DE60215652T2 - Aromatische hydroxamsäurederivate, die sich als hdac inhibitoren eignen - Google Patents

Aromatische hydroxamsäurederivate, die sich als hdac inhibitoren eignen Download PDF

Info

Publication number
DE60215652T2
DE60215652T2 DE60215652T DE60215652T DE60215652T2 DE 60215652 T2 DE60215652 T2 DE 60215652T2 DE 60215652 T DE60215652 T DE 60215652T DE 60215652 T DE60215652 T DE 60215652T DE 60215652 T2 DE60215652 T2 DE 60215652T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiophene
hydroxyamide
dicarboxylic acid
amide
thiophen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60215652T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60215652D1 (de
Inventor
Ulrike Leser-Reiff
Tim Dr. SATTELKAU
Gerd Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE60215652D1 publication Critical patent/DE60215652D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60215652T2 publication Critical patent/DE60215652T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft aromatische Dicarbonsäurederivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die Anti-Zell-Proliferationaktivität aufweisen, wie etwa Anti-Krebsaktivität und entsprechend geeignet sind in Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Dicarbonsäurederivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten, die geeignet sind zur Erzeugung einer Anti-Zell-Proliferationswirkung in einem warmblütigen Lebewesen, wie etwa Mensch.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Transkriptionsregulierung ist ein Hauptereignis bei der Zelldifferenzierung, Proliferation und Apoptose. Transkriptionsaktivierung eines Satzes von Genen bestimmt die Zellbestimmung und aus diesem Grund wird die Transkription streng reguliert durch eine Vielzahl von Faktoren. Einer ihrer Regulationsmechanismen, der im Prozess umfasst ist, ist eine Veränderung der Tertiärstruktur von DNA, was die Transkription beeinflusst durch Modulieren der Zugänglichkeit von Transkriptionsfaktoren auf ihre Target-DNA-Segmente. Nukleosomale Integrität wird reguliert durch den Acetylierungsstatus der Kernhistone. In einem hypoacetylierten Zustand sind Nukleosome dicht kompaktiert und sind daher nicht permissiv für Transkription. Auf der anderen Seite, werden Nukleosome durch Acetylierung ihrer Kernhistone relaxiert, wobei das Ergebnis Permissivität für Transkription ist. Der Acetylierungsstatus der Histone wird bestimmt durch das Gleichgewicht der Aktivitäten von Histonacetyltransferase (HAT) und Histondeacetylase (HDAC). Kürzlich ist gefunden worden, dass HDAC-Inhibitoren Wachstum und Apoptose in mehreren Typen von Krebszellen arrestieren, einschließlich Kolonkrebs-, T-Zell-Lymphom- und erythroleukämische Zellen. Vorausgesetzt, dass Apoptose ein entscheidender Faktor für Krebsprogression ist, sind HDAC-Inhibitoren vielversprechende Reagenzien für die Krebstherapie als wirkungsvolle Induktionsmittel von Apoptose (Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495).
  • Mehrere Strukturklassen von HDAC-Inhibitoren sind identifiziert worden und in einer Übersicht dargestellt in Marks, P.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216. Im Spezielleren berichteten WO 98/55449 und US 5,369,108 von Alkanoylhydroxamaten mit HDAC-Inhibierungsaktivität und WO 01/38322 betrifft Hydroxamsäuren als Inhibitoren von HDAC-Enzymaktivität.
  • Es ist nun gefunden worden, dass bestimmte aromatische Dicarbonsäurederivate Anti-Zell-Proliferationseigenschaften besitzen, die potenter sind als diejenigen, in den zuvor genannten Referenzen. Darüber hinaus haben diese Verbindungen HDAC-Inhibierungsaktivität.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung wird ein aromatisches Dicarbonsäurederivat der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    Figure 00030001
    einen Thiophenring bedeutet, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, oder einer (1-4C)Alkanoylamino-, einer (1-3C)Alkylendioxygruppe oder einer Acylgruppe,
    und
    worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und bedeuten:
    ein Wasserstoffatom;
    eine verzweigte oder unverzweigte (1-14C)Alkylgruppe, die unsubsituiert oder substituiert sein kann mit 1 oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, carbocyclischen oder einer heterocyclischen Gruppe,
    und worin bei einer Kettenlänge von größer als 2 Atomen ein oder mehrere nicht benachbarte C-Atome ersetzt sein können durch die entsprechende Anzahl von Heteroatomen, wie etwa Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
    und worin 2 C-Atome miteinander verbunden sein können durch eine Doppel- oder Dreifachbindung;
    eine carbocyclische Gruppe; oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten;
    oder
    worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-6-gliedrigen Ring bilden, der zusätzliche Heteroatome enthalten kann, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der annelliert sein kann mit einer carbocyclischen Gruppe oder einer heterocyclischen Gruppe, und welcher unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)Alkanoylamino-, oder mit einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl.
  • Eine Alkylgruppe kann z.B. Pentyl, Hexyl oder 3-Methylbutyl sein.
  • Eine substituierte Alkylgruppe kann z.B. Benzyl, Phenethyl, Tetrahydrofuran-2-yl-methyl oder 2-Cyclohex-1-enylethyl sein. Eine Acylgruppe, worin ein oder mehrere nicht benachbarte Atomgruppen ersetzt sein können durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome kann z.B. 3-Isopropoxypropyl oder 2-Methylsulfanylethyl sein.
  • Eine Alkylgruppe, worin 2 Atome aneinander gebunden sein können durch eine Doppel- oder Dreifachbindung kann z.B. 1-Hexinyl oder 2-Heptenyl sein.
  • Eine carbocyclische Gruppe kann
    ein nicht-aromatisches Ringsystem mit 3-7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentan, Cyclohexan, Cyclohexen oder Cyclopropan sein, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch 1, 2, oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, Di[(1-4C)-alkyl]amino-, (1-4C)-Alkanoylamino- oder einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl und welche anneliert sein kann mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe, um z.B. ein Indan oder ein Tetralin zu bilden,
    oder sie kann eine Arylgruppe sein.
  • Eine Arylgruppe ist ein carbocyclisches konjugiertes Ringsystem, z.B. Phenyl, Naphthyl, vorzugsweise Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy, (1-3C)-Alkylendioxy-; Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)-Alkanoylamino-, Carboxyl-, Carboxyalkyl- oder einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl.
  • Eine heterocyclische Gruppe kann
    ein nicht-aromatisches Ringsystem mit 3-7 Mitgliedern und einem oder zwei Heteroatomen sein, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, z.B. Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperazino, die substituiert oder unsubstituiert sein können durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Arylalkyloxy-, Aryloxy, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)-Alkanoylamino- oder einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl und die anneliert sein kann mit einer Aryl- oder Heteroaryl-, um z.B. ein Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin oder ein Dihydroindol zu bilden,
    oder sie kann eine Heteroarylgruppe sein.
  • Eine Heteroarylgruppe ist entweder ein 5- oder 6-gliedriges cyclisches konjugiertes Ringsystem mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, z.B. Pyridinyl, Thiophenyl, Furyl oder Pyrrolyl, oder ein anneliertes bicyclisches konjugiertes Ringsystem, wie etwa Indolyl-, Chinolyl- oder Isochinolyl- sein, die unsubstituiert oder substituiert sein können durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, Di[(1-4C)-alkyl]amino-, (1-4C)-Alkanoylamino- oder einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl.
  • Wenn R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-6-gliedrigen Ring bilden, der zusätzlich Heteroatome enthalten kann, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, kann er z.B. Piperidin, Piperazin oder Morpholin sein.
  • Ein geeigneter Vertreter für einen Substituenten wenn er ein Halogenatom ist, ist z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod; wenn er (1-4C)-Alkyl ist, ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl; wenn er (1-4C)-Alkoxy ist, ist z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy; wenn er (1-4C)-Alkylamino ist, ist z.B. Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; wenn er Di[(1-4C)-alkyl]amino ist, ist z.B. Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder Dipropylamino; wenn er (1-4C)-Alkanoylamino ist, ist z.B. Formylamido, Acetamido, Propionamido oder Butyramido; wenn er (1-3C)-Alkylendioxy ist, ist z.B. Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy; und wenn er Acyl ist, ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff und R2 ist einer der obigen Vertreter. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist R2 eine (1-14C)-Alkylgruppe. Am meisten bevorzugt ist R2 ein Arylalkyl-Rest, z.B. der Benzylrest oder substituierte Benzylreste.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, worin A einen Thiophenring bedeutet. Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen, worin dieser Thiophenring unsubstituiert ist. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, worin zwei Carboxylgruppen gebunden sind an den Positionen 2 und 5 eines weiterhin unsubstituierten Thiophenrings. Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische davon und pharmazeutisch verträgliche Salze von aromatischen Dicarbonsäurederivaten der Formel I sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein aromatisches Dicarbonsäurederivat der Formel I umfasst, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie hier zuvor definiert, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger. Die Zusammensetzung kann in einer Form sein, die geeignet ist zur oralen Verabreichung, z.B. als eine Tablette oder Kapsel, für parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion) als eine sterile Lösung, Suspension oder Emulsion für topische Verabreichung als eine Salbe oder Creme oder zur rektalen Verabreichung als ein Suppositorium. Im Allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf eine Art hergestellt werden, die herkömmliche Arzneimittelträger verwendet. Das aromatische Dicarbonsäurederivat wird normalerweise einem warmblütigen Lebewesen in einer Einheitsdosis innerhalb des Bereichs von 5-5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Lebewesens verabreicht, d.h. ungefähr 0,1-100 mg/kg und dies liefert normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Einheitsdosisform, wie etwa eine Tablette oder Kapsel, wird üblicherweise z.B. 1-250 mg aktiven Bestandteil enthalten. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1-100 mg/kg verwendet. Jedoch wird die Tagesdosis notwendigerweise variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit. Demgemäß kann die optimale Dosis durch den praktischen Arzt bestimmt werden, der einen bestimmten Patienten behandelt.
  • Entsprechend eines anderen Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein aromatisches Dicarbonsäurederivat der Formel I, wie hier zuvor definiert, zur Verwendung in einem therapeutischen Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt. Es ist nun gefunden worden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Anti-Zell-Proliferationseigenschaften besitzen, von denen angenommen wird, dass sie aus ihrer Histondeacetylaseinhibierungsaktivität hervorgehen. Demgemäß liefern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation maligner Zellen. Demgemäß wird erwartet, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind zur Behandlung von Krebs durch Bereitstellen einer antiproliferativen Wirkung, insbesondere bei der Behandlung von Krebsen der Brust, der Lunge, des Kolons, des Rektums, des Magens, der Prostata, der Blase, des Pankreas und der Ovarien. Es wird zusätzlich erwartet, dass ein Derivat der vorliegenden Erfindung Aktivität gegen eine Auswahl von Leukämien, Lymphommalignitäten und feste Tumore, wie etwa Karzinome und Sarkome in Geweben, wie etwa der Leber, der Niere, der Prostata und des Pankreas, besitzen.
  • So wird gemäß dieses Aspekts der Erfindung die Verwendung eines aromatischen Dicarbonsäurederivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereitgestellt, wie hier definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzeugung einer Anti-Zellproliferationswirkung in einem warmblütigen Lebewesen, wie etwa einem Menschen.
  • Die Anti-Zellproliferationsbehandlung, die hier zuvor definiert wird, kann als eine alleinige Therapie verwendet werden oder kann zusätzlich zu dem aromatischen Dicarbonsäurederivat der Erfindung ein oder mehrere andere Antitumorsubstanzen enthalten, z.B. diejenigen, ausgewählt z.B. aus Mitoseinhibitoren, z.B. Vinblastin; Alkylierungsmitteln, z.B. Cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Inhibitoren der Mikrotubulusanordnung, wie etwa Paclitaxel oder andere Taxane; Antimetaboliten, z.B. 5-Fluoruracil, Capecitabine, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder z.B. intercalierende Antibiotika, z.B. Adriamycin und Bleomycin; Immunostimulantien, z.B. Trastuzumab; DNA-Syntheseinhibitoren, z.B. Gemcitabin; Enzyme, z.B. Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, z.B. Etoposid; Modifizierer der biologischen Antwort, z.B. Interferon; und Anti-Hormone, z.B. Anti-Östrogene, wie etwa Tamoxifen oder z.B. Antiandrogene, wie etwa (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl))-propionanilid, oder andere therapeutische Mittel und Grundbestandteile, wie z.B. beschrieben in Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5. Ausgabe, Lippincott-Raven Publishers 1997. Eine solche Kombinationsbehandlung kann erreicht werden durch simultane, sequenzielle oder separate Dosierung einzelner Komponenten der Behandlung. Entsprechend dieses Aspekts der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, umfassend ein aromatisches Dicarbonsäurederivat der Formel I, wie hier zuvor definiert, und eine zusätzliche Antitumorsubstanz, wie hier zuvor definiert für die Kombinationsbehandlung von Krebs.
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern und/oder einem Verdünnungsmittel enthalten.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Basen. Diese Salze können unter anderem Akali-, Erdalkali-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, tetra-Methylammoniumsalze, sein.
  • Die Auftrennung von racemischen Verbindungen in ihre Enantiomere kann durch Chromatographie im analytischen, halb-präparativen oder präparativen Maßstab, unter Verwendung geeigneter optisch aktiver stationärer Phasen mit geeigneten Eluenten durchgeführt werden. Geeignete optisch aktive stationäre Phasen umfassen, ohne darauf begrenzt zu sein, Silica (z.B. ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker), Celluloseester oder Carbamate (z.B. Ciracel OB/OY, Baker) oder andere (z.B. Crownpak, Daicel oder Chiracel OJ-R, Baker). Andere Verfahren zur Trennung von Enantiomeren können ebenfalls verwendet werden, wie etwa die Bildung von diastereomeren Verbindungen aus Verbindungen der Formel I zusammen mit anderen optisch aktiven Verbindungen, z.B. Camphersulfonsäure oder Brucin, und Trennung dieser diastereomeren Verbindungen, gefolgt von der Freisetzung der optisch aktiven Mittel. Enantiomeren-angereicherte oder reine Verbindungen der Formel I sind ebenfalls durch die Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien erhältlich.
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Ein aromatisches Dicarbonsäurederivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann hergestellt werden durch jedes beliebige Verfahren, von dem bekannt ist, dass es anwendbar ist zur Herstellung chemisch verwandter Verbindungen. Solche Verfahren werden, wenn sie verwendet werden zur Herstellung eines aromatischen Dicarbonsäurederivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, als ein weiteres Mekmal der Erfindung bereitgestellt und werden veranschaulicht durch die folgenden repräsentativen Beispiele, worin, es sei denn, es ist anders angegeben, A, R1 und R2 eine der hier zuvor definierten Bedeutungen aufweisen. Erforderliche Ausgangsmaterialien können erhalten werden durch Standardverfahren der organischen Chemie. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in den begleitenden nicht begrenzenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind erforderliche Ausgangsmaterialien erhältlich durch Verfahren, die analog zu den dargestellten sind, die im Bereich des Fachwissens eines organischen Chemikers sind.
    • (a) Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst die Reaktion von Verbindungen der Formel II
      Figure 00110001
      worin A, R1 und R2 die hier zuvor definierte Bedeutung aufweisen, und R3 eine (1-4C)-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, mit Hydroxylamin in der Gegenwart einer geeigneten Base. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie etwa Methanol oder Ethanol bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C durchgeführt, üblicherweise bei oder nahe Umgebungstemperatur und bei einem pH-Wert zwischen 10 und 12. Eine geeignete Base ist z.B. ein Alkoholat, z.B. Natriummethylat.
  • Verbindungen der Formel II werden hergestellt aus Verbindungen der Formel III, worin A und R3 die hier zuvor definierte Bedeutung aufweisen.
  • Figure 00110002
  • Diese Reaktion umfasst typischerweise ein Zweistufen-Eintopf-Verfahren. In dem ersten Schritt wird das Carboxylat der Formel III aktiviert. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. in Dichlormethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels durchgeführt. Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure ist z.B. ein Acylhalogenid, z.B. ein Acylchlorid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines anorganischen Säurechlorids, z.B. Thionylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein Anhydrid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Chlorformiats, wie etwa Isobutylchlorformiat; ein aktiver Ester, z.B. ein Ester, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Phenols, wie etwa Pentafluorphenol; ein aktiver Ester, gebildet durch die Reaktion der Säure und N-Hydroxybenzotriazol; ein Acylazid, z.B. ein Azid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Azids, wie etwa Diphenylphosphorylazid; ein Acylcyanid, z.B. ein Cyanid, gebildet durch die Reaktion einer Säure und eines Cyanids, wie etwa Diethylphosphorylcyanid; oder das Produkt der Reaktion der Säure und eines Carbodiimids, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder das Produkt der Reaktion der Säure und Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid. Die Reaktion wird durchgeführt zwischen –30 °C und 60 °C, herkömmlicherweise bei oder unter 0 °C. Im zweiten Schritt wird ein Amin der Formel HNR1R2, worin R1 und R2 die hier zuvor definierte Bedeutung aufweisen, zu der Lösung gegeben, bei der Temperatur, die zur Aktivierung verwendet wird, und die Temperatur wird langsam auf Umgebungstemperatur eingestellt. Eine geeignete Abfängerbase, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, kann zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden. Diese Verfahren sind dem Fachmann allgemein bekannt. Im Prinzip sind auch alle Verfahren zur Synthese von Amiden, wie sie in der Peptidchemie verwendet werden, wie z.B. beschrieben in „Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Band XV/1 und XV/2, ebenfalls anwendbar.
  • Es gibt nur wenige Verbindungen der Formel III, die in der Literatur beschrieben sind. Zum Beispiel ist der prototypische Terephthalmonomethylester beschrieben von z.B. Holba, V., et al., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448. Er ist ebenfalls kommerziell erhältlich. Thiophen-2,5-dicarbonsäuremonomethylester ist z.B. beschrieben in US 2,680,731 . Diese Monoester werden üblicherweise hergestellt durch selektive Verseifung des Diesters, jedoch kann ebenfalls ein anderes Verfahren geeignet sein und solche sind dem Fachmann allgemein bekannt.
    • (b) Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist das Entschützen von Verbindungen der Formel IV
      Figure 00130001
      worin Y eine geeignete Schutzgruppe ist und A, R1 und R2 die hier zuvor definierte Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel IV sind neu und in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Geeignete Schutzgruppen können Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Trityl- oder Silylgruppen sein, wie etwa Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppen. Die durchgeführten Reaktionen hängen vom Typ der Schutzgruppe ab. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe ist, ist die durchgeführte Reaktion eine Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie etwa Palladium auf einem geeigneten Träger, wie etwa Kohle, Bariumsulfat oder Bariumcarbonat, bei Umgebungstemperatur und Druck. Wenn die Schutzgruppe die tert-Butyloxycarbonyl-, Trityl- oder eine Silylgruppe ist, wie etwa die Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppe, wird die Reaktion in der Gegenwart von Säuren bei einer Temperatur zwischen –20°C und 60 °C, vorzugsweise zwischen 0 °C und Umgebungstemperatur, durchgeführt. Die Säure kann eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Dioxan, oder Trifluoressigsäure in Dichlorrnethan sein. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe ist, wie etwa die Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppe, kann die Reaktion ebenfalls in der Gegenwart einer Fluoridquelle, wie etwa Natriumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Dichlorrnethan, durchgeführt werden. Nicht notwendigerweise alle Schutzgruppen Y sind mit allen Gruppen R1 oder R2 kompatibel. In Fällen, worin die Merkmale dieser Gruppen die Verwendung einer bestimmten Schutzgruppe nicht erlauben, müssen andere Schutzgruppen Y oder andere Verfahren zur Herstellung verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel IV werden erhalten aus der Reaktion von Verbindungen der Formel V
    Figure 00140001
    mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00140002
    worin Y eine geeignete Schutzgruppe, wie oben beschrieben, ist. Die Reaktion umfasst typischerweise ein Zweistufen-Eintopf-Verfahren. In dem ersten Schritt wird das Carboxylat der Formel V aktiviert. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. in Dichlormethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels durchgeführt. Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure ist z.B. ein Acylhalogenid, z.B. ein Acylchlorid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines anorganischen Säurechlorids, z.B. Thionylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein Anhydrid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Chlorformiats, wie etwa ein Isobutylchlorformiat; ein aktiver Ester, z.B. ein Ester, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Phenols, wie etwa Pentafluorphenol; ein aktiver Ester, gebildet durch die Reaktion der Säure und N-Hydroxybenzotriazol; ein Acylazid, z.B. ein Azid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Azids, wie etwa Diphenylphosphorylazid; ein Acylcyanid, z.B. ein Cyanid, gebildet durch die Reaktion einer Säure und eines Cyanids, wie etwa Diethylphosphorylcyanid; oder das Produkt der Reaktion der Säure und eines Carbodiimids, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder das Produkt der Reaktion der Säure und Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid. Die Reaktion wird zwischen –30 °C und 60 °C, herkömmlicherweise bei oder unter 0 °C durchgeführt. Im zweiten Schritt wird die Verbindung VI zu der Lösung gegeben, bei der Temperatur, die zur Aktivierung verwendet wird, und die Temperatur wird langsam auf Raumtemperatur eingestellt. Diese Verfahren sind dem Fachmann allgemein bekannt. Im Prinzip sind auch alle Verfahren zur Synthese von Amiden, die in der Peptidchemie verwendet werden, wie in z.B. „Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Band XV/1 und XV/2, anwendbar.
  • Verbindungen der Formel V werden aus Verbindungen der Formel II durch Hydrolyse hergestellt. Die Bedingungen, unter welchen die Hydrolyse durchgeführt wird, hängen von der Natur der Gruppe R3 ab. Wenn R3 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Base, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. in Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Wenn R3 die tert-Butylgruppe ist, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Säure, z.B. eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Dioxan, oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan durchgeführt. Wenn R3 die Benzylgruppe ist, wird die Reaktion durch Hydrogenolyse in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie etwa Palladium oder Platin auf einem geeigneten Träger, wie etwa Kohle, durchgeführt. Nicht notwendigerweise alle Hydrolyseverfahren sind kompatibel mit allen Gruppen R1 oder R2. In Fällen, worin die Merkmale dieser Gruppen die Verwendung eines bestimmten Hydrolyseverfahrens nicht erlauben, müssen andere Verfahren zur Herstellung verwendet werden.
    • (c) Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit Hydroxylamin. Diese Reaktion umfasst typischerweise ein Zweistufen-Eintopf-Verfahren. Im ersten Schritt wird das Carboxylat der Formel V aktiviert. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. in Dichlormethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels durchgeführt. Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure ist z.B. ein Acylhalogenid, z.B. ein Acylchlorid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines anorganischen Säurechlorids, z.B. Thionylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein Anhydrid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Chlorformiats, wie etwa ein Isobutylchlorformiat; ein aktiver Ester, z.B. ein Ester, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Phenols, wie etwa Pentafluorphenol; ein aktiver Ester, gebildet durch die Reaktion der Säure und N-Hydroxybenzotriazol; ein Acylazid, z.B. ein Azid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Azids, wie etwa Diphenylphosphorylazid; ein Acylcyanid, z.B. ein Cyanid, gebildet durch die Reaktion einer Säure und eines Cyanids, wie etwa Diethylphosphorylcyanid; oder das Produkt der Reaktion der Säure und eines Carbodiimids, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder das Produkt der Reaktion der Säure und Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid. Die Reaktion wird zwischen –30 °C und 60 °C, herkömmlicherweise bei oder unter 0 °C durchgeführt. Im zweiten Schritt wird Hydroxylamin zu der Lösung gegeben, bei der Temperatur, die zur Aktivierung verwendet wird, und die Temperatur wird langsam auf Raumtemperatur eingestellt. Diese Verfahren sind dem Fachmann allgemein bekannt. Im Prinzip sind auch alle Verfahren zur Synthese von Amiden, die in der Peptidchemie verwendet werden, wie in z.B. „Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Band XV/1 und XV/2, anwendbar.
    • (d) Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden mit Festphase-unterstützten Syntheseverfahren. Terephthalsäure oder 2,5-Thiophendicarbonsäure wird umgesetzt mit einem Hydroxylaminrest (-O-NH2), gebunden an ein Harz, z.B. ein Wang-Harz (Wang-O-NH2-Harz wurde bezogen von EMC Microcollections, Tübingen), um eine Harz-gebundene Hydroxamsäure zu bilden. Der zweite Carbonsäurerest wird umgesetzt mit einem Amin durch Standardverfahren der Amidbildung, wie z.B. beschrieben in „Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)", Band XV/1 und XV/2. Hiernach wird die Hydroxamsäure von dem Träger freigesetzt. Dies kann z.B. mit TFA erfolgen. Das rohe Produkt kann erforderlichenfalls durch LC-MS gereinigt werden.
  • Die Erfindung wird nun in den folgenden nichtbegrenzenden Beispielen veranschaulicht, worin, wenn es nicht anders angegeben ist:
    • (i) Verdampfungen durchgeführt wurden durch Rotationsverdampfen im Vakuum und Aufarbeitungsverfahren durchgeführt wurden nach Entfernen von Feststoffrückständen, wie etwa Trocknungsmittel, durch Filtration;
    • (ii) Schritte durchgeführt wurden bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25 °C und unter einer Inertgasatmosphäre, wie etwa unter Argon oder Stickstoff;
    • (iii) Säulenchromatographie (durch das Blitzverfahren) und Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) auf Merck Kieselgel-Silica oder Merck Lichroprep RP-18 reverse Phase-Silica, erhalten von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt wurden;
    • (iv) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren sind;
    • (v) Schmelzpunkte bestimmt wurden unter Verwendung eines automatischen Mettler SP62 Schmelzpunktgeräts, eines Ölbadgeräts oder eines Kofler-Heißplattengeräts;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (im Allgemeinen Protonen) (NMR) und Massespektraltechniken (Micromass Platform II Gerät, unter Verwendung von APCI oder Micromass Platform ZMD, unter Verwendung von Elektrosprühen);
    • (vii) Zwischenprodukte im Allgemeinen nicht vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie abgeschätzt wurde;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: DMF, N,N-Dimethylformamid; DMSO, Dimethylsulfoxid; THF, Tetrahydrofuran; MeOH, Methanol; HCl, Chlorwasserstoffsäure; NaH, Natriumhydrid; CH2Cl2, Dichlormethan; H2SO4, Schwefelsäure; sätt., gesättigt; sol., Lösung RT, Raumtemperatur; Äq., Äquivalent;
  • Beispiel 1
  • Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(naphthalin-1-ylmethyl)-amid] (1a)
  • 1,9 g Thiophen-2,5-dicarbonsäuremonomethylester und 1,2 ml N-Methylmorpholin werden in 20 ml CH2Cl2 bei –10 °C gelöst. Zu dieser Lösung werden 1,5 ml Isobutylchlorformiat gegeben. Nach 10 min Rühren werden 1,7 ml 1-(Aminomethyl)-naphthalin in 5 ml CH2Cl2 zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt das Reaktionsgemisch RT erreichen. Nach 90 min werden 10 ml Wasser und 10 ml 2N HCl zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 4,4 g rohrer 5-[(Naphthalin-1-ylmethyl)-carbamoyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (1 b) erhalten, der durch Umkristallisation aus Ethylacetat, Petrolether gereinigt wird, wobei sich eine Ausbeute von 58 % ergibt, Schmp. 125 °C.
  • Zu einer Lösung von 550 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 8 ml MeOH werden 2/3 einer Lösung von 275 mg Natrium in 8 ml MeOH gegeben. Zu dieser wird eine Lösung von 1,30 g 5-[(Naphthalin-1-ylmethyl)-carbamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester (1 b) in 30 ml MeOH gegeben, gefolgt von der restlichen Natriummethylatlösung. Nach Rühren für 4 h bei RT wird das Lösungsmittel verdampft. 20 ml Wasser werden zugegeben, angesäuert mit 4 ml 50%-iger Essigsäure und das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt. Nach Verreiben mit THF werden 0,76 g Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(naphthalin-1-ylmethyl)-amid] (1a) als ein weißes Pulver, Schmp. 170 °C, erhalten.
  • Beispiel 2
  • Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(4-trifluormethylbenzylamid) (2a)
  • 2a wird aus Thiophen-2,5-dicarbonsäuremonomethylester auf eine analoge Art hergestellt wie die zur Herstellung von 1a, Beispiel 1, beschriebene. Der letzte Schritt ergibt 40 % Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(4-Trifluormethylbenzylamid) (2a), Schmp. 172-174 °C.
  • Beispiel 4
  • Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-chlorbenzylamid)-5-hydroxyamid (4a)
  • 9,0 g Thiophen-2,5-dicarbonsäuremonomethylester werden in 30 ml Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt bis die Gasentwicklung aufgeklungen ist. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird langsam zu einer Lösung von 10,3 g 3-Chlorbenzylamin und 20 g Triethylamin in 180 ml CH2Cl2 bei 0 °C gegeben. Nach 15 min wird das Kühlbad entfernt und man lässt das Reaktionsgemisch RT erreichen. Nach 2 h wird mit Wasser gequencht, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Rohprodukt ergibt. Dieses wird durch Umkristallisation aus Diethylether/Heptan gereinigt, wobei sich 13,9 g (93 %) roher 5-[(3-Chlorbenzyl)-carbamoyl]-tiophen-2-carbonsäuremethylester (4b), Schmp. 91-93 °C, ergeben. Zu einer Lösung von 2,9 g Hydroxylaminhydrochlorid in 45 ml MeOH werden 25 ml einer Lösung von 1,4 g Natrium in 40 ml MeOH gegeben. Hierzu wird eine Lösung von 6,4 g Ester 4b in 30 ml MeOH gegeben, gefolgt von den restlichen 15 ml der Natriummethylatlösung. Nach Rühren für 3 h bei RT wird die Lösung mit 1 N HCl angesäuert und etwas Ethylacetat zugegeben. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-chlorbenzylamid)-5-hydroxyamid (4a) präzipitiert als ein weißer Feststoff; 4,7 g, 73 %, Schmp. 183 °C.
  • Beispiel 5
  • Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,5-dimethylbenzylamid)-5-hydroxyamid (5a)
  • 5a wird hergestellt aus Thiophen-2,5-dicarbonsäuremonomethylester auf eine analoge Art, wie diejenige, die zur Herstellung von 4a, Beispiel 4, beschrieben ist. MS (APCI): 305,3 (M+1).
  • Beispiel 6
  • Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hexylamid-5-hydroxyamid (6a)
  • 6a wird aus Thiophen-2,5-dicarbonsäuremonomethylester auf eine analoge Art hergestellt, wie diejenige, die zur Herstellung von 4a, Beispiel 4, beschrieben ist, Schmp. 171-173 °C.
  • Beispiel 7
  • Thiophen-2,4-dicarbonsäure-2-(3,5-dimethylbenzylamid)-4-hydroxyamid (7a)
  • 0,5 g 2-Carboxythiophen-4-carbonsäureethylester (Janda, M., et al., Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297) und 0,67 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl werden in 50 ml DCM für 15 min gerührt. Dann werden 0,338 g, 3,5-Dimethylbenzylamin zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 2N HCl und Wasser extrahiert, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Isohexan verrieben und die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet, wobei sich 0,58 g (73 %) roher 5-(3,5-Dimethylbenzylcarbamoyl)-tiophen-3-carbonsäureethylester (7b) ergeben. Dieser Ester wird in die Titelverbindung übergeführt durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid, auf eine ähnliche Art, wie diejenige, die zur Umsetzung von 4b in 4a in Beispiel 4 beschrieben ist. Nach Chromatographie (Silica, Ethylacetat) wird Thiophen-2,4-dicarbonsäure-2-(3,5-dimethylbenzylamid)-4-hydroxyamid (7a) als Kristalle erhalten; 44 mg, 9 %, Schmp: 181 °C (Zersetzung).
  • Beispiel 8
  • Thiophen-2,4-dicarbonsäure-2-(3-chlorbenzylamid)-4-hydroxyamid (8a)
  • 8a wird hergestellt aus 2-Carboxythiophen-4-carbonsäureethylester, auf eine analoge Art, wie diejenige, die zur Herstellung von 7a, Beispiel 7, beschrieben ist; 163 mg, 34 %, Schmp.: 90 °C (Zersetzung).
  • Beispiel 9
  • Thiophen-2,4-dicarbonsäure-4-hydroxyamid-2-(4-trifluormethylbenzylamid) (9a)
  • 9a wird hergestellt aus 2-Carboxythiophen-2-carbonsäureethylester, auf eine analoge Art, wie diejenige, die für die Herstellung von 7a, Beispiel 7, beschrieben ist; 56 mg, 10 %, Schmp.: 174-177 °C.
  • Beispiel 10
  • Thiophen-2,4-dicarbonsäure-2-[(benzo[1,3]-dioxol-5-ylmethyl)amid]-4-hydroxyamid (10a)
  • 10a wird aus 2-Carboxythiophen-4-carbonsäureethylester auf eine analoge Art hergestellt, wie diejenige, die zur Herstellung von 7a, Beispiel 7, beschrieben ist; 16 mg, 3 %, Schmp.: 182 °C (Zersetzung).
  • Beispiel 11
  • Thiophen-2,4-dicarbonsäure-2-hexylamid-4-hydroxyamid (11a)
  • 11a wird hergestellt aus 2-Carboxythiophen-4-carbonsäureethylester, auf eine analoge Art, wie diejenige, die zur Herstellung von 7a, Beispiel 7, beschrieben ist; 92 mg, 20 %, Schmp.: 150 °C (Zersetzung).
  • Beispiel 12
  • Thiophen-2,4-dicarbonsäure-4-(3,5-dimethylbenzylamid)-2-hydroxyamid (12a)
  • 5,0 g 2-Carboxythiophen-4-carbonsäureethylester (Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295) werden gelöst in 50 ml THF und 4,5 g Thionylchlorid werden zugegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 4 h wird das Gemisch eingedampft. Das rohe Säurechlorid wird zu einer Lösung von 3,1 g O-Benzylhydroxylamin und 3,06 g Triethylamin in 80 ml DCM gegeben. Nach Rühren für 4 h wird die Lösung mit 2N HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Verreiben des Rückstands mit Isohexan/Diethylether werden glänzende Kristalle von 5-Benzyloxycarbamoylthiophen-3-carbonsäureethylester (12b) erhalten, die abfiltriert und luftgetrocknet werden; 3,5 g, 46 %. 0,46 g NaOH werden in 45 ml Ethanol und 5 ml Wasser gelöst. Der Ester 12b wird zugegeben und die Lösung wird für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wird das Ethanol verdampft und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2N HCl angesäuert und das gebildete Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, wobei sich 2,8 g (88 %) 5-Benzyloxycarbamoylthiophen-3-carbonsäure (12c) als ein Feststoff ergeben.
  • 0,4 g 5-Benzyloxycarbamoylthiophen-3-carbonsäure (12c) werden in 50 ml DCM gelöst und 0,387 g N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl werden zugegeben. Nach Rühren für 15 min werden 0,195 g 3,5-Dimethylbenzylamin zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt.
  • Die Lösung wird mit 2N HCl und Wasser extrahiert, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether/Isohexan verrieben und die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und lufgetrocknet, wobei sich 0,44 g (77 %) Thiophen-2,4-dicarbonsäure-2-(benzyloxyamid)-4-(3,5-dimethylbenzylamid) (12d) ergeben. Dieses wird in einem 1:1-Gemisch aus THF und MeOH unter Verwendung von Pd/CaSO4/C hydriert und durch präparative HPLC/MS gereinigt, wobei sich 12a ergibt: MS (APCI): 303,1 (M-1).
  • Beispiel 13
  • Auf eine analoge Art, wie in Beispiel 12 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • 1. Thiophen-2,4-dicarbonsäure-4-(3-chlorbenzylamid)-2-hydroxyamid
    • 2. Thiophen-2,4-dicarbonsäure-4-hexylamid-2-hydroxyamid
  • Beispiel 14
  • 4-{[(5-Hydroxycarbamoylthiophen-2-carbonyl)-amino]-methyl}benzoesäuremethylester
  • Auf eine ähnliche Art, wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Carboxythiophen-5-carbonsäuremethylester und Methyl-4-(aminomethyl)-benzoat als Ausgangsmaterial wird 4-{[(5-Hydroxycarbamoylthiophen-2-carbonyl)-amino]-methyl}benzoesäuremethylester hergestellt, Schmp.: 156-166 °C.
  • Beispiel 15
  • Auf eine analoge Art, wie diejenige, die in Beispiel 1 beschrieben ist, und unter Verwendung von bekannten Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind (z.B. in Standardarbeiten, wie etwa Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag", Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) werden die folgenden Verbindungen hergestellt und durch MS charakterisiert (APCI):
    • 1. 5-(4-Benzhydrylpiperazin-1-carbonyl)-thiophen-2- carbonsäurehydroxyamid
    • 2. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-benzylamid-5-hydroxyamid
    • 3. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxamid-5-[(3-methylbutyl)amid]
    • 4. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(phenethylamid)
    • 5. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-{[2-(4-methoxyphenyl) ethyl]-amid}
    • 6. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(4-fluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 7. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl)-amid]
    • 8. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2-ethoxybenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 9. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,4-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 10. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-indan-1-ylamid
    • 11. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amid]- 5-hydroxyamid
    • 12. 5-(4-Phenylpiperazin-1-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäurehydroxyamid
    • 13. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(3-isopropoxypropyl) amid]
    • 14. 5-(4-Acetylpiperazin-1-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäurehydroxyamid
    • 15. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-dibutylamid-5-hydroxyamid
    • 16. 5-(4-Benzylpiperidin-1-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäurehydroxyamid
    • 17. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(pyridin-3-ylmethyl) amid]
    • 18. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-cyclohexylamid-5-hydroxyamid
    • 19. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-cyclopropylamid-5-hydroxyamid
    • 20. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-{[2-(1-methylpyrrolidin- 2-yl)-ethyl]-amid}
    • 21. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(2-methoxybenzylamid)
    • 22. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-cyclohex-1-enylethyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 23. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-morpholin-4-yl ethyl)-amid]
    • 24. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-methylsulfanylethyl)- amid]
    • 25. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(tetrahydrofuran-2- ylmethyl)-amid]
    • 26. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-phenylamid
    • 27. 5-(Morpholin-4-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäurehydroxyamid
    • 28. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(4-methoxyphenyl) amid]
    • 29. 5-(Pyrrolidin-1-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäurehydroxyamid
    • 30. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(4-benzyloxyphenyl)-amid]-5- hydoxyamid
    • 31. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-hydroxyamid
    • 32. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(4-iodphenyl)-amid]
    • 33. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3-ethylphenyl)-amid]-5-hydroxyamid
    • 34. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(4-ethylphenyl)-amid]-5-hydroxyamid
    • 35. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3-chlorphenyl)-amid]-5-hydroxyamid
    • 36. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(3-iodphenyl)-amid]
    • 37. 5-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-carbonyl)-thiophen-2- carbonsäurehydroxyamid
    • 38. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(3-morpholin-4- ylpropyl)-amid]
    • 39. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-pentylamid
    • 40. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-diethylaminoethyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 41. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-heptylamid-5-hydroxyamid
    • 42. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(isobutylamid)
    • 43. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydoxyamid-5-nonylamid
    • 44. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydoxyamid-5-[(1-phenylethyl)-amid]
    • 45. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid-5- hydroxyamid
    • 46. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[2-(5-nitropyridin-2- ylamino)-ethyl]-amid
    • 47. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(3-methylbenzylamid)
    • 48. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-p-tolylethyl)-amid]
    • 49. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[3-(2-oxo-pyrolidin-1- yl)-propyl]-amid
    • 50. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-piperidin-1-ylethyl) amid]
    • 51. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-cyclobutylamid-5-hydroxyamid
    • 52. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2-fluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 53. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-phenylpropyl)-amid]
    • 54. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,3-dimethoxybenzylamid)-5- hydroxyamid
    • 55. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 56. 4-[(5-Hydroxycarbamoylthiophen-2-carbonyl)-amino]-piperidin-1- carbonsäureethylester
    • 57. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl) amid]-5-hydroxyamid
    • 58. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3-ethoxypropyl)-amid]-5-hydroxyamid
    • 59. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3-dimethylaminopropyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 60. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[2-(2-chlorphenyl)-ethyl]-amid-5- hydroxyamid
    • 61. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(2- trifluormethylbenzylamid)
    • 62. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(3- trifluormethylbenzylamid)
    • 63. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,5-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 64. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,6-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 65. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,4-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 66. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(3-imidazol-1-ylpropyl)- amid]
    • 67. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(1-cyclohexylethyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 68. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[2-(3-chlorphenyl)-ethyl]-amid-5- hydroxyamid
    • 69. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[2-(3-fluorphenyl)-ethyl]-amid-5- hydroxyamid
    • 70. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-amid-5- hydroxyamid
    • 71. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-cyclpropylmethylamid-5-hydroxyamid
    • 72. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[2-(2-fluorphenyl)-ethyl]-amid-5- hydroxyamid
    • 73. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(4-diethylamino-1-methylbutyl)-amid]- 5-hydroxyamid
    • 74. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-pyridin-2-ylethyl) amid]
    • 75. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amid]
    • 76. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-((1-methylhexyl)amid]
    • 77. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-cycloheptylamid-5-hydroxyamid
    • 78. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-cyclopentylamid-5-hydroxyamid
    • 79. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,4-dichlorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 80. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3-diethylaminopropyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 81. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(1,5-dimethylhexyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 82. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2,2-diphenylethyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 83. 3-[(5-Hydroxycarbamoylthiophen-2-carbonyl)-amino] butansäureethylester
    • 84. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-ethylhexyl)-amid]-5-hydroxyamid
    • 85. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(4-methoxybenzylamid)
    • 86. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(4-methylbenzylamid)
    • 87. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(3-phenylpropyl)-amid]
    • 88. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-diisopropylaminoethyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 89. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[2-(4-nitrophenyl) ethyl]-amid
    • 90. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3,3-diphenylpropyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 91. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2-aminobenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 92. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(4-brombenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 93. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,5-bis-trifluormethylbenzylamid)-5- hydroxyamid
    • 94. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-brombenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 95. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-fluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 96. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(3-methoxybenzylamid)
    • 97. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2-chlor-6-fluorbenzylamid)-5- hydroxyamid
    • 98. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(4-tert-butylbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 99. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-{[2-(4-sulfamoylphenyl) ethyl]-amid}
    • 100. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-benzylsulfanylethyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 101. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-{[2-(4-hydroxyphenyl) ethyl]-amid}
    • 102. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-{[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-amid}-5- hydroxyamid
    • 103. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-{[2-(3,4-diemthoxyphenyl)-ethyl]-amid}- 5-hydroxyamid
    • 104. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-phenoxyethyl)-amid]
    • 105. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(4-phenylbutyl)-amid]
    • 106. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3,4-dimethylphenyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 107. 5-(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)-thiophen-2- carbonsäurehydroxyamid
    • 108. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 109. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(4-tert-butylphenyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 110. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(4-methoxy-2- methylphenyl)-amid]
    • 111. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(4-dimethylaminophenyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 112. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(4-phenoxyphenyl) amid]
    • 113. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-p-tolylamid
    • 114. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(4-piperidin-1- ylphenyl)-amid]
    • 115. 1-(5-Hydroxycarbamoylthiophen-2-carbonyl)-piperidin-4- carbonsäuremethylester
    • 116. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[methyl-(1- methylpiperidin-4-yl)-amid]
    • 117. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-{methyl-[2-(4- nitrophenyl)-ethyl]-amid}
    • 118. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(butylmethylamid)-5-hydroxyamid
    • 119. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-diethylamid-5-hydroxyamid
    • 120. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(4-cyclohexylphenyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 121. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[methyl-(2- methylaminoethyl)-amid]
    • 122. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[ethyl-(3-ethylaminopropyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 123. 5-[4-(2-Morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-thiophen-2- carbonsäurehydroxyamid
    • 124. 5-(4-Dimethylcarbamoylmethylpiperazin-1-carbonyl)-thiophen-2- carbonsäurehydroxyamid
    • 125. 5-[4-(2-Oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-thiophen-2- carbonsäurehydroxyamid
    • 126. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(3- trifluormethoxybenzylamid)
    • 127. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(3-phenoxybenzylamid)
    • 128. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(1-methyl-3- phenylpropyl)-amid]
    • 129. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(3-methoxypropyl) amid]
    • 130. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(4-chlorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 131. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-acetylaminoethyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 132. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(1-methylheptyl)-amid]
    • 133. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(1-methylbutyl)-amid]
    • 134. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-allylamid-5-hydroxyamid
    • 135. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(1,3-dimethylbutyl)-amid]-5- hydroxyamid
    • 136. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-propylamid
    • 137. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-sec-butylamid-5-hydroxyamid
    • 138. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-butylamid-5-hydroxyamid
    • 139. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,4-dichlorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 140. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,3-dichlorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 141. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,3-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 142. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2-chlorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 143. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,4-dimethoxybenzylamid)-5- hydroxyamid
    • 144. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,5-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid
    • 145. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-aminophenyl)-amid]-5-hydroxyamid
    • 146. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[4-(2-aminophenylcarbamoyl)- benzylamid]-5-(benzyloxyamid)
    • 147. Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[methyl-(4- trifluormethylbenzyl)-amid.
  • Beispiel 17
  • Beurteilung der Wirkungen der Verbindungen der Erfindung auf eine humane Kolonkarzinomzelllinie
  • MTT wird weit verbreitet verwendet für die quantitative Bestimmung von cytotoxischen Wirkungen oder in vitro-Chemosensitivität von Tumorzellen. Der Assay basiert auf der Spaltung des gelben Tetrazoliumsalzes MTT zu violetten Formazan-Kristallen durch metabolisch aktive Zellen. Für Details siehe Rubinstein, L.V., et al., J. Natl. Cancer Ins. 82 (1990) 1113-1118.
  • Das folgende Verfahren wurde durchgeführt: HT-29-Zellen (humane Kolonkarzinomzelllinie) wurden kultiviert in RPMI 1640, 2,5 % FCS, 2 mM Glutamin, 100 μ/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin. Für den Assay wurden die Zellen in Platten mit 384 Vertiefungen ausgesät, 900 Zellen pro Vertiefung in dem gleichen Medium. Am nächsten Tag wurden Verbindungen (10 mM gelöst in DMSO) zugegeben in verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 30 μM bis 1,5 nM. Nach 5 Tagen erfolgte der MTT-Assay im Wesentlichen entsprechend den Anleitungen der Hersteller (Zellproliferationskit 1, MTT von Roche Molecular Biochemicals). Kurz gesagt: MTT-Markierungsreagenz wurde bis zu einer Endkonzentration von 0,5 mg/ml zugegeben und für 4 h bei 37 °C, 5 CO2, inkubiert. Während dieser Inkubationszeit werden violette Formazan-Kristalle gebildet. Nach Zugabe der Solubilisierungslösung (20 % SDS in 0,02 M HCl) wurden die Platten über Nacht bei 37 °C, 5 % CO2 inkubiert. Nach sorgfältigem Mischen wurden die Platten in einem Victor 2 (Scanningspektrometer für Platten mit mehrfachen Vertiefungen (Scanning multiwell-Spektrometer), Wallac) bei 550 nm gemessen.
  • Eine Abnahme der Anzahl lebender Zellen führt zu einer Abnahme der gesamten metabolischen Aktivität in der Probe. Die Abnahme korreliert direkt mit dem Ausmaß der Violettfärbung, die aus der Solubilisierung der violetten Formazan-Kristalle resultiert. Die Bestimmung von IC50 wurde unter Verwendung von XL-fit durchgeführt. Tabelle 1
    Figure 00330001
    Beispiel 18 Tablettenformulierung
    Figure 00330002
  • Verbindung 2a ist in Beispiel 2 beschrieben.
  • Verfahren:
    • 1. Mischen der Bestandteile aus Punkt 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
    • 2. Granulieren des Pulvergemischs aus Schritt 1 mit 20 % Povidone K30-Lösung (Punkt 4).
    • 3. Trocknen des Granulats aus Schritt 2 bei 50 °C.
    • 4. Führen des Granulats aus Schritt 3 durch eine geeignete Mahlausstattung.
    • 5. Zugeben des Produkts aus Punkt 5 zu dem Granulierungsschritt 4 und Mischen für 3 Minuten.
    • 6. Komprimieren des Granulats aus Schritt 5 in einer geeigneten Presse.
  • Liste der Referenzen
    • Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5. Ausgabe, Lippincott-Raven Publishers 1997
    • Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und XV/2 Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495
    • Marks, P.M., et al., J. Natl. Cancer Ins. 92 (2000) 1210-1216
    • Janda, M., et al., Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297
    • Rubinstein, L.V., et al., J. Natl. Cancer Ins. 82 (1990) 1113-1118
    • US 2,680,731
    • US 5, 369,108
    • WO 98/55449
    • Holba, V., et al., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448

Claims (8)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00350001
    worin
    Figure 00350002
    einen Thiophenring bedeutet, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, oder einer (1-4C)Alkanoylamino-, einer (1-3C)Alkylendioxygruppe oder einer Acylgruppe, und worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und bedeuten: ein Wasserstoffatom; eine verzweigte oder unverzweigte (1-14C)Alkylgruppe, die unsubsituiert oder substituiert sein kann mit 1 oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Nitro-, Aminogruppe, oder mit einer carbocyclischen Gruppe oder mit einer heterocyclischen Gruppe, und worin bei einer Kettenlänge von größer als 2 Atomen ein oder mehrere nicht benachbarte Atome ersetzt sein können durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, und worin 2 Atome miteinander verbunden sein können durch eine Doppel- oder Dreifachbindung; ein nichtaromatisches carbocyclisches Ringsystem mit 3-7 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)Alkanoylamino-, oder mit einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl, und welches annelliert sein kann mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe; eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)Alkanoylamino-, Carboxyl-, Carboxyalkyl oder mit einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl; ein heterocyclisches nichtaromatisches Ringsystem mit 3-7 Mitgliedern und einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, das unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)Alkanoylamino-, oder mit einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl, und welches annelliert sein kann mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe; oder ein 5- oder 6-gliedriges cyclisches konjugiertes Ringsystem oder ein annelliertes bicyclisches konjugiertes Ringsystem, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, das unsubstitiuert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)Alkanoylamino-, oder mit einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl; oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-6-gliedrigen Ring bilden, der zusätzliche Heteroatome enthalten kann, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der annelliert sein kann mit einer carbocyclischen Gruppe oder einer heterocyclischen Gruppe, und welcher unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, (1-3C)Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Alkylamino-, Di[(1-4C)alkyl]amino-, (1-4C)Alkanoylamino-, oder mit einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Phenylacetyl; ihre Enantiomere, Diastereoisomere, Racemate und physiologisch verträglichen Salze davon.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
    Figure 00380001
    Thiophen ist und R1 Wasserstoff ist und R2 die obige Bedeutung hat.
  3. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin R2 Benzyl oder substituiertes Benzyl ist.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
    Figure 00380002
    Thiophen ist und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazin- oder Piperidinring bilden, der substituiert sein kann mit Acetyl, Benzhydryl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppen substituiert sein können.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(naphthalin-1-ylmethyl)amid], Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(4-trifluormethyl-benzylamid), Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-chlorbenzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,5-dimethylbenzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hexylamid-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(1,5-dimethyl-hexyl)-amid]-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(2-phenoxyethyl)-amid], Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,5-dimethyl-benzylamid)-5- hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,5-bis-trifluormethylbenzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-brombenzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(4-tertbutyl-benzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(4-trifluormethyl-benzylamid), Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-chlor-benzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(3,3-diphenyl-propyl)]-amid-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3,4-dichlor-benzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(1-phenyl-ethyl)-amid], Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(3-trifluormethyl-benzylamid), Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(1-methyl-hexyl)-amid], Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-heptylamid-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(4-phenyl-butyl)-amid], Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-benzylamid-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hexylamid-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(3-fluor-benzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,4-difluor-benzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-[(2-benzylsulfanyl-ethyl)-amid]-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(4-brom-benzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-{[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-amid}, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(4-methoxy-benzylamid), Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,3-dichlorbenzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(3-phenyl-propyl)-amid], Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,5-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2-fluorbenzylamid)-5-hydroxyamid, Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-[(naphthalin-1-ylmethyl)amid], Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-hydroxyamid-5-(3-methyl-benzylamid), Thiophen-2,5-dicarbonsäure-2-(2,6-difluorbenzylamid)-5-hydroxyamid.
  6. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III
    Figure 00400001
    worin A die hier zuvor definierte Bedeutung hat und R3 eine (1-4C)-Alkylgruppe ist, mit einem Amin der Formel HNR1 R2 in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels, worin R1 und R2 die hier zuvor definierte Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel II
    Figure 00400002
    zu ergeben, die mit Hydroxylamin in der Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird, wonach die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden.
  7. Medikamente, die als aktive Bestandteile eine Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 5 im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
  8. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments als ein Inhibitor von Zellproliferation.
DE60215652T 2001-06-15 2002-06-13 Aromatische hydroxamsäurederivate, die sich als hdac inhibitoren eignen Expired - Fee Related DE60215652T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01114496 2001-06-15
EP01114496 2001-06-15
PCT/EP2002/006488 WO2003011851A2 (en) 2001-06-15 2002-06-13 Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as hdac inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60215652D1 DE60215652D1 (de) 2006-12-07
DE60215652T2 true DE60215652T2 (de) 2007-08-23

Family

ID=8177731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60215652T Expired - Fee Related DE60215652T2 (de) 2001-06-15 2002-06-13 Aromatische hydroxamsäurederivate, die sich als hdac inhibitoren eignen

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6784173B2 (de)
EP (1) EP1401824B1 (de)
JP (1) JP4195377B2 (de)
KR (2) KR20090059172A (de)
CN (1) CN1271066C (de)
AR (1) AR036055A1 (de)
AT (1) ATE343569T1 (de)
AU (1) AU2002355626B2 (de)
BG (1) BG108450A (de)
BR (1) BR0210424A (de)
CA (1) CA2449804A1 (de)
CO (1) CO5540280A2 (de)
CZ (1) CZ200425A3 (de)
DE (1) DE60215652T2 (de)
EC (1) ECSP034896A (de)
ES (1) ES2272800T3 (de)
GT (1) GT200200121A (de)
HK (1) HK1065787A1 (de)
HR (1) HRP20031019A2 (de)
HU (1) HUP0401233A3 (de)
IL (1) IL159097A0 (de)
MA (1) MA27041A1 (de)
MX (1) MXPA03011501A (de)
NO (1) NO20035555D0 (de)
NZ (1) NZ529874A (de)
PA (1) PA8548001A1 (de)
PE (1) PE20030086A1 (de)
PL (1) PL366729A1 (de)
RS (1) RS98203A (de)
RU (1) RU2289580C2 (de)
SK (1) SK172004A3 (de)
WO (1) WO2003011851A2 (de)
ZA (1) ZA200309260B (de)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
EP1485348B1 (de) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
ATE399012T1 (de) * 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
TW200424174A (en) * 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
US7208491B2 (en) * 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) * 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
CA2542096A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Aton Pharma, Inc. Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7217723B2 (en) 2004-02-02 2007-05-15 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compound having oxime group
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
AR047894A1 (es) * 2004-02-25 2006-03-01 Wyeth Corp Derivados de tiofeno como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1b (ptpasa 1b); metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ptpasa 1b
CA2566515A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
CA2566525A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7638553B2 (en) 2004-06-14 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1781639B1 (de) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituierte indolylalkylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
KR100620488B1 (ko) 2004-08-13 2006-09-08 연세대학교 산학협력단 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법
US7642275B2 (en) * 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
JP2008536925A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP1896436A2 (de) * 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Inhibitoren der histondeacetylase
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
EP1963262A2 (de) * 2005-12-15 2008-09-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamidderivate mit antibakterieller wirkung
EP1976835A2 (de) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histondeacetylase-inhibitoren
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
WO2009045385A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck & Co., Inc. N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and n-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP2330894B8 (de) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Zusammensetzungen mit 6-aminohexansäurederivaten als hdac-hemmer
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
DK2680694T3 (en) 2011-02-28 2019-03-25 Biomarin Pharm Inc HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2014228344C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
EP2826769A1 (de) 2013-07-18 2015-01-21 Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) Verbindungen zur Behandlung und/oder Vorbeugung parasitärer Erkrankungen und Verfahren zu deren Herstellung
KR101536050B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-13 충북대학교 산학협력단 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
EP3769757A3 (de) * 2013-10-18 2021-10-06 The General Hospital Corporation Bildgebung von histondeacetylasen mit einem radiotracer mittels positronenemissionstomografie
MX2016011833A (es) 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2019185413A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Basf Se Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives
WO2024123700A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 The General Hospital Corporation Histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825554A (en) * 1969-06-13 1974-07-23 Atlantic Richfield Co Method for preparing cyclic nitrile carbonates
JPS54148743A (en) * 1978-05-12 1979-11-21 Asahi Chem Ind Co Ltd Production of methoclopramide
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
US6541661B1 (en) 1999-11-23 2003-04-01 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
BR0210424A (pt) 2004-08-17
PL366729A1 (en) 2005-02-07
WO2003011851A3 (en) 2003-09-18
ES2272800T3 (es) 2007-05-01
ZA200309260B (en) 2005-02-28
EP1401824B1 (de) 2006-10-25
IL159097A0 (en) 2004-05-12
KR20040018270A (ko) 2004-03-02
EP1401824A2 (de) 2004-03-31
MA27041A1 (fr) 2004-12-20
US20040214862A1 (en) 2004-10-28
WO2003011851A2 (en) 2003-02-13
NO20035555D0 (no) 2003-12-12
HK1065787A1 (en) 2005-03-04
AR036055A1 (es) 2004-08-04
NZ529874A (en) 2004-12-24
CN1271066C (zh) 2006-08-23
AU2002355626B2 (en) 2008-09-25
PA8548001A1 (es) 2003-01-24
JP4195377B2 (ja) 2008-12-10
HUP0401233A2 (hu) 2004-10-28
HUP0401233A3 (en) 2007-05-29
ATE343569T1 (de) 2006-11-15
RU2003137578A (ru) 2005-05-20
CA2449804A1 (en) 2003-02-13
CO5540280A2 (es) 2005-07-29
RS98203A (en) 2007-02-05
MXPA03011501A (es) 2004-03-09
ECSP034896A (es) 2004-01-28
CN1516697A (zh) 2004-07-28
US20030013757A1 (en) 2003-01-16
US6784173B2 (en) 2004-08-31
KR20090059172A (ko) 2009-06-10
JP2005502641A (ja) 2005-01-27
CZ200425A3 (cs) 2004-04-14
SK172004A3 (en) 2004-07-07
PE20030086A1 (es) 2003-02-08
BG108450A (en) 2005-01-31
DE60215652D1 (de) 2006-12-07
GT200200121A (es) 2003-06-19
RU2289580C2 (ru) 2006-12-20
KR100910958B1 (ko) 2009-08-05
HRP20031019A2 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60215652T2 (de) Aromatische hydroxamsäurederivate, die sich als hdac inhibitoren eignen
DE69726876T2 (de) Anthranilsäure-derivate als modulatoren der multidrug resistenz.
AU2002355626A1 (en) Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors
DE69835688T2 (de) Substituierte anilide
EP1119557B1 (de) Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
DE60206616T2 (de) Trizyclische alkylhydroxamate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren der zellproliferation
DE60014588T2 (de) Thioamidderivate
DE69833073T2 (de) CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
DE69736441T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
DE60205454T2 (de) Tricyclische laktam- und sultamderivate und deren verwendung als inhibitoren der histondeacetylase
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
DE69921351T2 (de) 4-Aroyl-Piperidin-CCR-3 Rezeptorantagonisten III
DE69815307T2 (de) Cyclische thio-substituierte acylaminosäureamid-derivate
DE60126978T2 (de) Inhibitoren von serin proteasen
AU2003241453A1 (en) Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
HRP20030451A2 (en) Tetralone derivatives as antitumor agents
DE60007745T2 (de) Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
EP0374756A2 (de) Stickstoffhaltige Ringverbindungen
EP0157267B1 (de) Substituierte Benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP1519726B1 (de) Heteroarencarboxamide zur verwendung als dopamin-d3 liganden zur behandlung von zns-erkrankungen
DE69626009T2 (de) Pyrrolidinylhydroxamsäuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE69618050T2 (de) Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung
WO2002042257A1 (de) Substituierte cyclohexanderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
EP1432686B1 (de) Tetrahydroisochinoline, ihre herstellung und verwendung als schmerzmittel
DE102011104267A1 (de) Verbindungen als PPAR beta/delta Inhibitoren für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee