MXPA05005978A - Enantiomeros de derivados de acido tiofenhidroxamico y su uso como inhibidores de histona desacetilasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en donde AR, R1 y R2 tienen los significados definidos en la especificacion, procesos de elaboracion de estos compuestos y medicamentos con actividad inhibitoria de Histona Desacetilasa que contienen tal compuesto.

Description

ENANTIOMEROS DE DERIVADOS DE ACIDO TIOFENHIDROXAMICO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos enantiomeros (R) y (S) de derivados del ácido tiofenhidroxámico, a un procedimiento para su elaboración, medicamentos que los contienen y su producción, así como también al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los nuevos compuestos de conformidad con esta invención son inhibidores de la desacetilasa histona (HDAC) . Varias clases estructurales de inhibidores HDAC se han identificado y se revisan de Marks, P.A. , et al . , J. Nat. Cáncer Inst. 92 (2000) 1210-1216. Más específicamente, WO 98/55449, US 5,369,108, WO 01/38322, WO 01/70675 y WO 02/22577 que portan hidroxamatos de alcanoilo, alquilenilo, alquenilenilo, bencilo y cxnamilo con actividad inhibidora de HDAC. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los presentes derivados son enantiomeros nuevos (R) y (S) de compuestos de fórmula I REF.: 163676 en donde un grupo arilo o heteroarilo que puede ser sustituido insustituido 1, 2 ó 3 veces por halógeno; fenilo; alquilo; -O-alquilo; -0-fenilo; -0-(CH2)n-0-; -OH; -N02; -NH2; -NH-alquilo; -N (alquilo) 2; -NH-C (0) -alquilo; -S02alquilo; -S02NH2; -S02NH-alquilo; -S02N (alquilo) 2; -C(0)-NH2 -C (0) -NH-alquilo; -C (0) - (alquilo) 2; o -C (0) -alquilo; s hidrógeno; fenilo, alquilo o alquenilo que puede s sustituido o insustituido una o varias veces por halógeno; -OH; -N02; - H2; -O-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2 ! morfolino; 4-metilpiperazinilo; o arilo; o Rl junto con el grupo Ar forma un anillo tetrahidronaftaleno, indano o dibenzosube ano; R2 es hidrógeno o alquilo; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. La regulación transcripcional es un fenómeno principal en la diferenciación, proliferación y apoptosis celular. La activación transcripcional de un grupo de genes determina el destino de la célula y por esta razón la transcripción es regulada estrechamente por una variedad de factores. Uno de sus mecanismos reguladores implicados en el proceso es una alteración en la estructura terciaria del ADN, que afecta a la transcripción al modular la accesibilidad de los factores de transcripción a sus segmentos de ADN objetivo. La integridad nucleosomal se regula por el estado de acetilación del cuerpo de histonas. En un estado hipoacetilado, los nucleosomas son compactados estrechamente y de ese modo no son permisivos para la transcripción. Por otro lado, las nucleosomas se relajan por acetilación del núcleo de las histonas, con el resultado siendo permisivo para la transcripción. El estado de acetilación de las histonas está gobernado por el balance de las actividades de la acetiltransferasa de histona (HAT) y la histona desacetilasa (HDAC) . Recientemente, se ha encontrado que las inhibidores HDAC arrestan el crecimiento y apoptosis en varios tipos de células de cáncer, incluyendo cáncer de colon, linfoma de linfocitos T,.. y células eritroleucémicas . Dado que la apoptosis es un factor crucial para la progresión del cáncer, los inhibidores HDAC son reactivos prometedores para la terapia del cáncer como inductores efectivos de la apoptosis (Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495). Se ha encontrado recientemente .que ciertos enantiómeros de derivados del ácido tiofenhidroxámico muestran una mejor actividad de anti-proliferación celular y actividad inhibidora HDAC, y sorprendentemente muestran mejores propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas tales como una mejor solubilidad y una mejor estabilidad del plasma . Son objetos de la presente invención los nuevos enantiómeros (R) y (S) de los derivados del ácido tiofenhidroxámico de fórmula I, sales farmacéuti amente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su elaboración asi como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y trastornos como hemos mencionado anteriormente o en la elaboración de los - correspondientes medicamentos . Tal como se usa aquí, el término ""alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo asi como sus enantiómeros . El término "alquenilo" se refiere a una cadena de alquilo insaturada como se define anteriormente, que contiene uno o dos dobles enlaces aislados, preferiblemente un doble enlace. Los Ejemplos son 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo o 1-hexenilo. El término "arilo" tal como se usa aquí denota un fenilo o naftilo, por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo o 3-naftilo.

El término "heteroarilo se refiere a un anillo aromático de 5 a 10 miembros, mono o biciclico que contiene hasta 3, preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O u S y los átomos del anillo restantes- son átomos de carbono. Ejemplos para tales grupos heteroarilo son tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirmidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, t-iadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo . El término "halógeno" tal como se usa aquí se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Una modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, en donde Ar es un grupo arilo o tiofen-2-ilo, opcionalmente sustituido 1 ó 2 veces halógeno; fenilo; alquilo; -O-alquilo; -0-(CH2)n-0-; -OH; -NO2; -m2; -NH-alquilo; -N (alquilo) 2; -NH-C (0) -alquilo; -S02alquilo; -S02NH2; -S02NH-alquilo; -S02N (alquilo) 2; -C(0)-NH2; -C (0) - H-alquilo; -C(0) - (alquilo) 2; -C (0) -alquilo; Rl es hidrógeno; o alquilo, opcionalmente sustituido por halógeno; -OH; -N02; -NH2; -O-alquilo; -0-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2 morfolino; 4-metilpiperazinilo; o arilo; R2 es alquilo o hidrógeno; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Tales enantiómeros (R) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (1-tiofen-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (5-metil-tiofen-2-il) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5- [ (1-bifenil-4-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico. Tales enantiómeros (S) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (1-tiofen-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (5-metil-tiofen-2-il) -etil]-amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5- [ (1-bifenil-4-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicaboxílico . Otra modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, en donde · Ar es fenilo, sustituido una vez por halógeno; alquilo; -O-alquilo; -OH; -NH2; -NH-alquilo; - (alquilo) z) -NH-C (O) -alquilo; -S02alquilo; -S02NH2; -S02NH-alquilo; -S02N (alquilo) 2; -C(0)-N¾; -C (0) -NH-alquilo; -C(0)-N (alquilo) 2; -C (0) -alquilo; Rl es hidrógeno; o alquilo; R2 es hidrógeno; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Tales enantiómeros (R) son por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (1-p-tolil-etil) -amida) del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-cloro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-bromo-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-terc-butil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metanosulfonil-fenil) -etil]-amida} del ácido (R) -tiof n-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (3-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (2-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-etil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- { [1- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-carbamoil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del .ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, o 2-hidroxiamida 5- ( { 1- [4- (3-metil-butilcarbamoil) -fenil] -etil}-amida) del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico . Tales enantiómeros (S) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (1-p-tolil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-cloro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- { [1- ( -bromo-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ fl- (4-terc-butil-fenil) -etil] -amida) 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- { [1- (3-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (2-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-{ [1- (4-etil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-carbamoil-fenil) -etil]-amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, o 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4- (3-metil-butilcarbamoil) -fenil) -etil}-amida) del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico. Todavía otra modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, en donde Ar es fenilo; Rl es fenilo; o alquilo, opcionalmente sustituido por halógeno; -OH; -NH2; -O-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) ; -morfolinilo; 4-metilpiperazinilo; fenilo; R2 es hidrógeno o alquilo; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Tales enantiómeros (R) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ ( 1-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-hidroxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (3-h.idroxi-l-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-metoxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico, 2- [ (2-dimetilamino-l-fenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida] · del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-morfolin-4-il-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2- t (1/ 2-difenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-pentil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-butil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-metil-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5- [ (3-metil-fenil-butil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico, Tales enantiómeros (S) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-hidroxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (3-hidroxi-l-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-metoxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2- [ (2-dimetilamino-l-fenil-etil) -amida] 5-hidro iamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-feníl-2-pirrolidin-l-íl-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-morfolin-4-il-l-fenil-etil) -amida] del ácido (?) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2- [ (1, 2-difenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-pentil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-butil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, . . 2-hidroxiamida 5- [ (2-metil-l-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5- [ (3-metil-l-fenil-butil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, Todavía otra modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, en donde Ar es naftilo; Rl y R2 independientemente son hidrógeno; alquilo o alquenilo que pueden ser sustituidos o insustituidos una o varias veces por alquilo; halógeno; -OH; -N02; -NH2; -0-alquilo; -0-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Tales enantiómeros (R) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (l-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-naftalen-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico . Tales enantiómeros (S) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5- [ (l-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ ( 1-naftalen-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico. Aún otra modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, en donde Ar y Rl juntos forman tetrahidranaftalenilo; indanilo; o dibenzosuberanilo; siendo todos opcionalmente sustituidos por alquilo; halógeno; -OH; > -N02; -NH2; -O-alquilo; -O-árilo;- -NH (alquilo) ; - (alquilo) 2; R2 es hidrógeno; y sales fisiológicamente aceptable de los mismos. Tales enantiómeros (R) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5-indano-l-ilamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-1-il) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico. Tales enantiómeros (S) son, por ejemplo: 2-hidroxiamida 5-indano-l-ilamida del ácido (S)-tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico. Todavía otra modalidad de la invención son los enantiómeros ( ) y (S) de fórmula I, en donde Ar es un grupo heteroarilo que puede ser sustituido o insustituido 1, 2 ó 3 veces por halógeno; fenilo; alquilo; -0-alquilo; -O-fenilo; -0-(CH2)n-0-; -OH; -N02; - H2; -NH-alquilo; - (alquilo) 2; -NH-C (0) -alquilo; -S02alquilo; -S02NH2; -S02NH-alquilo; -S02N (alquilo) 2; -C(0)-NH2; -C (O) -NH-alquilo; -C(0)-N (alquilo) 2; o -C (0) -alquilo; Rl es hidrógeno; fenilo, alquilo o alquenilo que pueden ser sustituidos o insustituido una o varias veces por halógeno; -OH; -N02; -NH2; -0-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2; mo folino; 4-metilpiperazinilo; o arilo; o Rl junto con el grupo Ar forman un anillo tetrahidronaftaleno, indano o dibenzosuberano; R2 es hidrógeno o alquilo; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Todavía otra modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, en donde Ar es un grupo heteroarilo que puede ser sustituido o insustituido 1, 2 ó 3 veces por halógeno; fenilo ; alquilo; -O-alquilo; -0-fenilo; -0-(C¾)n-0-; -OH; -N02; -NH2; -NH-alquilo; -N (alquilo) 2; -NH-C- (O) -alquilo; -S02alquilo; -S02NH2; -S02NH-alquilo ; -S02N (alquilo) 2; -C(O) -NH2; -C (O) -NH-alquilo; -C (O) -N (alquilo) 2; o - (O) -alquilo; Rl es hidrógeno; R2 es alquilo; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Aún otra modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, en donde Ar es benzofuran-2-ilo; isoxazol-3-ilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo piridin-4-ilo; furan-2-ilo; pirrol-3-ilo; todos estos pueden ser sustituidos o insustituidos 1 ó 2 veces por fenilo? o fenilo; o alquilo; Rl es hidrógeno; y R2 es alquilo; y sales fisiológicamente aceptable de los mismos. Tales enantiómeros (R) son, por ejemplo: 2- [ (l-benzofuran-2-il-etil) -amida]. 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (5-fenil-isoxazol-3-il) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-2-il-etil) -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-furan-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ ( l-piridin-3-il-etil) -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (l-metil-lH-pirrol-3-il) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, o 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-4^il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, - Tales enantiómeros (S) son, por ejemplo: 2-[ (l-benzofuran-2-il-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (5-fenil-isoxazol-3-il) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-furan-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida "5-[ (l-p ridin-3-il-eti) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (l-metil-lH-pirrol-3-il) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, o 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-4-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico . Aún otra modalidad de la invención son los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, 2-{ [1- (4-fenoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico y 2- { [1- (4-fenoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico . Aún otra modalidad de la invención es el procedimiento para la elaboración estereoselectiva de los enantiómeros (R) y (S) de fórmula I, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula III en donde R3 es un grupo metilo; con una amina enantioméricamente pura (R) o (S) de fórmula III-A Ar-C(Rl) (R2) -NH2 II -A, en donde Ar, Rl y R2 tienen el significado que se definió aquí anteriormente, en presencia de un agente de activación adecuado, para dar un compuesto de fórmula II el cual es tratado con hidroxilamina, o su clorhidrato, para dar el respectivo compuesto enantioméricamente puro de fórmula I; y sí se desea, transformar dicho compuesto en su sal farmacéuticamente aceptable. Los presentes compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado del ácido tiofenhidroxámico de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos en los cuales, a menos que se indique de otro modo, Ar, Rl y R2 tienen .cualquiera de. los siguientes significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en los ejemplos- acompañantes no limitantes. Materiales de partida alternativos necesarios se obtiene por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. (a) Un método preferido para la producción de compuestos químicos de fórmula I implica la reacción de compuestos de fórmula II, en donde Ar, Rl y R2 tienen el significado definido aquí anteriormente y R3 es un grupo alquilo (C1-C4) , preferiblemente un grupo metilo o etilo, con hidroxilamina en presencia de una base adecuada. La reacción se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte tal como metanol o etanol a temperaturas entre 0°C y 100°C, convenientemente a temperatura ambiente o cerca, y a un pH entre 10 y 12. Una base adecuada es, por ejemplo, un alcanolato, por ejemplo, metilato sódico. En lugar de generar hidroxilamina in situ, se puede liberar separadamente y se puede aplicar como una solución en un disolvente orgánico, como por ejemplo un alcohol de tipo metanol o etanol . Los compuestos de fórmula II se preparan a partir de compuestos de fórmula III en donde R3 tienen el significado definido aquí anteriormente. reacción normalmente implica un procedimiento en un único recipiente en dos etapas. En la primera etapa, se activa el carboxilato de la fórmula III. Esta reacción es llevada a cabo en un disolvente inerte o diluyente, por ejemplo, en diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente de activación. Un derivado reactivo adecuado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado haciendo reaccionar el ácido y un cloruro de ácido orgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; una mezcla de anhídrido, por ejemplo un anhídrido formado haciendo reaccionar el ácido y un cloroformiato tal como el cloroformiato de isobutilo; un éster activo formado haciendo reaccionar el ácido y un fenol tal como pentafluorofenol; un éster activo formado haciendo reaccionar el ácido y N-hidroxibenzotriazol; el correspondiente carbonilimidazol a III formado haciendo reaccionar el ácido y ?,?' -carbonildiimidazol; una azida de acilo formada haciendo reaccionar el ácido y una azida tal como la difenilfosforil azida; un cianuro de acilo formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilofosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, o el producto de la reacción del ácido y bis- (2-oxo-3-oxazolidinil ) -fosforicloruro . La reacción se llevó a cabo entre -30°C y 60°C, convenientemente a/o por debajo de 0°C. En la segunda etapa, una amina enantiomérica pura de la fórmula Ar-C (Rl) (R2) -NH2 en la que Rl y R2 tienen el significado definido aquí anteriormente, se agrega a la solución, a la temperatura usada para la activación, y la temperatura se ajusta lentamente a temperatura ambiente. Un depurador apropiado tipo base como por ejemplo, trietilamina, o diisopropiletilamina se puede agregar a la mezcla de reacción. Estos métodos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En principio, todos los métodos para la síntesis de amidas tal como se usan en químicas peptídicas, se describen en por ejemplo, - Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. XV/1 y XV/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, son también aplicables. Los compuestos de fórmula III se describen en la literatura como por ejemplo en el documento US 2,680,731 y J. Heterocycl. Chem. 28 (1991) 17- Estos monoésteres se preparan normalmente por saponificación selectiva del--, diéster -u oxidación del aldehido correspondiente, pero otros métodos pueden ser útiles también y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. " ~ Las aminas enantioméricas puras de fórmula Ar~ C(R1) (R2)-NH2 en las cuales Rl y R2 tienen el significado definido aquí anteriormente, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos estándar de química sintética como se describe por ejemplo en J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 477; J. Am. Chem. Soc. 105 (1983) 1578; o Hanano, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 881-884. Las aminas racémicas de la fórmula ArC(Rl) (R2)-NH2 en las cuales Rl y R2 tienen el significado definido aquí anteriormente, se pueden separar en sus enantiómeros por procedimientos conocidos como, por ejemplo, separación enzimática de racémicos tal como se describe por ejemplo en Rasor, P., and Voss, E . , Applied Catalysis A 221 (2001) 145-158, e Iglesias, L.E., et al., Tetrahedron: Asymmetry 8 (1997) 2675-2677. (b) Otro método preferido para la preparación de compuestos de fórmula I es la desprotección de compuestos de fórmula IV en donde Y es un grupo protector apropiado y Ar, Rl y R2 tienen. el .significado definido aquí anteriormente. Los compuestos de fórmula IV son nuevos y se incluyen en la presente invención. Los grupos adecuados de protección pueden ser los grupos bencilo-, p-metoxibencilo-, terc-butiloxicarbonilo-, trifilo-, o sililo tales como el grupo trimetilsililo o dimetil-terc-butilsililo . Las reacciones llevadas "a cabo dependen del tipo de grupo protector. Cuando el grupo protector es un grupo bencilo- o p-metoxibencilo, la reacción llevada a cabo es una hidrogenólisis en un disolvente inerte tal como un alcohol como metanol o etanol, en presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio sobre un vehículo adecuado tal como carbono, sulfato de bario, o carbonato de bario, una temperatura y presión ambiental. Cuando el grupo protector es el grupo terc-butiloxicarbonilo-, tritilo-, o un grupo sililo tal como el grupo trimetilsililo-, o dimetil-terc-butilsililo, la reacción se lleva a cabo en presencia de ácidos a una temperatura entre -20°C y 60°C, preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente. El ácido puede ser una solución de ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal como dietiléter o dioxano, o ácido trifluoroacético en diclorometano . Cuando el grupo protector es un grupo sililo tal como el grupo trimetilsililo o dimetil-terc-butilsililo, la reacción puede también llevarse a cabo en presencia de una fuente de fluoruro tal como fluoruro sódico o fluoruro de tetrabutil amonio en un disolvente inerte tal como diclorometano. No necesariamente todos los grupos protectores Y son compatibles con todos los grupos Rl ó R2. En los casos donde las características de estos grupos no permiten el uso de ciertos grupos protectores, sería necesario usar otros grupos protectores Y u otros métodos de preparación. Los compuestos de fórmula IV se obtienen a partir de la reacción de los compuestos de fórmula V con un compuesto de la fórmula VI ?2?-? Y (VI) en donde Y es un grupo protector adecuado tal como se describe anteriormente. Esta reacción normalmente implica un procedimiento en un recipiente en dos etapas. En la primera etapa, el carboxilato de la fórmula V se activa. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente de activación. Un derivado reactivo apropiado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de ácido, por ejemplo un cloruro de acilo formado haciendo reaccionar el ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado haciendo reaccionar el ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado haciendo reaccionar el ácido y un fenol tal como pentafluorofenol un éster activo formado haciendo reaccionar el ácido y N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada haciendo reaccionar el ácido y una azida tal como la azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclo exilcarbodiimida, o el producto' de la reacción del ácido y bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosforilcloruro . La reacción se lleva a cabo entre -30°C y 60°Cf convenientemente a 0°C o por debajo de 0°C. En la segunda etapa, se agrega el compuesto VI a la solución, a la temperatura usada para la activación, y la temperatura se ajusta lentamente a temperatura ambiente. Estos métodos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En principio, todos los métodos para la síntesis de amida se usan en química de péptidos tal como se describe en por ejemplo Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols . XV/1 y XV/2 también son aplicables. Los compuestos de la fórmula V se preparan a partir de compuestos de la fórmula II por hidrólisis. Las condiciones bajo las cuales la hidrólisis se lleva a cabo, depende de la naturaleza del grupo R3. Cuando R3 es un grupo metilo o etilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido sódico, o hidróxido de potasio en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en metanol o etanol. Cuando R3 es un grupo tere-butilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido, por ejemplo, una solución de ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal como dietil éter o dioxano, o ácido trifluoroacético en diclorometano . Cuando R3 es un grupo bencilo, la reacción se lleva a cabo por idrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio o platino en un vehículo adecuado, tal como carbono. No necesariamente todos los métodos de hidrólisis son compatibles con todos los grupos Rl ó R2. En los casos donde las características de estos grupos no permiten el uso de ciertos métodos de hidrólisis, se necesita aplicar otros métodos de preparación. (c) Otro método preferido para la preparación de compuestos de fórmula I es la reacción de un compuesto de fórmula V con hidroxilamina. Esta reacción normalmente incluye un proceso en un recipiente en dos etapas.- En la primera etapa, el carboxilato de la fórmula V se activa. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente de activación. Un derivado reactivo apropiado de un ácido es, por ejemplo, u haluro de acilo, por e emplo un cloruro de acilo formado haciendo reaccionar el ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado haciendo reaccionar el ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado haciendo reaccionar el ácido y un fenol tal como pentafluorofenol ; un éster activo formado haciendo reaccionar el ácido y N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada haciendo reaccionar el ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, o el producto de la reacción del ácido y bis- (2-oxo~3-oxazolidinil) -fosforilcloruro . La reacción se lleva a cabo entre -30 °C y 60°C, convenientemente a, por debajo de 0°C. En la segunda, se agrega hidroxilamina a la solución, a la temperatura usada para la activación, y la temperatura se ajusta lentamente a temperatura ambiente. Estos métodos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En principio, todos los métodos para la síntesis de amidas tal como se usan en la química de péptidos se describen en por ejemplo Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. XV/1 y XV/2 también son aplicables. (d) Aún otro método preferido para la preparación de compuestos de la fórmula I es la síntesis de compuestos racémicos de conformidad con los métodos (a), (b) , (c), ó (e) aplicando aminas racémicas de fórmula Ar-C(Rl) (R2)-N¾ en las cuales Rl y R2 tienen el significado definido aquí anteriormente. Los racematos se pueden separar en ambos enantiomeros en tanto su etapa de producto final o la de precursores de fórmula II. La separación se puede realizar por cromatografía a una escala analítica, semi-preparativa o preparativa usando fases estacionarias óptimamente activas con los diluyentes apropiados. Las fases estacionarias óptimamente activas apropiadas incluyen, pero no se limitan a, sílice (por ejemplo, ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker) , ésteres de celulosa o carbamatos (por ejemplo Chiracel OB/OY, Baker) u otros (por ejemplo, Crownpak, Daicel o Chiracel OJ R, Baker) . Otros métodos para la preparación de enantiómeros también se pueden utilizar, como la formación de compuestos diastereoméricos a partir de - compuestos de fórmula I junto con otros compuestos óptimamente activos, por ejemplo ácido canforsulfónico o brucina, y separación de estos compuestos diastereoméricos, seguidos de la liberación a partir del agente óptimamente activo. (e) Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar con métodos de síntesis en soporte de fase sólida. El ácido 2 , 5-tiofendicarboxílico reacciona con una fracción hidroxilamina (-0-NH2) unido a una resina, por ejemplo una resina Wang e {resina ang-0-NH2, proporcionada por FMC microcollections, Tübingen) para formar un ácido hidroxámico unido a una resina. La segunda fracción de ácido carbónico reacciona con una amina Ar-C(Rl) (R2)-NH2 por métodos estándares de formación de enlaces amida tal como se describe por ejemplo en Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. XV/1 y XV/2. Después de esto, el ácido hidroxámico se libera a partir del soporte sólido. Esto se puede realizar por ejemplo con TFA. Normalmente, la escisión de los ácidos hidroxámicos se obtiene por tratamiento de la resina con TFA al 50% en diclorómetaño en presencia de triisopropil silano a temperatura ambiente. Los productos brutos se pueden purificar por LC-EM, si es necesario . Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición ácida o de adición básica convencionales que mantienen su efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I y están formadas a partir de bases orgánicas o inorgánicas o ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados. Las sales de adición ácida muestra, incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas a partir de ácidos orgánicos tal como el ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición básica muestra incluyen, aquellos derivados a partir de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tal como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (esto es, un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida en química farmacéutica para obtener mejor estabilidad química y física, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase, por ejemplo, Ansel, H., et. al., Pharmaceutical Dosage Forma and Drug Delivery Systems, 6a ed. , 1993, pp. 196 y 1456-1457. Un objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente efectiva de uno o más compuestos enantiornéricamente puros de fórmula I en mezcla con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un medicamento que contiene uno o más compuestos enantioméricamente puros de fórmula I como ingredientes activos junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Tales medicamentos o composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas, soluciones, emulsiones o suspensiones; para inyecciones parenterales (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión; para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal, tal como un supositorio. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden obtener procesando los compuestos de conformidad con esta invención con vehículos farmacéuticos inertes, inorgánicos u orgánicos. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, se puede usar talco, ácido esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no obstante, normalmente no hacen falta vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes . Estos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Una preparación farmacéutica preferida se puede obtener usando el siguiente proceso para la formulación de una tableta: Ingrediente Ingredientes Mg/Tableta 1 Compuesto 1 25 100 2 Lactosa anhidra 73 35 3 Croscarmelosa sódica 6 8 4 Povidona K30 5 6 5 Estearato de magnesio 1 1 Peso total 140 150 Procedimiento : 1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 15 minutos. 2. Granular la mezcla en polvos de la Etapa 1 con una solución al 20% de Povidona K30 (Ingrediente 4) . 3. Secar el granulado de la Etapa 2 a 50°C. 4. Pasar el granulado de la Etapa 3 a través del equipo de molienda adecuado. 5. Agregar el ingrediente 5 al granulado molturado de la Etapa 4 y mezclar durante 3 minutos. 6. Comprimir el granulado de la Etapa 5 en una prensa adecuada. El compuesto 1 se describe en el Ejemplo 1. Otra preparación farmacéutica preferida es una microsuspensión del compuesto de conformidad con la invención. Para obtener la microsuspensión se usan los siguientes materiales: Una solución acuosa de gelatina modificada 7.5% XF 20 (Braun) por inyección (disuelta, filtrada con un tamaño de poro de 0.45 µ?? y se somete a autoclave), filtros (elaboración habitual, · tamaño ..de malla 100 um) , soporte del filtro, acoplamiento, perlillas de vidrio para el lavado con un diámetro de 0.25 mm y molidos Retsch esterilizados por calor. Para la preparación de un lote típico se usan 6244 mg del compuesto 1, tal como, se -describe en el ejemplo 1, se pesan en dos matraces de 50 mi con 30 g de perillas de vidrio, se dispersan con una espátula y se agitan en un vórtice. Entonces se agregan 10 mi de vehículo de gelatina en cada matraz. Los matraces se someten a vórtices, se tapan y se envuelven en papel de aluminio para protegerlos de la luz. Los contenidos se molturaron durante 14 horas a 30/s en un molino Retsch. La micro-suspensión entonces se extrae de las perillas con dos capas de filtros (100 µp?) en un soporte de filtros, se acopla a un vial para centrifugar a 400 g durante dos minutos y se incluyen seis etapas de lavado, para dar un volumen final de 130 mi. Después de la homogenización, se determinó el contenido por CLAR para ser 45.7 mg/ml que corresponde a un rendimiento del 95%. La microsuspensión se diluyó con 18.6 mi para dar una concentración final de 40 mg/ml. Las partículas de tipo granulado, esféricas obtenidas muestran diámetros entre 1 y 5 um tal como se determina por microscopía. Para la conservación, la microsuspensión se llena en viales estériles, se tapa, se etiqueta y se guarda a -20°C. Antes de su uso, la microsuspensión se debe homogenizar enérgicamente sometiéndola a vórtices. El derivado del ácido tiofenhidroxámico se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una unidad de dosis en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, esto es, aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de unidad de dosis tal como una tableta o cápsula contendrá normalmente, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo.

Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-100 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador a tratar, la via particular de administración, y la gravedad de la enfermedad a tratar. Por lo tanto, la dosis óptima se puede determinar por el especialista que esté tratando a cualquier paciente en particular. Para mostrar la actividad de los compuestos de conformidad con esta invención, se evaluaron sus efectos en una linea celular de carcinoma de colon humano usando un ensayo MTT estándar. Se usó MTT (bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 3-difeniltetrazolilo) para la determinación cuantitativa de efectos citotóxicos o quimiosensibilidad in vitro de células tumorales . El ensayo se basa en la escisión de la sal de tetrazolilo amarilla (MTT) . en cristales de formazan púrpura por células metabólicamente activas. Para detalles, ver Rubinstein, L.V., et al., J. Nati. Cáncer Inst. 82 (1990) 1113. Se procede tal como sigue:, las células HT-29 (linea celular de carcinoma de colon humano) se cultivaron •en RPMI 1640, FCS al 2.5%, 2 ü de glutamina, 100 µ/ml de penicilina, 100 yg/ml de estreptomicina. Para el ensayo, las células se sembraron en placas de 384 cavidades, 900 células por cavidad, en el mismo medio. Al siguiente día, los compuestos (disueltos en 10 mM de DMSO) se agregaron en varias concentraciones a partir de 30 uM hasta 1.5 nM. Después de 5 días, el ensayo MTT se realizó principalmente de conformidad con las instrucciones del fabricante (Equipo de proliferación celular I, MTT, de Roche Molecular Biochemicals ) . En resumen: se agregó el reactivo de mareaje MTT a una concentración final de 0.5 mg/ml, y se incubó durante 4 horas a 37 °C, C02 al 5%. Durante un periodo de incubación se formaron estas sales formazan púrpuras. Después de agregar la solución de solubilización (20% SDS en 0.02 M de HC1) las placas se incubaron durante toda la noche a 37 °C, C02 al 5%. Después de mezclar cuidadosamente, las placas se midieron en Victor 2 (espectrofotómetro multicavidades de barrido, Wallac) a 550 nm. Un descenso en el número, de células vivas resulta en un descenso en la actividad metabólica total en - la muestra. Este descenso se correlaciona directamente con el grado del color púrpura resultante de la solubilización de los cristales de formazan púrpuras. La determinación de IC50 se realizó usando un ajuste XL. El compuesto de referencia es el compuesto 3 de la Patente Estadounidense No. 5.369.108.

Compuestos de conformidad con IC50 HT29 384 [µ?] esta invención Compuesto de referencia 1.27 Ejemplo 2f 0.01 Ejemplo 8e 0.01 Ejemplo 8d 0.03 Ejemplo 2e 0.04 Ejemplo lOf 0.04 Ejemplo 8f 0.04 Ejemplo 2c 0.05 Ejemplo 2i 0.05 Ej emplo 7 0.06 Ejemplo 2g 0.06 Ejemplo 2 0.07 Ejemplo 2d 0.08 Ejemplo 41 0.16 Ej emplo 1 0.17 Ejemplo 2b 0.17 Ejemplo 2a 0.19 Ejemplo 2m 0.30 Ejemplo lOd 0.35 Ejemplo 2n 0.35 Ejemplo 9 0.52 Ejemplo 4i 0.56 Compuestos de conformidad con IC50 HT29 384 [µ ] esta invención Ejemplo lOe 0.58 Ejemplo 21 0.58 Ej emplo 8c 0.63 Ejemplo 4n 0.77 Ej emplo 4g 0.78 Ejemplo 4a 0.84 E emplo 4c 0.84 Ejemplo 4d 0.88 Ejemplo f 0.92 Para demostrar además la actividad de los compuestos de conformidad con esta invención como inhibidores HDAC, su efecto en la inhibición de la histona desacetilada se evaluó usando el siguiente ensayo de tratamiento bioquímico: ¦ . . . La función de la histona desacetilada (HDAC) es la desacetilación de lisinas en por ejemplo la histona H . Un péptido de 17 aminoácidos derivado de la histona H4 se etiquetó con- TAMBA en el extremo C-terminal y QSY-7 en el extremo N-terminal y se usó como sustrato- (TAMBA" - primeros 17 aa de la histona H4 - QSY7) . Siguiendo con la desacetilación por HDAC, la enzima Lys C es capaz de escindir el péptido después de lisina. Esto .resulta en una pérdida del efecto de enfriamiento rápido y una elevada señal fluorescente. La inhibición de HDAC por compuestos resulta en señales menores debido a que Lys C no puede escindir el sustrato y efecto de enfriamiento rápido persistente . Para las curvas de respuesta de dosis, se diluyeron 10 concentraciones 1:3 partiendo a 30 uM. Se colocaron 10 ul de la disolución del compuesto en cada cavidad de una placa de 384 cavidades. Se agregaron 10 ul de HDAC (HDAC-1 recombinante purificado a partir de células HEK 293; la selectividad enzimática se tuvo que evaluar para cada preparación) . Se agregaron 10 ul del sustrato del péptido (1 uM de concentración final, derivado a partir de una solución base de 1 mM diluida 1:1000 en amortiguador de ensayo). Después de incubar durante 90 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por adición de 20 ul del amortiguador de ensayo incluyendo 3 ug/ml de Lys C y SDS al 0.075%. Después de incubar durante toda la noche, se midió la señal fluorescente de TAMRA (Víctor 2 de Wallac, absorción 544 nm, emisión 590 nm) . La D.O. de las cavidades de control tratadas con DMSO es 100%, el % de inhibición de las cavidades tratadas con compuestos se calcula en relación a 100%. Basándose en 10 concentraciones se genera una curva de IC50 usando un ajuste XL.fit3. Amortiguador de ensayo usado: una mezcla de 10 mM de Hepes pH 8, 10 mM de NaCl, 10% de Glicerol, Tritón X100 al 0.005%, 0.1 mM de EDTA, 0.1 mM de TCEP. Como placas, se usaron placas de 384 cavidades (black, Greiner, 781077) . Él compuesto de referencia es el Compuesto 3 Patente Estadounidense No. 5.369.108.

Ensayo de enfriamiento Compuestos de conformidad con rápido de IC5o HDAC [nM] esta invención Ejemplo lOf 12.10 Ejemplo 4n 0.58 Ejemplo 8e 0.80 Ejemplo 2g 1.08 Ejemplo 8d 1.18 Ejemplo 2h 1.26 Ejemplo 8f 1.31 Ejemplo 2m 1.33 Ejemplo lOe 1.38 Ejemplo 7 1.39 Ejemplo 2e 1.66 Ejemplo 4h 1.73 Ejemplo 2i 1.79 Ejemplo 10c 1.94 Ejemplo 4i 2.60 Ejemplo lOd 2.69 Ej emplo 2n 2.86 Ejemplo 4m 2.97 Ejemplo 21 3.17 Ejemplo g 3.19 Ejemplo 1 3.40 Ejemplo 2a 3.41 Ejemplo 2c 3.44 Ejemplo 9 3.82 Ejemplo 2d 3.88 Ejemplo 41 4.04 Ejemplo 8c 4.27 Ejemplo 2f 4.97 Ejemplo 2b 4.98 Se obtuvieron datos adicionales para soportar la actividad de los compuestos de conformidad con la presente invención, usando los siguientes ensayos in vivo: Determinación de los niveles de acetilación de la histona h3 en ratones con tumor La línea celular HT-2 se deriva de un adenocarcinoma de colon humano y se obtuvo de ATCC y se mantuvo en un recinto de banco de células de trabajo para uso farmacológico. Las células se cultivaron en medio RPMll640/2mM L-Glutamina suplementado con FCS 10% inactivada por calor. Para la inoculación se eliminaron las células tumorales HT29 (Tripsina-EDTA, 50 U/gm) de los recipientes del cultivo y se transfirieron a un medio de cultivo (RPMI 1640, FCS 10% inactivada por calor), se lavaron y se resuspendieron en PBS estéril para obtener una concentración celular final de 5xl06/100 µ?. La suspensión celular se mezcló cuidadosamente por una agitación regular para evitar la agregación celular y se llenó en una jeringa graduada de 1.0 mi. Después de la inoculación s.c. de células de carcinoma de colon humano HT29 (5xl06/100 µ?) en el cuarto superior derecho de la región pectoral del vientre de ratones NMRI, los animales se inspeccionaron 2-3 veces por semana hasta que el xenotransplante alcanzó un volumen apenas de 1000 mm3 o más, suficiente para el análisis de la -acetilación de histonas. Después de una aplicación i.p simple de 400 mg/kg del ejemplo 1, se formuló como una microsuspensión en gelatina modificada 7.5% con solución 0.22% NaCl, el grupo respectivo de animales se sacrificó 3, 6, 12 y 24 h después de la dosis. Los tumores se escindieron para el análisis de las histonas acetiladas (H3) . Una alícuota de tumores (ca. 200. mg) se analizó para ver H3 acetiladas. Las histonas se extrajeron de los xeno-transplantes por métodos estandarizados (Richon, V. M. , et al., PNAS 97 (2000) 10014-10019; Yoshida, M. , et al., J. Biol. Chem. 265 (1990) 17174-17179), se separaron y las H3 acetiladas se identificaron por técnicas de Manchado por Ranuracion e Inmuno Manchado (SB-IB, Bio-Rad Laboratories GmbH, Munich, Alemania) usando Pabs anti-acetilados-H3 (UpStato Biotechnology, Cat.. # 06-599). Se determinó la proteína histona (Pierce Kit) y se ajustó a 3 mg/ml para aplicar una cantidad estandarizada de 1 g de proteína histona para el análisis H3 en SB-IB. La cuantificación de H3 acetilado se realizó por ECL (Quimioluminiscencia potenciada, Amersham Pharmacia, Hybond™ ECL™ membrana de Nitrocelulosa) , midiendo la bioluminiscencia con el instrumento Lumi-Imager (Roche Diagnostics) . Los datos se expresaron como BLU/ug de proteína histona (BLU = Unidades de Bio-Luminiscencia) , o como un porcentaje de BLU contra el vehículo control. Después de la administración simple del ejemplo 1, hubo un aumento marcado y significativo de H3 acetilado durante hasta 24h en comparación con los grupos de vehículos. La acetilación máxima se logró 6h después de la dosis. Un sumario tabulado de los valores promedio y los cambios porcentuales se describe posteriormente.

Determinación de la actividad antitumoral de un modelo de xenoinjerto HCT116 La línea celular HT116 (línea NCI) se deriva de un adenocarcinoma de colon humano y se mantiene en un recinto de trabajo de un banco de células. Las células se cultivaron en medio RPMll640/2mM L-glutamina suplementado con FCS 10% inactivada por calor. Para la inoculación se eliminaron las células tumorales HCT116 (tripsina-EDTA, 50 U/gm) de los recipientes del cultivo y se transfirieron al medio de cultivo ( PMI 1640, FCS 10% inactivada por calor), se lavaron y se resuspendieron en PBS estéril para obtener una concentración celular final de 5?10d/100 µ?. La suspensión celular se mezcló cuidadosamente por una agitación regular para evitar la agregación celular y se llenó en una jeringa graduada de 1.0 mi. La inoculación de células tumorales se realizó bajo anestesia ligera (Ethrane) en el cuarto superior derecho del costado derecho, esto es, entre la axila de la pata delantera y la región de la linea del medio de ratones NMRI macho sin pelo. En este lugar, 5xl05 células tumorales HCT116 se administraron s.c. en un volumen de 10 µ? de PBS. Todos los procedimientos se llevaron a cabo bajo condiciones SPF con las características apropiadas. Después de la inoculación s.c. de células tumorales, se desarrollaron tumores medibles en todos los animales. Los ratones se dispusieron aleatoriamente en el día 10 de conformidad con las dimensiones del tumor primario. La dosificación oral diaria durante 21 días se llevó a cabo usando el ejemplo 1 y el compuesto 3 de los documentos WO 93/07148, WO 95/31977, US 5.369.108 (patente x108) como un artículo de prueba. 75 ratones NMRI macho sin pelo se dividieron en 5 grupos de estudio. Cada grupo consiste de 15 animales macho. A los grupos individuales se les proporcionó el artículo de prueba, formulado como micro-suspensiones en gelatina modificada 7.5% con una solución 0.22% NaCl, una vez diariamente por una vía oral durante 29 días de conformidad con el siguiente esquema de tratamiento: tratamiento durante 3 días, descanso de fármaco 2 días, tratamiento de 5 días, descanso de fármaco 2 días, tratamiento durante 5 días, descanso de fármaco 2 días, tratamiento de 5 días, descanso de fármaco 2 días, tratamiento durante 3 días. El volumen de aplicación fue 10 ml/kg. Las dosis orales elegidas fueron de 50, 100 y 200 mg/kg del ejemplo 1 y 200 mg/kg del compuesto 3 la patente ?108. El tratamiento resultó en una inhibición del peso del tumor significativo y dependiente de dosis de 87%, 49% y 40% en los grupos de 200 mg/kg, 100 mg/kg y 50 mg/kg, respectivamente. El compuesto 3 de la patente ?108 (200 mg/kg mostró resultados similares (49% de inhibición del peso del tumor) -como el grupo de tratamiento de 100 mg/kg del ejemplo 1.

Determinación de la actividad antitumoral en un modelo de xenotransplante PC-3 Las células del carcinoma de próstata PC-3 se obtuvieron originalmente de la colección del NCI y se depositaron después de la expansión en el banco de células Roche de Penzberg. La línea celular tumoral se cultivó rutinariamente en medio RPMI 1640 que contiene 10% FBS y 2 m L-glutamina a 37°C en una atmósfera saturada de agua a 5% C02. La etapa del cultivo se realizó con tripsina/EDTA lx (Roche Diagnostics) resembrando dos veces a la semana. Se usó la etapa de células 3 en el presente estudio. En el dia de la inyección de células, las células se cultivaron a partir de los recipientes de cultivo (Greiner T 75) , se transfirieron en 50 mi de medio de cultivo, se lavaron una vez y se resuspendieron en PBS . Después de un lavado adicional con PBS, el titulador de células final se midió con una cámara Neubauer. La suspensión de células tumorales (PBS) se sometió a vórtices cuidadosamente (para reducir la agregación celular) y se mantuvo en hielo. La suspensión celular se llenó en una jeringa de 1.0 mi. Para generar los tumores primarios, se inyectaron 2x1O6 células tumorales PC-3 en un volumen de 100 µ? de PBS subcutáneamente en el costado derecho de cada ratón (ratones sin pelo NMRI) . Después de la inoculación s.c. de células tumorales, se desarrollan tumores medibles en todos los animales. Los ratones se dispusieron aleatoriamente en el dia 10 de conformidad con las dimensiones del- tumor primario. La dosis oral diariamente durante 15 dias se llevó a cabo usando el ejemplo 1 y el compuesto 3 de la patente 108 como el articulo de prueba. 90 ratones NMRI macho sin pelo se dividieron en 6 grupos de estudio. Cada grupo consiste de 15 animales macho. A los grupos individuales se les proporcionó el artículo de prueba, formulado como micro-suspensiones en gelatina modificada 7.5% con una solución 0.22% NaCl, una vez diariamente por una vía oral durante 19 días (3 ciclos de 5 días de tratamiento y un periodo libre de fármaco de 2 días cada uno de ellos) . El volumen de aplicación fue 10 ml/kg. Las dosis orales elegidas fueron de 25, 50, 100 y 200 mg/kg del ejemplo 1 y 200 mg/kg del compuesto 3 de la patente ?108. El estudio se terminó en el día 28 después de la inyección de células tumorales cuando el grupo del vehículo alcanzó los criterios de finalización. Después de 15 días de tratamiento, hubo una inhibición del peso del tumor significativo y dependiente de dosis de 51% y 81% para los grupos de 100 mg/kg y 200 mg/kg, respectivamente, en comparación con el grupo vehículo. El compuesto 3 de la patente ?108 (200 mg/kg) mostró resultados similares (53% de inhibición del peso del tumor) como el grupo de tratamiento de 100 mg/kg del ejemplo 1. La inhibición del peso del tumor de los grupos de 25 mg/kg y 50 mg/kg tratados con el ejemplo 1, fueron de 15% y 36%, respectivamente . Una modalidad de la presente invención es un medicamento, tal como se define aquí anteriormente, para la inhibición de la proliferación de células tumorales por inducción de la acetilación de histonas en dichas células tumorales . Otra modalidad de la presente invención es un medicamento, como se definió aquí anteriormente, para el tratamiento de neoplasmas del sistema hematopoyético y linfático . Todavía otra modalidad de la presente invención es un medicamento, tal como se definió aquí anteriormente, para el tratamiento del cáncer. Todavía otra modalidad de la presente invención es un medicamento como se definió aquí anteriormente, para el tratamiento de cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, recto, estómago, vejiga, pancreático u ovario. Aún otra modalidad de la presente invención es el uso de uno o más compuestos enantioméricamenté puros de fórmula I, para la producción de medicamentos para la inhibición de la proliferación de células tumorales por inducción de la acetilación de histonas en dicha célula tumoral . Aún otra modalidad de la presente invención es el uso de uno o más compuestos enantioméricamente puros de fórmula I, para la producción de medicamentos para el tratamiento de cáncer. Todavía otra modalidad de la presente invención" es el uso de uno o más compuestos enantioméricamente puros de fórmula I, para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, recto, estómago, vejiga, pancreático u ovario.

Aún otra modalidad de la presente invención es el uso de uno o más compuestos enantiornéricamente puros de fórmula I, para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de neoplasmas del sistema ematopoyético y linfático. Aún otra modalidad de la presente invención es un método para la inhibición de la proliferación de células tumorales por la inducción de la acetilación de histonas en una célula tumoral, debido a la administración de dicha célula tumoral de una cantidad efectiva de uno o más compuestos enantioméricamente puros de fórmula I. De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado del ácido tiofenhidroxámico enantioméricamente puro tal como se define aquí' anteriormente . Por lo tanto, todavía otra modalidad de la presente invención es el método como se describe anteriormente, en donde el tumor es cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, recto, estómago, vejiga, pancreático u ovario. De conformidad con un aspecto más preferido de la presente invención, se proporciona un compuesto enantioméricamente puro de fórmula I tal como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo animal o humano mediante terapia. Se ha encontrado que dichos compuestos de la presente invención poseen actividad antiproliferación celular que se cree que se alcanza por su actividad inhibidora de la histona desacetilasa . De conformidad con los compuestos de la presente invención, se proporciona un método para tratar la proliferación de células malignas. Por consiguiente, los compuestos enantioméricamente puros de la presente invención se espera, sean útiles en el tratamiento de cáncer proporcionando un efecto anti-proliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Además, se espera que un derivado de la presente invención poseerá actividad contra un intervalo de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñon, próstata y páncreas. El tratamiento de anti-proliferación celular definido aquí anteriormente, se puede aplicar como una única terapia o puede implicar, además del derivado del ácido tiofenhidroxámico de la invención, una o más sustancias - anti-tumorales, por ejemplo, aquellas seleccionadas de por ejemplo, inhibidores mitotóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cisplatino, carboplatíno y ciclofosfamida; inhibidores de la unión de los microtúbulos del tipo paclitaxel u otros taxanos; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, capecitabina, citosina arabinósidos, e hidroxiurea, o por ejemplo, antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; inmunoestimulantes, por ejemplo, trastuzumab; inhibidores de la síntesis de ADN, por ejemplo gencitabina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de la topoisomerasa, por ejemplo etopósido; modificadores de la respuesta biológica por ejemplo interferón; y antihormonas por ejemplo antiestrógenos tales como tamoxifeno o por ejemplo, antiandrógenos tales como (4' -ciano-3- (4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metil-3 ' - (trifluorometil) -propionanilida, u otros agentes terapéuticos y principios tal como se describen en por ejemplo, Cáncer: Principies & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5ta. Ed., Lippincott-Raven Publishers, 1997. Este tratamiento conjunto se puede obtener vía la dosificación simultánea, secuencial o separada de componentes individuales de tratamiento. De conformidad con este · aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de ácido tiofenhidroxámico de fórmula I tal como se define aquí anteriormente y una sustancia anti-tumoral adicional tal como se define aqui anteriormente para el tratamiento-con unto- del cáncer.

La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique de otro modo: (i) las evaporaciones se llevan a cabo mediante evaporación giratoria al vacío y los procesos de levantamiento se llevan a cabo después de la eliminación de los residuos sólidos tales como agentes de secado por filtración; (ii) las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, que está en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón o nitrógeno; (iii) cromatografía en columna (mediante el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de alta presión (CLAP) se lleva a cabo en sílice Merck Kieselgel o sílice de fase inversa RP-18 Merck Lichroprep obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania o en absorbentes Flash ISOLUTE y en columnas Flash ISOLUTE obtenidas de Separtis, Gren-zach-Wyhlen, Alemania; (iv) los rendimientos se proporcionan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo obtenible; (v) los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de puntos de fusión automático Mettler SP62, aparato de baño de aceite o aparato de placa caliente Kofler. {¦vi)- las estructuras de los productos finales de fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectroscopia de masas (máquina Micromass Patform II usando APCI o Micromass Platform ZMD usando electrorocio) ; (vii) los intermediarios no se caracterizaron completamente de manera general y la pureza se aseguró mediante cromatografía en capa fina; (viii) se usaron las abreviaturas siguientes: C¾C12 diclorometano co2 dióxido de carbono DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido HC1 ácido clorhídrico MeOH met nol TA temperatura ambiente SDS dodecilsulfato sódico FA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano pf: punto de fusión Ejemplos de preparación: Ejemplo 1: -.- 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2 , 5-dicarboxi1ico a) Síntesis de (R) -5- (1-fenil-etilcarbamoil) -tiofen-2-carboxilato de metilo Una suspensión de 40 g (215 mmol) de tiofen-2,5-dicarboxilato de metilo en cloruro de tionilo (200 mi) se trató bajo condiciones de reflujo durante aproximadamente 72 horas (fin de la evolución de HC1) . La mezcla de reacción se reenfrió a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo se evapora bajo presión reducida para proporcionar el intermediario cloruro de ácido a partir del material de partida. Una solución de (R) -1-feniletilamina (35.5 mi, 279 mmol) y trietilamina (150 mi, 1.07 mol) en THF (320 mi), se reenfrió a -15°C y se agregó lentamente una solución en frió de (-15°C) del cloruro de ácido en THF (400 mi) . Se continuó agitando durante 1 hora a la misma temperatura y después se calentar a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 y el producto se asiló después del levantamiento acuoso y recristalización como un sólido de color blanco (pf = 131-33°C) en un rendimiento del 83% (52 g) . b) Síntesis de la 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2 ,5-dicarboxílico El éster metílico intermediario (35 g, 120 mmol) se disolvió en una solución de hidroxilamina en MeOH (605 mi, 2M) y a continuación se trató con una solución de hidróxido potásico en MeOH (105 mi, 1.15 M). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 hora, se trató con hielo seco y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió en agua y el valor del pH se ajustó a 9. La suspensión se enfrió y el precipitado se filtró, se secó y se purificó por cromatografía instantánea usando un eluyente acetato de etilo/MeOH para proporcionar 19.7 g (56%) del producto deseado como un polvo de color marrón pálido (pf = 180°C) . Alternativamente, el producto se puede purificar por recristalización a partir de MeOH.

Ejemplo 2: De acuerdo con el procedimiento de preparación del ejemplo 1, . los siguientes derivados del ácido tiofenhidroxámico de fórmula general I se han preparado empleando las aminas con configuración quiral (R) : a) 2-hidroxiamida 5- [ (1-p-tolil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; (pf: 189°C) ; b) 2- { [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; (pf: 200°C); c) 2- { [1- (4-cloro-fenil) -etil) amida} 5-hidroxiamida del ácido-(R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; _ (pf: 195°C) ; d) 2- { [1- (4-broitio-fenil) -etil] -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 209°C) ; e) 2-hidroxiamida 5- [ (1-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 200°C) ; f) 2-hidroxiamida 5- [ (l-naftalen-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 200°C) ; g) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 190-195°C) ; h) 2-hidroxiamida 5- { [1- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 160°C) ; i) 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 195°C) ; j) 2-hidroxiamida 5- [ (2-hidroxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 215°C) ; k) 2-hidroxiamida 5- [ (3-hidroxi-l-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; 1) 2-hidroxiamida 5- [ (2-metoxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 192°C) ; m) 2-hidroxiamida 5-indan-l-ilamida del ácido (R) -tiofen- 2, 5-dicarboxilico; (pf: 183°C) ; n) 2-hidroxiamida 5- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) - amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; (pf: 171°C); Ejemplo 3: 2-hidroxiamida 5- [ (1-p-tolil-etíl) -amida] del ácido (S)-tiofen-2,5-dicarboxílico a) Síntesis de (S) -5- (1-p-tolil-etilcarbamoil) -tiofen-2-carboxilato de metilo Una solución de 1.4 g (7.5 mmol) de tiofen-2,5-dicarboxilato de metilo en CH2CI2 (5 mi) se trató con 1.5 mi (18 mmol) de cloruro de tionilo y una gota de DMF y a continuación se calentó a 80°C durante 1 hora. El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2C12 (10 mi) y se trató lentamente con (S) -1- (p-tolil) etilamina (1.0 g, 7.4 mmol) en CH2C12 (10 mi) y trietilamina (2 mi, 14.2 mmol) . Se continúo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. El producto se aisló después del levantamiento acidico y recristalización como un sólido de color amarillo (pf = 165°C) en rendimiento del 71% (1.6 g) . b) Síntesis de 2-hidroxiamida 5- [ (1-p-tolil-etilo) -amida] del ácido (S) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico A una solución de hidroxilamina fría en MeOH (15 ni, 2M) se agregó (S) -5- (1-p-tolil-etilcarbamoil) -tiofen-2-carboxilato de metilo ) 910 mg, 3 mmol) y a continuación otra solución de hidróxido de potasio fría en MeOH (4 mi, 0.75 M) . Después del levantamiento a temperatura ambiente, la solución se agitó a esta temperatura durante otras 2 horas. La mezcla entonces se- trató con hielo seco, lo precipitado se filtró y lo filtrado se evaporó bajo presión reducida a sequedad. El residuo sólido se lavó a fondo con agua, se filtró y secó y se recristalizó a partir de MeOH para proporcionar 640 mg (70%) del producto deseado como un sólido de color blanco (pf = 189°C) .

Ejemplo 4 De conformidad con el procedimiento de preparación del ejemplo 3, se prepararon los siguientes derivados del ácido tiofenhidroxámico de fórmula general I empleando las aminas con configuración quiral (S) : a) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-etil) -amida] del ácido (S)- tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf = 198°C) ; b) 2-{ [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 199°C) ; c) 2-{ [1- (4-cloro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 197°C); d) 2-{ [1- (4-bromo-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 183°C) ; e) 2-hidroxiamida 5- [ (1-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 167°C) ; f) 2-hidroxiamida 5- [ (l-naftalen-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 200°C) / g) 2-hidroxiamida 5- [( 1-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -t-iofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 210°C) ; h) 2-hidroxiamida 5- { [1- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 170°C) ; i) 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 190°C) ; j) 2-hidroxiamida 5- [ (2-hidroxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 165°C) ; k) 2-hidroxiamida 5- [ (3-hidroxi-l-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; 1) 2-hidroxiamida 5- [ (2-metoxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf= 189°C) ; m) 2-hidroxiamida 5-indan-l-ilamina del ácido (S)-tiofen- 2, 5-dicarboxilico; (pf: 178°C) ; n) 2-hidroxiamida 5- [ (1, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-l-il) - amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico (pf; 173°C) .

Ejemplo 5: 2-hidroxiamida 5- [ (l-tiofen-2-il-etil) -amida] del ácido tiofen-2 ,5-dicarboxilico a) Síntesis de 5- (l-tiofen-2-il-etilcarbamoil) -tiofen-2-carboxilato de metilo Una solución de 500 mg (2.7 mmol) de tiofen-2,5-dicarboxilato de metilo en CH2C12 (20 mi) se trató con 617 mg (4 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 772 mg (4 iranol) de clorhidrato de N' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida y se continúo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 410 mg (3.2 mmol) de 1-tiofen-2-ilo-etilamina a la mezcla de reacción que a continuación se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se aisló tras levantamiento acidico y purificación en gel de sílice como un sólido ceroso en un rendimiento del 84% (0.67 g) . b) Síntesis de la 2-hidroxiamida 5- [ (l-tiofen-2-il-etil) -amida del ácido tiofen-2 , 5-dicarboxílico A una solución de hidroxilamina fría en MeOH (5 mi, 2M) se agregaron 5- ( 1-tiofen-2-il-etilcarbamoil) -tiofen-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1 mmol) y a continuación otra solución de hidróxido de potasio frío en MeOH '(2 mi, 0.5 M) . Tras levantamiento a temperatura ambiente, la solución se agitó a esta temperatura durante otras 3 horas. La mezcla entonces se trató con hielo seco, lo precipitado se filtró y lo filtrado se evaporó a presión reducida a sequedad. El residuo sólido se lavó a fondo con agua, se filtró, y se secó para proporcionar 260 mg (87%) del producto deseado en forma de un sólido color blanco (pf = 173°C) .

De- conformidad . con el procedimiento de preparación del ejemplo 5, se prepararon los siguientes derivados del ácido tiofenhidroxámico de fórmula general I : a) 2- [ (2-dimetilamino-l-fenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; b) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-2-pirrolidin-l-il-etil) - amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; c) 2-hidroxiamida 5- [ (2-morfolin-4-il-l-fenil-etil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; d) 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-trifluorometil-fenil) -etil] - amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; e) 2- { [1- (4-terc-butil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; f) 2- [ (1, 2-difenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; ¦ g) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-pentil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; h) 2-hidroxiamida 5- [ ( 1-fenil-butil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; i) 2-hidroxiamida 5- [ (2-metil-l-fenil-propil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; j) 2-hidroxiamida 5- [ (3-metil-l-fenil-butil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxílico; k) 2- [ (l-benzofuran-2-il-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; 1) 2-hidr-oxiamida - 5-{ [1- (5-fenil-isoxazol-3-il) -etil] - amida} del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; m) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-2-il-etil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; n) 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] - amida} del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; o) 2- { [1- (3-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; p) 2- { [1- (2-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; q) 2-hidroxiamida 5- [ (l-furan-2-il-etil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; r) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-3-il-etil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; s) 2-hidroxiamida 5-{ [1- (l-metil-lH-pirrol-3-il) -etil] - amida} del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; t) 2- { [1- (4-etil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2 , 5-dicarboxilico; u) 2- { [1- (4-fenoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; v) 2- { [1- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; w) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-4-il-etil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; x) 2-hidroxiamida 5-[ (l-bifenil-4-il-etil) -amida] del ácido- -tiofen-2, 5-dicarboxilico; y) 2- { [1- (4-carbamoil-fenil) -etil] -amida} 5-carboxamida del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; z) 2-hidroxiamida 5- ( {l-[4- (3-metil-butilcarbamoil)- fenil] -etil } -amida) del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico; aa) 2-hidroxiamida 5-{ [1- (5-metil-tiofen-2-il) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; Ejemplo 7: 2-hidroxiamida 5- [ {1-tiofen-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2 , 5-dicarboxilico El compuesto racémico 2-hidroxiamida 5- [ (1-tiofen- 2-il-etil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico descrito en el ejemplo 5, se separó en ambos enantiómeros (R) y (S) por separación cromatográfica usando una fase estacionaria CHIRACEL 07 CSP, Chiral Technologies Europe, y un eluyente MeOH/agua para proporcionar el producto con la configuración (R) enantioméricamente enriquecido (determinación del exceso enantiomérico, pureza y rendimiento pendientes) . Alternativamente, la separación de ambos enantiómeros se puede realizar en la etapa del 5- (1-tiofen-2-il-etilcarbamoil) -tiofen-2-carboxilato de metilo empleando la misma fase estacionaria para obtener el éster con la configuración (R) que a continuación se convierte en el producto final de conformidad con el procedimiento de preparación--del ejemplo 5b.

Ejemplo 8: De conformidad con el procedimiento de preparación del ejemplo -7, se prepararon los siguientes derivados del ácido tiofenhidroxámico de fórmula general I : a) 2- [ (2-dimetilamino-l-fenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; b) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-2-pirrolidin-l-il-etil) - amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; c) 2-hidroxiamida 5- [ (2-morfolin-4-il-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf : 88°C) ; d) 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-trifluorometil-fenil) -etil] - amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 155°C) ; e) 2- { [1- (4-terc-butil-fenil) -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; (pf: 178°C) ; f) 2-{ [1, 2-difenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 190°C) ; g) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-pentil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; h) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-butil) -amida] del ácido (R)- tiofen-2, -dicarboxilico; i) 2-hidroxiamida 5- [ (2-metil-l-fenil-propil) -amida] del ácido- (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; -j) 2-hidroxiamida 5- [ (3-metil-l-fenil-butil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; k) 2- [ ( 1-benzofuran-2-il-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; 1) 2-hidroxiamida 5- { [1- (5-fenil-isoxazol-3-il) -etil] - amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; m) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; n) 2-hidroxiamida 5~{ [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] - amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; o) 2- { [1- (3-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; p) 2- { [1- (2-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; q) 2-hidroxiamida 5- [ (l-furan-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; r) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-3-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; s) 2-hidroxiamida 5-{ [1- ( l-metil-lH-pirrol-3-il) -etil] - amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; t) 2- { [1- (4-etil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; u) 2- { [1- (4-fenoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido- (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; - v) 2- { [1- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; w) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-4-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; x) 2-hidroxiamida 5- [ (1-bifenil-4-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; y) 2- { [1- (4-carbamoil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; z) 2-hidroxiamida 5- ( { 1- [4- (3-metil-butilcarbamoil) - fenil] -etil-}-amida) del ácido (R) -tiofen-2, 5- dicarboxilico; aa) 2-hidroxiamida 5- { [1- (5-metil-tiofen-2-il) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico .

Ejemplo 9: 2-Hidroxiamida 5- [ (l-tiofen-2-il-etil) -amida] del ácido (S)-tiofen-2 , 5-dicarboxílico El compuesto racémico 2-hidroxiamida 5- [ (1-tiofen- 2-il-etil) -amida] del ácido tiofen-2, 5-dicarboxilico descrito en el ejemplo 6 se separó en ambos enantiomeros (R) y (S) por separación cromatográfica usando una fase estacionaria CHIRACEL 07 CSP, Chiral Technologies Europe, y un eluyente MeOH/agua, para proporcionar el producto (S) enantioméricamente enriquecido (determinación del exceso enantioméri-eo,- pureza . y rendimiento pendientes) . Alternativamente, la separación de ambos enantiómeros se puede realiza en la etapa de 5- (1-tiofen-2-il-etilcarbanoil) -¦ tiofen-2-carboxilato de metilo, aplicando la misma fase estacionaria para obtener el éster con la configuración (S) que a continuación se convierte en el producto final de conformidad con el procedimiento de preparación del Ejemplo 5b.

Ejemplo 10: De conformidad con el procedimiento de preparación del ejemplo 3, se prepararon los siguientes derivados del ácido tiofenhidroxámico de la fórmula general I : a) 2- [ (2-dimetilamino-l-fenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S)-tiofen-2, 5-dicarboxílico; b) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-2-pirrolidin-l-il-etil) - amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; c) 2-hidroxiamiáa 5- [ (2-morfolin-4-il-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; (pf: 97°C); d) 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-trifluorometil-fenil) -etil] - amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; (pf: 157°C); e) 2- { [1- (4-terc-butil-fenil) -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico; (pf: 142°C) ; f) 2- [ (1, 2-difenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; (pf: 1.89°C) ; g) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-pentil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; h) 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-butil) -amida] del ácido (S)- tiofen-2, 5-dicarboxilico; i) 2-hidroxiamida 5- [ (2-metil-l-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; j) 2-hidroxiamida 5- [ (3-metil-l-fenil-butil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; k) 2- t (2-benzofuran-2-il-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; 1) 2-hidroxiamida 5- { [1- (5-fenil-isoxazol-3-il) -etil] - amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; m) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; n) 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] - amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; o) 2- { [1- (3-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; p) 2- { [1- (2-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; q) 2-hidroxiamida 5- [ (l-furan-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; r) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-3-il-etil) -amida] del ácido- iS) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; . s) 2-hidroxiamida 5- { [1- (l-metil-lH-pirrol-3-il) -etil] - amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; t) 2- { [1- (4-etil-fenil) -etil] -amida} 5- idroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; u) 2-{ [1- (4-fenoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido ( S ) -tiofen-2 , 5-dicarboxilico ; v) 2-{ [1- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido ( S ) -tiofen-2 , 5-dicarboxilico ; w) 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-4-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; x) 2-hidroxiamida 5- [ (l-bifenil-4-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; y) 2- { [1- (4-carbamoil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico; z) 2-hidroxiamida 5- ( {1- (4- (3-metil-butilcarbamoil) - fenil] -etil }-amida) del ácido (S) -tiofen-2, 5- dicarboxílico; aa) 2-hidroxiamida 5- { [1- (5-metil-tiofen-2-il) -etil] -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico .

Listado de Referencias Ansel, H., et. al., P armaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, at pp. 196 and 1456-1457 Cáncer: Principies & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th ed., Lippincott-Raven Publishers, 1997 Hanano, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 881- 884 Houben- eyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. XV/1 and XV/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart Iglesias, L. E . , et al., Tetrahedron: Asymmetry 8 (1997) 2675-2677 J. Am. Chem. Soc. 105 (1983) 1578 J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 477 J. Heterocycl. Chem. 28 (1991) 17 Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495 Marks, P. A., et al., J. Nat. Cáncer Inst. 92 (2000) 1210- 1216 Rasor, P., and Voss, E . , Applied Catalysis A 221 (2001) 145- 158 Richon, V. . , et al., PNAS 97 (2000) 10014-10019 Rubinstein, L. V., et al., J. Nati. Cáncer Inst. 82 (1990) 1113 US 2,680,731 US 5,369,108- . . WO 01/38322 WO 01/70675 WO 02/22577 WO 93/07148 WO 95/31977 WO 98/55449 Yoshida, M . r et al., J. Biol . Chem. 265 (1990) 17174-17179 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose -descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
2. Enantiómeros (R) y (S) de compuestos de fórmula caracterizados porque s un grupo arilo o heteroarilo que puede ser sustituido insustituido 1, 2 ó 3 veces por halógeno; fenilo; alquilo; -O-alquilo; -O-fenilo; -0-(CH2)n-0-; -OH; -N02; -N¾; -NH-alquilo; -N (alquilo) 2;
3. -NH-C (O) -alquilo; -S02alquilo -S02NH2; -SO2NH-alquilo ; -S02N (alquilo) 2 -C(0) -N¾; -C(0)-NH-alquilo; -C (0) -N (alquilo) 2; o -C (0) -alquilo; Rl es hidrógeno; fenilo, alquilo o alquenilo que puede ser sustituido o insustituido una o varias veces por halógeno; -OH; -NO2; -NH2; -0-alquilo; -0-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2; morfolino; 4-metilpiperazinilo; o arilo; o Rl junto con el grupo Ar forma un anillo tetrahidronaftaleno, indano o dibenzosuberano;
4. R2 es hidrógeno o alquilo; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 2. Enantiómeros (R) y (S) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Ar es un grupo arilo o tiofen-2-ilo, opcionalmente sustituido 1 ó 2 veces por halógeno; fenilo; alquilo; -O-alquilo; -O- (CH2)n-0-; -OH; -N02; - H2; - H-alquilo; - (alquilo) 2 } -NH-C (O) -alquilo; -S02alquilo; -S02NH2; -S02 H-alquilo; -S02N(alquilo) 2; -C(0)-NH2; -C (O) -NH-alquilo;
5. -C(O) - (alquilo) 2; -C{ ) -alquilo; Rl es hidrógeno; o alquilo, opcionalmente sustituido por halógeno; -OH; -N02; -NH2; -O-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2 morfolino; 4-metilpiperazinilo; o arilo; R2 es alquilo o hidrógeno; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos . 3. Enantiómeros (R) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5- [ (l-tiofen-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (5-metil-tiofen-2-il) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5- [ (1-bifenil-4-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico. 4. Enantiómero (S) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es: 2-hidroxiamida 5- [ (1-tiofen-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida ' 5- { [1- (5-metil-tiofen-2-il) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, o 2-hidroxiamida 5- [ (l-bifenil-4-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicaboxilico . 5. Enantiómeros (R) o (S) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque: Ar es fenilo, sustituido una vez por halógeno; alquilo; -O-alquilo; -OH; -N¾; -NH-alquilo; - (alquilo) 2! -NH-C (O) -alquilo; -S^alquilo; -S02NH2; -S02 H-alquilo; -S02N (alquilo) 2;
6. -C(0)-NH2; -C-iO) -NH-alquilo; -C(0)-N (alquilo) 2; -C (0) -alquilo; Rl es hidrógeno; o alquilo; R2 es hidrógeno; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 6. Enantiómeros (R) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5- [ (1-p-tolil-etil) -amida) del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- { [1- (4-cloro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-bromo-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-terc-butil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida- del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-metanosulfonil-fenil) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- { [1- (3-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (2-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-etil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-carbamoil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, o 2-hidroxiamida 5- ( { 1- [4- (3-metil-butilcarbamoil) -fenil] -etil} -amida) del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico .
7. 7. Enantiómeros (S) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5- [ (1-p-tolil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- { [1- (4-cloro-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-{ [1- (4-bromo-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S-) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-{ [1- (4-terc-butil-fenil) -etil] -amida) 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-{ [l--(3-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiami.da del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2- { [1- (2-amino-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-{ [1- (4-etil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2- { [1- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-{ [1- (4-carbamoil-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5-{ [1- (4- (3-metil-butilcarbamoil) -fenil) -etil} -amida) del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico.
8. 8. Enantiómeros (R) y (S) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque: Ar es fenilo; Rl es fenilo; o alquilo, opcionalmente sustituido por halógeno; -OH; -NH2; -O-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; -N(alquilo) 2; -morfolinilo; 4-metilpiperazinilo; fenilo; R2 es hidrógeno o alquilo; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
9. 9. Enantiómero (R) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es: 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2 , 5-dicarbox lico .
10. 10. Enantiómeros (R) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-hidroxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (-R-) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidro iaraida 5- [ (3-hidroxi-l-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-metoxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-[ (2-dimetilamino-l-fenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-mor'folin-4-il-l-fenil-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- [ (1, 2-difenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-pentil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-butil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-metil-fenil-propil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, o 2-hidroxiamida 5- [ (3-metil-fenil-butil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico,
11. 11. Enantiómero (S) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es: 2-hidroxiamida 5- [( 1-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen--2-, 5-dicarboxilico .
12. 12. Enantiómeros (S) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-hidroxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (3-hidroxi-l-fenil-propil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-metoxi-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-[ (2-dimetilamino-l-fenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-morfolin-4-il-l-fenil-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2- [ (1, 2-difenil-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-pentil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (1-fenil-butil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxiiico, 2-hidroxiamida 5- [ (2-metil-l-fenil-propil) -amida] del ácido (-S-) -tiofen-2, 5-dicarboxilico,. o . 2-hidroxiamida 5- [ (3-metil-l-fenil-butil) -amida] . del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico,
13. 13. Enantiómeros (R) y (S) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque: Ar es naftilo; Rl y R2 independientemente son hidrógeno; alquilo o alquenilo que pueden ser sustituidos o insustituidos una o varias veces por alquilo; halógeno; -OH; -N02; -N¾; -O-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
14. 14. Enantiómeros (R) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5- [ (1-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-naftalen-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tÍOfen-2, 5-dicarboxilico.
15. 15. Enantiómeros (S) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5- [ (1-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-naftalen-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxilico.
16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar y Rl juntos forman tetrahidronaftalenilo; indanilo; o dibenzosuberanilo; siendo todos opcionalmente sustituidos por alquilo; halógeno; -OH; -N02; -NH2; -O-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; - (alquilo) 2; R2 es hidrógeno; y sales fisiológicamente aceptable de los mismos.
17. 17. Enantiómeros (R) de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5-indano-l-ilamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico .
18. 18. Enantiómeros (S) de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque son: 2-hidroxiamida 5-indano-l-ilamida del ácido (S)-tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [(1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico.
19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación > 1, caracterizado porque: Ar es un grupo heteroarilo que puede ser sustituido o insustituido 1, 2 ó 3 veces por halógeno; fenilo; alquilo; -O-alquilo; -O-fenilo; -0-(CH2)n-0-; -OH; -N02; -N¾; -NH-alquilo; . - (alquilo) 2; - H-C (0) -alquilo; -S02alquilo; -SO2NH2; -S02NH-alquilo; -S02 (alquilo) 2; -C(0)-NH2; -C (0) - H- lquilo; -C(0)-N (alquilo) 2; o -C (0) -alquilo; Rl es hidrógeno; fenilo, alquilo o alquenilo que pueden ser sustituidos o insustituidos una o varias veces por halógeno; -OH; -NO2; -N¾; -O-alquilo; -O-arilo; -NH (alquilo) ; - (alquilo) 2; morfolino; 4-metilpiperazinilo; o arilo; o Rl junto con el grupo Ar forman un anillo tetrahidronaftaleno, indano o dibenzosuberano; R2 es hidrógeno o alquilo; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque: Ar es un grupo heteroarilo que puede ser sustituido o insustituido 1, 2 ó 3 veces por halógeno; fenilo; alquilo; -O-alquilo; -O-fenilo; -0-(CH2)n-0-; -OH; -N02; -NH2; -NH-alquilo; -N (alquilo) 2; -NH-C- (0) -alquilo; -S02alquilo; -S02NH2; -S02 H-alquilo; -S02N(alquilo) 2; . -C(0)-NH2; . -C(0)-NH-alquilo; -C(0)-N (alquilo) 2; o - (0) -alquilo; Rl es hidrógeno; R2 es alquilo; n es 1, 2 ó 3; y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque: Ar es benzofuran-2-ilo; isoxazol-3-ilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; furan-2-ilo; pirrol-3-ilo; todos estos pueden ser sustituidos o insustituidos 1 ó 2 veces por fenilo; o fenilo; o alquilo; Rl es hidrógeno; y R2 es alquilo; y sales fisiológicamente aceptable de los mismos.
22. 22. Enantiómeros (R) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque son: 2—f (l-benzofuran-2-il-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (5-fenil-isoxazol-3-il) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-2-il-etil) -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-furan-2-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-3-il-etil) -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5-{ [1- (l-metil-lH-pirrol-3-il) -etil] -amida} del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-4-il-etil) -amida] del ácido (R) -tiofen-2, 5-dicarboxílico.
23. 23. Enantiómeros (S) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque son: 2-[ (l-benzofuran-2-il-etil) -amida] 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, -2-hidroxiamida 5- { [1- (5-fenil-isoxazol-3-il) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-furan-2-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2, 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-3-il-eti) -amida] del ácido (S) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico, 2-hidroxiamida 5- { [1- (l-metil-lH-pirrol-3-il) -etil] -amida} del ácido (S) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico, o 2-hidroxiamida 5- [ (l-piridin-4-il-etil) -amida] del ácido (S) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico .
24. 24. Enantiómeros (R) y (S) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: 2-{ [1- (4-fenoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (R) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico y 2-{ [1- (4-fenoxi-fenil) -etil] -amida} 5-hidroxiamida del ácido (S) -tiofen-2 , 5-dicarboxílico .
25. 25. Procedimiento para la elaboración estereoselectiva de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula III caracterizado porque R3 es un grupo metilo; con una amina enantioméricamente pura (R) o (S) de fórmula III-A AT-C(Rl) (R2)-NH2 III-A, en donde Ar, Rl y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, en presencia de un agente de activación adecuado, para dar un compuesto de fórmula II el cual es tratado con hidroxilamina, o su clorhidrato, para dar el respectivo compuesto enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 1; y si se desea, transformar dicho compuesto en su sal farmacéuticamente aceptable.
26. 26. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 como ingredientes activos, junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
27. 27. Medicamento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es para la inhibición de la proliferación de células tumorales por inducción de acetilación de histona en dicha célula tumoral.
28. 28. Medicamento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es para el tratamiento--de cáncer.
29. 29. Medicamento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es para el tratamiento de neoplasmas del sistema hematopoyético y linfático .
30. 30. Medicamento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es para el tratamiento de cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, recto, estómago, vejiga, pancreático u ovario.
31. 31. Uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para la manufactura de medicamentos para la inhibición de la proliferación de células tumorales . por inducción de acetilación de histona en dichas células tumorales.
32. 32. Uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer.
33. 33. Uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de neoplasmas del sistema hematopoyético y linfático.
34. 34. Uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer de colo , mama, pulmón, próstata, recto, estómago, vejiga, pancreático-u ovario.
35. 35. Método para inhibir la proliferación celular tumoral por inducción de acetilacion de histona en una célula tumoral, caracterizado porque se administra a dicha célula tumoral, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 24.
36. 36. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el tumor es cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, recto, estómago, vejiga, pancreático u ovario .
37. 37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque se prepara por un proceso de conformidad con la reivindicación 25 o por un método equivalente.