ES2272800T3 - Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. - Google Patents
Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2272800T3 ES2272800T3 ES02791436T ES02791436T ES2272800T3 ES 2272800 T3 ES2272800 T3 ES 2272800T3 ES 02791436 T ES02791436 T ES 02791436T ES 02791436 T ES02791436 T ES 02791436T ES 2272800 T3 ES2272800 T3 ES 2272800T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dicarboxylic
- hydroxyamide
- carbon atoms
- acid
- thiophene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Compuestos de **fórmula**, en donde significa un anillo de tiofeno, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1 ó 2 substituyentes indepen- dientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo acilo, y R1 y R2 son los mismos o diferentes entre sí, y son un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono ramificado o sin ramificar, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1 ó varios substituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por un átomo de halógeno, y los grupos hidroxilo, nitro, amino, o un grupo carbocíclico o un grupo hetero- cíclico, y en donde en una longitud de cadena mayor de 2 átomos de carbono, uno o varios átomos no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde 2 átomos pueden estar unidos entre sí por un doble o triple enlace y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados aromáticos de ácido hidroxamico útiles
como inhibidores de HDAC.
La invención se refiere a derivados aromáticos
de ácidos dicarboxílicos o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, los cuales poseen actividad de antiproliferación celular tal
como actividad anti-cáncer, y en consecuencia son
útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La
invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de
dichos derivados de ácidos dicarboxílicos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su empleo en la fabricación de
medicamentos de empleo en la producción de un efecto de
antiproliferación celular en un animal de sangre caliente como el
hombre.
La regulación transcripcional es un
acontecimiento principal en la diferenciación, proliferación y
apoptosis celular. La activación transcripcional de un conjunto de
genes determina el destino celular y por esta razón la transcripción
está estrechamente regulada por diferentes factores. Uno de los
mecanismos de regulación implicados en el proceso es una alteración
de la estructura terciaria del ADN, la cual afecta a la
transcripción mediante la modulación de la accesabilidad de los
factores de transcripción a sus segmentos diana de ADN. La
integridad nucleosómica se regula mediante el estatus de acetilación
de las histonas del núcleo. En estado hipoacetilado, los nucleosomas
están fuertemente compactados por cuyo motivo no permiten la
transcripción. Por otra parte, los nucleosomas se relajan mediante
la acetilación de las histonas del núcleo, con el resultado de que
no obstaculizan la transcripción. El estatus de acetilación de las
histonas está regulado por el balance de las actividades de la
histona acetil transferasa (HAT) y la histona desacetilasa (HDAC).
Recientemente, se ha descubierto que los inhibidores de la HDAC
interrumpen el crecimiento y la apoptosis en varios tipos de células
cancerosas, incluyendo el cáncer de colon, el linfoma de células T,
y las células eritroleucémicas. Dado que la apoptosis es un factor
crucial para la progresión del cáncer, los inhibidores de la HDAC
son reactivos esperanzadores para la terapia del cáncer como
inductores efectivos de la apoptosis (Koyama, Y., et al.,
Blood 96 (2000) 1490-1495).
Han sido identificadas varias clases
estructurales de inhibidores de la HDAC, y están resumidas en Marks,
P.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000)
1210-1216. Más específicamente, las patentes WO
98/55449 y US 5.369.108 dan cuenta de la actividad inhibidora de los
alcanoil hidroxamatos con HDAC, y la WO 01/38322 se refiere a los
ácidos hidroxámicos como inhibidores de la actividad de la enzima
HDAC.
Se ha descubierto ahora que ciertos derivados
aromáticos de ácidos dicarboxílicos poseen propiedades de
antiproliferación celular, más potentes que las de las referencias
antes citadas. Además, estos compuestos tienen actividad inhibidora
de la HDAC.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
derivado aromático de un ácido aromático de fórmula 1
en
donde
\code{A}
significa un anillo de tiofeno, el cual puede
estar sin substituir o substituido con 1 ó 2 substituyentes
independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1
a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquil-amino de
1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o
un alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo acilo,
y R1 y R2 son iguales o son diferentes entre sí,
y son
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono
ramificado o sin ramificar, el cual
puede estar sin substituir o substituido con 1 ó
varios substituyentes independientemente seleccionados del grupo
formado por un halógeno, hidroxilo, nitro, amino, carbocíclico o un
grupo heterocíclico,
y en donde en una longitud de cadena mayor de 2
átomos de carbono, uno o varios átomos de C adyacentes pueden ser
reemplazados por un correspondiente número de heteroátomos tales
como oxígeno, nitrógeno o azufre,
y en donde 2 átomos de carbono pueden unirse
entre sí mediante un doble o triple enlace;
un grupo carbocíclico;
o un grupo heterocíclico;
ó R1 y R2 juntamente con el átomo de nitrógeno
forman un anillo de 3 a 6 miembros que puede contener heteroátomos
adicionales independientemente seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y el cual puede ser anillado por un grupo
carbocíclico o mediante un grupo heterocíclico y el cual puede estar
sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes
independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo,
arilalquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de
carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo seleccionado entre formilo,
acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
Un grupo alquilo puede ser p. ej., pentilo,
hexilo ó 3-metil-butilo.
Un grupo alquilo substituido puede ser p. ej.,
bencilo, fenetilo,
tetrahidro-furan-2-il-metilo
ó
2-ciclohex-1-enil-etilo.
Un grupo alquilo en donde uno o varios grupos de átomos no
adyacentes, pueden ser reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno
o azufre, puede ser p. ej.,
3-isopropoxi-propilo ó
2-metilsulfanil-etilo.
Un grupo alquilo en donde 2 átomos pueden unirse
entre sí mediante un doble o triple enlace puede ser p. ej.,
1-hexinilo ó 2-heptenilo.
Un grupo carbocíclico puede ser
un sistema anular no aromático con
3-7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentano,
ciclohexano, ciclohexeno o ciclopropano, el cual puede estar sin
substituir o substituido con 1,2 ó 3 substituyentes
independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo,
aril-alquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a
3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
alcanoil-amino de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o
fenil-acetilo y el cual puede estar anillado con un
arilo o un grupo hetarilo para formar p. ej., un indano o una
tetralina,
o puede ser un grupo arilo.
Un grupo arilo es un sistema carbocíclico anular
conjugado, por ejemplo fenilo, naftilo, de preferencia fenilo, el
cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3
substituyentes, independientemente seleccionados entre un átomo de
halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxilo,
ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino,
alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4
átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
carboxilo, carboxialquilo o un grupo acilo seleccionado entre
formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
Un grupo heterocíclico puede ser
un sistema anular no aromático con
3-7 miembros y uno o dos heteroátomos
independientemente escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por
ejemplo piperidino, morfolino, pirrolidino, piperazino, el cual
puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes
independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo,
aril-alquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a
3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de
1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo seleccionado entre formilo,
acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo y el cual puede
anillarse con un grupo arilo o hetarilo, para formar p. ej., una
tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina o un dihidroindol,
o puede ser un grupo hetarilo.
Un grupo hetarilo es o bien un sistema anular
cíclico conjugado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos
independientemente escogidos entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, por
ejemplo piridinilo, tiofenilo, furilo o pirrolilo, o bien un sistema
anular conjugado bicíclico anillado, como p. ej., indolilo,
quinolilo o isoquinolilo, el cual puede estar sin substituir o
substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente
seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono,
nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino
de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono
o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo,
benzoilo o fenilacetilo.
Cuando R1 y R2 juntamente con el átomo de
nitrógeno forman un anillo de 3 a 6 miembros el cual puede contener
adicionalmente heteroátomos independientemente seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, puede ser p. ej., piperidina,
piperazina o morfolina.
Un valor adecuado para un substituyente cuando
es un átomo de halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo;
cuando es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo; cuando es alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono es, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo
o butoxilo; cuando es alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono es por
ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es
dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono es, por ejemplo,
dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
dietilamino,
N-metil-N-propilamino
o dipropilamino; cuando es alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono
es por ejemplo, formilamido, acetamido, propionamido o butiramido;
cuando es alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono es por ejemplo,
metilendioxilo, etilendioxilo o propilendioxilo; y cuando es acilo,
es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o
fenilacetilo.
En una versión preferida, R1 es hidrógeno y R2
tiene uno de los valores anteriores. En una versión más preferida,
R2 es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono. Con la mayor
preferencia, R2 es un radical arilalquilo, por ejemplo el radical
bencilo o radicales bencilo substituidos.
Son preferidos los compuestos en donde A
significa un anillo de tiofeno. Todavía, más preferidos son los
compuestos en donde este anillo de tiofeno está sin substituir. Los
más preferidos son los compuestos en donde dos grupos carboxílicos
están unidos en las posiciones 2 y 5 de otro anillo de tiofeno no
substituido. Enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de
los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de derivados de
ácidos dicarboxílicos aromáticos de fórmula I son también parte de
la invención.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
aromático de ácido dicarboxílico de fórmula I, ó una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
anteriormente, en asociación con un diluyente o carga
farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma
adecuada para la administración oral, por ejemplo en forma de un
comprimido o una cápsula, para inyección parenteral (incluyendo
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión)
como solución, suspensión o emulsión estéril, para administración
tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un
supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden
prepararse de manera que se emplean excipientes convencionales. El
derivado del ácido dicarboxílico aromático será normalmente
administrado a un animal de sangre caliente con una dosis unitaria
dentro del margen 5-5000 mg por metro cuadrado de
área corporal del animal, es decir, aproximadamente
0,1-100 mg/kg, con lo cual se proporciona una dosis
terapéuticamente efectiva normalmente. Una forma de dosis unitaria
tal como un comprimido o una cápsula contendrá habitualmente por
ejemplo 1-250 mg de ingrediente activo. De
preferencia, se emplea una dosis diaria en el margen de
1-100 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará
necesariamente en función del anfitrión tratado, la ruta particular
de administración, y la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. En consecuencia, la dosificación óptima puede determinarse
por el médico que está tratando cualquier paciente particular.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un derivado aromático de ácido
dicarboxílico de fórmula I, como se ha definido anteriormente para
emplear en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal
mediante una terapia. Se ha descubierto ahora que los compuestos de
la presente invención poseen propiedades de antiproliferación
celular, que se cree se originan a partir de su actividad inhibidora
de la histona desacetilasa. De acuerdo con los compuestos de la
presente invención se proporciona un método para el tratamiento de
la proliferación de células malignas. En consecuencia, se espera que
los compuestos de la presente invención sean útiles para el
tratamiento del cáncer proporcionando un efecto antiproliferativo,
particularmente en el tratamiento de cánceres de mama, pulmón,
colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Se
espera además, que un derivado de la presente invención poseerá
actividad contra una serie de leucemias, malignidades linfoides y
tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales
como el hígado, riñón, próstata y páncreas.
Así, de acuerdo con este aspecto de la
invención, se proporciona el empleo de un derivado aromático de
ácido dicarboxílico de fórmula I, ó una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, como se define en la presente, en la
elaboración de un medicamento para utilizar en la producción de un
efecto de antiproliferación celular en un animal de sangre caliente
tal como un ser humano.
El tratamiento de antiproliferación celular
definido anteriormente puede aplicarse como terapia única o puede
implicar, además del derivado aromático de ácido dicarboxílico de la
invención, una o más distintas substancias
anti-tumorales, por ejemplo, las seleccionadas entre
inhibidores mitóticos, por ejemplo la vinblastina; agentes
alquilantes, por ejemplo el cis-platino,
carboplatino y ciclofosfamida; inhibidores del conjunto de
microtúbulos, como el paclitaxel u otros taxanos; antimetabolitos,
por ejemplo el 5-fluoruracilo, capecitabina,
citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, antibióticos
intercalantes, por ejemplo la adriamicina y bleomicina;
inmunoestimulantes, por ejemplo el trastuzumab; inhibidores de la
síntesis del ADN, p. ej., la gemcitabina; enzimas, por ejemplo la
asparaginasa; inhibidores de la topoisomerasa, por ejemplo el
etopósido; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, el
interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como
el tamoxifeno o, por ejemplo, antiandrógenos tales como el
(4'-ciano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(tri-fluormetil)-propionanilida,
u otros agentes terapéuticos y principios como está descrito en, por
ejemplo, Cancer: Principles & Practice of Oncology "Cáncer:
Principios y práctica de la Oncología", Vincent T. DeVita, Jr.,
Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5ª edición,
Lippincott-Raven editores, 1997. Este tratamiento
conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea,
secuencial o separada de los componentes individuales del
tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado
aromático de ácido dicarboxílico de fórmula I, como se ha definido
anteriormente y una substancia adicional antitumoral como se ha
definido anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer.
Otro objeto de la presente invención son
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
farmacológicamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula I en
mezcla con excipientes y/o un diluyente farmacéuticamente
aceptables.
Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de
compuestos de fórmula I, son sales con bases fisiológicamente
aceptables. Estas sales pueden ser, entre otras, sales alcalinas,
alcalinotérreas, de amonio y alquilamonio, por ejemplo, sales de
sodio, potasio, calcio, y
tetra-metil-amonio.
La separación de compuestos racémicos en sus
enantiómeros puede efectuarse por cromatografía a una escala
analítica, semipreparativa o preparativa empleando fases
estacionarias ópticamente activas adecuadas con eluyentes adecuados.
Fases estacionarias ópticamente activas adecuadas, incluyen pero no
están limitadas a, sílice (p. ej., ChiraSper, Merck; Chiralpak
OT/OP, Baker), ésteres de celulosa o carbamatos (p. ej., Chiracel
OB/OY, Baker) u otros (p. ej., Crownpak, Daicel o Chiracel
OJ-R, Baker). Pueden aplicarse también otros métodos
para la separación de enantiómeros, como la formación de compuestos
diastereoméricos a partir de compuestos de fórmula I juntamente con
otros compuestos ópticamente activos, p. ej., ácido canfosulfónico o
brucina y separación de estos compuestos diastereoméricos, seguido
por la liberación del agente ópticamente activo. Compuestos
enantioméricamente enriquecidos o compuestos puros de fórmula I
pueden también obtenerse empleando materiales de partida ópticamente
activos.
Puede prepararse un derivado aromático de ácidos
dicarboxílicos de fórmula I, ó sales farmacéuticamente aceptables
del mismo, mediante cualquier procedimiento conocido que sea
aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados.
Estos procedimientos, cuando se emplean para preparar un derivado
aromático de ácidos dicarboxílicos de fórmula I, ó una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como otra
característica de la invención y están ilustrados por los siguientes
ejemplos representativos en los cuales, a no ser que se diga otra
cosa, A, R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse
por procedimientos estándar de la química orgánica. La prepación de
dichos materiales de partida está descrita dentro de los ejemplos no
limitativos que se acompañan. Alternativamente a los materiales de
partida necesarios, pueden obtenerse por procedimientos análogos a
los ilustrados que están dentro de la técnica ordinaria de un
químico orgánico.
(a) Un método preferido para la producción de
compuestos de fórmula I implica la reacción de compuestos de fórmula
II
en donde A, R1 y R2 tienen el
significado definido anteriormente y R3 es un grupo alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, de preferencia un grupo metilo o etilo, con
hidroxilamina en presencia de una base adecuada. La reacción se
efectúa en un disolvente o diluyente inerte tal como el metanol o
etanol a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, de preferencia a
temperatura ambiente o próxima a la misma, y a un pH entre 10 y 12.
Una base adecuada es, por ejemplo, un alcoholato, por ejemplo,
metilato de
sodio.
Los compuestos de fórmula II se preparan a
partir de compuestos de fórmula III en donde A y R3 tienen el
significado definido anteriormente.
Esta reacción implica típicamente un
procedimiento de dos pasos con un solo recipiente. En el primer
paso, se activa el carboxilato de fórmula II. Esta reacción se
efectúa en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en
diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente
activador. Un derivado reactivo adecuado de un ácido es, por
ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado
por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por
ejemplo cloruro de tionilo, un anhídrido mixto por ejemplo un
anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato como
el cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un
éster formado por la reacción del ácido y un fenol como el
pentafluor-fenol; un éster activo formado por la
reacción del ácido y el N-hidroxibenzotriazol; una
acil azida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido
y una azida tal como la difenilfosforil azida; un cianuro de acilo,
por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un
cianuro tal como el dietilfosforil cianuro; o el producto de la
reacción de un ácido y una carbodiimida tal como la
diciclohexil-carbodiimida, o el producto de la
reacción de un ácido y el cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo.
La reacción se efectúa entre -30ºC y 60ºC, convenientemente a 0ºC ó
debajo de 0ºC. En el segundo paso, una amina de fórmula HNR1R2 en la
cual R1 y R2 tienen el significado definido anteriormente, se añade
a la solución a la temperatura empleada para la activación, y la
temperatura se ajusta lentamente a la temperatura ambiente. Una base
secuestrante adecuada como p. ej., trietilamina o
diisopropiletilamina puede añadirse a la mezcla de reacción. Estos
métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. En
principio, todos los métodos para la síntesis de amidas empleados en
la química de los péptidos como se describe en p. ej., "Methoden
der Organischen Chemie" ("Métodos de Química Orgánica")
(Houben-Weyl), vol XV/1 y XV/2, son también
aplicables.
Hay muy pocos componentes de fórmula III
descritos en la literatura. Por ejemplo, el monometiléster
tereftálico prototípico como está descrito en p. ej., Holba, V.,
et al., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981)
445-448. También puede adquirirse comercialmente. El
éster monometílico del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico está
descrito en p. ej., la patente US 2.680.731. Estos monoésteres se
preparan habitualmente mediante saponificación selectiva del
diéster, pero también puede emplearse otro método, y son bien
conocidos por los expertos en la técnica.
(b) Otro método preferido para la preparación de
compuestos de fórmula I es la desprotección de compuestos de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Y es un grupo de
protección adecuado, y A, R1 y R2 tienen el significado definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula IV son nuevos y están
incluidos en la presente invención.
Grupos de protección adecuados pueden ser los
grupos bencilo, p-metoxibencilo,
terc.butiloxicarbonilo, tritilo o sililo, tales como el
trimetilsililo o el grupo dimetil-terc.butilsililo.
Las reacciones efectuadas dependen del tipo de grupo protector.
Cuando el grupo protector es un grupo bencilo o un
p-metoxibencilo, la reacción efectuada es una
hidrogenolisis en un disolvente inerte tal como un alcohol como el
metanol o etanol, en presencia de un catalizador metal noble tal
como el paladio sobre un soporte adecuado como el carbón, sulfato de
bario o carbonato de bario, a temperatura y presión ambiente. Cuando
el grupo protector es el terc.butiloxicarbonilo, tritilo o un grupo
sililo tal como el trimetilsililo o el grupo
dimetil-terc.butilsililo, la reacción se efectúa en
presencia de ácidos a temperatura entre -20ºC y 60ºC, de preferencia
entre 0ºC y temperatura ambiente. El ácido puede ser una solución de
ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal como el éter dietílico
o dioxano, o ácido trifluoracético en diclorometano. Cuando el grupo
protector es un grupo sililo tal como el trimetilsililo o grupo
dimetil-terc.butilsililo, la reacción puede
efectuarse también en presencia de una fuente de fluoruro tal como
el fluoruro de sodio o fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente
inerte tal como el diclorometano. No necesariamente todos los grupos
de protección Y son compatibles con todos los grupos R1 ó R2. En
casos en donde las características de estos grupos no permiten el
empleo de un cierto grupo protector, es necesario aplicar otros
grupos protectores Y u otros métodos de preparación.
Los compuestos de fórmula IV se obtienen a
partir de la reacción de compuestos de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de fórmula
VI
en donde Y es un grupo de
protección adecuado como se ha descrito más arriba. Esta reacción
implica típicamente un procedimiento de dos pasos y un solo
recipiente. En el primer paso, se activa el carboxilato de fórmula
V. Esta reacción se efectúa en un disolvente o diluyente inerte, por
ejemplo, en diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia
de un agente activador. Un derivado reactivo adecuado de un ácido es
por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo
formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico,
por ejemplo cloruro de tionilo, un anhídrido mixto, por ejemplo un
anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal
como el cloroformiato de iso-butilo; un éster
activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un
fenol tal como el pentafluorfenol; un éster activo formado por la
reacción del ácido y el N-hidroxibenzotriazol; una
acil azida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido
y una azida tal como la difenilfosforil azida; un cianuro de acilo
por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un
cianuro tal como el cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la
reacción del ácido y una carbodiimida tal como la
diciclo-hexilcarbodiimida, o el producto de la
reacción del ácido y el cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo.
La reacción se efectúa entre -30ºC y 60ºC, de preferencia a 0ºC o
debajo de 0ºC. En el segundo paso, el compuesto VI se añade a la
solución, a la temperatura empleada para la activación, y la
temperatura se ajusta lentamente a la temperatura ambiente. Estos
métodos son ya bien conocidos por los expertos en la técnica. En
principio, todos los métodos para la síntesis de amidas empleados en
la química de los péptidos como se describe p. ej., en "Methoden
der organischen Chemie" ("Métodos de Química Orgánica")
(Houben-Weyl)'' vol. XV/1 y XV/2, pueden también
aplicarse.
Los compuestos de la fórmula V se preparan a
partir de compuestos de fórmula II por hidrólisis. Las condiciones
en las que se efectúa la hidrólisis dependen de la naturaleza del
grupo R3. Cuando R3 es un grupo metilo o etilo, la reacción se
efectúa en presencia de una base, por ejemplo hidróxido de litio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente o
diluyente inerte, por ejemplo, en metanol o etanol. Cuando R3 es el
grupo terc.butilo, la reacción se efectúa en presencia de un ácido,
por ejemplo, una solución de ácido clorhídrico en un disolvente
inerte tal como el éter dietílico o dioxano, o ácido tricloroacético
en dicloro-metano. Cuando R3 es el grupo bencilo, la
reacción se efectúa por hidrogenolisis en presencia de un
catalizador de metal noble tal como el paladio o el platino sobre un
soporte adecuado, tal como el carbón. No necesariamente todos los
métodos de hidrólisis son compatibles con todos los grupos R1 ó R2.
En casos en donde las características de estos grupos no permiten el
empleo de un cierto método de hidrólisis, es necesario aplicar otros
métodos de preparación.
(c) Otro método preferido para la preparación de
compuestos de fórmula I es la reacción de un compuesto de fórmula V
con hidroxilamina. Esta reacción implica típicamente un
procedimiento de dos pasos y un solo recipiente. En el primer paso
se activa el carboxilato de fórmula V. Esta reacción se efectúa en
un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano,
dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente activador. Un
derivado reactivo adecuado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de
acilo por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del
ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de
tionilo; un anhídrido mixto por ejemplo un anhídrido formado por la
reacción del ácido y un cloroformiato como el
cloro-formiato de isobutilo; un éster activo, por
ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol como
el pentafluorfenol; un éster activo formado por la reacción del
ácido y el N-hidroxibenzotriazol; una acil azida,
por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida
tal como la difenilfosforil azida; un cianuro de acilo, por ejemplo
un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como
el cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del
ácido y una carbodiimida tal como la diciclohexilcarbodiimida, o el
producto de la reacción del ácido y el cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo.
La reacción se efectúa entre -30ºC y 60ºC, de preferencia a 0ºC o
debajo de 0ºC. En el segundo paso, se añade hidroxilamina a la
solución, a la temperatura empleada para la activación, y la
temperatura se ajusta lentamente a la temperatura ambiente. Estos
métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. En
principio, son también aplicables todos los métodos para la síntesis
de amidas empleados en la química de los péptidos como se describe
en p. ej., "Methoden der Organischen Chemie" ("Métodos de
Química Orgánica") (Houben-Weyl),
vol. XV/1 y XV/2.
vol. XV/1 y XV/2.
(d) Los compuestos de fórmula I pueden
prepararse también con métodos de síntesis soportados en fase
sólida. El ácido tereftálico o el ácido
2,5-tiofendicarboxílico se hace reaccionar con un
grupo hidroxilamina (-O-NH_{2}) unido a una
resina, p. ej., resina Wang (la resina Wang
O-NH_{2} fue suministrada por EMC
microcollections, Tübingen) para formar un ácido hidroxámico unido a
la resina. El segundo grupo ácido carbónico se hace reaccionar con
una amina mediante métodos estándar de formación de amidas como está
descrito en "Methoden der organischen Chemie" ("Métodos de
Química Orgánica") (Houben-Weyl)'' vol. XV/1 y
XV/2. A continuación, el ácido hidroxámico es liberado del soporte
sólido. Esto puede hacerse por ejemplo con TFA. El producto crudo
puede purificarse mediante CL-EM, si es
necesario.
La invención se ilustra a continuación en los
siguientes ejemplos no limitativos en los cuales sino se indica otra
cosa:
(i) las evaporaciones se han efectuado mediante
evaporación rotativa al vacío, y las operaciones de acabado se han
efectuado después de eliminar por filtración los sólidos residuales
tales como los agentes de secado;
(ii) las operaciones se han efectuado a
temperatura ambiente, es decir, en el margen de
18-25ºC y en atmósfera de un gas inerte tal como el
argón o el nitrógeno;
(iii) Se han efectuado cromatografías de columna
(por el procedimiento flash) y cromatografía líquida de alta presión
(HPLC) sobre sílice Merck Kieselgel o sílice de fase invertida Merck
Lichroprep RP-18, adquirida en E. Merck, Darmstadt,
Alemania;
(iv) los rendimientos se facilitan solamente
para ilustración y no son necesariamente el máximo que puede
obtenerse;
(v) los puntos de fusión fueron determinados
empleando un aparato automático de puntos de fusión Mettler SP62, un
aparato con baño de aceite o un aparato Kofler de placa
caliente.
(vi) las estructuras de los productos finales de
fórmula I fueron confirmadas por resonancia magnética nuclear
(generalmente de protón) (RMN) y técnicas de espectrometría de masas
(máquina Micromass Platform II empleando APCI, o Micromass Platform
ZMD empleando electrospray);
(vii) los productos intermedios no se
caracterizaron en general completamente, y la pureza se dictaminó
mediante cromatografía en capa fina;
(viii) se han empleado las siguientes
abreviaturas:
- DMF, N,N-dimetilformamida;
- DMSO, sulfóxido de dimetilo;
- THF, tetrahidrofurano;
- MeOH, metanol;
- HCl, ácido clorhídrico;
- NaH, hidruro de sodio;
- CH_{2}Cl_{2}, diclorometano;
- H_{2}SO_{4}, ácido sulfúrico;
- sat., saturado
- sol., solución
- rt, temperatura ambiente
- eq, equivalente
1,9 g de éster monometílico del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico y 1,2 ml de
N-metilmorfolina, se disuelven en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} a -10ºC. A esta solución se añaden 1,5 ml de
cloro-formiato de isobutilo. Después de 10 minutos
de agitación, se añaden 1,7 ml de
1-(aminometil)-naftaleno en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla de
reacción se deja que alcance la temperatura ambiente. Después de 90
minutos, se añaden 10 ml de agua y 10 ml de HCl 2N. Se separan las
fases y la fase orgánica se lava con agua. Después de la evaporación
del disolvente se obtienen 4,4 g de éster metílico del ácido
5-[(naftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-tiofen-2-carboxílico
(ib) el cual se purifica por recristalización con acetato de etilo,
éter de petróleo, obteniéndose un rendimiento del 58%, p.f.
125ºC.
A una solución de 550 mg de hidrocloruro de
hidroxil-amina en 8 ml de MeOH, se añaden 2/3 de una
solución de 275 mg de sodio en 8 ml de MeOH. A esto, se añade una
solución de 1,30 g de éster metílico del ácido
5-[(naftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-tiofen-2-carboxílico
(1b) en 30 ml de MeOH, seguido del resto de solución de metilato de
sodio. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se
evapora el disolvente. Se añaden 20 ml de agua, se acidifica con 4
ml de ácido acético al 50%, y el precipitado se recoge por
filtración. Después de la trituración con THF se obtienen 0,76 g de
2-hidroxamida
5-[(naftalen-1-ilmetil)-amida]
del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
(1a) en forma de un polvo de color blanco, p.f. 170ºC.
Se prepara el 2a a partir del éster monometílico
del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
de manera análoga a la descrita para la preparación de1 compuesto 1a
del ejemplo 1. El último paso suministra el 40% de
2-hidroxiamida
5-(4-tri-fluormetil-bencilamida)
del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
(2a), p.f. 172-174ºC.
Se calientan a reflujo, 9,0 g de éster
monometílico del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico en 30 ml de
cloruro de tionilo hasta que cesa el desprendimiento de gas. La
mezcla se evapora y el residuo se añade lentamente a una solución de
10,3 g de 3-clorobencilamina y 20 g de trietilamina
en 180 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 15 minutos se retira
el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se deja que alcance
la temperatura ambiente. Después de 2 horas se interrumpe con agua,
las fases se separan y la fase acuosa se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan con
Na_{2}SO_{4} y se evaporan proporcionando un producto crudo.
Este se purifica mediante recristalización con éter
dietílico/heptano, obteniéndose 13,9 g (93%) de éster metílico del
ácido
5-[(3-clorobencil)-carbamoil]-tiofen-2-carboxílico
crudo (4b), p.f. 91-93ºC. A una solución de 2,9 g de
hidrocloruro de hidroxilamina en 45 ml de MeOH, se añaden 25 ml de
una solución de 1,4 g de sodio en 40 ml de MeOH. Se añade a la
misma, una solución de 6,4 g del éster 4b en 30 ml de MeOH, seguido
por los restantes 15 ml de solución de metilato de sodio. Después de
agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se acidifica la
solución con HCl 1N y se añade un poco de acetato de etilo.
Precipita la 2-(3-cloro-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico (4a) en
forma de un sólido de color blanco; 4,7 g, 73%, p.f. 183ºC.
Se prepara el compuesto 5a a partir del éster
mono-metílico del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico, de manera
análoga a la descrita para la preparación del compuesto 4a del
ejemplo 4. EM (APCI): 305,3 (M+1)
Se prepara el compuesto 6a a partir del éster
monometílico del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico, de manera
análoga a la descrita para la preparación del compuesto 4a del
ejemplo 4. p.f. 171-173ºC.
Se agitan 0,5 g de éster etílico del ácido
2-carboxi-tiofen-4-carboxílico
(Janda, M., et al., Org. prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971)
295-297) y 0,67 g de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida
x HCl, en 50 ml de DCM durante 15 minutos. A continuación, se añaden
0,338 g de 3,5-dimetilbencilamina, y la mezcla se
agita durante toda la noche. La solución se extrae con HCl 2N y
agua, y a continuación se evapora. El residuo se tritura con
isohexano, y los cristales resultantes se filtran y se secan al
aire, obteniéndose 0,58 g (73%) del éster etílico del ácido
5-(3,5-dimetil-bencilcarbamoil)-tiofen-3-carboxílicocrudo
(7b). Este éster se convierte en el compuesto del título por
reacción con hidrocloruro de hidroxilamina de manera similar a la
descrita para la conversión de 4b en 4a en el ejemplo 4. Después de
la cromatografía (sílice, acetato de etilo), se obtuvo la
2-(3,5-dimetil-bencilamida)
4-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,4-dicarboxílico (7a), en
forma de cristales; 44 mg, 9%, p.f.: 181ºC (descomposición).
Se prepara el compuesto 8a a partir del éster
etílico del ácido
2-carboxi-tiofen-4-carboxílico,
de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a
del ejemplo 7; 163 mg, 34%, p.f. 90ºC (descomposición).
Se prepara el compuesto 9a a partir del éster
etílico del ácido
2-carboxi-tiofen-4-carboxílico,
de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a
del ejemplo 7; 56 mg, 10%, p.f. 174-177ºC.
Se prepara el compuesto 10a a partir del éster
etílico del ácido
2-carboxi-tiofen-4-carboxílico,
de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a
del ejemplo 7; 16 mg, 3%, p.f. 182ºC (descomposición).
Se prepara el compuesto 11a a partir del éster
etílico del ácido
2-carboxi-tiofen-4-carboxílico,
de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a
del ejemplo 7; 92 mg, 20%, p.f. 150ºC (descomposición).
Se disuelven 5,0 g del éster etílico del ácido
2-carboxi-tiofen-4-carboxílico
(Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295), en 50 ml de THF y se
añaden 4,5 g de cloruro de tionilo. Después de calentar a reflujo
durante 4 horas, se evapora la mezcla. El cloruro de ácido crudo se
añade a una solución de 3,1 g de
O-bencilhidroxilamina y 3,06 g de trietilamina en 80
ml de DCM. Después de agitar durante 4 horas la solución se lava con
HCl 2N y agua, se seca y se evapora. Después de triturar el residuo
con isohexano/éter dietílico, se obtienen cristales brillantes del
éster etílico del ácido
5-benciloxicarbamoil-tiofen-3-carboxílico
(12b), los cuales se filtran y se secan al aire; 3,5 g, 46%. Se
disuelven 0,46 g de NaOH en 45 ml de etanol y 5 ml de agua. Se añade
el éster 12b y la solución se calienta a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar, el etanol se evapora y la fase acuosa se extrae
con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con HCl 2N y el
precipitado formado se recoge por filtración, obteniéndose 2,8 g
(88%) de ácido
5-benciloxicarbamoil-tiofen-3-carboxílico
(12 c) en forma de un sólido.
Se disuelven 0,4 g de ácido
5-benciloxicarbamoil-tiofen-3-carboxílico
(12 c), en 50 ml de DCM, y se añaden 0,387 g de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl. Después de agitar durante 15 minutos, se añaden 0,195 g de
3,5-dimetilbencilamina, y la mezcla se agita durante
toda la noche.
Se extrae la solución con HCl 2N y agua y a
continuación se evapora. El residuo se tritura con éter/isohexano, y
los cristales resultantes se filtran y se secan al aire,
obteniéndose 0,44 g (77%) de 2-(benciloxi-amida)
4-(3,5-dimetil-bencilamida) del
ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (12
d). Esta se hidrogena en una mezcla 1:1 de THF y MeOH empleando
Pd/CaSO_{4}/C y se purifica mediante HPLC/EM preparativa,
obteniéndose el compuesto 12a: EM (APCI): 303,1
(M-1).
De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 12, se preparan los siguientes compuestos:
1.
4-(3-cloro-bencilamida)
2-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,4-dicarboxílico
2. 4-hexilamida
2-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,4-dicarboxílico
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
12, pero empleando el éster metílico del ácido
2-carboxi-tiofen-5-carboxílico,
y 4-(aminometil)-benzoato de metilo como material de
partida, se prepara el éster metílico del ácido
4-{[(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico,
p.f.: 156-166ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1,
y empleando métodos conocidos como los descritos en la literatura
(p. ej., en trabajos estándar como Houben-Weyl
"Methoden der Organischen Chemie ("Métodos de la Química
Orgánica"), Georg Thieme Verlag", Stuttgart; Organic Reactions,
John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), se han preparado los
siguientes compuestos los cuales se han caracterizado mediante EM
(APCI):
1. hidroxiamida del ácido
5-(4-benzhidril-piperazin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
2. 2-bencilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
3. 2-hidroxiamida
5-[(3-metil-butil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
4. 2-hidroxiamida
5-(fenetil-amida] del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
5. 2-hidroxiamida
5-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida}
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
6.
2-(4-fluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
7. 2-hidroxiamida
5[(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
8.
2-(2-etoxi-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
9.
2-(2,4-difluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
10. 2-hidroxiamida
5-indan-1-ilamida
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
11.
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
12. hidroxiamida del ácido
5-(4-fenil-piperazin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
13. 2-hidroxiamida
5-[(3-isopropoxi-propil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
14. hidroxiamida del ácido
5-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
15. 2-dibutilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
16. hidroxiamida del ácido
5-(4-bencil-piperidin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
17. 2-hidroxamida
5-[(piridin-3-ilmetil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
18. 2-ciclohexilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
19. 2-ciclopropilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
20. 2-hidroxiamida
5-{[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida}
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
21. 2-hidroxiamida
5-(2-metoxi-bencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
22.
2-[(ciclohex-1-enil-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
23. 2-hidroxiamida
5-[(2-morfolin-4-il-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
24. 2-hidroxiamida
5-[(2-metilsulfanil-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
25. 2-hidroxiamida
5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
26. 2-hidroxiamida
5-fenilamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
27. hidroxiamida del ácido
5-(morfolin-4-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
28. 2-hidroxiamida
5-[(4-metoxi-fenil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
29. hidroxiamida del ácido
5-(pirrolidin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
30.
2-[(4-benciloxi-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
31.
2-[(4-cloro-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
32. 2-hidroxiamida
5-[(4-yodo-fenil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
33.
2-[(3-etil-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
34.
2-[(4-etil-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico.
35.
2-[(3-cloro-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
36. 2-hidroxiamida
5-[(3-yodo-fenil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
37. hidroxiamida del ácido
5-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
38. 2-hidroxiamida
5-[(3-morfolin-4-ilpropil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
39. 2-hidroxiamida
5-pentilamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
40.
2-[(2-dietilamino-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
41. 2-heptilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
42. 2-hidroxiamida
5-(isobutil-amida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
43. 2-hidroxiamida
5-nonilamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
44. 2-hidroxiamida
5-[(1-fenil-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
45.
2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-amida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
46. 2-hidroxiamida
5-[2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etil]-amida
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
47. 2-hidroxiamida
5-(3-metil-bencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
48. 2-hidroxiamida
5-[(2-p-tolil-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
49. 2-hidroxiamida
5-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propil]-amida
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
50. 2-hidroxiamida
5-[(2-piperidin-1-il-etil)amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
51. 2-ciclobutilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
52.
2-(2-fluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
53. 2-hidroxiamida
5-[(2-fenil-propil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
54.
2-(2,3-dimetoxi-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
55.
2-[(1-bencil-piperidin-4-il)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
56. éster etílico del ácido
4-[(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-amino]-piperidin-l-carboxílico
57.
2-[(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
58.
2-[(3-etoxi-propil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
59.
2-[(3-dimetilamino-propil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
60.
2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-amida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
61. 2-hidroxiamida
5-(2-trifluormetilbencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
62. 2-hidroxiamida
5-(3-trifluormetilbencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
63.
2-(2,5-difluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
64.
2-(2,6-difluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
65.
2-(3,4-difluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
66. 2-hidroxiamida
5-[(3-imidazol-1-il-propil)amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
67.
2-[(1-ciclohexil-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
68.
2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
69.
2-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-amida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
70. 2-
[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
71.
2-ciclopropilmetil-amida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
72.
2-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
73.
2-[(4-dietilamino-l-metil-butil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
74. 2-hidroxiamida
5-[(2-piridin-2-il-etil)amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
75. 2-hidroxiamida
5-[(2-pirrolidin-1-il-etil)amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
76. 2-hidroxiamida
5-[(1-metil-hexil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
77. 2-cicloheptilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
78. 2-ciclopentilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
79.
2-(2,4-dicloro-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
80.
2-[(3-dietilamino-propil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
81.
2-[(1,5-dimetil-hexil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
82.
2-[(2,2-difenil-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
83. éster etílico del ácido
3-[(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
84.
2-[(2-etil-hexil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
85. 2-hidroxiamida
5-(4-metoxi-bencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
86. 2-hidroxiamida
5-(4-metil-bencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
87. 2-hidroxiamida
5-[(3-fenil-propil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
88.
2-[(2-diisopropilamino-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
89. 2-hidroxiamida
5-[2-(4-nitro-fenil)-etil]amida
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
90.
2-[(3,3-difenil-propil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
91.
2-(2-amino-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
92.
2-(4-bromo-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
93.
2-(3,5-bis-trifluormetil-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
94.
2-(3-bromo-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
95.
2-(3-fluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
96. 2-hidroxiamida
5-(3-metoxi-bencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
97.
2-(2-cloro-6-fluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
98.
2-(4-tert-butil-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
99. 2-hidroxiamida
5-{[2-(4-sulfamoil-fenil)etil]-amida}
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
100.
2-[(2-bencilsulfanil-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
101. 2-hidroxiamida
5-{[2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida}
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
102.
2-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida}
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
103.
2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]amida}
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
104. 2-hidroxiamida
5[(2-fenoxi-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
105. 2-hidroxiamida
5[(4-fenil-butil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
106.
2-[(3,4-dimetil-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
107. hidroxiamida del ácido
5-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
108.
2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
109.
2-[(4-tert-butil-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
110. 2-hidroxiamida
5-[(4-metoxi-2-metilfenil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
111.
2-[(4-dimetilamino-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
112. 2-hidroxiamida
5-[(4-fenoxi-fenil)amida] del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
113. 2-hidroxiamida
5-p-tolilamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
114. 2-hidroxiamida
5-[(4-piperidin-1-ilfenil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
115. éster metílico del ácido
1-(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-piperidin-4-carboxílico
116. 2-hidroxiamida
5-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
117. 2-hidroxiamida
5-{metil-[2-(4-nitrofenil)-etil]-amida}
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
118.
2-(butil-metil-amida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
119. 2-dietilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
120.
2-[(4-ciclohexil-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
121. 2-hidroxiamida
5-[metil-(2-metilamino-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
122.
2-[etil-(3-etilamino-propil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
123. hidroxiamida del ácido
5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-l-carbonil]-tiofen-2-carboxílico
124. hidroxiamida del ácido
5-(4-dimetilcarbamoilmetil-piperazin-l-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
125. hidroxiamida del ácido
5-[4-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-l-carbonil]-tiofen-2-carboxílico
126. 2-hidroxiamida
5-(3-trifluormetoxibencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
127. 2-hidroxiamida
5-(3-fenoxibencilamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
128. 2-hidroxiamida
5-[(1-metil-3-fenilpropil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
129. 2-hidroxiamida
5-[(3-metoxi-propil)amida]del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
130.
2-(4-cloro-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
131.
2-[(2-acetilamino-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
132. 2-hidroxiamida
5-[(1-metil-heptil)amida] del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
133. 2-hidroxiamida
5-[(1-metil-butil)amida] del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
134. 2-allilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
135.
2-[(1,3-dimetil-butil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
136. 2-hidroxiamida
5-propilamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
137.
2-sec-butilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
138. 2-butilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
139.
2-(3,4-dicloro-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
140.
2-(2,3-dicloro-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
141.
2-(2,3-difluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
142.
2-(2-cloro-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
143.
2-(3,4-dimetoxi-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
144.
2-(3,5-difluor-bencilamida)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
145.
2-[(2-amino-fenil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
146.
2-[4-(2-amino-fenilcarbamoil)bencilamida]
5-(benciloxiamida) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
147. 2-hidroxiamida
5-[metil-(4-trifluormetil-bencil)-amida
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
El MTT es ampliamente usado para la
determinación cuantitativa de los efectos citotóxicos o la
quimiosensibilidad in vitro de células tumorales. El ensayo
se basa en la escisión de la sal amarillo de tetrazolio MTT en
cristales púrpura de formazán mediante células activas metabólicas.
Para detalles, ver Rubinstein, L.V. et al., J. Natl. Cancer
Inst. 82 (1990) 1113-1118.
Se efectuó el siguiente ensayo: se cultivaron
células HT-29 (línea celular de células de carcinoma
de colon humano) en RPMI 1649, 2,5% de FCS, 2 mM de glutamina, 100
u/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina. Para el ensayo las
células se sembraron en placas de 384 pocillos, 900 células por
pocillo, en el mismo medio. Al día siguiente, se añadieron
compuestos (10 mM disueltos en DMSO) a diferentes concentraciones
que oscilaban de 30 uM a 1,5 nM. Después de 5 días se efectuó el
ensayo MTT principalmente de acuerdo con las instrucciones del
fabricante (kit de proliferación celular I, MTT, de Roche Molecular
Biochemicals). Brevemente: el reactivo de marcado MTT se añadió a
una concentración final de 0,5 mg/ml, se incubó durante 4 horas a
37ºC, 5% de CO_{2}. Durante el tiempo de esta incubación se forman
cristales de formazán de color púrpura. Después de la adición de la
solución de solubilización (20% de SDS en HCl 0,02 M) las placas
fueron incubadas durante la noche a 37ºC, 5% de CO_{2}. Después de
mezclar cuidadosamente, se midieron las placas en el aparato Victor
2 (espectrofotómetro de escaneado de placas de múltiples pocillos,
Wallac) a 550 nm.
Una disminución en el número de células
vivientes da como resultado una disminución de la actividad
metabólica total de la muestra. La disminución correlaciona
directamente con la cantidad de color púrpura resultante de la
solubilización de los cristales de formazán púrpura. La
determinación del IC50 se efectuó empleando un ajuste XL.
Compuestos de acuerdo con esta invención | IC50 HT29 384 [\muM] |
Ejemplo 15, nº 128 | 0,02 |
Ejemplo 15, nº 81 | 0,03 |
Ejemplo 15, nº 104 | 0,04 |
Ejemplo 5 | 0,05 |
Ejemplo 15, nº 93 | 0,05 |
Ejemplo 15, nº 94 | 0,07 |
Ejemplo 15, nº 98 | 0,07 |
Ejemplo 2 | 0,11 |
Ejemplo 4 | 0,14 |
Ejemplo 15, nº 90 | 0,14 |
Ejemplo 15, nº 139 | 0,17 |
Item | Ingredientes | \hskip0.3cm mg/comprimido | |
1 | Compuesto 2a | 25 | 100 |
2 | Lactosa anhidra | 73 | 35 |
3 | Croscarmellosa sódica | 6 | 8 |
4 | Povidona K30 | 5 | 6 |
5 | Estearato de magnesio | 1 | 1 |
Peso total | 110 | 150 |
El compuesto 2a está descrito en el ejemplo
2.
1. Mezclar los compuestos 1,2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 15 minutos.
2. Granular el polvo mezclado del paso 1 con
solución al 20% de povidona K30 (compuesto 4)
3. Secar el granulado del paso 2 a 50ºC.
4. Pasar el granulado del paso 3 a través de un
equipo adecuado de molienda.
5. Añadir el compuesto 5 al granulado molido del
paso 4 y mezclar durante 3 minutos
6. Comprimir el granulado del paso 5 en una
prensa adecuada.
Cancer. Principles & Practice of Oncology
("Cáncer: Principios y Práctica de la Oncología"), Vincent T.
DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5ª edición,
Lippincott-Raven editores 1997
Houben-Weyl, "Methoden der
Organischen Chemie ("Métodos de Química Orgánica"), editorial
Georg Thieme", Stuttgart; Organic Reactions ("Reacciones
Orgánicas"), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie ("Métodos de Química Orgánica"), vol. XV/1 y
XV/2
Koyama, Y., et al., Blood
("Sangre") 96 (2000) 1490-1495
Marks, P.M., et al., J. Natl.
Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216
Janda, M., et al., Org. Prep.
and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297
Rubinstein, L.V., et al., J.
Natl. Cancer Inst. 82 (1990)
1113-1118
US 2.680.731
US 5.369.108
WO 98/55449
Holba, V., et al., Z. Phys.
Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981)
445-448
Claims (8)
1. Compuestos de fórmula I
en
donde
\code{A}
significa un anillo de tiofeno, el cual puede
estar sin substituir o substituido con 1 ó 2 substituyentes
independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1
a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o
un alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo acilo, y
R1 y R2 son los mismos o diferentes entre sí, y
son
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono
ramificado o sin ramificar, el cual
puede estar sin substituir o substituido con 1 ó
varios substituyentes independientemente seleccionados del grupo
formado por un átomo de halógeno, y los grupos hidroxilo, nitro,
amino, o un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico,
y en donde en una longitud de cadena mayor de 2
átomos de carbono, uno o varios átomos no adyacentes pueden estar
reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,
y en donde 2 átomos pueden estar unidos entre sí
por un doble o triple enlace;
un sistema anular carbocíclico no aromático de
3-7 átomos de carbono, el cual puede estar sin
substituir o substituido con 1,2, ó 3 substituyentes
independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo,
aril-alquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a
3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de
1 a 4 átomos de carbono ó un grupo acilo seleccionado entre formilo,
acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo y el cual puede estar
asociado mediante un grupo arilo o hetarilo;
un grupo arilo seleccionado entre fenilo o
naftilo, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó
3 substituyentes, independientemente seleccionados entre un átomo de
halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxilo,
ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino,
alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4
átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
carboxilo, carboxi-alquilo o un grupo acilo
seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o
fenilacetilo;
un sistema anular no aromático heterocíclico con
3-7 miembros y uno o dos heteroátomos
independientemente escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el
cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3
substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de
halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo,
arilalquilo, arilalquiloxilo, ariloxilo,
alquilen-dioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro,
amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a
4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o un
grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo,
benzoilo o fenilacetilo y el cual puede estar asociado con un grupo
arilo o hetarilo;
o un sistema anular conjugado cíclico de 5 ó 6
miembros o un sistema anular conjugado bicíclico asociado, con uno o
dos heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, el cual puede estar sin substituir o substituido
con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre
un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
arilalquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de
carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4
átomos de carbono o con un grupo acilo seleccionado entre formilo,
acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
o bien R1 y R2 juntamente con el átomo de
nitrógeno forman un anillo de 3-6 miembros que puede
contener adicionalmente heteroátomos independientemente
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede
estar anillado con un grupo carbocíclico o con un grupo
heterocíclico y el cual puede estar sin substituir o substituido con
1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un
átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
arilo, hetarilo, arilalquilo, arilalquiloxilo ariloxilo,
alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino,
alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4
átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o con un
grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo,
benzoilo o fenilacetilo;
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y
sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
\code{A}
es tiofeno, y R1 es hidrógeno y R2 tiene el
significado dado más arriba.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde R2 es bencilo o bencilo
substituido.
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
\code{A}
es tiofeno, y R1 y R2 juntamente con el átomo de
nitrógeno de un anillo de piperazina o piperidina el cual puede
estar substituido con acetilo, benzhidrilo o fenilo en donde los
grupos fenilo pueden estar substituidos.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionados del grupo formado por:
2-hidroxiamida
5-[(naftalen-1-ilmetil)amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-(4-trifluormetil-bencilamina del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-cloro-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,5-dimetil-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hexilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-[(1,5-dimetil-hexil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-[(2-fenoxi-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,5-dimetil-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,5-bis-trifluormetil-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-bromo-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(4-terc-butil-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-(4-trifluormetil-bencilamina) del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-cloro-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-[(3,3-difenil-propil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,4-dicloro-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-[(1-fenil-etil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-(3-trifluormetil-bencilamina) del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-[(1-metil-hexil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-heptilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-[(4-fenil-butil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-bencilamina
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hexilamida
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-fluor-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,4-difluor-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-[(2-bencilsulfanil-etil)-amida]
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(4-bromo-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-{[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida}
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-(4-metoxi-bencilamina) del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,3-dicloro-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-[(3-fenil-propil)-amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,5-difluor-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2-fluor-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-[(naftalen-1-il-metil)amida]
del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida
5-(3-metil-bencilamina)del
ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,6-difluor-bencilamina)
5-hidroxiamida del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, mediante la
reacción de un compuesto de fórmula III
en donde A tiene el significado
definido anteriormente y R3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono
con una amina de fórmula HNR1R2 en presencia de
un agente de activación, en donde R1 y R2 tienen el significado
definido anteriormente para dar un compuesto de fórmula II
el cual se hace reaccionar con
hidroxilamina en presencia de una base
adecuada,
a continuación los compuestos obtenidos de
fórmula I se convierten en sus enantiómeros, diastereoisómeros,
racematos o sales fisiológicamente aceptables.
7. Medicamentos que contienen como ingredientes
activos un compuesto de fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 5, mezclado con excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
8. Empleo de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 5, para la elaboración de un medicamento como
inhibidor de la proliferación celular.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01114496 | 2001-06-15 | ||
EP01114496 | 2001-06-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2272800T3 true ES2272800T3 (es) | 2007-05-01 |
Family
ID=8177731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02791436T Expired - Lifetime ES2272800T3 (es) | 2001-06-15 | 2002-06-13 | Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6784173B2 (es) |
EP (1) | EP1401824B1 (es) |
JP (1) | JP4195377B2 (es) |
KR (2) | KR100910958B1 (es) |
CN (1) | CN1271066C (es) |
AR (1) | AR036055A1 (es) |
AT (1) | ATE343569T1 (es) |
AU (1) | AU2002355626B2 (es) |
BG (1) | BG108450A (es) |
BR (1) | BR0210424A (es) |
CA (1) | CA2449804A1 (es) |
CO (1) | CO5540280A2 (es) |
CZ (1) | CZ200425A3 (es) |
DE (1) | DE60215652T2 (es) |
EC (1) | ECSP034896A (es) |
ES (1) | ES2272800T3 (es) |
GT (1) | GT200200121A (es) |
HK (1) | HK1065787A1 (es) |
HR (1) | HRP20031019A2 (es) |
HU (1) | HUP0401233A3 (es) |
IL (1) | IL159097A0 (es) |
MA (1) | MA27041A1 (es) |
MX (1) | MXPA03011501A (es) |
NO (1) | NO20035555D0 (es) |
NZ (1) | NZ529874A (es) |
PA (1) | PA8548001A1 (es) |
PE (1) | PE20030086A1 (es) |
PL (1) | PL366729A1 (es) |
RS (1) | RS98203A (es) |
RU (1) | RU2289580C2 (es) |
SK (1) | SK172004A3 (es) |
WO (1) | WO2003011851A2 (es) |
ZA (1) | ZA200309260B (es) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6822267B1 (en) * | 1997-08-20 | 2004-11-23 | Advantest Corporation | Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board |
DE60333260D1 (en) | 2002-03-13 | 2010-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Histone-deacetylase-inhibitoren |
EP1485348B1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
ES2309313T3 (es) * | 2002-04-03 | 2008-12-16 | Topotarget Uk Limited | Compuestos del acido carbamico que comprenden un acoplamiento de piperacina como hdac inhibidores. |
US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US7098241B2 (en) * | 2002-12-16 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiophene hydroxamic acid derivatives |
TW200424174A (en) * | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
US7208491B2 (en) | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
US7381825B2 (en) * | 2003-03-17 | 2008-06-03 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
TW200424187A (en) * | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
CA2542096A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Aton Pharma, Inc. | Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
US20050137234A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2005065681A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer |
US7217723B2 (en) | 2004-02-02 | 2007-05-15 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic compound having oxime group |
WO2005081960A2 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
TW200602337A (en) * | 2004-02-25 | 2006-01-16 | Wyeth Corp | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B |
WO2005121120A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors |
WO2005121119A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
CA2566525A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
PL1781639T3 (pl) | 2004-07-28 | 2012-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej |
KR100620488B1 (ko) | 2004-08-13 | 2006-09-08 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법 |
JP2008524246A (ja) * | 2004-12-16 | 2008-07-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
WO2006094068A2 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics |
US20100087328A1 (en) * | 2005-03-01 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Brm expression and related diagnostics |
CA2603986A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
JP2008540574A (ja) * | 2005-05-11 | 2008-11-20 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
BRPI0613429A2 (pt) * | 2005-07-14 | 2009-02-10 | Takeda San Diego Inc | inibidores de histona desacetilase |
GB0518237D0 (en) * | 2005-09-07 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
AR057579A1 (es) * | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
CA2634005C (en) * | 2005-12-15 | 2012-01-03 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity |
EP1976835A2 (en) * | 2006-01-13 | 2008-10-08 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
AU2007206942B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
GB0603041D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
KR20090087013A (ko) | 2006-10-30 | 2009-08-14 | 크로마 데러퓨릭스 리미티드 | 히스톤 탈아세틸효소의 억제제로서 히드록사메이트 |
GB0713686D0 (en) * | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds 2 |
AU2008307575A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and N-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors |
CA2735593C (en) | 2008-09-03 | 2017-08-15 | Repligen Corporation | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CA3061239A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CN105121415B (zh) | 2013-03-15 | 2018-10-12 | 生物马林药物股份有限公司 | Hdac抑制剂 |
EP2826769A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-21 | Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) | Compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production thereof |
KR101536050B1 (ko) * | 2013-07-30 | 2015-07-13 | 충북대학교 산학협력단 | 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 |
US10188756B2 (en) * | 2013-10-18 | 2019-01-29 | The General Hospital Corporation | Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography |
ES2694053T3 (es) * | 2014-03-12 | 2018-12-17 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compuestos novedosos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos |
WO2019185413A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Basf Se | Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives |
WO2024123700A1 (en) * | 2022-12-05 | 2024-06-13 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3825554A (en) * | 1969-06-13 | 1974-07-23 | Atlantic Richfield Co | Method for preparing cyclic nitrile carbonates |
JPS54148743A (en) * | 1978-05-12 | 1979-11-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Production of methoclopramide |
US5369108A (en) * | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US5700811A (en) * | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
AUPO721997A0 (en) | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
EP1233958B1 (en) | 1999-11-23 | 2011-06-29 | MethylGene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
-
2002
- 2002-06-11 US US10/167,677 patent/US6784173B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-12 PA PA20028548001A patent/PA8548001A1/es unknown
- 2002-06-13 RU RU2003137578/04A patent/RU2289580C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 MX MXPA03011501A patent/MXPA03011501A/es active IP Right Grant
- 2002-06-13 AU AU2002355626A patent/AU2002355626B2/en not_active Ceased
- 2002-06-13 KR KR1020037016358A patent/KR100910958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 JP JP2003517043A patent/JP4195377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 PL PL02366729A patent/PL366729A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 EP EP02791436A patent/EP1401824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 RS YUP-982/03A patent/RS98203A/sr unknown
- 2002-06-13 NZ NZ529874A patent/NZ529874A/xx unknown
- 2002-06-13 AT AT02791436T patent/ATE343569T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 AR ARP020102231A patent/AR036055A1/es unknown
- 2002-06-13 KR KR1020097010546A patent/KR20090059172A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 DE DE60215652T patent/DE60215652T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 CZ CZ200425A patent/CZ200425A3/cs unknown
- 2002-06-13 CA CA002449804A patent/CA2449804A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-13 BR BR0210424-5A patent/BR0210424A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 PE PE2002000510A patent/PE20030086A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 SK SK17-2004A patent/SK172004A3/sk unknown
- 2002-06-13 ES ES02791436T patent/ES2272800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 CN CNB028120108A patent/CN1271066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 HU HU0401233A patent/HUP0401233A3/hu unknown
- 2002-06-13 WO PCT/EP2002/006488 patent/WO2003011851A2/en active Application Filing
- 2002-06-13 IL IL15909702A patent/IL159097A0/xx unknown
- 2002-06-14 GT GT200200121A patent/GT200200121A/es unknown
-
2003
- 2003-11-27 ZA ZA200309260A patent/ZA200309260B/en unknown
- 2003-12-09 HR HR20031019A patent/HRP20031019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-10 CO CO03108279A patent/CO5540280A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-11 EC EC2003004896A patent/ECSP034896A/es unknown
- 2003-12-12 NO NO20035555A patent/NO20035555D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 MA MA27440A patent/MA27041A1/fr unknown
- 2003-12-15 BG BG108450A patent/BG108450A/xx unknown
-
2004
- 2004-05-17 US US10/847,166 patent/US20040214862A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-29 HK HK04108497A patent/HK1065787A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2272800T3 (es) | Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. | |
ES2249572T3 (es) | Alquilhidroxamatos triciclicos, su preparacion y su empleo como inhibidores de la proliferacion celular. | |
RU2288220C2 (ru) | Производные тетралона в качестве противоопухолевых агентов и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR100836545B1 (ko) | 테트라히드로피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 세포증식억제제로서의 그의 용도 | |
EP1358168B1 (en) | Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors | |
AU2002355626A1 (en) | Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors | |
US7098241B2 (en) | Thiophene hydroxamic acid derivatives | |
AU2002246053A1 (en) | Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors | |
MXPA05005978A (es) | Enantiomeros de derivados de acido tiofenhidroxamico y su uso como inhibidores de histona desacetilasa. |