HU225535B1 - Microemulsion pre-concentrate and microemulsion - Google Patents

Microemulsion pre-concentrate and microemulsion Download PDF

Info

Publication number
HU225535B1
HU225535B1 HU9701512A HU9701512A HU225535B1 HU 225535 B1 HU225535 B1 HU 225535B1 HU 9701512 A HU9701512 A HU 9701512A HU 9701512 A HU9701512 A HU 9701512A HU 225535 B1 HU225535 B1 HU 225535B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
microemulsion
composition
weight
fatty acid
composition according
Prior art date
Application number
HU9701512A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76858A (en
Inventor
Sylvain Cottens
Barbara Haeberlin
Richard Sedrani
Jacky Vonderscher
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421613A external-priority patent/GB9421613D0/en
Priority claimed from GB9422084A external-priority patent/GB9422084D0/en
Priority claimed from GBGB9425353.1A external-priority patent/GB9425353D0/en
Priority claimed from GBGB9517133.6A external-priority patent/GB9517133D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUT76858A publication Critical patent/HUT76858A/hu
Publication of HU225535B1 publication Critical patent/HU225535B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 225 535 Β1
A találmány új galenikus kompozíciókra, különösen olyan új galenikus kompozíciókra vonatkozik, amelyekben a hatóanyag egy nehezen oldható anyag, éspedig ciklosporin vagy egy makrolid - lásd például a GB 2 222 770 számú és a GB 2 257 359 számú angol közrebocsátási iratokat és azok széles körben benyújtott ekvivalenseit.
Miként az említett angol közrebocsátási iratokban le van írva, a ciklosporinok rendkívül specifikus nehézségeket okoznak a gyógyszerként való alkalmazáskor általában és különösen galenikus kompozíciókban, ideértve elsősorban stabilitási, biológiai hozzáférhetőségi és a beadott dózisra a betegek által adott válasz sokfélesége területén.
Ezeknek és ezzel kapcsolatos nehézségeknek a kiküszöbölése érdekében a 2 222 770 számú és a 2 257 359 A számú angol közrebocsátási iratokban olyan galenikus kompozíciókat ismertetnek, amelyek hatóanyagként egy ciklosporint tartalmaznak, és amelyek többek között mikroemulzió vagy mikroemulzió-előkoncentrátum alakjában kerülnek felhasználásra. Az ilyen kompozíciók jellegzetesen (1) egy hidrofil fázist, (2) egy lipofil fázist és (3) egy felületaktív anyagot tartalmaznak.
A találmány értelmében most meglepő módon azt találtuk, hogy különösen stabil mikroemulzió alakú vagy mikroemulzió-előkoncentrátum alakú galenikus készítmények kaphatók nehezen oldódó olyan hatóanyagokkal, amelyek különösen érdekes biológiai tulajdonságokkal és egyénektől függően csökkent változatosságú biológiai hozzáférhetőségi paraméterekkel rendelkeznek, ha dimetil-izoszorbidot tartalmazó hidrofil fázist alkalmazunk.
A dimetil-izoszorbidot a WO 94/05312 számú nemzetközi közrebocsátási iratban javasolták ciklosporint tartalmazó kompozíciók előállításakor való felhasználásra, de csupán komplex kompozíciók alakjában. Pontosan meghatározzák az ilyen kompozíciókban felhasználásra javasolt komponensek körét, így nyilvánvaló, hogy a WO 94/05312 számú nemzetközi bejelentés bejelentői azt hitték, hogy csupán kevés olyan kompozíció használható, amely dimetil-izoszorbidon alapszik. így a WO 94/05312 számú nemzetközi közrebocsátási irat 1., 2. és 6. példái olyan kompozíciót írnak le, amely dimetil-izoszorbidot anhidromannit-oleil-éter emulgeálószerrel (Montanide 103), egy másik emulgeálószerrel: citrogliceriddel (Axol C62), egy lipogéllel: alumínium-magnézium-hidroxi-sztearáttal (Gilugil MÍG) és egy rövid szénláncú zsírsavgliceriddel (Miglyol 812) vagy tejbogáncsolajjal együtt. A dimetil-izoszorbidot csupán mint oldószert írják le, és nincs utalás arra, hogy az felhasználható lenne egy mikroemulzió hidrofil fázisú komponenseként. A WO 94/05312 számú nemzetközi közrebocsátási irat bejelentői nem ismerték fel ilyen téren való felhasználhatóságát.
A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy ilyen mikroemulzió-rendszereket - ellentétben a technika állásában foglalt ismertetéssel - a gyakorlatban elő lehet állítani dimetil-izoszorbiddal mint hidrofil fázisú komponenssel.
A fentiek alapján a találmány olyan gyógyászati kompozícióra vonatkozik, amely ciklosporint vagy makrolidot és egy olyan hordozóközeget tartalmazó mikroemulzió-előkoncentrátumot tartalmaz, amely
1. egy dimetil-izoszorbidot és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-alkánsav-észtert tartalmazó hidrofil fázisból,
2. egy lipofil fázisból és
3. egy felületaktív anyagból áll, ahol a mikroemulzió-előkoncentrátum alkalmas vizes közegben spontán lényegileg nem opak mikroemulzió képzésére, a mikroemulzió 200 nm-nél kisebb méretű diszpergált részecskéket tartalmaz, és a makrolid a következők közül van választva: rapamicin, 40-0-(2-hidroxi)-etil-rapamicin, 33-epiklór-33-dezoxiaszkomicin, FK506 vagy aszkomicin.
A kompozíció előnyösen olyan „mikroemulzió-előkoncentrátum alakjában van jelen, amely olaj-víz (o/v) mikroemulziókat szolgáltat. A kompozíció azonban olyan mikroemulzió alakjában is lehet, amely még egy vizes fázist, előnyösen vizet is tartalmaz.
A „mikroemulzió-előkoncentrátum kifejezés alatt ebben a leírásban olyan kompozíciót értünk, amely vizes közegben, például vízben, például 1:1-1:10 hígításban, vagy orális alkalmazás után a gyomornedvekben önmagától mikroemulziót képez.
A „mikroemulzió” egy nem opak vagy lényegileg nem opak kolloid diszperzió, amely önmagától vagy lényegileg önmagától képződik, amikor komponenseit érintkezésbe hozzuk. Egy mikroemulzió termodinamikailag stabil és körülbelül 200 nm-nél (2000 Á-nél) kisebb részecskeméretű diszpergált részecskéket tartalmaz. Általában a mikroemulziók olyan cseppeket vagy részecskéket tartalmaznak, amelynek az átlagos átmérője kisebb körülbelül 150 nm-nél (1500 Á-nél); jellegzetesen kisebb 100 nm-nél, általában nagyobb 10 nm-nél, és 24 óránál hosszabb időtartamon keresztül stabilak. További jellegzetességeket lehet találni a fentebb említett 2 222 770 számú angol közrebocsátási iratban.
A lipofil fázis 5-85 tömeg% hordozóközeget, például 10-85 tömeg%, előnyösen 15-70 tömeg%, még előnyösebben 20-60 tömeg% és legelőnyösebben körülbelül 25 tömeg% hordozóközeget tartalmazhat.
A felületaktív anyag 5-80 tömeg% hordozóközeget, előnyösen 10-70 tömeg%, előnyösebben 20-60 tömeg% és még előnyösebben körülbelül 40 tömeg% hordozóközeget tartalmazhat.
A hidrofil fázis 5-50 tömeg% hordozóközeget, például 10-50 tömeg%, előnyösen 15-40 tömeg%, még előnyösebben 20-35 tömeg% hordozóközeget tartalmazhat.
A hatóanyag mintegy 20 tömeg%-ig terjedő mennyiségben lehet jelen a kompozíció teljes tömegére számítva. A hatóanyag a kompozícióra számítva előnyösen 1-15 tömeg% mennyiségben, például körülbelül 2-10 tömeg% mennyiségben lehet jelen.
A nehezen oldódó hatóanyag, mint említettük, egy ciklosporin vagy egy makrolid. A „nehezen oldódó” kifejezést a leírásban olyan jelzőként használjuk, amelyet
HU 225 535 Β1 úgy kell érteni, hogy vízben 20 °C hőmérsékleten 0,01 tömeg/térf.% oldhatóságot jelent.
Azok a ciklosporinok, amelyekre a jelen találmány alkalmazható, bármilyen gyógyászati hatékonysággal rendelkező ciklosporinok lehetnek, például immunszuppresszáns anyagok, parazitaellenes anyagok és olyan anyagok, amelyek megszüntetik a sok gyógyszerrel szembeni ellenállást; ezeket a szakirodalom ismerteti; ilyen anyag különösen a ciklosporin A (amelyet a továbbiakban ciklosporinként említünk), a ciklosporin G, az [0-(2-hidroxi-etil)-(D)Ser]8-ciklosporin és a [3'-dezhidroxi-3’-keto-MeBmt]1-[\/al]2-ciklosporin. Előnyös a ciklosporin.
A leírásban használt „makrolid” kifejezés egy makrociklusos laktonra, például olyan vegyületre vonatkozik, amely 12 tagú vagy nagyobb laktongyűrűvel rendelkezik. Különösen érdekesek a „laktámmakrolidok, vagyis az olyan makrociklusos vegyületek, amelyekben egy laktámkötés (amidkötés) van a makrociklusban egy laktonkötés (észterkötés) mellett, például a Streptomyces fajhoz tartozó mikroorganizmusok által termelt laktámmakrolidok, így a rapamicin, az aszkomicin és az FK506, valamint azok számos származéka és analogonja. Az ilyen laktámmakrolidokról kimutatták, hogy érdekes gyógyászati tulajdonságaik, különösen immunszuppresszív és gyulladásgátló tulajdonságaik vannak.
A rapamicin egy immunszuppresszív laktámmakrolid, amelyet a Streptomyces hygroscopicus termel. A rapamicin szerkezetét Kesseler H. és munkatársai adják meg [Helv. Chim. Acta 76, 117 (1993)]. A vegyület szerkezetét a csatolt rajzon az A képlet mutatja. Lásd például: McAlpine J. B. és munkatársai, J. Antibiotics 44, 688 (1991); Schreiber S. L. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 113, 7433 (1991); 3 929 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. (A rapamicin számára számos számozási módszert javasoltak. Zavar elkerülése céljából előrebocsátjuk, hogy amikor a jelen bejelentés leírásában rapamicinszármazékokat nevezünk meg, ezeket a neveket az A képletű számozási módszer használatával adjuk meg.) A rapamicin rendkívül hatékony immunszuppresszáns anyag, és azt is kimutatták, hogy tumorellenes és gombaellenes hatékonysága is van. Gyógyászati felhasználását azonban korlátozza nagyon csekély és változó biológiai hozzáférhetősége, valamint nagyfokú toxicitása. Emellett a rapamicin nagymértékben oldhatatlan, ami nehézzé teszi, hogy stabil galenikus kompozíciókat készítsenek vele. A rapamicin számos származéka ismert. Bizonyos 16-0szubsztituált rapamicinszármazékokat ismertetnek a WO 94/02136 számú európai közrebocsátási iratban, amelynek a tartalmát e bejelentés leírásába hivatkozásként iktatjuk be. A 40-0-szubsztituált rapamicinszármazékokat írja le például az 5 258 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a WO 94/09010 számú nemzetközi közrebocsátási irat (O-aril- és O-alkil-rapamicinek), a WO 92/05179 számú nemzetközi közrebocsátási irat (karbonsav-észterek), az 5 118 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (amid-észterek), az 5 118 678 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (karbamátok), az 5 100 883 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (fluorozott észterek), az 5 151 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (acetálok), az 5 120 842 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (szilil-éterek), a WO 93/11130 számú nemzetközi közrebocsátási irat (metilén-rapamicin és származékai), a WO 94/02136 számú nemzetközi közrebocsátási irat (metoxiszármazékok), a WO 94/02385 számú és a WO 95/14023 számú nemzetközi közrebocsátási irat (alkenilszármazékok). A 32-0-dihidro- vagy szubsztituált rapamicint például az 5 256 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A rapamicint és annak szerkezetileg hasonló analogonjait és származékait összefoglalóan „rapamicinek”-nek nevezzük.
Az aszkomicinek - amelyek közül legjobban ismert az FK506 és az aszkomicin - a laktámmakrolidok egy másik osztályát képezik; az ebbe tartozó vegyületek közül számos hatékony immunszuppresszáns és gyulladásgátló hatékonyságú anyag. Az FK506 egy immunszuppresszáns laktámmakrolid, amelyet a Streptomyces tsukubaensis No. 9993 termel. Az FK506 szerkezetét a Merck Index 11. kiadásának (1989) függeléke A5 tételként adja meg. Az aszkomicint például a 3 244 592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Számos aszkomicin- és FK506származékot szintetizáltak, ideértve a halogénezett származékokat, így a 427 680 számú európai szabadalmi leírásban leírt 33-epiklór-33-dezoxiaszkomicint. Az aszkomicint, az FK506-ot és azok szerkezetileg hasonló analogonjait és származékait összefoglalóan „aszkomicinek’’-nek nevezzük.
A makrolid tehát rapamicin vagy egy O-szubsztituált származéka lehet, amelyben a rapamicin ciklohexilgyűrűjén levő hidroxilcsoportot egy -OR-| általános csoport helyettesíti, ahol Rt jelentése hidroxi-alkil-csoport, hidroalkoxi-alkil-csoport, acil-amino-alkil-csoport vagy amino-alkil-csoport; ilyen vegyület például a 40-0-(2hidroxi)-etil-rapamicin, a 40-O-(3-hidroxi)-propil-rapamicin, a 40-O-[2-(2-hidroxi)-etoxi]-etil-rapamicin és a 40-O-(2-acetamino-etil)-rapamicin.
Előnyös vegyület a WO 94/09010 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin.
Az FK506 osztályba tartozó vegyületek példáit fentebb említettük meg. Ezek közé tartozik például az FK506, az aszkomicin és egyéb, a természetben előforduló vegyületek. Idetartoznak a szintetikus analogonok is.
Az FK506 osztályba tartozó egy előnyös vegyületet ismertet a 427 680 számú európai szabadalmi leírás, például annak 66(a) példája, amely a 33-epoxi-klór33-dezoxiaszkomicin néven ismert vegyületet írja le. Egyéb előnyös vegyületeket ismertet a 465 426 számú és az 569 337 számú európai szabadalmi leírás, például az utóbbinak a 71. példája.
A hidrofil fázisú komponens dimetil-hidroszorbitot és/vagy 1-4 szénatomos alkánsav-észtert tartalmaz. Az észtercsoport például az etilcsoport.
HU 225 535 Β1
Az „alkánsav-észter” kifejezés olyan észterekre vonatkozik, amelyek magukban foglalják az acetátokat és a propionátokat. Előnyös az etil-acetát. Az etil-acetát oldhatósága vízben 8,5 g/100 ml szobahőmérsékleten. A rövid szénláncú alkánsav-észterek oldhatósága vízben előnyösen körülbelül 1-30 g/100 ml szobahőmérsékleten.
A dimetil-izoszorbidot 3,6-dianhidro-2,5-di-O-metil-D-glucitolként is ismerjük. A kereskedelemben Arlasolve DMI néven szerezhető be az ICI Americas Inc. cégtől. Fizikokémiai tulajdonságait az alábbiakban adjuk meg:
Forráspont közelítőleg 234 °C
Sűrűség 25 °C-on 1,164
Törésmutató 1,467
Viszkozitás 25 °C-on közelítőleg 5 mPa-s
Dielektromos állandó közelítőleg 7.
A 2 222 770 számú angol szabadalmi leírás szá-
mos olyan komponenst ismertet, amely a találmány értelmében alkalmas a lipofil fázis komponenseként való felhasználásra. A lipofil fázis előnyös komponenseiként megemlítjük a közepes szénlánchosszúságú zsírsavtriglicerideket, a vegyes mono-, di- és triglicerideket, valamint az átészterezett etoxilezett növényi olajokat.
Előnyös közepes szénláncú zsírsav-trigliceridek a Captex, Myritol, Campul, Captex, Neobee és Mazol kereskedelmi néven kapható termékek, amelyek közül legelőnyösebb a Miglyol 812. A Miglyol 812 egy frakcionált kókuszdióolaj, amely kapril-kaprinsav-triglicerideket tartalmaz, és molekulatömege körülbelül 520 dalion. A zsírsavkompozícióban: C6: legfeljebb körülbelül 3 tömeg%, C8: körülbelül 50-65 tömeg%, Ci0: körülbelül 30-45 tömeg%, C12: legfeljebb 5 tömeg%; savszám.· körülbelül 0,1; elszappanosítási szám: körülbelül 330-345; jódszám: legfeljebb 1. A Miglyol 812 a németországi Hüls cégtől szerezhető be.
Ezeket a triglicerideket Fiedler Η. P. „Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (A gyógyszerészet, kozmetika és csatlakozó területek segédanyagainak lexikona) című könyve [Cantor kiadó, D-7960 Aulendorf, 3. átvizsgált és bővített kiadás (1989)) írja le. E könyv tartalmát hivatkozásként iktatjuk be bejelentésünk leírásába.
A vegyes mono-, di- és trigliceridek előnyösen Ci2_2o zsírsav-mono-, di- és triglicerideket, különösen vegyes C16_18 zsírsav-mono-, di- és triglicerideket foglalnak magukban. A vegyes mono-, di- és trigliceridek zsírsavkomponense tartalmazhat mind telített, mind telítetlen zsírsavmaradékokat. Előnyös azonban, ha azok főleg telítetlen zsírsavmaradékokat tartalmaznak, különösen Cia telítetlen zsírsavmaradékokat. A vegyes mono-, di- és trigliceridek előnyösen legalább 60 tömeg%, előnyösebben legalább 75% és még előnyösebben legalább 85 tömeg% C-|8 telítetlen zsírsav (például linolénsav-, linoleinsav- és olajsav-)-mono-, -di- és -triglicerideket tartalmaznak. Előnyösen a vegyes mono-, di- és trigliceridek 20 tömeg%-nál kevesebb, például körülbelül 15 tömeg% vagy 10 tömeg% vagy még kevesebb telített zsírsav (például palmitinsav- és sztearinsav-)-mono-, -di- és -triglicerideket tartalmaznak.
A vegyes mono-, di- és trigliceridek előnyösen főleg mono- és diglicerideket tartalmaznak, például a monoés a digliceridek a lipofil fázis teljes tömegének legalább 50 tömeg%-át, még előnyösebben legalább 70 tömeg%-át tartalmazzák. Még előnyösebben a mono- és a digliceridek a lipofil fázis tömegének legalább 75 tömeg%-át (például körülbelül 80-85 tömeg%-át) képezik.
A monogliceridek előnyösen körülbelül 25-50 tömeg%-át teszik ki a vegyes mono-, di- és triglicerideknek a lipofil fázis teljes tömegére számítva. Előnyösebben mintegy 30-40 tömeg% (például 35-40 tömeg%) monoglicerid van jelen.
A digliceridek a vegyes mono-, di- és trigliceridek mintegy 30-60 tömeg%-át teszik ki, a lipofil fázis teljes tömegére vonatkoztatva. Előnyösebben mintegy 40-55 tömeg% (például 48-50 tömeg%) diglicerid van jelen.
A trigliceridek a lipofil fázis teljes tömegére vonatkoztatva a vegyes mono-, di- és trigliceridek legalább 5 tömeg%-át, de legfeljebb mintegy 25 tömeg%-át teszik ki. Előnyösebben mintegy 7,5-15 tömeg% (például mintegy 9-12 tömeg%) triglicerid van jelen.
Vegyes mono-, di- és triglicerideket olyan módon állíthatunk elő, hogy különálló monoglicerideket, diglicerideket és triglicerideket megfelelő arányban elegyítünk. Célszerűen azonban ezek a vegyes mono-, di- és trigliceridek növényi olajok, például mandulaolaj, dióbélolaj, olívaolaj, őszibarackolaj, pálmaolaj vagy előnyösen kukoricaolaj, napraforgóolaj vagy sáfrányolaj, legelőnyösebben kukoricaolaj glicerinnel képzett átészterezési termékei.
Az ilyen átészterezési termékeket általában a 2 257 359 számú angol szabadalmi leírás és/vagy a WO 94/09211 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírtak szerint lehet előállítani; ezeknek az iratoknak a tartalmát hivatkozásként iktatjuk be bejelentésünk leírásába.
Amikor lágyzselatin-kapszulákat kívánunk előállítani, célszerű a glicerin egy részét először eltávolítani, hogy lényegileg glicerinmentes anyagot kapjunk.
A kukoricaolaj és a glicerin tisztított átészterezési termékei különösen előnyös vegyes mono-, di- és trigliceridek, amelyeket itt „finomított olajaként említünk, és amelyeket a 2 257 359 számú angol szabadalmi leírás és/vagy a WO 94/09211 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírtak szerint állítunk elő.
Egy másik változat szerint a lipofil fázis tartalmazhat például gyógyászatilag elfogadható olajakat, előnyösen egy telítetlen olajat, így növényi olajat vagy halolajat.
A lipofil fázis egy további változat szerint tartalmazhat megfelelő átészterezett etoxilezett növényi olajokat, így olyan olajokat, amelyeket úgy kapunk, hogy különböző növényi ehető olajokat (például kukoricaolajat, csonthéjas növények magjából készült olajat, mandulaolajat, dióbélolajat, olívaolajat, szójaolajat, napraforgóolajat, sáfrányolajat, pálmaolajat vagy azok elegyét) 200-800 átlagos molekulatömegű polietilénglikolokkal reagáltatjuk megfelelő katalizátor jelenlétében. Ezeket
HU 225 535 Β1 az ismert eljárásokat a 3 288 824 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. Különösen előnyös az átészterezett etoxilezett kukoricaolaj.
Az átészterezett etoxilezett növényi olajok LABRAFIL kereskedelmi néven ismertek és szerezhetők be (H. Fiedler, loc. cit., 2. kötet, 707. oldal). Példaként említjük a LAB-RAFIL M 2125 CS-t (amelyet körülbelül 2-nél kisebb savszámú, 155-175 elszappanosítási számú, 3-4 HLB-értékű és 90-110 jódszámú kukoricaolajból kapnak) és a LABRAFIL M 1944 CS-t (amelyet körülbelül 2-es savszámú, 145-175 elszappanosítási számú és 60-90 jódszámú csonthéjas magolajból kapnak). Használhatunk LABRAFIL M 2130 CS-t is (amely egy C12-18 glicerid és polietilénglikol átészterezési terméke, melynek olvadáspontja mintegy 35-40 °C, savszáma kisebb 2-nél, elszappanosítási száma 185-200 és jódszáma kisebb körülbelül 3-nál). Előnyös átészterezett etoxilezett növényi olaj a LABRAFIL M 2125 CS, amelyet például a franciaországi Gattefossé, SaintPriest Cedex cégtől lehet beszerezni.
A találmány szerint előnyösen felhasználható felületaktív anyagok példáiként az alábbiakat említjük meg:
i) Természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj és etilén-oxid reakciótermékei. A természetes vagy hidrogénezett ricinusolajat az etilén-oxiddal mintegy
1:35-1:60 mólarányban reagáltathatjuk; adott esetben a termékből eltávolíthatjuk a polietilénglikol-komponenst. Különböző ilyen felületaktív anyagok kaphatók a kereskedelemben. A hidrogénezett ricinusolaj polietilénglikol-származékai CREMOPHOR kereskedelmi néven ismertek és szerezhetők be, és különösen kedvezők. Igen előnyös a CREMOPHOR RH 40, amelynek az elszappanosítási száma 50-60, savszáma kisebb körülbelül 1-nél, víztartalma (Fischer) kisebb körülbelül 2%-nál, törésmutatója (nd 60) körülbelül
I, 453-1,457 és HLB-száma mintegy 14-16; és a
CREMOPHOR RH 60, amelynek elszappanosítási száma körülbelül 40-50, savszáma kisebb körülbelül 1-nél, jódszáma kisebb körülbelül 1-nél, víztartalma (Fischer) körülbelül 4,5-5,5%. törésmutatója (nd 25) körülbelül 1,453-1,457 és HLB-száma körülbelül 15-17. Egy ebbe az osztályba tartozó, különösen előnyös termék a CREMOPHOR RH 40. Jól felhasználhatók a CREMOPHOR EL kereskedelmi név alatt beszerezhető polietilénglikol-ricinusolaj termékek is, amelyek molakulatömege (gőzozometriával meghatározva) körülbelül 1630, elszappanosítási száma körülbelül 65-70, savszáma körülbelül 2, jódszáma körülbelül 28-32 és törésmutatója (nd 25) körülbelül 1,471.
Felhasználható hasonló vagy azonos termékek
NIKKOL kereskedelmi névvel (például NIKKOL
HCO-40 és HCO-60), MAPEG kereskedelmi névvel (például MAPEG CO-40h), INCROCAS kereskedelmi névvel (például INCROCAS 40) és TAGAT kereskedelmi névvel [például poli(oxi-etilén)-glicerin-zsírsav-észterek, például TAGAT RH 40; és TAGAT TO [amely egy poli(oxi-etilén)-glicerin-trioleát,
II, 3-as HLB-értékkel; előnyös a TAGAT TO] szerezhetők be. Ezeket a felületaktív anyagokat Fiedler is leírja (loc. cit.).
ii) Poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, például mono- és trilauril-, -palmitil-, -sztearil- és -oleil-észterek, amelyek „TWEEN” kereskedelmi néven ismertek és szerezhetők be (Fiedler, loc. cit., 1300-1304. oldal), ideértve az alábbi TWEEN termékeket:
[poli(oxi-etilén)(20)-szorbitán-monolaurát], [poli(oxi-etilén)(4)-szorbitán-monolaurát], [poli(oxi-etilén)(20)-szorbitán-monopalmitát], [poli(oxi-etilén)(20)-szorbitán-monosztearát], [poli(oxi-etilén)(20)-szorbitán-trisztearát], [poli(oxi-etilén)(20)-szorbitán-monooleát], [poli(oxi-etilén)(5)-szorbitán-monooleát], [poli(oxi-etilén)(20)-szorbitán-trioleát].
Különösen előnyös termékek az ebbe az osztályba tartozó TWEEN 40 és TWEEN 80.
iii) Poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, például poli(oxietilénj-sztearinsav-észterek, amelyek MYRJ kereskedelmi néven ismertek és szerezhetők be (Fiedler, loc. cit., 2, 834-835. oldal). Ebbe az osztályba tartozó, különösen előnyös termék a MYRJ 52, amelynek törésmutatója körülbelül 1,1, olvadáspontja körülbelül 40-44 °C, HLB-értéke körülbelül 16,9, savszáma körülbelül 0-1 és elszappanosítási száma körülbelül 25-35.
iv) Poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) kopolimerek és blokk-kopolimerek, például a PLURONIC, EMKALYX és POLOXAMER kereskedelmi néven ismert és kapható termékek (Fiedler, loc. cit., 2, 959. oldal). Egy ebbe az osztályba tartozó különösen előnyös termék a PLURONIC F68, amelynek olvadáspontja körülbelül 52 °C és mulakulatömege körülbelül 6800-8975. Egy ebbe az osztályba tartozó további előnyös termék a POLOXAMER 188.
v) Dioktil-szulfoszukcinát vagy di(2-etil-hexil)-szukcinát (Fiedler, loc. cit., 1, 107-108. oldal).
vi) Foszfolipidek, különösen lecitinek (Fiedler, loc. cit., 2, 943-944. oldal). A lecitinek közül különösen előnyösek a szójabablecitinek.
vii) Propilénglikol-mono- és -dizsírsav-észterek, így a propilénglikol-dikaprilát (amelyet a kereskedelemben MIGLYOL 840 néven lehet kapni), a propilénglikol-dilaurát, a propilénglikol-hidroxi-sztearát, a propilénglikol-izosztearát, a propilénglikol-laurát, a propilénglikol-ricinoleát, a propilénglikol-sztearát és hasonlók (Fiedler, loc. cit., 2, 808-809. oldal).
A kiválasztott felületaktív anyag előnyösen hidrofil-lipofil egyensúlyt mutat, legalább 10 HLB-értékkel; ilyen például a Cremophor.
A hidrofil fázisú komponens(ek), a lipofil fázis és a felületaktív anyag viszonylagos aránya egy szokásos háromoldalú diagramban a „mikroemulzió”-régión belül esik. Az így kapott kompozíciók nagy stabilitású mikroemulzió-előkoncentrátumok, amelyek víz hozzáadásakor 150 nm-nél (1500 Á-nél) kisebb átlagos részecskeméretű mikroemulziókat képesek szolgáltatni.
A mikroemulzió-előkoncentrátum kompozíciók, például az alábbi példákban ismertetettek jó stabilitástulaj5
HU 225 535 Β1 donságokat mutatnak, amit szabványos stabilitásvizsgálatok, például egy, két vagy három évig, sőt még tovább tartó tárolási stabilitásvizsgálatok mutatnak. A találmány szerinti mikroemulzió-előkoncentrátum kompozíciók stabil mikroemulziókat szolgáltatnak, amelyek egy napig vagy még hosszabb ideig stabilak maradnak.
A gyógyászati kompozíció további adalék anyagokat vagy komponenseket is tartalmazhat, például antioxidánsokat [így aszkorbil-palmitátot, butil-hidroxi-anizolt (BHA), butil-hidroxi-toluolt (BHT) és tokoferolokat] és/vagy tartósítószereket. Ezek az adalék anyagok vagy komponensek körülbelül 0,05-1 tömeg%-át tehetik ki a kompozíció teljes tömegének. A gyógyászati kompozíció édesítő- vagy ízesítőanyagokat is tartalmazhat körülbelül 2,5-5 tömeg% mennyiségben a kompozíció teljes tömegére számítva. Előnyös antioxidáns az α-tokoferol (E-vitamin).
A gyógyászati kompozíciók különösen előnyös tulajdonságokat mutatnak orális adagolás esetén; például szabványos biohozzáférhetőségi próbákban konzisztencia és hozzáférhetőség tekintetében 2-4-szer kedvezőbb értékeket mutatnak, mint az emulziók. Ezeket a próbákat állatokon, például patkányokon vagy kutyákon vagy egészséges önkéntes személyeken hajtjuk végre, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiát vagy specifikus vagy nemspecifikus monoklonális kitet használva a hatóanyag, például makrolid szintjének a vérben való meghatározásához. Például az 1. példa szerinti kompozíciót kutyáknak po. adagolva meglepően magas Cmax értékeket kaphatunk ELISA meghatározással, specifikus monoklonális antitestet használva.
A farmakokinetikai paraméterek, például az abszorpció és a vérszintek szintén meglepően jobban meghatározhatókká válnak, és kiküszöbölhetők vagy csökkenthetők a téves abszorpcióval kapcsolatos adagolási nehézségek. Emellett a gyógyászati kompozíciók tenzidanyagokkal, például a gyomor-bélrendszerben jelen levő epesókkal is hatásosak. Ez annyit jelent, hogy a találmány szerinti kompozíciók tökéletesen diszpergálhatók ilyen természetes tenzideket tartalmazó vizes rendszerekben, és így in situ mikroemulziós rendszerek képzésére képesek, amelyek stabilak, és nem fordul elő bennük hatóanyag-kicsapódás vagy a finom szemcseszerkezet megbomlása. Orális adagolás esetén a gyógyászati kompozíció hatékonysága lényegileg független marad, és/vagy nem befolyásoltatik epesók viszonylagos jelenléte vagy távolléte által, és független mind időbelileg, mind a kezelt személyektől.
A találmány szerinti kompozíció esetén csökken a páciensekre gyakorolt hatás dózistól függő változékonysága.
A találmány szerinti, fentebb meghatározott gyógyászati kompozíció előállítási eljárása az alábbi lépésekből áll: (1) a hidrofil fázist, (2) a lipofil fázist és a (3) a felületaktív anyagot bensőleg összekeverjük, majd hozzáadjuk a hatóanyagot, vagyis a ciklosporint vagy a makrolidosztályba tartozó vegyületet. Kívánt esetben a kompozíciót egységdózis alakban is kiszerelhetjük, például olyan módon, hogy zselatinkapszulákba töltjük.
Adott esetben további komponenseket vagy adalék anyagokat, különösen hidrofil fázisú társkomponenst, például etanolt keverhetünk az (1), (2) és (3) komponenssel a hatóanyaggal együtt vagy annak a hozzáadása után.
A kompozícióhoz vizet vagy vizes oldószerközeget is adhatunk olyan módon, hogy mikroemulziót kapjunk.
A találmány oltalmi köre kiterjed az olyan mikroemulzió-előkoncentrátum kompozíciókra is, amelyek mentesek lehetnek finomított halolajtól és/vagy etanoltól és/vagy átészterezett etoxilezett növényi olajtól.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók hatékonyságát szabályos klinikai próbákon figyelhetjük meg a hatóanyag ismert indikációi esetén, amelyek a hatóanyag ekvivalens vérszintjeit adják, például 2,5 mg-1000 mg hatóanyagot adagolva naponként egy 75 kg-os emlősnek, például egy felnőtt személynek, valamint standard állati modelleken. A kompozícióban levő hatóanyag megnövekedett biológiai hozzáférhetőségét standard állatkísérletekben és klinikai próbákon figyelhetjük meg, például a fentebb leírt próbákban.
Egy adott páciensnek adagolandó optimális hatóanyagdózist gondosan kell megfontolni, minthogy a makrolidvegyületre, például a rapamicinre adott egyéni válasz és az anyag metabolizmusa változhat. Tanácsos lehet a hatóanyag vérszérumban levő szintjét radioimmunpróbával, monoklonális antitestpróbával vagy egyéb megfelelő szokásos módszerekkel ellenőrizni. A makrolid dózisai általában naponta 1-1000 mg, például 2,5-1000 mg tartományba, előnyösen 25-500 mg tartományba esnek egy 75 kg tömegű felnőtt személy esetén; az optimális dózis közelítőleg 50-100 mg naponta.
Kielégítő eredményeket kapunk, ha naponta körülbelül 75 mg hatóanyagot adagolunk két kapszula alakjában, amelyek közül az egyik 50 mg és a másik 25 mg hatóanyagot tartalmaz; vagy három kapszulát adagolunk, amelyek mindegyike 25 mg hatóanyagot tartalmaz. A ciklosporindózisok naponta 25 mg és 1000 mg között (előnyösen 50 mg és 500 mg között), míg az FK506 dózisai 2,5 mg és 1000 mg között (előnyösen 10 mg és 250 mg között) lehetnek naponta.
A 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin adagolása esetén a napi dózis előnyösen 0,5-5 mg/kg testtömeg naponként.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciókat előnyösen egységdózis alakjában szereljük ki, például olyan módon, hogy orálisan adagolható kapszulahüvelyekbe töltjük őket. A kapszulahüvelyek lágy- vagy keményzselatin-kapszulahüvelyek lehetnek. Amikor a gyógyászati kompozíció egységdózis alakjában van, minden egyes egységdózis előnyösen 10-100 mg hatóanyagot, előnyösebben 10-50 mg hatóanyagot, például 15, 20, 25 vagy 50 mg hatóanyagot tartalmaz. Az ilyen egységdózisalakokat naponta 1-5-ször lehet adagolni az adott terápia céljától, fázisától és hasonlóktól függően.
Kívánt esetben a gyógyászati kompozíciót ivóoldat alakjában is előállíthatjuk, amely vizet vagy egyéb vizes rendszert tartalmazhat, hogy ezáltal ivásra alkalmas mikroemulzió-rendszereket kapjunk.
HU 225 535 Β1
A gyógyászati kompozíciók különösen hasznosak a 427 680 számú európai szabadalmi leírás 40. és 41. oldalán, valamint a PCT/EP93/02604 számú európai közrebocsátási irat 5. és 6. oldalán ismertetett állapotok kezelésére és megelőzésére.
A gyógyászati kompozíciók különösen előnyösek az alábbi célokra:
a) szerv- vagy szövetátültetés esetén a kivetés kezelésére és megakadályozására, például szívet, tüdőt, szívet és tüdőt, májat, vesét, hasnyálmirigyet, bőrt vagy szaruhártyát kapó egyének kezelésére. A gyógyászati kompozíciók felhasználhatók „graft versus hőst” betegség megelőzésére is, amely betegség néha előfordul csontvelő-átültetéseket követően;
b) autoimmun betegségek és gyulladásos állapotok, különösen autoimmun komponenst is magában foglaló etiológiájú állapotok, így ízületi gyulladás (például reumatoid arthritis, arthritis chronica progrediens és arthritis deformans), valamint reumatikus betegségek kezelésére és megelőzésére; és
c) sok gyógyszer által kiváltott rezisztencia (multi-drug resistance, MDR) kezelésére.
A makrolid hatóanyagok tumorellenes és gombaellenes hatékonyságot is mutatnak, és így a gyógyászati kompozíciók tumorellenes és gombaellenes hatóanyagokként is felhasználhatók.
Az összes irodalmi hivatkozás szövegét, különösen a példaként említett vegyületeket a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük, és a példaként megemlített összes vegyületet fel lehet használni makrolidként az alábbi kiviteli példákban.
Példák
Az alábbi példák a találmány szerinti kompozíció szemléltetésére szolgálnak az oltalmi kör korlátozása nélkül. Ha másképp nem említjük, a komponensek mindegyik kompozícióban tömeg%-ban vannak megadva.
1-20. példák
Az alábbi példákban a találmány szerinti mikroemulzió-előkoncentrátum kompozíciókat ismertetjük, ahol a hidrofil fázis DMI-t vagy etil-acetátot tartalmaz.
Az 1. és a 2. példa szerinti kompozíció egységdózis formájában van, amely felhasználható például transzplantáció utáni kivetés megakadályozására vagy autoimmun betegségek kezelésére, naponta 1-5 egységdózis adagolása mellett. A példákat ciklosporinra való sajátos hivatkozással írjuk le, de hasonló értékű kompozíciók állíthatók elő bármilyen makrolid vagy egyéb hatóanyag alkalmazása esetén is.
1. példa
Orális egységdózisalakok előállítása Komponens Mennyiség (mg/kapszula)
Ciklosporin 100
1. Dimetil-izoszorbid 100-200, például 150
2. Finomított kukoricaolaj vagy Labrafil M2125 CS 100-500, például 320
3. Cremophor RH 40 100-500, például 380
4. Etanol 10-100, például 50
Összesen 1000 (a tartományokból megfelelő mennyiségeket választva)
1000 kapszulából álló tételeket állítunk elő.
A ciklosporint keverés közben szobahőmérsékleten feloldjuk 1-ben, és a kapott oldathoz ismét keverés közben hozzáadjuk a 2-es és a 3-as komponenst. A kapott elegyből 0,5 ml-es adagokat töltünk 1-es méretű keményzselatin-kapszulákba, amelyeket például a Quali-Seal technikával lezárunk, vagy lágyzselatin-kapszulákba töltünk.
és 100 mg ciklosporint tartalmazó kompozíciókat hasonló módon állíthatunk elő, az alább megadott komponenseket a jelzett mennyiségekben alkalmazva.
Ebben a példában a „finomított olaj kifejezés „finomított glicerinnel átészterezett kukoricaolaj”-at jelent, amely lényegileg glicerinmentes, miként a 2 257 359 számú angol szabadalmi leírásban és a WO 94/09211 számú nemzetközi közrebocsátási iratban le van írva.
2. példa
Orális ivóoldat előállítása
A kompozíciót az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5 l-es mennyiségben, és kívánt esetben az etanolt ekvivalens mennyiségű további dimetil-izoszorbiddal helyettesítjük.
3-19. példák
Ciklosporin A kompozíciókat úgy állítunk elő, hogy lipofil fázisként az alábbiakat használjuk:
Miglyol 812-t (Hüls Co.) a 3-9. példában; kukoricaolaj-gliceridet (finomított kukoricaolaj-mono-, -di- és -trigliceridek) a 10-17. példákban; és
Labrafil 2125 CS-t (a Gattefossé társaságtól) a 18. és a 19. példában.
A dimetil-izoszorbidot az alábbi példákban DMI-ként rövidítjük.
A hordozóközeget úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket egymással keverjük. Ezután a ciklosporin A-t feloldjuk keverés közben a hordozóközegben.
Az 1-5. ábrák a hidrofil, lipofil és felületaktív komponens viszonylagos koncentrációit háromszögdiagramban ábrázolják. A DMI viszonylagos koncentrációja 0%-tól növekszik a háromszög jobb oldalán és 100%-ot ér el az alsó bal oldali sarokban, miként a nyíl mutatja. A felületaktív anyag, amelyet az 1-5. ábrákon S-ként jelölünk, viszonylagos koncentrációja az alapvonaltól 100%-ig növekszik, miként a nyíl mutatja. A lipofil fázis relatív koncentrációja 0%-ról a diagram bal oldala mentén növekszik 100%-ra az alsó jobb oldali sarokig, miként a nyíl mutatja. A diagramon belüli vonalak 0%-tól 10%-os növekményeket képviselnek a 0%-os oldalaktól a szemközti, 100%-ot jelölő csúcsig.
így egy olyan elméleti kompozíciót, amely 50% lipofil fázist és 50% DMI-t tartalmaz, a diagram alapvonalának középpontja jelöl.
HU 225 535 Β1 a 10. és a 11. példa szerinti kompozícióban 10 tömeg% mennyiségben van jelent.
A találmány szerinti előnyös kompozíciókban a fő hordozóközeg-komponensek viszonylagos arányai az
1. ábrán az A és a B vonalak által meghatározott a) és
b) területeken belül vannak; a C, D’, és D” vonalak által a 2. ábrán meghatározott c, d’ és d” területeken belül; a 3. ábrán az E vonal által meghatározott e) területen belül; a 4. ábrán az F vonal által meghatározott f) területen belül; és az 5. ábrán a G vonal által meghatározott g) területen belül.
Az 1. és 2. ábrán a Miglyol 812-t M-ként rövidítettük. A 3. és 4. ábrán a kukoricaolaj-gliceridet CG-ként rövidítettük. Az 5. ábrán a Labrafil 2125 CS-t L-ként rövidítettük.
A részecskeméret-mérést 20 °C-on végeztük fotonkorrelációs spektroszkópiával, például Malvern ZetaSizer No. 3 készülékkel (Malvern Instruments) 20 °C hőmérsékleten, 1 ml vízben 60 μΙ kompozíció hígítás mellett.
3-9. példák
Az alábbi ciklosporin A kompozíciókat Miglyol 812 használatával készítettük. A 3. és 4. példák szerinti kompozíciókban az etanol 10 tömeg% mennyiségben van jelen.
A példa sorszáma 3. 4.
Cremophor RH 40 48 40
Miglyol 812 24 32
DMI 8 8
Absz. etanol 10 10
Ciklosporin 10 10
Nem figyelhető meg fáziselkülönülés a 3. és a 4. kompozíció esetében, amelyek tiszták. Vízzel való hígításkor a 3. példa szerinti kompozíció 1:1 és 1:10 térfogatarányú hígításkor tiszta marad. A 4. példa szerinti kompozíció vízzel 1:1 és 1:10 arányú (1 térfogatrész kompozíció, 10 térfogatrész víz) hígításkor opaleszkál. Az 1. ábra a 3. kompozíció (a terület) és a 4. kompozíció (b terület) háromszögdiagramját mutatja.
A példa sorszáma 5. 6. 7. 8. 9.
Cremophor RH 40 36 36 45 54 54
Miglyol 812 27 18 18 18 9
DMI 27 36 27 18 27
Ciklosporin 10 10 10 10 10
Nem figyelhető meg fáziselkülönülés az 5-9. példák szerinti kompozíciók esetén, amelyek tiszták. Vízzel való hígításkor az 5-9. példák szerinti kompozíciók tiszták maradnak 1:1 és 1:10 arányú hígításkor. A 2. ábra az 5-9. példák szerinti kompozíciók háromszögdiagramját mutatja (c, d'és d területek).
10-17. példák
A 10-17. példák szerinti ciklosporin A kompozíciókat kukoricaolaj-glicerid használatával készítjük. Etanol
A példa sorszáma 10. 11.
Cremophor RH 40 40 32
Kukoricaolaj-glicerid 32 40
DMI 8 8
Absz. etanol 10 10
Ciklosporin 10 10
Nem figyelhető meg fáziselkülönülés a 10. és a 11. kompozíció esetében, amelyek tiszták. Vízzel való hígításkor a 10. és a 11. példa szerinti kompozíció tiszta marad 1:1 és 1:10 térfogatarányú hígításkor (1 rész kompozíció, 10 rész víz). A 3. ábra a 10. és 11. példa szerinti kompozíció háromszögdiagramját mutatja (e terület).
A példa sorszáma 12. 13. 14. 15. 16. 17.
Cremophor RH 40 27 45 36 45 45 36
Kukoricaolaj-glicerid 18 18 27 27 36 36
DMI 45 27 27 18 9 18
Ciklosporin 10 10 10 10 10 10
Nem figyelhető meg fáziselkülönülés a 12-17. példák szerinti kompozíciók esetén, amelyek tiszták. Vízzel való hígításkor a 12-17. példák szerinti kompozíciók tiszták maradnak 1:10 térfogatarányú hígítás esetén (1 rész kompozíció, 10 rész víz). Vízzel 1:1 térfogatarányban való hígítás esetén a 12., 13., 14., 15. és 17. példák szerinti kompozíciók tiszták maradnak, míg a 16. példa szerinti kompozíció opaleszkál.
A 4. ábrán a 12-17. példák szerinti kompozíciók háromszögdiagramját mutatjuk be (f terület).
18. és 19. példa
A 18. és 19. példa szerinti ciklosporin A kompozíciókat Labrafil 2125 CS lipofil fázisként való felhasználásával készítettük.
A példa sorszáma 18. 19.
Cremophor RH 40 27 45
Labrafil 2125 CS 18 18
DMI 45 27
Ciklosporin 10 10
Nem figyelhető meg fáziselkülönülés a 18. és a 19. példa szerinti kompozíciók esetén, amelyek tiszták. Vízzel való hígításkor a 19. példa szerinti kompozíció tiszta marad 1:1 és 1:10 (1 térfogatrész kompozíció, 10 térfogatrész víz) arányú hígításkor. Vízzel 1:1 és 1:10 térfogatarányban végzett hígításkor a 18. példa szerinti kompozíció opálossá válik. Az 5. ábra a 19. példa szerinti kompozíció háromszögdiagramját mutatja (g terület).
HU 225 535 Β1
Meghatároztuk a 3-19. példák szerinti kompozíciók részecskeméret-eloszlását. A maximális részecskeméret az összes kompozícióban 70 nm alatt van. Az átlagos részecskeméret 22,0 nm és 32,6 nm között fekszik. A polidiszperzitási index 0,076 és 1,164 között 5 van.
20-24. példák
Mikroemulzió-előkoncentrátumokat készítünk, hidrofil fázisként etil-acetátot használva. A kompozíciókat 1:1 térfogatarányban, valamint 1:10 térfogatarányban vízzel hígítjuk (1 rész kompozíció, 10 rész víz) mikroemulziók kialakítása céljából.
A példa sorszáma 20. 21. 22. 23. 24.
Cremophor RH 40 40 45 45 54 48
Kukoricaolaj-glicerid 24 27
Labrafil M2125 CS 27
Miglyol 812 18 24
Etil-acetát 16 18 18 18 8
Etanol 10 10
Ciklosporin A 10 10 10 10 10
Vízzel való hígítás
1:1 tiszta tiszta tiszta tiszta tiszta
1:10 tiszta tiszta tiszta tiszta tiszta
Átlagos z cseppméret, nm 26,9 23,7 29,3 27,1 33,2
Polidiszperzitás 0,08 0,089 0,110 0,52 0,111
Hígítás után vizuális megtekintés alapján a 20-24. példák szerinti kompozíciók világos és stabil mikroemulziót képeznek.
Tárolás
Az 1-24. példák szerinti hígítatlan kompozíciók stabilak maradnak, vagyis nem figyelhető meg kicsapódás vagy kristályosodás szobahőmérsékleten legalább egy hónapig tartó tárolás után. Hígítatlan állapotban szobahőmérsékleten 2 hónapon át végzett tárolás után az 5., 6., 7., 12. és 18. példák szerinti kompozíciók tiszták maradnak.
25-27. példák
Mikroemulzió-előkoncentrátumokat készítünk és tárolunk szobahőmérsékleten 12 hónapon keresztül.
25. példa Mennyiség, tömeg%
Cremophor RH 40 24
Kukoricaolaj-glicerid 48
DMI 8
Absz. etanol 10
Ciklosporin A 10 hónap tárolás után nem figyelhető meg kicsapódás vagy kristályosodás.
26. példa Mennyiség, tömeg%
Cremophor RH 40 27
Kukoricaolaj-glicerid 54
DMI 9
Ciklosporin A 10 hónap tárolás után nem figyelhető meg kicsapódás vagy kristályosodás.
27. példa Mennyiség, tömeg%
Cremophor RH 40 27
Kukoricaolaj-glicerid 45
DMI 18
Ciklosporin A 10 hónap tárolás után nem figyelhető meg kicsapó30 dás vagy kristályosodás.
A ciklosporin A-t egy másik ciklosporinnal vagy egy makroliddal, például rapamicinnel, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicinnel, 33-epiklór-33-dezoxiaszkomicinnel vagy az 569 337 számú európai szabadalmi leírás 71.
példájában ismertetett vegyülettel lehet helyettesíteni az 1-27. példák bármelyike szerinti kompozícióban.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40
    1. Mikroemulzió-előkoncentrátum, amely ciklosporint vagy makrolidot és egy olyan hordozóközeget tartalmaz, amely
    1. dimetil-izoszorbidot és/vagy egy 1-4 szénatomos 45 alkil-alkánsav-észtert tartalmazó hidrofil fázisból,
  2. 2. egy lipofil fázisból és
  3. 3. egy felületaktív anyagból áll, ahol a mikroemulzió-előkoncentrátum alkalmas vizes 50 közegben spontán, lényegileg nem opak mikroemulzió képzésére, a mikroemulzió 200 nm-nél kisebb méretű diszpergált részecskéket tartalmaz, és a makrolid a következők közül van választva: rapamicin, 40-0-(2-hidroxi)-etil-rapamicin, 33-epiklór-33-dezoxiaszkomicin,
    55 FK506 vagy aszkomicin.
    2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a hatóanyag ciklosporin A.
    3. Az 1. vagy 2 igénypont szerinti kompozíció, melyben a hidrofil fázis 1-4 szénatomos alkil-alkán60 sav-észterként etil-acetátot tartalmaz.
    HU 225 535 Β1
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a lipofil fázis tartalmaz közepes szénlánchosszúságú zsírsav-triglicerideket, vegyes mono-, di- és triglicerideket vagy átészterezett etoxilezett növényi olajokat. 5
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a felületaktív szer természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj és etilén-oxid reakcióterméket, poli(oxi-etilén)-glicerin-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) kopolimer vagy blokk-kopolimer, dioktil-szulfoszukcinát, di(2etil-hexil)-szukcinát, foszfolipid vagy propilénglikol-mono- vagy dizsírsav-észter.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a lipofil fázis 5-85 tömeg% hordozóközeget tartalmaz.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a lipofil fázis 5-80 tömeg% hordozóközeget tartalmaz.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a lipofil fázis 5-50 tömeg% hordozóközeget tartalmaz.
  9. 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció orális vagy parenterális adagoláshoz.
  10. 10. Mikroemulziókompozíció, amely tartalmaz bármely előző igénypont szerinti előkoncentrátumot, vízzel vagy vizes oldószerközeggel együtt.
HU9701512A 1994-10-26 1995-10-25 Microemulsion pre-concentrate and microemulsion HU225535B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421613A GB9421613D0 (en) 1994-10-26 1994-10-26 Organic compounds
GB9422084A GB9422084D0 (en) 1994-11-02 1994-11-02 Organic compounds
GBGB9425353.1A GB9425353D0 (en) 1994-12-15 1994-12-15 Organic compounds
GBGB9517133.6A GB9517133D0 (en) 1995-08-22 1995-08-22 Pharmaceutical compositions
PCT/EP1995/004187 WO1996013273A1 (en) 1994-10-26 1995-10-25 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT76858A HUT76858A (en) 1997-12-29
HU225535B1 true HU225535B1 (en) 2007-02-28

Family

ID=27451224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701512A HU225535B1 (en) 1994-10-26 1995-10-25 Microemulsion pre-concentrate and microemulsion

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP2039358A1 (hu)
JP (3) JPH10509699A (hu)
KR (2) KR100518135B1 (hu)
CN (3) CN1124157C (hu)
AT (1) ATE411800T1 (hu)
AU (1) AU714360B2 (hu)
BR (1) BR9509496A (hu)
CA (1) CA2200967C (hu)
CY (1) CY2210B1 (hu)
CZ (1) CZ289838B6 (hu)
DE (2) DE69535869D1 (hu)
ES (1) ES2316150T3 (hu)
FI (1) FI119497B (hu)
HU (1) HU225535B1 (hu)
IL (3) IL115742A (hu)
MY (1) MY129435A (hu)
NO (2) NO323078B1 (hu)
NZ (1) NZ295655A (hu)
PE (1) PE52896A1 (hu)
PL (1) PL184368B1 (hu)
PT (1) PT787011E (hu)
SK (2) SK286178B6 (hu)
TR (2) TR199501321A2 (hu)
TW (1) TW308544B (hu)
WO (1) WO1996013273A1 (hu)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
NZ280689A (en) * 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
EP0978288A4 (en) * 1997-04-11 2006-07-12 Astellas Pharma Inc DRUG COMPOSITION
IN188719B (hu) * 1997-09-08 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
CA2313024C (en) 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
GB2380673B (en) * 1998-03-06 2003-05-28 Novartis Ag Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
AU3843999A (en) * 1998-05-07 1999-11-23 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
TWI241915B (en) * 1998-05-11 2005-10-21 Ciba Sc Holding Ag A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion
SE9804192D0 (sv) * 1998-12-03 1998-12-03 Scotia Lipidteknik Ab New formulation
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
CN1151782C (zh) * 1999-01-28 2004-06-02 迪内希·尚蒂拉尔·帕特尔 一种具有哺乳动物麻醉的诱导和保持以及镇静用途的药用注射液
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
AU4565000A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Novartis Ag Organic compounds
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19925001A1 (de) * 1999-05-31 2000-12-07 Pharma Concepts Gmbh & Co Kg Flüssiges Konzentrat
ATE251449T1 (de) 1999-06-14 2003-10-15 Cosmo Spa Geschmacksmaskierte orale pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter abgabe
US8895064B2 (en) 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
KR100342942B1 (ko) * 1999-07-05 2002-07-02 민경윤 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
MXPA02004900A (es) * 2000-09-18 2003-10-24 Rpg Life Sciences Ltd Formulacion autoemulsificable, con mejores actividades de bioabsorcion e inmunosupresion.
JP2002193790A (ja) * 2000-12-27 2002-07-10 Lion Corp 水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン及びその製造方法
PT2269603E (pt) 2001-02-19 2015-09-09 Novartis Ag Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CN100346785C (zh) * 2001-10-25 2007-11-07 迪内希尚蒂拉尔·帕特尔 选择性环氧化酶ⅱ抑制剂的新型制剂
BR0313024A (pt) 2002-07-30 2005-07-12 Wyeth Corp Formulações parenterais contendo um hidroxiéster de rapamicina
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
IL159729A0 (en) * 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
CN100381175C (zh) * 2004-10-09 2008-04-16 山西中医学院 一种微乳制剂及其制备方法
CN101185638B (zh) * 2004-10-09 2011-04-06 山西中医学院 一种微乳制剂及其制备方法
GB0504950D0 (en) * 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
CN1872058B (zh) * 2005-05-31 2011-03-30 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种含大环内酯类化合物的药物组合物
SI2275103T1 (sl) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag mTor inhibitorji pri zdravljenju endokrinih tumorjev
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
CN1919194A (zh) * 2006-08-17 2007-02-28 刘瑜玲 西罗莫司的液体组合物
JP5450092B2 (ja) 2006-12-29 2014-03-26 アボット・ラボラトリーズ 全血中の分子または薬物の検出のための診断検査
EP2118657B1 (en) 2006-12-29 2014-05-21 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
ES2393135T3 (es) 2006-12-29 2012-12-18 Abbott Laboratories Ensayo mejorado para fármacos inmunosupresores
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
US10485792B2 (en) 2009-08-26 2019-11-26 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Sustained release delivery systems for the prevention and treatment of head and neck cancers
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
SG11201405848UA (en) 2012-03-23 2014-10-30 Univ Queensland Immunomodulatory agent and uses therefor
WO2014184734A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
WO2015044854A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
CN103933546A (zh) * 2014-03-27 2014-07-23 北京科技大学 雷帕霉素与环孢素a纳米口服微乳液制备方法
JP7459458B2 (ja) 2018-06-28 2024-04-02 ライオン株式会社 内服組成物及びその製造方法
WO2023139907A1 (ja) * 2022-01-24 2023-07-27 株式会社Moresco 防腐効果を付与したナノエマルジョン

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
US3244592A (en) 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
GB1380741A (en) * 1971-02-05 1975-01-15 Squibb & Sons Inc Antibiotic compositions and their preparation
GB1322306A (en) * 1971-04-15 1973-07-04 Meiji Seika Co Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法
JPS60163823A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口投与製剤
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
DK0427680T3 (da) 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
DE9208647U1 (hu) 1992-06-27 1992-09-24 Rademacher, Antje, 4980 Buende, De
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5234140A (en) 1992-07-28 1993-08-10 S. C. Johnson & Son, Inc. Re-useable aerosol container
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
CZ278863B6 (en) 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
PT589843E (pt) * 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
FR2697040B1 (fr) 1992-10-21 1994-12-30 Ind Entreprise Elément de protection contre le bruit et son utilisation.
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
SI0649651T1 (en) * 1993-09-28 2001-02-28 Scherer Gmbh R P Soft gelatin capsule manufacture
AU688782B2 (en) * 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
CY2210B1 (en) 2002-11-08
WO1996013273A1 (en) 1996-05-09
TR199501321A2 (tr) 1996-06-21
DE19581805T1 (de) 1997-10-16
SK285809B6 (sk) 2007-08-02
TR199500299A2 (tr) 1997-06-23
NO323063B1 (no) 2006-12-27
ES2316150T3 (es) 2009-04-01
SK52197A3 (en) 1997-09-10
NO323078B1 (no) 2006-12-27
CN1124157C (zh) 2003-10-15
DE69535869D1 (de) 2008-12-04
JP2004359696A (ja) 2004-12-24
JP2005247870A (ja) 2005-09-15
MX9702701A (es) 1997-10-31
AU714360B2 (en) 1999-12-23
NO20031901D0 (no) 2003-04-28
BR9509496A (pt) 1997-09-30
FI119497B (fi) 2008-12-15
KR100518135B1 (ko) 2005-10-04
HUT76858A (en) 1997-12-29
KR100541198B1 (ko) 2007-04-11
IL115742A0 (en) 1996-01-19
FI970995A0 (fi) 1997-03-10
AU3924895A (en) 1996-05-23
NO971898D0 (no) 1997-04-24
IL129547A (en) 2001-01-11
PE52896A1 (es) 1996-12-12
NZ295655A (en) 1998-12-23
NO971898L (no) 1997-06-24
CZ289838B6 (cs) 2002-04-17
PT787011E (pt) 2009-01-23
TW308544B (hu) 1997-06-21
PL319691A1 (en) 1997-08-18
IL129547A0 (en) 2000-02-29
JPH10509699A (ja) 1998-09-22
EP0787011B1 (en) 2008-10-22
EP0787011A1 (en) 1997-08-06
SK286178B6 (sk) 2008-04-07
FI970995A (fi) 1997-04-25
KR970706837A (ko) 1997-12-01
CN1679938A (zh) 2005-10-12
CN1404833A (zh) 2003-03-26
KR20040074104A (ko) 2004-08-21
PL184368B1 (pl) 2002-10-31
CA2200967C (en) 2007-09-25
CA2200967A1 (en) 1996-05-09
CZ123197A3 (en) 1997-07-16
EP2039358A1 (en) 2009-03-25
IL115742A (en) 2000-06-01
NO20031901L (no) 1997-06-24
ATE411800T1 (de) 2008-11-15
CN1161652A (zh) 1997-10-08
MY129435A (en) 2007-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225535B1 (en) Microemulsion pre-concentrate and microemulsion
AU749217B2 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
JP2828387B2 (ja) シクロスポリン含有医薬組成物
US20060058399A1 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
GB2278780A (en) Macrolide antibiotic emulsions
PL188500B1 (pl) Preparaty w postaci miękkich kapsułek zawierającecyklosporynę
RU2292887C2 (ru) Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида
GB2380674A (en) Emulsion preconcentrates containing a cyclosporin or a macrolide
RU2181054C2 (ru) Микроэмульсионный предконцентрат
RU2235554C2 (ru) Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид
AU6729398A (en) Pharmaceutical compositions
AU753018B2 (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
MXPA00008735A (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
MXPA97002701A (en) Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról
PL184711B1 (pl) Prekoncentrat mikroemulsji

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees