DD295765A5 - Verfahren zur herstellung galenischer formulierungen fuer hydrophobe bzw. lipophile peptidwirkstoffe - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formulierungen fuer hydrophobe bzw. lipophile Peptidwirkstoffe. Durch Einbettung von erfindungsgemaesz erhaltenen hochdispersen Formen hydrophober und/oder lipophiler schwer resorbierbarer Wirkstoffe wie Cyclosporine in polymere Matrices sind unter Verwendung von Resorptionsvermittlern galenische Formulierungen herstellbar, die bei guter Stabilitaet eine erhoehte Bioverfuegbarkeit aufweisen und aufgrund langanhaltender hoher Blutspiegelwerte die Eigenschaften von Verzoegerungsformen besitzen. Die gewonnenen hochdispersen Wirkstoffe koennen auch direkt oder ueber die Zwischenform Mikrokapsel in die endgueltigen galenischen Zubereitungen ueberfuehrt werden.{Wirkstoffeinbettung; hochdisperse Peptid-Wirkstoffe; Resorption; polymere Matrices; Resorptionsvermittler; Verzoegerungsformen; Bioverfuegbarkeit; Cyclosporine; Mikrokapsel}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formen für hydrophobe bzw. lipophile Wirkstoffe, wie Cyclosporine, mit erhöhten Gebrauchseigensehaften. Das Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung therapeutischer Präparate angewendet werden.

Die medizinische Anwendung von pharmazeutischen Formulierungen mit Wirkstoffen, die hydrophobe und/oder lipophile Eigenschaften besitzen, ist aufgrund der geringen Löslichkeit in Wasser mit zahlreichen Problemen behaftet. So werden durch ungenügende Resorption nur geringe Blutspiegelwerte erreicht. Wegen der geringen Bioverfügbarkeit sind hohe Dosierungen, insbesondere bei oraler oder enteraler Applikation, erforderlich, die zu Unverträglichkeiten oder unerwünschten Nebenwirkungen führen können. So wurde bereits für Cyclosporin A beschrieben (DD 142149), den Wirkstoff mit Hilfe bestimmter Fettsäureglyzeride und Emulgatoren in Form einer oral applizierbaren Emulsion herzustellen. Die absolute Bioverfügbarkeit dieser Form ist individuell sehr unterschiedlich und wird in der Literatur (SANDIMMUN, Produktinformation SANDOZ, Febr. 1986) mit 20-50% angegeben.

Nach JP-OS 1280-435 ist eine Dispersion von Cyclosporin Ain Wasser mit Hilfe von Detergentien (Fettsäureester des Glyzerins, der Sucrose, des Sorbitans des Propylenglykofs sowie Sojabohnenphospholipid) und Ultraschallbehandlung vorgeschlagen worden.

Weiterhin ist durch WO 8706-463 bekannt, daß durch Cyclosporin-A-Kompositlonen mitOmega-3-Fettsäureestern unter Verwendung von Fischöl eine Reduzierung der nephrotoxischen Effekte erzielt werden kann.

Versuche, durch Anwendung von speziellen alpha-Tocopherof-Vesikefn zu einer verbesserten Resorbierbarkeit zu gelangen, werden im WO 8702-219 erläutert.

Zur Verringerung der Nebenwirkungen wurden auch bereits Kompositionen von Cyclosporinen mit Chinolin- bzw. Ergolinderivaten empfohlen (EP 231-151).

Andere für hydrophile Peptid-Wirkstoffe dokumentierte galenische Lösungen wie beispielsweise Komplexbildung oder Matrixeinschluß von Insulin (DD 219 673, DD 252 539, DD 254 881, DD 257197) sind für Cyclosporine in der dort angegebenen Art und Weise nicht verwendbar, da diese nur eine sehr geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Die gegenwärtig einzige im Handel befindliche orafe Applikationsform (Trinkemulsion) besitzt folgende Nachteile:

,, - Dosierung und Vorbereitung der Applikationslösung müssen von Patrenten mit unterschiedlichem Alter und psychischer

" Konstitution selbst vorgenommen werden.

— Begrenzte und individuell schwankende Bioverfügbarkeit, deshalb hohe Dosierung notwendig.

- Durch galenische Zusätze (z. B. spezielle Emulgatoren) können allergische Reaktionen ausgelöst werden (J. P. van Hooff et al.. Lancet, Dez. 1987,1456).

— Der ölige Geschmack wird von vielen Patienten bei täglicher Einnahme über längere Zeiträume als Belastung empfunden.

- Galenische Zubereitungen mit hohen Ölgehalten sind nicht bei allen Organtransplantationen optimal einsetzbar.

Es ist daher Ziel dieser Erfindung, verbesserte galenische Zubereitungen für Peptid-Wirkstoffe, insbesondere für Cyclosporine, mit erhöhter Bioverfügbarkelt, sicherer Wirkung und geringerer Patientenbelastung bereitzustellen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formen für schwer resorbierbare hydrophobe bzw. lipophile Peptid-Wirkstoffe, wie Cyclosporine,zu entwickeln, die eine erhöhte Bioverfügbarkeit und durch langanhaltende hohe Blutspiegelwerte die Eigenschaften von Verzögerungsformen besitzen.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß man den in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten Wirkstoff, wlezum Beispiel Cyclosporin A, durch Einrühren in das5-10fache Volumen Wasser bzw. in eine wäßrige Lösung von flüchtigen Salzen, niedermolekularen Kohlehydraten, Tenslden, Aminosäuren oder makromolekularen hydrophilen Stoffen ausfällt, den abgetrennten feuchten Niederschlag gegebenenfalls nach Einfrieren bei Temperaturen unter —20°C lyophilisiert und^den erhaltenen hochdispersen Wirkstoff in fester Form direkt oder in Form einer Wirkstoffeinbettung nach Dispergierung des festen Wirkstoffes in einer hydrophilen polymeren Matrix oder nach Ausfällung des Wirkstoffes durch Einrühren des in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittels gelösten Wirkstoffes in eine hydrophile polymere Matrix als Gel, Granulat oder Lyophllisatin bekannter Weise in galenische Formen einarbeitet.

Das Einrühren des in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten oder festen hochdispei sen Wirkstoffes in die wäßrigen Lösungen ist unter starkem Rühren,Turbieren mittels Ultra-TURRAX® und/oder Einwirkung von Ultraschall durchzuführen.

Die Ausfällung des Wirkstoffes in hochdisperser Form kann auch erfolgen, indem man die Lösung des Wirkstoffes in einem nicht mit Wasser mischbaren polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, durch Einrühren in einen Überschuß eines unpolaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise η-Hexan gibt.

Der Wirkstoff ist im Falle des Cyclosporin Aals 10-20%ige Lösung in Ethanol, Dioxan oder Aceton In eine wäßrige Lösung einzurühren, die 0,1—10% niedermolekulare oder makromolekulare hydrophile Hilfsstoffe wie vorzugsweise Ammoniumazetat, Mannit, Lactose, Tween®- oder Span®-Verbindungen, Glycin, Dextran, Gelatine, GelafusaI®,Agar, Agarose, Pektin, Cellulose- oder Stärkederivate bzw. ß-Cyclodextrin und Alginate enthält.

Zur Einbettung des erfindungsgemäßen hochdispersen Wirkstoffes oder zur Ausfällung des gelösten Wirkstoffes in polymere Matrices eignen sich vorzugsweise Agar, Agarose, Pektin, Gelatine bzw. Cellulose* oder Stärkederivate, Sephadex,Tragant oder Polyoxykohlenwasserstoffe, Polyacrylate, Polyamide, Polypeptide, ß-Cyclodextrin, Bentonit sowie Kieselsäure, wobei die Lösungen gegebenenfalls auf 40—90⁰Czu halten sind, um ein vorzeitiges Gelieren zu verhindern. Die Gewinnung der wirkstoffhaltigen polymeren Matrices kann vorzugsweise durch Zentrifugieren, Verdampfungsfällung, Eindicken, Versprühen, Schmelzen und Verdüsen, Vermählen oder durch Lyophilisierung erfolgen.

Als Lösungsvermittler bei der Wirkstoffausfällung, Wirkstoffeinbettung bzw. bei der Bildung von Wirkstoff-Komplexen werden vorzugsweise Partlalfettsäureester des Sorbitans, Partralfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, Sorbltolether des Polyoxyethylens, Fettsäureester des Polyoxyethylens und des 1,2-Propylenglykols, Fettalkoholether des Polyoxyethylens, Fettsäureester der Saccharose, Fettsäureester des Polyglycerols, Fettalkohole sowie arabisches Gummi, Coffeln, Polysiloxane und Phospholipldezum Einsatz gebracht.

Zur Wirkstoffeinbettung sind weiterhin Zusätze von Antioxydantien wie beispielsweise Ascorbinsäure oder Ascorbinsäurederivate sowie Tocopherole und Proteaseinhibitoren wie beispielsweise Aprotinin und Pepstatin vorteilhaft.

Die hochdispersen Wirkstoffe oder die Wirkstoffeinbettungen können gegebenenfalls in mikroverkapselter Form zum Beispiel mit Hilfe des Systems Gelatine/Paraffinöl bzw. Silikonöl oder als Liposome durch Dispergieren von Phospholipiden In Wasser bzw. durch Polymerisation von Acrylsäuremonomeren in bekannter Weise in galenische Formen eingearbeitet werden.

Beispiele

1. 10Og Cyclosporin A werden in 1000m Ethanol (96%ig) gelöst und unter intensivem Rühren in 5000ml 0,5%ige wäßrige Ammoniumacetat-Lösung gegeben. Der ausgeflockte Niederschlag wird in der Kühlzentrifuge bei 5°C 20 Min. (g = 5000) abzentrifugiert, bei -40⁰C eingefroren und lyophilisiert.

Es werden 96 g feindisperse Cyclosporin-A-Substanz erhalten.

2. 100g Cyclosporin A werden in 1000m Ethanol (96%ig) gelöst und unter intensivem Rühren in 5000 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 35g partiell abgebaute Gelatine und 8g Natriumchlorid enthält (entspricht 11 Gelafusal®}. Der ausgeflockte Niederschlag wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, abzentrifugiert und lyophilisiert.

Es werden 98 g feindisperse, modifizierte Cyclosporin-A-Substanz gewonnen, die in bekannter Weise unter Zusatz von mikrokristalliner Cellulose zu Tabletten verarbeitet werden.

3. 50g Cyclosporin-A-Substanz, erhalten nach Beispiel 1, werden in 250 ml Wasser, das 1 % Agar und 0,5% Tween 40® enthält, bei einer Temperatur von 45°C unter Verwendung eines Ultra-TURRAX® homogenisiert. Bei Abkühlung unter 15°C geliert diese Mischung. Nach Lyophilisierung des Gels werden 52g Cyclosporin-A-haltige Substanz erhalten, die in bekannter Weise in Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 250mg Cyclosporin A je Kapsel überführt werden.

4. 50g Cyclosporin A werden in 50ml Ethanol (96%ig) gelöst und unter Einwirkung von Ultraschall tropfenweise in eine auf 45⁰C erwärmte 1%igeAgar-Lösung gegeben. Nach Abkühlung geliert die homogene Wirkstoff-Agar-Suspension, die anschließend in bekannterWeise in Kapseln abgefüllt werden kann.

5. 0,5g Cyclosporin A werden in einer Mischung von 5 ml Ethanol (96%ig) und 5 ml Glyzerin gelöst und in 25g eines auf 80⁰C erwärmten Früchtegels (Quittenmark/Zucker im Verhältnis 1:1) eingerührt. Danach läßt man abkühlen und portioniert das Gel.

6. Man bereitet eine Lösung von 3g Gelatine in 10ml dest. Wasser, die 1% Span 20® enthält, bei 60°C. Danach werden 1g hochdisperses Cyclosporin A in der Gelatinelösung mittels 30 ml 60⁰C warmen Paraffinöls unter Verwendung eines Ultra-TURRAX® (10000U/Min.) 25Min. lang dispergiert. Man kühlt dabei gleichzeitig auf 5°C und versetzt mit 45ml absolutem Aceton. Die abgeschiedenen Teilchen werden sofort abzentrifugiert, getrocknet und gegebenenfalls in bekannter Weise nachgehärtet.

Das auf diesem Wege erhaltene fließfähige Produkt läßt sich sowohl direkt als auch unter Verwendung geeigneter Trägerflüssigkeiten wie zum Beispiel Polyethylenglykol in bekannter Weise in Kapseln abfüllen.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung galenischer Formulierungen für hydrophobe bzw. lipophile Peptid-Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß man den gelösten Wirkstoff durch Einrühren in das 5-1 Ofache Volumen eines Nichtlösungsmittelswie Wasser bzw. einer wäßrigen Lösung von flüchtigen Salzen, niedermolekularen Kohlehydraten, Tensiden, Aminosäuren oder makromolekularen hydrophilen Stoffen ausfällt, den abgetrennten feuchten Niederschlag gegebenenfalls nach Einfrieren bei Temperaturen unter —20⁰C lyophilisiert und den erhaltenen hochdispersiven Wirkstoff in fester Form direkt oder in Form einer Wirkstoffeinbe.ttung nach Dispergierung des festen Wirkstoffes in einer hydrophilen polymeren Matrix oder nach Ausfällung des Wirkstoffes durch Einrühren des in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelösten Wirkstoffes in eine hydrophile polymere Matrix als Gel, Granulat oder Lyophilisat in bekannter Weise in galenische Formen einarbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Einrühren des in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten oder festen hochdispersen Wirkstoffes in die wäßrigen Lösungen unter starkem Rühren, Turbieren mittels Ultra-TURRAX® und/oder Einwirkung von Ultraschall durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff gelöst in einem nicht mit Wasser mischbaren polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, durch ·· Einrühren in ein unpolares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise η-Hexan, in hochdisperser Form ausfällen kann.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im Falle des Cyclosporin A als 10-20%ige Lösung in Ethanol, Dioxan oder Aceton in eine wäßrige Lösung einzurühren ist, die 0,1-10% niedermolekulare oder makromolekulare hydrophile Hilfsstoffe enthält, wie vorzugsweise Ammoniumacetat, Mannit, Lactose, Tween®-oder Span®-Verbindungen, Glycin, Dextran, Gelatine, Gelatinederivate, Agar, Agarose, Pektin, Cellulose- oder Stärkederivate bzw. ß-Cyclodextrin und Alginate.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der erfindungsgemäß gewonnene hochdisperse Wirkstoff direkt oder nach Ausfällung des in Ethanol oder Aceton gelösten Wirkstoffes durch Einrühren in die wäßrigen Gele makromolekularer Hilfsstoffe in polymere Matrices, vorzugsweise Agar, Agarose, Pektin, Gelatine und -derivate bzw. Cellulose- oder Stärkederivate, Sephadex, Tragant oder Polyoxykohlenwasserstoffe, Polyacrylate, Polyamide, Polypeptide, ß-Cyclodextrin, Bentonit und Kieselsäure eingebettet wird, wobei gegebenenfalls die wäßrigen Lösungen auf 40—90⁰C zu erwärmen sind.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewinnung derwirkstoffhaltigen polymeren Matrices vorzugsweise durch Zentrifugieren, Verdampfungsfällung, Eindicken,

' Versprühen, Schmelzen und Verdüsen, Vermählen oder durch Lyophilisierung erfolgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Wirkstoffausfällung, Wirkstoffeinbettung bzw'. Wirkstoffkomplexbildung Lösungsvermittler wie vorzugsweise Partialfettsäureester des Sorbkans, beispielsweise Span 20®, Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, beispielsweise Tween 40®, Sorbitolether des'Polyoxyethylens, beispielsweise G-1096, Fettsäureester des Polyoxyethylens und des 1,2-Propylenglykols wie zum Beispiel die bekannten Myrj®- bzw. Cremophor®-Typen, Fettalkoholether des Polyoxyethylens wie Brij®- bzw. Cremophor^-Typen, Fettsäureester der Saccharose, beispielsweise Saccharosemonopalmitat, Fettsäureester des Polyglycerols, beispielsweise Drewpole®, Fettalkohole wie beispielsweise Cholesterin sowie arabisches Gummi, Coffein, Polysiloxane und Phospholipidezum Einsatz kommen.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffeinbettung in Gegenwart von Antioxydantien wie beispielsweise Ascorbinsäure oder Ascorbinsäurederivate sowie Tocopherole und Proteaseinhibitoren wie beispielsweise Aprotinin und Pepstatin durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den hochdispersen Wirkstoff oder die Wirkstoffeinbettung gegebenenfalls in mikroverkapselter Form oder als Liposome in bekannter Weise in Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Salben, Infusionslösungen sowie transdermale Pflaster überführt.