JP2828387B2 - シクロスポリン含有医薬組成物 - Google Patents
シクロスポリン含有医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、シクロスポリン類か
ら選択される１種またはそれ以上の成分を含む製剤に関
するものである。
ら選択される１種またはそれ以上の成分を含む製剤に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】シク
ロスポリン類は、各々程度の高低はあるにせよ、一般に
免疫抑制、抗炎症、抗ウイルスおよび／または抗寄生虫
活性を有する、構造の明確な環状ポリ−Ｎ−メチル化ウ
ンデカペプチドの一種を構成する。最初に同定されたシ
クロスポリン類は、菌類代謝物シクロスポリン(Ｃyclos
porin)Ａまたは「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)であ
り、その構造は、目録２７５９としてザ・メルク・イン
デックス(Ｔhe Ｍerck Ｉndex)、第１１版、メルク・ア
ンド・カンパニー、インコーポレイテッド(ラーウェ
イ、ニュージャージー、アメリカ合衆国)(１９８９)に
示されている。多数の他のシクロスポリン類も知られて
おり、実例はイギリス国特許出願第２２２２７７０Ａ号
に開示されている。
ロスポリン類は、各々程度の高低はあるにせよ、一般に
免疫抑制、抗炎症、抗ウイルスおよび／または抗寄生虫
活性を有する、構造の明確な環状ポリ−Ｎ−メチル化ウ
ンデカペプチドの一種を構成する。最初に同定されたシ
クロスポリン類は、菌類代謝物シクロスポリン(Ｃyclos
porin)Ａまたは「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)であ
り、その構造は、目録２７５９としてザ・メルク・イン
デックス(Ｔhe Ｍerck Ｉndex)、第１１版、メルク・ア
ンド・カンパニー、インコーポレイテッド(ラーウェ
イ、ニュージャージー、アメリカ合衆国)(１９８９)に
示されている。多数の他のシクロスポリン類も知られて
おり、実例はイギリス国特許出願第２２２２７７０Ａ号
に開示されている。
【０００３】シクロスポリン類は、一般に水性媒質には
非常に溶けにくい。その結果、都合よく使用できるよう
に充分高い濃度で薬剤を送達し得、薬剤を有効かつ一貫
して体に吸収させ得る安定した医薬的に許容し得る製剤
を開発する場合には、深刻な問題が生じる。また、患者
の用量応答における薬剤の生物学的利用能および変化性
についても問題が生じる。また、シクロスポリン類は高
用量では副作用を伴うため、それらの血中濃度をある程
度の治療範囲内に保たなければならない。従って、シク
ロスポリン薬剤の生物学的利用能は、できる限り予測可
能で一定しているのが望ましい。
非常に溶けにくい。その結果、都合よく使用できるよう
に充分高い濃度で薬剤を送達し得、薬剤を有効かつ一貫
して体に吸収させ得る安定した医薬的に許容し得る製剤
を開発する場合には、深刻な問題が生じる。また、患者
の用量応答における薬剤の生物学的利用能および変化性
についても問題が生じる。また、シクロスポリン類は高
用量では副作用を伴うため、それらの血中濃度をある程
度の治療範囲内に保たなければならない。従って、シク
ロスポリン薬剤の生物学的利用能は、できる限り予測可
能で一定しているのが望ましい。
【０００４】これらの問題および関連した障害を克服す
るために、イギリス国特許出願第２２２２７０号(この
開示を引用して説明の一部とする)は、シクロスポリン
を含み、マイクロエマルジョンまたはマイクロエマルジ
ョン前濃厚液形態をとる製剤について開示している。こ
れらの製剤は、親水相、親油相および界面活性剤を含
む。親水相については次の成分が提案されている:トラ
ンスクトール、グリコフロールおよび１,２−プロピレ
ングリコール。中位鎖脂肪酸トリグリセリド類は、親油
相に適したものとして開示されている。天然または硬化
植物油およびエチレングリコールの反応産物は界面活性
剤として示されている。
るために、イギリス国特許出願第２２２２７０号(この
開示を引用して説明の一部とする)は、シクロスポリン
を含み、マイクロエマルジョンまたはマイクロエマルジ
ョン前濃厚液形態をとる製剤について開示している。こ
れらの製剤は、親水相、親油相および界面活性剤を含
む。親水相については次の成分が提案されている:トラ
ンスクトール、グリコフロールおよび１,２−プロピレ
ングリコール。中位鎖脂肪酸トリグリセリド類は、親油
相に適したものとして開示されている。天然または硬化
植物油およびエチレングリコールの反応産物は界面活性
剤として示されている。
【０００５】イギリス国特許出願第２２２８１９８号
は、シクロスポリン投与に関する問題点を克服するため
の別の手段を提案している。具体的には、前記出願は、
油性成分がトリグリセリドおよび(i)グリセリン部分エ
ステルまたは(ii)１,２−プロピレングリコール完全も
しくは部分エステルまたは(iii)ソルビトール完全もし
くは部分エステルの組み合わせを含む油基剤の製剤を開
示している。マイシン(ＭＡＩＳＩＮＥ)という商標名で
知られ、市販されている製品は、適当なトリ−および部
分グリセリド成分として提案されている。開示された組
成物は、さらに界面活性成分、例えばクレモフォーＲＨ
４０を含む。これらは、好ましくは親水性成分、例えば
エタノール不含有であり得る。
は、シクロスポリン投与に関する問題点を克服するため
の別の手段を提案している。具体的には、前記出願は、
油性成分がトリグリセリドおよび(i)グリセリン部分エ
ステルまたは(ii)１,２−プロピレングリコール完全も
しくは部分エステルまたは(iii)ソルビトール完全もし
くは部分エステルの組み合わせを含む油基剤の製剤を開
示している。マイシン(ＭＡＩＳＩＮＥ)という商標名で
知られ、市販されている製品は、適当なトリ−および部
分グリセリド成分として提案されている。開示された組
成物は、さらに界面活性成分、例えばクレモフォーＲＨ
４０を含む。これらは、好ましくは親水性成分、例えば
エタノール不含有であり得る。
【０００６】
【発明の構成】驚くべきことに、生物学的利用能特性が
改良され、対象間および対象内生物学的利用能パラメー
ターの変化性が低減化された単純で安定したシクロスポ
リン製剤を入手できることが見出された。
改良され、対象間および対象内生物学的利用能パラメー
ターの変化性が低減化された単純で安定したシクロスポ
リン製剤を入手できることが見出された。
【０００７】従って、この発明は、エマルジョン前濃厚
液形態であって、担体媒質中にシクロスポリンを含み、
前記担体媒質が１)親水性有機溶媒、２)(a)混合モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリドまたは(b)エステル交
換およびポリエトキシル化植物油、並びに３)ポリオキ
シエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤を含
むものである医薬組成物を提供する。
液形態であって、担体媒質中にシクロスポリンを含み、
前記担体媒質が１)親水性有機溶媒、２)(a)混合モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリドまたは(b)エステル交
換およびポリエトキシル化植物油、並びに３)ポリオキ
シエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤を含
むものである医薬組成物を提供する。
【０００８】本医薬組成物は単純で安定し、驚異的に高
い生物学的利用能を提供する。例えば、健康なボランテ
ィアに絶食および摂食条件下で各自３回２００mgのシク
ロスポリンＡのゼラチン軟カプセル形態を与える臨床試
験において、本医薬組成物は、アメリカ合衆国特許４３
８８３０７に開示されているシクロスポリン(Ｃyclospo
rin)市販形態と比べて生物学的利用能の少なくとも１５
０％の増加を呈した。また、同試験において、絶食およ
び摂食条件下での相対的生物学的利用能の差異は５％未
満であった。これは、対象間変化性が非常に低いことを
示している。さらに、対象内変化性は２倍を越える率で
低減化されている。このため、本医薬組成物は、シクロ
スポリン(Ｃyclosporin)市販形態を凌ぐ多大な利点を呈
する非常に驚異的な特性を有する。
い生物学的利用能を提供する。例えば、健康なボランテ
ィアに絶食および摂食条件下で各自３回２００mgのシク
ロスポリンＡのゼラチン軟カプセル形態を与える臨床試
験において、本医薬組成物は、アメリカ合衆国特許４３
８８３０７に開示されているシクロスポリン(Ｃyclospo
rin)市販形態と比べて生物学的利用能の少なくとも１５
０％の増加を呈した。また、同試験において、絶食およ
び摂食条件下での相対的生物学的利用能の差異は５％未
満であった。これは、対象間変化性が非常に低いことを
示している。さらに、対象内変化性は２倍を越える率で
低減化されている。このため、本医薬組成物は、シクロ
スポリン(Ｃyclosporin)市販形態を凌ぐ多大な利点を呈
する非常に驚異的な特性を有する。
【０００９】本医薬組成物はエマルジョン前濃厚液であ
る。すなわち、それは、安定したエマルジョン前濃厚液
系の特徴を有するため、自然に水性媒質中、例えば水中
または経口適用後胃液中でエマルジョンを形成する。形
成されたエマルジョンは、不透明で熱力学的に安定し、
約１００nmより大きい、さらに通常は約２００nmより大
きいサイズの分散状小滴を含む。本医薬組成物は、好ま
しくはo／w(水中油)エマルジョンを与えるタイプのエマ
ルジョン前濃厚液である。
る。すなわち、それは、安定したエマルジョン前濃厚液
系の特徴を有するため、自然に水性媒質中、例えば水中
または経口適用後胃液中でエマルジョンを形成する。形
成されたエマルジョンは、不透明で熱力学的に安定し、
約１００nmより大きい、さらに通常は約２００nmより大
きいサイズの分散状小滴を含む。本医薬組成物は、好ま
しくはo／w(水中油)エマルジョンを与えるタイプのエマ
ルジョン前濃厚液である。
【００１０】この明細書で使用されている「医薬組成物」
という語は、個々の構成要素または成分がそれら自体医
薬的に許容し得るものである組成物を意味する。例え
ば、経口投与が予測される場合、成分は経口適用に好適
または許容し得るものである。
という語は、個々の構成要素または成分がそれら自体医
薬的に許容し得るものである組成物を意味する。例え
ば、経口投与が予測される場合、成分は経口適用に好適
または許容し得るものである。
【００１１】シクロスポリンは、例えば免疫抑制剤、抗
寄生虫剤または多重薬剤耐性除去用薬剤としての医薬有
用性を有するシクロスポリンであればよい。特に、シク
ロスポリンは、シクロスポリン(Ｃyclosporin)Ａ(シク
ロスポリン(Ｃiclosporin)としても称され、知られてい
る)およびシクロスポリン(Ｃyclosporin)Ｇであり得
る。
寄生虫剤または多重薬剤耐性除去用薬剤としての医薬有
用性を有するシクロスポリンであればよい。特に、シク
ロスポリンは、シクロスポリン(Ｃyclosporin)Ａ(シク
ロスポリン(Ｃiclosporin)としても称され、知られてい
る)およびシクロスポリン(Ｃyclosporin)Ｇであり得
る。
【００１２】好適には医薬組成物は、医薬組成物の全重
量に対し、重量にして約１または２〜３０％、好ましく
は５〜２５％(さらに好ましくは７.５〜１５％、例えば
約１０％)の割合でシクロスポリンを含有する。
量に対し、重量にして約１または２〜３０％、好ましく
は５〜２５％(さらに好ましくは７.５〜１５％、例えば
約１０％)の割合でシクロスポリンを含有する。
【００１３】親水性有機溶媒は、好ましくは経口投与に
適した医薬的に許容し得る親水性有機溶媒を含む。例と
しては、トランスクトール、グリコフロール、酢酸エチ
ル、プロピレングリコールおよび低級アルカノール類ま
たはそれらの混合物がある。好ましい溶媒は、１,２−
プロピレングリコール並びに１,２−プロピレングリコ
ールおよびエタノールの混合物である。成分(２)が混合
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドである場合、１,
２−プロピレングリコール並びに１,２−プロピレング
リコールおよびエタノールの混合物が特に好ましい。
適した医薬的に許容し得る親水性有機溶媒を含む。例と
しては、トランスクトール、グリコフロール、酢酸エチ
ル、プロピレングリコールおよび低級アルカノール類ま
たはそれらの混合物がある。好ましい溶媒は、１,２−
プロピレングリコール並びに１,２−プロピレングリコ
ールおよびエタノールの混合物である。成分(２)が混合
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドである場合、１,
２−プロピレングリコール並びに１,２−プロピレング
リコールおよびエタノールの混合物が特に好ましい。
【００１４】好適には、親水性有機溶媒は、担体媒質の
全重量に対し、重量にして１.０〜５０％(好ましくは５
〜４０％、さらに好ましくは１０〜３５％、およびさら
に好ましくは約１５〜約３０％)の量で存在する。
全重量に対し、重量にして１.０〜５０％(好ましくは５
〜４０％、さらに好ましくは１０〜３５％、およびさら
に好ましくは約１５〜約３０％)の量で存在する。
【００１５】親水性有機溶媒が１,２−プロピレングリ
コールおよびエタノールから成る混合物を含む場合、共
成分(co-component)、すなわちエタノールは、医薬組成
物の全重量に対して好適には約２０重量％以下(好まし
くは約１５重量％以下、より好ましくは約５〜１５重量
％、さらに好ましくは５〜１０重量％)の量で存在す
る。すなわち、共成分は、有機溶媒(例、１,２−プロピ
レングリコール＋エタノール)の全重量に対して好適に
は約２５〜８５重量％の量で存在する。さらに好ましく
は、共成分は、親水性有機溶媒の全重量に対して５０％
〜８５％、例えば７０〜８０％の量で存在する。
コールおよびエタノールから成る混合物を含む場合、共
成分(co-component)、すなわちエタノールは、医薬組成
物の全重量に対して好適には約２０重量％以下(好まし
くは約１５重量％以下、より好ましくは約５〜１５重量
％、さらに好ましくは５〜１０重量％)の量で存在す
る。すなわち、共成分は、有機溶媒(例、１,２−プロピ
レングリコール＋エタノール)の全重量に対して好適に
は約２５〜８５重量％の量で存在する。さらに好ましく
は、共成分は、親水性有機溶媒の全重量に対して５０％
〜８５％、例えば７０〜８０％の量で存在する。
【００１６】成分(２)が混合モノ−、ジ−およびトリ−
グリセリド類を含む場合、混合モノ−、ジ−およびトリ
−グリセリドは、好ましくはＣ12-20脂肪酸モノ−、ジ
−およびトリ−グリセリドから成る混合物を含む。Ｃ
16-18脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドは特に
好ましい。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの
脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基の両方を含
み得る。しかしながら、好ましくは、混合グリセリド
は、主として不飽和脂肪酸残基、特にＣ18不飽和脂肪酸
残基、例えばリノレン、リノールおよびオレイン酸残基
により構成される。好適には、混合グリセリドは、少な
くとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、
さらに好ましくは８５重量％またはそれ以上の比率でＣ
18不飽和脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを
含む。好適には、混合グリセリドは、重量にして２０％
未満、例えば約１５％または１０％の割合で飽和脂肪酸
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド(例えば、パルミ
チンおよびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリ
セリド)を含む。
グリセリド類を含む場合、混合モノ−、ジ−およびトリ
−グリセリドは、好ましくはＣ12-20脂肪酸モノ−、ジ
−およびトリ−グリセリドから成る混合物を含む。Ｃ
16-18脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドは特に
好ましい。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの
脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基の両方を含
み得る。しかしながら、好ましくは、混合グリセリド
は、主として不飽和脂肪酸残基、特にＣ18不飽和脂肪酸
残基、例えばリノレン、リノールおよびオレイン酸残基
により構成される。好適には、混合グリセリドは、少な
くとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、
さらに好ましくは８５重量％またはそれ以上の比率でＣ
18不飽和脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを
含む。好適には、混合グリセリドは、重量にして２０％
未満、例えば約１５％または１０％の割合で飽和脂肪酸
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド(例えば、パルミ
チンおよびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリ
セリド)を含む。
【００１７】混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
は、好ましくは主としてモノ−およびジ−グリセリドに
より構成される。例えば、それらは、成分(２)(a)の全
重量に対して少なくとも５０％、さらに好ましくは少な
くとも７０％(例えば、重量にして７５％、８０％また
は８５％)の割合でモノ−およびジ−グリセリドを含
む。
は、好ましくは主としてモノ−およびジ−グリセリドに
より構成される。例えば、それらは、成分(２)(a)の全
重量に対して少なくとも５０％、さらに好ましくは少な
くとも７０％(例えば、重量にして７５％、８０％また
は８５％)の割合でモノ−およびジ−グリセリドを含
む。
【００１８】混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
は、好適には成分(２)(a)の全重量に対して約２５〜約
５０％(好ましくは約３０〜約４０％、さらに好ましく
は約３５〜４０％)の割合でモノグリセリドを含む。
は、好適には成分(２)(a)の全重量に対して約２５〜約
５０％(好ましくは約３０〜約４０％、さらに好ましく
は約３５〜４０％)の割合でモノグリセリドを含む。
【００１９】混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
は、好適には成分(２)(a)の全重量に対して約３０〜約
６０％(好ましくは約４０〜約５５％、さらに好ましく
は約４５〜５０％)の割合でジ−グリセリドを含む。
は、好適には成分(２)(a)の全重量に対して約３０〜約
６０％(好ましくは約４０〜約５５％、さらに好ましく
は約４５〜５０％)の割合でジ−グリセリドを含む。
【００２０】混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
は、好適には成分(２)(a)の全重量に対して少なくとも
５重量％(好ましくは約７.５〜約２０重量％、さらに好
ましくは９〜１５重量％)の割合でトリグリセリドを含
む。
は、好適には成分(２)(a)の全重量に対して少なくとも
５重量％(好ましくは約７.５〜約２０重量％、さらに好
ましくは９〜１５重量％)の割合でトリグリセリドを含
む。
【００２１】混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
は、個々のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを適当
な相対比率で混合することにより製造され得る。しかし
ながら、好都合には、混合グリセリドは、植物油、例え
ばへん桃油、グラウンドナッツ(ground nut)油、オリー
ブ油、ピーチ油、パーム油、大豆油、とうもろこし油、
ヒマワリ油またはベニバナ油とグリセリンのエステル交
換生成物を含む。好ましくは、植物油はとうもろこし油
である。また、油類の混合物もグリセリンとエステル交
換され得る。
は、個々のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを適当
な相対比率で混合することにより製造され得る。しかし
ながら、好都合には、混合グリセリドは、植物油、例え
ばへん桃油、グラウンドナッツ(ground nut)油、オリー
ブ油、ピーチ油、パーム油、大豆油、とうもろこし油、
ヒマワリ油またはベニバナ油とグリセリンのエステル交
換生成物を含む。好ましくは、植物油はとうもろこし油
である。また、油類の混合物もグリセリンとエステル交
換され得る。
【００２２】エステル交換生成物は、一般に選択された
植物油をグリセリンと共に加熱してエステル交換または
グリセリン分解(glycerolysis)を行うことにより得られ
る。これは、不活性雰囲気下連続的に撹はんしながら適
当な触媒の存在下高温で行なわれ得る。モノ−、ジ−お
よびトリ−グリセリド成分に加えて、エステル交換生成
物はまた、一般に少量の遊離グリセリンを含む。しかし
ながら、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド中の
遊離グリセリンの量は、成分(２)(a)の全重量に対し、
重量にして好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５
％未満、最も好ましくは約１〜２％である。
植物油をグリセリンと共に加熱してエステル交換または
グリセリン分解(glycerolysis)を行うことにより得られ
る。これは、不活性雰囲気下連続的に撹はんしながら適
当な触媒の存在下高温で行なわれ得る。モノ−、ジ−お
よびトリ−グリセリド成分に加えて、エステル交換生成
物はまた、一般に少量の遊離グリセリンを含む。しかし
ながら、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド中の
遊離グリセリンの量は、成分(２)(a)の全重量に対し、
重量にして好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５
％未満、最も好ましくは約１〜２％である。
【００２３】ゼラチン軟カプセルを製造する場合、好ま
しくは、ある程度のグリセリンを最初に除去する(例え
ば蒸留により)ことにより、「実質的にグリセリン不含有
のバッチ」を得る。
しくは、ある程度のグリセリンを最初に除去する(例え
ば蒸留により)ことにより、「実質的にグリセリン不含有
のバッチ」を得る。
【００２４】とうもろこし油およびグリセリンのエステ
ル交換生成物は、特に好適な混合モノ−、ジ−およびト
リ−グリセリドを提供する。適当な混合グリセリド製品
の一例は、「マイシン」という商標名で市販されているエ
ステル交換生成物である。この製品は、主としてリノー
ルおよびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリ
ドにより構成され、同時に少量のパルミチンおよびステ
アリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドも含む
(とうもろこし油それ自体は、約５６重量％のリノール
酸、３０重量％のオレイン酸、約１０重量％のパルミチ
ン酸および約３重量％のステアリン酸成分により構成さ
れる)。「マイシン」[(フランス国)セデックス、６９８０
４サン・プリースト、ピー・オー・ボックス６０３、フ
マン・ド・グナ３６のエタブリッスマン・ガテュフォッ
セ社から入手できる]の物理特性は、１０％以下(典型的
には３.９〜４.９％、または「実質的にグリセリン不含
有の」バッチでは約０.２％)の遊離グリセリン、約３５
％(典型的には３０〜４０％、または「実質的にはグリセ
リン不含有の」バッチでは約３２〜３６％、例えば約３
６％)のモノ−グリセリド、約５０％(または「実質的に
グリセリン不含有の」バッチでは約４６〜４８％)のジ−
グリセリド、約１０％(または「実質的にグリセリン不含
有の」バッチでは約１２〜１５％)のトリ−グリセリド、
および約１％の遊離オレイン酸である。
ル交換生成物は、特に好適な混合モノ−、ジ−およびト
リ−グリセリドを提供する。適当な混合グリセリド製品
の一例は、「マイシン」という商標名で市販されているエ
ステル交換生成物である。この製品は、主としてリノー
ルおよびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリ
ドにより構成され、同時に少量のパルミチンおよびステ
アリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドも含む
(とうもろこし油それ自体は、約５６重量％のリノール
酸、３０重量％のオレイン酸、約１０重量％のパルミチ
ン酸および約３重量％のステアリン酸成分により構成さ
れる)。「マイシン」[(フランス国)セデックス、６９８０
４サン・プリースト、ピー・オー・ボックス６０３、フ
マン・ド・グナ３６のエタブリッスマン・ガテュフォッ
セ社から入手できる]の物理特性は、１０％以下(典型的
には３.９〜４.９％、または「実質的にグリセリン不含
有の」バッチでは約０.２％)の遊離グリセリン、約３５
％(典型的には３０〜４０％、または「実質的にはグリセ
リン不含有の」バッチでは約３２〜３６％、例えば約３
６％)のモノ−グリセリド、約５０％(または「実質的に
グリセリン不含有の」バッチでは約４６〜４８％)のジ−
グリセリド、約１０％(または「実質的にグリセリン不含
有の」バッチでは約１２〜１５％)のトリ−グリセリド、
および約１％の遊離オレイン酸である。
【００２５】「マイシン」のさらに別の物理特性は、酸価
最大約２、ヨウ素価約８５〜１０５、鹸化価約１５０〜
１７５(フィートラー「レキシコン・デル・ヒルフストッ
フェ」(Ｌexikon der Ｈilfsstoffe)、第３改訂および拡
充版(１９８９)、第２巻、７６８頁)である。「マイシ
ン」に関する脂肪酸含有率は、典型的にはパルミチン酸
約１１％、ステアリン酸約２.５％、オレイン酸約２９
％、リノール酸約５６％および他の酸１.５％である。
最大約２、ヨウ素価約８５〜１０５、鹸化価約１５０〜
１７５(フィートラー「レキシコン・デル・ヒルフストッ
フェ」(Ｌexikon der Ｈilfsstoffe)、第３改訂および拡
充版(１９８９)、第２巻、７６８頁)である。「マイシ
ン」に関する脂肪酸含有率は、典型的にはパルミチン酸
約１１％、ステアリン酸約２.５％、オレイン酸約２９
％、リノール酸約５６％および他の酸１.５％である。
【００２６】混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
は透明であり、温度２０℃〜２５℃での貯蔵時に２０日
を越える期間透明な状態であるのが特に好ましい。ま
た、冷蔵庫中に約２ないし８℃で２４時間置かれ、次い
で室温で１時間保管された混合モノ−、ジ−およびトリ
−グリセリドの試料も透明な状態であるべきである。
は透明であり、温度２０℃〜２５℃での貯蔵時に２０日
を越える期間透明な状態であるのが特に好ましい。ま
た、冷蔵庫中に約２ないし８℃で２４時間置かれ、次い
で室温で１時間保管された混合モノ−、ジ−およびトリ
−グリセリドの試料も透明な状態であるべきである。
【００２７】好ましくはモノ−、ジ−、トリ−グリセリ
ドは、低い飽和脂肪酸含有率を有する。これらの必要条
件を満たす混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、市
販製品から当業界で公知の分離技術(例、分離技術、例
えば遠心分離と結び付けた凍結方法)によって飽和脂肪
酸成分を除去し、不飽和脂肪酸成分含有率を高めること
により得られる。典型的には、総飽和脂肪酸成分含有率
は、成分(２)(a)の全重量に対して１５重量％未満(例、
＜１０％または＜５％)である。モノ−グリセリドフラ
クションにおける飽和脂肪酸成分含有率の減少は、分離
技術にかけた後に観察され得る。適当な方法はＷＯ９３
／０９２１１に記載されている。
ドは、低い飽和脂肪酸含有率を有する。これらの必要条
件を満たす混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、市
販製品から当業界で公知の分離技術(例、分離技術、例
えば遠心分離と結び付けた凍結方法)によって飽和脂肪
酸成分を除去し、不飽和脂肪酸成分含有率を高めること
により得られる。典型的には、総飽和脂肪酸成分含有率
は、成分(２)(a)の全重量に対して１５重量％未満(例、
＜１０％または＜５％)である。モノ−グリセリドフラ
クションにおける飽和脂肪酸成分含有率の減少は、分離
技術にかけた後に観察され得る。適当な方法はＷＯ９３
／０９２１１に記載されている。
【００２８】このため、混合モノ−、ジ−、トリ−グリ
セリドは、好ましくは出発物質よりも少量の飽和脂肪酸
(例、パルミチンおよびステアリン酸)および比較的多量
の不飽和脂肪酸(例、オレインおよびリノール酸)を含
む。
セリドは、好ましくは出発物質よりも少量の飽和脂肪酸
(例、パルミチンおよびステアリン酸)および比較的多量
の不飽和脂肪酸(例、オレインおよびリノール酸)を含
む。
【００２９】少量の飽和脂肪酸を含む混合モノ−、ジ
−、トリ−グリセリド製品の適当な例は、親油相の全重
量に対し、重量にして３２〜３６％のモノ−グリセリ
ド、４５〜５５％のジ−グリセリドおよび１２〜２０％
のトリ−グリセリドを含む。さらに別の特性としては下
記のものがある。
−、トリ−グリセリド製品の適当な例は、親油相の全重
量に対し、重量にして３２〜３６％のモノ−グリセリ
ド、４５〜５５％のジ−グリセリドおよび１２〜２０％
のトリ−グリセリドを含む。さらに別の特性としては下
記のものがある。
【表１】 脂肪酸含有率 リノール酸メチル ５３〜６３％ （クロマトグラフィーにより オレイン酸メチル ２４〜３４％ メチルエステルとして測定） リノレン酸メチル ０〜 ３％ アラキン酸メチル ０〜 ３％ パルミチン酸メチル ６〜１２％ ステアリン酸メチル １〜 ３％ ──────────────────────────────────── 相対密度 ０.９４〜０.９６ ヒドロキシル価 １４０〜２１０ ヨウ素価 １１０〜２０ ペルオキシド価 ＜４.０ 遊離グリセリン ＜１.０ ケン化価 約１５０〜１８５ 酸価 最大約２
【００３０】この明細書では、これらの特性に従う混合
モノ−、ジ−、トリ−グリセリドを「精製グリセリン−
エステル交換とうもろこし油類」と称す。「精製グリセリ
ン−エステル交換とうもろこし油類」は、長期間安定し
たままであるという利点を有する。
モノ−、ジ−、トリ−グリセリドを「精製グリセリン−
エステル交換とうもろこし油類」と称す。「精製グリセリ
ン−エステル交換とうもろこし油類」は、長期間安定し
たままであるという利点を有する。
【００３１】成分(２)がエステル交換およびポリエトキ
シル化植物油を含む場合、それは、好ましくは植物油ト
リグリセリドとポリエチレングリコールとのエステル交
換により形成されるエステル交換生成物を含む。好まし
いエステル交換およびポリエトキシル化植物油は、仁
油、へん桃油、グラウンドナッツ油、オリーブ油、大豆
油、とうもろこし油、ひまわり油、紅花油および／また
はパーム油からのトリグリセリドと、分子量２００ない
し８００のポリエチレングリコール１モル当量とのエス
テル交換により生成され得る。これらのエステル交換お
よびポリエトキシル化植物油は、ラブラフィル(フィー
ドラー、前出、第２巻、７０７頁)という商標名でフラ
ンス国サン・プリースト・セデックス、ガトュフォッセ
から入手され得る。好ましいエステル交換およびポリエ
トキシル化植物油は、２の酸価、１５５〜１７５の鹸化
価および９０〜１１０のヨウ素価を有するラブラフィル
２１２５ＣＳ(とうもろこし油からのオレイン酸リノー
ル酸グリセリド)である。別の例は、ラブラフィルＭ１
９４４ＣＳ(仁油から得られ、約２の酸価、１４５〜１
７５の鹸化価および６０〜９０のヨウ素価を有する)で
ある。また、ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ(Ｃ12-18グリ
セリドおよびポリエチレングリコールのエステル交換生
成物であり、約３５〜４０℃の融点、約２未満の酸価、
１８５〜２００の鹸化価および約３未満のヨウ素価を有
する)も使用され得る。好ましいエステル交換エトキシ
ル化植物油は、ラブラフィルＭ２１２５ＣＳである。
シル化植物油を含む場合、それは、好ましくは植物油ト
リグリセリドとポリエチレングリコールとのエステル交
換により形成されるエステル交換生成物を含む。好まし
いエステル交換およびポリエトキシル化植物油は、仁
油、へん桃油、グラウンドナッツ油、オリーブ油、大豆
油、とうもろこし油、ひまわり油、紅花油および／また
はパーム油からのトリグリセリドと、分子量２００ない
し８００のポリエチレングリコール１モル当量とのエス
テル交換により生成され得る。これらのエステル交換お
よびポリエトキシル化植物油は、ラブラフィル(フィー
ドラー、前出、第２巻、７０７頁)という商標名でフラ
ンス国サン・プリースト・セデックス、ガトュフォッセ
から入手され得る。好ましいエステル交換およびポリエ
トキシル化植物油は、２の酸価、１５５〜１７５の鹸化
価および９０〜１１０のヨウ素価を有するラブラフィル
２１２５ＣＳ(とうもろこし油からのオレイン酸リノー
ル酸グリセリド)である。別の例は、ラブラフィルＭ１
９４４ＣＳ(仁油から得られ、約２の酸価、１４５〜１
７５の鹸化価および６０〜９０のヨウ素価を有する)で
ある。また、ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ(Ｃ12-18グリ
セリドおよびポリエチレングリコールのエステル交換生
成物であり、約３５〜４０℃の融点、約２未満の酸価、
１８５〜２００の鹸化価および約３未満のヨウ素価を有
する)も使用され得る。好ましいエステル交換エトキシ
ル化植物油は、ラブラフィルＭ２１２５ＣＳである。
【００３２】エステル交換生成物は、一般に選択された
植物油をポリエチレングリコールと加熱してエステル交
換を遂行させることにより得られる。これは、不活性雰
囲気下連続撹はんしながら適当な触媒の存在下高温で行
なわれる。この方法はアメリカ合衆国特許３２８８８２
４に記載されている。
植物油をポリエチレングリコールと加熱してエステル交
換を遂行させることにより得られる。これは、不活性雰
囲気下連続撹はんしながら適当な触媒の存在下高温で行
なわれる。この方法はアメリカ合衆国特許３２８８８２
４に記載されている。
【００３３】また、エステル交換およびポリエトキシル
化植物油は、グリセリンまたはプロピレングリコールと
飽和または不飽和Ｃ12-20脂肪酸のエステル、例えばグ
リセリンモノオレエートを含み得る。このタイプの生成
物は公知であり、市販されている。
化植物油は、グリセリンまたはプロピレングリコールと
飽和または不飽和Ｃ12-20脂肪酸のエステル、例えばグ
リセリンモノオレエートを含み得る。このタイプの生成
物は公知であり、市販されている。
【００３４】好適には、成分(２)は、担体媒質の全重量
に対して５〜６５％、好ましくは１５〜４５％、より好
ましくは２０〜４０％、さらに好ましくは約２５〜約４
０％の量で医薬組成物に存在する。
に対して５〜６５％、好ましくは１５〜４５％、より好
ましくは２０〜４０％、さらに好ましくは約２５〜約４
０％の量で医薬組成物に存在する。
【００３５】ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸
エステル界面活性剤は、好ましくは少なくとも１０のＨ
ＬＢを有する。適当なポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステル界面活性剤は、モノ−およびトリ−ラ
ウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステ
ル、例えば商標名トウィーン(フィードラー、前出、１
３００−１３０４頁)で知られ、市販されているもので
ある。例としては、トウィーン２０[ポリオキシエチレ
ン(２０)ソルビタンモノラウレート]、２１[ポリオキシ
エチレン(４)ソルビタンモノラウレート]、４０[ポリオ
キシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート］、６
０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレ
ート］、６５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタント
リステアレート］、８０[ポリオキシエチレン(２０)ソ
ルビタンモノオレエート］、８５[ポリオキシエチレン
(２０)ソルビタントリオレエート］がある。特に好まし
いのはトウィーン２０およびトウィーン８０である。
エステル界面活性剤は、好ましくは少なくとも１０のＨ
ＬＢを有する。適当なポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステル界面活性剤は、モノ−およびトリ−ラ
ウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステ
ル、例えば商標名トウィーン(フィードラー、前出、１
３００−１３０４頁)で知られ、市販されているもので
ある。例としては、トウィーン２０[ポリオキシエチレ
ン(２０)ソルビタンモノラウレート]、２１[ポリオキシ
エチレン(４)ソルビタンモノラウレート]、４０[ポリオ
キシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート］、６
０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレ
ート］、６５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタント
リステアレート］、８０[ポリオキシエチレン(２０)ソ
ルビタンモノオレエート］、８５[ポリオキシエチレン
(２０)ソルビタントリオレエート］がある。特に好まし
いのはトウィーン２０およびトウィーン８０である。
【００３６】好適には、ポリオキシエチレン−ソルビタ
ン−脂肪酸エステルは、担体媒質の全重量に対して、２
５〜７５％(好ましくは３０〜６０％、さらに好ましく
は約３０または４０％)の量で医薬組成物中に存在す
る。
ン−脂肪酸エステルは、担体媒質の全重量に対して、２
５〜７５％(好ましくは３０〜６０％、さらに好ましく
は約３０または４０％)の量で医薬組成物中に存在す
る。
【００３７】さらに医薬組成物は(４)水を含み得、この
場合医薬組成物は安定したエマルジョン形態を呈する。
場合医薬組成物は安定したエマルジョン形態を呈する。
【００３８】医薬組成物はまた、さらに別の添加剤また
は成分、例えば酸化防止剤(例、アスコルビルパルミテ
ート、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒ
ドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロール類)お
よび／または保存剤を含み得る。これらの添加剤または
成分は、医薬組成物の全重量の約０.０５〜１重量％を
構成し得る。医薬組成物はまた、医薬組成物の全重量に
対して約２.５または５重量％以下の量で甘味料または
調味剤を含み得る。好ましくは酸化防止剤はα−トコフ
ェロール(ビタミンＥ)である。
は成分、例えば酸化防止剤(例、アスコルビルパルミテ
ート、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒ
ドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロール類)お
よび／または保存剤を含み得る。これらの添加剤または
成分は、医薬組成物の全重量の約０.０５〜１重量％を
構成し得る。医薬組成物はまた、医薬組成物の全重量に
対して約２.５または５重量％以下の量で甘味料または
調味剤を含み得る。好ましくは酸化防止剤はα−トコフ
ェロール(ビタミンＥ)である。
【００３９】これらの医薬組成物は、標準生物学的利用
能試験および臨床試験で示されたところによると、達成
される一貫性(コンシステンシー)および高レベルの生物
学的利用能の両方の点で経口投与された場合に特に有利
な特性を呈することが見出された。このため、上記医薬
組成物には、特に高脂肪食物との間で「シクロスポリン」
(Ｃiclosporin)の市販経口形態の場合に観察された顕著
な食物相互作用が存在しないことから、上記組成物はシ
クロスポリン類(例、「シクロスポリン」(Ｃiclosporin))
に関して改善された経口投与形態を提供する。さらに、
薬物動態パラメーターの対象間および対象内変化性は、
「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)の市販経口形態の場合
よりも顕著に低い。すなわち、薬物動態パラメーター
(例えば吸収および血中レベル)は驚異的により予測可能
になるため、「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)の不安定
な吸収性によりこれまで生じていた問題は低減化され
る。
能試験および臨床試験で示されたところによると、達成
される一貫性(コンシステンシー)および高レベルの生物
学的利用能の両方の点で経口投与された場合に特に有利
な特性を呈することが見出された。このため、上記医薬
組成物には、特に高脂肪食物との間で「シクロスポリン」
(Ｃiclosporin)の市販経口形態の場合に観察された顕著
な食物相互作用が存在しないことから、上記組成物はシ
クロスポリン類(例、「シクロスポリン」(Ｃiclosporin))
に関して改善された経口投与形態を提供する。さらに、
薬物動態パラメーターの対象間および対象内変化性は、
「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)の市販経口形態の場合
よりも顕著に低い。すなわち、薬物動態パラメーター
(例えば吸収および血中レベル)は驚異的により予測可能
になるため、「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)の不安定
な吸収性によりこれまで生じていた問題は低減化され
る。
【００４０】さらに、上記医薬組成物は、吸収不良を示
す患者、例えば肝移植患者または小児科患者において改
善された生物学的利用能を呈する。さらに、上記医薬組
成物は、消化管に存在する界面活性物質、例えば胆汁塩
類と混ざっても化学反応をおこさない。すなわち、上記
医薬組成物は、上記天然界面活性成分を含む水性系に充
分に分散可能であるため、安定性があり、有効成分の沈
澱または微粒子構造の他の崩壊を呈しないエマルジョン
系をその場で提供し得る。経口投与時の医薬組成物の機
能は、いかなる特定時点またはいかなる所定個体につい
ても胆汁塩類の相対的存在または不存在とは依然として
実質的に無関係であり、および／またはそれによって損
なわれることはない。
す患者、例えば肝移植患者または小児科患者において改
善された生物学的利用能を呈する。さらに、上記医薬組
成物は、消化管に存在する界面活性物質、例えば胆汁塩
類と混ざっても化学反応をおこさない。すなわち、上記
医薬組成物は、上記天然界面活性成分を含む水性系に充
分に分散可能であるため、安定性があり、有効成分の沈
澱または微粒子構造の他の崩壊を呈しないエマルジョン
系をその場で提供し得る。経口投与時の医薬組成物の機
能は、いかなる特定時点またはいかなる所定個体につい
ても胆汁塩類の相対的存在または不存在とは依然として
実質的に無関係であり、および／またはそれによって損
なわれることはない。
【００４１】医薬組成物は、好ましくは例えばそれを経
口投与可能なカプセルシェル(例えばゼラチン軟または
硬カプセルシェル)中へ充填することにより単位用量形
態へ製剤化されるが、所望ならば飲用液形態であり得
る。医薬組成物が単位用量形態を呈する場合、各単位用
量は、好適には１０ないし２００mgのシクロスポリン、
さらに好適には１０ないし１５０mg、例えば１５、２
０、２５、５０または１００mgのシクロスポリンを含有
する。前記単位用量形態は、１日１回、２回、３回およ
び５回以下(例えば特定の治療目的、治療段階等により
異なる)の投与に適している。
口投与可能なカプセルシェル(例えばゼラチン軟または
硬カプセルシェル)中へ充填することにより単位用量形
態へ製剤化されるが、所望ならば飲用液形態であり得
る。医薬組成物が単位用量形態を呈する場合、各単位用
量は、好適には１０ないし２００mgのシクロスポリン、
さらに好適には１０ないし１５０mg、例えば１５、２
０、２５、５０または１００mgのシクロスポリンを含有
する。前記単位用量形態は、１日１回、２回、３回およ
び５回以下(例えば特定の治療目的、治療段階等により
異なる)の投与に適している。
【００４２】医薬組成物の有用性は、均等な血中レベル
のシクロスポリンを与える用量で、例えば７５キログラ
ムの成人に対し１日当たりシクロスポリン２５mg〜１０
００mgの範囲の用量を用いた例えばシクロスポリンの既
知適応症における標準臨床試験および標準動物モデルで
観察され得る。本発明組成物により提供される有効成分
の生物学的利用能の増加は、例えば実施例４および５に
記載されている標準動物試験および臨床試験で観察され
得る。
のシクロスポリンを与える用量で、例えば７５キログラ
ムの成人に対し１日当たりシクロスポリン２５mg〜１０
００mgの範囲の用量を用いた例えばシクロスポリンの既
知適応症における標準臨床試験および標準動物モデルで
観察され得る。本発明組成物により提供される有効成分
の生物学的利用能の増加は、例えば実施例４および５に
記載されている標準動物試験および臨床試験で観察され
得る。
【００４３】シクロスポリンに対する個々の応答および
その代謝は変化し得るため、担当医は、特定患者に投与
するシクロスポリンの最適用量を慎重に考慮しなければ
ならない。ラジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体
検定法または他の適当な慣用的手段によりシクロスポリ
ンの血中血清レベルをモニターするのが望ましい方策で
あり得る。シクロスポリンの用量は、一般に７５キログ
ラムの成人に対し１日当たり２５mg〜１０００mg、好ま
しくは５０mg〜５００mgの範囲である。満足すべき結果
は、必要に応じて用量を調合できる量で５０mgまたは１
００mgのシクロスポリンを含むカプセルを投与すること
により得られる。
その代謝は変化し得るため、担当医は、特定患者に投与
するシクロスポリンの最適用量を慎重に考慮しなければ
ならない。ラジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体
検定法または他の適当な慣用的手段によりシクロスポリ
ンの血中血清レベルをモニターするのが望ましい方策で
あり得る。シクロスポリンの用量は、一般に７５キログ
ラムの成人に対し１日当たり２５mg〜１０００mg、好ま
しくは５０mg〜５００mgの範囲である。満足すべき結果
は、必要に応じて用量を調合できる量で５０mgまたは１
００mgのシクロスポリンを含むカプセルを投与すること
により得られる。
【００４４】別の態様において、本発明はまた、上記医
薬組成物の製造方法であって、シクロスポリン、有機溶
媒、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドまたはエ
ステル交換およびポリエトキシル化植物油並びにポリオ
キシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを混合する
ことを含む方法を提供する。必要ならば、得られた医薬
組成物は単位用量形態に製剤化され得る。
薬組成物の製造方法であって、シクロスポリン、有機溶
媒、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドまたはエ
ステル交換およびポリエトキシル化植物油並びにポリオ
キシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを混合する
ことを含む方法を提供する。必要ならば、得られた医薬
組成物は単位用量形態に製剤化され得る。
【００４５】さらに特定の態様では、エマルジョン前濃
縮状態となるように成分を混合し、そして必要時に、得
られた医薬組成物を、エマルジョンが得られる形で充分
な水または充分な水性溶媒媒質と合わせる。
縮状態となるように成分を混合し、そして必要時に、得
られた医薬組成物を、エマルジョンが得られる形で充分
な水または充分な水性溶媒媒質と合わせる。
【００４６】以下、実施例により、１〜５単位用量／日
の投与で、例えば移植拒絶の予防または自己免疫疾患の
処置での使用に適した単位用量形態の医薬組成物の説明
を行う。これらの実施例では、「シクロスポリン」(Ｃicl
osporin)および[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)−
Ｓer]8−「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)(この明細書
では「化合物Ｚ」と称す)の場合が記載されている。しか
しながら、任意の他のシクロスポリンを用いても均等内
容の医薬組成物が得られる。
の投与で、例えば移植拒絶の予防または自己免疫疾患の
処置での使用に適した単位用量形態の医薬組成物の説明
を行う。これらの実施例では、「シクロスポリン」(Ｃicl
osporin)および[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)−
Ｓer]8−「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)(この明細書
では「化合物Ｚ」と称す)の場合が記載されている。しか
しながら、任意の他のシクロスポリンを用いても均等内
容の医薬組成物が得られる。
【００４７】
実施例１「 精製グリセリン−エステル交換とうもろこし油」の製
造。実質的にグリセリンを含まない、グリセリン−エス
テル交換とうもろこし油(必要ならば加熱後に透明な混
合物が得られる)を、＋２０℃の温度にゆっくりと冷却
し、一夜この温度で保つ。とうもろこし油を、連続フロ
ー遠心分離機中１２０００Ｇの加速度および１０３kg／
時の流速で遠心分離すると、液体相(６２kg／時)および
沈澱物含有相(４１kg／時)が得られる。液体相を＋８℃
にゆっくりと冷却し、この温度で一夜保つ。次いで、液
体相を１２０００Ｇの加速度および１１２kg／時の流速
で遠心分離すると、液体相(７６.２kg／時)および沈澱
物含有相(３５.８kg／時)が得られる。液体相は、「精製
グリセリン−エステル交換とうもろこし油」である。別
法として、３段階、例えば＋２０℃、＋１０℃および＋
５℃で遠心分離を行うことにより、改良された生成物を
得ることができる。
造。実質的にグリセリンを含まない、グリセリン−エス
テル交換とうもろこし油(必要ならば加熱後に透明な混
合物が得られる)を、＋２０℃の温度にゆっくりと冷却
し、一夜この温度で保つ。とうもろこし油を、連続フロ
ー遠心分離機中１２０００Ｇの加速度および１０３kg／
時の流速で遠心分離すると、液体相(６２kg／時)および
沈澱物含有相(４１kg／時)が得られる。液体相を＋８℃
にゆっくりと冷却し、この温度で一夜保つ。次いで、液
体相を１２０００Ｇの加速度および１１２kg／時の流速
で遠心分離すると、液体相(７６.２kg／時)および沈澱
物含有相(３５.８kg／時)が得られる。液体相は、「精製
グリセリン−エステル交換とうもろこし油」である。別
法として、３段階、例えば＋２０℃、＋１０℃および＋
５℃で遠心分離を行うことにより、改良された生成物を
得ることができる。
【００４８】この方法は、出発物質と比べて精製グリセ
リン−エステル交換とうもろこし油におけるモノ−グリ
セリド成分が僅かのパーセンテージで減少している
(例、３８.３％と比べて３５.６％)ことを特徴とする。
リン−エステル交換とうもろこし油におけるモノ−グリ
セリド成分が僅かのパーセンテージで減少している
(例、３８.３％と比べて３５.６％)ことを特徴とする。
【００４９】沈澱物および透明溶液間の典型的な分析比
較は、次の通りである。
較は、次の通りである。
【表２】 化合物 沈殿(％) 透明溶液(％) モノパルミテート １９.１ ３.４ モノリノレート＋モノオレエート ２３.４ ２７.０ モノステアレート ５.７ ＜２ ジリノレート＋ジオレエート ３５.４ ４４.７ 他のジクリセリド ７.７ １０.４ トリグリセリド ８.７ １２.５
【００５０】この精製方法の変形では、類似「精製グリ
セリン−エステル交換とうもろこし油」組成物は、出発
物質を窒素下で１時間＋８０℃に加熱することにより得
られる。次に、物質の温度および冷却液の温度間におけ
る１℃の差異を用いて、加熱した物質を軽く撹はんしな
がら＋１６℃に冷却する。冷却した物質を軽く撹はんし
ながら約１２時間＋１６℃で維持し、次いで約＋８℃に
冷却する。次に、沈澱物を、真空下バンドフィルターに
より除去する。
セリン−エステル交換とうもろこし油」組成物は、出発
物質を窒素下で１時間＋８０℃に加熱することにより得
られる。次に、物質の温度および冷却液の温度間におけ
る１℃の差異を用いて、加熱した物質を軽く撹はんしな
がら＋１６℃に冷却する。冷却した物質を軽く撹はんし
ながら約１２時間＋１６℃で維持し、次いで約＋８℃に
冷却する。次に、沈澱物を、真空下バンドフィルターに
より除去する。
【００５１】さらに別の変形では、類似「精製グリセリ
ン−エステル交換とうもろこし油」組成物は、出発物質
を窒素下で＋７５℃に加熱し、次いでそれを５〜６時間
内に＋８℃に冷却することにより得られる。
ン−エステル交換とうもろこし油」組成物は、出発物質
を窒素下で＋７５℃に加熱し、次いでそれを５〜６時間
内に＋８℃に冷却することにより得られる。
【００５２】さらに別の変形では、類似「精製グリセリ
ン−エステル交換とうもろこし油」組成物は、出発物質
を１時間＋８０℃に加熱し、次いで段階的冷却方法を用
いて、それを＋８℃に冷却することにより得られる。こ
の冷却方法は、１時間で＋２５℃に冷却し、８時間＋２
５℃に維持し、０.５時間で＋２０℃に冷却し、１時間
＋２０℃で維持し、０.５時間で＋１５℃に冷却し、１
時間＋１５℃に維持し、０.５時間で＋１０℃に冷却
し、１時間＋１０℃で維持し、０.５時間で＋８℃に冷
却し、２時間８℃に保ち、０.５バールの圧力下０.５μ
mメッシュフィルターによりバッチをろ過する行程を含
む。
ン−エステル交換とうもろこし油」組成物は、出発物質
を１時間＋８０℃に加熱し、次いで段階的冷却方法を用
いて、それを＋８℃に冷却することにより得られる。こ
の冷却方法は、１時間で＋２５℃に冷却し、８時間＋２
５℃に維持し、０.５時間で＋２０℃に冷却し、１時間
＋２０℃で維持し、０.５時間で＋１５℃に冷却し、１
時間＋１５℃に維持し、０.５時間で＋１０℃に冷却
し、１時間＋１０℃で維持し、０.５時間で＋８℃に冷
却し、２時間８℃に保ち、０.５バールの圧力下０.５μ
mメッシュフィルターによりバッチをろ過する行程を含
む。
【００５３】これらの方法から得られる代表的な精製物
は、下記のものを含む。
は、下記のものを含む。
【表３】成分 グリセリド： モノ ３３.３ ジ ５２.１ トリ １４.６ 脂肪酸： パルミチン酸(Ｃ16) ７.８ ステアリン酸(Ｃ18) １.７ オレイン酸(Ｃ18：１) ３１.６ リノール酸(Ｃ18：２) ５７.７ グリセリン含有率 ＜１％
【００５４】実施例２ 経口単位用量形態の製造
【表４】 成分 実施例2(a) 実施例2(b) 実施例2(c) 実施例2(d) 実施例2(e) /mg /mg /mg /mg /mgシクロスホ゜リン ５０ １００ ５０ ５０ １００ 1,2-フ゜ロヒ゜レンク゛リコール ３７ ３８ ８０ １９ １６０エタノール ７５ １３５ ５０ ６７.５ １００マイシン １１３ − − − −ラフ゛ラフィル 2125CS − ３４４ ４０ １７２ ８０トウィーン 80 ２２５ ３８３ ２８０ １９１.５ ５６０ カプセル ５００ １０００ ５００ ５００ １０００ 当たりの総量
【００５５】シクロスポリンを、室温で撹はんしながら
１,２−プロピレングリコールおよびエタノールに溶か
す。マイシンまたはラブラフィル２１２５ＣＳおよびト
ウィーン８０を、再び撹はんしながら得られた溶液に加
える。得られた混合物を、ゼラチン硬または軟カプセル
に充填する。ゼラチン硬カプセルは、例えばクォリ-シ
ール(Ｑuali−Ｓeal)技術を用いて密封され得る。指示
量の混合物を単位用量形態(すなわち、ゼラチン硬カプ
セルまたはゼラチン軟カプセル)へ充填する代わりに、
貯蔵混合物は、指示比率で指示成分を合わせることによ
り製造され得る。それらの貯蔵混合物は、単なる多数の
単位用量形態の投薬以外の投薬を必要としている患者へ
必要量を正確に投与するのに役立ち得る。
１,２−プロピレングリコールおよびエタノールに溶か
す。マイシンまたはラブラフィル２１２５ＣＳおよびト
ウィーン８０を、再び撹はんしながら得られた溶液に加
える。得られた混合物を、ゼラチン硬または軟カプセル
に充填する。ゼラチン硬カプセルは、例えばクォリ-シ
ール(Ｑuali−Ｓeal)技術を用いて密封され得る。指示
量の混合物を単位用量形態(すなわち、ゼラチン硬カプ
セルまたはゼラチン軟カプセル)へ充填する代わりに、
貯蔵混合物は、指示比率で指示成分を合わせることによ
り製造され得る。それらの貯蔵混合物は、単なる多数の
単位用量形態の投薬以外の投薬を必要としている患者へ
必要量を正確に投与するのに役立ち得る。
【００５６】実施例３「 化合物Ｚ」の経口単位用量形態の製造
【表５】 成分 実施例３(a)/mg 実施例３(b)/mg 実施例３(c)/mg 化合物Ｚ ５０ ５０ ５０ 1,2-フ゜ロヒ゜レンク゛リコール １００ １１２.５ １１５ マイシン １７５ − −ラフ゛ラフィル 2125CS − ９０ １１５トウィーン 80 １７５ ２４７.５ ３４５カフ゜セル 当たりの総量 ５００ ５００ ６２５
【００５７】シクロスポリンを、室温で撹はんしながら
１,２−プロピレングリコールに溶かす。マイシンまた
はラブラフィル２１２５ＣＳおよびトウィーン８０を、
再び撹はんしながら得られた溶液に加える。得られた混
合物を、ゼラチン硬または軟カプセルに充填する。ゼラ
チン硬カプセルは、例えばクォリ-シール(Ｑuali−Ｓea
l)技術を用いて密封され得る。指示量の混合物を単位用
量形態(すなわち、ゼラチン硬カプセルまたはゼラチン
軟カプセル)へ充填する代わりに、貯蔵混合物は、指示
比率で指示成分を合わせることにより製造され得る。そ
れらの貯蔵混合物は、単なる多数の単位用量形態の投薬
以外の投薬を必要としている患者へ必要量を正確に投与
するのに役立ち得る。
１,２−プロピレングリコールに溶かす。マイシンまた
はラブラフィル２１２５ＣＳおよびトウィーン８０を、
再び撹はんしながら得られた溶液に加える。得られた混
合物を、ゼラチン硬または軟カプセルに充填する。ゼラ
チン硬カプセルは、例えばクォリ-シール(Ｑuali−Ｓea
l)技術を用いて密封され得る。指示量の混合物を単位用
量形態(すなわち、ゼラチン硬カプセルまたはゼラチン
軟カプセル)へ充填する代わりに、貯蔵混合物は、指示
比率で指示成分を合わせることにより製造され得る。そ
れらの貯蔵混合物は、単なる多数の単位用量形態の投薬
以外の投薬を必要としている患者へ必要量を正確に投与
するのに役立ち得る。
【００５８】実施例４ イヌにおける生物学的利用能「 シクロスポリン」(Ｃiclosporin)または「化合物Ｚ」を含
む単位用量ゼラチンカプセル形態の医薬組成物を用い
て、生物医薬特性を試験する。クロスオーバー(交差)デ
ザインで８匹の雄ビーグル犬に前記形態を経口投与する
ことにより、医薬組成物を試験する。「シクロスポリン」
(Ｃiclosporin)または「化合物Ｚ」の薬物動態プロフィー
ルを、２４時間にわたって全血で測定する。血液濃度対
時間曲線の曲線下領域(ＡＵＣ)、ＣmaxおよびＴmaxを測
定する。形態:実施例２(a)、２(c)、２(d)、３(a)、３
(b)、３(c)の形態を用いた５０mg「シクロスポリン」(Ｃi
closporin)／イヌの用量。
む単位用量ゼラチンカプセル形態の医薬組成物を用い
て、生物医薬特性を試験する。クロスオーバー(交差)デ
ザインで８匹の雄ビーグル犬に前記形態を経口投与する
ことにより、医薬組成物を試験する。「シクロスポリン」
(Ｃiclosporin)または「化合物Ｚ」の薬物動態プロフィー
ルを、２４時間にわたって全血で測定する。血液濃度対
時間曲線の曲線下領域(ＡＵＣ)、ＣmaxおよびＴmaxを測
定する。形態:実施例２(a)、２(c)、２(d)、３(a)、３
(b)、３(c)の形態を用いた５０mg「シクロスポリン」(Ｃi
closporin)／イヌの用量。
【００５９】薬剤投与 体重１２kg前後の８匹の雄ビーグル犬を使用する。薬剤
投与の２０時間前に、食物を撤収するが、動物には実験
開始まで自由に水に接近させる。早朝(午前８時頃)、上
記用量形態を胃管栄養法により動物に投与し、次いで２
０mlのＮaＣl０.９％溶液を投与する。投与の３時間
後、動物を再び水および食物へ自由に接近させる。同じ
動物に対する２回投与の間には１週間の洗浄期間が必要
である。
投与の２０時間前に、食物を撤収するが、動物には実験
開始まで自由に水に接近させる。早朝(午前８時頃)、上
記用量形態を胃管栄養法により動物に投与し、次いで２
０mlのＮaＣl０.９％溶液を投与する。投与の３時間
後、動物を再び水および食物へ自由に接近させる。同じ
動物に対する２回投与の間には１週間の洗浄期間が必要
である。
【００６０】血液採取 薬剤経口投与の−１５分、３０分、１時間、１.５時
間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時
間および２４時間後、２mlの血液試料(またはブランク
試料の場合５ml)を、滅菌針(直径約１.２mm)によりしょ
う側皮静脈(前腕)から採取し、ＥＤＴＡを含む５mlのプ
ラスチック管に集める。血液試料を薬剤検定まで約−１
８℃で貯蔵する。血液試料をラジオイムノアッセイ(Ｒ
ＩＡ)により分析する。イヌにおける「シクロスポリン」
(Ｃiclosporin)または「化合物Ｚ」のメジアン血液濃度を
プロットする。台形規則を用いて、血中薬剤濃度対時間
曲線下領域(ＡＵＣ)を計算する。分散量(ＣＶ)の分析を
遂行し、平均ＡＵＣ、ＣmaxおよびＴmaxを、ツーキー
(Ｔukey)試験により統計比較する。得られた結果を下表
に示す。
間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時
間および２４時間後、２mlの血液試料(またはブランク
試料の場合５ml)を、滅菌針(直径約１.２mm)によりしょ
う側皮静脈(前腕)から採取し、ＥＤＴＡを含む５mlのプ
ラスチック管に集める。血液試料を薬剤検定まで約−１
８℃で貯蔵する。血液試料をラジオイムノアッセイ(Ｒ
ＩＡ)により分析する。イヌにおける「シクロスポリン」
(Ｃiclosporin)または「化合物Ｚ」のメジアン血液濃度を
プロットする。台形規則を用いて、血中薬剤濃度対時間
曲線下領域(ＡＵＣ)を計算する。分散量(ＣＶ)の分析を
遂行し、平均ＡＵＣ、ＣmaxおよびＴmaxを、ツーキー
(Ｔukey)試験により統計比較する。得られた結果を下表
に示す。
【表６】 組成物 AUC0-24h Ｃmax Ｔmax 平均 ＣＶ 平均 ＣＶ 平均 ＣＶ [ng.h/ml] [％] [ng/ml] [％] [h] [％] 実施例2(a) ４２２０ １３ ８１４ １５ ０.９ ２６ 実施例3(a) ９８５７ ２５ １５４５ １４ １.３ ６１ 実施例2(c) ３４５９ ２３ ８０６ １５ ０.８ ３６ 実施例2(d) ４０６５ ２１ ８８４ ３１ ０.９ ４０ 実施例3(b) ８７６７ ２９ １１４６ ２３ １.３ ３０ 実施例3(c) １１５５８ ２３ １７２９ １８ １.１ ２１
【００６１】試験中、動物の行動および体重をモニター
する。体重減少または異常行動は全く検出され得ない。
上記組成物は、治療上有効な生物学的利用能を有する。
する。体重減少または異常行動は全く検出され得ない。
上記組成物は、治療上有効な生物学的利用能を有する。
【００６２】実施例５ 臨床試験 ヒトにおける医薬組成物の医薬特性を、人体試験におい
て「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)市販形態の場合と比
較する。絶食および摂食条件下、クロスオーバーデザイ
ンで１８人の健康なボランティアに上記形態を経口投与
することにより、医薬組成物を試験する。「シクロスポ
リン」(Ｃiclosporin)の薬物動態プロフィールを、特異
的モノクローナル抗体を用いて２４時間にわたり全血で
測定する。血中濃度対時間曲線の曲線下領域(ＡＵＣ)、
ＣmaxおよびＴmaxを測定する。
て「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)市販形態の場合と比
較する。絶食および摂食条件下、クロスオーバーデザイ
ンで１８人の健康なボランティアに上記形態を経口投与
することにより、医薬組成物を試験する。「シクロスポ
リン」(Ｃiclosporin)の薬物動態プロフィールを、特異
的モノクローナル抗体を用いて２４時間にわたり全血で
測定する。血中濃度対時間曲線の曲線下領域(ＡＵＣ)、
ＣmaxおよびＴmaxを測定する。
【００６３】実施例２aの形態に対応する形態で３×２
００mgの「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)を、絶食およ
び摂食条件下で経口投与する。比較するため、「シクロ
スポリン」(Ｃiclosporin)市販形態で３×２００mgの「シ
クロスポリン」(Ｃiclosporin)を、絶食条件下で経口投
与する。薬剤経口投与の−１５分、３０分、１時間、
１.５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時
間、１２時間および２４時間後、２mlの血液試料(また
はブランク試料の場合５ml)を滅菌針により採取し、Ｅ
ＤＴＡを含む５mlのプラスチック管に集める。血液試料
を薬剤検定まで約−１８℃で貯蔵する。特異的モノクロ
ーナル抗体を用いて、血液試料をラジオイムノアッセイ
(ＲＩＡ)により分析する。「シクロスポリン」(Ｃiclospo
rin)のメジアン血液濃度をプロットする。台形規則を用
いて、血中薬剤濃度対時間曲線下領域(ＡＵＣ)を計算す
る。分散量(ＣＶ)の分析を遂行し、平均ＡＵＣ、Ｃmax
およびＴmaxを、ツーキー(Ｔukey)試験により統計比較
する。得られた結果を下表に示す。
００mgの「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)を、絶食およ
び摂食条件下で経口投与する。比較するため、「シクロ
スポリン」(Ｃiclosporin)市販形態で３×２００mgの「シ
クロスポリン」(Ｃiclosporin)を、絶食条件下で経口投
与する。薬剤経口投与の−１５分、３０分、１時間、
１.５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時
間、１２時間および２４時間後、２mlの血液試料(また
はブランク試料の場合５ml)を滅菌針により採取し、Ｅ
ＤＴＡを含む５mlのプラスチック管に集める。血液試料
を薬剤検定まで約−１８℃で貯蔵する。特異的モノクロ
ーナル抗体を用いて、血液試料をラジオイムノアッセイ
(ＲＩＡ)により分析する。「シクロスポリン」(Ｃiclospo
rin)のメジアン血液濃度をプロットする。台形規則を用
いて、血中薬剤濃度対時間曲線下領域(ＡＵＣ)を計算す
る。分散量(ＣＶ)の分析を遂行し、平均ＡＵＣ、Ｃmax
およびＴmaxを、ツーキー(Ｔukey)試験により統計比較
する。得られた結果を下表に示す。
【表７】 組成物 AUC0-24h Ｃmax Ｔmax 平均 ＣＶ 平均 ＣＶ 平均 ＣＶ [ng.h/ml] [％] [ng/ml] [％] [h] [％] 実施例２ａ ４０１３ １６ ９６４ ２０ １.５ ２４ （絶食） 実施例２ａ ４０６６ １８ ９１８ ３３ １.７ ３７ （摂食） 市販（絶食） ２９５８ ３５ ６３７ ４１ ２.３ ５２
【００６４】また、相対生物学的利用能は、実施例２a
(絶食):１５１、実施例２a(摂食):１５９、市販形態(絶
食):１００である。
(絶食):１５１、実施例２a(摂食):１５９、市販形態(絶
食):１００である。
【００６５】これらの結果は、血液濃度における対象内
変化性が、実施例２aの製剤を用いると２倍より高い割
合で低減化されることを示している。また、生物学的利
用能に対する食物摂取の影響は小さい。さらに、Ｃmax
／ＡＵＣ比(吸収速度の指標を与える)は、実施例１の製
剤の場合３０％以下の比率で高くなっている。さらに、
吸収程度は、実施例１の製剤の場合、２倍以下の比率
(ただし、平均１.５倍)で高くなっている。従って、上
記医薬組成物は、市販形態よりもかなり優れた薬物動態
特性を有する。
変化性が、実施例２aの製剤を用いると２倍より高い割
合で低減化されることを示している。また、生物学的利
用能に対する食物摂取の影響は小さい。さらに、Ｃmax
／ＡＵＣ比(吸収速度の指標を与える)は、実施例１の製
剤の場合３０％以下の比率で高くなっている。さらに、
吸収程度は、実施例１の製剤の場合、２倍以下の比率
(ただし、平均１.５倍)で高くなっている。従って、上
記医薬組成物は、市販形態よりもかなり優れた薬物動態
特性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58
Claims (16)
- 【請求項１】 エマルジョン前濃厚液形態であって、担
体媒質中にシクロスポリンを含み、前記担体媒質が、
（１)親水性有機溶媒、（２)(a)混合モノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリドまたは(b)エステル交換およびポリ
エトキシル化植物油並びに（３)ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル界面活性剤を含むものである、
水性媒質中で不透明なエマルジョンを形成することが出
来る、医薬組成物。 - 【請求項２】 親水性有機溶媒がジエチレングリコール
モノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコー
ルポリエチレングリコールエーテル、酢酸エチル、プロ
ピレングリコールまたは低級アルカノールもしくはそれ
らの混合物を含むものである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 担体媒質が１,２−プロピレングリコー
ル、混合モノー、ジーおよびトリーグリセリドおよびポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤
を含むものである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 親水性有機溶媒が１，２ープロピレング
リコールとエタノールを含むものである、請求項１〜３
のいずれか記載の組成物。 - 【請求項５】 成分（２）が植物油のエステル交換成績
体を含む混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドであ
る、請求項１〜４のいずれか記載の組成物。 - 【請求項６】 混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリ
ドが少なくとも６０重量％の割合でＣ18不飽和脂肪酸モ
ノ−、ジ−およびトリ−グリセリドおよび２０重量％未
満の割合で飽和脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセ
リドを含むものである、請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリ
ドが成分(２)(a)の全重量に対して少なくとも７０重量
％の割合でモノーおよびジーグリセリドを含むものであ
る、請求項５または６記載の組成物。 - 【請求項８】 混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリ
ドが成分(２)(a)の全重量に対して３０〜４０重量％の
割合でモノグリセリド、４０〜５５重量％の割合でジグ
リセリド、７.５〜２０重量％の割合でトリグリセリド
および１０重量％未満の割合で遊離グリセリンを含む、
請求項７記載の組成物。 - 【請求項９】 成分(３)がポリオキシエチレン(２０)ソ
ルビタンモノオレエートである、請求項１〜８のいずれ
か記載の組成物。 - 【請求項１０】 シクロスポリンがシクロスポリンＡで
ある、請求項１〜９のいずれか記載の組成物。 - 【請求項１１】 エマルジョン前濃厚液形態であって、
担体媒質中に７.５〜１５重量％の割合でシクロスポリ
ンを含み、前記担体媒質が、（１)１,２−プロピレング
リコールとエタノールの混合物を担体媒質の１５〜３０
重量％の割合で、（２)成分(２)の全重量に対して０.２
％の遊離グリセリン、３２〜３６重量％のモノグリセリ
ド、４６〜４８％のジグリセリド、１２〜１５％のトリ
グリセリドおよび１％の遊離オレイン酸を含む混合モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリドを担体媒質の２０〜３
５重量％の割合で並びに（３)ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル界面活性剤を担体媒質の３０〜６
０重量％の割合で含むものである、水性媒質中で不透明
なエマルジョンを形成することが出来る、医薬組成物。 - 【請求項１２】 シクロスポリンがシクロスポリンＡで
ある、請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１３】 経口投与用である、請求項１１または
１２記載の組成物。 - 【請求項１４】 単位用量形態である、請求項１〜１３
のいずれか記載の組成物。 - 【請求項１５】 さらにエマルジョンを形成すべく水相
を含んでいる、請求項１〜１４のいずれか記載の組成
物。 - 【請求項１６】 エマルジョンが２００ｎｍ以上の液滴
粒径を有するものである、請求項１５記載の組成物。
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| GB9220246 | 1992-09-25 | ||
| GB929220247A GB9220247D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Organic compounds |
| GB9220245 | 1992-09-25 | ||
| GB9220247 | 1992-09-25 | ||
| GB929220245A GB9220245D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Organic compounds |
| GB929220246A GB9220246D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Organic compounds |
Publications (2)
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5237805A Expired - Fee Related JP2828387B2 (ja) | 1992-09-25 | 1993-09-24 | シクロスポリン含有医薬組成物 |
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| EP (2) | EP0589843B1 (ja) |
| JP (1) | JP2828387B2 (ja) |
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| DE (1) | DE4332436B4 (ja) |
| DK (1) | DK0589843T3 (ja) |
| ES (1) | ES2168271T3 (ja) |
| FR (1) | FR2696094B1 (ja) |
| GB (1) | GB2270842B (ja) |
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| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL129547A (en) * | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
| GB2308545B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| CA2231404C (en) | 1994-11-03 | 2009-02-17 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| ATE263550T1 (de) * | 1995-08-25 | 2004-04-15 | Sangstat Medical Corp | Orale cyclosporinformulierungen |
| AU764599B2 (en) * | 1995-08-25 | 2003-08-21 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| EP0760237A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| DE19537012A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Dietl Hans | Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| CA2278675A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Novartis Ag | Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions substantially free of any oil |
| NZ314702A (en) * | 1997-04-29 | 1998-07-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent |
| US6258783B1 (en) | 1997-04-29 | 2001-07-10 | Bernard Charles Sherman | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride |
| DE69804624T2 (de) * | 1997-07-29 | 2002-09-19 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
| ES2219895T3 (es) * | 1997-07-29 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos. |
| US6423334B1 (en) | 1997-10-01 | 2002-07-23 | Elan Corporation, Plc | Composition and method for enhancing transport across gastrointestinal tract cell layers |
| CA2313024C (en) | 1997-12-10 | 2008-06-03 | Severson, Mary L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
| GB2380673B (en) * | 1998-03-06 | 2003-05-28 | Novartis Ag | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| TW537894B (en) | 1998-05-26 | 2003-06-21 | Novartis Ag | A spontaneously dispersible pharmaceutical composition comprising a piperidine substance P antagonist |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| ITMI20012139A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | B & T S R L | Emulsionante naturale per cosmetici |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US8535716B2 (en) * | 2004-04-01 | 2013-09-17 | Tsrl, Inc. | Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| CN101141942B (zh) * | 2005-03-25 | 2010-06-16 | 株式会社高丝 | 含水粉末化妆品 |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| GB2451811A (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| WO2009042166A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Liquid bevirimat dosage forms for oral administration |
| US8796217B2 (en) | 2008-01-25 | 2014-08-05 | HallStar Italia S.r.l. | Use of transesterified olive oil in the cosmetic field |
| EP2204167A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | Azad Pharma AG | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |
| EP3563830A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-06 | Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives | Micro-emulsion containing creatine fatty ester, method for preparing said micro-emulsion and uses thereof |
| EP3732995A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-04 | Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives | Composition containing creatine fatty ester for use in medicine |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB616190A (en) | 1945-11-06 | 1949-01-18 | Procter & Gamble | Improvements in application of low temperature inter-esterification or alcoholysis to glycerides |
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
| US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
| US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| CH636013A5 (en) | 1978-03-07 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | More readily absorbable pharmaceutical composition |
| DE2907460A1 (de) | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| NZ199915A (en) | 1981-03-11 | 1985-07-12 | Unilever Plc | Treating edible oils to raise melting point thereof |
| FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| PH19156A (en) | 1982-02-01 | 1986-01-15 | Sandoz Ltd | Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis |
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
| DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
| DE3444893A1 (de) | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern |
| JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
| SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| CA1318589C (en) | 1986-08-14 | 1993-06-01 | Bernard Ecanow | Drug delivery system |
| DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
| US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ATE95193T1 (de) | 1987-06-17 | 1993-10-15 | Sandoz Ag | Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel. |
| GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
| US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| DE68900991D1 (de) | 1988-01-29 | 1992-04-23 | Sankyo Co | Cyclosporin-zusammensetzungen. |
| CH679119A5 (ja) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| DD295765A5 (de) * | 1988-07-18 | 1991-11-14 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De | Verfahren zur herstellung galenischer formulierungen fuer hydrophobe bzw. lipophile peptidwirkstoffe |
| HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR900004323A (ko) | 1988-09-29 | 1990-04-12 | 후쿠하라 요시하루 | 유화 조성물 |
| FR2638089A1 (fr) | 1988-10-26 | 1990-04-27 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine |
| JPH0738771B2 (ja) | 1989-01-17 | 1995-05-01 | 花王株式会社 | 液状食用油組成物 |
| AU5157590A (en) | 1989-02-06 | 1990-08-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| FR2642650B1 (fr) | 1989-02-09 | 1994-12-09 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines |
| US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| AU6785490A (en) | 1989-12-18 | 1991-06-20 | Kraft General Foods, Inc. | Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| IL102236A0 (en) | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| FR2683225B1 (fr) | 1991-10-31 | 1993-12-31 | Gattefosse Sa | Procede pour ameliorer une huile glycerolysee. |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| EP0570829B1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-04-25 | CicloMulsion AG | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
-
1993
- 1993-09-21 PT PT93810664T patent/PT589843E/pt unknown
- 1993-09-21 EP EP93810664A patent/EP0589843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 EP EP01109837A patent/EP1142568A1/en not_active Withdrawn
- 1993-09-21 ES ES93810664T patent/ES2168271T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 DK DK93810664T patent/DK0589843T3/da active
- 1993-09-22 GB GB9319516A patent/GB2270842B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-22 FR FR9311377A patent/FR2696094B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-22 SG SG1996007472A patent/SG65581A1/en unknown
- 1993-09-23 AT AT0192293A patent/AT407703B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CA CA002106827A patent/CA2106827C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-23 DE DE4332436A patent/DE4332436B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-24 JP JP5237805A patent/JP2828387B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-21 HK HK98104412A patent/HK1005306A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-05 US US09/826,719 patent/US6420355B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-12 US US10/122,756 patent/US20020165134A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020016292A1 (en) | 2002-02-07 |
| DK0589843T3 (da) | 2002-04-02 |
| EP0589843A1 (en) | 1994-03-30 |
| CA2106827A1 (en) | 1994-03-26 |
| DE4332436A1 (de) | 1994-03-31 |
| EP0589843B1 (en) | 2001-11-28 |
| GB2270842A (en) | 1994-03-30 |
| GB9319516D0 (en) | 1993-11-10 |
| DE4332436B4 (de) | 2007-04-26 |
| AT407703B (de) | 2001-05-25 |
| CA2106827C (en) | 2007-04-24 |
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