KR100503161B1

KR100503161B1 - 신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 경구투여용 조성물

Info

Publication number: KR100503161B1
Application number: KR10-2002-0042005A
Authority: KR
Inventors: 김희석; 함영진; 이광옥; 방극찬; 안영길; 김한경; 정금신; 이회철; 김기은; 김맹섭
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2002-07-18
Filing date: 2002-07-18
Publication date: 2005-07-25
Also published as: KR20040008377A; AU2003281533A1; WO2004009584A1

Abstract

본 발명은 화학식 1의 구조를 갖는 p-당단백질 저해제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 p-당단백질 저해제는 생체이용률이 극히 저조한 항암제와 동시에 경구투여하는 경우 약물의 경구흡수율을 월등히 증가시키므로 항암제의 경구투여용 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C_1-3 알킬 또는 알콕시이고;

R₅와 R₆은 함께 연결되어 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;

l, m, n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

X는 R₁₁, OR₁₂ 또는 NR₁₃R₁₄이고;

R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 피롤, 파라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 피리다진 또는 트리아진이다.

Description

신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 경구투여용 조성물{NOVEL P-GLYCOPROTEIN INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING SAME AND ORAL COMPOSITION COMPRISING SAME}

본 발명은 항종양제 내성에 대한 저해 효과를 가지고 경구투여시 생체이용율이 극히 저조한 약물의 경구흡수율을 증가시키는 신규 p-당단백질 저해제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 경구흡수 촉진용 약학 조성물에 관한 것이다.

악성종양은 전 세계적으로 성인의 중요한 사망원인 중 하나가 되는 치명적인 질병으로, 우리나라에서도 그 발생 빈도가 점차 증가하고 있다. 현재 악성종양의 치료를 위하여 다양한 약물들이 항암제로 사용되고 있으나, 이들 대부분의 약물 사용에는 약물투여에 따른 부작용과 더불어 항암제에 대한 내성을 갖는 암세포 출현이라는 두 가지 큰 문제점을 가지고 있다.

항암제 내성의 가장 중요한 원인은 다약제내성 유전자의 발현에 의한 세포막 단백질인 p-당단백질의 과다 발현에 의한 것으로 가장 잘 알려져 있다. p-당단백질은 1,280개의 아미노산으로 구성되고 분자량이 170 kDa 정도인 전이막 당단백질로, ATP를 사용하여 빈카알칼로이드, 안트라사이클린 및 에피포도필로톡신과 같은 다양한 종류의 약물들을 세포외로 방출시킴으로써 암세포가 이들 약물에 대하여 내성을 가지도록 한다 (D. W. Shen, et al., Science 232:643-645, 1986).

이러한 악성종양의 약제내성은 일반적으로 항암제의 사용에 따라 증가하며 임상적으로 p-당단백질을 발현하는 암환자는 그렇지 않은 암환자에 비해 암 치료율이 현저히 떨어지는 결과를 보이고 있다. p-당단백질의 영향을 받는 것으로 알려진 항암제는 빈블라스틴, 파클리탁셀 또는 독소루비신 등과 같은 수많은 항암제들이 있다.

따라서, p-당단백질에 의한 다약제내성 저해제는 이들 항암제와 함께 투여되는 경우 항암제의 항암작용을 증가시킴으로써 악성종양의 치료를 더욱 용이하게 할 수 있다.

p-당단백질은 세포로부터 생체이물을 밀어냄으로써 약물이 세포내에 축적되는 것을 감소시킬 뿐만 아니라, 장의 내피세포 등에 존재하면서 약물의 경구흡수율을 방해하는 것으로도 알려져 있다 (Schinkel, et al., Cell 77:491-502, 1994).

항암제의 중요한 약물인 탁산계 (taxanes : 파클리탁셀, 도세탁셀 등) 화합물은 경구흡수율이 극히 미미하여 경구로 투여되는 경우에는 전혀 약효를 나타내지 못한다. 따라서, 이들 약물은 정맥 혹은 근육 주사에 의하여 투여되며, 난용성 물질인 파클리탁셀은 계면활성제인 크레모포어 EL (Cremophor EL)을 사용하여 액상형태의 주사제로 제조되어 사용된다. 그러나, 이때 사용되는 크레모포어 EL은 알레르기 반응에 의한 과민반응을 일으켜 장시간에 걸친 점적주사만이 가능하며, 또한 이러한 과민반응을 억제하기 위한 사전 약물요법 등으로 인해 환자의 입원이 요구되는 등 불편과 위험이 뒤따른다.

탁산계 약물의 경구흡수도를 높이는 방법은 환자의 자가치료를 가능하게 할 뿐만 아니라 약물투여의 편리성과 안전성을 높이고 의료비용을 줄일 수 있다. 따라서, 경구로 투여되어 경구흡수율을 높일 수 있는 약물 혹은 제제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

이러한 연구의 일환으로, 탁산계 항암제의 경구흡수도를 증가시키기 위한 많은 시도들이 있었으며, 몇몇 화합물들은 병용 투여시킬 때 위장관의 p-당단백질에 의한 흡수약물의 배출시스템을 저해시켜 경구흡수율이 향상되는 결과를 보여주었다. 그러나, 기존에 알려진 p-당단백질 저해제인 베라파밀 (verapamil), 사이클로스포린 A (cyclospolin A)와 같은 물질들은 화합물 자체가 강력한 약리작용을 지니고 있어 혈압강하 또는 면역억제와 같은 심각한 부작용을 나타내는 문제점을 가지고 있다.

이에 본 발명자들은 부작용을 나타내지 않으면서 효과적으로 p-당단백질을 억제하는 화합물을 찾고자 예의 연구한 결과, 항종양제 내성에 대한 저해효과를 가지면서 약물의 경구흡수율을 증가시키는 화합물을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 부작용이 거의 없으면서 항종양제 내성에 대한 저해효과를 나타내고 경구투여시 생체이용율이 극히 저조한 약물의 경구흡수율을 증가시키는 p-당단백질 저해제를 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.

<화학식 1>

상기 식에서,

l, m, n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

X는 R₁₁, OR₁₂ 또는 NR₁₃R₁₄이고;

R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 피리다진 또는 트리아진이다.

본 발명에 사용되는 화학식 1의 화합물은 기존에 사용되던 사이클로스포린 A, 신코닌, 베라파밀과는 다르게 자체 약리학적 활성을 나타내지 않으며, 소화기 내의 장관벽에 존재하는 p-당단백질을 효과적으로 억제하여 약물의 생체이용률을 증가시키고 약물 내성을 저해할 수 있는 화합물이다.

화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르;

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-2-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 벤즈티아졸-2-일-아미드;

본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 및 2와 같이 도식화된 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서, E는 이탈기로 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시이고; X, l, m, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

먼저, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 아민화합물을 염기 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다 (반응식 1 참조).

상기 화학식 2 및 3에서, E는 이탈기로 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시이고; X, l, m, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 사용될 수 있는 염기로는 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이 바람직하며, 그 사용량은 화학식 2의 화합물에 대해서 0.5 내지 10 당량이고, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.

상기 반응에서 용매로는 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 클로로포름 등을 사용할 수 있다. 상기 반응에서 반응 온도는 -30℃ 내지 100℃의 범위이며, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃이다.

또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물과 XH 화합물을 축합제 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다 (반응식 2 참조).

상기 식에서, l, m, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉및 R₁₀은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 축합제로는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-시클로헥실-3-(2-몰포리노에틸)카르보디이미드 메틸-p-톨루엔술포네이트, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오티드가 바람직하게 사용될 수 있고, 사용량은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량 사용하며, 이때 촉매로서 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용할 수 있고, 그 사용량은 화학식 4의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.2 당량 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응에서 용매로는 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 클로로포름 등을 사용할 수 있다.

상기 p-당단백질 저해제 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염에는 알칼리금속 수산화물 (예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염 (예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염 (예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘) 등과 같은 무기염기와 1차, 2차, 3차 아민 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

본 발명은 또한 경구투여시 생체흡수율이 낮은 약물과 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 약리학적 활성성분으로서 p-당단백질에 의해 경구흡수율이 저해되어 생체이용률이 낮은 약물들은 특히 p-당단백질에 의한 다제 약제내성을 보이는 항암제가 바람직하며, 예를 들면, 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 악티노마이신 D (actinomycin D), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 빈클리스틴 (vincristin), 빈블라스틴 (vinblastin), 콜히친 (colchicin), 에토포시드 (etoposide), 하이드록시루비신 (hydroxyrubicin), 캠토테신계 항암제 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 약물의 흡수율을 일정하게 유지하기 위해 약학적으로 허용가능한 적절한 담체들을 추가로 포함할 수 있고 그러한 담체의 예로서는 공계면활성제, 계면활성제 또는 오일 등이 있다.

본 발명에 사용되는 공계면활성제로는 활성성분에 대한 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라 물성면에서도 친수성과 친유성을 모두 가짐으로써 제제의 유화에도 도움을 주어 에멀젼이나 마이크로에멀젼이 균일하게 분산될 수 있도록 하는 이점을 제공한다.

특히 이러한 목적에 부응하는 공계면활성제로는 에탄올, 프로필렌글리콜 (즉, 1,2-디히드록시프로판), 폴리에틸렌글리콜 (특히, 분자량 200 내지 600의 PEG), 프로필렌카보네이트 (즉, 4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란), 트렌스큐톨 (transcutol; 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 글리코퓨롤 (glycofurol), 디메틸이소소르비드 (Dimethyl isosorbide; 1,4:3,6-디언하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨) 등이 있으며, 이들을 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 계면활성제는 오일 성분과 공계면활성제를 수중에서 안전하게 유화시켜 안전한 에멀젼을 형성시키는 역할을 하며 약학적으로 허용가능한 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성이온계를 포함한 각종의 계면활성제가 사용될 수 있다.

바람직하게는, 1) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물, 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 (polyoxyethylene glycolated natural) 또는 수소화된 식물성 오일 (hydrogenated vegetable oils)로서, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유 (castor oils) (상품명: 크레모포어 [Cremophor, BASF사] 또는 HCO [Nikkol사]); 2) 폴리옥시에틸렌-소르비톨-지방산 에스테르류 (polyoxyethylene-sorbitan- fatty acid ester), 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르 (상품명: 트윈 [Tween, ICI사]); 3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류 (polyoxyethylene fatty acid ester), 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르 (polyoxyethylene stearic acid ester) (상품명: 미리즈 [Myrj, ICI사]); 4) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (polyoxyethylene-polyoxypropylene) 공중합체 (상품명: 플루로닉 [Pluronic, BASF사]); 5) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (상품명: 폴록사머 [Poloxamer, BASF사] 또는 루트롤 [Lutrol, BASF사]); 6) 디옥틸설포숙시네이트 나트륨 (dioctylsulfosuccinate sodium) 또는 설포닐 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate); 7) 인지질류 (phospholipid); 8) 프로필렌 글리콜 모노 또는 디-지방산 에스테르류 (propylene glycol mono or di-fatty acid ester), 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 (propylene glycol dicaprylate), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (propylene glycol monocaprylate), 프로필렌 글리콜 디라우레이트 (propylene glycol dilaurate), 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 (propylene glycol isostearate), 프로필렌 글리콜 라우레이트 (propylene glycol laurate), 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 (propylene glycol ricinoleate), 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르 (상품명: 미글리올 [Myglyol 840, Huls사]); 9) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 (natural vegetable oil triglycerides) 및 폴리알킬렌 폴리올 (polyalkylene polyols)의 전이-에스테르화 산물 (trans-esterification products) (상품명: 라브라필 [Labrafil M, Gattefosse사]); 10) 모노-, 디- 및 모노/디-글리세라이드류, 예를 들면 카프릴릭/카프리산 모노-글리세라이드 (caprylic/capric acid mono-glycerides) 및 카프릴릭/카프리산 디-글리세라이드 (상품명: 임비톨 [Imwitor, Gattefosse사]); 또는 11) 소르비탄 지방산 에스테르류 (sorbitan fatty acid ester), 예를 들면 소르비탄 모노라우릴 (sorbitan monolauryl), 소르비탄 모노팔미틸 (monopalmityl), 소르비탄 모노스테아릴 (monostearyl) (상품명: 스팬 [Span, ICI사]) 등이 있다.

이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 오일 성분으로 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 이들 중 바람직하게는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물인 상품명 크레모포어 또는 HCO, 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류인 상품명 트윈 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 오일은 공계면활성제 및 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안전한 마이크로에멀젼을 형성하는 역할을 하며 약학적으로 허용가능한 각종의 오일이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 1) 지방산 트리글리세라이드류, 예를 들면 중급 지방산 트리글리세라이드 (상품명: 미글리올 812N, Huls사); 2) 모노/디-글리세라이드류, 예를 들면 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류; 3) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트 또는 에틸 올리에이트; 4) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 대두유 또는 어유; 5) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란; 6) 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산; 또는 7) 토코페릴류, 예를 들면 dl-α-토코페롤 아세테이트 등이 사용될 수 있으며, 이들을 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 내에서 경구 투여용으로 약학적으로 허용가능한 각종 첨가물, 예를 들면 방향제, 항산화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구투여용 제형으로 제조될 수 있다. 특히, 일정한 흡수를 기대하기 위해 약물이 용해된 조성, 예를 들면 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 조성물로서 제제화하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약학 조성물에서 p-당단백질 저해제의 양은 경구흡수율을 증가시키고자 하는 약물에 대해 0.1 내지 10 당량비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 5 당량비로 사용한다.

본 발명의 약학 조성물에서 공계면활성제, 계면활성제 및 오일은 각각 약물에 대해 0.1 내지 100 중량비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량비로 사용한다.

본 발명의 약학 조성물의 바람직한 일례로서, 혈관재협착 억제제로서 사용되지만 경구흡수율이 극히 미미하여 주사제 또는 스텐트 코팅제로만 사용되던 파클리탁셀과 본 발명의 p-당단백 저해제를 유효성분으로 함유하는 경구투여용 약학 조성물은 파클리탁셀의 경구흡수율을 증가시켜 혈관내막세포 과잉증식에 기인하는 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 혈관내막세포 과잉증식에 기인하는 질환으로는 경피적 관상동맥성형술 후의 관동맥의 재협착, DCA (directional coronary atherectomy) 후의 재협착, 스텐트 장착 후의 재협착, 자가혈관 및 이식 후의 동맥경화증 등을 예로 들 수 있다. 상기 약학 조성물은 파클리탁셀과 같이 경구흡수율이 극히 미미한 약물을 경구로 흡수가능케 함으로써 환자가 입원하지 않고 외래에서 치료를 가능하게 할 뿐만 아니라 약물투여의 편리성과 안전성을 높이고 의료비용을 줄일 수 있는 장점을 갖는다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르의 제조

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 4.58 g과 3-히드록시퀴놀린 1.45 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 가한 후 용액의 온도를 0℃로 내리고, 반응용액에 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 1.26 g과 4-디메틸아미노피리딘 0.183 g을 가하고 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응용액에 증류수 50 ㎖를 가한 후 유기층을 분리하고, 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적화합물 4.65 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 8.67(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.32(s, 2H), 7.19(s, 1H), 6.61-6.51(m, 5H), 3.88(s, 6H), 3.84(s, 6H), 2.68(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.31(s, 3H), 2.25(d, 2H), 1.91(t, 2H), 1.49(m, 2H)

<실시예 2> 1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르의 제조

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 4.56 g과 3-히드록시퀴놀린 1.45 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 가한 후 용액의 온도를 0℃로 내리고, 반응용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 1.55 g과 4-디메틸아미노피리딘 0.183 g을 가하고 상온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응용액에 증류수 50 ㎖를 가한 후 유기층을 분리하고, 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적화합물 4.43 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 8.69(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.63(d, 2H), 6.44(d, 2H), 3.92(s, 6H), 3.87(s, 6H), 3.82(s, 2H), 2.90(dd, sH), 2.72(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.44(t, 2H), 2.30(d, 2H), 1.92(t, 2H), 1.49(m, 2H)

<실시예 3> 1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드의 제조

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 4.58 g과 6-아미노퀴놀린 1.44 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 가한 후 용액의 온도를 0℃로 내리고, 반응용액에 N,N'-디시클로로헥실카르보디이미드 2.06 g과 4-디메틸아미노피리딘 0.183 g을 가하고 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응용액에 증류수 50 ㎖를 가한 후 유기층을 분리하고, 용매를 제거한 후 실리카컬럼 크로마토그라피로 분리 하여 목적화합물 4.74 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 8.46(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45-7.30(m, 2H), 7.08(d, 1H), 6.62-6.50(m, 5H), 3.89(s, 6H), 3.85(s, 6H), 2.69(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.41(t, 2H), 2.32(s, 3H), 2.25(d, 2H), 1.91(t, 2H), 1.49(m, 2H)

<실시예 4> 1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드의 제조

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 4.56 g과 6-아미노퀴놀린 1.44 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 가한 후 용액의 온도를 0℃로 내리고, 반응용액에 1-시클로헥실-3-(2-몰포리닐에틸)카르보디이미드 메틸-p-톨루엔술포네이트 4.24 g과 4-디메틸아미노피리딘 0.183 g을 가하고 상온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응용액에 증류수 50 ㎖를 가한 후 유기층을 분리하고, 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적화합물 4.58 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 8.50(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.44-7.32(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.62(d, 2H), 6.43(d, 2H), 3.92(s, 6H), 3.88(s, 6H), 3.82(s, 2H), 2.90(dd, 2H), 2.72(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.44(t, 2H), 2.30(d, 2H), 1.91(t, 2H), 1.49(m, 2H)

<실시예 5> 1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-2-일-아미드의 제조

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 4.56 g과 2-아미노피리딘 1.00 g을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물 4.50 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 8.49(d, 1H), 8.33(d, 1H), 7.92(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.67(d, 2H), 6.51(d, 2H), 3.88(s, 6H), 3.84(s, 6H), 3.80(s, 2H), 2.91(dd, 2H), 2.72(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.46(t, 2H), 2.33(s, 3H), 1.96(t, 2H), 1.51(m, 2H)

<실시예 6> 1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드의 제조

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 4.56 g과 3-아미노피리딘 1.00 g을 사용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 목적화합물 4.01 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 8.94(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.28(d, 1H), 7.44(m, 1H), 6.69(d, 2H), 6.54(d, 2H), 3.87(s, 6H), 3.83(s, 6H), 3.81(s, 2H), 2.90(dd, 2H), 2.71(t, 2H), 2.68(t, 2H), 2.44(t, 2H), 2.34(s, 3H), 1.95(t, 2H), 1.53(m, 2H)

<실시예 7> 1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드의 제조

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 4.56 g과 2-아미노이미다졸 황산염 1.32 g을 사용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 4.29 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 7.11(s, 2H), 6.67(d, 2H), 6.44(d, 2H), 3.89(s, 6H), 3.86(s, 6H), 3.84(s, 2H), 2.91(dd, 2H), 2.74(t, 2H), 2.69(t, 2H), 2.46(t, 2H), 2.34(d, 2H), 1.94(t, 2H), 1.49(m, 2H)

<실시예 8> 1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 벤조티아졸-2-일-아미드의 제조

메탄술폰산 3-[1-(벤조티아졸-2-일-카르바모일)-4,5-디메톡시-인단-1-일]-프로필 에스테르 4.91 g에 디클로로메탄 30 ㎖를 가한 후 용액의 온도를 0℃로 내리고, 디클로로메탄 20 ㎖에 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 2.30 g과 N-에틸디이소프로필아민 2.60 ㎖를 녹인 용액을 반응 용액에 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응용액을 포화염화암모늄 수용액으로 30 ㎖씩 3회 세척하고 유기층을 분리하여 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적화합물 4.75 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 8.24(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.56(m, 1H), 7.54(m, 1H), 6.67(d, 2H), 6.50(d, 2H), 3.87(s, 6H), 3.83(s, 6H), 3.81(s, 2H), 2.91(dd, 2H), 2.71(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.45(t, 2H), 2.33(s, 3H), 1.97(t, 2H), 1.52(m, 2H)

<시험예 1> 경구용 파클리탁셀의 경구흡수도 조사

(1) 경구용 파클리탁셀 제제의 제조

파클리탁셀 15 ㎎과 상기 실시예 1 내지 8의 p-당단백질 저해제 화합물을 각각 15 ㎎씩 공계면활성제인 트렌스큐톨-P 400 ㎎에 혼합하여 균질하게 용해시킨 후 여기에 계면활성제인 크레모포어 EL 및 트윈 80, 오일 성분으로서 dl-α-토코페롤 아세테이트, 에틸리놀레이트를 각각 230 ㎎, 270 ㎎, 150 ㎎, 100 ㎎ 첨가하여 용해시켜 경구용 제제를 제조하였다.

(2) 흡수도 실험

랫트를 이용한 경구투여시 흡수도 시험은 다음과 같이 실시하였다. 상기에서 본 발명에 따라 제조된 p-당단백질 저해제를 포함하는 경구용 파클리탁셀 제제를 실험군으로 하고 p-당단백질 저해제를 제거한 제제를 대조군으로 하여 경구흡수율의 차이를 비교 평가하였다.

스프라그-다우리계 웅성랫트 (체중 200g, 14 내지 15주령, (주)대한바이오링크)를 검체당 각각 5마리씩 사용하였다. 동일한 조건의 우리속에서 7일 이상 랫트를 사육하면서 일정한 양의 통상적인 랫트용 고체사료 및 물을 공급하였다. 랫트는 실험에 사용하기 전에 24시간 이상 절식시켰으며, 절식시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다. 랫트 체중 1 ㎏당 파클리탁셀로서 30 ㎎ 해당량으로 시험약제 또는 대조약제를 경구투여용 기구를 이용하여 물과 함께 밀어넣어 랫트에 경구 투여하였다. 투여 후 1, 2, 3, 5, 7 및 24시간이 경과된 때에 각각 랫트의 심장에서 직접 채혈하였다.

혈액을 12,000 rpm에서 원심분리하여 얻은 혈장 200 ㎕에 400 ㎕ 아세토니트릴 내부표준용액을 가하고 진탕 추출한 후 1,000 g에서 원심분리한 후 상등액 50 ㎕를 취하여 미세마이크로 고압액체 크로마토그라피 (HPLC)에서 분석하였으며, 사용된 분석조건은 다음과 같다.

Semi-HPLC system : SI-1 model (Shiseido사)

분석칼럼 : 캅셀팍 (Capcell Pak C18 UG120, 5 ㎛, 1.5×250 ㎜, Shiseido)

전칼럼 : 캅셀팍 (Capcell Pak C18 MF Ph-1, 4.6×10 ㎜, Shiseido)

농축칼럼 : 캅셀팍 (Capcell Pak C18 UG120, 5 ㎛, 1.5×35 ㎜, Shiseido)

전칼럼 이동상 : 20% 아세토니트릴

분석칼럼 이동상 : 55% 아세토니트릴

주입량 : 5 ㎕

분석칼럼유속 : 5 ㎕/분

검출 : 227 ㎚

모든 자료의 값은 평균±표준편차로 표시하고, 대조군과 파클리탁셀 투여군들 간의 측정값의 차이 및 유의성은 스튜던트 t-시험 (Student t-test)을 통해 검증하였고, p 값이 0.05 미만인 경우에 통계적인 의의를 두었다.

	AUC (ng.hr/㎖)	t_max (hr/㎖)	C_max (ng/㎖)
대조군	492±76	2.0	46.0±5.3
실시예 1	3388±732	2.0	450±183
실시예 2	3577±521	2.0	446±109
실시예 3	4872±638	2.0	523±134
실시예 4	5394±439	2.0	571±76
실시예 5	2754±534	2.0	276±168
실시예 6	3211±512	2.0	427±96
실시예 7	2473±684	2.0	230±135
실시예 8	3512±819	2.0	448±177
AUC: 최종 채혈된 24시간까지 혈중농도곡선하면적으로 사다리꼴 공식으로 구함.C_max: 최고 혈중농도로 직접 최고 혈중농도를 나타낸 시간에서의 농도를 의미함.t_max: 최고 혈중농도를 나타낼 때의 시간.

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 8의 화합물들과 파클리탁셀이 함께 경구투여된 실험군은 대조군인 파클리탁셀 단독 투여군에 비해 약 5 내지 11배 증가된 경구흡수율을 나타내었다. 이로부터, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 경구흡수율이 낮은 약물과 함께 경구투여될 경우 약물의 경구흡수율을 증가시키는 작용함을 확인하였다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 경구흡수율이 극히 미미한 항암제와 동시 투여하는 경우 약물의 경구흡수율을 증가시켜 주사제에 의한 심각한 부작용을 극복할 수 있으며, 환자의 자가치료를 가능하게 할 뿐만 아니라 약물투여의 편리성과 안전성을 높이고 의료비용을 줄일 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

<화학식 1>

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C_1-3 알킬 또는 알콕시이고;

R₅와 R₆은 함께 연결되어 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;

l, m, n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

X는 R₁₁, OR₁₂ 또는 NR₁₃이고;

R₁₁, R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 피리다진 또는 트리아진이다.
제 1항에 있어서,

하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르;

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-2-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드; 및

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 벤즈티아졸-2-일-아미드.
화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

상기 식에서, E는 이탈기로 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시이고;

X, l, m, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀은 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 4의 화합물을 축합제의 존재 하에서 XH 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.

<화학식 1>

<화학식 4>

상기 식에서, X, l, m, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀은 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
파클리탁셀 및 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 경구흡수율 증가용 약학 조성물.
삭제
제 5항에 있어서,

상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-3-일-에스테르;

1-(3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-메틸아미노-프로필)-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 퀴놀린-6-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-2-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드;

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드; 및

1-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-4,5-디메톡시인단-1-카르복실산 벤즈티아졸-2-일-아미드.
제 5항에 있어서,

파클리탁셀 1 당량에 대하여 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 10 당량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 7항에 있어서,

공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 9항에 있어서,

파클리탁셀에 대하여 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 각각 0.1 내지 100 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 5항에 있어서,

혈관내막세포 과잉증식에 기인하는 질환의 예방 및 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 10항에 있어서,

질환이 경피적 관상동맥성형술 후의 관동맥의 재협착, DCA (directional coronary atherectomy) 후의 재협착, 스텐트 장착 후의 재협착, 자가혈관 및 이식 후의 동맥경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.