DE69726876T2

DE69726876T2 - Anthranilsäure-derivate als modulatoren der multidrug resistenz.

Info

Publication number: DE69726876T2
Application number: DE69726876T
Authority: DE
Inventors: Hamish Slouth RYDER; Philip Anthony Slough ASHWORTH; John Michael ROE; Elizabeth Julie BRUMWELL; Sukhjit Hunjan; Adrian John Slough FOLKES; Jason Terry Slough SANDERSON; Susannah Slough WILLIAMS; Levi Michael Slough MAXIMEN
Original assignee: Xenova Ltd
Current assignee: Xenova Ltd
Priority date: 1996-10-18
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2017-10-18
Also published as: CZ298209B6; ES2210586T3; AU4633997A; JP2001502683A; WO1998017648A1; ATE256663T1; DK0934276T3; EP0934276B1; JP4340741B2; AU741922B2; PL191150B1; US6218393B1; PL332725A1; CA2268403A1; CA2268403C; GB9908193D0; BG103327A; ID21696A; EP0934276A1; HK1019330A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die sich als Modulatoren der Multidrug-Resistenz (MDR), insbesondere der durch die Überproduktion von P-Glycoprotein (P-gp) verursachten MDR, eignen, sowie die Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Die Resistenz von Tumoren gegenüber einer Behandlung mit bestimmten zytotoxischen Mitteln stellt ein Hindernis bei der erfolgreichen chemotherapeutischen Behandlung von Krebspatienten dar. Ein Tumor kann gegenüber einem zytotoxischen Mittel, das bei einer vorherigen Behandlung verwendet worden ist, resistent werden. Ein Tumor kann auch von Natur aus Resistenz oder Kreuzresistenz gegenüber einem zytotoxischen Mittel, dem er vorher nicht ausgesetzt war, zeigen, wobei dieses Mittel in Bezug auf Struktur und Wirkungsmechanismus in keiner Beziehung zu irgendwelchen Mitteln, die bei früheren Behandlungen des Tumors verwendet worden sind, steht.
In analoger Weise können bestimmte Pathogene gegenüber pharmazeutischen Mitteln, die bei früheren Behandlungen der Krankheiten oder Störungen, zu denen diese Pathogene führen, resistent werden. Pathogene können auch eine naturgegebene Resistenz oder Kreuzresistenz gegenüber pharmazeutischen Mitteln, denen sie vorher noch nicht ausgesetzt worden sind, zeigen. Zu Beispielen für diesen Effekt gehören Multidrug-resistente Formen von Malaria, Tuberkulose, Leishmaniase und Amöbendysenterie. Diese Erscheinungen werden kollektiv als Multidrug-Resistenz (MDR) bezeichnet.
Die häufigste Form von MDR wird durch eine in der Zellmembran ablaufende Überproduktion von P-gp verursacht, einem Protein, das dazu befähigt ist, die Anreicherung von Arzneistoffen in Zellen zu verringern, indem es diese nach außen pumpt. Von diesem Protein wurde gezeigt, dass es eine Hauptursache für Multidrug-Resistenz in Tumorzellen darstellt (W. T. Beck. Biochem. Pharmacol., Bd. 36 (1987), S. 2879–2887).
Außer in Krebszellen wurde P-Glycoprotein in zahlreichen normalen humanen Geweben einschließlich Leber, Dünndarm, Niere und Blut-Hirn-Endothel gefunden. P-gps sind in allen diesen Geweben in den sekretorischen Domänen der Zellen lokalisiert. Diese Lokalisierung lässt darauf schließen, dass P-gp möglicherweise eine Rolle bei der Begrenzung der Absorption von fremden toxischen Substanzen durch biologische Barrieren spielt.
Infolgedessen wird von P-gp-Inhibitoren neben ihrer Fähigkeit, die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber zytotoxischen Mitteln zu erhöhen, auch eine Steigerung der oralen Nettoabsorption bestimmter Arzneistoffe und eine Verbesserung des Transports von Arzneistoffen durch die Blut-Hirn-Schranke erwartet. Tatsächlich wurde gezeigt, dass eine Verabreichung von Cyclosporin, einem P-gp-Inhibitor, die intestinale Absorption von Acebutolol und Vinblastin bei Ratten um das 2,6- bzw. 2,2-fache gesteigert wird (T. Tereo et al., J. Pharm. Pharmacol., Bd. 48 (1996), S. 1083–1089), während Mäuse, denen das mdr-1a-P-gp-Gen fehlt, eine 100-fach erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem zentral neurotoxischen Pestizid Ivermectin zeigen (A. H. Schinkel et al., Cell, Bd. 77 (1994), S. 491–502). Es wurde gezeigt, dass Mäuse mit P-gp-Mangel neben erhöhten Arzneistoffkonzentrationen im Gehirn auch erhöhte Arzneistoffkonzentrationen in zahleichen Geweben und eine verringerte Arzneistoffbeseitigung aufweisen.
Nachteile von Arzneistoffen, die bisher zur Modulation von MDR verwendet wurden (als Resistenz-Modifikationsmittel oder RMAs bezeichnet) bestehen darin, dass sie häufig ein schlechtes pharmakokinetisches Profil aufweisen und/oder bei den für die MDR-Modulation erforderlichen Konzentrationen toxisch sind.
WO-94/01408 beschreibt eine Reihe von Anilid-Derivaten, die Multidrug-resistente Krebszellen gegenüber chemotherapeutischen Mitteln in Dosierungsspiegeln, bei denen die Verbindungen keine Toxizität aufweisen, sensibilisieren können. WO-96/20190 beschreibt Piperazin-2,5-dion-Derivate, die eine Aktivität als Modulatoren der Multidrug-Resistenz aufweisen. Es wurde nunmehr festgestellt, dass eine Reihe von Anthranilsäure-Derivaten als Inhibitoren von P-gp aktiv sind und daher zur Überwindung der Multidrug-Resistenz von Tumoren und Pathogenen verwendet werden können. Sie besitzen auch eine potentielle Eignung bei der Besserung von Resorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Eliminationseigenschaften bestimmter Arzneistoffe.
Erfindungsgemäß wird somit eine Verbindung bereitgestellt, bei der es sich um ein Anthranilsäure-Derivat der Formel (I) handelt:
worin
jeder der Reste R, R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für H, C₁-C₆-Alkyl, OH, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Nitro oder N(R¹⁰R¹¹) stehen, worin jeder der Reste R¹⁰ und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder R¹ und R², die an benachbarte Positionen des Rings b gebunden sind, zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden;
R³ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht.
R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist oder für -CH₂- oder -CH₂CH₂- steht, welches entweder (i) an Position 2 des Rings b gebunden ist, so dass ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger, stickstoffhaltiger Ring, der mit dem Ring b fusioniert ist, geschlossen wird, oder (ii) an die Position im Ring a neben der von X, welches eine Einfachbindung ist, gebunden ist, wodurch ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger, stickstoffhaltiger Ring entsteht, der mit dem Ring a fusioniert ist;
R⁵ für H, OH oder C₁-C₆-Alkyl steht;
X für eine Direktbindung, O, S, -S-(CH₂)_p- oder -O-(CH₂)_p- steht, worin p für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht;
R⁶ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy steht;
q gleich 0 oder 1 ist;
Ar eine ungesättigte carbocyclische oder heterocyclische Gruppe ist, wobei die ungesättigte heterocyclische Gruppe unter einer Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, Pyrazol-, Imidazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Pyridin-, Chinolin-, Chinoxalin-, Isochinolin-, Thienopyrazin-, Pyran-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Purin- und Triazingruppe ausgewählt ist und nicht-substituiert oder durch ein oder mehrere Substituenten, welche unter OH, Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, Nitro, einer Aminogruppe N(R¹⁰R¹¹) wie oben definiert, und C₁-C₆-Alkyl, welches nicht-substituiert oder durch ein Halogen substituiert ist, ausgewählt sind, substituiert ist;
jeder der Reste R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sind, für H, C₁-C₆-Alkyl, welches nicht-substituiert oder durch 1, 2 oder 3 Halogenatome substituiert ist, oder C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Phenyl, -NHOH, Nitro, eine Gruppe N(R¹⁰R¹¹), wie oben definiert, oder eine Gruppe SR¹² steht, worin R¹² für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; oder R⁷ und R⁸, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen Benzolring oder einen Methylendioxysubstituenten bilden;
R⁹ für Phenyl oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe steht, wobei die ungesättigte heterocyclische Gruppe unter einer Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, Pyrazol-, Imidazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Pyridin-, Chinolin-, Chinoxalin-, Isochinolin-, Thienopyrazin-, Pyran-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Purin- und Triazingruppe ausgewählt ist, wobei das Phenyl oder die ungesättigte heterocyclische Gruppe nicht-substituiert oder durch C₁-C₆-Alkyl, OH, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, Nitro, Acetyl, Benzoyl oder N(R¹⁰R¹¹), wie oben definiert, substituiert ist, oder zwei Substituenten auf benachbarten Ringpositionen des Phenyls oder der heterocyclischen Gruppe sich zu einem gesättigten oder ungesättigten, 6-gliedrigen Ring zusammenschließen oder eine Methylendioxygruppe bilden;
n gleich 0 oder 1 ist; und
m gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Gruppe X ist mit einer der Positionen 2 bis 6 im Ring a, die nicht durch R⁶ besetzt sind, verknüpft. Vorzugsweise ist sie mit der Position 3 oder 4 verknüpft. In einer bevorzugten Reihe von Verbindungen befindet sich R⁶ im Ring a in der Position 2 und X in der Position 3 oder 4. Wenn sich X im Ring a in der Position 3 oder 4 befindet, kann R⁶ alternativ die Position 5 besetzen. Aufgrund der freien Drehbarkeit des Rings a, ist die Position 6 gleichwertig mit der Position 2. Der Wert von m beträgt vorzugsweise 0 oder stellt eine ganze Zahl von 1 bis 3 und vorzugsweise von 1 oder 2 dar. Der Wert von q beträgt vorzugsweise 1.
Eine C₁-C₆-Alkylgruppe kann linear oder verzweigt sein. Eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist typischerweise eine C₁-C₄-Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, Ein Halogen ist F, Cl, Br oder I. Vorzugsweise handelt es sich um F, Cl oder Br. Eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch 1, 2 oder 3 Halogenatome substituiert ist, kann eine Perhalogenalkylgruppe darstellen, z. B. Trifluormethyl.
Eine C₁-C₆-Alkoxygruppe kann linear oder verzweigt sein, Typischerweise handelt es sich um eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, z. B. um Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy oder tert.-Butoxy. Die ganze Zahl m hat vorzugsweise einen Wert von 1 bis 6 und typischerweise den Wert 1, 2 oder 3.
Bei einer ungesättigten carbocyclischen Gruppe handelt es sich typischerweise um eine C₅-C₁₀-carbocyclische Gruppe, die mindestens eine ungesättigte Bindung enthält, z. B. eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, wie Phenyl oder Naphthyl.
Vorzugsweise umfasst die durch R⁹ wiedergegebene heterocyclische Gruppe mindestens ein Stickstoffatom und vorzugsweise umfasst die durch Ar wiedergegebene heterocyclische Gruppe mindestens ein Stickstoff- oder Schwefelatom.
In einer bevorzugten Reihe von Verbindungen hat n den Wert 0 und bedeutet R⁴ -CH₂CH₂-, das in der Position 2 oder 6 des Rings b gebunden ist, um zusammen mit dem Ring b eine Tetrahydroisochinolingruppe zu vervollständigen. Alternativ hat n den Wert 1 und bedeutet R⁴ -CH₂-, das in der Position 2 oder 6 des Rings b gebunden ist, um zusammen mit dem Ring b eine Tetrahydroisochinolingruppe zu vervollständigen.
In einer weiteren bevorzugten Reihe von Verbindungen hat m den Wert 1, bedeutet X eine Einfachbindung, die in der Position 3 oder 4 des Rings a gebunden ist, und bedeutet R⁴ -CH₂-, das an eine Ringposition neben der Position 3 bzw. 4 des Rings a gebunden ist, um zusammen mit dem Ring a eine Tetrahydroisochinolingruppe zu vervollständigen. Alternativ hat m den Wert 0, bedeutet X eine in der Position 3 oder 4 des Rings a gebundene Einfachbindung und bedeutet R⁴ -CH₂CH₂-, das an eine Ringposition neben der Position 3 bzw. 4 des Rings a gebunden ist, um zusammen mit dem Ring a eine Tetrahydroisochinolingruppe zu vervollständigen.
Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise einen Benzol-, Naphthalin-, Thiophen-, Thienopyrazin-, Pyridin-, Pyrazin-, Indol- oder Furanring.
Bei der Gruppe R⁹ handelt es sich vorzugsweise um eine Chinolin-, Isochinolin-, Chinoxalin-, Pyridin-, Pyrazin-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol- oder Isothiazolgruppe. Insbesondere bedeutet R9 eine Chinolin-3-yl-, Chinoxalin-2-yl-, Pyrazin-2-yl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Oxazol-4-yl- oder Thiazol-4-yl-Gruppe.
R, R¹ und R² sind vorzugsweise unabhängig voneinander unter H, OH, C₁-C₆-Alkoxy und Nitro ausgewählt oder R bedeutet H und R¹ und R², die jeweils an den Positionen 2 und 3, 3 und 4, 4 und 5 oder 5 und 6 des Rings b gebunden sind, bilden zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Gruppe.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt weist die erfindungsgemäße Anthranilsäure die folgende Formel (Ia) auf:
worin R¹¹ und R²¹, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Methoxy stehen;
R³¹ und R⁴¹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig ausgewählt sind unter H, CH₃, CF₃, F, Cl, Br, NH₂, NO₂, NHOH, Methoxy, Hydroxy und Phenyl; oder R³¹ und R⁴¹, wenn. sie an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring oder einen Methylendioxysubstituenten bilden;
R⁵¹ für 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thiophen, 3-Thiophen, 2-Indolyl oder 2-Benzofuranyl oder einen Ring einer der folgenden Formeln (II'), (III') oder (IV)' steht:
worin R⁶¹ und R⁷¹, welche gleich oder verschieden sein können, unter Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, welches linear oder verzweigt ist, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, F, Cl, Br, OR¹², NO₂, Dimethylamino, Diethylamino, Acetyl und Benzoyl ausgewählt ist, oder R⁶¹ und R⁷¹, wenn sie auf benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring oder einen Methylendioxysubstituenten bilden;
R⁸¹ und R⁹¹, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy stehen, oder R⁸¹ und R⁹¹, wenn sie auf benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, zusammen mit dem Pyridinring, an den sie gebunden sind, ein Chinolin- oder ein 5,6,7,5-Tetrahydrochinolin-Ringsystem bilden;
R¹⁰¹ und R¹¹¹ welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Propionyl stehen; oder R¹⁰¹ und R¹¹¹ wenn sie auf benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden,
R¹²¹ für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Acetyl steht;
r gleich 0 oder 1 ist; und
s gleich 1, 2 oder 3 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die ganze Zahl s hat einen Wert von 1 bis 3 und vorzugsweise den wert 1 oder 2. In einer bevorzugten Reihe von Verbindungen der Formel (Ia) hat r den Wert 1, s den Wert 2, bedeuten R¹¹ und R²¹ beide Methoxy und R⁵¹ eine 2-Chinoxalingruppe, eine 3-Chinolingruppe, eine 2-Pyrazingruppe oder eine 3-Pyridingruppe, wobei alle diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sein können.
Gemäß einem weiteren Aspekt weist die erfindungsgemäße Anthranilsäure die folgende Struktur (A) auf
worin

(a) jeder Rest R, R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, NO₂, N(R¹⁰R¹¹) Halogen oder C₂-C₆-Alkoxy steht oder R für H steht und R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden, vorausgesetzt, dass R, R¹ und R² nicht alle für H stehen; und jeder Rest R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Ar, X und m wie oben für die Formel I definiert ist; oder
(b) jeder Rest R, R¹ und R², welche gleich oder verschieden sind, für H oder OMe steht und jeder Rest R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Ar, X und m wie oben für die Formel I definiert ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt weist die erfindungsgemäße Anthranilsäure die folgende Struktur (B) auf:
worin R, R¹ bis R³, R⁵ bis R⁹, Ar und n wie oben für die Formel I definiert sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt weist die erfindungsgemäße Anthranilsäure die folgende Struktur (C) auf:
worin R, R¹ bis R³, R⁵ bis R⁹, Ar, X und m wie oben für die Formel I definiert sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt weist die erfindungsgemäße Anthranilsäure die folgende Struktur (D) auf:

worin R, R¹ bis R⁹, Ar, m und n wie oben für die Formel I definiert sind und X, welches in der Position 3 oder 4 des Rings a ist, wie in Anspruch 1 definiert ist.
In einer bevorzugten Reihe von Verbindungen der Formel (I) hat R⁴ die Bedeutung C₁-C₆-Alkyl. Vorzugsweise bedeuten R, R¹ und R² jeweils H, OH oder Methoxy.
In einem Ring a ist R⁶ an einer beliebigen der Positionen 2 bis 6 gebunden. Typischerweise ist R⁶ an der Position 2 im Ring a gebunden.
Nachstehend sind Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt:
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach einem Verfahren herstellen, das folgendes umfasst:

(a) Behandeln eines Aminobenzamids der Formel (VI)
worin Ar, R⁷ und R⁸ oben für die Formel I definiert sind und Z für die Gruppierung:
steht, worin m, n, q, R, R¹ bis R⁶ und X oben für die Formel I definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel R⁹-COOH oder einem aktivierten Derivat davon, wobei R⁹ wie oben für die Formel I definiert ist; oder
(b) Behandeln einer Verbindung der Formel XII:
worin Ar, R⁵, R⁶ bis R⁹, X, q und m oben definiert sind, mit einem Amin der Formel XX:
worin R, R¹ bis R⁴ und n wie oben definiert sind; und, falls gewünscht, Entfernen gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen, und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder, falls gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung der Formel (I).

In der Verfahrensvariante (a) ist die Carbonsäure R⁹-COOH handelsüblich oder lässt sich gemäß den Angaben im folgenden Referenzbeispiel 6A herstellen. Die Säure kann als entsprechendes Säurechlorid R⁹-COCl aktiviert werden. Dieses Produkt ist handelsüblich oder lässt sich durch Behandeln der freien Carbonsäure R⁹-COOH mit Thionylchlorid herstellen. Alternativ kann die Carbonsäure R⁹-COOH mit Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat und 1-Hydroxybenzotriazol oder mit 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid aktiviert werden.
Aminobenzamide der allgemeinen Formel VI lassen sich nach einem von drei Wegen erhalten, die nachstehend im Schema 1 dargestellt sind, wobei die einzelnen Symbole Z, R⁷, R⁸ und Ar die vorstehend definierten Bedeutungen haben. Der erste Weg umfasst die direkte Kupplung der entsprechend substituierten, handelsüblichen Anthranilsäure IV mit einem Amin der Formel IX (Stufe iii) und ist im nachstehenden Referenzbeispiel 4A ausführlich beschrieben. Das Ausgangsamin der Formel IX lässt sich gemäß den Angaben des folgenden Referenzbeispiels 1A herstellen.
Der zweite Weg umfasst die Kupplung der entsprechend substituierten, handelsüblichen Nitrobenzoesäure III und die anschließende Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe (Stufen i und ii). Diese Stufen sind ausführlich in den folgenden Referenzbeispielen 2A bzw. 3A beschrieben. Der dritte Weg umfasst 4 Stufen, die von einem handelsüblichen Aminoester VII ausgehen. Dieser Weg wird im nachstehenden Referenzbeispiel 5 ausführlich beschrieben.
Schema 1
In der Verfahrensvariante (b) handelt es sich bei den Aminen der Formel XX um bekannte Verbindungen oder um Verbindungen, die sich aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Anwendung von in der organischen Chemie üblichen Techniken herstellen lassen, z. B. gemäß den Angaben in Beispiel 3. Das als Zwischenprodukt dienende Bromid der Formel XII wird durch Behandlung der entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel XVII mit einem Bromierungsmittel hergestellt. Zu geeigneten Bromierungsmitteln gehört N-Bromsuccinimid. Die Hydroxyverbindung der Formel XVII lässt sich gemäß den Angaben in Schema 2 herstellen. Die Reaktionen von Schema 2 sind ausführlich im folgenden Referenzbeispiel 7 beschrieben.
Schema 2
Das Ausgangsaminoderivat der Formel XIII, in der P eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, wird aus dem entsprechenden geschützten Nitroderivat durch Reduktion, z. B. durch Behandlung mit H₂ in EtOH in Gegenwart von PtO₂ hergestellt. Das geschützte Nitroderivat wird seinerseits durch Behandlung des nicht-geschützten Nitroderivats mit einer Schutzgruppe, die die Gruppe P ergibt, erhalten.
Die Stufe (i) wird typischerweise durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel XIII und XIV in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, miteinander reagieren lässt. Die erhaltene Verbindung wird in der Stufe (ii) beispielsweise unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindung XIII beschriebenen Bedingungen reduziert, wodurch man das Zwischenprodukt der Formel XV erhält.
Die Stufe (iii) beinhaltet die Behandlung der Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel R⁹-COCl in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung der Formel XVI. Die letztgenannte Verbindung wird in Stufe (iv) einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Das erhaltene ungeschützte Derivat der Formel XVII wird in Stufe (v) mit einem Bromierungsmittel behandelt, wodurch man die angestrebte Verbindung der Formel XII erhält.
Verbindungen der Formel (Ia) lassen sich nach einem Verfahren herstellen, das folgendes umfasst:

(a') Behandeln eines Aminobenzamids der Formel VIII'
worin R³¹ und R⁴¹ wie oben definiert sind und gegebenenfalls geschützt sind und Z' für die Gruppierung
steht, worin r, s, R¹¹ und R²¹ wie oben definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel R⁵¹-COOH oder einem aktivierten Derivat davon, wobei R⁵¹ wie oben definiert ist; oder
(b') Behandeln einer Verbindung der Formel XII':
worin R⁵¹ wie oben definiert ist, mit einem Amin der Formel IX':
worin r, s, R¹¹ und R²¹ wie oben definiert sind, wodurch man eine Verbindung der Formel (Ia) erhält, in der R³¹ und R⁴¹ beide Wasserstoff bedeuten; oder
(c') Behandeln eines Azalactons der Formel XIII':
worin R⁵¹ wie oben definiert ist, mit einem Amin der Formel (IX')
worin r, s, R¹¹ und R²¹ wie oben definiert sind, wodurch man eine Verbindung der Formel (Ia) erhält, in der R³¹ und R⁴¹ beide Wasserstoff bedeuten; und, falls gewünscht, Entfernen gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen, und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (Ia) in eine andere Verbindung der Formel (Ia) und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (Ia) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder, falls gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung der Formel (Ia).

In der Verfahrensvariante (a') handelt es sich bei der Carbonsäure R⁵¹-COOH um eine handelsübliche Verbindung oder um eine Verbindung, die gemäß dem nachfolgenden Referenzbeispiel 6B hergestellt werden kann. Die Säure kann als entsprechendes Säurechlorid R⁵¹-COCl aktiviert werden.
Diese Verbindung kann handelsüblich sein oder lässt sich durch Behandeln der freien Carbonsäure R⁵¹-COOH mit Thionylchlorid herstellen. Alternativ kann die Carbonsäure R⁵¹-COOH mit Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat und 1-Hydroxybenzotriazol oder mit 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid aktiviert werden.
Die 2-Aminobenzamide der Formel VIII' werden nach einem von zwei Wegen hergestellt. Der erste Weg umfasst die Reduktion der entsprechenden 2-Nitrobenzamide, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines PtO₂-Katalysators. Das 2-Nitrobenzamid wird seinerseits durch Behandlung der entsprechenden 2-Nitrobenzoesäure, die gegebenenfalls aktiviert ist, mit einem Amin der Formel IX' gemäß der vorstehenden Definition hergestellt. Die Herstellung von Aminen der Formel IX' ist im nachstehenden Referenzbeispiel 1B beschrieben. Die Stufen zum Zwischenprodukt VIII' sind im nachstehenden Schema 3 erläutert. Die Stufen (i), (ii) und (iii) in diesem Schema werden in den nachstehenden Referenzbeispielen 2B, 3B bzw. 4B beschrieben. Die Stufe (iii) ist im Referenzbeispiel 4B beschrieben. Die Herstellung des Amins IX' ist im Referenzbeispiel 1B beschrieben.
In der Verfahrensvariante (b') wird das Zwischenprodukt der Formel XII' durch Hydrolyse des entsprechenden Methylesters hergestellt, der seinerseits durch Behandlung von handelsüblichem Methylanthranilat mit einem Säurechlorid in Gegenwart von Triethylamin in Dichlormethan hergestellt wird. Diese Stufen werden im nachstehenden Referenzbeispiel 6 beschrieben.
In der Verfahrensvariante (c') wird das Azalacton der Formel XIII' durch Behandeln von handelsüblicher Anthranilsäure mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R⁵¹-COCl in Pyridin oder in einem Gemisch aus Pyridin/Dichlormethan bei 0°C bei einer 3- bis 8-stündigen Behandlungszeit hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen und Salze lassen sich in die freie Verbindung überführen, wobei jeweils herkömmliche Verfahren herangezogen werden. Bei Salzen kann es sich um Mono- oder Bissalze handeln, Bissalze oder Doppelsalze lassen sich bilden, wenn in der Struktur der Verbindung der Formel (I) zweibasische Stickstoffatome vorhanden sind. Zu geeigneten Salzen gehören Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. Zu Beispielen für anorganische Säuren gehören Salzsäure, Schwefelsäure und Orthophosphorsäure. Zu Beispielen für organische Säuren gehören p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure und Bernsteinsäure. Zu Bissalzen können insbesondere Bishydrochlorid und Bismesylate gehören.
Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) lässt sich nach herkömmlichen Verfahren durchführen. Beispielsweise lässt sich eine Verbindung der Formel (2), die eine veresterte Hydroxylgruppe, wie -OCOMe, enthält, in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Hydroxylgruppe enthält, durch Hydrolyse, z. B. durch alkalische Hydrolyse, überführen. Eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Hydroxylgruppe enthält, lässt sich in eine Verbindung der Formel (I), die eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, durch Veresterung, z. B. durch Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure, Säurehalogenid oder Säureanhydrid, überführen.
Eine Verbindung, die ein Halogenatom enthält, lässt sich in eine entsprechende Verbindung, die eine Arylgruppe enthält, durch Suzuki-Kupplung umwandeln (M. Miyaura, T. Yanagi und A. Suzuki, Synth. Commun., Bd. 11 (1981), S. 513). Eine Verbindung der Formel (I), die eine Nitrogruppe enthält, lässt sich in eine Verbindung der Formel (2), die eine Aminogruppe enthält, durch Reduktion, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines PtO₂-Katalysators, umwandeln. Gleichermaßen lässt sich eine Verbindung der Formel (I), die eine Nitrogruppe enthält, in eine Verbindung der Formel (I), die eine Hydroxyaminogruppe -NHOH enthält, durch Reduktion, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines PtO₂-Katalysators unter in geeigneter Weise gesteuerten Bedingungen, umwandeln.
Krebszellen, die eine Multidrug-Resistenz aufweisen (als MDR-Zellen bezeichnet), zeigen eine Verringerung der intrazellulären Arzneistoffanreicherung, verglichen mit entsprechenden arzneistoffempfindlichen Zellen. Wie vorstehend erörtert, haben Untersuchungen unter Verwendung von in vitro-abgeleiteten MDR-Zelllinien gezeigt, dass MDR häufig mit einer verstärkten Expression eines Plasmamembran-Glycoproteins (P-gp), das arzneistoffbindende Eigenschaften aufweist, verbunden ist. Von P-gp wird angenommen, dass es als Ausflusspumpe für zahlreiche hydrophobe Verbindungen wirkt, Transfektionsstudien unter Verwendung von kloniertem P-gp haben gezeigt, dass eine Überexpression dieses Produkts Zellen den MDR-Phänotyp verleihen kann; vergl. beispielsweise Ann. Rev. Biochem., Bd. 58 (1989), S. 137–171.
Eine Hauptfunktion von P-gp in normalen Geweben besteht im Export von intrazellulären Toxinen aus der Zelle. Es gibt Anzeichen, die darauf hinweisen, dass eine Überexpression von P-gp eine klinische Rolle bei Multidrug-Resistenz spielen kann. Erhöhte Konzentrationen an P-gp-mRNA oder -Protein wurden in zahlreichen Formen von menschlichen Krebsarten (Leukämien, Lymphomen, Sarkomen und Karzinomen) nachgewiesen. Tatsächlich wurde festgestellt, dass in einigen Fällen die P-gp-Konzentrationen in Tumorbiopsien, die nach einem Rückfall nach Chemotherapie erhalten wurden, erhöht waren.
Es wurde gezeigt, dass eine Hemmung der P-gp-Funktion bei P-gp-vermittelter MDR zu einer Nettoanreicherung von Antikrebsmitteln in Zellen führt. Beispielsweise wurde von Verapamil, einem bekannten Calciumkanal-Blocker gezeigt, dass es MDR-Zellen in vitro und in vivo gegenüber Vinca-Alkaloiden sensibilisiert; Cancer Res., Bd. 41 (1981), S. 1967–1972. Der vorgeschlagene Wirkungsmechanismus beinhaltet eine Konkurrenz mit dem Antikrebsmittel um die Bindung an P-gp. Es wurden eine Reihe von strukturell nicht-verwandten, die Resistenz modifizierenden Mitteln, die aufgrund dieses Mechanismus wirken, beschrieben, z. B. Tamoxifen (Nolvadex, ICI) und verwandte Verbindungen, sowie Cyclosporin A und Derivate.
Anthranilsäurederivate der Formel 2 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon (nachstehend als "die vorliegenden Verbindungen" bezeichnet) haben bei biologischen Tests eine Aktivität als Inhibitoren von P-gp gezeigt. Sie können zur Modulation von MDR, insbesondere bei P-gp-vermittelter MDR, verwendet werden. Die Ergebnisse sind im nachstehenden Beispiel 1 aufgeführt. Als P-gp-Inhibitoren können die vorliegenden Erfindungen als Mittel zur Modifikation der Multidrug-Resistenz verwendet werden, wobei sie auch als die Resistenz modifizierende Mittel oder RMAs bezeichnet werden. Die vorliegenden Verbindungen können die Multidrug-Resistenz modulieren, z. B. verringern, oder beseitigen, insbesondere die Multidrug-Resistenz, die durch P-gp vermittelt wird.
Die vorliegenden Verbindungen können daher bei einem Verfahren zur Potenzierung der Zytotoxizität eines Mittels, das gegenüber einer Tumorzelle zytotoxisch ist, verwendet werden. Ein derartiges Verfahren umfasst beispielsweise die Verabreichung einer der vorliegenden Verbindungen an die Tumorzelle, während die Tumorzelle dem in Frage stehenden zytotoxischen Mittel ausgesetzt ist. Die therapeutische Wirkung eines chemotherapeutischen oder antineoplastischen Mittels kann somit verstärkt werden. Die Multidrug-Resistenz einer Tumorzelle gegenüber einem zytotoxischen Mittel während einer Chemotherapie kann somit verringert oder beseitigt werden.
Die vorliegenden Verbindungen können auch bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit verwendet werden, bei der das verantwortliche Pathogen Multidrug-Resistenz zeigt, insbesondere eine P-gp-vermittelte Multidrug-Resistenz, z. B. Multidrug-resistente Formen von Malaria (Plasmodium falciparum), Tuberkulose, Leishmaniase und Amöbendysenterie. Ein derartiges Verfahren umfasst beispielsweise die Verabreichung einer der vorliegenden Verbindungen mit (getrennt, gleichzeitig oder nacheinander) dem Arzneistoff, gegenüber dem das betreffende Pathogen Multidrug-Resistenz zeigt. Die therapeutische Wirkung eines Arzneistoffes, der gegen ein Multidrug-resistentes Pathogen gerichtet ist, kann somit potenziert werden.
Ein Mensch oder Tier, die als Patient einen Tumor aufweisen, können einer Behandlung der Resistenz gegenüber einem chemotherapeutischen Mittel nach einem Verfahren unterzogen werden, das die Verabreichung von einer der vorliegenden Verbindungen umfasst. Die vorliegende Verbindung wird in einer Menge verabreicht, die eine Potenzierung der Zytotoxizität des chemotherapeutischen Mittels bewirkt. Zu Beispielen für chemotherapeutische oder antineoplastische Mittel, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, gehören Vinca-Alkaloide, wie Vincristin und Vinblastin; Anthracyclin-Antibiotika, wie Daunorubicin und Doxorubicin; Mitoxantron; Actinomycin D; Taxane, z. B. Taxol; Epipodophyllotoxine, z. B. Etoposid und Plicamycin.
Die vorliegenden Verbindungen können auch in einem Verfahren zur Verstärkung der Resorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und/oder Eliminationseigenschaften eines therapeutischen Mittels verwendet werden, wobei das Verfahren die Verabreichung (getrennt, gleichzeitig oder sequenziell) einer der vorliegenden Verbindungen und des therapeutischen Mittels an den Patienten umfasst. Insbesondere kann dieses Verfahren zur Verstärkung der Penetration des therapeutischen Mittels in das Zentralnervensystem oder zur Verstärkung der oralen Resorption des therapeutischen Mittels verwendet werden.
Beispielsweise können die vorliegenden Verbindungen in einem Verfahren verwendet werden, bei dem die Abgabe der Arzneistoffe über die Blut-Hirn-Schranke hinweg erleichtert wird, sowie bei der Behandlung von AIDS und mit AIDS verwandtem Komplex. Ein humaner oder tierischer Patient, der einer derartigen Behandlung bedarf, kann nach einem Verfahren behandelt werden, das die Verabreichung einer der vorliegenden Verbindungen umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ferner eine Verbindung gemäß der vorstehenden Definition zur Verwendung als Inhibitor von P-gp bereit, Ferner stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß der vorstehenden Definition zur Verwendung als Modulator der Multidrug-Resistenz, bei der Potenzierung der Zytotoxizität eines chemotherapeutischen Mittels, bei der Potenzierung der therapeutischen Wirkung eines Arzneistoffes, der gegen ein Multidrug-resistentes Pathogen gerichtet ist, oder bei der Verstärkung der Nettoabsorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- oder Eliminationseigenschaften eines therapeutischen Mittels bereit. Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung gemäß der vorstehenden Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Inhibitor von P-gp bereit.
Die vorliegenden Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, wie oral, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen überzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral, z. B. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Die vorliegenden Verbindungen können somit durch Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Die Dosierung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, wozu das Alter, das Gewicht und der Zustand des Patienten und der Verabreichungsweg gehören. Typischerweise beträgt jedoch die für jeden Verabreichungsweg angepasste Dosierung bei alleiniger Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung an erwachsene Personen 0,001 bis 50 mg/kg und insbesondere 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Eine derartige Dosierung kann beispielsweise 1- bis 5-mal täglich durch Bolus-Infusion, Infusion über mehrere Stunden und/oder wiederholte Verabreichung gegeben werden.
Ein Anthranilsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird zur Verwendung als pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung zubereitet, die ferner einen pharmazeutisch oder tiermedizinisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Die Zusammensetzungen werden typischerweise gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch geeigneten Form verabreicht. Ein Mittel zur Verwendung als Modulator von Multidrug-Resistenz, das eine der vorliegenden Verbindungen enthält, wird somit bereitgestellt.
Die vorliegenden Verbindungen können in einer beliebigen herkömmlichen Form verabreicht werden, z. B. in folgenden Formen:
A) Oral: Beispielsweise als Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees, Pastillen, wässrige oder ölige Suspensionen, flüssige Lösungen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere. Zusammensetzungen, die für die orale Anwendung vorgesehen sind, lassen sich nach einem beliebigen, aus dem Stand der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Verfahren herstellen. Derartige Zusammensetzungen können ein oder mehr Mittel enthalten, die unter Süßungsmitteln, Aromastoffen, farbgebenden Mitteln und Konservierungsmitteln ausgewählt sind, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Zubereitungen zu erhalten.
Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Exzipientien, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Bei diesen Exzipientien kann es sich beispielsweise handeln um inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Sprengmittel, z. B. Maisstärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Magnesium- oder Calciumstearat, Stearinsäure oder Talcum; Brausegemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; und Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfat. Die Tabletten können unbeschichtet oder nach bekannten Techniken beschichtet sein, um den Zerfall und die Resorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum anhaltende Wirkung zu erzeugen. Beispielsweise kann ein Mittel zur Verlängerung der Wirkungszeit verwendet werden, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat. Derartige Zubereitungen können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Zubereitungen für die orale Verwendung können auch in Form von harten Gelatinekapseln bereitgestellt werden, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt wird, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff als solcher vorliegt oder mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist.
Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit Exzipientien, die sich zur Herstellung von wässrigen Suspensionen eignen. Bei derartigen Exzipientien handelt es sich um Suspendiermittel, z. B. um Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Gummi arabicum. Bei Dispergier- oder Netzmitteln kann es sich um natürlich vorkommende Phosphatide handeln, z. B. um Lecithin, oder um Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder um Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder um Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die sich von Fettsäuren und einem Hexit ableiten, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder um Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
Die wässrigen Suspensionen können ferner ein oder mehr Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehr farbgebende Mittel, z. B. Saccharose oder Saccharin.
Ölige Suspensionen können zubereitet werden, indem man den Wirkstoff in einem pflanzlichen Öl, z. B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, z. B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol.
Süßungsmittel, z. B. die vorstehend aufgeführten Mittel, und Aromastoffe können zugesetzt werden, um eine wohlschmeckende orale Zubereitung bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden. Dispergierbare Pulver und Granulate, die sich zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Bei geeigneten Dispergier- oder Netzmitteln und Suspendiermitteln handelt es sich um die vorstehend beispielhaft aufgeführten Produkte. Zusätzliche Exzipientien, z. B. Süßungsmittel, Aromastoffe und farbgebende Mittel, können ebenfalls vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein pflanzliches Öl, z. B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder um ein Mineralöl, z. B. flüssiges Praffin, oder um Gemische davon handeln. Bei geeigneten Emulgiermitteln kann es sich handeln um natürlich vorkommende Gummen, z. B. Gummi arabicum oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojalecithin, und Ester oder partielle Ester, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser partiellen Ester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsion kann auch Süßungsmittel und Aromastoffe enthalten. Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln, z. B. Glycerin, Sorbit oder Saccharose, zubereitet werden. Insbesondere kann ein Sirup für diabetische Patienten als Trägerstoffe nur Produkte, z. B. Sorbit, die keiner Verstoffwechselung unter Bildung von Glucose unterliegen, oder die durch Verstoffwechselung nur sehr geringe Mengen an Glucose bilden, enthalten.
Derartige Zubereitungen können auch ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Aromastoffe und farbgebende Mittel enthalten.
B) Parenteral: Entweder subkutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal oder durch Infusionstechniken in Form von sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspensionen. Diese Suspension kann in bekannter Weise unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel, die vorstehend erwähnt wurden, zubereitet werden. Beim sterilen injizierbaren Präparat kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. um eine Lösung in 1,3-Butandiol, handeln.
Zu verträglichen Trägerstoffen und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Ferner werden sterile, fixierte Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedien verwendet. Zu diesem Zweck können beliebige milde fixierte Öle unter Einschluss von synthetischen Mono- oder Diglyceriden verwendet werden. Ferner finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von Injektionspräparaten.
C) Durch Inhalation: In Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäubungsgeräte.
D) Rektal: In Form von Suppositorien, die durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten, nicht reizenden Exzipiens, das bei üblichen Temperaturen fest, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und das daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffes schmilzt, hergestellt worden sind. Bei derartigen Materialien handelt es sich um Kakaobutter und Polyethylenglykole.
E) Topisch: In Form von Cremes, Salben, Gelees, Augenwässern, Lösungen oder Suspensionen.
Die täglichen Dosierungen können innerhalb breiter Grenzen variieren und werden in jedem speziellen Fall entsprechend den individuellen Bedürfnissen eingestellt. Im allgemeinen liegt bei Verabreichung an Erwachsene eine geeignete Tagesdosis im Bereich von etwa 5 bis etwa 500 mg, obgleich die Obergrenze gegebenenfalls überschritten werden kann. Die Tagesdosis kann in Form einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen verabreicht werden.
Nachstehend wird die Erfindung anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Test von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen als Modulatoren von MDR
Materialien und Methoden
Die Mäuse-Mammakarzinom-Zelllinie EMT6 und die MDR-resistente Unterlinie AR-1.0 wurden in RPMI 1640-Medium mit einem Gehalt an 10% fötalem Kälberserum und 2 mM Glutamin bei 37°C in Gegenwart von 5% CO₂ gezüchtet. Die Zellen wurden Passagen zwischen 1 in 200 und 1 in 2 000 im Fall der parentalen Zellinie und zwischen 1 in 20 und 1 in 200 im Fall der MDR-resistenten Unterlinie unterzogen, und zwar nach Trypsinierung (0,25% Trypsin, 0,2 g/Liter EDTA).
1. Test auf Arzneistoffanreicherung
AR-1.0-Zellen wurden 48 Stunden vor dem Test auf undurchsichtige Kulturplatten mit 96 Vertiefungen (Canberra Packard) überimpft. Das Testmedium enthielt ein Gemisch aus tritiertem Daunorubicin (DNR) (0,3 μCi/ml), ein zytotoxisches Mittel und unmarkiertes DNR (2 μm). Verbindungen der Formel I wurden seriell im Testmedium über einen Konzentrationsbereich von 0,508 nm bis 10 μm verdünnt. Die Zellen wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert, gewaschen und einer Bestimmung der zellassoziierten Radioaktivität unterworfen. Die Ergebnisse sind als IC₅₀-Werte für die Anreicherung ausgedrückt, wobei eine 10%-Anreicherung die Anreicherung darstellt, die in Gegenwart des bekannten RMA Verapamil bei einer Konzentration von 100 μm beobachtet wird.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle A zusammengestellt.
Tabelle A
2. Potenzierung der Doxorubicin-Toxizität

(a) Ausgewählte Verbindungen der Formel (2) wurden auf ihre Fähigkeit zur Potenzierung der Toxizität von Doxorubicin in AR-1.0-Zellen geprüft. In anfänglichen Proliferationstests wurden Verbindungen gegen eine feste Konzentration an Doxorubicin (0,34 μm), die gegenüber AR-1.0-Zellen allein nicht toxisch ist, titriert. Nach 4-tägiger Inkubation mit Doxorubicin wurde die Proliferation unter Anwendung des kolorimetrischen Sulphorhcdamin B-Tests gemessen (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., Bd. 82 (1990), S. 1107–1112). Die Ergebnisse sind in Tabelle B zusammengestellt.
(b) Zellen wurden 4 Tage unter Titration von Doxorubicin (0,263 nM –17,24 μM) in Gegenwart einer gleichbleibenden Konzentration der einzelnen Verbindungen gezüchtet. Die Vermehrung wurde quantitativ gemäß Skehen et al. (a. a. O.) bestimmt. Der IC₅₀-Wert (Konzentration, die zur Verringerung der Vermehrung auf 50% der unbehandelten Kontrollen erforderlich war) für Doxorubicin allein und für die einzelnen Verbindungen wurde abgeleitet und zur Berechnung des Potenzierungsindex (PI) herangezogen:

Die Ergebnisse sind in den Tabellen C1 und C2 aufgeführt.
Tabelle B
Tabelle C1
Tabelle C2
3. Potenzierung der Toxizität von verschiedenen zytotoxischen Mitteln
Die Potenzierungsindices einer Auswahl von Verbindungen unter Verwendung einer Vielzahl von Zelllinien und einer Vielzahl von zytotoxischen Mitteln, die von Doxorubicin abweichen, wurden gemäß der vorstehend für Doxorubicin beschriebenen Verfahrensweise gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle D zusammengestellt.
Tabelle D Potenzierungsindex bei der angegebenen RMA-Konzentration
Referenzbeispiel 1A: Herstellung von Aminen der allgemeinen Formel IX
Amine der allgemeinen Formel IX wurden gemäß den Angaben in der folgenden Tabelle 1 hergestellt.
Tabelle 1
Verfahren IX.b
Eine reduktive Aminierung von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd wurde gemäß dem Verfahren 2b(iv) durchgeführt, wodurch man das als Zwischenprodukt dienende sekundäre Amin erhielt. Alternativ lässt sich dieses Amin durch Herstellung von Veratrylamin mit Chlorameisensäuremethylester und anschließende Reduktion des Carbamats unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid herstellen. Ein Gemisch aus dem Amin (3,76 g), 4-Nitrophenethylbromid (4,78 g) und Natriumcarbonat (3,3 g) in Acetonitril (25 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen erhielt man durch Aufarbeiten in wässriger Phase ein orangefarbenes Öl (1,75 g). Die Nitrogruppe wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre über Platin IV)-dioxid als Katalysator in Ethanol reduziert. Man erhielt das Amin IX.b (1,3 g).
Verfahren IX.c
Ein Gemisch aus 4-Nitrothiophenol (1,00 g, 6,44 mmol), 1,2-Dibromethan (1,39 ml, 2,5 Äquivalente) und Kaliumcarbonat (2,22 g, 2,5 Äquivalente) in Acetonitril (15 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeiten der wässrigen Phase und fraktionierende Kristallisation erhielt man das als Zwischenprodukt dienende Bromid (0,8 g, 47%).
Ein Gemisch aus dem Bromid (336 mg, 1,28 mmol), 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (294 mg, 1,28 mmol) und Kaliumcarbonat (372 mg, 2,1 Äquivalente) wurde 3 Stunden in Acetonitril (10 ml) unter Rückfluss erwärmt. Durch Aufarbeiten der wässrigen Phase und Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man das angestrebte tertiäre Amin (236 mg, 49%). Konzentrierte Salzsäure (0,3 ml) wurde zu einer Suspension des tertiären Amins (236 mg, 0,63 mmol) in Methanol (2 ml) gegeben. Nach Zugabe von Eisen (151 mg) wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Durch Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man das Amin IX.c als kautschukartiges Produkt (195 mg, 90%).
Verfahren IX.d
Die Herstellung erfolgte analog zu Verfahren IX.c unter Verwendung von p-Nitrophenol als Ausgangsmaterial.
Die Reduktion der Nitrogruppe wurde in diesem Fall unter einer Wasserstoffatmosphäre über Platin(IV)-dioxid als Katalysator in Ethanol durchgeführt.
Verfahren IX.e
Natriumcarbonat (611 mg, 5,76 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-Methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid (1,0 g, 3,84 mmol) in Aceton/Wasser (25 ml, 4 : 1) gegeben. Das Gemisch wurde vor Zugabe von Chlorameisensäurebenzylester (0,63 ml, 4,19 mmol) auf 0°C abgekühlt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 2 Tage. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert und aufgetrennt. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Lösung wurde in EtOAc (80 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 40 ml) und sodann mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und anschließend unter Vakuum unter Bildung eines braunen Öls eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO₂; Hexan : EtOAc, 1 : 1) erhielt man das Benzylcarbamat (817 mg) in Form eines weißen Schaums.
Natriumhydrid (60%ige Dispersion; 2,10 g, 0,05 mol) und Methyliodid (27,25 ml, 0,44 mol) wurden zu einer Lösung des Benzylcarbamats (2,74 g, 8,75 mmol) in THF (100 ml) gegeben. Anschließend wurde DMSO (50 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in EtOAc (200 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Phase wurde extrahiert, mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und sodann getrocknet (MgSO₄). Man erhielt ein braunes Öl. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO₂; Hexan : EtOAc, 2 : 1) erhielt man das Dimethoxy-Zwischenprodukt (2,7 g) in Form eines gelben kristallinen Feststoffes. Die Benzylcarbamatgruppe wurde durch Lösen des Zwischenprodukts (2,7 g, 8,63 mmol) in McOH/CH₂Cl₂ (1 : 1, 270 ml) und 4-tägiges Reduzieren mit Pd/Aktivkohle (700 mg) bei atmosphärischem Druck und weitere 12 Stunden bei 40 psi abgespalten. Nach Filtration und Reduktion unter Vakuum erhielt man das gewünschte rohesekundäre Amin (1,89 g) in Form eines orangefarbenen Öls.
Das Amin wurde sodann mit 4-Nitrophenethylbromid umgesetzt und gemäß Verfahren IX.b reduziert. Man erhielt das Amin IX.e in Form eines orangefarbenen Feststoffes.
Verfahren IX.f
Ein Gemisch aus 4-Nitrophenethylamin-hydrochlorid (770 mg, 3,8 mmol), α,α'-Dibrom-o-xylol (1,00 g, 3,8 mmol) und Kaliumcarbonat (1,83 g, 13,3 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase und Flash-Chromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) erhielt man das angestrebte tertiäre Amin (297 mg, 29%).
Die Nitrogruppe wurde durch Hydrieren unter atmosphärischem Druck über Platin(IV)-dioxid als Katalysator in einem Methanol/Dichlormethan-Gemisch reduziert. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylether/Hexan) erhielt man das Amin IX.f (187 mg, 71%).
Verfahren IX.g
Ein Gemisch aus 3-Nitrophenethylalkohol (2,11 g), Methansulfonylchlorid (2,44 ml, 2,5 Äquivalente) und Triethylamin (1,76 ml, 2 Äquivalente) in Dichlormethan wurde 4,5 Stunden bei 0 °C gerührt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man das angestrebte Mesylat in Form eines gelben Feststoffes (2,27 g, 73%).
Eine Lösung des Mesylats (2,27 g,) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (2,13 g, 1 Äquivalent) und Kaliumcarbonat (3,2 g, 2,5 Äquivalente) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man das tertiäre Amin in Form eines gelben Öls (1,49 g, 47%).
Die Reduktion der Nitrogruppe wurde in diesem Fall unter einer Wasserstoffatmosphäre über Platin(IV)-dioxid als Katalysator in Ethanol und Dichlormethan durchgeführt. Man erhielt die Verbindung IX.g (1,11 g).
Verfahren IX.h
Ein Gemisch aus 4-Nitrophenol (10 g, 72 mmol), Epichlorhydrin (11,2 ml, 1,44 mmol) und Kaliumcarbonat (10 g, 72 mmol) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur in N,N-Dimethylformamid gerührt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man das als Zwischenprodukt dienende Epoxid in Form eines gebrochen weißen kristallinen Feststoffes (10,8 g, 77%).
Ein Gemisch aus dem Epoxid (1,09 g, 5,6 mmol), 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (2,1 g, 9,3 mmol) und Kaliumcarbonat (1,3 g, 9,3 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase und Reinigung durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester) erhielt man den angestrebten Alkohol in Form eines weißen Feststoffes (390 mg, 50%). Die Hydrierung der Nitrogruppe wurde gemäß Verfahren IX.b durchgeführt. Man erhielt das Amin IX.h.
Verfahren IX.i
Eine Lösung von 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure (5,0 g, 0,03 mol) und Thionylchlorid (10 ml) in Toluol (100 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht abkühlen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch reduziert und sodann mit Toluol und Hexanen azeotrop destilliert. Man erhielt das Säurechlorid (in quantitativer Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffes von niederem Schmelzpunkt.
Diazomethan (hergestellt aus N-Methyl-N-nitrosotoluol-p-Sulfonamid im Überschuss gemäß Vogel's Practical Organic Chemistry, 4. Auflg., S. 293) wurde mit NEt₃ (4 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt (Eisbad) und sodann langsam mit dem Säurechlorid in Et₂O versetzt. Nach 2 Stunden wurde Essigsäure zugegeben, bis kein N₂ mehr entwickelt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Et₂O gelöst, gewaschen (gesättigtes NH₄Cl, wässriges K₂CO₃, Kochsalzlösung), getrocknet (Na₂SO₄) und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Kristallisation im Kühlschrank wurde filtriert. Man erhielt das Diazoketon (2,03 g) in Form von blassbraunen Kristallen.
Eine Lösung des Diazoketons (2,0 g, 10,0 mmol) in EtOH (13 mmol) wurde unter Rückfluss erwärmt. Man erhielt eine braune Lösung, die sodann mit einer Lösung von Silberbenzoat (125 mg, 0,54 mmol) in NEt₃ (2 ml) versetzt wurde. Das Gemisch färbte sich schwarz und es kam zu einer N₂-Gasentwicklung. Weitere Portionen Silberbenzoat wurden zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr stattfand. Das Kochen unter Rückfluss wurde 55 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Nach Einengen unter Vakuum erhielt man eine braune Flüssigkeit. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO₂; 5% Hexan-EtOAc) erhielt man den angestrebten Ethylester (1,46 g) in Form einer gelben Flüssigkeit. Der Ethylester (1,35 g, 6,05 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst und bis zur Trübung mit Wasser (20 ml) versetzt. LiOH·H₂O (762 mg, 0,017 mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, in CH₂Cl₂ (3 × 80 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die angestrebte Säure (633 mg) in Form von orangefarbenen Kristallen.
Ein Gemisch aus der Säure (630 mg, 8,23 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (546 mg, 4,04 mmol) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (780 mg, 4,04 mmol) wurde zugegeben. Anschließend wurde Dicyclohexylcarbodiimid (667 mg, 3,23 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und in CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser und anschließend Kochsalzlösung) und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen gelben Rückstand. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO₂; Hexan/EtOAc, 1 : 1) erhielt man das angestrebte Amid (760 mg) in Form eines gebrochen weißen kristallinen Feststoffes. Die Nitrogruppe wurde unter ähnlichen Bedingungen wie bei Verfahren IX.b mit Pd/Aktivkohle (50 mg) reduziert. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Hexan : EtOAc, 1 : 1) erhielt man das als Zwischenprodukt dienende Amin (695 mg) in Form eines weißen Schaums. Das Amid (730 mg, 2,15 mmol) wurde durch Zugabe einer Lösung in Tetrahydrofuran (10 ml) zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (244 mg, 6,43 mmol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann abgekühlt, wonach vorsichtig Wasser (0,5 ml) in CH₂Cl₂ (20 ml) zugegeben wurde. Sodann wurde MgSO₄ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Man erhielt das angestrebte Amin IX.i (661 mg) in Form eines gebrochen weißen kristallinen Feststoffes.
Verfahren IX.j
Unter Verwendung von 3-Methoxy-4-nitrobenzoesäure als Ausgangsmaterial wurde das Amin IX.j nach einem analogen Verfahren wie in IX.i hergestellt.
Verfahren IX.k
Ein Gemisch aus dem Amin (336 mg, 1,61 mmol), 4-Nitrobenzylbromid (289 mg, 1,34 mmol) und Kaliumcarbonat (277 mg, 2,01 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man das angestrebte Zwischenprodukt. Sodann wurde die Nitrogruppe gemäß verfahren IX.b reduziert. Man erhielt die Verbindung IX.k in Form eines gelben Öls (380 mg).
Verfahren IX.1
Ein Gemisch aus 2-(4-Nitrophenyl)-propionsäure (5,0 g, 26 mmol) und Thionylchlorid (3,75 g, 52 mmol) wurde 2 Stunden unter Rückfluss in Toluol (30 ml) erwärmt und sodann abgekühlt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man das Säurechlorid. Das Säurechlorid (5,47 g, 26 mmol) wurde bei 0°C in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3,7 g, 24 mmol) und Triethylamin (5,4 ml, 39 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden gerührt. Nach Säure/Base-Aufarbeitung und Flash-Chromatographie (1% Methanol in Dichlormethan) erhielt man das angestrebte Amid (4,98 g, 56%).
Die Nitrogruppe wurde durch Hydrieren unter atmosphärischem Druck über Palladium-auf-Kohlenstoff reduziert. Das Amid wurde unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum angestrebten Amid IX.1 reduziert.
Verfahren IX.m
Isovanillin wurde mit Iodbutan alkyliert. Anschließend wurde eine reduktive Aminierung gemäß Verfahren 2b(iv) durchgeführt. Man erhielt das als Zwischenprodukt dienende sekundäre Amin. Durch Umsetzung dieses Amins mit 4-Nitrophenethylbromid in Acetonitril und anschließende Hydrierung der Nitrogruppe unter Hydrierung bei atmosphärischem Druck über Platin(IV)-dioxid als Katalysator erhielt man das angestrebte Amin IX.m.
Verfahren IX.n
Das Mesylat wurde aus 3-Nitrophenethylbromid gemäß Verfahren IX.g hergestellt. Ein Gemisch aus dem Mesylat (1,0 g, 4,1 mmol) und Natriumcyanid (400 mg, 8,2 mmol) wurde 7 Tage bei 90°C in Dimethylsulfoxid (25 ml) gerührt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man das angestrebte Nitril (651 mg, 91%).
Das Nitril (615 mg) wurde 5 Stunden in einer 1,5 M Natriumhydroxidlösung (25 ml) unter Rückfluss erwärmt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man die als Zwischenprodukt dienende Carbonsäure (548 mg). Dieses Produkt wurde unter Verwendung von Thionylchlorid in Toluol in das Säurechlorid umgewandelt und sodann mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin umgesetzt. Man erhielt das Amid. Das Amid und die Nitrogruppe wurden sodann auf analoge Weise wie in Verfahren IX.i reduziert. Man erhielt das Amin IX.n.
Verfahren IX.o
Ein Gemisch aus 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (3,9 g, 19,2 mmol) und 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,81 g, 15,8 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde 2 Stunden gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde gewonnen. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase und Flash-Chromatographie (1–10% Methanol in Dichlormethan) erhielt man dasangestrebte Amid in Form eines gelben Öls (3,25 g, 46%). Die Reduktion der Nitrogruppe und des Amids erfolgte analog zum Verfahren IX.i. Man erhielt das Amin IX.o in Form eines gelben Öls (1,37 g).
Verfahren IX.p
4-Nitrophenethylamin-hydrochlorid und 3,4-Dimethoxybenzaldehyd wurden 3 Stunden in Methanol mit Triethylamin gerührt. Sodann wurde Hexan zugegeben, um das angestrebte Imin auszufällen, das dann abfiltriert wurde. Das Imin wurde unter Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol zum als Zwischenprodukt dienenden sekundären Amin reduziert. Dieses Amin wurde anschließend durch 16-stündiges Erwärmen unter Rückfluss mit 2-Iodpropan und Kaliumcarbonat in Acetonitril alkyliert. Die Hydrierung der Nitrogruppe unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff unter einer Wasserstoffatmosphäre ergab das Amin IX.p in Form eines gelben kautschukartigen Produkts.
Referenzbeispiel 1B: Herstellung von Aminen der allgemeinen Formel IX'
Amine der allgemeinen Formel IX' wurden gemäß den Angaben in der folgenden Tabelle 3 hergestellt.
Tabelle 3
Herstellung von 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propylamin (IX'.d)
Ein Gemisch aus 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (5 g, 20 mmol), 3-Chlorpropionitril (1,96 g, 20 mmol) und Kaliumcarbonat (9 g, 60 mmol) in DMF (100 ml) wurde 4 Stunden auf 100 °C erwärmt. Nach Einengen unter Vakuum, Aufarbeiten und Einengen erhielt man das als Zwischenprodukt dienende Nitril in Form eines blassgelben Feststoffes (3,68 g).
Eine Lösung des als Zwischenprodukt dienenden Nitrils (600 mg, 2,44 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (280 mg, 7,32 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die Umsetzung wurde 30 Minuten durchgeführt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Umsetzung wurde durch langsame Zugabe von Wasser (0,28 ml) NaOH (2N, 0,28 ml) und Wasser (0,9 ml) gestoppt. Das Gemisch wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung IX'.d in Form eines gelben Öls (510 mg).
Referenzbeispiel 2A: Herstellung von 2-Nitrobenzamiden der allgemeinen Formel V
Ein Gemisch aus 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzoesäure (7,0 g, 0,031 mol) und Thionylchlorid (4,5 ml, 2 Äquivalente) wurde 2 Stunden in Toluol (140 ml) unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man erhielt das Säurechlorid in Form eines gelben Feststoffes (quantitative Ausbeute).
Ein Gemisch aus dem Säurechlorid (851 mg), dem Amin IX.m (1,09 g) und Triethylamin (1 Äquivalent) in Dichlormethan (18 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase und Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester) erhielt man das angestrebte 2-Nitrobenzamid V.13 in Form eines weißen Feststoffes (737 mg).
Gemäß einem analogen Syntheseweg und unter Verwendung der entsprechend substituierten Nitrobenzoesäure- oder Nitrobenzoylchlorid-Produkte und des Amins IX wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Nitroverbindungen der Formel v hergestellt.
Tabelle 4
Gemäß einer Abänderung des vorstehenden Schemas lässt sich ein 2-Nitro-5-halogenbenzamid, wie V.16 oder V.26 in eine andere Verbindung der Formel V umwandeln, indem man das Halogenid durch einen geeigneten nukleophilen Rest, z. B. ein Amin oder ein Thiol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, ersetzt.
Eine Lösung von V.16 (200 mg, 0,42 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (50 mg, 0,72 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Verbindung V.18 in Form eines gelben Feststoffes (190 mg, 89%).
Das Nitrobenzamid V.17 wurde durch 8-stündiges Erwärmen eines Gemisches von V.26 in Acetonitril mit überschüssigem Dimethylamin (40%ige wässrige Lösung) unter Rückfluss hergestellt.
Referenzbeispiel 2B: Herstellung von 2-Nitrobenzamiden der allgemeinen Formel VI' N-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-2-vitro-4-trifluormethyl-benzamid (VI'.24)
Ein Gemisch aus 2-Nitro-α,α,α-trifluor-p-toluylsäure (0,25 g, 1,06 mmol), Thionylchlorid (0,5 ml) und Toluol (5,0 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt und azeotrop mit Toluol destilliert. Man erhielt das rohe Säurechlorid. Dieses Produkt wurde zu einer Lösung des Amins IX'.b (0,28 g, 0,88 mmol) und Triethylamin (0,18 ml, 1,33 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) gegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Aufarbeiten und Verreiben mit Ether wurde die Verbindung VI'.24 in Form eines gebrochen weißen Pulvers (0,44 g) erhalten.
Unter Einhaltung eines analogen Syntheseweges und Verwendung der entsprechenden Nitrobenzoesäure V' und des Amins IX' wurden die in der folgenden Tabelle V aufgeführten Nitroverbindungen der Formel VI' hergestellt.
Tabelle 5
Referenzbeispiel 3A: Herstellung von 2-Aminobenzamiden der allgemeinen Formel V2 aus den entsprechenden Nitroverbindungen
Eine Lösung von V.12 (140 mg, 0,30 mmol) in Ethanol (5 ml) und CH₂Cl₂ (5 ml) wurde mit Stickstoff gespült. Eine Aufschlämmung von Platin(IV)-oxid (30 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei atmosphärischem Druck unter Wasserstoff gerührt, durch Celite^R filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Verbindung VI.12 in Form eines weißen Schaums (126 mg, 96%).
Nach analogen Verfahren wurden die in Tabelle 6 aufgeführten Benzamide VI hergestellt.
Tabelle 6
Alternativ kann für Verbindungen, die ein Schwefelatom enthalten, das folgende Verfahren herangezogen werden.
Konzentrierte Salzsäure (140 μl) wurde zu einer Lösung des Nitrobenzamids V.3 (147 mg, 0,30 mmol) in Methanol (2 ml) gegeben. Eisen 72 mg) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 80 °C erwärmt und sodann abgekühlt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht (gesättigte Natriumcarbonatlösung), in Essigsäureethylester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen gebrochen weißen Feststoff, der durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt wurde. Man erhielt das angestrebte 2-Aminobenzamid VI.3 (47 mg, 34%).
Anschließend wurde in einem analogen Verfahren das folgende 2-Aminobenzamid hergestellt.
Referenzbeispiel 3B: Herstellung von 2-Aminobenzamiden der allgemeinen Formel VIII' aus den entsprechenden Nitroverbindungen 2-Amino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid (VIII'.23)
Eine Lösung von VI'.23 (12 g, 0,026 mol) in Ethanol (200 ml) und CH₂Cl₂ (160 ml) wurde mit Stickstoff gespült und mit einer Aufschlämmung von Platin(IV)-oxid (240 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei atmosphärischem Druck unter Wasserstoff gerührt, durch Celite^R filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man die Verbindung VIII'.23 in Form von weißen Kristallen (9,6 g).
Nach analogen Verfahren wurden die in Tabelle 7 aufgeführten Aminobenzamide VIII' hergestellt.
Tabelle 7
Referenzbeispiel 4A: Herstellung von 2-Aminobenzamiden der allgemeinen Formel VI aus den entsprechenden Anthranilsäuren
Eine Lösung von 3-Aminopyrazin-2-carbonsäure (500 mg, 3,60 mmol), Amin IX.a (1,12 g, 3,60 mmol), N-Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (1,68 g, 3,96 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (486 mg, 3,60 mmol) und Triethylamin (501 μl, 3,60 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung in wässriger Phase und Umkristallisation aus Essigsäureethylester erhielt man die Titelverbindung VI.19 in Form eines blassgelben Feststoffes (733 mg).
Nach analoger Vorgehensweise wurden die in Tabelle 8 aufgeführten Aminobenzamide hergestellt.
Tabelle 8
Referenzbeispiel 4B: Herstellung von 2-Aminobenzamiden der allgemeinen Formel VIII' aus den entsprechenden Anthranilsäuren 2-Amino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-5-methyl-benzamid (VIII'.12)
Eine Lösung von 2-Amino-5-methylbenzoesäure (190 mg, 0,96 mmol), Amin IX'.b (300 mg, 0,96 mmol), N-Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (449 mg, 1,06 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (143 mg, 1,06 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl2 (10 ml} wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten und Flash-Chromatographie an. Kieselgel mit Methanol/Essigsäureethylester (2 : 98), erhielt man die Titelverbindung VIII'.12 in Form eines blassgelben Feststoffes (58 mg).
2-Amino-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoohinolin-2-yl)-ethyl]-4-fluorbenzamid (VIII'.07)
Eine gerührte Lösung von N-Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (238 mg, 0,56 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) wurde mit 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (80 mg, 0,52 mmol) und anschließend mit Triethylamin (0,08 ml, 0,57 mmol) und Amin IX'.a (200 mg, 0,51 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten und Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel in Methanol/Dichlormethan (5 : 95) erhielt man das Aminobenzamid VIII'.07 in Form eines gelben Feststoffes (57 mg).
In analoger Vorgehensweise wie bei den vorstehenden beiden Verbindungen wurden die in Tabelle 9 aufgeführten Aminobenzamide hergestellt.
Tabelle 9
Referenzbeispiel 5: Herstellung von 2-Aminoamiden der allgemeinen Formel VI aus dem entsprechenden 2-Aminoester VII
Eine Lösung von Methyl-3-amino-2-thiophen-carboxylat (7,56 g, 48,1 _mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (11,55 g, 52 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und _anschließend mit 4-Dimethylaminopyridin (600 mg, 4,8 mmol) versetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein kautschukartiges Produkt, das durch Flash-Chromatographie (10% Essigsäureethylester in Hexan) gereinigt wurde. Man erhielt das angestrebte tert.-Butylcarbamat (4,40 g, 36%).
Eine Lösung des tert.-Butylcarbamats (1,01 g, 3,95 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) und Methanol (8 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (316 mg, 7,9 mmol) in Wasser (4 ml) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf den pH-Wert 4 angesäuert, in Essigsäureethylester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die angestrebte Säure in Form eines weißen Feststoffes (800 mg, 83%).
Ein Gemisch aus dem Carbonsäure-Zwischenprodukt (150 mg, 0,62 mmol), N-Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (288 mg, 0,68 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (92 mg, 0,68 mmol) und IX.a (175 mg, 0,56 mmol) in trockenem Dichlormethan (8 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein gelbes kautschukartiges Produkt, das durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, Essigsäureethylester) gereinigt wurde. Man erhielt das angestrebte Amid in Form eines weißen Schaums (112 mg, 33%).
Wasserfreies Chlorwasserstoffgas wurde 10 Sekunden durch eine Suspension des Amids (202 mg, 0,38 mmol) in 1,4-Dioxan geleitet. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht (Natriumcarbonat) und in Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man das Aminoamid VI.20 in Form eines weißen Feststoffes (151 mg, 91%).
In analoger Vorgehensweise wurden die folgenden Aminoamide hergestellt.
Tabelle 10
Referenzbeispiel 6A: Herstellung von nicht-handelsüblichen Säuren der allgemeinen Formel R⁹-CO₂H i)
Eine heiße Lösung von 2-Clor-3-chinolincarboxaldehyd (500 mg, 2,61 mmol) in tert.-Butanol (7 ml) und Wasser (12 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer heißen Lösung von Kaliumpermanganat (580 mg, 3,67 mmol) in Wasser (15 ml) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren unter Rückfluss ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen. Der MnO₂-Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und tert.-Butanol gewaschen. Der pH-Wert des Filtrats wurde unter Verwendung von 2 N Salzsäurelösung auf den pH-Wert 5 eingestellt. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man erhielt die Säure in Form eines gelben Feststoffes (210 mg, 39%).
Die angestrebte Säure ließ sich alternativ durch basische Hydrolyse unter Verwendung von Natrium- oder Lithiumhydroxid aus dem entsprechenden Ester, z. B. 2-Methylthiazol-4-carbonsäure-ethylester oder 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-ethylester, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan oder Methanol, erhalten.
Referenzbeispiel 6B: Herstellung von Säuren der allgemeinen Formel R⁵¹-CO₂H (i) 4-Cyclohexyloxybenzoesäure
Kaliumcarbonat (2,26 g, 16,4 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-4-hydroxybenzoat (1,0 g, 6,6 mmol) und Cyclohexylbromid (1,62 ml, 13,1 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden auf 100°C erwärmt, abgekühlt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Aufarbeiten und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester, 5 : 1) erhielt man Methyl-4-cyclohexylbenzoat (169 mg). Dieses Produkt (162 mg, 0,69 mmol) wurde in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (10 ml) und Wasser (5 ml) gelöst und mit Lithumhydroxidmonohydrat (32 mg, 0,76 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge an Lithiumhydroxid (32 mg) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde 4 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Gemisch zu Essigsäureethylester gegeben, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (27 mg).
(ii) 6-Methoxy-3-pyridincarbonsäure
Eine Lösung von 6-Methoxy-3-pyridincarboxaldehyd (50 mg, 0,36 mmol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Comins und Killpack, J. Org. Chem., Bd. 55 (1990), S. 69–73) in tert.-Butanol (0,5 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumpermanganat (81 mg) in Wasser (1,0 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit einer gesättigten Natriumsulfitlösung versetzt, bis die Purpurfärbung verschwand. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mehrmals mit Chloroform extrahiert, wobei es allmählich mit verdünnter HCl (2 N) angesäuert wurde. Die Chloroformextrakte wurden unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (42 mg) in Form eines weißen Feststoffes.
(iii) 5-Propionylpyrazincarbonsäure
Tert.-Butylhydroperoxid (70%, 1,0 ml, 7,25 mmol) und eine Lösung von FeSO₄·7H₂O (3,02 g, 10,9 mmol) in Wasser (8 ml) wurden gleichzeitig zu einer Lösung von Methyl-2-pyrazincarboxylat (250 mg, 1,81 mmol) und Propionaldehyd (0,78 ml, 0,9 mmol) in H₂SO₄ (0,75 ml) bei 0°C gegeben. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2 Stunden. Festes Na₂S₂O₅ wurde zugegeben (bis zu einem negativen Stärke/Iodid-Test). Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nach Einengen unter Vakuum und Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel in Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85) erhielt man Methyl-5-propionyl-2-pyrazincarboxylat in Form eines blassgelben Feststoffes (106 mg). Der Methylester wurde mit LiOH (25 mg, 0,6 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) und Wasser (0,5 ml) behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit HCl (2 N) angesäuert. Nach Aufarbeiten durch Einengen der organischen Phase unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung (92 mg).
(iv) 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 3-Chinolincarbonsäure (1,73 g, 10,0 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) mit Platindioxid (200 mg) wurde bei 10–15 psi in einem Parr-Gefäß geschüttelt. Nach 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein Öl. Das Öl wurde tropfenweise zu Diethylether gegeben. Man erhielt einen weißen Feststoff, der abfiltriert und aus Essigsäureethylether/Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (770 mg).
Beispiel 2: Herstellung von Verbindungen der Formel 2 durch die Verfahrensvariante (a) Verfahren A
Ein Gemisch aus 3-Chinolincarbonsäure (500 mg, 2,89 mmol), Thionylchlorid (0,42 ml, 5,8 mmol) und Toluol (15 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt das Säurechlorid in Form eines weißen Feststoffes.
Eine Lösung des Amins VI.22 (67 mg, 0,15 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurde mit dem Säurechlorid (41 mg, 1,4 Äquivalente) versetzt, wobei eine Kühlung mit einem Eis/Wasser-Bad vorgenommen wurde. Man ließ die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie sodann 18 Stunden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (2 × 20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Feststoff, der durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigsäureethylester) gereinigt wurde. Man erhielt die Verbindung 9616 in Form eines weißen Feststoffes (39 mg, 44%).
Sofern das Säurechlorid R⁹-COCl erhältlich war, wurde es direkt bezogen. Weitere Verbindungen, die in analoger Weise hergestellt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 11 aufgeführt.
Verfahren B
Eine Lösung von Amin VI.7 (165 mg), 5-Methylpyrazincarbonsäure (63 mg, 1,2 Äquivalente), Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimidmethyl-p-toluolsulfonat (162 mg, 1,0 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (51 mg, 1,0 Äquivalente) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Feststoff, der durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigsäureethylester) gereinigt wurde. Man erhielt die Verbindung 9653 in Form eines weißen Feststoffes (31 mg).
Weitere Verbindungen, die in analoger Weise hergestellt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 11 aufgeführt.
Verfahren C
Eine Lösung vor 6-Methylnicotinsäure (21 mg, 0,15 mmol) und dem Amin VI.22 (50 mg, 0,11 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurde mit 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (41 mg, 0,15 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde eine gesättigte Natriumcarbonatlösung (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2-mal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) erhielt man die Verbindung 9617 (11 mg, 18%) in Form eines weißen Feststoffes.
Weitere Verbindungen, die in analoger Weise hergestellt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle 11
Referenzbeispiel 7: Herstellung des als Zwischenprodukt verwendeten Bromids der Formel XII
Ein Bromid der Formel XIIa wurde auf folgende Weise hergestellt:
Eine eiskalte Lösung von 7a,4-Nitrophenylethylalkohol (5,0 g, 29,9 mmol) und Imidazol (2,25 g, 32,9 mmol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde mit Dimethylhexylsilylchlorid (6,5 ml, 33,2 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Et₂O (200 ml) verdünnt. Die Etherlösung wurde mit Wasser (200 ml), 2 N HCl, (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man die Verbindung 7b (10 g) in Form einer gelben Flüssigkeit.
7a
Eine Lösung von 7b (10 g, 32,6 mmol) in EtOH (250 ml) wurde mit PtO₂ (400 mg) versetzt, wonach H₂-Gas eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage heftig gerührt und durch Celite filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man die Verbindung 7c (9,88 g) in Form einer gelben Flüssigkeit.
7d
Eine kalte (0°C) Lösung von 7d (8,78 g, 31,75 mmol) und 2-Nitrobenzoylchlorid (7,1 g, 38,11 mmol) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurde mit NEt₃ (6,6 ml, 47,64 mmol) versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (40 ml) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mit CH₂Cl₂ (2 × 40 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man einen braunen, teerartigen Feststoff. Dieser Feststoff wurde 2 Stunden in Hexan gerührt. Man erhielt einen weißen Feststoff, der abfiltriert, in CH₂Cl₂ gelöst und durch eine Schicht von Flash-Kieselgel filtriert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man die Verbindung 7d (6 g) in Form eines weißen Feststoffes.
7e
Die Verbindung 7d (5,0 g, 11,7 mmol) wurde gemäß den vorstehenden Angaben für die Reduktion von 7c unter Verwendung von EtOH (100 ml) und PtO₂ (200 mg) reduziert. Die Verbindung 7e (4,42 g) wurde in Form eines pfirsichfarbenen Feststoffes erhalten.
7f
Eine Lösung von 7e (4,75 g, 11,9 mmol) und 3-Chinolincarbonylchlorid (2,7 g, 14,3 mmol) in CH₂Cl₂ (70 ml) wurde mit NEt₃ (2,5 ml, 17,9 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in eine verdünnte Natriumcarbonatlösung (70 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man die Verbindung 7f (4,9 g) in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
7g
Eine Lösung von 7f (4,78 g, 8,64 mmol) in THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 19,2 ml, 17,28 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 4 Tage gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc(100 ml) gelöst und zur Fällung mit einer ausreichenden Wassermenge versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und sodann mit Et₂O gewaschen. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert und unter Vakuumgetrocknet. Man erhielt die Verbindung 7g (3 g) in Form eines cremefarbenen Feststoffes.
XIIa
Eine Lösung von 7g (3,0 g, 7,29 mmol) und Triphenylphosphin (3,8 g, 14,58 mmol) in DMF (25 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (2,6 g, 14,58 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden auf 50°C erwärmt, sodann abgekühlt und mit MeOH (5 ml) versetzt. Nach 5 Minuten wurde Et₂O bis zur Fällung zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Et₂O gewaschen. Der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Verbindung 12a (2,13 g) in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
Beispiel 3: Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach der Verfahrensvariante (b) Schema 3
Ein Gemisch aus 3a (i) (68 mg, 0,35 mmol), d. h. einer Verbindung der Formel XX, die auf die nachstehende Weise hergestellt worden war, XIIa (166 mg, 0,35 mmol), Kaliumcarbonat (72 mg, 0,52 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (0,1 Äquivalent) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein braunes kautschukartiges Produkt. Durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigsäureethylester) und Umkristallisation (Methanol/Dichlormethan) erhielt man die Verbindung 9630 in Form eines weißen Feststoffes (43 mg, 21%).
Unter Anwendung eines analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt.
Verfahren 3a(i)
Eine Lösung von Triethylamin (7,2 ml, 0,052 mol) und Homoveratrylamin (1,92 ml, 0,011 mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit einer Lösung von Chlorameisensäuremethylester (8 ml, 0,103 mol) in Dichlormethan (50 ml) versetzt und auf –78°C gekühlt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Anschließend wurde es in eine gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, in Dichlormethan extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie (1% Methanol in Essigsäureethylester) gereinigt wurde. Man erhielt das Methylcarbamat (2,06 g, 78%).
Eine Lösung des Methylcarbamats (2,0 g, 8,37 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,59 g, 41,9 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben und auf 0°C gekühlt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (2,2 ml), sodann mit 2 N Natriumhydroxidlösung, weiterem Wasser (2,2 ml) und Magnesiumsulfat versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Verbindung 3a(i) in Form eines gelben Öls (1,61 g, 99%).
Verfahren 3a(ii)
Ein Gemisch aus 3,4-Dimethylbenzoesäure (3,5 g, 23,33 mmol) und Thionylchlorid (3,5 ml, 46,7 mmol) wurde 2 Stunden in Toluol erwärmt und sodann abgekühlt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man das rohe Säurechlorid in Form eines Öls. Dieses Produkt wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und unter Kühlung mit Eis mit einer 40%igen Lösung von Methylamin in Wasser (18 ml, 10 Äquivalente) versetzt. Nach 48-stündigem Rühren erhielt man durch Aufarbeiten in wässriger Phase einen gelben Feststoff, der durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt wurde. Man erhielt das angestrebte Amid in Form eines weißen Feststoffes (1,84 g, 49%).
Eine Lösung des Amids (1,00 g, 6,13 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (698 mg, 2 Äquivalente) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen und Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man ein blasses Öl, das durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, Essigsäureethylester) gereinigt wurde. Man erhielt die Verbindung 3a(ii) in Form eines farblosen Öls (175 mg, 19%).
Verfahren 3a (iii)
Auf 0°C abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure (80 ml) wurde tropfenweise mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (20,2 ml, 161 mmol) versetzt. Kaliumnitrat (17,5 g, 173 mmol) wurde vorsichtig portionsweise zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht, in Chloroform extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein braunes Öl. Diese Öl wurde in Ethanol (120 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt das Hydrochloridsalz von 3a(iii) (11,2 g, 33%).
Verfahren 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xiii) und 3a(xiv)
Die Amine 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xiii) und 3a(xiv) wurden alle durch reduktive Aminierung aus dem entsprechenden aromatischen Aldehyd hergestellt. Dabei wurde der Aldehyd mit einem Amin, wie Methylamin, Ethylamin oder Butylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Toluol, umgesetzt. Das erhaltene Imin wurde durch Hydrierung über Platin(IV)-dioxid als Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, oder unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum angestrebten Amin reduziert.
Verfahrer 3a(v)
Ein Gemisch aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (1,00 g, 6,57 mmol), 2-Iodpropan (0,79 ml, 1,2 Äquivalente) und Kaliumcarbonat (1,09 g, 1,2 Äquivalente) wurde 5 Stunden in Acetonitril unter Rückfluss erwärmt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man den angestrebten Aldehyd als Zwischenprodukt. Durch reduktive Aminierung gemäß Verfahren 3a(iv) erhielt man das angestrebte Amin 3a(v). Die Amine 3a(viii) und 3a(xi) wurden nach einem analogen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden handelsüblichen Aldehyds und durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie 1-Iodbutan oder 2-Iodpropan, und anschließende reduktive Aminierung zum angestrebten Amin hergestellt.
Verfahren 3a(xv)
Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (5,0 g, 22 mmol) in einem überschüssigen Gemisch aus 48 Bromwasserstoffsäure (80 ml) und 50% hypophosphoriger Säure (0,4 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol und Ether gewaschen. Man erhielt die angestrebte dihydroxylierte Verbindung in Form eines weißen Feststoffes (4,75 g, 88%). Eine Lösung dieses Materials (4,75 g) in einem 4 : 1-Gemisch aus Aceton/Wasser wurde mit Natriumcarbonat (3,07 g) versetzt. Sodann wurde das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt. Anschließend wurde Chlorameisensäurebenzylester (3,06 ml) zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde gewonnen und in wässriger Phase aufgearbeitet. Nach Flash-Chromatographie (Hexan/Essigsäureethylester) und Verreiben mit Ether erhielt man das Benzylcarbamat (3,6 g, 62%).
Eine Lösung des Benzylcarbamats (1 g, 3,34 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde mit Dibrommethan (0,28 ml, 3,99 mmol) und Kaliumcarbonat (2,75 g, 19,7 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen und Filtrieren wurde das Filtrat gewonnen. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase und Flash-Chromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 5 : 1) erhielt man das angestrebte 1,3-Dioxolan (669 mg, 64%).
Durch Hydrieren unter atmosphärischem Druck über Palladium-auf-Kohlenstoff in einem Gemisch aus Methanol/Dichlormethan wurde das Benzylcarbamat gespalten. Man erhielt das angestrebte Amin 3a(xv). Verfahren 3a(xvi)
Eine Lösung des als Zwischenprodukt dienenden Benzylcarbamats (vorstehend hergestellt) (500 mg, 1,67 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 385 mg, 10,03 mmol), Iodethan (6,6 ml, 83,6 mmol) und Dimethylsulfoxid (5 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase und 2-maliger Flash-Chromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 5 : 1) erhielt man ein gelbes Öl (549 mg, 92%). Das Benzylcarbamat wurde auf die vorstehende Weise zur Bildung des Amins 3a(xvi) gespalten.
Beispiel 4: Herstellung von Verbindungen der Formel Ia durch Kuppeln eines Amins der Formel VIII' mit einer aktivierten Säure der Formel R⁵¹CO₂H (Verfahrensvariante (a')) Verfahren A Chinolin-3-carbonsäure-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid
Ein Gemisch aus 3-Chinolincarbonsäure (4,0 g, 0,023 mol), Thionylchlorid (3,4 ml, 0,046 mol) und Toluol (100 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt, unter Vakuum eingeengt und in Hexanen verrieben. Man erhielt das rohe Säurechlorid (4,15 g) in Form eines weißen Feststoffes. Eine Suspension des Säurechlorids (2,64 g, 14,0 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wurde unter Kühlung mit einem Eis/Wasser-Bad mit dem Amin VIII.23 (4,0 g, 9,3 mmol) versetzt. Man ließ die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie eine weitere Stunde. Nach Zugabe von verdünnter Kaliumcarbonatlösung (100 ml) wurde das Gemisch 3-mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Sodann wurde ein gleiches Volumen an Diethylether zugegeben.
Das Gemisch wurde zur Kristallisation stehen gelassen. Man erhielt die Verbindung 9544 in Form eines weißen Feststoffes (5,4 g).
Weitere, in analoger Weise hergestellte Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Sofern das Säurechlorid der Formel R⁵¹-COCl erhältlich war, wurde es direkt bezogen.
Verfahren B Furan-3-carbonsäure-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid (9526)
Eine Lösung von 3-Furancarbonsäure (19 mg, 0,17 mmol), dem Amin VIII'.23 (75 mg, 0,17 mmol), Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (79 mg, 0,19 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (25 mg, 0,19 mmol) in trockenem Dichlormethan (5,0 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Kochsalzlösung wurde das Gemisch 2-mal in Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (2% Methanol, 98 Essigsäureethylester) und anschließende Umkristallisation aus Essigsäureethylester erhielt man die Titelverbindung 9526 (18 mg) in Form eines gelben kristallinen Feststoffes. Weitere, in analoger Weise hergestellte Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Verfahren C N-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-6-methylnicotinamid (9557)
Eine Lösung von 6-Methylnicotinsäure (47 mg, 0,34 mmol) und des Amins VIII'.23 (75 mg, 0,17 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5,0 ml) wurde mit Triethylamin (0,05 ml, 0,34 mmol) und anschließend mit 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (44 mg, 0,17 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung (15 ml) wurde das Gemisch 2-mal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (2% Methanol, 98 Essigsäureethylester) und anschließendes Verreiben in Diethylether erhielt man die Titelverbindung (9557) (8 mg) in Form eines weißen Feststoffes.
Verfahren D 2-(4-Isopropylbenzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-benzamid (9398)
Thionylchlorid (5 ml) wurde zu einer Suspension von 4-Isopropylbenzoesäure (5,0 g, 0,03 mol) in Toluol (50 ml) gegeben. Anschließend wurde Dimethylformamid (1 Tropfen) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt das rohe Säurechlorid (5,5 g) in Form eines gelben Öls. Dieses Säurechlorid (68 mg, 0,37 mmol) wurde zu einem Gemisch aus dem Amin VIII'.08 (110 mg, 0,3 mmol) und 2 M Natriumhydroxidlösung unter Kühlung mit einem Eis/Wasser-Bad gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 5 Stunden heftig. Sodann wurde das Gemisch 2-mal mit Essigsäureethylester (15 ml) und 1-mal mit Kochsalzlösung (15 ml)extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (2% Methanol/98 Dichlormethan) an Kieselgel und anschließendes Verreiben mit Diethylether erhielt man die Verbindung 9398 (16 mg) in Form eines weißen Feststoffes. Durch Umkristallisation des Rückstands der Mutterlaugen erhielt man eine zweite Ausbeute der Titelverbindung (15 mg). Weitere, in analoger Weise hergestellte Verbindungen sind in Tabelle 12 aufgeführt.
Tabelle 12
Beispiel 5: Umwandlung der Verbindungen der Formel Ia:
Gemäß Beispiel 4 hergestellte Verbindungen der Formel (Ia) wurden gemäß den nachstehenden Angaben in andere Verbindungen der Formel (Ia) umgewandelt.
i) 2-(2-Hydroxybenzoylamino)-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid (9535)
Eine Lösung der Verbindung 9534 (0,035 g, 0,06 mmol) in Methanol (2 ml) wurde mit Natriumhydroxid (3 mg, 0,077 mmol) in Wasser (0,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und sodann weitere 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann wurde eine weitere Portion Natriumhydroxid (0,18 mmol) zugegeben und das Rückflusskochen wurde 3 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt, angesäuert (2 M HCl) und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung partiell alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie (Kieselgel, Essigsäureethylester) erhielt man die Verbindung 9535 in Form eines weißen Feststoffes (19 mg, 58%). Weitere, in analoger Weise hergestellte Verbindungen waren die Verbindungen 9549 aus 9540 und 9559 aus 9548.
(ii) 2-(4-Isoproylbenzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-5-phenylbenzamid (9432)
Eine Lösung der Verbindung 9394 (20 mg, 0,035 mmol) wurde mit Phenylboronsäure (5 mg, 0,038 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (2 mg, 0,00173 mmol) in einem Gemisch aus Ethylenglykoldimethylether (0,5 ml) und Natriumcarbonatlösung (2 M, 0,04 ml, 0,08 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser (10 ml) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (2 × 15 ml) extrahiert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Einengen unter Vakuum und anschließende Chromatographie (Kieselgel, Essigsäureethylester) erhielt man die Verbindung 9432 (15 mg, 75%).
(iii) 2-(4-Isoproylbenzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-4-aminobenzamid (9435)
Platin(IV)-oxid (5 mg) wurde zu einer Lösung der Verbindung 9420 (47 mg, 0,086 mmol) in Methanol (2 ml) und Essigsäureethylester (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck 18 Stunden unter Wasserstoffgas gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Kieselgel filtriert (10% Methanol, 90% Essigsäureethylester) und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Verbindung 9435 (42 mg, 95%) in Form eines gelben Pulvers.
(iv) Chinoxalin-2-carbonsäure-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-hydroxyaminophenyl)-amid (9542)
Platin(IV)-oxid (4 mg) wurde zu einer Lösung der Verbindung 9541 (38 mg) in Ethanol (25 ml) und Dichlormethan (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck 18 Stunden unter Wasserstoffgas gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Kieselgel filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Verreiben mit Essigsäureethylester (1-mal) und anschließend mit Diethylether (3-mal) erhielt man die Verbindung 9542. (29 mg, 80%) in Form eines gelben Feststoffes.
Beispiel 6: Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) unter Anwendung der Schutzgruppenstrategie
(a) 2-(4-Isopropylbenzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-hydroxybenzamid (9424) wurde gemäß Schema 4 hergestellt.
Stufe (i)
Eine Lösung von handelsüblicher 3-Hydroxyanthranilsäure (324 mg, 2,12 mmol), Amin IX'.a (500 mg, 2,12 mmol), N-Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (987 mg, 2,33 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (315 mg, 2,33 mmol) und Triethylamin (0,32 ml, 2,44 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch wässriges Aufarbeiten und anschließende Flash-Chromatographie (2% Methanol, 98% Dichlormethan, Kieselgel) und Verreiben (Diethylether) erhielt man die Verbindung VIII'.29 (174 mg) in Form eines orangefarbenen Feststoffes.
Stufe (ii)
Eine Lösung der Verbindung VIII'.29 (170 mg, 0,46 mmol), Imidazol (34 mg, 0,50 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (76 mg, 0,50 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge an tert.-Butyldimethylsilylchlorid (206 mg, 1,37 mmol) und Imidazol (93 mg, 1,37 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Nach Aufarbeiten in wässriger Phase und anschließende Flash-Chromatographie (2% Methanol, 98% Essigsäureethylester, Kieselgel) erhielt man die Verbindung VIII'.30 (142 mg) in Form eines gelben Öls.
Stufe (iii)
Triethylamin (1,12 ml, 8,04 mmol) und Amin VIII'.30 (1,57 g, 3,24 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 4-Isopropylbenzoylchlorid (Herstellung wie für die Verbindung 9398, 738 mg, 4,04 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) gegeben, wobei in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt wurde. Sodann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden. Anschließend wurde das Gemisch in gesättigte Natriumcarbonatlösung (50 ml) gegossen und 2-mal mit Dichlormethan (75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (2% Methanol, 98% Essigsäureethylester, Kieselgel) erhielt man 2-(4-Isopropylbenzoylamino)-3-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-N-[2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethyl]-benzamid (367 mg) in Form eines cremefarbenen Feststoffes.
Stufe (iv)
Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 0,63 ml, 0,63 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(4-Isopropylbenzoylamino)-3-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-N-[2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethyl]-benzamid (365 mg, 0,58 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben, wobei in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt wurde. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen und 2-mal mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (2% Methanol, 98% Essigsäureethylester, Kieselgel) erhielt man die Verbindung 9424 (220 mg) in Form eines gelben Feststoffes.
(b) Chinoxalin-2-carbonsäure-2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-hydroxyphenyl)-amid (9554) wurde gemäß Schema 5 hergestellt.
Schema 5
Stufe (i)
Imidazol (1,8 g, 26,1 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (3,95 g, 26,1 mmol) wurde zu einer Lösung von handelsüblicher 5-Hydroxyanthranilsäure (1,0 g, 6,54 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) gegeben, wobei in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt wurde. Sodann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 Stunden. Durch Aufarbeiten in wässriger Phase erhielt man eine unreine Probe von 2-Amino-5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-benzoesäure (1,74 g), die ohne weitere Reinigung in Stufe (ii) eingesetzt wurde.
Stufe (ii)
2-Amino-5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-benzoesäure von Stufe (i) (1,6 g), Amin IX'.b (1,87 g, 6,0 mmol), N-Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (2,79 g, 6,6 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (0,89 g, 6,6 mmol) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeiten in wässriger Phase und anschließende Flash-Chromatographie (Kieselgel) erhielt man die Verbindung VIII'.31 (443 mg) in Form eines gelben Schaums.
Stufe (iii)
2-Chinoxaloylchlorid (67 mg, 0,35 mmol) wurde zu einer Lösung von Amin VIII'.31 (200 mg, 0,28 mmol) und Triethylamin (0,10 ml, 0,72 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gegeben, wobei in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt wurde. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 Stunden. Durch Aufarbeiten in wässriger Phase und Flash-Chromatographie (Kieselgel, 2% Methanol, 98% Essigsäureethylester) erhielt man Chinoxalin-2-carbonsäure-(4-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid (183 mg) in Form eines gelben Schaums.
Stufe (iv)
Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,0 M, 0,067 ml, 0,067 mmol) wurde zu einer Lösung von Chinoxalin-2-carbonsäure-(4-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-2-{4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid (150 mg, 0,21 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, wobei in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, sodann in gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) gegossen und 2-mal mit Essigsäureethylester (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 2% Methanol, 98% Essigsäureethylester) und Verreiben in Diethylether erhielt man die Verbindung 9554 (32 mg) in Form eines gelben Feststoffes.
(c) Chinolin-3-carbonsäure-(5-amino-2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid (9589) wurde gemäß Schema 6 hergestellt.
Schema 6
Stufe (i)
Eine Lösung von 4-Amino-2-nitrobenzoesäure (0,96 g, 5,3 mmol), Amin IX'.b (1,65 g, 5,3 mmol), Hydroxybenzotriazol-monohydrat (0,79 g, 5,8 mmol), N-Cyclohexyl-N-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (2,46 g, 5,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde 18 Stunden bei 20–25°C gerührt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 3-mal mit Dichlormethan (15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Verreiben in Diethylether und Flash-Chromatographie (10% Methanol, 90% Dichlormethan) erhielt man das als Zwischenprodukt dienende Nitroamin (0,42 g) in Form eines orangefarbenen Feststoffes.
Stufe (ii)
Eine Lösung des Produkts von Stufe (i) (0,42 g, 0,88 mmol), Di-tert.-butyldicarbonat (0,24 g, 1,10 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde 1 Stunde in einem Eis/Wasser-Bad gerührt. Sodann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es weitere 3 Tage. Anschließend wurde eine Kaliumcarbonatlösung (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3-mal mit Dichlormethan (15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat und unter Vakuum getrocknet. Nach Chromatographie (2,5% Methanol, 97,5% Dichlormethan, Kieselgel) erhielt man das als Zwischenprodukt dienende geschützte Nitroamin (0,37 g).
Stufe (iii)
Eine Lösung dieses Produktes (0,35 g, 0,61 mmol) in Ethanol (5 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (35 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei atmosphärischem Druck unter Wasserstoffgas gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Celite^R filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Abkühlen des Produkts wurde das Amin VIII'.32 (0,19 g) in Form eines gelben kristallinen Feststoffes isoliert.
Stufe (iv)
Amin VIII'.32 (192 mg, 0,35 mmol) wurde zu einer Suspension von Chinolin-3-carbonsäurechlorid (82 mg, 0,43 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) gegeben, wobei in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt wurde. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Sodann ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie weitere 18 Stunden. Verdünnte Kaliumcarbonatlösung (30 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Chloroform (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde 4-mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Verreiben mit trockenem Diethylether und Umkristallisation (Methanol, Dichlormethan) erhielt man als Produkt die mit Boc-geschützte Verbindung 9589 in Form eines cremefarbenen Feststoffes (0,19 g).
Stufe (v)
Eine Lösung der vorstehenden Verbindung (78 mg, 0,11 mmol) wurde in einem Gemisch aus 5 N Salzsäure (20 ml) und Ethanol (25 ml) 3 Tage gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und 3-mal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (2,5 Methanol, 97,5% Dichlormethan) und Umkristallisation aus Methanol/Dichlormethan) erhielt man die Titelverbindung 9589 in Form eines blassbraunen Feststoffes (15 mg).
Beispiel 7: Herstellung von Verbindungen der Formel Ia aus Methylanthranilat (Verfahrensvariante (b'))
Der Syntheseweg zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) über das Zwischenprodukt der Formel XII' ist im Schema 7 dargestellt.
Schema 7
Die Umsetzung von handelsüblichem Methylanthranilat X' mit einem Säurechlorid der Formel R⁵¹-COCl in Gegenwart von Triethylamin unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel ergab nach 1- bis 14-stündiger Behandlung bei Raumtemperatur das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI'. Eine Hydrolyse des als Zwischenprodukt dienenden Esters XI' wurde durch 1- bis 5-stündige Behandlung unter Rückflussbedingungen mit Natriumhydroxid in Methanol/Wasser erreicht. Durch Ansäuern des Gemisches mit HCl und anschließendes Aufarbeiten erhielt man die als Zwischenprodukt dienende Säure XII'.
Die Herstellung des Endprodukts der Formel Ia wurde durch Kuppeln dieser Säure mit dem Amin IX'.a erreicht. Eine Lösung der als Zwischenprodukt dienenden Säure in THF wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (1,1 Äquivalente) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit dem Amin IX'.a (1,0 Äquivalent) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (2,6 Äquivalente) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 56 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann abgekühlt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Aufarbeiten des Produkts wurde eine Reinigung des Produkts durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel durchgeführt. Die nach diesem allgemeinen Syntheseweg hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 13 aufgeführt.
Tabelle 13
Beispiel 8: Herstellung von Verbindungen der Formel Ia über Azalactone der allgemeinen Formel XIII' (Verfahrensvariante (c')) Schema 8
Die Umsetzung von handelsüblicher Anthranilsäure mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R⁵¹-COCl in Pyridin oder einem Pyridin/Dichlormethan-Gemisch bei 0°C bei einer Reaktionszeit von 3 bis 8 Stunden erhält man die Azalacton-Zwischenprodukte der Formel XIII'. Durch Behandlung dieses Zwischenprodukts mit dem Amin IX'.a in unter Rückfluss siedendem Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Kampfersulfonsäure bei einer Reaktionszeit von 14 bis 24 Stunden erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia. Die Endprodukte wurden durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Nach diesem Syntheseweg wurden die folgenden Verbindungen der Formel Ia hergestellt:
Beispiel 9: Herstellung von Salzen
Die Hydrochloridsalze der Verbindungen der Formel (I) wurden durch Behandeln einer Lösung der Verbindungen in THF mit 2 M Salzsäure und anschließende Ultraschallbehandlung bis zur Bildung einer klaren Lösung hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum und Gefriertrocknung der verbleibenden Lösung erhielt man das Hydrochloridsalz.
Bei einem alternativen Verfahren wurden die Hydrochloridsalze durch Einleiten von HCl-Gas in eine Lösung der entsprechenden freien Base in THF und anschließendes Eindampfen zur Trockne hergestellt.
Beispiel 10: Pharmazeutische Zusammensetzung
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,15 g und einem Gehalt an jeweils 25 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung lassen sich auf folgende Weise herstellen.
Zusammensetzung für 10 000 Tabletten

Erfindungsgemäße Verbindung (250 g)
Lactose (800 g)
Maisstärke (415 g)
Talcumpulver (30 g)
Magnesiumstearat (5 g)

Die erfindungsgemäße Verbindung, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt. Das Gemisch wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,5 mm gegeben. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert. Die erhaltene Paste wird zur Granulation des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb der lichten Maschenweite 1,4 mm zu kleinen Fragmenten aufgebrochen. Der Rest der Stärke, Talcum und Magnesiumstearat werden zugegeben. Nach sorgfältigem Vermischen erfolgt eine Verarbeitung zu Tabletten.
Beispiel 11: Charakterisierung von Verbindungen der Formel (2)
Die in den Beispielen 2 bis 9 hergestellten Verbindungen wurden durch Massenspektroskopie, Mikroanalyse, H-NMR und in einigen Fällen durch Infrarottechnik charakterisiert. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.

Claims

Verbindung, welche ein Anthralinsäurederivat der Formel (I) ist:
worin jeder der Reste R, R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für H, C₁-C₆-Alkyl, OH, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Nitro oder N(R¹⁰R¹¹) stehen, worin jeder der Reste R^io und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder R¹ und R², die an benachbarte Positionen des Rings b gebunden sind, zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden; R³ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht, R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist oder für -CH₂- oder -CH₂CH₂- steht, welches entweder (i) an Position 2 des Rings b gebunden ist, so dass ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger, stickstoffhaltiger Ring, der mit dem Ring b fusioniert ist, geschlossen wird, oder (ii) an die Position im Ring a neben der von X, welches eine Einfachbindung ist, gebunden ist, wodurch ein gesättigter 5-oder 6-gliedriger, stickstoffhaltiger Ring entsteht, der mit dem Ring a fusioniert ist; R⁵ für H, OH oder C₁-C₆-Alkyl steht; X für eine Direktbindung, O, S, -S-(CH₂)_p- oder -O- (CH₂)_p- steht, worin p für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; R⁶ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy steht; q gleich 0 oder 1 ist; Ar eine ungesättigte carbocyclische oder heterocyclische Gruppe ist, wobei die ungesättigte heterocyclische Gruppe unter einer Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, Pyrazol-, Imidazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Pyridin-, Chinolin-, Chinoxalin-, Isochinolin-, Thienopyrazin-, Pyran-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Purin- und Triazingruppe ausgewählt ist und nicht-substituiert oder durch ein oder mehrere Substituenten, welche unter OH, Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, Nitro, einer Aminogruppe N(R¹⁰R¹¹) wie oben definiert, und C₁-C₆-Alkyl, welches nicht-substituiert oder durch ein Halogen substituiert ist, ausgewählt sind, substituiert ist; jeder der Reste R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sind, für H, C₁-C₆-Alkyl, welches nicht-substituiert oder durch 1, 2 oder 3 Halogenatome substituiert ist, oder C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Phenyl, -NHOH, Nitro, eine Gruppe N(R¹⁰R¹¹), wie oben definiert, oder eine Gruppe SR¹² steht, worin R¹² für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; oder R⁷ und R⁸, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen Benzolring oder einen Methylendioxysubstituenten bilden; R⁹ für Phenyl oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe steht, wobei die ungesättigte heterocyclische Gruppe unter einer Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, Pyrazol-, Imidazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Pyridin-, Chinolin-, Chinoxalin-, Isochinolin-, Thienopyrazin-, Pyran-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Purin- und Triazingruppe ausgewählt ist, wobei das Phenyl oder die ungesättigte heterocyclische Gruppe nicht-substituiert oder durch C₁-C₆-Alkyl, OH, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, Nitro, Acetyl, Benzoyl oder N(R¹⁰R¹¹ wie oben definiert, substituiert ist, oder zwei Substituenten auf benachbarten Ringpositionen des Phenyls oder der heterocyclischen Gruppe sich zu einem gesättigten oder ungesättigten, 6-gliedrigen Ring zusammenschließen oder eine Methylendioxygruppe bilden; n gleich 0 oder 1 ist; und m gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Anthralinsäurederivat folgende Struktur (A) besitzt:
worin (a) jeder Rest R, R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, NO₂, N (R¹⁰R¹¹) Halogen oder C₂-C₆-Alkoxy steht oder R für H steht und R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden, vorausgesetzt, dass R, R¹ und R² nicht alle für H stehen; und jeder Rest R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Ar, X und m wie in Anspruch 1 definiert ist; oder (b) jeder Rest R, R¹ und R², welche gleich oder verschieden sind, für H oder OMe steht und jeder Rest R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Ar, X und m wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Anthralinsäurederivat folgende Struktur (B) besitzt:
worin R, R¹ bis R³, R⁵ bis R⁹, Ar und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Anthralinsäurederivat folgende Struktur (C) hat:
worin R, R¹ bis R³, R⁵ bis R⁹, Ar, X und m wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Anthralinsäurederivat folgende Struktur (D) hat:
worin R, R¹ bis R⁹, Ar, m und n wie oben in Formel (I) definiert sind und X, welches in der Position 3 oder 4 des Rings a ist, wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung, welche ein Anthralinsäurederivat der Formel (Ia) ist:
worin R¹¹ und R²¹, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Mehtoxy stehen; R³¹ und R⁴¹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig ausgewählt sind unter H, CH₃, CF₃, F, Cl, Br, NH₂, NO₂, NHOH, Methoxy, Hydroxy und Phenyl; oder R³¹ und R⁴¹, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring oder einen Methylendioxysubstituenten bilden; R⁵¹ für 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thiophen, 3-Thiophen, 2-Indolyl oder 2-Benzofuranyl oder einen Ring aus einer der folgenden Formeln (II'), (III') oder (IV)' steht:
worin R⁶¹ und R⁷¹, welche gleich oder verschieden sein können, unter Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, welches linear oder verzweigt ist, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, F, Cl, Br, OR¹², NO₂, Dimethylamino, Diethylamino, Acetyl oder Benzoyl ausgewählt ist, oder R⁶¹ und R⁷¹, wenn sie auf benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring oder einen Methylendioxysubstituenten bilden; R⁸¹ und R⁹¹, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy stehen, oder R⁸¹ und R⁹¹, wenn sie auf benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, zusammen mit dem Pyridin, an das sie gebunden sind, ein Chinolin oder ein 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-Ringsystem bilden; R¹⁰¹ und R¹¹¹ welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Propionyl stehen; oder R¹⁰¹ und R¹¹¹ wenn sie auf benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden, R¹²¹ für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Acetyl steht; r gleich 0 oder 1 ist und s gleich 1, 2 oder 3 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei in Formel (Ia), r gleich 1 ist, s gleich 2 ist, R¹¹ und R²¹ beide für Methoxy stehen und R⁵¹ eine 2-Chinoxalingruppe, eine 3-Chinolingruppe, eine 2-Pyrazingruppe oder eine 3-Pyridingruppe ist, wobei alle Gruppen nicht-substituiert oder substituiert sind.
Verbindung, nämlich 2-Chlor-chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-phenyl)-amid, 4-Hydroxy-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-thiophen-3-yl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-4-dimethylamino-phenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-4-dimethylamino-phenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-thiophen-3-yl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (3-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-pyridin-2-yl)-amid, 4-Hydroxy-chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-phenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (3-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-4-methylthiophen-2-yl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (3-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl)-4-methylthiophen-2-yl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethoxy-benzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethoxy-benzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure {2-[2-(3,4-dimethoxy-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl-carbamoyl]-phenyl}-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-methylsulfanyl-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (4-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-thiophen-3-yl)-amid, N-(4-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-thiophen-3-yl)-6-methylnicotinamid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylsulfanyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (3-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-pyrazin-2-yl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethoxyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dichlor-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(7,8-dichlor-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure {2-[4-(2-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethyl)-phenylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethyl-benzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethoxyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{3-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(7-nitro-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, 2-Methyl-thiazol-4-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethoxy-benzyl)-ethyl-amino]-ethyl}- phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, 2-Methyl-oxazol-4-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3-isopropyl-4-methoxybenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[methyl-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[butyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(4-butoxy-3-methoxybenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-difluor-benzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(4-isopropoxy-3-methoxybenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyh]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-2-methyl-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-2-methoxy-phenylcarbamoyl}-phenyl] -amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{[(3-isopropoxy-4-methoxybenzyl)-methyl-amino]-methyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure (2-{3-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-methyl-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(4-dimethylaminobenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3-butoxy-4-methoxybenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-amid, 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-2-methoxy-phenylcarbamoyl}-phenyl]-amid, Pyrazin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-2-methyl-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Pyrazin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-2-methoxy-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{3-[3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, N-[2-(4-{[3-Isopropoxy-4-methoxy-benzyl)-methyl-amino]-methyl}-phenylcarbamoyl}-phenyl-nicotinamid, Chinolin-3-carbonsäure [5-chlor-2-(4-{2-[(3,4-dimethoxybenzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (6-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethoxy-benzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-4,5-difluor-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethoxy-benzyl)-methyl-amino]-ethyl}- phenylcarbamoyl)-5-methyl-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethoxy-benzyl)-isopropyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-phenyl]-amid, Chinolin-3-carbonsäure [2-(4-{2-[(3,4-dimethoxy-benzyl)-methyl-amino]-ethyl}-phenylcarbamoyl)-5-nitro-phenyl]-amid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-6-chlor-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-5-chlor-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-4-chlor-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chlor-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-5-brom-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-4-fluor-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-methoxy-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-hydroxy-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-4-nitro-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-4-amino-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-5-phenyl-benzamid, 3-(4-Isopropyl-benzoylamino)-naphthalen-2-carbonsäure[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-amid, 2-(4-Dimethylamino-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-ethyl-benzamid, 2-(4-Propyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-ethyl-benzamid, 2-(4-Pentyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-ethyl-benzamid, 2-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, Biphenyl-4-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Naphthalin-2-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, 2-(4-Diethylamino-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-tert-Butyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-Benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Brom-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Nitro-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Phenoxy-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Benzoyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Benzyl-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Cyclohexyloxy-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, 2-(4-Benzyloxy-benzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, Pyridin-2-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, N-{2-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-nicotinamid, N-{2-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-isonicotinamid, Pyrazin-2-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Isochinolin-1-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Chinolin-1-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Isochinolin-3-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Chinolin-3-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Thiophen-3-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, 1H-Indol-2-carbonsäure {2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-hydroxyamino-phenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-methylphenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-hydroxyphenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-nitrophenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-trifluormethyl-phenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-fluorphenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-3-fluorphenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-fluorphenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4,5-dimethoxy-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-fluorphenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-fluorphenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (6-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-nitrophenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-methylphenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-methylphenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4-chlorphenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-chlorphenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-5-aminophenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Pyridin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, N-2-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-nicotinamid, N-2-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-isonicotinamid, Pyrazin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, N-2-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-6-methyl-nicotinamid, N-2-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-6-methoxy-nicotinamid, 5-Propionyl-pyrazin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, 2-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-5-methyl-benzamid, 2-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-4-methyl-benzamid, 2-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-6-methyl-benzamid, 2-(2-Fluor-enzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3-Fluor-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(4-Fluor-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(2,4-Difluor-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(2,6-Difluor-Benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(2-Chlor-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3-Chlor-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(4-Chlor-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(2-Methyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3-Methyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(4-Methyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(2-Methoxy-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3-Methoxy-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(4-Methoxy-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(2-Hydroxy-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3-Hydroxy-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(4-Hydroxy-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, Essigsäure 2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenylcarbamoyl)-phenylester, Essigsäure 3-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenylcarbamoyl)-phenylester, Essigsäure 4-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenylcarbamoyl)-phenylester, 2-(2-Trifluormethyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3-Trifluormethyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3-Dimethylamino-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(4-Isopropyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(4-Cyclohexyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, Naphthalin-1-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Naphthalin-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, 2-(3,4-Dichlor-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, 2-(3,4-Dimethyl-benzoylamino-N-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-benzamid, Thiophen-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Thiophen-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Furan-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, 1H-Indol-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Benzofuran-2-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, 2-(4-Cyclohexyl-benzoylamino-N-[3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-benzamid, 2-(4-Cyclohexyl-benzoylamino-N-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-benzamid, Chinoxalin-2-carbonsäure (2-{4-(3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinoxalin-2-carbonsäure {2-[4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-phenylcarbamoyl]-phenyl}-amid, Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-amid, Chinolin-3-carbonsäure {2-(4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-phenylcarbamoyl]-phenyl}-amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Chinolin-3-carbonsäure (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4,5-dimethoxy-phenyl)-amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch oder tierärztlich annehmbaren Träger oder ein ein pharmazeutisch oder tierärztlich annehmbares Verdünnungsmittel und, als aktiven Wirkstoff, eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend: (a) Behandeln eines Aminobenzamids der Formel (VI)
worin Ar, R⁷ und R⁸ wie in Anspruch 1 definiert sind und Z für die Gruppierung:
steht, worin m, n, q, R, R¹ bis R⁶ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel R⁹-COOH oder einem aktivierten Derivat davon, wobei R⁹ wie in Anspruch 1 definiert ist; oder (b) Behandeln einer Verbindung der Formel XII:
worin Ar, R⁵, R⁶ bis R⁹, X, q und m wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel XX:
worin R, R¹ bis R⁴ und n wie in Anspruch 1 definiert sind; und, falls gewünscht, Entfernen gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen, und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder, falls gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung der Formel (I).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 6, umfassend: (a) Behandeln eines Aminobenzamids der Formel VIII'
worin R³¹ und R⁴¹ wie in Anspruch 6 definiert sind und gegebenenfalls geschützt sind und Z' für die Gruppierung
steht, worin r, s, R¹¹ und R²¹ wie in Anspruch 6 definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel R⁵¹-COOH oder einem aktivierten Derivat davon, wobei R⁵¹ wie in Anspruch 6 definiert ist; oder (b) Behandeln einer Verbindung der Formel XII':
worin R⁵¹ wie in Anspruch 6 definiert ist, mit einem Amin der Formel IX':
worin r, s, R¹¹ und R²¹ wie in Anspruch 6 definiert sind; oder (c) Behandeln eines Azalactons der Formel XIII':
worin R⁵¹ wie oben definiert ist, mit einem Amin der Formel (IX')
worin r, s, R¹¹ und R²¹ wie oben definiert sind; und, falls gewünscht, Entfernen gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen, und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (Ia) in eine andere Verbindung der Formel (Ia) und/oder, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (Ia) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder, falls gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung der Formel (Ia).
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verbindung nach Anspruch 13 zur Verwendung als Inhibitor für P-gp.
Verbindung nach Anspruch 13 für die Verwendung als Multidrug-Resistenz-Modulator zum Potenzieren der Zytotoxizität eines chemotherapeutischen Mittels, zum Potenzieren der therapeutischen Wirkung eines Wirkstoffs gegen ein Multidrugresistentes Pathogen oder zum Steigern der Nettoabsorption, der Verteilung oder des Metabolismus oder Ausschalten von Eigenschaften eines therapeutischen Mittels.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als Inhibitor für P-gp.