KR100518135B1 - 매크롤라이드를 안정화하는 방법 - Google Patents

매크롤라이드를 안정화하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 활성제 및 (1) 디메틸이소소르바이드를 함유하는 친수성상; (2) 친유성상 ; 및 (3) 계면활성제로 이루어진 담체 매질을 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축물에 관한 것이다. 활성제는 사이클로스포린 또는 매크롤라이드일 수 있다. 다른 관점에서, 본 발명은 매크롤라이드 및 산을 포함하는 장 또는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.

Description

매크롤라이드를 안정화하는 방법{METHOD OF STABILIZING MACROLIDE}
본 발명은 신규 생약 조성물(galenic composition), 특히 그의 활성 성분이 난용성 활성 성분, 예를 들면 매크롤라이드, 또는 특히 사이클릭 폴리-N-메틸화 운데카펩타이드 또는 사이클로스포린류의 펩톨라이드(영국 특허 공개 제 2 222 770 호 및 동 공개 제 2 257 359A 호 및 그에 대응하는 각국 유사 출원을 참조)인 신규 생약 조성물에 관한 것이다.
상기 영국 특허 공개에서 논의되었듯이, 사이클로스포린은 특히 안정성, 약물의 생체이용율 및 환자내 및 환자간 투약 반응에 있어서의 가변성 등의 문제점을 포함하여 일반적으로 투여 및 생약 조제에 있어서 매우 특이한 난점을 제공한다.
상기의 난점 및 이에 관련된 난점을 극복하기 위해, 영국 특허 공개 제 2 222 770 호 및 동공개 제 2 257 359A 호는 활성 성분으로서 무엇보다도 마이크로에멀젼 또는 마이크로에멀젼 예비 농축물의 형태를 취하고 있는, 활성 성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 생약 조성물을 기재하고 있다. 이 조성물은 통상 1) 친수성 상, 2) 친유성 상 및 3) 계면 활성제를 함유한다.
이제 본 발명에 따라, 놀랍게도 디메틸이소소르바이드를 함유하는 친수성 상을 사용하여, 특히 흥미로운 생체이용율 특성 및 개체내 및 개체간 생체이용율 변수의 가변성이 감소된 난용성 활성 성분을 갖는 특히 안정한 마이크로에멀젼 또는 마이크로에멀젼 예비 농축물 생약 조성물을 얻을 수 있음을 발견하였다.
디메틸이소소르바이드를 사이클로스포린 함유 조성물의 제조에 사용하는 것은 국제 특허 공개 제 WO94/05312 호에 제안되었으나, 이는 복합 조성물의 형태로 사용하는 경우에 국한된 것이었다. 여기서 고려한 이들 조성물의 성분들의 범위는 정확하게 한정되어 있으므로, 동 공개 제 WO94/05312 호의 출원인들은 디메틸이소소르바이드를 주성분으로 한 조성물 중 단지 소수만이 유용한 것으로 믿었음을 명백히 알 수 있다. 따라서, 동 공개 제 WO94/05312 호의 실시예 1, 2 및 6에는 디메틸이소소르바이드와 함께 유화제인 무수 만니톨 올레일 에테르(몬타나이드(Montanide) 103), 기타 유화제인 시트로글리세라이드(악솔(Axol) C62) 및 리포겔 알루미늄 마그네슘 히드록시 스테아레이트(길루겔(Gilugel) MIG) 및 단쇄 지방산 글리세라이드(미글리올(Miglyol) 812) 또는 밀크 엉겅퀴 오일을 함유하는 조성물이 기재되어 있다. 디메틸 이소소르바이드는 단순히 용매로 개시되어 있고, 마이크로에멀젼 친수성 상 성분으로 사용될 수 있다고 제시된 바 없다. 국제 특허 공개 제 WO94/05312 호의 출원인들은 이 점에 있어서 그의 유용성을 인식하지 못했다.
본 발명은 일 측면에서는 난용성 활성 성분; 및
1) 디메틸이소소르바이드 및/또는 저급 알킬 알카논산 에스테르를 함유하는 친수성 상;
2) 친유성 상; 및
3) 계면활성제
를 포함하는 담체 매질을 함유하는 마이크로에멀젼 예비 농축물인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 o/w(수중유) 마이크로에멀젼을 제공하는 유형의 "마이크로에멀젼 예비 농축물" 형태이다. 그러나, 상기 조성물은 추가로 수성 상, 바람직하게는 물을 함유하는 마이크로에멀젼 형태일 수도 있다.
다른 관점에서 본 발명은 (1) 친수성 상; (2) 친유성 상; 및 (3) 계면활성제를 완전히 혼합하는 단계와 사이클로스포린 또는 매크롤라이드류 화합물과 같은 활성제를 첨가하는 단계로 이루어지는, 상기한 바와 같은 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 필요에 따라, 상기 조성물은 예를 들어, 젤라틴 캡슐내에 충전시키는 것과 같이 단위 투여 형태로 배합할 수도 있다.
임의로 추가 성분 또는 첨가제, 특히 친수성 상 부성분, 예를 들어 에탄올을 상기 성분 (1), (2) 및 (3)과 혼합하거나, 활성제의 첨가 후에 혼합할 수 있다.
본 발명의 조성물을 물 또는 수성 용매 매질과 혼합하여 마이크로에멀젼을 얻을 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 매크롤라이드 및 산을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 산을 이용하여 약학 조성물 내의 매크롤라이드를 안정화시키는 방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 산과 매크롤라이드를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물 내의 매크롤라이드를 안정화시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 이러한 마이크로에멀젼 시스템이 당업계의 교시와는 반대로 실제로는 사실상 친수성 상 성분으로서 디메틸이소소르바이드를 함유하도록 제조될 수 있다는 놀라운 사실이 확인되었다.
본 발명은 일 측면에서는 난용성 활성 성분; 및
1) 디메틸이소소르바이드 및/또는 저급 알킬 알카논산 에스테르를 함유하는 친수성 상;
2) 친유성 상; 및
3) 계면활성제
를 포함하는 담체 매질을 함유하는 마이크로에멀젼 예비 농축물인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 o/w(수중유) 마이크로에멀젼을 제공하는 유형의 "마이크로에멀젼 예비 농축물" 형태이다. 그러나, 상기 조성물은 추가로 수성 상, 바람직하게는 물을 함유하는 마이크로에멀젼 형태일 수도 있다.
본 명세서에서 "마이크로에멀젼 예비 농축물"이란 물, 예를 들어 1:1 내지 1:10 희석액과 같은 수성 매질에서 또는 경구 투여 후 위액 중에서 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성하는 조성물을 의미한다.
"마이크로에멀젼"이란 그 성분의 접촉과 동시에 자발적으로 또는 거의 자발적으로 형성되는 투명하거나 또는 거의 투명한 콜로이드상 분산액이다. 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정하고, 크기가 약 2000 Å 미만인 분산 입자를 함유한다. 일반적으로 마이크로에멀젼은 평균 직경이 약 1500 Å 미만, 전형적으로는 100 ㎚ 미만, 일반적으로 10 ㎚ 이상인 소적 또는 입자로 이루어져 있으며, 24시간 이상 안정하다. 다른 특성들은 본 명세서에 참고 문헌으로 채택한 상기 영국 특허 출원 제 2 222 770 호에서 발견할 수 있다.
친유성 상은 담체 매질의 5 내지 85 중량%, 예를 들면 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 15 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 60 중량% 및 그보다 더욱 바람직하게는 약 25 중량%를 구성할 수 있다.
계면활성제는 담체 매질의 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 60 중량% 및 그보다 더욱 바람직하게는 약 40 중량%를 구성할 수 있다.
친수성 상은 담체 매질의 5 내지 50 중량%, 예를 들면 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 15 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 35 중량%를 구성할 수 있다.
활성제는 조성물의 약 20 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 활성제는 바람직하게는 조성물의 1 내지 15 중량%, 예를 들면 약 2 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
난용성 활성제는 바람직하게는 친지성 약물, 예를 들면 사이클로스포린 또는 매크롤라이드이다. 본 명세서에 사용된 용어 "난용성"이란 20℃의 수중 용해도가 0.01% w/v 미만임을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 사용되는 사이클로스포린은 예를 들면 당업계에서 면역억제제, 구충제 및 다중 약물 내성의 역전제로서의 약학적 유용성이 있는 것으로 공지되고 기술되어 있는 임의의 것, 특히 사이클로스포린 A(공지되어 있으며, 이하 시클로스포린(Ciclosporin)으로 언급함), 사이클로스포린 G, [O-(2-히드록시에틸)-(D)Ser]8-시클로스포린 및 [3'-데스히드록시-3'-케토-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린이다. 시클로스포린이 바람직하다.
본 명세서에서 용어 "매크롤라이드"란 매크로시클릭 락톤, 예를 들면 12원 이상의 락톤 고리를 갖는 화합물이다. "락탐 매크롤라이드", 즉 락톤 (에스테르) 결합 외에 매크로사이클 중의 락탐 (아미드) 결합을 갖는 매크로시클릭 화합물이 특히 중요하며, 예를 들어 미생물 스트렙토마이세스 속(genus Streptomyces)에 의해 생산된 락탐 매크롤라이드, 예를 들면 라파마이신, 아스코마이신 및 FK-506, 및 이들의 수많은 유도체 및 유사체가 있다. 상기 락탐 매크롤라이드는 흥미로운 약학 특성, 특히 면역억제 및 항염증 특성을 갖는 것으로 나타났다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 면역억제성 락탐 매크롤라이드이다. 이 라파마이신의 구조는 문헌[참조 : 케슬러(Kesseler, H.)등 Helv. Chim, Acta, 76, 117(1993)]에 제시되어 있다. 상기 구조는 하기 화학식 1 로 나타낼 수 있다:
참고문헌: McAlpine, J.B. 등, J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L. 등, J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; 미국 특허 제 3 929 992 호. (상기 문헌에는 라파마이신에 대해 여러 가지 넘버링 도식이 제시되어 있다. 혼란을 피하기 위해, 특정 라파마이신 유도체는 명명하였으며, 그 이름은 상기 화학식 1의 넘버링 도식을 이용하여 라파마이신과 관련하여 제시한다.) 라파마이신은 매우 효능있는 면역억제제이며, 또한 항종양제 및 항진균 활성도 보유하는 것으로 밝혀져 있다. 그러나, 매우 낮고, 가변적인 생체이용율 뿐만 아니라 그의 높은 독성으로 인해 라파마이신의 약제로서의 유용성은 제한된다. 또한, 라파마이신은 매우 불용성이어서 안정한 생약 조성물을 제조하기가 어렵다. 다수의 라파마이신 유도체가 공지되어 있다. 임의의 16-O-치환된 라파마이신은 본 명세서에 참고로 인용한 국제 특허 공개 제 WO 94/02136 호에 개시되어 있다. 40-O-치환된 라파마이신은 예를 들어, 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제 5 258 389 호 및 국제 특허 공개 제 WO 94/09010 호(O-아릴 및 O-알킬 라파마이신); 국제 특허 공개 제 WO 92/05179 호(카르복실산 에스테르), 미국 특허 제 5 118 677 호(아미드 에스테르), 미국 특허 제 5 100 883 호(플루오르화 에스테르), 미국 특허 제 5 118 678 호(카르바메이트), 미국 특허 제 5 151 413 호(아세탈), 미국 특허 제 5 120 842 호(실릴 에테르), 국제 특허 공개 제 WO 93/11130 호(메틸렌 라파마이신 및 유도체), 국제 특허 공개 제 WO 94/02136 호(메톡시 유도체), 국제 특허 공개 제 WO 94/02385 호 및 국제 특허 공개 제 WO 95/14023 호(알케닐 유도체)에 개시되어 있다. 32-O-디히드로 또는 치환된 라파마이신은 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제 5 256 790 호에 개시되어 있다.
라파마이신 및 그의 구조적 유사체 및 유도체는 총괄적으로 "라파마이신"으로 칭한다.
FK-506 및 아스코마이신으로 가장 널리 공지되어 있는 아스코아미신은 다른 종류의 락탐 매크롤라이드로서, 이중 다수는 강력한 면역역제 및 항염증 활성을 갖는다. FK-506은 스트렙토마이세스 츠꾸바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) No 9993에 의해 생성되는 락탐 매크롤라이드 면역억제제이다. FK-506의 구조는 문헌[참조: 머크 인덱스(Merck Index), 제 11 판, (1989)의 부록]에 아이템 A5로서 제시되어 있다. 아스코마이신은 예를 들면 미국 특허 제 3 244 592 호에 기재되어 있다. 유럽 특허 제 427 680 호에 기재된 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신과 같은 할로겐화 유도체를 포함하여 아스코마이신 및 FK-506의 다수의 유도체가 합성되었다. 아스코마이신, FK-506 및 그의 구조적 유사체 및 유도체는 총괄적으로 "아스코마이신"으로 칭한다.
따라서, 매크롤라이드는 라파마이신이거나, 라파마이신의 시클로헥실 고리상의 히드록실기가 -OR1(여기서, R1은 히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬임)으로 치환된 O-치환 유도체일 수 있으며, 예를 들면 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-히드록시)프로필-라파마이신, 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라마마이신이 있다.
바람직한 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 94/09010 호에 개시되어 있는 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이다.
FK-506류의 화합물의 예는 상술한 것들이다. 여기에는 예를 들어 FK-506, 아스코마이신 및 기타 다른 천연 화합물이 포함된다. 또한 여기에는 합성 유사체도 포함된다.
FK-506류 중 바람직한 화합물이 유럽 특허 제 427 680 호에, 예를 들어 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신으로도 알려져 있는 실시예 66a로 개시되어 있다. 기타 바람직한 화합물들은 유럽 특허 제 465 426 호 및 유럽 특허 제 569 337 호의 실시예 71에 개시되어 있다.
친수성 상 성분은 디메틸이소소르바이드 및/또는 저급 알킬 알카논산 에스테르를 함유한다. 본 명세서에서 사용한 용어 저급 알킬은 C1 내지 C4, 예를 들어 에틸을 포함하는 의미이다. 알카논산 에스테르는 아세테이트 및 프로피오네이트를 포함하는 의미이다. 에틸 아세테이트가 바람직하다. 에틸 아세테이트는 실온에서 수중 용해도가 8.5 g/100 ㎖ 이다. 저급 알킬 알카논산 에스테르의 실온에서의 수중 용해도는 약 30 g/100 ㎖가 바람직하다.
또한, 친수성 상은 트랜스큐톨(Transcutol)(식 C2H5-[O-(CH2)2] 2-OH임), 글리코푸롤(Glycofurol)(또한 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르로도 공지되어 있음) 및 1,2-프로필렌글리콜 중에서 선택될 수 있는 부성분을 함유할 수 있다. 친수성 상에는 추가의 친수성 부성분, 예를 들면 에탄올과 같은 저급 알칸올이 포함될 수 있다. 이들 부성분은 일반적으로 친수성 상의 다른 성분들을 부분적으로 대체하여 존재할 것이다. 조성물 중에 에탄올을 사용하는 것이 필수적인 것은 아니지만, 조성물을 연질 젤라틴의 캡슐 형태로 제조하는 경우에는 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 이는 저장 특성이 개선되기 때문이며, 특히 캡슐화 공정에 이은 활성 성분의 침전 위험이 감소되기 때문이다. 따라서 친수성 상의 부가 성분으로서 에탄올 또는 기타 다른 부성분을 사용함으로써 저장 수명 안정성을 증가시킬 수 있다. 에탄올은 친수성 상의 0 내지 60 중량%, 바람직하게는 20 내지 55 중량% 및 보다 바람직하게는 약 40 내지 50 중량%를 구성할 수 있다. 또한 친수성 상에는 소량의 액상 폴리에틸렌 글리콜을 포함시킬 수 있다.
디메틸이소소르바이드는 또한 3,6-디안하이드로-2,5-디-O-메틸-D-글루시톨로 공지되어 있다. 이는 상품명 아를라솔브(Arlasolve) DMI로 ICI 아메리카스 인코오포레이티드(ICI Americas Inc)에서 시판되고 있다. 이는 다음의 물리-화학적 특성을 갖는다.
비점 약 234℃
밀도(25℃) 1.164
굴절률 1.467
점도(25℃) 약 5 mPa.s
유전 상수 약 7
영국 특허 출원 공개 제 2 222 770A 호에는 본 발명에 사용되기에 적합한 다양한 친유성 상 성분들이 개시되어 있다. 바람직한 친유성 상 성분은 중간쇄 지방산 트리글리세라이드, 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 및 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성유이다.
적합한 중간쇄 지방산 트리글리세라이드는 상품명 캡텍스(Captex), 미리톨(Myritol), 캡뮬(Capmul), 네오비(Neobee) 및 마졸(Mazol)로 시판되는 공지된 화합물이며, 미글리올 812가 가장 바람직하다. 미글리올 812는 분류된 코코넛유이고, 카프릴-카프린산 트리글리세라이드를 포함하며, 분자량은 약 520 Da이다. 지방산 조성은 C6 최대 약 3%, C8 약 50 내지 65%, C10 약 30 내지 45%, C 12 최대 5%이고; 산가는 약 0.1이고; 비누화가는 약 330 내지 345이고; 요오드가는 최대 1 이다. 미글리올 812는 휼즈 컴퍼니에서 시판되고 있다.
이들 트리글리세라이드는 본 명세서에 참고로 인용한 문헌[피이들러(Fiedler, H. P.), "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, 독일연방공화국 D-7960 아울렌도르프 소재, 제 3 개정판 (1989)]에 기재되어 있다.
혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드는 바람직하게는 C12-20 지방산 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물, 특히 혼합 C16-18 지방산 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드로 이루어진다. 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 지방산 성분은 포화 및 불포화 지방산 잔기 모두를 함유할 수 있다. 그러나, 주로 불포화 지방산 잔기를 함유하는 것이 바람직하고, 특히 C18 불포화 지방산 잔기가 바람직하다. 적합하게는 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드는 60 중량% 이상, 바람직하게는 75 중량% 이상, 보다 바람직하게는 85 중량% 이상의 C18 불포화 지방산(예를 들어 리놀렌산, 리놀레산 및 올레산) 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드를 함유한다. 적합하게는 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드는 20 중량% 미만, 예를 들면 약 15 중량% 또는 10 중량% 이하의 포화 지방산(예를 들어 팔미틴산 및 스테아린산) 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드를 함유한다.
혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드는 바람직하게는 주로 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 예를 들면 친유성 상의 총중량을 기준으로 50% 이상, 보다 바람직하게는 70 중량% 이상의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드가 친유성 상의 75% 이상(예를 들면 약 80% 또는 85 중량% 이하)을 구성한다.
바람직하게는 모노글리세라이드는 친유성 상의 총중량을 기준으로 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드의 약 25 내지 약 50%를 구성한다. 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 40%(예를 들어 35 내지 40%)의 모노글리세라이드가 존재한다.
바람직하게는 디글리세라이드는 친유성 상의 충중량을 기준으로 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드의 약 30 내지 약 60%를 구성한다. 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 55%(예를 들어 48 내지 50%)의 디글리세라이드가 존재한다.
트리글리세라이드는 적합하게는 친유성 상의 총중량을 기준으로 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드의 5% 내지 약 25% 미만을 구성한다. 보다 바람직하게는 약 7.5 내지 약 15%(예를 들어 약 9 내지 12%)의 트리글리세라이드가 존재한다.
혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드 각각을 적당한 상대 비율로 혼합하여 제조할 수 있다. 그러나, 편리하게는 이들은 식물성유, 예를 들면 아몬드유, 땅콩유, 올리브유, 복숭아유, 팜유 또는 바람직하게는 옥수수유, 해바라기유 또는 홍화유, 및 가장 바람직하게는 옥수수유와 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물로 이루어진다.
상기 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로는 본 명세서에 참고로 인용한 영국 특허 제 2 257 359 호 및(또는) 국제 특허 공개 제 WO94/09211 호에 기재된 바와 같이 입수한다.
연질의 젤라틴 캡슐 제조시 어느 정도의 글리세롤을 먼저 제거하여 "실질적으로 글리세롤을 함유하지 않는 배치"를 제공하는 것이 바람직하다.
옥수수유와 글리세롤의 정제된 트랜스에스테르화 생성물은 하기에 "정제유"로 칭한 특히 적합한 혼합 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드를 제공하며, 영국 특허 제 2 257 359 호 및(또는) 국제 특허 공개 제 WO94/09211 호에 기재된 바에 따라 제조한다.
친유성 상은 다른 방법으로, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 오일과, 바람직하게는 식물성유 또는 어유와 같은 불포화 성분을 함유할 수 있다.
대안으로, 친유성 상은 각종 천연 식물성유(예를 들면, 옥수수유, 핵유(kernel oil), 아몬드유, 땅콩유, 올리브유, 대두유, 해바라기유, 홍화유 및 팜유, 또는 이들의 혼합물)를 적합한 촉매의 존재 하에서 평균 분자량이 200 내지 800인 폴리에틸렌 글리콜과 반응시켜 얻을 수 있는 오일과 같은 적당한 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성유를 함유할 수 있다. 이들 방법은 공지되어 있는데, 그 예가 미합중국 특허 제 3 288 824 호에 기재되어 있다. 트랜스에스테르화된 에톡실화 옥수수유가 특히 바람직하다.
트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성유는 공지된 것이고, 상품명 라브라필로 시판되고 있다(LAVRAFIL; H. Fiedler, 상기 인용 문헌, 제 2 권, 페이지 707). 그 예로서 라브라필 M 2125 CS(옥수수유에서 얻을 수 있고, 산가는 약 2 미만이며, 비누화가는 155 내지 175이고, HLB가는 3 내지 4이며, 요오드가는 90 내지 110임) 및 라브라필 M 1944 CS(핵유에서 얻을 수 있고, 산가는 약 2이며, 비누화가는 145 내지 175이고, 요오드가는 60 내지 90임)를 들 수 있다. 또한 라브라필 M 2130 CS(C12-18 글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스에스테르화 생성물이고, 융점이 약 35 내지 40℃이며, 산가는 약 2 미만이고, 비누화가는 185 내지 200이며, 요오드가는 약 3 미만임)도 사용될 수 있다. 바람직한 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성유는 예를 들면 프랑스공화국 생-프리에스뜨 세데에 소재한 가뜨포제(Gattefosse)사 제품인 라브라필 M 2125 CS이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제의 예로는:
i) 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물.
천연 또는 수소화 피마자유를 생성물로부터 폴리에틸렌글리콜 성분을 임의 제거하면서 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 에틸렌 옥사이드와 반응시킬 수 있다. 이러한 계면활성제는 여러 종이 시판되고 있다. 상품명 크레모포르(CREMOPHOR)로 시판되고 있는 폴리에틸렌글리콜-수소화 피마자유가 특히 적합하다. 특히 적합한 것으로는 비누화가가 약 50 내지 60이고, 산가가 약 1 미만이며, 수분 함량(Fischer)이 약 2% 미만이고, nD 60이 약 1.453 내지 1.457이며, HLB가는 약 14 내지 16인 크레모포르 RH 40; 및 비누화가가 약 40 내지 50이고, 산가가 약 1 미만이며. 요오드가가 약 1 미만이고, 수분 함량(Fischer)이 약 4.5 내지 5.5%이며, nD 25가 약 1.453 내지 1.457이고, HLB가는 약 15 내지 17인 크레모포르 RH 60이 있다. 이러한 종류 중 특히 바람직한 제품은 크레모포르 RH 40이다. 또한, 분자량(증기 삼투압계로 측정한)이 약 1630이고, 비누화가가 약 65 내지 70이며, 산가가 약 2이고, 요오드가가 약 28 내지 32이며, nD 25가 약 1.471인, 상품명 크레모포르 EL로 시판되는 폴리에틸렌글리콜 피마자유가 적합하다.
또한 사용될 수 있는 유사하거나 또는 동일한 제품이 상품명 니콜(예를 들어, NIKKOL HCO-40 및 HCO-60), 마펙(예를 들어, MAPEG CO-40h), 인크로카스(예를 들어, INCROCAS 40) 및 타가트(예를 들어, 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예를 들어 TAGAT RH 40, TAGAT TO, HCB가 11.3인 폴리옥시에틸렌-글리세롤-트리올리에이트; 타가트 TO가 바람직하다)로 시판되고 있다. 이들 계면활성제는 피이들러(Fiedler)의 상기 인용 문헌에 추가 설명되어 있다.
ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르. 예를 들어, 제품 트윈(TWEEN) 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트], 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트], 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트], 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트], 65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트], 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트], 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트] 및 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트]를 포함하여 상품명 트윈으로 시판되는 공지된 유형의 모노라우릴 및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르(Fiedler, 상기 인용 문헌, 페이지 1300-1304).
이러한 종류 중 특히 바람직한 제품은 트윈 40 및 트윈 80이다.
iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면 상품명 MYRJ로 시판되는 공지된 유형의 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르(Fiedler, 상기 인용 문헌, 2, 페이지 834-835). 이러한 종류 중 특히 바람직한 제품은 D25가 약 1.1이고, 융점이 약 40 내지 44℃이며, HLB가는 약 16.9이고, 산가가 약 0 내지 1이며, 비누화가가 약 25 내지 35인 MYRJ 52이다.
iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 예를 들면 상품명 플루로닉(PLURONIC), 엠칼릭스(EMKALYX) 및 폴록사머(POLOXAMER)로 시판되는 공지된 유형의 것(Fiedler, 상기 인용 문헌, 2, 페이지 959). 이러한 종류 중 특히 바람직한 제품은 융점이 약 52℃이고, 분자량이 약 6800 내지 8975인 플루로닉 F68이다. 이러한 종류 중 보다 바람직한 제품은 폴록사머 188이다.
v) 디옥틸설포숙시네이트 또는 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트(Fiedler, 상기 인용 문헌, 1, 페이지 107-108).
vi) 인지질, 특히 레시틴(Fiedler, 상기 인용 문헌, 2, 페이지 943-944). 적합한 레시틴으로는 특히 대두 레시틴이 있다.
vii) 프로필렌 글리콜 모노지방산 및 디지방산 에스테르, 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트(상품명 MIGLYOL 840으로 시판되는 공지된 화합물), 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 히드록시스테아레에이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리신올레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 등(Fiedler, 상기 인용 문헌, 2, 페이지 808-809).
선택되는 계면활성제는 친수-친유 평형(HLB)가는 10 이상인 것, 예컨대, 크레모포르가 바람직하다.
바람직하게는 친수성 상 성분(들), 친유성 상 및 계면활성제의 상대 비율은 표준 3축 좌표 상의 "마이크로에멀젼" 영역 내에 위치한다. 이렇게 얻은 조성물은 물 첨가시, 평균 입자 크기가 < 1,500 Å(150 ㎚)인 마이크로에멀젼을 제공할 수 있는 고안정성의 마이크로에멀젼 예비 농축물이다.
마이크로에멀젼 예비 농축 조성물, 예를 들면 하기 실시예의 조성물은 표준 안정성 시험에 의해 나타낸 바와 같이 양호한 안정성, 예를 들면 최고 1∼3년, 심지어는 그 이상의 저장 수명 안정성을 갖는 것으로 나타난다. 본 발명의 마이크로에멀젼 예비 농축 조성물은 안정한 마이크로에멀젼, 예를 들면 최고 1일 이상 안정한 마이크로에멀젼을 생성한다.
또한 약학 조성물에는 추가의 첨가제 또는 추가 성분, 예를 들면 항산화제(예, 아스코빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤) 및(또는) 방부제가 함유될 수 있다. 이들 첨가제 또는 추가 성분은 조성물 총중량의 약 0.05 내지 1 중량%를 구성할 수 있다. 또한, 약학 조성물에는 감미료 또는 향료가 조성물의 총중량을 기준으로 최고 약 2.5 또는 5 중량%의 양으로 함유될 수 있다. 바람직한 항산화제는 α-토코페롤(비타민 E)이다.
약학 조성물은 특히 경구로 투여했을 때 유리한 특성을 나타내는데, 이는 예를 들면 표준 생체이용도 시험에서 얻은 높은 수준의 생체이용도 및 농도면에서, 예를 들어 에멀젼보다 2 내지 4배 높은 것에서 확인할 수 있다. 상기 시험은 쥐 또는 개와 같은 동물 또는 건강한 지원자를 대상으로 HPLC나 특이 또는 비특이적 단일 클론 키트를 사용하여 약물의 농도, 예를 들면 혈중 매크롤라이드를 측정하여 행한다. 예를 들어, 실시예 1의 조성물을 개에게 복막내로(p.o.) 투여한 후 특이적 단일 클론 항체를 사용하는 ELISA로 검출하여 놀랍게도 높은 C최대 값을 얻을 수 있다.
또한, 놀랍게도 흡수 및 혈액 농도와 같은 약물역학적 변수가 보다 예측 가능하고, 투여에 있어서 불규칙한 흡수의 문제점을 제거 또는 감소시킬 수 있다. 또한, 약학 조성물은 담즙산염과 같은 위장관 내에 존재하는 계면활성제(tenside) 물질에 대해서도 유효하다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 이러한 천연 계면활성제 물질로 이루어진 수성계에 완전 분산되어 있기 때문에, 안정하며, 활성제의 침전 또는 기타 미립자 구조의 파열을 나타내지 않는 마이크로에멀젼 시스템을 동일계에서 제공할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 기능은 경구 투여시, 임의의 특정 시기 또는 임의의 피검자에서도 관련된 담즙산염의 존재 또는 부재에 의해서 실질적으로 달라지지 않고(않거나) 손상되지 않는다.
본 발명의 조성물은 환자간 및 환자내 투여량 응답에서 가변성을 감소시킨다.
다른 관점에서 본 발명은 (1) 친수성 상; (2) 친유성 상; 및 (3) 계면활성제를 완전히 혼합하는 단계와 사이클로스포린 또는 매크롤라이드류 화합물과 같은 활성제를 첨가하는 단계로 이루어지는, 상기한 바와 같은 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 필요에 따라, 상기 조성물은 예를 들어, 젤라틴 캡슐내에 충전시키는 것과 같이 단위 투여 형태로 배합할 수도 있다.
임의로 추가 성분 또는 첨가제, 특히 친수성 상 부성분, 예를 들어 에탄올을 상기 성분 (1), (2) 및 (3)과 혼합하거나, 활성제의 첨가 후에 혼합할 수 있다.
본 발명의 조성물을 물 또는 수성 용매 매질과 혼합하여 마이크로에멀젼을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명가들은 정제 어유 및/또는 에탄올 및/또는 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성유를 함유하지 않는 마이크로에멀젼 예비 농축 조성물을 고려하였다.
본 발명자들은 매크롤라이드, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이 저장시 불안정하며, 여러 가지 상이한 분해 반응을 겪을 수 있음을 확인하였다. 예를 들어, 수일 동안 저장시 하나 이상의 분해 반응 생성물을 예를 들어 HPLC를 이용하여 확인할 수 있다. 분해 경로는 아직 확인되지 않았으나, 매크롤라이드 락톤 고리의 붕괴가 일어날 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명가들은 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신의 주 분해 생성물로서 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신-2,34 세코산을 확인하였다. 상기 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신-2,34 세코산의 구조는 하기 화학식 2와 같다:
지금까지, 매크롤라이드를 함유하는 안정한 조성물이 산성 환경 하에서 매크롤라이드를 제형화하여 얻을 수 있는 것으로 확인되었다. 본 명세서에서 안정한 조성물이라 함은 매크롤라이드 약물이 실온(25℃)에서 수일 또는 수주 동안 저장한 후에도 실질적으로 손상되지 않음을 의미한다.
다른 관점에서, 본 발명은 매크롤라이드 및 산을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
매크롤라이드의 의미는 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 매크롤라이드는 하기 화학식 3와 같은 하나 이상의 부분을 보유한다:
그 예는 이미 언급하였으며, 라파마이신 또는 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이 바람직하다.
산은 지용성 및/또는 에탄올 가용성일 수 있다. 상기 산은 예를 들어, 지방산, 예를 들어 올레산일 수 있다. 상기 산은 카르복실산, 예를 들어 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산일 수 있고, 모노카르복실산 또는 디카르복실산이 바람직하다. 상기 산은 하나 이상의 친수성기, 예를 들어 히드록시기를 보유할 수 있으며, 하나 또는 두 개의 친수성기를 보유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 실시에 적합한 산으로는 말론산, 푸마르산, 말레산, D-말산, L-말산, 시트르산, 아스코르빈산, 숙신산, 옥살산, 벤조산 또는 락트산 또는 유사한 pKa, 예를 들어 2-7을 가진 산을 들 수 있다. 말론산, 옥살산, 시트르산 및 락트산이 바람직한 산이다. 말론산이 더 바람직하다.
상기 산의 바람직한 양은 일반적인 실험으로 결정할 수 있다. 본 발명의 조성물 내에서 매크롤라이드 대 산의 중량비는 20:1 이하일 수 있으며, 예를 들어 1:5 내지 5:1, 예를 들어 1:1 일 수 있다. 상기 산은 조성물의 0.05 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
매크롤라이드는 조성물의 1 내지 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
약학 조성물의 형태는 결정적인 사항은 아니다. 그 형태는 고체일 수 있으나, 액체가 바람직하다. 예를 들어, 매크롤라이드는 상기한 바와 같은 마이크로에멀젼 예비 농축물 또는 에멀젼 예비농축물로 제제화될 수 있으며, 일정량의 산과 혼합될 수 있다. 산-안정화된 조성물은 캡슐 또는 음용액으로 장 투여, 예를 들어 구강 투여할 수 있고, 주사 농축액으로 비경구 투여할 수도 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 산을 이용하여 약학 조성물 내의 매크롤라이드를 안정화시키는 방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 산과 매크롤라이드를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물 내의 매크롤라이드를 안정화시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 안정한 매크롤라이드 조성물 제제를 제공한다. 이에 따라, 양호한 약물 생체이용도 및 환자간 및 환자내 투여량 응답에서의 낮은 가변성을 얻을 수 있다.
본 발명의 모든 약학 조성물의 유용성은 표준 임상 시험에서, 예를 들면 체중이 75 ㎏인 포유동물(예, 성인)의 경우 및 표준 동물 모델에서 1일 활성제 2.5 ㎎ 내지 1000 ㎎ 범위의 투여 용량을 사용하여 등가의 혈중 농도로 활성제를 제공하는 활성제 투여량이 알려져 있는 표준 임상 시험에서 관찰할 수 있다. 본 발명의 조성물에 의해 활성 성분의 생체이용도가 증가하는 것을 표준 동물 시험 및 임상 시험, 예를 들어 이미 기술한 바와 같은 시험에서 관찰할 수 있다.
특정 환자에게 투여되는 활성제의 최적 투여 용량은 주의깊게 고려해야 하는데, 이는 매크로라이드 화합물, 예를 들면 라파마이신에 대한 개인 반응과 대사가 달라질 수 있기 때문이다. 방사선면역 분석법, 단클론성 항체 분석법 또는 기타 적당한 통상의 수단에 의해 활성제의 혈액 혈청 농도를 측정하는 것이 권장할만 하다. 매크롤라이드의 투여 용량은 보통 체중이 75 ㎏인 성인에 대하여 1일 1 내지 1000 ㎎, 예를 들면 2.5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 25 내지 500 ㎎이며, 최적 투여 용량은 1일 약 50 내지 100 ㎎일 것이다. 예를 들어 하나는 50 ㎎을 함유하고, 나머지 하나는 25 ㎎을 함유하는 두 개의 캡슐제 형태, 또는 각각 25 ㎎을 함유하는 세 개의 캡슐제로 1일 약 75 ㎎을 투여하여 만족스러운 결과를 얻을 수 있다. 사이클로스포린 투여 용량은 1일 25 내지 1000 ㎎(바람직하게는 50 ㎎ 내지 500 ㎎)이고, FK-506 투여 용량은 1일 2.5 ㎎ 내지 1000 ㎎(바람직하게는 10 ㎎ 내지 250 ㎎)이다. 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신의 투여 용량은 1일당 체중 1 ㎏당 0.5 내지 5 ㎎이다.
약학 조성물은 예를 들어, 경구 투여할 수 있는 캡슐 쉘에 상기 약학 조성물을 충전하므로써 단위 투여 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 상기 캡슐 쉘은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 쉘일 수 있다. 상기 약학 조성물이 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 각각의 단위 투여 형태는 활성제 10 내지 100 mg, 더 바람직하게는 10 내지 50 mg; 예를 들어, 15, 20, 25 또는 50 mg 을 함유한다. 이러한 단위 투여 형태는 특정 치료 목적, 치료 단계 등에 따라 일일 1 내지 5 회 투여하는 것이 적합하다.
그러나, 필요에 따라 상기 약학 조성물은 음용액으로 제조할 수도 있으며, 물 또는 기타 수성 시스템을 포함하여 마시기에 적합한 마이크로에멀젼 시스템을 제공할 수 있다.
상기 약학 조성물은 본 명세서에 참고로 인용한 유럽 특허 제 427 680 호의 40 및 41 페이지와 PCT/EP93/02604호의 5 및 6 페이지에 개시된 증상의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은 하기 용도로 특히 유용하다:
(a) 장기 또는 조직 이식 거부 반응의 치료 및 예방, 예를 들어 심장, 폐, 복합 심폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식체의 수용자의 치료. 약학 조성물은 또한 골수 이식후에 나타날 수 있는 이식물 대 숙주 질병의 예방에도 유용하다.
(b) 자가면역 질병 및 염증성 질환, 특히 자가면역 성분을 포함하는 병인론을 이용하는 염증성 질환, 예를 들어 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염, 만성 관절염, 변형성 관절염) 및 류마티스성 질병의 치료 및 예방; 및
(c) 다중 약물 내성(MDR)의 치료.
또한, 매크롤라이드 활성제는 항 종양 및 항진균류 활성을 나타내며, 따라서 상기 약학 조성물은 항종양제 또는 항진균제로 사용할 수도 있다.
특히 예시된 상기 화합물을 언급하고 있는 참고문헌은 본 명세서에 참고로 인용한 것이며, 각각의 예시된 화합물은 하기 실시예의 매크롤라이드로서 사용될 수 있다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명의 조성물을 단지 예시하기 위한 것이다. 별다른 언급이 없는한 성분은 각 조성물의 중량%로 나타낸다.
실시예 1 내지 20
하기 실시예는 단지 본 발명의 마이크로에멀젼 예비 농축 조성물을 예시하기 위한 것이며, 친수성 상은 DMI 또는 에틸 아세테이트를 포함한다.
실시예 1 및 2는 단위 투여 형태의 조성물을 예시한다. 상기 조성물은 예를 들어, 이식 거부 반응의 예방, 또는 자가면역 질병의 치료에 적합하며, 투여량은 1 일당 1 내지 5 단위 투여량이다. 이들 실시예는 특히 시클로스포린을 기준으로 기술된 것이나, 등가 조성물도 임의의 매크롤라이드 또는 기타 활성제를 이용하여 얻을 수 있다.
실시예 1
경구 단위 투약 형태의 제조
성분 양 (㎎/캡슐)
사이클로스포린 100
(예, 시클로스포린(Ciclosporin)
1) 디메틸이소소르바이드 100-200, 예를 들면 150
2) 정제 옥수수유 또는 라브라필 M2125CS100-500, 예를 들면 320
3) 크레모포르 RH40 100-500, 예를 들면 380
4) 에탄올 10-100, 예를 들면 50
총 1,000(상기 범위에서 적당량 선택)
총 1000 캡슐제의 배치를 제조한다.
사이클로스포린을 실온에서 교반하면서 상기 (1) 중에 용해시켜 얻은 용액을 재교반하면서 여기에 상기 (2) 및 (3)을 첨가한다. 이렇게 얻은 혼합물 중 0.5㎖부를 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐 중에 충전시켜서 예를 들면 퀄리-실(Quali-Seal) 기술을 사용하여 밀봉하거나, 또는 연질 젤라틴 캡슐 중에 충전시킨다.
하기 성분을 지시된 양으로 사용하여 50 및 100㎎의 시클로스포린으로 이루어진 조성물을 유사하게 제조하였다.
본 실시예에서, 정제유는 "정제된 글리세롤-트랜스에스테르화된 옥수수유"이며, 영국 특허 제 2 257 359 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO94/09211 호에 기재된 바와 같이 실질적으로 글리세롤을 함유하지 않은 것이다.
실시예 2
경구 투여용 음용 액제의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로, 조성물을 5ℓ 규모로 제조하고, 필요에 따라 에탄올을 동량의 추가 디메틸이소소르바이드로 대체한다.
실시예 3 내지 19
친유성 상으로서 실시예 3 내지 9에서는 미글리올(Miglyol)(휼즈사 제품);
실시예 10 내지 17에서는 옥수수유 글리세라이드(정제 옥수수유 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드); 및
실시예 18 및 19에서는 라브라필(Labrafil) 2125 CS(Gattefosse사 제품)을 사용하여 사이클로스포린 A 조성물을 제조하였다.
디메틸이소소르바이드는 하기 실시예에서 DMI로 약칭한다.
담체 매질은 성분을 서로 혼합하여 제조하였다. 이어서 사이클로스포린 A를 담체 매질 중에 교반하며 용해시켰다.
도 1 내지 도 5는 친수성 성분, 친유성 성분 및 계면활성제 성분 각각의 상대 농도에 대한 3축 좌표를 나타낸 것이다. DMI의 상대 농도는 좌표의 우측 모서리의 0%로부터 화살표를 따라 좌측 하부 모서리의 100%까지 증가한다. 계면활성제의 상대 농도는 좌표의 기선으로부터 화살표를 따라 정점의 100%까지 증가한다. 친유성 상의 상대 농도는 0%로부터 화살표를 따라 좌표의 우측 가장자리를 따라 우측 하부 모서리의 100%까지 증가한다. 좌표 내부의 라인은 각 가장자리의 0%에서 반대편 각 정점의 100% 사이에서 10%의 증분을 나타낸다.
따라서, 친유성 상 50% 및 DMI 50%로만 이루어진 이론적인 조성물은 좌표의 기선의 중간점에 표시된다.
본 발명의 바람직한 조성물에 있어서, 담체 매질 주성분의 상대적인 비율은 도 1의 라인 A 및 B로 각각 규정되는 영역 a 및 b; 도 2의 라인 C, D' 및 D"로 각각 규정되는 영역 c, d' 및 d"; 도 3의 라인 E로 규정되는 영역 e; 도 4의 라인 F로 규정되는 영역 f; 및 도 5의 라인 G로 규정되는 영역 g내에 위치한다.
도 1 및 2에서, 미글리올 812은 M으로 약칭한다. 도 3 및 4에서, 옥수수유 글리세라이드는 CG로 약칭한다. 도 5에서, 라브라필 2125 CS는 L로 약칭한다.
입자 크기는 조성물 60㎕를 물 1㎖로 희석한 것을 20℃에서 광자 상관 분광기, 예를 들어 맬버른 제타사이저(Malvern Zetasizer) 제 3 호를 사용하여 측정하였다.
실시예 3 내지 9
미글리올 812를 사용하여 하기 사이클로스포린 A 제제를 제조하였다. 실시예 3 및 4의 제제에서 에탄올은 10 중량%의 양으로 존재하였다.
실시예 3 4
크레모포르 RH 40 48 40
미글리올 812 24 32
DMI 8 8
무수 에탄올 10 10
시클로스포린 10 10
제제 3 및 4는 투명하며, 상분리가 관찰되지 않았다. 물로 희석시킬 때, 실시예 3의 조성물은 1:1 및 1:10 희석 부피에서 투명한 상태를 유지하였다. 실시예 4의 조성물은 1:1 및 1:10(조성물 1 부피부 및 물 10 부피부)의 물로 희석시킬 때 불투명해졌다. 도 1은 조성물 3(영역 a) 및 4(영역 b)에 대한 3축 좌표를 나타낸 것이다.
실시예 5 6 7 8 9
크레모포르 RH 40 36 36 45 54 54
미글리올 812 27 18 18 18 9
DMI 27 36 27 18 27
시클로스포린 10 10 10 10 10
조성물 5 내지 9는 투명하며, 상분리가 관찰되지 않았다. 물로 희석시킬 때, 실시예 5 내지 9의 조성물은 1:1 및 1:10 희석에서 투명한 상태를 유지하였다. 도 2는 각 조성물 5 내지 9(영역 c, d,' 및 d")에 대한 3축 좌표를 나타낸 것이다.
실시예 10 내지 17
옥수수유 글리세라이드를 사용하여 실시예 10 내지 17의 사이클로스포린 A 조성물을 제조하였다. 실시예 10 및 11의 조성물에서 에탄올은 10 중량%의 양으로 존재한다.
실시예 10 11
크레모포르 RH 40 40 32
옥수수유 글리세라이드 32 40
DMI 8 8
무수 에탄올 10 10
시클로스포린 10 10
조성물 10 및 11은 투명하며, 상분리가 관찰되지 않았다. 물로 희석시킬 때, 실시예 10 및 11의 조성물은 1:1 및 1:10 희석 부피(조성물 1부 및 물 10부)에서 투명한 상태를 유지하였다. 도 3은 조성물 10 및 11(영역 e)에 대한 3축 좌표를 나타낸 것이다.
실시예 12 13 14 15 16 17
크레모포르 RH 40 27 45 36 45 45 36
옥수수유 글리세라이드 18 18 27 27 36 36
DMI 45 27 27 18 9 18
시클로스포린 10 10 10 10 10 10
조성물 12 내지 17은 투명하며, 상분리가 관찰되지 않았다. 물로 희석시킬 때, 실시예 12 내지 17의 조성물은 1:10 희석 부피(조성물 1부 및 물 10부)에서 투명한 상태를 유지하였다. 1:1 비율로 물로 희석시킬 때, 실시예 12, 13, 14, 15 및 17의 조성물은 투명한 상태를 유지하였으며, 실시예 16의 조성물은 불투명해졌다.
도 4는 조성물 12 내지 17(영역 f)에 대한 3축 좌표를 나타낸 것이다.
실시예 18 및 19
친유성 상으로서 라브라필 2125 CS를 이용하여 실시예 18 및 19의 사이클로스포린 A 조성물을 제조하였다.
실시예 18 19
크레모포르 RH 40 27 45
라브라필 2125 CS 18 18
DMI 45 27
시클로스포린 10 10
조성물 18 또는 19는 투명하며, 상분리가 관찰되지 않았다. 물로 희석시킬 때, 실시예 19의 조성물은 1:1 및 1:10 희석(조성물 1 부피부 및 물 10 부피)에서 투명한 상태로 유지하였다. 1:1 및 1:10 비율로 물로 희석시킬 때, 조성물 18은 불투명해졌다. 도 5는 조성물 19(영역 g)에 대한 3축 좌표를 나타낸 것이다.
조성물 3 내지 19에 대하여 입자 크기 분포를 측정하였다. 최대 입자 크기는 모든 조성물에서 70㎚ 미만이었다. z-평균 입자 크기는 22.0 내지 32.6 ㎚ 사이였다. 다중분산도 지수는 0.076 내지 1.164 사이였다.
실시예 20 내지 24
친수성 상으로 에틸 아세테이트를 이용하여 마이크로에멀젼 예비 농축물을 제조하였다. 상기 조성물은 물로 1:1 희석률 및 조성물 1 부:물 10 부로 희석하여 마이크로에멀젼을 제조하였다.
실시예 20 21 22 23 24
크레모포르RH 40 40 45 45 54 48
옥수수유글리세라이드 24 27
라브라필M2125 CS 27
미글리올 812 18 24
에틸아세테이트 16 18 18 18 8
에탄올 10 10
시클로스포린A 10 10 10 10 10
물로 희석
1:1 투명함 투명함 투명함 투명함 투명함
1:10 투명함 투명함 투명함 투명함 투명함
소적 크기z 평균입자크기다중분산도 26.9 nm0.08 23.7 nm0.089 29.3 nm0.110 27.1 nm0.152 33.2 nm0.111
희석 후 육안 관찰시 각 조성물 20 내지 24는 투명하고, 안정한 마이크로에멀젼을 형성하였다.
저장
실시예 1 내지 24의 미희석 조성물을 안정한 상태로 유지하였다. 즉, 실온에서 1 개월 이상 동안 침전 또는 결정화가 관찰되지 않았다. 실온에서 2 개월 동안 미희석 상태로 저장한 후, 실시예 5, 6, 7, 12 및 18의 조성물은 투명한 상태를 유지하였다.
실시예 25 내지 27
마이크로에멀젼 예비 농축물을 제조하고, 실온에서 12 개월 동안 저장하였다.
실시예 25
양(중량%)
크레모포르 RH40 24
옥수수유 글리세라이드 48
DMI 8
무수 에탄올 10
사이클로스포린 A 10
12 개월 저장 후에도 침전이나 결정화는 관찰되지 않았다.
실시예 26
양(중량%)
크레모포르 RH40 27
옥수수유 글리세라이드 54
DMI 9
사이클로스포린 A 10
12 개월 저장 후에도 침전이나 결정화는 관찰되지 않았다.
실시예 27
양(중량%)
크레모포르 RH40 27
옥수수유 글리세라이드 45
DMI 18
사이클로스포린 A 10
12 개월 저장후에도 침전이나 결정화는 관찰되지 않았다.
실시예 1 내지 27에 기술된 임의의 조성물 내에서 사이클로스포린 A는 다른 사이클로스포린 또는 매크롤라이드, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신, 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신 또는 유럽 특허 제 569 337 호의 실시예 71의 화합물로 대체할 수 있다.
실시예 28 내지 32
하기 실시예는 단지 산으로 안정화된 매크롤라이드 조성물만을 예시한다.
실시예 28
FK 506 류 또는 라파마이신류, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신의 활성제를 마이크로에멀젼 예비 농축액으로 제조하였다. 상기 예비 농축액의 조성은 활성 화합물 2 중량%, 말론산, 락트산 또는 파몬산 2 중량%, 크레모포르 RH40 44 중량%, 옥수수유 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 26.4 중량%, 1,2-프로필렌 글리콜 17.6 중량% 및 에탄올 10 중량% 이다.
3개월에 걸쳐 실시한 안정성 테스트 결과, 말론산 조성물은 활성제 98 중량%를 포함하였으며, 그후에는 말론산없이 단지 73%의 활성제를 포함하였다.
실시예 29 및 30
활성제로서 실시예 29a 및 29b의 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신 및 실시예 30a 및 30b의 라파마이신을 이용하여 마이크로에멀젼 예비 농축물을 제조하였다. 실시예 29에서, 활성제 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신은 활성제 R로 약칭하였다.
손상되지 않은 약물 함량 및 주 분해 생성물은 분석오차 +/- 2%의 HPLC를 이용하여 측정하였다.
조성물 실시예 29a활성제 R 실시예 29b활성제 R말론산 실시예 30a라파마이신 실시예 30b라파마이신말론산
크레모포르RH 40 44.0% 43.0% 41.5% 40.5%
옥수수유글리세라이드 26.3% 25.7% 24.8% 24.2%
프로필린글리콜 17.6% 17.2% 16.6% 16.2%
무수 에탄올 10.0% 10.0% 15.0% 15.0%
DL-α-토코페롤 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
활성제 R 2.0% 2.0% - -
라파마이신 - - 2.0% 2.0%
말론산 - 2.0% - 2.0%
%로 표시된 무손상 약물 함량 및 주 분해 생성물(세코산)의 양(외적 표준화에 의한 HPLC 평가)
25℃에서 4주 86.0%(16.1%) 99.5%(0.5%) 83.5%(15.4%) 98.4%(0.7%)
주 분해 생성물의 양은 괄호내에 표시하였다. 라파마이신의 주 분해 생성물은 세코라파마이신으로 명명하였다.
상기 실시예로부터 말론산이 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신의 분해 및 라파마이신의 분해에 대한 현저한 안정화 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
실시예 31
실시예 29a의 조성물을 0.05 내지 5 중량%의 농도로 말론산과 혼합하였다. 조성물의 0.25 내지 0.75 중량% 농도 범위의 말론산의 경우에 매우 높은 안정화 효과가 관찰되었다.
실시예 32
하기 조성으로 주입용 농축물을 제조하였다.
40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신 20 mg/㎖
크레모포르 EL 600 mg/㎖
시트르산 10 mg/㎖
에탄올 1 ㎖ 까지
25℃에서 4주 동안 저장한 후, 활성 성분 분석치는 99.6% 였다. 이는 시트르산이 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신에 대한 안정화 효과를 보유함을 의미하는 것이다.
상기 실시예 28 내지 32에서 활성제는 33-에피-클로로-33-데스옥시 아스코마이신 또는 유럽 특허 제 569 337 호의 실시예 71의 화합물로 대체할 수 있다.
본 발명에 따라 생체 이용도가 높고, 저장성이 개선된 마이크로에멀젼 형태의 생약 조성물이 제공된다.
도 1 내지 도 5는 친수성 성분, 친유성 성분 및 계면활성제 성분 각각의 상대 농도에 대한 3축 좌표를 나타낸 것이다. DMI의 상대 농도는 좌표의 우측 모서리의 0%로부터 화살표를 따라 좌측 하부 모서리의 100%까지 증가한다. 계면활성제의 상대 농도는 좌표의 기선으로부터 화살표를 따라 정점의 100%까지 증가한다. 친유성 상의 상대 농도는 0%로부터 화살표를 따라 좌표의 우측 가장자리를 따라 우측 하부 모서리의 100%까지 증가한다. 좌표 내부의 라인은 각 가장자리의 0%에서 반대편 각 정점의 100% 사이에서 10%의 증분을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식과 같은 부분을 하나 이상 갖는 매크롤라이드 및 산을 포함하는 장내 투여용 또는 비경구 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산이 조성물의 0.05 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 것이 특징인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 매크롤라이드 대 산의 중량비가 최고 20:1인 것이 특징인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 매크롤라이드 대 산의 중량비가 1:5 내지 5:1인 것이 특징인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 매크롤라이드가 아스코마이신, 아스코마이신 유도체, 라파마이신 또는 라파마이신 유도체인 것이 특징인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 라파마이신 유도체가 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 것이 특징인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 아스코마이신 유도체가 33-에피-클로로-33-데스옥시아스코마이신인 것이 특징인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 산이 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산인 것이 특징인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 산이 말론산, 푸마르산, 말레산, D-말산, L-말산, 시트르산, 아스코르빈산, 숙신산, 옥살산, 벤조산 또는 락트산인 것이 특징인 조성물.
  10. 삭제
  11. 하기 화학식과 같은 부분을 하나 이상 갖는 매크롤라이드와 산을 혼합시키는 것을 포함하는, 약학 조성물에서의 분해에 대해 상기 매크롤라이드를 안정화하는 방법.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, 상기 산이 지방산 또는 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산인 것이 특징인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 매크롤라이드 대 산의 중량비가 최고 20:1인 것이 특징인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 매크롤라이드 대 산의 중량비가 1:5 내지 5:1인 것이 특징인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 매크롤라이드가 아스코마이신, 아스코마이신 유도체, 라파마이신 또는 라파마이신 유도체인 것이 특징인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 산이 말론산, 푸마르산, 말레산, D-말산, L-말산, 시트르산, 아스코르빈산, 숙신산, 옥살산, 벤조산 또는 락트산인 것이 특징인 방법.
  18. 삭제
KR10-2004-7010131A 1994-10-26 1995-10-25 매크롤라이드를 안정화하는 방법 KR100518135B1 (ko)

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GB9425353.1 1994-12-15
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