NO323063B1 - Farmasoytisk preparat og fremgangsmate for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasoytisk preparat. - Google Patents

Farmasoytisk preparat og fremgangsmate for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO323063B1
NO323063B1 NO20031901A NO20031901A NO323063B1 NO 323063 B1 NO323063 B1 NO 323063B1 NO 20031901 A NO20031901 A NO 20031901A NO 20031901 A NO20031901 A NO 20031901A NO 323063 B1 NO323063 B1 NO 323063B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
macrolide
rapamycin
preparation
ascomycin
Prior art date
Application number
NO20031901A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031901L (no
NO20031901D0 (no
Inventor
Sylvain Cottens
Richard Sedrani
Barbara Haberlin
Jacky Vonerscher
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421613A external-priority patent/GB9421613D0/en
Priority claimed from GB9422084A external-priority patent/GB9422084D0/en
Priority claimed from GBGB9425353.1A external-priority patent/GB9425353D0/en
Priority claimed from GBGB9517133.6A external-priority patent/GB9517133D0/en
Publication of NO20031901L publication Critical patent/NO20031901L/no
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20031901D0 publication Critical patent/NO20031901D0/no
Publication of NO323063B1 publication Critical patent/NO323063B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen omfatter et farmasøytisk preparat for enteral eller parenteral administrering som omfatter et makrolid og en syre.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye galeniske preparater, hvor den aktive bestanddel er et makrolid. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasøytisk preparat.
Foreliggende patentsøknad er avdelt fra NO 19971898.
Som nevnt i GB patentpublikasjonene 2 222 770 og 2 257 359 viser cyklosporinene svært spesifikke vanskeligheter med hensyn til administrering generelt og spesielt med hensyn til galeniske preparater, som inkluderer spesielle problemer vedrørende stabilitet, medikament-biotilgjengelighet og variabilitet i inter- og intra-pasientdoserespons.
For å overvinne disse og relaterte vanskeligheter, er det i GB patentpublikasjonsnr. 2 222 770 og 2 257 359 A angitt galeniske preparater som omfatter et cyklosporin som aktiv bestanddel og som blant annet har form av en mikroemulsjon eller mikroemulsjonsforkonsentrat. Slike preparater omfatter typisk 1) en hydrofil fase, 2) en lipofil fase og 3) en surfaktant.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat for enteral eller parenteral administrering, kjennetegnet ved at det omfatter et makrolid og en syre, hvor makrolidet er ascomycin, et ascomycinderivat, rapamycin eller et rapamycinderivat og syren er en mono-, di- eller trikarboksylsyre.
Det aktive middel kan være til stede i en vektmenge på opp til omtrent 20 vekt-% av preparatet. Det aktive middel er foretrukket til stede i en mengde på 1 til 15 vekt-% av preparatet, f.eks. omtrent 2 til 10 vekt-%.
Betegnelsen "makrolid" som anvendt heri, refererer til et makrocyklisk lakton, f.eks. en forbindelse med en 12-leddet eller større laktonring. Av særlig interesse er "laktam makrolidene", dvs. makrocykliske forbindelser med en laktam(amid)binding i makrocyklusen i tillegg til en lakton(ester)binding, f.eks. laktam makrolidene fremstilt ved hjelp av mikroorganismer av slekten Streptomyces som rapamycin, askomycin og FK-506, og deres tallrike derivater og analoger. Slike laktam makrolider er vist å ha interessante farmasøytiske egenskaper, særlig immunsuppresjonsegenskaper og anti-inflammatoriske egenskaper.
Rapamycin er et immunsuppresjons-laktam makrolid som er fremstilt ved hjelp av Stre<p>tomvces hvgroscopicus. Rapamycin-strukturen er gitt i Kesseler H., et al., 1993; Heiv. Chim Acta; 76: 117. Strukturen er angitt med formel A:
Se f.eks. McAlpine, J.B., et al. J.Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., et al. J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433, US Patent nr. 3 929 992. (Der har vært forskjellige nummereringssystemer foreslått for rapamycin. For å unngå forvirring, og når spesifikke rapamycinderivater er nevnt heri, er navnene gitt med en henvisning til rapamycin med anvendelse av nummereringssystemet i formel A.) Rapamycin er et svært pottent immunsuppresjonsmiddel og er også vist til å ha antitumor og antisopp-aktivitet. Dens anvendbarhet som et farmasøytikum er imidlertid begrenset på grunn av den svært lave og variable biotilgjengelighet så vel som dens høye toksisitet. Dessuten er rapamycin svært uoppløselig, noe som gjør det vanskelig å formulere stabile galeniske preparater. En rekke rapamycinderivater er kjent. Bestemte 16-O-substituerte rapamyciner er angitt i WO 94/02136.40-O-substituerte rapamyciner er beskrevet i f.eks. US 5 258 389 og WO 94/09010 (O-aryl og O-alkyl rapamyciner); WO 92/05179 (karboksylsyreestere), US 5 118 677 (amidestere), US 5 118 678 (karbamater), US 5 100 883 (fluorerte estere), US 5 151413 (acetaler), US 5 120 842 (silyletere), WO 93/11130 (metylenrapamycin og derivater), WO 94/02136 (metoksyderivater), WO 94/02385 og WO795/14023 (alkenylderivater). 32-O-dihydro eller substituert rapamycin er f.eks. beskrevet i US 5 256 790.
Rapamycin og dens strukturelt lignende analoger og derivater er kollektivt betegnet som "rapamyciner".
Askomyciner hvorav FK-506 og askomycin er de best kjente, utgjør en annen klasse av laktam makrolider, hvorav mange har potent immunundertrykkende og anti-inflamma-torisk aktivitet. FK506 er et laktma makrolid immunsuppresjonsmiddel som er dannet ved Streptomvces tsukubaensis No. 9993. Strukturen til FK506 er gitt i vedlegget til Merck Index, 11. utg. (1989) som item A5. Askomycin er beskrevet f.eks. i US
patent 3.244.592. Mange derivater av askomycin og FK-506 er blitt syntetisert inkludert halogenerte derivater som 33-epi-klor-3-desoksy-askomycin beskrevet i EP 427 680. Askomycin, FK-506 og deres strukturelt svært like analoger og derivater er kollektivt betegnet "askomyciner".
Makrolidet kan derfor være rapamycin eller et O-substiruert derivat hvori hydroksylgruppen på cykloheksylringen til rapamycin er erstattet med -ORi, hvor R] er hydroksyalkyl, hydroalkoksyalkyl, acylaminoalkyl eller aminoalkyl, f.eks. 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin, 40-O-(3-hydroksy)propyl-rapamycin, 40-O- [2-(2-hydroksy)etoksy]etyl-rapamycin og 40-O-(2-acetaminoetyl)-rapamycin.
En foretrukket forbindelse er 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin som angitt i WO 94/09010.
Eksempler på forbindelser av FK 506 klassen er de som er nevnt i det foregående. De inkluderer f.eks. FK 506, askomycin og andre naturlig forekommende forbindelser. De inkluderer også syntetiske analoger.
En foretrukket forbindelse i FK 506 klassen er angitt i EP 427 680, f.eks. i Eksempel 66a også kjent som 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin. Andre foretrukne forbindelser er angitt i EP 465 426 og EP 569 337, f.eks. forbindelsen i Eksempel 71 i EP 569 337.
Det farmasøytiske preparat kan også omfatte ytterligere tilsetningsstoffer eller bestanddeler, f.eks. anti-oksydanter (som askorbylpalmitat, butylhydroksyanisol (BHA), butylhydroksytoluen (BHT) og tokoferoler) og/eller konserveringsmidler. Disse tilsetningsstoffer eller bestanddeler kan utgjøre fra 0,05 til 1 vekt-% av preparatets totale vekt. Det farmasøytiske prepart kan også inneholde søtningsmidler eller smaksstoffer i en mengde på opp til omtrent 2,5 til 5 vekt-% basert på totalvekten av preparatet. Antioksidanten er foretrukket a-tokoferol (vitamin E).
De farmasøytiske preparater utviser særlig fordelaktige egenskaper når de administreres oralt, f.eks.med hensyn til konsistens, og et høyt biotilgjengelighetsnivå oppnådd i standard biotilgjengelighetsforsøk, som f.eks. er 2 til 4 ganger høyere enn for emulsjoner. Disse forsøk utføres i dyr, f.eks. rotter eller hunder, eller på friske frivillige personer ved anvendelse av HPLC eller et spesifikt eller ikke-spesifikt monoklonalt kit for å bestemme nivået av legemiddelsubstans, f.eks. makrolid i blodet. Preparatet i Eksempel 1 administreres f.eks. peroralt til hunder og kan overraskende gi høye Cmax verdier som påvist ved ELISA ved anvendelse av spesifikt monoklonalt antistoff.
Farmakokinetiske parametre, f.eks. absorpsjon og blodnivåer, blir også overraskende mer forutsigbare og problemer i forbindelse med administrering med uregelmessig absorpsjon kan elimineres eller reduseres. I tillegg er de farmasøytiske preparater effektive med tensid-materialer, f.eks. gallesalter, som er til stede i mage-tarmkanalen. De farmasøytiske preparater er således helt dispergerbare i vandige systemer som omfatter slike naturlige tensider og er således i stand til å gi mikroemulsjonssystemer in situ som er stabile og som ikke utviser presipitering av det aktive middel eller annen ødeleggelse av den fine partikkelstruktur. Virkningen av de farmasøytiske preparater ved oral administrering forblir hovedsakelig uavhengig av og/eller ikke-forringet ved den relative tilstedeværelse eller fravær av gallesalter på ethvert tidspunkt eller for ethvert gitt individ.
Preparatene som oppnås ved hjelp av oppfinnelsen reduserer variabiliteten i inter- og intra-pasient doseresponsen.
Søkeren har funnet at makrolider er ustabile ved lagring, f.eks. 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin, og kan gjennomgå en rekke forskjellige nedbrytings-reaksjoner. Ved lagring i f.eks. flere døgn, kan ett eller flere nedbrytningsprodukter defineres ved anvendelse av f.eks. HPLC. Skjønt et nedbrytningsspor fremdeles ikke er identifisert, mener søkerne at en nedbrytning av makrolid-laktonringen kan forekomme. Søkerne har identifisert 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin-2,34-sekosyre som et hoved-nedbrytingsprodukt av 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin. 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin-2,34-sekosyre, omtalt heri som sekosyre, har følgende struktur:
Det er nå funnet at stabile preparater som inneholder makrolider kan oppnås ved å formulere makrolidet i et surt miljø. Preparater skal forstås heri til å være stabile når makrolid-medikamentsubstansen forblir hovedsakelig intakt etter en periode på døgn eller uker ved romtemperatur (25 °C).
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig en fremgangsmåte for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at den omfatter blanding av en syre med makrolidet, hvor makrolidet er ascomycin, et ascomycinderivat, rapamycin eller et rapamycinderivat og syren er en mono-, di- eller trikarboksylsyre.
Foretrukne makrolider har minst en enhet som følger
Eksempler er dem som er nevnt i det foregående og er foretrukket rapamycin eller 40-0-(2-hydroksy)etyl rapamycin.
Syren kan være lipidoppløselig og/eller etanoloppløselig. Syren er en mono-, di- eller trikarboksylsyre, og er foretrukket en mono- eller dikarboksylsyre. Syren kan omfatte en eller flere hydrofile grupper, f.eks. hydroksygrupper, og foretrukket en eller to hydrofile grupper. Egnede syrer for anvendelse i forbindelse med oppfinnelsen inkluderer malonsyre, fumarsyre, maleinsyre, D-eplesyre, L-eplesyre, sitronsyre, askorbinsyre, ravsyre, oksalsyre, benzosyre eller melkesyre og en syre med en lignende pKa, f.eks. 2-7. Foretrukne syrer inkluderer malonsyre, oksalsyre, sitronsyre og melkesyre. Malonsyre er særlig foretrukket.
Den foretrukne syremengden kan bestemmes ved rutineforsøk. Vektforholdet av makrolid til syre i preparatet i henhold til oppfinnelsen kan være opp til 20:1, f.eks. 1:5 til 5:1, f.eks. 1:1. Syren kan være til stede i en mengde på mellom 0,05 og 5 vekt-% av preparatet.
Makrolidet kan f.eks. være til stede i en mengde på 1 til 15 % av preparatet.
Typen farmasøytisk preparat er ikke kritisk. Det kan være fast, men det er foretrukket i flytende form. Makrolidet kan f.eks. være formulert til et mikroemulsjons-forkonsentrat eller et emulsjons-forkonsentrat og kombinert med en mengde syrer. Det syrestabiliserte preparat kan administreres parenteralt, f.eks. oralt, f.eks. som en kapsel eller en drikkbar oppløsning, eller parenteralt, f.eks. som et infusjonskonsentrat. Oral administrering er
foretrukket.
Oppfinnelsen tillater således fremstilling av stabile makrolidpreparater. God legemiddel-biotilgjengelighet og lav variabilitet i inter- og intra-pasientdoserespons kan oppnås.
Anvendbarheten av alle de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan observeres i standard kliniske forsøk, med f.eks. kjente indikasjoner av doser av aktivt middel som gir ekvivalente blodnivåer av aktivt middel, f.eks. ved anvendelse av doser i området fra 2,5 mg til 1000 mg aktivt middel pr. døgn i et pattedyr på 75 kg, f.eks. en voksen person eller i standard dyremodeller. Den økte biotilgjengeligheten av aktivt middel som er tilveiebragt ved preparatene kan observeres i standard dyretester og ved kliniske forsøk som f.eks. beskrevet over.
Den optimale dose aktivt middel som skal administreres til en spesiell pasient må vurderes nøye da individuell respons på og metabolisme av makrolidforbindelsen, f.eks. rapamycin kan variere. Det kan være tilrådelig å måle blodserumnivået av det aktive middel ved radioimmunoanalyse, ved monoklonalt antistoff-analyse eller ved andre passende konvensjonelle metoder. Doser av makrolid vil generelt strekke seg fra 1 til 1000 mg pr. døgn, f.eks. 2,5 mg til 1000 mg pr. døgn i en voksen person på 75 kg, foretrukket fra 25 mg til 500 mg, idet den optimale dose er omtrent 50 til 100 mg pr. døgn. Tilfredsstillende resultater oppnås ved administrering av omtrent 75 mg pr. døgn f.eks. i form av to kapsler, hvor den ene inneholder 50 mg og den andre inneholder 25 mg, eller i form av tre kapsler som hver inneholder 25 mg. Cyklosporindoser kan være fra 25 til 1000 mg pr. døgn (foretrukket 50 mg til 500 mg) og FK 506 dosen kan være fra 2,5 mg til 1000 mg pr. døgn (foretrukket 10 mg til 250 mg). En daglig dose på mellom 0,5 og 5 mg/kg kroppsvekt/døgn er indikert for administrering av 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin.
De farmasøytiske preparater blir foretrukket formulert til enhetsdoseform, f.eks. ved å fylle dem i kapselskall som kan administreres oralt. Kapselskallene kan være kapselskall av myk eller hard gelatin. Der det farmasøytiske preparatet er i enhetsdoseform, vil hver enhetsdose passende inneholde mellom 10 og 100 mg av det aktive middel, foretrukket mellom 10 og 50 mg, for eksempel 15, 20, 25 eller 50 mg. Slike enhetsdoseformer er egnet for administrering 1 til 5 ganger daglig, avhengig av det spesielle terapiformål, av terapifasen og lignende.
Om ønsket kan de farmasøytiske preparater være i en drikkbar oppløsningsform og de kan omfatte vann eller ethvert annet vannholdig system for å gi mikroemulsjonssystemer som er egnet for drikking.
De farmasøytiske preparater er særlig anvendbare for å behandle og forebygge de tilstander som er angitt på sidene 40 og 41 i EP 427 680, og på side 5 og 6 i PCT/EP93/02604.
De farmasøytiske preparatene er særlig anvendbare for:
a) behandling eller forebygging av avstøting av f.eks. organ- eller vevs-transplantater, f.eks. for å behandle mottakere av hjerte, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, pankreas, hud eller kornea transplantater. De farmasøytiske preparater er også indikert for å forebygge "graft-versus-hosf-sykdom, som noen ganger finner sted etter en benmargstransplantasjon;
b) behandling og forebygging av autoimmun sykdom og inflammatoriske tilstander, særlig inflammatoriske tilstander med en etiologi som inkluderer en
autoimmun komponent som artritt (f.eks. revmatoid artritt, artritt kronika progrediente og artritt deformans) og revmatiske sykdommer; og
c) behandling av multi-medikamentresistens (MDR).
De makrolid-aktive midler utviser også anti-tumor og anti-soppaktivitet og de
farmasøytiske preparater kan følgelig anvendes som anti-tumor og anti-sopp midler.
Eksempler
I det etterfølgende er det angitt en eksemplifisering av preparatene i henhold til oppfinnelsen. Dersom annet ikke er angitt, er komponentene vist i vekt-% basert på hvert preparat.
Eksempler 1- 20
I det etterfølgende er det angitt eksempler på mikroemulsjonsforkonsentratpreparater hvori den hydrofile fase omfatter DMI eller etylacetat.
Eksempler 1 og 2 illustrerer preparater i enhetsdoseform som f.eks. er kjent for anvendelse for å forebygge transplantatavstøtning eller for å behandle autoimmun sykdom, ved administrering av 1 - 5 enhetsdoser/døgn. Eksemplene er beskrevet med særlig henvisning til ciklosporin, men ekvivalente preparater kan oppnås ved å anvende makrolidene i henhold til krav 1.
Eksempel 1
Fremstilling av enhetsdose for oral administrerin<g>
En batch på 1000 kapsler fremstilles.
Cyklosporinet oppløses i (1) ved omrøring ved romtemperatur og (2) og (3) tilsettes til den oppnådde oppløsning, igjen ved omrøring. 0,5 ml porsjoner av den oppnådde blanding fylles inn i harde gelatinkapsler med størrelse 1 og forsegles, ved f.eks. anvendelse av Quali-Seal teknikken, eller fylles i myke gelatinkapsler.
Preparater som omfatter 50 til 100 mg ciklosporin fremstilles analogt ved anvendelse av de etterfølgende indikerte bestanddeler i de indikerte mengder.
I dette eksempel er raffinert olje = "raffinert glycerol-omestret maisolje", hovedsakelig glycerolfri, som beskrevet i GB 2 257 359 og WO 94/09211.
Eksempel 2
Fremstilling av en oral drikkbar oppløsning
Preparatene dannes på en analog måte som i eksempel 1 på en 5 liters skala, idet om ønsket, etanolen erstattes med en ekvivalent mengde av ytterligere dimetylisosorbid.
Eksempler 3 til 7
I det etterfølgende er en beskrivelse, i form av eksempler, av makrolidpreparater stabilisert med en syre.
Eksempel 3
Et aktivt middel fra FK 506 klassen eller rapamycinklassen, f.eks. 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin tilberedes til et mikroemulsjonsforkonsentrat med følgende sammensetning uttrykt i vekt: 2 % aktiv forbindelse, 2 % malonsyre, melkesyre eller famonsyre, 44 % Cremophor RH40,26,4 % maisolje mono-, di- og triglycerider,
17,6 % 1,2-propylenglykol og 10 % etanol.
Stabilitetsforsøk over en periode på 3 måneder viste at et malonsyrepreparat inneholdt 98 % aktivt middel etter denne periode og uten malonsyre var innholdet kun 73 %.
Eksempler 4 oe 5
Mikroemulsjonsforkonsentrater fremstilles ved anvendelse av 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin i Eksempler 4a og 4b, og rapamycin i Eksempler 5a og 5b, som aktivt middel. I Eksempel 4 er det aktive middel 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin forkortet til "aktivt middel R".
Intakt medikamentinnhold og det viktigste nedbrytningsprodukt bestemmes ved HPLC med en analytisk feil på +/- 2 %.
Mengde av det viktigste nedbrytningsprodukt er vist i parentes. Det viktigste nedbrytriingsprodukt av rapamycin er omtalt som sekorapamycin.
De ovennevnte eksempler viser at malonsyre utviser en tydelig stabiliserende effekt på nedbrytningen av 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin og rapamycin.
Eksempel 6
Preparatet i Eksempel 4a blandes med malonsyre i en konsentrasjon mellom 0,05 og 5 vekt-%. Det observeres en svært stabiliserende effekt med malonsyre i konsentrasjons-området 0,25 til 0,75 %, uttrykt i vekt av preparatet.
Eksempel 7
Et konsentrat for infusjon fremstilles ved anvendelse av følgende sammensetning:
Etter 4 ukers lagring ved 25 °C, oppnås en bestemmelse av aktiv bestanddel som er 99,6 %. Dette viser at sitronsyre har en stabiliserende effekt på 40-O-(2-hydroksy)etyl rapamycin.
I den ovennevnte Eksemplene 3 til 7 kan det aktive middelet erstattes med 33-epi-klor-33-desoksy-askomycin eller med forbindelsen fra Eksempel 71 i EP 569 337.

Claims (14)

1. Farmasøytisk preparat for enteral eller parenteral administrering, karakterisert ved at det omfatter et makrolid og en syre, hvor makrolidet er ascomycin, et ascomycinderivat, rapamycin eller et rapamycinderivat og syren er en mono-, di- eller trikarboksylsyre.
2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at syren er til stede i en mengde på mellom 0,05 og 5 vekt-% av sammensetningen.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at vektforholdet mellom makrolid og syre er opptil 20:1.
4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at vektforholdet mellom makrolid og syre er 1:5 til 5:1.
5. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 40-0-(2-hydroksy)etyl-rapamycin.
6. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 33-epi-kloro-33-desoksyascomycin.
7. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at syren er malonsyre, fumarsyre, maleinsyre, D-eplesyre, L-eplesyre, sitronsyre, askorbinsyre, ravsyre, oksalsyre, benzosyre eller melkesyre.
8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at syren er malonsyre.
9. Fremgangsmåte for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter blanding av en syre med makrolidet, hvor makrolidet er ascomycin, et ascomycinderivat, rapamycin eller et rapamycinderivat og syren er en mono-, di- eller trikarboksylsyre.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at makrolidet har minst én enhet som følger
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert v e d at vektforholdet mellom makrolid og syre er opptil 20:1.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at vektforholdet mellom makrolid og syre er 1:5 til 5:1.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 12, karakterisert ved at syren er malonsyre, fumarsyre, maleinsyre, D-eplesyre, L-eplesyre, sitronsyre, askorbinsyre, ravsyre, oksalsyre, benzosyre eller melkesyre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at syren er malonsyre.
NO20031901A 1994-10-26 2003-04-28 Farmasoytisk preparat og fremgangsmate for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasoytisk preparat. NO323063B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421613A GB9421613D0 (en) 1994-10-26 1994-10-26 Organic compounds
GB9422084A GB9422084D0 (en) 1994-11-02 1994-11-02 Organic compounds
GBGB9425353.1A GB9425353D0 (en) 1994-12-15 1994-12-15 Organic compounds
GBGB9517133.6A GB9517133D0 (en) 1995-08-22 1995-08-22 Pharmaceutical compositions
PCT/EP1995/004187 WO1996013273A1 (en) 1994-10-26 1995-10-25 Pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031901L NO20031901L (no) 1997-06-24
NO20031901D0 NO20031901D0 (no) 2003-04-28
NO323063B1 true NO323063B1 (no) 2006-12-27

Family

ID=27451224

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19971898A NO323078B1 (no) 1994-10-26 1997-04-24 Mifroemulsjonsforkonsentrat og mikroemulsjonssammensetning.
NO20031901A NO323063B1 (no) 1994-10-26 2003-04-28 Farmasoytisk preparat og fremgangsmate for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasoytisk preparat.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19971898A NO323078B1 (no) 1994-10-26 1997-04-24 Mifroemulsjonsforkonsentrat og mikroemulsjonssammensetning.

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0787011B1 (no)
JP (3) JPH10509699A (no)
KR (2) KR100518135B1 (no)
CN (3) CN1679938A (no)
AT (1) ATE411800T1 (no)
AU (1) AU714360B2 (no)
BR (1) BR9509496A (no)
CA (1) CA2200967C (no)
CY (1) CY2210B1 (no)
CZ (1) CZ289838B6 (no)
DE (2) DE19581805T1 (no)
ES (1) ES2316150T3 (no)
FI (1) FI119497B (no)
HU (1) HU225535B1 (no)
IL (3) IL129547A (no)
MY (1) MY129435A (no)
NO (2) NO323078B1 (no)
NZ (1) NZ295655A (no)
PE (1) PE52896A1 (no)
PL (1) PL184368B1 (no)
PT (1) PT787011E (no)
SK (2) SK285809B6 (no)
TR (2) TR199501321A2 (no)
TW (1) TW308544B (no)
WO (1) WO1996013273A1 (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
NZ280689A (en) * 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
EP0978288A4 (en) * 1997-04-11 2006-07-12 Astellas Pharma Inc DRUG COMPOSITION
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
IN188719B (no) * 1997-09-08 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
CA2313024C (en) 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
GB2380673B (en) * 1998-03-06 2003-05-28 Novartis Ag Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
AU3843999A (en) * 1998-05-07 1999-11-23 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
TWI241915B (en) 1998-05-11 2005-10-21 Ciba Sc Holding Ag A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
SE9804192D0 (sv) * 1998-12-03 1998-12-03 Scotia Lipidteknik Ab New formulation
PT1143962E (pt) * 1999-01-28 2005-03-31 Kurani Shashikant Prabhudas Solucao parenterica de propofol (2,6-di-isopropilfenol) e 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-di-anidro-d-glucitol, como dissolvente
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
EP1181034B1 (en) 1999-05-10 2010-07-21 Paolo Brenner Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19925001A1 (de) * 1999-05-31 2000-12-07 Pharma Concepts Gmbh & Co Kg Flüssiges Konzentrat
ATE251449T1 (de) * 1999-06-14 2003-10-15 Cosmo Spa Geschmacksmaskierte orale pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter abgabe
US8895064B2 (en) 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
KR100342942B1 (ko) * 1999-07-05 2002-07-02 민경윤 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
AU2001225459B2 (en) * 2000-09-18 2005-12-22 Rpg Life Sciences Limited Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities
JP2002193790A (ja) * 2000-12-27 2002-07-10 Lion Corp 水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン及びその製造方法
CN104274442A (zh) 2001-02-19 2015-01-14 诺华股份有限公司 癌症的治疗
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CN100346785C (zh) * 2001-10-25 2007-11-07 迪内希尚蒂拉尔·帕特尔 选择性环氧化酶ⅱ抑制剂的新型制剂
ATE385795T1 (de) 2002-07-30 2008-03-15 Wyeth Corp Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
IL159729A0 (en) * 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
CN100381175C (zh) * 2004-10-09 2008-04-16 山西中医学院 一种微乳制剂及其制备方法
CN101185638B (zh) * 2004-10-09 2011-04-06 山西中医学院 一种微乳制剂及其制备方法
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
CN1872058B (zh) * 2005-05-31 2011-03-30 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种含大环内酯类化合物的药物组合物
PL2275103T3 (pl) 2005-11-21 2014-09-30 Novartis Ag Inhibitory mTOR w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
CN1919194A (zh) * 2006-08-17 2007-02-28 刘瑜玲 西罗莫司的液体组合物
EP2118654B1 (en) 2006-12-29 2013-03-27 Abbott Laboratories Diagnostic test for the detection of a molecule or drug in whole blood
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
CA2673296C (en) 2006-12-29 2012-10-16 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
WO2008082984A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
US10485792B2 (en) 2009-08-26 2019-11-26 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Sustained release delivery systems for the prevention and treatment of head and neck cancers
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
EA201491748A1 (ru) 2012-03-23 2015-02-27 Дзе Юниверсити Оф Квинсленд Иммуномодулирующие средства и способы их применения
WO2014184734A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
WO2015044854A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
CN103933546A (zh) * 2014-03-27 2014-07-23 北京科技大学 雷帕霉素与环孢素a纳米口服微乳液制备方法
JP7459458B2 (ja) 2018-06-28 2024-04-02 ライオン株式会社 内服組成物及びその製造方法
WO2023139907A1 (ja) * 2022-01-24 2023-07-27 株式会社Moresco 防腐効果を付与したナノエマルジョン

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
US3244592A (en) 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
GB1380741A (en) * 1971-02-05 1975-01-15 Squibb & Sons Inc Antibiotic compositions and their preparation
GB1322306A (en) * 1971-04-15 1973-07-04 Meiji Seika Co Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法
JPS60163823A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口投与製剤
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
DK0427680T3 (da) 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
DE9208647U1 (no) 1992-06-27 1992-09-24 Rademacher, Antje, 4980 Buende, De
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5234140A (en) 1992-07-28 1993-08-10 S. C. Johnson & Son, Inc. Re-useable aerosol container
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
CZ278863B6 (en) 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
PT589843E (pt) * 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
FR2697040B1 (fr) 1992-10-21 1994-12-30 Ind Entreprise Elément de protection contre le bruit et son utilisation.
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE69435104D1 (de) * 1993-09-28 2008-07-31 Scherer Gmbh R P Herstellung von Weichgelatinekapseln
AU688782B2 (en) * 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR970706837A (ko) 1997-12-01
CZ123197A3 (en) 1997-07-16
CY2210B1 (en) 2002-11-08
MX9702701A (es) 1997-10-31
AU714360B2 (en) 1999-12-23
NO323078B1 (no) 2006-12-27
NO20031901L (no) 1997-06-24
EP0787011A1 (en) 1997-08-06
KR100518135B1 (ko) 2005-10-04
CN1404833A (zh) 2003-03-26
NZ295655A (en) 1998-12-23
MY129435A (en) 2007-04-30
PE52896A1 (es) 1996-12-12
JP2004359696A (ja) 2004-12-24
AU3924895A (en) 1996-05-23
SK286178B6 (sk) 2008-04-07
TR199501321A2 (tr) 1996-06-21
DE69535869D1 (de) 2008-12-04
FI119497B (fi) 2008-12-15
NO971898D0 (no) 1997-04-24
WO1996013273A1 (en) 1996-05-09
CA2200967C (en) 2007-09-25
IL115742A (en) 2000-06-01
SK285809B6 (sk) 2007-08-02
KR100541198B1 (ko) 2007-04-11
IL129547A (en) 2001-01-11
JP2005247870A (ja) 2005-09-15
EP2039358A1 (en) 2009-03-25
DE19581805T1 (de) 1997-10-16
ES2316150T3 (es) 2009-04-01
SK52197A3 (en) 1997-09-10
FI970995A0 (fi) 1997-03-10
CN1124157C (zh) 2003-10-15
JPH10509699A (ja) 1998-09-22
HU225535B1 (en) 2007-02-28
CA2200967A1 (en) 1996-05-09
TW308544B (no) 1997-06-21
PT787011E (pt) 2009-01-23
BR9509496A (pt) 1997-09-30
HUT76858A (en) 1997-12-29
KR20040074104A (ko) 2004-08-21
CN1679938A (zh) 2005-10-12
EP0787011B1 (en) 2008-10-22
ATE411800T1 (de) 2008-11-15
PL184368B1 (pl) 2002-10-31
NO971898L (no) 1997-06-24
CZ289838B6 (cs) 2002-04-17
CN1161652A (zh) 1997-10-08
TR199500299A2 (tr) 1997-06-23
PL319691A1 (en) 1997-08-18
IL115742A0 (en) 1996-01-19
FI970995A (fi) 1997-04-25
NO20031901D0 (no) 2003-04-28
IL129547A0 (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323063B1 (no) Farmasoytisk preparat og fremgangsmate for stabilisering av et makrolid mot nedbrytning i et farmasoytisk preparat.
US7025975B2 (en) Galenical formulations
US6239124B1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection or autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin
EP1059913B1 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
JP2002338492A (ja) マクロライドまたはサイクロスポリンとポリエトキシル化水酸化脂肪酸を含む医薬組成物
IL166003A (en) Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester
US20070208075A1 (en) Pharmaceutical compositions
GB2278780A (en) Macrolide antibiotic emulsions
PL184766B1 (pl) Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca makrolid oraz zastosowanie kwasu do stabilizowania makrolidów laktamowych
MXPA97002701A (en) Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról
RU2181054C2 (ru) Микроэмульсионный предконцентрат
GB2327611A (en) Stabilisation of Macrolide Compositions
CA2513441A1 (en) Pharmaceutical compositions
PL184711B1 (pl) Prekoncentrat mikroemulsji

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees