后将亚胺还原(如例如Synth.Commun.28(1998)4067所述).
(A-3)其中R1和R2具有上文定义的含义的式V的化合物可以由式III的化合物和式IV的化合物制备，其中R3是烷基或苄基。
该反应典型地涉及两步一罐步骤。
在第一步中，式IV的羧酸被活化。活化反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氢呋喃中，在活化剂的存在下进行。这些活化的酸衍生物有例如，一种酰卤，(例如酰基氯)，由酸和一种无机酰基氯反应形成，(例如亚硫酰氯)；一种混合酐，例如一种由酸和氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成；一种由酸和一种苯酚(例如五氟苯酚)反应形成的活性酯类；一种由酸和N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯类；一种由酸和一种叠氮化物(例如二苯基磷酰叠氮化物)反应形成的酰叠氮；一种由酸和一种氰化物(例如二乙基磷酰基氰化物)反应形成的酰基氰；或酸和一种碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)的反应产物，或酸和双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰基氯的反应产物。反应在-30℃和60℃之间进行，方便地在或低于0℃。
在第二步中，在用于活化的温度下将其中R1和R2具有上文定义的含义的通式III的胺加入溶液，将温度缓慢调节到环境温度。一种合适的清除剂碱，如三乙胺，或二异丙基乙胺可以被加到反应混合物中。这些方法是本领域技术人员公知的方法。原则上，也可以应用被描述在，例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart中的肽化学中用于酰胺合成的所有方法。
式IV的化合物在文献，例如US2,680,731和Goddard，C.J.，等，J.Heterocycl.Chem.28(1991)17中描述。这些单酯通常是选择性皂化该二酯类或氧化该相应醛来制备，但是也可以用其它本领域人员公知的其它方法。
(A-4)其中R1和R2具有上文定义的含义的式I化合物可以在适当碱的存在下由式V的化合物制备。该反应在惰性溶剂或稀释剂如甲醇或乙醇中在0℃至100℃的温度下、便利地在或接近环境温度下和在10-12的pH下进行。适当的碱例如是醇化物例如甲醇钠或无机碱如例如氢氧化钾。并非原位产生羟胺，它可以分开释放或者可以作为有机溶剂中的溶液来应用，所述有机溶剂例如醇如甲醇或乙醇。
(B)制备式I化合物的另一种方法在下列反应路线2中举例说明：
反应路线2
在反应路线2中，R1和R2如关于式I所定义，R3是烷基或任选取代的苄基。FG是指诸如卤素的官能团。PG是指保护基如苄基-，对甲氧基苄基-，叔丁氧羰基-，三苯甲基-，或甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基。
(B-1)式VII化合物可以获自其中R1具有上文定义的含义并且FG是适当的官能团、优选卤素的式VI化合物和其中R3是烷基或苄基的式VI化合物，如部分(A-3)所述。
(B-2)式VIII的化合物，其中R1具有上文定义的含义，FG是官能团、优选卤素，并且R3是烷基或苄基，可以通过水解由式VII化合物制备。进行水解的条件取决于基团R3的性质。当R3是甲基或乙基时，反应在碱的存在下、在惰性溶剂或稀释剂中、例如在甲醇或乙醇中进行，所述碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。当R3是叔丁基基团时，反应在酸的存在下、在惰性溶剂中进行，所述酸例如盐酸溶液，所述惰性溶剂如二乙醚或二噁烷，或二氯甲烷中的三氟乙酸。当R3是苄基时，反应在适当载体如碳上的贵金属催化剂如钯或铂的存在下通过氢解来进行。并非所有水解方法与所有基团R1和R2相容。在其中这些基团的特征不允许使用某些水解方法的情形中，需要应用其它制备方法。
(B-3)式IX化合物，其中R1具有上文定义的含义，FG是适当的官能团、优选卤素，并且PG是指适当的保护基，通过用O-保护的羟胺处理式VIII化合物制备。该反应典型地涉及两步一罐步骤。
第一步中，类似于部分(A-3)中式IV的酸，式VIII的羧酸被活化。
在第二步中，在用于活化的温度下将O-保护的羟胺加入溶液，将温度缓慢调节到环境温度。这些方法是本领域技术人员公知的方法。原则上，也可以应用被描述在，例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，Vols.XV/1和XV/2中的肽化学中用于酰胺合成的所有方法。
适当的保护基PG可以是苄基-，对甲氧基苄基-，叔丁氧羰基-，三苯甲基-，或甲硅烷基如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基。进行的反应取决于保护基的类型。当保护基是苄基-或对甲氧基苄基时，进行的反应是在惰性溶剂诸如醇如甲醇或乙醇中的、在贵金属催化剂如适当载体上的钯的存在下在环境温度和压力下的氢解，所述载体如碳，硫酸钡，或碳酸钡。当保护基是叔丁氧羰基-，三苯甲基-，或甲硅烷基如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，反应在酸的存在下，在-20℃至60℃、优选在0℃至环境温度下进行。该酸可以是惰性溶剂如二乙醚或二噁烷中的盐酸溶液，或二氯甲烷中的三氟乙酸。当保护基是甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，反应也可以在氟化物源如氟化钠或氟化四丁基铵的存在下、在惰性溶剂如二氯甲烷中进行。并非所有保护基PG与所有基团R1相容。在这些基团的特征不允许使用某些保护基的情形中，需要应用其它保护基Y或其它制备方法。
(B-4)式X化合物，其中R1和R2具有上文定义的含义，并且PG是指适当的保护基，例如卤素，特别是碘化物，通过用芳基-硫醇或苄基-硫醇处理由式IX化合物制备，如例如在Shukla，V.G.，等，J.Org.Chem.68(2003)5422-5425；Howbert，J.J.，等，Synthetic Commun.20(1990)3193-3200，和Steven V.Ley，等，Angew.Chem.Inter.Ed.42(2003)5400中描述。
(B-5)在将式VII化合物脱保护之后获得其中R1和R2具有上文定义的含义的通式I的终产物。
(C)制备式I化合物的另一种方法是将式XI化合物(其可以通过水解式V化合物容易获得；见部分(B-2))与羟胺反应，如下列反应路线3中所阐明，其中R1和R2如关于式I所定义并且R3是烷基或任选取代的苄基：
反应路线3
该反应典型地涉及两步一罐步骤。
第一步中，类似于部分(A-3)中式IV的酸，式XI的羧酸被活化。
在第二步中，在用于活化的温度下将羟胺加入溶液，将温度缓慢调节到环境温度。这些方法是本领域技术人员公知的方法。原则上，也可以应用被描述在，例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie″，Vols.XV/1和XV/2中的肽化学中用于酰胺合成的所有方法。
(D)式I化合物还可以使用固相支持合成的方法制备。2，5-噻吩二羧酸与和树脂结合的羟胺部分(-O-NH2)反应，例如Wang树脂(Wang-O-NH2树脂，例如羟胺Wang树脂或羟胺2-氯三苯甲基树脂)形成结合树脂的异羟肟酸。第二羧酸部分与其中R1和R2具有上文定义的含义的式III的胺通过在例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，Vols.XV/1和XV/2中描述的形成酰胺键的标准方法反应。此后，异羟肟酸从固体载体中释放出来。这些可以例如用TFA完成。典型地，异羟肟酸的裂解是通过环境温度下，存在三异丙基硅烷时，在二氯甲烷中用50％TFA处理树脂实现。如有必要，粗产物可以通过LC-MS提纯。
对映异构体纯的其中R1和R2具有上文定义的含义的式III的胺可以使用不同方法制备，并因此用作合成通式I化合物的纯对映异构体的原材料：
i.通过如例如在J.Am.Chem.Soc.64(1942)477；Smith，H.E.，等，J.Am.Chem.Soc.105(1983)1578-1584；Hanano，T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)881-884，或Mukade，T.，等，J.Comb.Chem.5(2003)590-596中所述的标准合成化学方法，从其中R1和R2具有上文定义的含义的外消旋的式III的胺开始
ii.通过将其中R1和R2具有上文定义的含义的外消旋的式III的胺通过已知方法分离成它们的对映异构体，所述已知方法例如外消旋物的酶催化拆分，如例如在Rasor，P.和Voss，E.，AppliedCatalysis A221(2001)145-158，和Iglesias，L.E.，等，Tetrahedron：Asymmetry 8(1997)2675-2677中所述；
iii.通过将其中R1和R2具有上文定义的含义的外消旋的式III的胺通过分析性的、半制备的或制备级的色谱法分离成它们的对映异构体，使用合适的旋光固定相和合适的洗脱剂。合适的旋光固定相包括，但不限于，硅石(例如ChiraSper，Merck；Chiralpak OT/OP，Baker)，纤维素酯或氨基甲酸酯类(例如Chiracel OB/OY，Baker)或其它(如Crownpak，Daicel或Chiracel OJ-R，Baker)；
iv.通过由式III化合物与其它旋光化合物，例如樟脑磺酸或番木鳖碱，一起形成非对映的化合物，分离这些非对映的化合物，接着从旋光试剂中释放
v.通过使用例如Corey-Bakshi-Shibata试剂的试剂，对映体选择性还原通式II的酮(参见例如Corey，E.J.，J.Am.Chem.Soc.109(1987)7925-7926)，并且将形成的对映异构体纯的醇转化为相应的叠氮化物(经过Mitsunobu反应的立体构型的反转)和随后还原成对映异构体纯的胺。
另一种制备通式I化合物的纯对映异构体的方法是使用其中R1和R2具有上文定义的含义的式III的外消旋胺，按照方法(A)，(B)，(C)，或(D)合成外消旋化合物。该外消旋物可以在终产物I阶段或前体V或X阶段分离成两种对映异构体。分离可以通过一种分析性的、半制备的或制备级的色谱法进行，使用合适的旋光固定相和合适的洗脱剂。合适的旋光固定相包括，但不限于，硅石(如ChiraSper，Merck；Chiralpak OT/OP，Baker)，纤维素或氨基甲酸酯类(例如Chiracel OB/OY，Baker)或其它(如Crownpak，Daicel或Chiracel OJ-R，Baker)。还可以应用用于分离对映异构体的其它方法，如由式I或式V化合物和其它旋光化合物，例如樟脑磺酸或番木鳖碱，一起形成非对映体，分离这些非对映的化合物，接着从旋光试剂中释放。
本发明的化合物，其中R2是任选地卤化的烷基亚磺酰基，特别是-S(O)-CF3和-S(O)-CH3，或任选地取代的苯基-亚磺酰基或任选地取代的苄基-亚磺酰基，可以通过氧化相应的硫醚衍生物来制备。该氧化反应优选在惰性溶剂中与氧化剂如过酸进行以获得相应的任选卤化的烷基亚磺酰基，所述氧化剂例如二氯甲烷中的3-氯-过苯甲酸，或氯仿中的2-碘酰苯甲酸或甲苯中的亚碘酰苯。
氧化为相应磺酰基衍生物要求更严格的条件，例如在氧化铬(VI)的催化下在乙腈中的高碘酸或甲醇水溶液中的过硫酸氢钾制剂或过量的3-氯过苯甲酸和延长的反应时间。
本发明的一个目的是药物组合物，含有药理学有效量的一种或多种式I的化合物，其与药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂混合。
本发明的另一方面是提供一种药物，其含有一种或多种式I化合物作为活性成分和药学上可接受的辅药。此类药物或药物组合物可以以一种适合口服的形式，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂、胶囊剂、溶液乳剂或混悬剂；作为无菌溶液、混悬剂或乳剂用于胃肠外的注射(包括静脉内，皮下的，肌内，血管内的或输注)；作为一种软膏或乳膏用于局部给药或作为栓剂用于直肠的给药。这些药物制剂可以通过加工本发明化合物与药学惰性的无机或有机载体获得。例如，乳糖、玉米淀粉或它的衍生物、滑石、硬脂酸或它的盐等均可被用作片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等等。然而，取决于活性物质的性质在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适载体为，例如，水，多元醇，甘油，植物油等等。栓剂的合适载体为，例如，天然的或硬化油，蜡，脂肪，半液体的或液体多元醇等等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
药物组合物可以包含下列各项：
  项 成分     Mg/片剂
  12345 式(I)的化合物无水乳糖交联羧甲纤维素钠聚乙烯基吡咯烷酮K30硬脂酸镁     2573651     10035861
总重量     140     150
步骤：
1、在一种合适的混合器中混合1，2和3项15分钟。
2、使来自步骤1的粉末混合物与20％聚乙烯基吡咯烷酮K30溶液(项目4)成粒。
3、在50℃干燥来自步骤2的颗粒。
4、步骤3的颗粒通过一种合适的磨碎设备。
5、加项目5到步骤4中磨碎了的颗粒里并混合3分钟。
6、在合适的压力下，压缩步骤5的颗粒。
另一种药物制剂例如是式I化合物的微混悬剂。为获得该微混悬剂，使用下列材料：
每注射剂(溶解，用0.45μm的孔径过滤并高压灭菌)的7.5％改性凝胶XF20(Braun)的水溶液，过滤器(定做的，筛目尺寸100μm)，过滤支架，连接，洗过的一种直径0.25mm的玻璃珠并且热消毒Retsch磨碎机。
为制备典型批次，6244mg的式(I)化合物与30g玻璃珠被称入两个50ml烧瓶，用刮刀分散并涡旋。然后10ml凝胶载体被加入到每一瓶子。该瓶子被涡旋，加盖和包裹铝箔避光保护。在一种Retsch磨碎机中，内容物质以30/s被磨碎14小时。然后用过滤支架上两层滤器(100μm)从珠粒中提取微混悬剂，连接到一个接受瓶，通过两分钟内在400g下离心，并且包括六次洗涤步骤，得到最终容积为130ml。
均化后，该内容物质由HPLC测定为45.7mg/ml，相应产率为95％。微混悬剂用18.6ml稀释得到最终浓度为40mg/ml。获得的球形、粒状颗粒，通过显微镜测定，显示直径在1和5μm之间。为了储存，将微混悬剂装入消过毒的小瓶，加盖，标记并在-20℃下保存。使用前，微混悬剂必须剧烈涡旋均匀。
式I的异羟肟酸酯通常以5-5000mg/平方米动物的体表面积，即约0.1-100mg/kg的单位剂量对温血动物给药，这通常提供了治疗有效的剂量。单位剂量形式如片剂或胶囊通常包含例如1-250mg的活性成分。优选地，使用1-100mg/kg的日剂量。然而，依据所治疗的宿主、具体的给药路径和所治疗的疾病的严重程度，必然需要改变日剂量。因此，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医师来决定。
药理活性
为显示本发明化合物的活性，使用一种标准MTT分析评价它们对人结肠癌细胞系的影响。MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)广泛地用于细胞毒性效应或体外肿瘤细胞化学敏感性的定量测定。该分析基于通过代谢的活细胞将黄色四唑鎓盐(MTT)裂解为紫色甲(formazan)晶体。详细参见Rubinstein，L.V.，等，J.Natl.Cancer Inst.82(1990)1113-1118。
我们操作如下：HT-29细胞(人结肠癌细胞系，ATCC-No.HTB-38)培养在RPMI 1640培养基中，该培养基含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2.5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，2mM谷氨酰胺，100u/ml青霉素，100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于测定在相同的培养基中将细胞接种到384孔板中，每孔900个细胞。第二天，化合物(在二甲亚砜溶解的10mM)以30μM至1.5nM的各种浓度加入。5天后，主要根据厂家(细胞增扩增试剂盒I，MTT，来自RocheMolecular Biochemicals)说明书，做MTT分析。简言之：在37℃，5％CO2下，将MTT标记试剂加至0.5mg/ml的终浓度，温育4小时。在这个温育期间，形成紫色甲晶体。在加入增溶作用的溶液(20％十二烷基磺酸钠(SDS)溶于0.02M HCl)后，该板在37℃，5％CO2下，温育过夜。小心混合后，该板在550nm，用Victor 2(扫描多孔分光光度计，Wallac)测量。
在样品中，减少活细胞数量导致总的代谢活性降低。该降低与由紫色甲晶体溶解作用产生的紫色的量直接相关。使用XL-拟合(XL拟合软件(IDBusiness Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))完成IC90的测定。
参考化合物具有下列结构：
Figure A20058001828200211
    按照本发明的化合物     IC90 HT29[μM]
    参考化合物     1.12
    实施例2-2     0.21
    实施例3     0.22
    实施例1     0.34
为进一步说明本发明的化合物作为HDAC抑制剂的活性，使用下列生物化学猝灭(quench)分析，评价它们对组蛋白脱乙酰基酶抑制的作用：
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的功能是赖氨酸在例如组蛋白H4中的脱乙酰化作用。一种源自组蛋白H4的17个氨基酸的肽用四甲基罗丹明(TAMRA，荧光团，Invitrogen)在C端，和QSY-7TM(猝灭剂染料，Invitrogen)在N-末端标记，并用作底物(组蛋白H4-QSY7的TAMRA-最初17aa)。随着HDAC的脱乙酰作用，酶Lys C能够切割赖氨酸后的肽。这导致猝灭效应的丧失和高的荧光信号。化合物的HDAC抑制导致低的信号，因为Lys C不能切割底物并且猝灭效应持续。
对于剂量响应曲线，以1∶3稀释10个浓度，起始为30μM。10μl化合物稀释物被加入到384孔板的每一孔中。加入10μl HDAC(重组体HDAC-1，从HEK 293细胞(腺病毒5片段转化的人胚肾细胞系，ATCC-No.CRL 1573)纯化得到；酶活性必须对每个制剂分别评估)。加入10μl肽底物(1μM终浓度，源自1mM贮备溶液，在试验缓冲液中1∶1000稀释)。在室温下温育90分钟后，加入20μl试验缓冲液停止反应，试验缓冲液包括3μg/ml Lys C和0.075％十二烷基磺酸钠(SDS)。过夜温育后，TAMRA的荧光信号被测量(Victor2，来自Wallac，吸收544nm，发射590nm)。DMSO(二甲亚砜)处理的对照孔的O.D.为100％，化合物处理的孔的抑制作用％相对于100％计算。以10个浓度为基准，通过使用XLfit3(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))产生IC50曲线。
使用的试验缓冲液：10mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)pH8，10 mM NaCl，10％甘油，0.005％Triton X100TM，0.1 mM乙二胺四乙酸(EDTA)，0.1mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)的混合物。使用的板：384孔板(黑色，Greiner，781077)。
参考化合具有下列结构。
    按照本发明的化合物   IC50HDAC猝灭分析[nM]
    参考化合物   3.12
    实施例2-3   2.26
    实施例2-1   3.11
本发明的一个实施方案是一种药物，如上定义，通过诱导肿瘤细胞中组蛋白的乙酰化用于抑制所述肿瘤细胞增殖。
本发明的另一个实施方案是一种药物，如上定义，用于治疗造血和淋巴系统瘤。
本发明还有另一个实施方案是一种药物，如上定义，用于治疗癌症。
本发明还有另外的实施方案是一种药物，如上文定义，用于治疗结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物通过诱导肿瘤细胞中组蛋白的乙酰化用于抑制所述肿瘤细胞增殖。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
本发明的又一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备用于治疗造血和淋巴系统瘤的药物中的应用。
本发明的又一个实施方案是用于抑制肿瘤细胞增殖的一种方法，该方法由于向肿瘤细胞施用有效量的一种或多种式I化合物，诱导所述肿瘤细胞中的组蛋白乙酰化。根据本发明这方面的另一个特征，提供一种在需要这种治疗的温血动物，例如人，中产生抗细胞增殖作用的方法，其包含对所述动物给药有效量的、如上文定义的异羟肟酸酯。
因此，本发明还有另一个实施方案为如上定义的方法，其中肿瘤是结肠、乳腺、肺、前列腺、直肠、胃、膀胱、胰腺或卵巢癌。
根据本发明的一个更优选的方面，提供一种如上定义的式I化合物，通过治疗，在人或动物体的治疗方法中应用。我们现在发现本发明的所述化合物具有抗细胞增殖性能，认为该性能是由于它们的组蛋白脱乙酰转移酶抑制活性而产生的。因此，本发明的化合物提供了一种治疗恶性细胞增殖的方法。根据本发明的对映异构体纯的化合物，预计通过提供一种抗增殖作用用于治疗癌症，尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌。另外，预料本发明的衍生物具有抗一系列的白血病、淋巴系统恶性肿瘤和实体瘤例如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺组织中的癌和肉瘤的活性。
上文定义的抗细胞增殖治疗可作为一种单独的治疗来应用，或除了本发明的异羟肟酸酯以外，还可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如那些选自例如有丝分裂抑制剂如长春碱；烷基化剂如顺铂，卡铂和环磷酰胺；微管组装抑制剂，如紫杉醇或其它紫杉烷类；抗代谢物类，如5-氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷和羟基脲；或，例如，插入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；免疫刺激剂，如曲妥单抗；DNA合成抑制剂，如吉西他滨；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托伯苷；生物反应调节物，如干扰素；和抗激素类，例如抗雌激素类，如他莫昔芬，或例如抗雄激素药类，如(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺，或描述于例如Cancer：Principles & Practice of Oncology，Vincent T.DeVita，Jr.，Samuel Hellmann，Steven A.Rosenberg；5th ed.，Lippincott-RavenPublishers，1997的其它治疗剂和原则。这种联合治疗可通过同时、顺次或分别给药治疗用的单独组分得以实现。依照本发明的这个方面，提供了一种药品，其包含用于联合治疗癌症的如上文定义的式I的异羟肟酸酯和如上文定义的另外的抗肿瘤物质。
提供下列实施例和参考文献以便帮助理解本发明，本发明的真正范围在后附权利要求书中阐明。应当理解，在阐明的方法中可以进行不背离本发明精神的改进。
实施例
实施例1：
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺}
步骤1：合成1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙胺
向1.1g(0.005mol)1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙酮和分子筛在20ml甲醇中的混合物，加入3.9g(0.05mol)乙酸铵和315mg(0.005mol)氰基硼氢化钠，在50℃下搅拌反应混合物2天(HPLC控制)。在冷却至室温(rt)后，滤去分子筛，用甲醇洗涤。蒸发合并的滤液的溶剂，将二氯甲烷和水加入残余物。在搅拌同时用6N HCl水溶液将混合物酸化。分离水相，用1N HCl水溶液萃取有机相两次。加入乙酸乙酯至合并的水相中，用6N NaOH将混合物碱化。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相再两次。通过MgSO4干燥有机的合并有机相，减压蒸发溶剂，提供粗产物，将其通过快速色谱法使用硅胶和乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱剂纯化，提供470mg(0.0021mol)1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙胺。
步骤2：合成5-[1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
向395mg(2.1mmol)噻吩-2，5-二羧酸一甲酯在15ml二氯甲烷中的溶液，加入428mg(2.5mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐。在室温下30分钟后，加入5ml二氯甲烷中的470mg(2.1mmol)1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙胺。搅拌反应混合物5小时，然后用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和水萃取。通过MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂。通过快速色谱法使用硅胶和二氯甲烷/甲醇洗脱剂纯化粗产物，提供360mg(0.92mmol)5-[1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤3：合成噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺}
向60mg(0.15mmol)5-[1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯在10ml甲醇中的溶液，加入0.77ml(1.5mmol)2M的羟胺的甲醇溶液和少量甲醇中的10mg(0.15mmol)氢氧化钾。室温下4小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤固体。用干冰处理滤液，将pH值降低至几乎中性。持续搅拌15分钟，滤去形成的沉淀。用甲醇洗涤固体，蒸发合并的有机滤液的溶剂。通过制备反相色谱法纯化残余物，获得11mg(0.028mmol)噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物1).
化合物1：计算MW 390.41，实验MW(M+H)391.0；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.81(d，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.55-7.51(m，2H)，7.21(m，1H)，5.14(m，1H)，1.48(d，3H)
实施例2：
根据实施例1的制备方法，从适当的苯基烷基酮起始，制备了下列通式I的噻吩异羟肟酸衍生物：
  编号     名称 计算MW 实验MW(M+H)   1H-NMR(400MHz；d6-DMS0)
  2-1     噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺} 374.34 375.27   δ＝11.35(bs，1H)，9.24(bs，1H)，8.98(d，1H)，7.82(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，2H)，7.33(m，2H)，5.14(m，1H)，1.48(d，3H)
  2-2     噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-三氟甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺} 390.41 390.9  δ＝11.33(bs，1H)，9.24(bs，1H)，9.03(d，1H)，7.83(m，1H)，7.72(m，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.54-7.48(m，1H)，5.16(m，1H)，1.49(d，3H)
  2-3     噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(4-甲硫基-苯基)-乙基]-酰胺} 336.43 337.20  ＝11.35(bs，1H)，9.24(bs，1H)，8.91(d，1H)，7.81(m，1H)，7.56(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，5.07(m，1H)，3.33(s，3H)，1.46(d，3H)
  2-4     噻吩-2，5-二羧酸2-{[1-(4-苯磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺}5-羟基酰胺 430.50 429.20(M-H)  ＝11.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，9.01(d，1H)，7.98-7.90(m，4H)，7.80(m，1H)，7.72-7.65(m，1 H)，7.63-7.52(m，5H)，5.13(m，1H)，1.46(d，3H)
实施例3：
噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}
步骤1：合成1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙胺
将420mg(2mmol)1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮，MeOH中的乙酸铵(4.0ml的5M溶液，20mmol)和MeOH中的氰基硼氢化钠(0.440ml的5M溶液，2.2mmol)装入Emrys Process Vial(2-5ml)。密封反应容器，在EmrysOptimizer中加热至120℃ 5分钟。在冷却和手工释放余压之后，将容器打开盖，减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在Et2O(10ml)中并且用2MHCl水溶液(3×5ml)萃取。将合并的水相用10M KOH水溶液调节至pH9，用CH2Cl2(4×10ml)萃取。通过MgSO4干燥合并的有机相，减压蒸发溶剂，获得1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙胺，将其作为粗产物用于步骤2。
步骤2：合成5-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯
以类似于实施例1、步骤2所述的方式，由1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙胺和噻吩-2，5-二羧酸一甲酯制备标题化合物。
步骤3：合成噻吩-2，5-二羧酸2-羟基酰胺5-{[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}
以类似于实施例1、步骤3所述的方式，由5-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯制备标题化合物。化合物3：计算MW374.34，实验MW(M+H)375.10；1H-NMR(400 MHz，d6-DMSO)：δ＝11.36(bs，1H)，9.24(bs，1H)，8.99(d，1H)，7.82(m，1H)，7.59(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.35(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，5.16(m，1H)，1.48(d，3H)
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WO2004/013130
WO03/075929
WO03/076395
WO03/076400
WO03/076401
WO03/076421
WO03/087066
WO03/066579

Claims (10)

1.式I的化合物，
Figure A2005800182820002C1
其中
R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；
R2是-SF5；
-O-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；
-S(O)2-CF3；
-S(O)-烷基；
-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；
-S(O)2-芳基；
-S(O)-芳基；
-S-芳基；
-S(O)2-苄基；
-S(O)-苄基；或
-S-苄基；
及其药用盐以及(R)-和(S)-对映异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R2是-SF5；
-O-CF3；
-O-CHF2；
-S(O)2-CF3；
-S(O)-烷基；
-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；
-S(O)2-芳基；
-S(O)-芳基；
-S-芳基；
-S(O)2-苄基；
-S(O)-苄基；或
-S-苄基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1是甲基。
4.根据权利要求1-3的化合物，其中
R2是-O-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次；和
-S-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次。
5.根据权利要求1-3的化合物，其中
R2是-OCF3；和
-SCF3。
6.制备根据权利要求1-4中任何一项的化合物和特别是它们的(R)-和(S)对映异构体的方法，该方法通过将式IV的化合物，
Figure A2005800182820003C1
其中
R3是烷基；
与式III的外消旋的、或对映异构体纯的(R)-或(S)-胺在适当活化剂的存在下反应，
其中
R1和R2如权利要求1中所定义，
以获得式V的化合物，
其中
R1和R2如权利要求1中所定义，并且R3是烷基，
随后用羟胺处理式V的化合物以获得各式I化合物；并且
如果需要，将所述化合物转化为它的药用盐。
7.一种药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-5中任何一项的一种或多种化合物、以及药用辅药。
8.根据权利要求7的药物，用于抑制肿瘤细胞增殖。
9.根据权利要求1-5中任何一项的一种或多种化合物在制备药物中的应用，所述药物通过在肿瘤细胞中诱导组蛋白乙酰化来抑制所述肿瘤细胞增殖。
10.一种抑制肿瘤细胞增殖的方法，该方法由于向肿瘤细胞施用有效量的根据权利要求1-5中任何一项的一种或多种化合物而在所述肿瘤细胞中诱导组蛋白乙酰化。
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