SK286178B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu - Google Patents

Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu Download PDF

Info

Publication number
SK286178B6
SK286178B6 SK5048-2005A SK50482005A SK286178B6 SK 286178 B6 SK286178 B6 SK 286178B6 SK 50482005 A SK50482005 A SK 50482005A SK 286178 B6 SK286178 B6 SK 286178B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
macrolide
composition
compositions
examples
Prior art date
Application number
SK5048-2005A
Other languages
English (en)
Inventor
Sylvain Cottens
Barbara Haeberlin
Richard Sedrani
Jacky Vonderscher
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421613A external-priority patent/GB9421613D0/en
Priority claimed from GB9422084A external-priority patent/GB9422084D0/en
Priority claimed from GBGB9425353.1A external-priority patent/GB9425353D0/en
Priority claimed from GBGB9517133.6A external-priority patent/GB9517133D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK286178B6 publication Critical patent/SK286178B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Abstract

Je opísaný mikroemulzný prekoncentrát, ktorý obsahuje ťažko rozpustnú účinnú látku a nosič, ktorý pozostáva z (1) hydrofilnej fázy, ktorá je tvorená dimetylizosorbidom a/alebo nižším alkylesterom alkánovej kyseliny, (2) lipofilnej fázy a (3) povrchovo aktívneho činidla. Účinnou látkou môže byť cyklosporín alebo makrolid. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok na enterálne alebo parenterálne podanie, ktorý obsahuje makrolid a kyselinu.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových galenických prostriedkov, predovšetkým nových galenických prostriedkov, v ktorých je účinnou látkou ťažko rozpustná účinná látka, ako je makrolid.
Doterajší stav techniky
GB patentové publikácie č. 2 222 770 a 2 257 359 A a celosvetovo rozšírené ekvivalenty opisujú farmaceutické prostriedky obsahujúce ako ťažko rozpustnú účinnú látku cyklický poly-N-metylovaný undckapeptid alebo peptolid cyklosporínovej triedy.
Ako je opísané v uvedených GB patentových publikáciách, cyklosporíny spôsobujú veľmi špecifické ťažkosti pri podávaní vo všeobecnosti a predovšetkým vo forme galenických prostriedkov, ďalej existujú predovšetkým problémy so stabilitou, biologickou dostupnosťou liečiva a nakoniec existuje veľká variabilita odozvy u jednotlivých pacientov na podanú dávku.
Na predchádzanie týmto problémom a podobným ťažkostiam sú v GB patentových publikáciách 2 222 770 a 2 257 359 A navrhnuté galenické prostriedky, ktoré obsahujú cyklosporín ako účinnú zložku, a ktoré sú okrem iného vo forme mikroemulzie alebo mikroemulzného prekoncentrátu. Tieto prostriedky obvykle obsahujú (1) hydrofilnú fázu, (2) lipofilnú fázu a (3) povrchovo aktívne činidlo.
V súlade s predloženým vynálezom sa teraz s prekvapením zistilo, že je možné získať obzvlášť stabilné mikroemulzie alebo mikroemulzné prekoncentráty galenických prostriedkov s ťažko rozpustnými účinnými látkami, ktoré majú veľmi zaujímavé charakteristiky biologickej dostupnosti a zníženú variabilitu pri odozve jednotlivých pacientov na podanú dávku, pričom sa ako hydrofilná fáza použije dímetylizosorbid.
Dimetylizosorbid bol navrhnutý vo WO 94/05 312 na použitie pri príprave prostriedkov, ktoré obsahujú cyklosporín, ale len vo forme komplexných prostriedkov. Rozsah zložiek v týchto prostriedkoch je presne špecifikovaný, takže je jasné, že prihlasovatelia WO 94/05 312 predpokladajú, že len málo prostriedkov na báze dimetylizosorbidu môže fungovať. Tak v príkladoch 1, 2 a 6 WO 94/05 312 je opísaný prostriedok, ktorý obsahuje dimetylizosorbid s emulgátorom anhydromanitol-oleyléterom (Montanide 103), ďalší emulgátor, citroglycerid (Axol C62) a lipogél alumíniummagnéziumhydroxystearát (Gilugel MIG) a glycerid mastnej kyseliny s krátkym reťazcom (Miglyol 812) alebo olej z mlieča zelinného. Dimetylizosorbid je len opísaný ako rozpúšťadlo a nie je uvedený žiadny náznak, že by sa mohol použiť ako zložka mikroemulznej hydrofilnej fázy. Prihlasovatelia WO 94/05 312 nedokázali rozpoznať jeho užitočnosť v tomto ohľade.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že stabilné prostriedky, ktoré obsahujú makrolidy, sa môžu pripraviť formulovaním makrolidu v kyslom prostredí. Prostriedky sa považujú za stabilné, ak makrolidová účinná látka zostáva v podstate nedotknutá počas dní alebo týždňov pri teplote miestnosti (25 °C).
Vynález sa teda týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje makrolid a kyselinu.
Výraz makrolid má uvedený význam ďalej.
Výhodné makrolidy majú aspoň jednu nasledujúcu časť
Ako príklady je možné uviesť uvedené zlúčeniny a výhodne rapamycín alebo 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycin.
Kyselina môže byť rozpustná v lipide a/alebo v etanole. Kyselinou môže byť napríklad mastná kyselina, napríklad kyselina olejová. Kyselinou môže byť karboxylová kyselina, napríklad mono-, di- alebo trikarboxylová kyselina a výhodne mono- alebo dikarboxylová kyselina. Kyselina môže obsahovať jednu alebo viac hydrofilných skupín, napríklad hydroxyskupín a výhodne obsahuje jednu alebo dve hydrofilné skupiny. Vhodnými kyselinami na použitie podľa vynálezu sú kyselina malónová, kyselina fumarová, kyselina maleí2 nová, kyselina D-jablčná, kyselina L-jablčná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina oxálová, kyselina benzoová alebo kyselina mliečna alebo kyselina s podobným pKa, napríklad 2 až 7. Výhodnými sú kyselina malónová, kyselina oxálová, kyselina citrónová a kyselina mliečna. Ešte výhodnejšia je kyselina malónová.
Výhodné množstvo kyseliny sa môže stanoviť rutinným experimentovaním. Hmotnostný pomer makrolidu ku kyseline v prostriedkoch podľa vynálezu môže byť až do 20 : 1, napríklad od 1 : 5 do 5 : 1, napríklad 1 : 1.
Kyselina môže byť prítomná v množstve medzi 0,05 % a 5 % hmotn. prostriedku.
Makrolid môže byť prítomný v množstve 1 až 15 % hmotn. prostriedku.
Typ farmaceutického prostriedku nie je rozhodujúci. Môže byť tuhý, ale výhodne je kvapalný. Makrolid môže byť napríklad formulovaný do mikroemulzného prekoncentrátu alebo emulzného prekoncentrátu, ako je definované, a potom zmiešaný s daným množstvom kyseliny. Kyselinou stabilizovaný prostriedok sa môže podávať enterálne, napríklad orálne, napríklad ako kapsula alebo pitný roztok, alebo parenterálne, napríklad ako infuzny koncentrát. Orálne podanie je výhodné.
Ďalej sa vynález týka použitia kyseliny na stabilizáciu makrolidu vo farmaceutickom prostriedku.
Ďalej vynález opisuje spôsob stabilizácie makrolidu vo farmaceutickom prostriedku, ktorý spočíva v tom, že sa zmieša kyselina s makrolidom.
Vynález tak umožňuje pripravovať stabilné makrolidové prostriedky. Získa sa dobrá biologická dostupnosť liečiva a nízka variabilita odozvy na podanú dávku u jednotlivých pacientov.
V súlade s predloženým vynálezom sa s prekvapením taktiež zistilo, že je možné mikroemulzné systémy, na rozdiel od tvrdenia známeho stavu techniky, v praxi skutočne pripravovať, pričom sa dimetylizosorbid použije ako zložka hydrofilnej fázy.
Vynález ďalej opisuje farmaceutický prostriedok vo forme mikroemulzného prekoncentrátu, ktorý obsahuje ťažko rozpustnú účinnú látku a nosič, ktorý spočíva v tom, že pozostáva:
(1) z hydrofilnej fázy tvorenej dimetylizosorbidom a/alebo nižším alkylesterom alkánovej kyseliny, (2) z lipofilnej fázy a (3) z povrchovo aktívneho činidla.
Výhodne je prostriedok vo forme „mikroemulzného prekoncentrátu“ typu o/v (olej vo vode) mikroemulzie. Ale prostriedok môže byť vo forme mikroemulzie, ktorá ďalej obsahuje vodnú fázu, výhodne vodu.
Ako „mikroemulzný prekoncentrát“ sa v tomto opise myslí prostriedok, ktorý tvorí spontánne mikroemulziu vo vodnom prostredí, napríklad vo vode, napríklad v zriedení 1 : 1 až 1 : 10, alebo v žalúdočných šťavách, po orálnej aplikácii.
„Mikroemulzia“ je neopakná alebo v podstate neopakná koloidná disperzia, ktorá sa spontánne alebo v podstate spontánne vytvorí vtedy, keď sa komponenty uvedú do styku. Mikroemulzia je termodynamicky stabilná a obsahuje dispergované častice s veľkosťou menšou ako asi 200 nm. Vo všeobecnosti je mikroemulzia tvorená kvapkami alebo časticami, ktoré majú stredný priemer menší ako asi 150 nm, obvykle menší ako 100 nm, vo všeobecnosti väčší ako 10 nm a je stabilná počas viac ako 24 hodín. Ďalšie charakteristiky je možné nájsť v uvedenej britskej patentovej prihláške 2 222 770, ktorá je tu uvádzaná ako odkaz.
Lipofilná fáza môže tvoriť 5 až 85 % hmotn. nosiča, napríklad 10 až 85 % hmotn., výhodne 15 až 70 % hmotn., výhodnejšie 20 až 60 % hmotn. a najvýhodnejšie asi 25 % hmotn.
Povrchovo aktívne činidlo môže tvoriť 5 až 80 % hmotn. nosiča, výhodne 10 až 70 % hmotn., výhodnejšie 20 až 60 % hmotn. a najvýhodnejšie asi 40 % hmotn.
Hydrofilná fáza môže tvoriť 5 až 50 % hmotn. nosiča, napríklad 10 až 50 % hmotn., výhodne 15 až 40 % hmotn. a výhodnejšie 20 až 35 % hmotn.
Účinná látka môže byť prítomná v množstve až do 20 % hmotn. prostriedku. Účinná látka je výhodne prítomná v množstve 1 až 15 % hmotn. prostriedku, napríklad asi 2 až 10 % hmotn.
Zle rozpustnou účinnou látkou je výhodne lipofilné liečivo, napríklad cyklosporín alebo makrolid. Výrazom „zle rozpustná“ sa tu rozumie rozpustnosť vo vode pri teplote 20 °C menšia ako 0, 01 % hmotn./obj.
Cyklosporíny používané podľa predloženého vynálezu majú farmaceutickú použiteľnosť, napríklad ako imunosupresívne činidlá, antiparazitické činidlá a činidlá, ktoré rušia rezistenciu na mnohé liečivá, ako je známe a opísané v známom stave techniky a sú to predovšetkým cyklosporín A (tiež známy a tu označovaný ako Ciclosporin), cyklosporín G, [O-(2-hydroxy-etyl)-(D)Ser]8Ciclosporin a [3'-deshydroxy-3'-keto-MeBmt]l-[Val]2-Ciclosporin. Ciclosporin je výhodný.
Tu používaný výraz „makrolid“ znamená makrocyklický laktón, napríklad zlúčeninu, ktorá má 12-členný alebo väčší laktónový kruh. Zvláštny význam majú „laktámové makrolidy“, t. j. makrocyklické zlúčeniny, ktoré majú laktámovú (amidovú) väzbu v makrocykle navyše k laktónovej (esterovej väzbe), napríklad laktámové makrolidy produkované mikroorganizmami rodu Streptomyces, ako sú rapamycín, askomycín a FK506 a ich počerné deriváty a analógy. Ukázalo sa, že tieto laktámové makrolidy majú zaujímavé farmaceutické vlastnosti, predovšetkým imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.
Rapamycín je imunosupresívny laktámový makrolid, ktorý je produkovaný Streptomyces hygroscopicus.
Štruktúra rapamycínu je uvedená v práci H. Kesseler a kol., 1993, Helv. Chim. Acta, 76, 117. Táto štruktúra je znázornená vzorcom (A):
Pozri napríklad J. B. McAlpine a kol., J. Antibiotics (1991), 44, 688, S. L. Schreiber a kol., J. Am. Soc. (1991), 113, 7433, US patent č. 3 929 992. (Pre rapamycín boli navrhnuté rôzne schémy číslovania. Aby nedošlo k zámene pri uvádzaní špecifických derivátov rapamycínu, tu v tomto opise sa pomenovania uvádzajú s ohľadom na rapamycín s použitím číslovania podľa vzorca (A)). Rapamycín je extrémne účinným imunosupre-santom a ukázalo sa tiež, že má protinádorovú a protifungálnu účinnosť. Jeho použiteľnosť ako farmaceutika je však obmedzená jeho veľmi nízkou a premenlivou biologickou dostupnosťou, ako aj vysokou toxicitou. Okrem toho je rapamycín veľmi nerozpustný, čo prináša ťažkosti pri formulovaní stabilných galenických prostriedkov. Sú známe početné deriváty rapamycínu. Určité 16-O-substituované rapamycíny sú opísané vo WO 94/02 136, ktorý sa tu tiež uvádza ako odkaz. 40-O-substituované rapamycíny sú opísané napríklad v US 5 258 389 a WO 94/09 010 (O-aryl- a O-alkyl-rapamyciny), WO 92/05 179 (estery karboxylových kyselín), US 5 118 677 (amidestery), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151 413 (acetály), US 5 120 842 (silylétery), WO 93/11 130 (metylénrapamycín a deriváty), WO 94/02 136 (metoxyderiváty), WO 94/02 385 a WO 95/14 023 (alkenylderiváty), ktoré sú tu všetky uvádzané ako odkazy. 32-0-dihydro- alebo substituované rapamycíny sú opísané napríklad v US 5 256 790, ktorý sa tu uvádza ako odkaz.
Rapamycín a jeho štruktúrne podobné analógy a deriváty sa súhrnne nazývajú ako rapamycíny.
Askomycíny, z ktorých sú najznámejšie FK506 a askomycín, sú tvorené inou triedou laktámových makrolidov, z ktorých mnohé majú silnú imunosupresívnu a protizápalovú účinnosť. FK506 je laktámový makrolidový imunosupresant, ktorý je produkovaný Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Štruktúra FK506 je uvedená v registri Merck Index, 11. vydanie (1989) ako A5. Askomycín je opísaný napríklad v US patente 3 244 592. Boli syntetizované mnohé deriváty askomycínu a FK506, vrátane halogenovaných derivátov, ako je 33-epichlór-33-deoxyaskomycín, opísaný v EP 427 680. Askomycín, FK506 a ich štruktúrne podobné analógy a deriváty sa spoločne nazývajú „askomycíny“.
Makrolidom môže byť teda rapamycín alebo O-substituovaný derivát, v ktorom hydroxyskupina na cyklohexylovom kruhu rapamycínu je nahradená skupinou -OR1, kde R1 je hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, acylaminoalkyl a aminoalkyl, napríklad 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín, 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)etoxy]etylrapamycín a 40-O-(2-acetaminoetyl)rapamycín.
Výhodnou zlúčeninou je 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín, ako je opísaný vo WO 94/09 010.
Príklady zlúčenín triedy FK506 sú uvedené. Zahŕňajú napríklad FK506, askomycín a iné prírodné sa vyskytujúce zlúčeniny, ale zahŕňajú tiež syntetické analógy.
Výhodná zlúčenina triedy FK506 je opísaná v EP 427 680, napríklad v príklade 66a tiež známa ako 33-epichór-33-deoxyaskomycín. Iné výhodné zlúčeniny sú opísané v EP 465 426 a v EP 569 337, napríklad v príklade 71 v EP 569 337.
Komponent hydrofilnej fázy obsahuje dimetylizosorbid a/alebo nižší alkylester alkánovej kyseliny. Výrazom nižší alkyl sa rozumejú alkylová skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad etyl. Výrazom ester alkánovej kyseliny sa rozumie napríklad acetát a propionát. Výhodný je etylacetát. Etylacetát má rozpustnosť vo vode 8,5 g na 100 ml pri teplote miestnosti. Výhodne má nižší alkylester alkánovej kyseliny rozpustnosť vo vode od asi 1 do asi 30 g/100 ml pri teplote miestnosti.
Hydrofílná fáza môže tiež obsahovať ko-komponent, ako je Transcutol (ktorý má vzorec C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), Glycoíurol (tiež známy ako polyetylénglykoléter tetrahydrofurfurylalkoholu) a 1,2-propylénglykol. Hydrofílná fáza môže tiež obsahovať ďalšie hydrofilné ko-komponenty, napríklad nižšie alkanoly, ako je etanol. Tieto ko-komponenty sú obvykle prítomné tak, že čiastočne nahrádzajú iné komponenty hydrofilnej fázy. Aj keď použitie etanolu v prostriedkoch nie je nevyhnutné, zistilo sa, že to prináša výhody zvlášť pri prostriedkoch, ktoré sú pripravované v enkapsulovanej forme v mäkkej želatíne. Tým dochádza k zlepšeniu charakteristík skladovania, predovšetkým sa znižuje riziko zrážania účinnej látky po uskutočnení enkapsulácie. Tak sa môže predĺžiť stabilita skladovania použitím etanolu alebo nejakého iného takého ko-komponentu ako ďalšej zložky hydrofilnej fázy. Etanol môže predstavovať 0 až 60 % hmotn. hydrofilnej fázy, výhodne 20 až asi 55 % hmotn. a ešte výhodnejšie asi 40 až 50 % hmotn. V hydrofilnej fáze môže byť tiež prítomné malé množstvo kvapalných polyetylénglykolov.
Dimetylizosorbid je tiež známy ako 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol. Je dostupný pod obchodným názvom Arlasolve DMI od firmy ICI Americas Inc. Má nasledujúce fyzikálno-chemické vlastnosti:
teplota varu hustota 25 °C refrakčný index viskozita 25 °C dielektrická konštanta približne 234 °C
1,164
1,467 približne 5 mPa. s približne 7
V GB 2 222 770 A sú širšie opísané rôzne komponenty lipofílnej fázy vhodné na použitie podľa predloženého vynálezu. Výhodnými komponentmi lipofílnej fázy sú triglyceridy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom, zmiešané mono-, di- a triglyceridy a transesterifikované etoxylované rastlinné oleje.
Vhodné triglyceridy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom sú známe a komerčne dostupné pod obchodnými názvami Captex, Myritol, Capmul, Neobee a Mazol, najvýhodnejší je Mi-glyol 812. Miglyol 812 je fiakcionovaný kokosový olej, ktorý obsahuje triglyceridy kaprylovej/kaprínovej kyseliny, ktoré majú molekulovú hmotnosť asi 520 daltonov. Zloženie mastnej kyseliny: maximálne asi 3 % so 6 atómami uhlíka, asi 50 až 65 % s 8 atómami uhlíka, asi 30 až 45 % s 10 atómami uhlíka, maximálne 5 % s 12 atómami uhlíka, číslo kyslosti asi 0,1, číslo zmydelnenia asi 330 až 345, jódové číslo maximálne 1. Miglyol 812 je dostupný od Huls Company.
Tieto triglyceridy sú opísané v H. P. Fiedler „Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, vydavateľ Cantor, D-7960 Aulendorf, 3. revidované a rozšírené vydanie (1989), ktorého obsah je tu uvádzaný ako odkaz.
Zmiešané mono-, di- a triglyceridy výhodne obsahujú zmesi mono-, di a triglyceridov mastných kyselín s 12 až 20 atómami uhlíka, predovšetkým zmiešané mono-, di- a triglyceridy mastných kyselín so 16 až 18 atómami uhlíka. Komponent z mastnej kyseliny v zmiešaných mono-, di a triglyceridoch môže obsahovať zvyšky tak nasýtenej ako nenasýtenej mastnej kyseliny. Ale výhodne sú prevažne tvorené zvyškami nenasýtenej mastnej kyseliny, predovšetkým zvyškami nenasýtenej mastnej kyseliny s 18 atómami uhlíka. Vhodne obsahujú zmiešané mono-, di- a triglyceridy aspoň 60 %, výhodne aspoň 75 %, ešte výhodnejšie aspoň 85 % hmotn. mono-, di a triglyceridov nenasýtenej mastnej kyseliny s 18 atómami uhlíka (napríklad kyseliny linolénovej, linolovej a olejovej). Vhodne obsahujú zmiešané mono-, di- a triglyceridy menej ako 20 %, napríklad asi 15 % alebo 10 % hmotn., alebo menej mono-, di- a triglyceridov nasýtenej mastnej kyseliny (napríklad kyseliny palmitovej a stearovej).
Zmiešané mono-, di- a triglyceridy sú výhodne prevažne tvorené mono- a diglyceridmi, napríklad monoa diglyceridy tvoria aspoň 50 %, výhodnejšie aspoň 70 % celkovej hmotnosti lipofílnej fázy. Ešte výhodnejšie mono- a diglyceridy tvoria aspoň 75 % (napríklad asi 80 % alebo 85 %) hmotnosti lipofílnej fázy.
Výhodne monoglyceridy tvoria od asi 25 do asi 50 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť lipofílnej fázy, zmiešaných mono-, di- a triglyceridov. Ešte výhodnejšie sú monoglyceridy prítomné od asi 30 do asi 40 % (napríklad 35 až 40 %).
Výhodne diglyceridy tvoria od asi 30 do 60 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť lipofílnej fázy, zmiešaných mono-, di- a triglyceridov. Ešte výhodnejšie sú diglyceridy prítomné od asi 40 do asi 55 % (napríklad 48 až 50 %).
Vhodne triglyceridy tvoria aspoň 5 %, ale menej ako asi 25 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť lipofílnej fázy, zmiešaných mono-, di- a triglyceridov. Ešte výhodnejšie sú triglyceridy prítomné od asi 7,5 do asi 15 % (napríklad od asi 9 do 12 %).
Zmiešané mono-, di- a triglyceridy je možné pripraviť zmiešaním jednotlivých mono-, di- a triglyceridov v príslušných pomeroch. Bežne sú však tvorené transesterifikačnými produktmi rastlinných olejov, napríklad mandľového oleja, oleja z podzemnice olejnej, olivového oleja, broskyňového oleja, palmového oleja alebo výhodne kukuričného oleja, slnečnicového oleja alebo svetlicového oleja a najvýhodnejšie kukuričného oleja, s glycerolom.
Tieto transesterifikačné produkty sa vo všeobecnosti pripravia podľa GB 2 257 359 a/alebo WO 94/09 211, ktoré sú tu uvedené ako odkaz.
Ak sa pripravujú kapsuly z mäkkej želatíny, výhodne sa najskôr odstráni určité množstvo glycerolu, aby sa získala „v podstate dávka bez glycerolu“.
Čistené transesterifikačné produkty kukuričného oleja a glycerolu poskytujú obzvlášť vhodný zmiešaný mono-, di- a triglycerid, tu označovaný ako „rafinovaný olej“ a je ho možné pripraviť podľa opisu v GB 2 257 359 a/alebo WO 94/09 211.
Lipofilná fáza môže alternatívne obsahovať napríklad farmaceutický prijateľný olej, výhodne s nenasýtenou zložkou, ako je rastlinný olej alebo rybí olej.
Lipofilná fáza môže alternatívne obsahovať vhodne trans-esterifikované etoxylované rastlinné oleje, ako sú oleje získané reakciou rôznych prírodných rastlinných olejov (napríklad kukuričného oleja, jadrového oleja, mandľového oleja, oleja z podzemnice olejnej, olivového oleja, sójového oleja, slnečnicového oleja, svetlicového oleja a palmového oleja alebo ich zmesi) s polyetylénglykolmi, ktoré majú priemernú molekulovú hmotnosť od 200 do 800, v prítomnosti príslušného katalyzátora. Tieto postupy sú známe a sú opísané napríklad v US patente 3 288 824. Obzvlášť výhodný je transesterifikovaný etoxylovaný kukuričný olej.
Transesterifikované etoxylované rastlinné oleje sú známe a sú komerčne dostupné pod obchodným názvom LABRAFIL (H. Fiedler, pozri skôr, zv. 2, str. 707). Ako príklady je možné uviesť LABRAF1L M 2125 CS (získaný z kukuričného oleja, ktorý má číslo kyslosti menšie ako asi 2, číslo zmydelnenia 155 až 175, HLB hodnotu 3 až 4 a jódové číslo 90 až 110) a LABRAFIL M 1944 CS (získaný z jadrového oleja a ktorý má číslo kyslosti asi 2, číslo zmydelnenia 145 až 175 a jódové číslo 60 až 90). Je možné použiť tiež LABRAFIL M 2130 CS (ktorý je transesterifikačným produktom glyceridu s 12 až 18 atómami uhlíka a poly-etylénglykolu a ktorý má teplotu topenia asi 35 až 40 °C, číslo kyslosti menšie ako asi 2, číslo zmydelnenia 185 až 200 a jódové číslo menšie ako asi 3). Výhodným transesterifikovaným etoxylovaným rastlinným olejom je LABRAFIL M 2125 CS, ktorý je možné získať napríklad od firmy Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francúzsko.
Ako príklady vhodných povrchovo aktívnych látok, ktoré je možné použiť v tomto vynáleze, je možné uviesť:
1) reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu. Prírodný alebo hydrogenovaný ricínový olej sa môže nechať reagovať s etylénoxidom v molámom pomere od asi 1 : 35 do asi 1 : 60 a prípadne sa z produktu odstráni polyetylénglykolová zložka. Rôzne také povrchovo aktívne látky sú komerčne dostupné. Obzvlášť vhodnými sú polyetylénglykolované hydrogenované ricínové oleje dostupné pod obchodným názvom CREMOPHOR. Predovšetkým vhodné sú CREMOPHOR RH 40, ktorý má číslo zmydelnenia asi 50 až 60, číslo kyslosti menšie ako asi 1, obsah vody (Fisher) menší ako asi 2 %, nD 60 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 14 až 16 a CREMOPHOR RH 60, ktorý má číslo zmydelnenia asi 40 až 50, číslo kyslosti menšie ako asi 1, jódové číslo menšie ako asi 1, obsah vody (Fisher) asi 4,5 až 5,5 %, nD25 = asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 15 až 17. Predovšetkým výhodným produktom tejto skupiny je CREMOPHOR RH 40. Tiež sú vhodné polyetylénglykolované ricínové oleje dostupné pod obchodným názvom CREMOPHOR EL, ktorý má molekulovú hmotnosť (pomocou osmometrie pár) asi 1630, číslo zmydelnenia asi 65 až 70, číslo kyslosti asi 2, jódové číslo asi 28 až 32 a nD25 asi 1,471.
Podobné alebo rovnaké produkty, ktoré je možné tiež použiť, sú dostupné pod obchodnými názvami NIKKOL (napríklad NIKKOL HCO-40 a HCO-60), MAPEG (napríklad MAPEG CO-40h), INCROCA5 (napríklad INCROCAS 40) a TAGAT (napríklad polyoxyetylénované estery mastných kyselín s glycerolom, napríklad TAGAT RH 40 a TAGAT TO, polyoxyetylénovaný glyceroltrioleát, ktorý má HLB hodnotu 11,3, TAGAT TO je výhodný). Tieto povrchovo aktívne látky sú bližšie opísané v uvedenej publikácii Fiedlerom. (2) Estery mastných kyselín s polyoxyetylénovaným sorbitanom, napríklad mono- a trilauryl-, palmityl-, stearyl- a oleyl-estery známeho typu a komerčne dostupné pod obchodným názvom TWEEN (Fiedler, pozri str. 1300 až 1304), ktoré zahŕňajú produkty TWEEN [polyoxyetylén(20)sorbitanmonolaurát], [polyoxyetylén(4)sorbitanmonolaurát], [polyoxyetylén(20)sorbitanmonopalmitát], 60 [polyoxyetylcn(20)sorbitanmonostearát], 65 [polyoxyetylén(20)sorbitantristearát], [polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát], [polyoxyetylén(5)sorbitanmonooleát], 85 [polyoxyetylén(5)sorbitantrioleátj. Predovšetkým výhodnými produktmi sú TWEEN 40 a TWEEN 80.
SK 286178 Β6 (3) Estery polyoxyetylénovaných mastných kyselín, napríklad estery polyoxyetylénovanej kyseliny stearovej známeho typu a komerčne dostupné pod obchodným názvom MYRJ (Fiedler, pozri skôr, 2, str. 834 až 835). Obzvlášť výhodným produktom tejto skupiny je MYRJ 52, ktorý má D25 asi 1,1, teplotu topenia asi 40 až 44 CC, HLB hodnotu asi 16,9, číslo kyslosti asi 0 až 1 a číslo zmydelnenia asi 25 až 35.
(4) Kopolyméry a blokové kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, napríklad typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom PLURONIC, EMKALYX a POLOXAMER (Fiedler, pozri, 2, str. 959). Obzvlášť výhodným produktom tejto skupiny je PLURONIC F68, ktorý má teplotu topenia asi 52 °C a molekulovú hmotnosť asi 6800 až 8975. Ďalším výhodným produktom tejto skupiny je POLOXAMER 188.
(5) Dioktylsulfosukcinát alebo di-[2-etylhexyl]sukcinát (Fiedler, pozri, 1, str. 107 až 108).
(6) Fosfolipidy, predovšetkým lecitíny (Fiedler, pozri, 2, str. 943 až 944). Vhodnými lecitínmi sú predovšetkým lecitíny zo sójových bôbov, (7) Mono- a diestery mastných kyselín s propylénglykolom, ako je propylénglykoldikaprylát (tiež známy a komerčne dostupný pod obchodným názvom MIGLYOL 840), propylénglykoldilaurát, propylénglykolhydroxystearát, propylénglykolizostearát, propylénglykollaurát, propylénglykolricínoleát, propylénglykolstearát a ďalšie (Fiedler, pozri, 2, str. 808 až 809).
Povrchovo aktívna látka sa volí výhodne tak, aby mala hydrofilne-lipofilnú rovnováhu (HLB) aspoň 10, napríklad Cremophor.
Vzájomný pomer zložky alebo zložiek hydrofilnej fázy, lipofílnej fázy a povrchovo aktívnej látky leží výhodne v oblasti „mikroemulzie“ na štandardnom trojuholníkovom diagrame. Takto získané prostriedky sú mikroemulznými prekoncentrátmi s vysokou stabilitou, ktoré sú schopné po pridaní vody vytvoriť mikroemulzie s priemernou veľkosťou častíc <150 nm.
Mikroemulzné prekoncentrátové prostriedky, napríklad tie, ktoré sú tu uvedené ďalej v príkladoch, môžu mať dobrú stabilitu, ako je dokázané štandardnými testami stability, napríklad sú stabilné pri skladovaní počas až jedného, dvoch alebo troch rokov a aj viac. Z mikroemulzných prekoncentrátových prostriedkov podľa vynálezu je možné pripraviť stabilné mikroemulzie, napríklad stále až jeden deň alebo dlhšie.
Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať ďalšie aditíva alebo zložky, napríklad antioxidanty (ako je askorbylpalmitát, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT) a tokofeíoly) a/alebo konzervačné činidlá. Tieto aditíva alebo zložky môžu tvoriť asi 0,05 až 1 % hmotnosti z celkovej hmotnosti prostriedku. Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať sladidlá alebo aromatizačné prísady v množstve až do asi 2,5 alebo 5 % hmotnosti, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku. Výhodným antioxidantom je a-tokoferol (vitamín E).
Farmaceutické prostriedky majú špeciálne výhodné vlastnosti pri orálnom podávaní, napríklad v zmysle konzistencie a vysokej miery biologickej dostupnosti pri štandardných testoch biologickej dostupnosti, napríklad dvakrát až štyrikrát vyššej ako emulzia. Tieto pokusy sa uskutočňovali na zvieratách, napríklad krysách alebo psoch, alebo na zdravých dobrovoľníkoch s použitím HPLC alebo špecifickej alebo nešpecifickej monoklonálnej súpravy na stanovenie liečivej látky, napríklad makrolidu, v krvi. Napríklad prostriedok podľa príkladu 1 podávaný per os psom môže dávať prekvapivo vysoké hodnoty C, ako bolo stanovené Elisa testom s použitím špecifickej monoklonálnej protilátky.
Farmakokinetické parametre, napríklad absorpcia a hladina krvi, sa tiež prekvapivo stávajú viac predpovedateľnými a je možné tak eliminovať alebo znížiť problémy s nepravidelnou absorpciou pri podávaní. Okrem toho farmaceutické prostriedky sú účinné s povrchovo aktívnymi látkami, napríklad soľami žlčovej kyseliny, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte. To znamená, že farmaceutické prostriedky sú úplne disperzibilné vo vodných systémoch, ktoré obsahujú takéto prírodné povrchovo aktívne látky, a tak sú schopné vytvárať mikroemulzné systémy in situ, ktoré sú stabilné a nemajú zrážanie účinnej látky alebo iný rozpad štruktúry jemných čiastočiek. Funkcia farmaceutických prostriedkov po orálnom podaní zostáva v podstate nezávislá a/alebo neporušená prítomnosťou alebo neprítomnosťou soli kyseliny žlčovej v akomkoľvek čase alebo pre akéhokoľvek daného jedinca.
Prostriedky podľa vynálezu znižujú variabilitu odozvy jednotlivých pacientov na dávku.
Ďalej je opísaný spôsob prípravy definovaného farmaceutického prostriedku, ktorý spočíva v tom, že sa dokonale zmieša (1) hydrofilná fáza, (2) lipofilná fáza a (3) povrchovo aktívna látka a pridá sa účinná látka, napríklad cyklosporín alebo zlúčenina makrolidového typu. V prípade potreby sa môže prostriedok upraviť do jednotlivej dávkovej formy, napríklad plnením prostriedku do želatínových kapsúl.
Prípadné ďalšie komponenty alebo prísady, predovšetkým ko-komponenty hydrofilnej fázy, napríklad etanol, sa môžu zmiešať s komponentmi (1)/ (2) a (3) alebo sa môžu pridať s účinnou látkou alebo po pridaní účinnej látky.
Prostriedok sa môže zmiešať s vodou alebo s vodným rozpúšťadlovým prostredím tak, že sa získa mikroemulzia.
Prihlasovatelia tiež predkladajú mikroemulzné prekoncentrátové prostriedky, ktoré môžu byť bez rafinovaného rybieho oleja a/alebo etanolu, a/alebo transesterifikovaného etoxylovaného rastlinného oleja.
Prihlasovatelia zistili, že makrolidy sú nestabilné pri skladovaní, napríklad 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín a môžu prejsť rôznymi degradačnými reakciami. Po skladovaní napríklad počas niekoľkých dní je možné identifikovať jeden alebo viac degradačných produktov, napríklad použitím HPLC. Aj keď degradačné pochody boli už identifikované, prihlasovatelia predpokladajú, že môže prísť k otvoreniu makrolidového laktónového kruhu.
Prihlasovatelia identifikovali ako hlavný degradačný produkt 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycinu 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycín-2,34-sekokyselinu. 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín-2,34-sekokyselina, tu ďalej označovaná ako sekokyselina, má nasledujúcu štruktúru:
HO
.0
Použiteľnosť všetkých farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu je možné pozorovať pri štandardných klinických testoch, napríklad pri známych indikáciách dávok účinnej látky, ktoré spôsobujú ekvivalentné hladiny účinnej látky v krvi. Napríklad sa použijú dávky v rozsahu 2,5 mg až 1000 mg účinnej látky na deň pre 75 kilogramového cicavca, napríklad dospelého a pri štandardných zvieracích modeloch. Pri štandardných testoch na zvieratách a pri klinických testoch, ako sú napríklad opísané, sa pozorovala zvýšená biologická dostupnosť účinnej látky spôsobená týmito prostriedkami.
Optimálna dávka účinnej látky, ktorá sa má podávať jednotlivým pacientom, musí byť starostlivo zvážená vzhľadom na to, že dochádza k individuálnej odozve na túto dávku a metabolizmus makrolidovej zlúčeniny, napríklad rapamycínu, sa môže meniť. Odporúča sa monitorovať hladiny účinnej látky v krvnom sére rádioimunologickým stanovením, stanovením monoklonálnych protilátok alebo iným príslušným spôsobom. Dávky makrolidu sa obvykle pohybujú v rozsahu od 1 do 1000 mg na deň, napríklad 2,5 mg až 1000 mg na deň pre 75 kilogramového dospelého, výhodne 25 až 500 mg, pričom optimálna dávka je približne 50 až 100 mg na deň. Postačujúce výsledky sa dosiahnu podávaním asi 75 mg na deň, napríklad vo forme dvoch kapsúl, keď jedna obsahuje 50 mg a jedna obsahuje 25 mg, alebo troch kapsúl, z ktorých každá obsahuje 25 mg. Dávky cyklosporínu môžu byť 25 až 1000 mg na deň (výhodne 50 mg až 500 mg) a dávky FK506 môžu byť 2,5 mg až 1000 mg na deň (výhodne 10 mg až 250 mg). Na podávanie 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycínu sa indikuje denná dávka medzi 0,5 a 5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.
Farmaceutické zmesi sa výhodne pripravujú v jednotkovej dávkovej forme, napríklad plnením do orálne podávateľných kapsúl. Tieto kapsuly môžu byť z mäkkej alebo tvrdej želatíny. Ak je farmaceutický prostriedok formulovaný vo forme jednotkovej dávky, každá jednotková dávka vhodne obsahuje medzi 10 a 100 mg účinnej látky, výhodnejšie medzi 10 a 50 mg, napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Tieto jednotkové dávkové formy sú vhodné na podanie jeden až päťkrát denne v závislosti od zvláštneho účelu terapie, fázy terapie a pod.
Ale v prípade potreby môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme pitných roztokov a môžu obsahovať vodu alebo iný vodný systém, čím sa získa mikroemulzia vhodná na pitie.
Farmaceutické prostriedky sú predovšetkým použiteľné na liečenie a prevenciu stavov opísaných na str. 40 a 41 v EP 427 680 a na str. 5 a 6 v PCT/EP 93/02 604, ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz.
Farmaceutické prostriedky sú predovšetkým použiteľné na:
a) ošetrovanie a prevenciu odmietania transplantovaných orgánov alebo tkanív, napríklad na ošetrovanie príjemcov srdca, pľúc, spoločne srdca a pľúc, pečene, obličiek, pankreasu, kože alebo korneálnych transplantátov. Farmaceutické prostriedky sa tiež indikujú na prevenciu ťažkostí transplantát versus hostiteľ, ku ktorým často dochádza po transplantácii kostnej drene,
b) ošetrovanie a prevenciu autoimúnnych chorôb alebo zápalových stavov, predovšetkým zápalových stavov s etiológiou, ktoré zahŕňajú autoimúnnu zložku, ako je artritída (napríklad reumatická artritída, chronická progresívna artritída a deformujúca artritída) a reumatické ochorenia a
c) ošetrovanie rezistencie na mnohé liečivá (MDR).
Makrolidové účinné látky tiež majú protinádorovú a antifugálnu účinnosť a preto je možné tieto farmaceutické zmesi použiť ako protinádorové a antifugálne činidlá.
Sú tu zahrnuté všetky zlúčeniny uvádzané ako príklady a každá z týchto zlúčenín sa môže použiť ako makrolid v uvedených príkladoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázky 1 až 5 predstavujú trojuholníkové diagramy pre relatívne koncentrácie každej zložky a to hydrofilnej, lipofilnej a povrchovo aktívnej zložky. Relatívna koncentrácia DMI narastá od 0 % na pravom okraji diagramu do 100 % v nižšom ľavom rohu, ako je naznačené šípkou. Relatívna koncentrácia povrchovo aktívnej látky, ako je na obr. 1 až 5 skrátene označená písmenom S, narastá od základnej čiary diagramu do 100 % pri vrchole, ako je naznačené šípkou. Relatívna koncentrácia lipofilnej fázy narastá od 0 % pozdĺž ľavého okraja diagramu do 100 % pri nižšom pravom okraji, ako je naznačené šípkou. Čiary v diagrame znamenajú zvýšenie 10 % od 0 % na každom okraji do 100 % na opačnom vrchole.
Tak teoretický prostriedok s obsahom len 50 % lipofilnej fázy a 50 % DMI je označený stredným bodom na základnej čiare diagramu.
Obrázok 1 zobrazuje výhodné prostriedky podľa príkladov 3 a 4, kde relatívne pomery hlavných zložiek nosičového prostredia ležia vnútri plôch a a b definovaných čiarami A a B.
Obrázok 2 zobrazuje výhodné prostriedky podľa príkladov 5 až 9, kde relatívne pomery hlavných zložiek nosičového prostredia ležia vnútri plôch c, ď a d definovaných čiarami C, D' a D.
Obrázok 3 zobrazuje výhodné prostriedky podľa príkladov 10 a 11, kde relatívne pomery hlavných zložiek nosičového prostredia ležia vnútri plochy e definovanej čiarou E.
Obrázok 4 zobrazuje výhodné prostriedky podľa príkladov 12 až 17, kde relatívne pomery hlavných zložiek nosičového prostredia ležia vnútri plochy f definovanej čiarou F.
Obrázok 5 zobrazuje výhodné prostriedky podľa príkladu 19, kde relatívne pomery hlavných zložiek nosičového prostredia ležia vnútri plochy g definovanej čiarou G.
Na obr. 1 a 2 je Miglyol 812 označený písmenom M. Na obr. 3 a 4 je glycerid kukuričného oleja označený písmenami CG. Na obr. 5 je Labrafil 2125 CS označený písmenom L.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej sú formou príkladov opísané prostriedky podľa vynálezu. Ak nie je uvedené inak, zložky sú uvádzané v % hmotn., vztiahnuté na každý prostriedok.
Príklady 1 až 20
Ďalej sú formou príkladov opísané mikroemulzné prekoncentrátové prostriedky podľa vynálezu, kde je hydrofilná fáza tvorená DMI alebo etylacetátom.
Príklady 1 a 2 opisujú prostriedky v jednotkovej dávkovej forme, vhodné na použitie, napríklad na prevenciu odmietania transplantátu alebo na ošetrovanie autoimunitných ochorení, pričom sa tieto prostriedky môžu podávač v 1 až 5 dávkach za deň. V príkladoch sa opisuje predovšetkým Ciclosporin, ale je možné pripraviť ekvivalentné prostriedky s použitím akéhokoľvek makrolidu alebo inej účinnej látky.
Príklad 1
Príprava orálnych jednotkových dávkových foriem zložka množstvo (mg/kapsula) cyklosporín, napr. Ciclosporin 100
1. dimetylizosorbid 100 až 200, napr. 150
2. rafinovaný kukuričný olej alebo Labrafil M 2125 CS
3. Cremophor RH 40
4. etanol
Pripraví sa 1000 kapsúl.
100 až 500, napr. 320
100 až 500, napr. 380 až 100, napr. 50 celkovo 1000 (výberom príslušných množstiev z rozsahu)
Cyklosporín sa rozpustí počas miešania pri teplote miestnosti v (1) a potom sa k získanému roztoku opäť počas miešania pridajú (2) a (3). 0,5 ml dávky získanej zmesi sa plní do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 1 a tie sa uzatvoria, napríklad s použitím Quali-Seal techniky, alebo do mäkkých želatínových kapsúl.
Prostriedky s obsahom 50 až 100 mg Cyclosporinu sa pripravia analogicky s použitím nasledujúcich uvedených zložiek v udaných množstvách.
V tomto príklade rafinovaný olej znamená „rafinovaný glycerolom transesterifikovaný kukuričný olej“, v podstate bez glycerolu, ako je opísané v GB 2 257 359 a WO 94/09 211.
Príklad 2
Príprava orálneho pitného roztoku
Prostriedok sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1 v množstve 5 litrov, prípadne nahradením etanolu ekvivalentným množstvom ďalšieho dimetylizosorbidu.
Príklady 3 až 19
Prostriedky s cyklosporínom A sa pripravia s použitím lipofilnej fázy.
Miglyolu 812 (Huls Company) v príkladoch 3 až 9, glyceridu kukuričného oleja (mono-, di- a triglyceridy rafinovaného kukuričného oleja) v príkladoch 10 až 17 a Labrafilu 2125 CS (Gattefossé Company) v príkladoch 18a 19.
V nasledujúcich príkladoch sa pre dimetylizosorbid používa skratka DMI.
Nosičové prostredie sa pripraví zmiešaním jednotlivých zložiek. Potom sa počas miešania v tomto nosičovom prostredí rozpusti cyklosporín A.
Meranie veľkosti častíc sa uskutočňovalo pri teplote 20 °C a pri riedení 60 μΐ prostriedku v 1 ml vody s použitím fotónovej korelačnej spektroskopie, napríklad prístrojom Malvern Zeta Sizer č. 3 od firmy Malvem Instruments.
Príklady 3 až 9
Nasledujúce prostriedky s obsahom cyklosporinu A sa pripravili s použitím Miglyolu 812. V prostriedkoch podľa príkladov 3 a 4 je prítomný etanol v množstve 10 % hmotn.
Príklad 3 4
Cremophor RH 40 48 40
Miglyol 812 24 32
DMI 8 8
etanol abs. 10 10
Ciclosporin 10 10
Pri prostriedkoch 3 a 4, ktoré sú číre, sa nepozorovalo žiadne oddelenie fáz. Pri zriedení vodou zostáva prostriedok podľa príkladu 3 číry pri zriedení 1 : 1 a 1 : 10 obj. Prostriedok podľa príkladu 4 je opalescenčný pri zriedení vodou 1 : 1 a pri 1 : 10 (1 diel prostriedku, 10 objemových dielov vody). Obr. 1 ukazuje trojuholníkový diagram pre prostriedok 3 (plocha a) a 4 (plocha b).
Príklad 5 6 7 8 9
Cremophor RH 40 35 36 45 54 54
Miglyol 812 27 18 18 18 9
DMI 27 36 27 18 27
Ciclosporin 10 10 10 10 10
Pri prostriedkoch 5 až 9, ktoré sú číre, sa nepozorovalo žiadne oddelenie fáz. Pri zriedení vodou zostávajú prostriedky podľa príkladov 5 až 9 číre pri zriedení 1 : 1 a 1 :10. Obr. 2 ukazuje trojuholníkový diagram pre každý z prostriedkov 5 až 9 (plochy c, ď a d).
Príklady 10 až 17
Prostriedky podľa príkladov 10 až 17 s obsahom cyklosporínu A sa pripravili s použitím glyceridu kukuričného oleja. V prostriedkoch podľa príkladov 10 a 11 je prítomný etanol v množstve 10 % hmotn.
Príklad 10 11
Cremophor RH 40 40 32
glycerid kukuričného oleja 32 40
DMI 8 8
etanol abs. 10 10
Ciclosporin 10 10
Pri prostriedkoch 10 a 11, ktoré sú číre, sa nepozorovalo žiadne oddelovanie fáz. Pri zriedení vodou zostávajú prostriedky podľa príkladov 10 a 11 číre pri zriedení 1 : 1 a 1 : 10 obj. (1 diel prostriedku, 10 dielov vody). Obr. 3 ukazuje trojuholníkový diagram pre prostriedky 10 a 11 (plocha e).
Príklad 12 13 14 15 16 17
Cremophor RH 40 27 45 36 45 45 36
glycerid kukuričného oleja 18 18 27 27 36 36
DMI 45 27 27 18 9 18
ciclosporin 10 10 10 10 10 10
Pri žiadnom z prostriedkov 12 až 17, ktoré sú číre, sa nepozorovalo žiadne oddelenie fáz. Pri zriedení vodou zostávajú prostriedky podľa príkladov 12 až 17 číre pri zriedení 1 : 10 obj. (1 diel prostriedku, 10 dielov vody). Pri zriedení vodou v pomere 1 : 1 zostávajú prostriedky podľa príkladov 12, 13, 14, 15 a 17 číre a prostriedok podľa príkladu 16 má opalescenciu.
Obr. 4 znázorňuje trojuholníkový diagram pre prostriedky 12 až 17 (plocha f).
Príklady 18 a 19
Prostriedky podľa príkladov 18 a 19, ktoré obsahujú cyklosporín A, sa pripravia s použitím Labrafilu 2125 CS ako lipofilnej fázy.
Príklad 18 19
Cremophor RH 40 27 45
Labrafil 2125 CS 18 18
DMI 45 27
Ciclosporin 10 10
Pri žiadnom z prostriedkov 18 alebo 19, ktoré sú číre, sa nepozorovalo žiadne oddelenie fáz. Pri zriedení vodou zostáva prostriedok podľa príkladu 19 číry pri zriedení 1 : 1 a 1 : 10(1 diel prostriedku, 10 dielov vo dy obj.). Pri zriedení vodou v pomere 1 : 1 a 1 : 10 je prostriedok podľa príkladu 18 opalescenčný. Obr. 5 znázorňuje trojuholníkový diagram pre prostriedok 19 (plocha g).
Pre prostriedky 3 až 19 sa stanoví rozdelenie veľkosti častíc. Maximum častíc je pod 70 nm vo všetkých prostriedkoch. Priemerná stredná veľkosť častíc leží medzi 22,0 a 32,6 nm. Polydisperzný index leží medzi 0,076 a 1,164.
Príklady 20 až 24
Pripravia sa mikrocmulzné prekoncentráty s použitím etylacetátu ako hydrofrlnej fázy. Prostriedky sa zriedia vodou 1 : 1 a 1 diel prostriedku: 10 dielom vody, čím vzniknú mikroemulzie.
príklad 20 21 22 23 24
Cremophor RH 40 40 45 45 54 48
glycerid kukuričného oleja 24 27
Labrafil m 2125 CS 27
Miglyol 812 18 24
etylacetát 16 18 18 18 8
etanol 10 10
cyklosporín A 10 10 10 10 10
zriedenie vodou
1 : 1 číra číra číra číra číra
1 : 10 číra číra číra číra číra
priemerná stredná veľkosť častíc 26,9 nm 23,7 nm 29,3 nm 27,1 nm 33,2 nm
polydisperzita 0,08 0,09 0,11 0,15 0,11
Vizuálnou kontrolou po zriedení sa zistilo, že každý z prostriedkov 20 až 24 tvorí číru a stabilnú mikroemulziu.
Skladovanie
Nezriedené prostriedky podľa príkladov 1 až 24 zostávajú stabilné, to znamená, že sa nepozorovalo žiadne zrážanie alebo kryštalizácia počas aspoň jedného mesiaca pri teplote miestnosti. Po skladovaní v nezriedenej forme pri teplote miestnosti počas 2 mesiacov zostávajú prostriedky podľa príkladov 5, 6, 7, 12 a 18 číre.
Príklady 25 až 27
Pripravia sa mikroemulzné prekoncentráty a skladujú sa pri teplote miestnosti počas 12 mesiacov.
Príklad 25
Cremophor RH 40 glycerid kukuričného oleja DMI etanol abs.
cyklosporín A množstvo % hmotn.
Po 12 mesačnom skladovaní sa nepozorovalo žiadne zrážame alebo kryštalizácia.
Príklad 26
Cremophor RH 40 glycerid kukuričného oleja
DMI cyklosporín A množstvo % hmotn.
Po 12 mesačnom skladovaní sa nepozorovalo žiadne zrážanie alebo kryštalizácia.
Príklad 27
Cremophor RH 40 glycerid kukuričného oleja DMI cyklosporín A množstvo % hmotn.
Po 12 mesačnom skladovaní sa nepozorovalo žiadne zrážanie alebo kryštalizácia.
Cyklosporín A sa môže nahradiť iným cyklosporínom alebo makrolidom, napríklad rapamycínom, 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycínom, 33-epichlór-33-deoxyaskomycínom alebo zlúčeninou podľa príkladu 1 z EP 569 337 v akomkoľvek z prostriedkov opísaných v príkladoch 1 až 27.
Príklady 28 až 32
Nasledujúce príklady opisujú makrolidové prostriedky stabilizované kyselinou.
Príklad 28
Účinná látka triedy FK506 alebo rapamycínovej triedy, napríklad 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín, sa spracuje do mikroemulzného prekoncentrátu s nasledujúcim zložením v hmotn. %: 2 % účinnej látky, 2 % kyseliny malónovej, kyseliny mliečnej alebo famónovej, 40 % Cremophoru RH 40, 26,4 % mono-, di-, triglyceridov kukuričného oleja, 17,6 % 1,2-propylénglykolu a 10 % etanolu.
Testy na stabilitu počas 3 mesiacov ukázali, že prostriedok, ktorý obsahuje kyselinu malónovú, obsahoval po týchto testoch 98 % účinnej látky a prostriedok bez malónovej kyseliny len 73 %.
Príklady 29 a 30
Pripravia sa mtkroemulzné prekoncentráty s použitím 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycínu v príkladoch 29a a 29b a rapamycínu v príkladoch 30a a 30b ako účinných látok. V príklade 29 sa pre účinnú látku 40-0-(2-hydroxyjetylrapamycín používa skratka „úč. 1. R“.
Obsah neporušeného liečiva a hlavný degradačný produkt sa stanovia pomocou HPLC s analytickou chybou +/- 2 %.
prostriedok príklad 29a úč. 1. R príklad 29b úč. 1. R kyselina malónová príklad 30a rapamycín príklad 3Ob rapamycín kyselina malónová
Cremophor RH 40 44,0 i 43,0 % 41,5 % 40,5 %
glycerid kukuričného oleja 26,3 % 25,7 % 24,8 ) 24,2 *
propylénglykol 17,6 % 17(2 % 16,6 3 16,2 í
etanol abs. 10,0 t 10,0 % 15,0 % 15,0 %
DL-a-tokoferol 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 «
ÚČ. 1. R 2,0 % 2,0 % - -
rapamycín - - 2,0 % 2,0 »
kyselina malónová - 2,0 » 2,0 %
obsah neporušeného liečiva a hlavný degradačný produkt (sekokyselina) vyjadrené v % (HPLC vyhodnotené vonkajéín štandardom)
4 týždne pri 25 *C 86,0 % (16,1 %) 99,5 % (0,5 %) 83,5 % (15,4 98,4 % (0,7 %)
V zátvorkách je uvedené množstvo hlavného degradačného produktu. Hlavný degradačný produkt je označený ako sekorapamycín.
Uvedené príklady demonštrujú, že kyselina malónová má výrazný stabilizačný účinok na degradáciu 40O-(2-hydroxy)etylrapamycínu a rapamycinu.
Príklad 31
Prostriedok podľa príkladu 29a sa zmieša s kyselinou malónovou v koncentráciách medzi 0,05 % a 5 % hmotn.
Pozoroval sa vysoký stabilizačný účinok kyseliny malónovej v koncentračnom rozsahu 0,25 až 0,75 % hmotn. prostriedku.
Príklad 32
Pripraví sa koncentrát na infúziu s použitím nasledujúcich zložiek:
40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín
Cremophor EL kyselina citrónová etanol mg/ml
600 mg/ml mg/ml do 1 ml
Po štvortýždňovom skladovaní pri teplote 25 °C sa zistil 99,6 % obsah účinnej zložky. To dokazuje, že kyselina citrónová má stabilizačný účinok na 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín.
V uvedených príkladoch 28 až 32 je možné účinnú látku nahradiť 33-epichlór-33-deoxyaskomycínom alebo zlúčeninou podľa príkladu 71 z EP 569 337.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY t ý m , že kyselina je prítomná v množstve t ý m , že pomer hmotnosti makrolidu ku kyt ý m , že pomer hmotnosti makrolidu ku ky-
    1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, vyznačujúca sa tým, že makrolidomje (i) rapamycín alebo jeho derivát (ii) 33-epichlór-33-deoxyaskomycín alebo (iii) {[lE-(lR,3R,4R)]lR,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S-19S/20S]-9-etyl-6,16,20-trihydroxy-4-[2-(4-hydroxy-3 -metoxycyklohexyl)-1 -metylvinyl] -15,17-dimetoxy-5,11,13,19-tetrametyl-3 -oxa-22-aza-tricyklo[18.6.1.0(1,22)]heptacos-10-én-2,8,21,27-tetraón, a že kyselinou je monokarboxylová kyselina obsahujúca jednu alebo viac hydrofilných skupín; dikarboxylová kyselina alebo trikarboxylová kyselina.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca medzi 0,05 % a 5 % hmotnostných kompozície.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca seline je do 20 : 1.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca seline je 1 : 5 až 5 : 1.
  5. 5. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že derivátom rapamycinu je 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín.
  6. 6. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že kyselinou je kyselina malónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina D-maleinová, kyselina Ľ-maleínová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina oxálová, kyselina bcnzoová alebo kyselina mliečna.
  7. 7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že kyselinou je kyselina malónová.
  8. 8. Spôsob stabilizácie laktámového makrolidu proti degradácii vo farmaceutickej kompozícii, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie kyseliny s laktámovým makrolidom definovaných v nároku 1.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že makrolid má aspoň jeden nasledujúci zvyšok
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že pomer hmotnosti laktámového makrolidu ku kyseline je do 20 : 1.
    5
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že pomer hmotnosti laktámového makrolidu ku kyseline je 1 : 5 až 5 : 1.
  12. 12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina malónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina D-maleinová, kyselina L-maleínová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina oxálová, kyselina benzoová alebo kyselina
    10 mliečna.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že kyselinou je kyselina malónová.
  14. 14. Použitie kyselín na stabilizáciu laktámových makrolidov, definovaných v nároku 1, proti degradácii vo farmaceutickej kompozícii.
SK5048-2005A 1994-10-26 1995-10-25 Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu SK286178B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421613A GB9421613D0 (en) 1994-10-26 1994-10-26 Organic compounds
GB9422084A GB9422084D0 (en) 1994-11-02 1994-11-02 Organic compounds
GBGB9425353.1A GB9425353D0 (en) 1994-12-15 1994-12-15 Organic compounds
GBGB9517133.6A GB9517133D0 (en) 1995-08-22 1995-08-22 Pharmaceutical compositions
PCT/EP1995/004187 WO1996013273A1 (en) 1994-10-26 1995-10-25 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK286178B6 true SK286178B6 (sk) 2008-04-07

Family

ID=27451224

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK521-97A SK285809B6 (sk) 1994-10-26 1995-10-25 Mikroemulzný prekoncentrát cyklosporínu alebo makrolidu
SK5048-2005A SK286178B6 (sk) 1994-10-26 1995-10-25 Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK521-97A SK285809B6 (sk) 1994-10-26 1995-10-25 Mikroemulzný prekoncentrát cyklosporínu alebo makrolidu

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0787011B1 (sk)
JP (3) JPH10509699A (sk)
KR (2) KR100518135B1 (sk)
CN (3) CN1679938A (sk)
AT (1) ATE411800T1 (sk)
AU (1) AU714360B2 (sk)
BR (1) BR9509496A (sk)
CA (1) CA2200967C (sk)
CY (1) CY2210B1 (sk)
CZ (1) CZ289838B6 (sk)
DE (2) DE19581805T1 (sk)
ES (1) ES2316150T3 (sk)
FI (1) FI119497B (sk)
HU (1) HU225535B1 (sk)
IL (3) IL129547A (sk)
MY (1) MY129435A (sk)
NO (2) NO323078B1 (sk)
NZ (1) NZ295655A (sk)
PE (1) PE52896A1 (sk)
PL (1) PL184368B1 (sk)
PT (1) PT787011E (sk)
SK (2) SK285809B6 (sk)
TR (2) TR199501321A2 (sk)
TW (1) TW308544B (sk)
WO (1) WO1996013273A1 (sk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
NZ280689A (en) * 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
EP0978288A4 (en) * 1997-04-11 2006-07-12 Astellas Pharma Inc DRUG COMPOSITION
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
IN188719B (sk) * 1997-09-08 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
CA2313024C (en) 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
GB2380673B (en) * 1998-03-06 2003-05-28 Novartis Ag Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
AU3843999A (en) * 1998-05-07 1999-11-23 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
TWI241915B (en) 1998-05-11 2005-10-21 Ciba Sc Holding Ag A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
SE9804192D0 (sv) * 1998-12-03 1998-12-03 Scotia Lipidteknik Ab New formulation
PT1143962E (pt) * 1999-01-28 2005-03-31 Kurani Shashikant Prabhudas Solucao parenterica de propofol (2,6-di-isopropilfenol) e 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-di-anidro-d-glucitol, como dissolvente
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
EP1181034B1 (en) 1999-05-10 2010-07-21 Paolo Brenner Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19925001A1 (de) * 1999-05-31 2000-12-07 Pharma Concepts Gmbh & Co Kg Flüssiges Konzentrat
ATE251449T1 (de) * 1999-06-14 2003-10-15 Cosmo Spa Geschmacksmaskierte orale pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter abgabe
US8895064B2 (en) 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
KR100342942B1 (ko) * 1999-07-05 2002-07-02 민경윤 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
AU2001225459B2 (en) * 2000-09-18 2005-12-22 Rpg Life Sciences Limited Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities
JP2002193790A (ja) * 2000-12-27 2002-07-10 Lion Corp 水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン及びその製造方法
CN104274442A (zh) 2001-02-19 2015-01-14 诺华股份有限公司 癌症的治疗
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CN100346785C (zh) * 2001-10-25 2007-11-07 迪内希尚蒂拉尔·帕特尔 选择性环氧化酶ⅱ抑制剂的新型制剂
ATE385795T1 (de) 2002-07-30 2008-03-15 Wyeth Corp Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
IL159729A0 (en) * 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
CN100381175C (zh) * 2004-10-09 2008-04-16 山西中医学院 一种微乳制剂及其制备方法
CN101185638B (zh) * 2004-10-09 2011-04-06 山西中医学院 一种微乳制剂及其制备方法
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
CN1872058B (zh) * 2005-05-31 2011-03-30 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种含大环内酯类化合物的药物组合物
PL2275103T3 (pl) 2005-11-21 2014-09-30 Novartis Ag Inhibitory mTOR w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
CN1919194A (zh) * 2006-08-17 2007-02-28 刘瑜玲 西罗莫司的液体组合物
EP2118654B1 (en) 2006-12-29 2013-03-27 Abbott Laboratories Diagnostic test for the detection of a molecule or drug in whole blood
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
CA2673296C (en) 2006-12-29 2012-10-16 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
WO2008082984A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
US10485792B2 (en) 2009-08-26 2019-11-26 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Sustained release delivery systems for the prevention and treatment of head and neck cancers
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
EA201491748A1 (ru) 2012-03-23 2015-02-27 Дзе Юниверсити Оф Квинсленд Иммуномодулирующие средства и способы их применения
WO2014184734A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
WO2015044854A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
CN103933546A (zh) * 2014-03-27 2014-07-23 北京科技大学 雷帕霉素与环孢素a纳米口服微乳液制备方法
JP7459458B2 (ja) 2018-06-28 2024-04-02 ライオン株式会社 内服組成物及びその製造方法
WO2023139907A1 (ja) * 2022-01-24 2023-07-27 株式会社Moresco 防腐効果を付与したナノエマルジョン

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
US3244592A (en) 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
GB1380741A (en) * 1971-02-05 1975-01-15 Squibb & Sons Inc Antibiotic compositions and their preparation
GB1322306A (en) * 1971-04-15 1973-07-04 Meiji Seika Co Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法
JPS60163823A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口投与製剤
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
DK0427680T3 (da) 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
DE9208647U1 (sk) 1992-06-27 1992-09-24 Rademacher, Antje, 4980 Buende, De
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5234140A (en) 1992-07-28 1993-08-10 S. C. Johnson & Son, Inc. Re-useable aerosol container
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
CZ278863B6 (en) 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
PT589843E (pt) * 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
FR2697040B1 (fr) 1992-10-21 1994-12-30 Ind Entreprise Elément de protection contre le bruit et son utilisation.
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE69435104D1 (de) * 1993-09-28 2008-07-31 Scherer Gmbh R P Herstellung von Weichgelatinekapseln
AU688782B2 (en) * 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR970706837A (ko) 1997-12-01
CZ123197A3 (en) 1997-07-16
CY2210B1 (en) 2002-11-08
MX9702701A (es) 1997-10-31
AU714360B2 (en) 1999-12-23
NO323078B1 (no) 2006-12-27
NO20031901L (no) 1997-06-24
EP0787011A1 (en) 1997-08-06
KR100518135B1 (ko) 2005-10-04
CN1404833A (zh) 2003-03-26
NZ295655A (en) 1998-12-23
NO323063B1 (no) 2006-12-27
MY129435A (en) 2007-04-30
PE52896A1 (es) 1996-12-12
JP2004359696A (ja) 2004-12-24
AU3924895A (en) 1996-05-23
TR199501321A2 (tr) 1996-06-21
DE69535869D1 (de) 2008-12-04
FI119497B (fi) 2008-12-15
NO971898D0 (no) 1997-04-24
WO1996013273A1 (en) 1996-05-09
CA2200967C (en) 2007-09-25
IL115742A (en) 2000-06-01
SK285809B6 (sk) 2007-08-02
KR100541198B1 (ko) 2007-04-11
IL129547A (en) 2001-01-11
JP2005247870A (ja) 2005-09-15
EP2039358A1 (en) 2009-03-25
DE19581805T1 (de) 1997-10-16
ES2316150T3 (es) 2009-04-01
SK52197A3 (en) 1997-09-10
FI970995A0 (fi) 1997-03-10
CN1124157C (zh) 2003-10-15
JPH10509699A (ja) 1998-09-22
HU225535B1 (en) 2007-02-28
CA2200967A1 (en) 1996-05-09
TW308544B (sk) 1997-06-21
PT787011E (pt) 2009-01-23
BR9509496A (pt) 1997-09-30
HUT76858A (en) 1997-12-29
KR20040074104A (ko) 2004-08-21
CN1679938A (zh) 2005-10-12
EP0787011B1 (en) 2008-10-22
ATE411800T1 (de) 2008-11-15
PL184368B1 (pl) 2002-10-31
NO971898L (no) 1997-06-24
CZ289838B6 (cs) 2002-04-17
CN1161652A (zh) 1997-10-08
TR199500299A2 (tr) 1997-06-23
PL319691A1 (en) 1997-08-18
IL115742A0 (en) 1996-01-19
FI970995A (fi) 1997-04-25
NO20031901D0 (no) 2003-04-28
IL129547A0 (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286178B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu
US6565859B1 (en) Galenical formulations
KR100443306B1 (ko) 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 포함하는 에멀젼예비농축물
US20060058399A1 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
US20070208075A1 (en) Pharmaceutical compositions
KR100678829B1 (ko) 타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물
GB2278780A (en) Macrolide antibiotic emulsions
RU2292887C2 (ru) Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида
RU2181054C2 (ru) Микроэмульсионный предконцентрат
RU2235554C2 (ru) Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид
MXPA97002701A (en) Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról
CA2513441A1 (en) Pharmaceutical compositions
PL184711B1 (pl) Prekoncentrat mikroemulsji
MXPA00008735A (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091025