DD295765A5

DD295765A5 - PROCESS FOR PREPARING GALENIC FORMULATIONS FOR HYDROPHOBIC OR BZW. LIPOPHILIC PEPTIDES

Info

Publication number: DD295765A5
Application number: DD31801488A
Authority: DD
Inventors: Christoph Dauth; Karl-Ludwig Decker; Sabine Geissler; Karlheinz Heidenbluth; Roland Hempel; Evelyn Hoffmann; Heinrich Poetter; Wilfried Rattke; Wolf-Ruediger Rudat; Eberhard Schubert; Horst Toepfer
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
Priority date: 1988-07-18
Filing date: 1988-07-18
Publication date: 1991-11-14

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formulierungen fuer hydrophobe bzw. lipophile Peptidwirkstoffe. Durch Einbettung von erfindungsgemaesz erhaltenen hochdispersen Formen hydrophober und/oder lipophiler schwer resorbierbarer Wirkstoffe wie Cyclosporine in polymere Matrices sind unter Verwendung von Resorptionsvermittlern galenische Formulierungen herstellbar, die bei guter Stabilitaet eine erhoehte Bioverfuegbarkeit aufweisen und aufgrund langanhaltender hoher Blutspiegelwerte die Eigenschaften von Verzoegerungsformen besitzen. Die gewonnenen hochdispersen Wirkstoffe koennen auch direkt oder ueber die Zwischenform Mikrokapsel in die endgueltigen galenischen Zubereitungen ueberfuehrt werden.{Wirkstoffeinbettung; hochdisperse Peptid-Wirkstoffe; Resorption; polymere Matrices; Resorptionsvermittler; Verzoegerungsformen; Bioverfuegbarkeit; Cyclosporine; Mikrokapsel}The invention relates to a process for the preparation of galenic formulations for hydrophobic or lipophilic peptide active ingredients. By embedding highly dispersed forms of hydrophobic and / or lipophilic, hardly absorbable active substances, such as cyclosporins, in polymeric matrices, galenic formulations can be prepared using absorption mediators which, with good stability, have increased bioavailability and possess the properties of delaying forms due to long-lasting high blood level values. The highly dispersed active substances obtained can also be converted directly or via the intermediate form of microcapsule into the final galenic preparations. highly dispersed peptide drugs; absorption; polymeric matrices; resorption; Verzoegerungsformen; bioavailability; cyclosporine; Microcapsule}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formen für hydrophobe bzw. lipophile Wirkstoffe, wie Cyclosporine, mit erhöhten Gebrauchseigensehaften. Das Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung therapeutischer Präparate angewendet werden.The invention relates to a process for the preparation of galenic forms for hydrophobic or lipophilic active substances, such as cyclosporins, with increased utility properties. The method can be used in the pharmaceutical industry for the preparation of therapeutic preparations.

Die medizinische Anwendung von pharmazeutischen Formulierungen mit Wirkstoffen, die hydrophobe und/oder lipophile Eigenschaften besitzen, ist aufgrund der geringen Löslichkeit in Wasser mit zahlreichen Problemen behaftet. So werden durch ungenügende Resorption nur geringe Blutspiegelwerte erreicht. Wegen der geringen Bioverfügbarkeit sind hohe Dosierungen, insbesondere bei oraler oder enteraler Applikation, erforderlich, die zu Unverträglichkeiten oder unerwünschten Nebenwirkungen führen können. So wurde bereits für Cyclosporin A beschrieben (DD 142149), den Wirkstoff mit Hilfe bestimmter Fettsäureglyzeride und Emulgatoren in Form einer oral applizierbaren Emulsion herzustellen. Die absolute Bioverfügbarkeit dieser Form ist individuell sehr unterschiedlich und wird in der Literatur (SANDIMMUN, Produktinformation SANDOZ, Febr. 1986) mit 20-50% angegeben.The medical use of pharmaceutical formulations with active ingredients which have hydrophobic and / or lipophilic properties is associated with numerous problems due to the low solubility in water. Thus, only insufficient blood levels are achieved by insufficient absorption. Because of the low bioavailability, high dosages are required, in particular in the case of oral or enteral administration, which can lead to intolerances or undesired side effects. Thus, it has already been described for cyclosporin A (DD 142149) to produce the active ingredient with the aid of certain fatty acid glycerides and emulsifiers in the form of an orally administrable emulsion. The absolute bioavailability of this form is individually very different and is given in the literature (SANDIMMUN, product information SANDOZ, Febr. 1986) with 20-50%.

Nach JP-OS 1280-435 ist eine Dispersion von Cyclosporin Ain Wasser mit Hilfe von Detergentien (Fettsäureester des Glyzerins, der Sucrose, des Sorbitans des Propylenglykofs sowie Sojabohnenphospholipid) und Ultraschallbehandlung vorgeschlagen worden.According to JP-OS 1280-435, a dispersion of cyclosporin A in water with the aid of detergents (fatty acid esters of glycerol, sucrose, sorbitan of propylene glycol and soybean phospholipid) and ultrasonic treatment has been proposed.

Weiterhin ist durch WO 8706-463 bekannt, daß durch Cyclosporin-A-Kompositlonen mitOmega-3-Fettsäureestern unter Verwendung von Fischöl eine Reduzierung der nephrotoxischen Effekte erzielt werden kann.Furthermore, it is known from WO 8706-463 that a reduction of the nephrotoxic effects can be achieved by cyclosporin A composite ions with omega-3 fatty acid esters using fish oil.

Versuche, durch Anwendung von speziellen alpha-Tocopherof-Vesikefn zu einer verbesserten Resorbierbarkeit zu gelangen, werden im WO 8702-219 erläutert.Attempts to achieve improved absorbability by using special alpha-tocopherol vaccines are explained in WO 8702-219.

Zur Verringerung der Nebenwirkungen wurden auch bereits Kompositionen von Cyclosporinen mit Chinolin- bzw. Ergolinderivaten empfohlen (EP 231-151).To reduce the side effects, compositions of cyclosporins with quinoline or ergoline derivatives have also been recommended (EP 231-151).

Andere für hydrophile Peptid-Wirkstoffe dokumentierte galenische Lösungen wie beispielsweise Komplexbildung oder Matrixeinschluß von Insulin (DD 219 673, DD 252 539, DD 254 881, DD 257197) sind für Cyclosporine in der dort angegebenen Art und Weise nicht verwendbar, da diese nur eine sehr geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Die gegenwärtig einzige im Handel befindliche orafe Applikationsform (Trinkemulsion) besitzt folgende Nachteile:Other galenic solutions documented for hydrophilic peptide active substances, such as, for example, complex formation or matrix inclusion of insulin (DD 219 673, DD 252 539, DD 254 881, DD 257197) can not be used for cyclosporins in the manner indicated there, since these are only a very few have low water solubility. The currently only commercially available orafe application form (drinking emulsion) has the following disadvantages:

,, - Dosierung und Vorbereitung der Applikationslösung müssen von Patrenten mit unterschiedlichem Alter und psychischer,, - Dosage and preparation of the application solution must be different from patrons of different ages and mental

" Konstitution selbst vorgenommen werden."Constitution itself be made.

— Begrenzte und individuell schwankende Bioverfügbarkeit, deshalb hohe Dosierung notwendig.- Limited and individually fluctuating bioavailability, therefore high dosage necessary.

- Durch galenische Zusätze (z. B. spezielle Emulgatoren) können allergische Reaktionen ausgelöst werden (J. P. van Hooff et al.. Lancet, Dez. 1987,1456).- Galenic additives (eg special emulsifiers) may cause allergic reactions (J.P. van Hooff et al. Lancet, Dec. 1987,1456).

— Der ölige Geschmack wird von vielen Patienten bei täglicher Einnahme über längere Zeiträume als Belastung empfunden.- The oily taste is perceived by many patients when taken daily for prolonged periods as a burden.

- Galenische Zubereitungen mit hohen Ölgehalten sind nicht bei allen Organtransplantationen optimal einsetzbar.- Galenic preparations with high oil contents are not optimally used in all organ transplants.

Es ist daher Ziel dieser Erfindung, verbesserte galenische Zubereitungen für Peptid-Wirkstoffe, insbesondere für Cyclosporine, mit erhöhter Bioverfügbarkelt, sicherer Wirkung und geringerer Patientenbelastung bereitzustellen.It is therefore an object of this invention to provide improved pharmaceutical compositions for peptide drugs, in particular cyclosporins, with increased bioavailability, safer action and lower patient burden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formen für schwer resorbierbare hydrophobe bzw. lipophile Peptid-Wirkstoffe, wie Cyclosporine,zu entwickeln, die eine erhöhte Bioverfügbarkeit und durch langanhaltende hohe Blutspiegelwerte die Eigenschaften von Verzögerungsformen besitzen.The object of the invention is to develop a process for the preparation of galenic forms for poorly absorbable hydrophobic or lipophilic peptide active substances, such as cyclosporins, which have an increased bioavailability and, due to long-lasting high blood levels, the properties of retardation forms.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß man den in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten Wirkstoff, wlezum Beispiel Cyclosporin A, durch Einrühren in das5-10fache Volumen Wasser bzw. in eine wäßrige Lösung von flüchtigen Salzen, niedermolekularen Kohlehydraten, Tenslden, Aminosäuren oder makromolekularen hydrophilen Stoffen ausfällt, den abgetrennten feuchten Niederschlag gegebenenfalls nach Einfrieren bei Temperaturen unter —20°C lyophilisiert und^den erhaltenen hochdispersen Wirkstoff in fester Form direkt oder in Form einer Wirkstoffeinbettung nach Dispergierung des festen Wirkstoffes in einer hydrophilen polymeren Matrix oder nach Ausfällung des Wirkstoffes durch Einrühren des in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittels gelösten Wirkstoffes in eine hydrophile polymere Matrix als Gel, Granulat oder Lyophllisatin bekannter Weise in galenische Formen einarbeitet.According to the invention, it has been found that the active ingredient dissolved in a water-miscible organic solvent, for example cyclosporin A, by stirring in the 5-10fachen volume of water or in an aqueous solution of volatile salts, low molecular weight carbohydrates, Tenslden, amino acids or macromolecular hydrophilic substances precipitated, the separated wet precipitate optionally after freezing at temperatures below -20 ° C lyophilized and ^ the obtained highly dispersed active ingredient in solid form directly or in the form of an active ingredient embedding after dispersion of the solid active ingredient in a hydrophilic polymeric matrix or after precipitation of the active ingredient by stirring incorporated in a water-miscible solvent dissolved in a hydrophilic polymeric matrix as a gel, granules or lyophilisin in a known manner in galenic forms.

Das Einrühren des in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten oder festen hochdispei sen Wirkstoffes in die wäßrigen Lösungen ist unter starkem Rühren,Turbieren mittels Ultra-TURRAX® und/oder Einwirkung von Ultraschall durchzuführen.The stirring of the dissolved in a water-miscible organic solvent or solid hochdispei sen active substance in the aqueous solutions is carried out with vigorous stirring, turbulence by means of Ultra-TURRAX® and / or exposure to ultrasound.

Die Ausfällung des Wirkstoffes in hochdisperser Form kann auch erfolgen, indem man die Lösung des Wirkstoffes in einem nicht mit Wasser mischbaren polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, durch Einrühren in einen Überschuß eines unpolaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise η-Hexan gibt.The precipitation of the active ingredient in highly dispersed form can also be carried out by adding the solution of the active ingredient in a non-water-miscible polar solvent, preferably methylene chloride, by stirring in an excess of a non-polar organic solvent, preferably η-hexane.

Der Wirkstoff ist im Falle des Cyclosporin Aals 10-20%ige Lösung in Ethanol, Dioxan oder Aceton In eine wäßrige Lösung einzurühren, die 0,1—10% niedermolekulare oder makromolekulare hydrophile Hilfsstoffe wie vorzugsweise Ammoniumazetat, Mannit, Lactose, Tween®- oder Span®-Verbindungen, Glycin, Dextran, Gelatine, GelafusaI®,Agar, Agarose, Pektin, Cellulose- oder Stärkederivate bzw. ß-Cyclodextrin und Alginate enthält.The active ingredient is in the case of cyclosporin A 10-20% solution in ethanol, dioxane or acetone stir in an aqueous solution containing 0.1-10% low molecular weight or macromolecular hydrophilic excipients such as preferably ammonium acetate, mannitol, lactose, Tween® or Span® compounds, glycine, dextran, gelatin, GelafusaI®, agar, agarose, pectin, cellulose or starch derivatives or ß-cyclodextrin and alginates.

Zur Einbettung des erfindungsgemäßen hochdispersen Wirkstoffes oder zur Ausfällung des gelösten Wirkstoffes in polymere Matrices eignen sich vorzugsweise Agar, Agarose, Pektin, Gelatine bzw. Cellulose* oder Stärkederivate, Sephadex,Tragant oder Polyoxykohlenwasserstoffe, Polyacrylate, Polyamide, Polypeptide, ß-Cyclodextrin, Bentonit sowie Kieselsäure, wobei die Lösungen gegebenenfalls auf 40—90⁰Czu halten sind, um ein vorzeitiges Gelieren zu verhindern. Die Gewinnung der wirkstoffhaltigen polymeren Matrices kann vorzugsweise durch Zentrifugieren, Verdampfungsfällung, Eindicken, Versprühen, Schmelzen und Verdüsen, Vermählen oder durch Lyophilisierung erfolgen.Agarose, agarose, pectin, gelatin or cellulose * or starch derivatives, Sephadex, tragacanth or polyoxyhydrocarbons, polyacrylates, polyamides, polypeptides, β-cyclodextrin, bentonite and also are suitable for embedding the highly dispersed active ingredient according to the invention or for precipitating the dissolved active substance in polymeric matrices Silica, wherein the solutions are optionally to be maintained at 40-90 ⁰ Czu to prevent premature gelling. The recovery of the active ingredient-containing polymeric matrices may preferably be carried out by centrifugation, evaporation precipitation, thickening, spraying, melting and atomization, grinding or by lyophilization.

Als Lösungsvermittler bei der Wirkstoffausfällung, Wirkstoffeinbettung bzw. bei der Bildung von Wirkstoff-Komplexen werden vorzugsweise Partlalfettsäureester des Sorbitans, Partralfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, Sorbltolether des Polyoxyethylens, Fettsäureester des Polyoxyethylens und des 1,2-Propylenglykols, Fettalkoholether des Polyoxyethylens, Fettsäureester der Saccharose, Fettsäureester des Polyglycerols, Fettalkohole sowie arabisches Gummi, Coffeln, Polysiloxane und Phospholipldezum Einsatz gebracht.As a solubilizer in the drug precipitation, drug embedding or in the formation of drug complexes are preferably Partlalfettsäureester of sorbitan, Partralfettsäureester of Polyoxyethylensorbitans, Sorbltolether of polyoxyethylene, fatty acid esters of polyoxyethylene and 1,2-propylene glycol, fatty alcohol ethers of polyoxyethylene, fatty acid esters of sucrose, fatty acid esters of polyglycerol, fatty alcohols and arabic gums, cocoa, polysiloxanes and phospholiprode.

Zur Wirkstoffeinbettung sind weiterhin Zusätze von Antioxydantien wie beispielsweise Ascorbinsäure oder Ascorbinsäurederivate sowie Tocopherole und Proteaseinhibitoren wie beispielsweise Aprotinin und Pepstatin vorteilhaft.For active ingredient embedding additions of antioxidants such as ascorbic acid or ascorbic acid derivatives and tocopherols and protease inhibitors such as aprotinin and pepstatin are also advantageous.

Die hochdispersen Wirkstoffe oder die Wirkstoffeinbettungen können gegebenenfalls in mikroverkapselter Form zum Beispiel mit Hilfe des Systems Gelatine/Paraffinöl bzw. Silikonöl oder als Liposome durch Dispergieren von Phospholipiden In Wasser bzw. durch Polymerisation von Acrylsäuremonomeren in bekannter Weise in galenische Formen eingearbeitet werden.The highly dispersed active substances or the active ingredient embedding can optionally be incorporated in microencapsulated form, for example with the aid of the gelatin / paraffin oil or silicone oil system or as liposomes by dispersing phospholipids in water or by polymerization of acrylic acid monomers in a known manner into galenic forms.

Examples

1. 10Og Cyclosporin A werden in 1000m Ethanol (96%ig) gelöst und unter intensivem Rühren in 5000ml 0,5%ige wäßrige Ammoniumacetat-Lösung gegeben. Der ausgeflockte Niederschlag wird in der Kühlzentrifuge bei 5°C 20 Min. (g = 5000) abzentrifugiert, bei -40⁰C eingefroren und lyophilisiert.1. 10Og Cyclosporin A are dissolved in 1000m ethanol (96%) and added with vigorous stirring in 5000ml 0.5% aqueous ammonium acetate solution. The flocculated precipitate is centrifuged in the refrigerated centrifuge at 5 ° C for 20 min. (G = 5000), frozen at -40 ⁰ C and lyophilized.

Es werden 96 g feindisperse Cyclosporin-A-Substanz erhalten.There are obtained 96 g of finely dispersed cyclosporin A substance.

2. 100g Cyclosporin A werden in 1000m Ethanol (96%ig) gelöst und unter intensivem Rühren in 5000 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 35g partiell abgebaute Gelatine und 8g Natriumchlorid enthält (entspricht 11 Gelafusal®}. Der ausgeflockte Niederschlag wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, abzentrifugiert und lyophilisiert.2. 100 g of cyclosporin A are dissolved in 1000 ml of ethanol (96% pure) and added with vigorous stirring to 5000 ml of an aqueous solution containing 35 g of partially degraded gelatin and 8 g of sodium chloride (corresponds to 11 Gelafusal®) Example 1, centrifuged and lyophilized.

Es werden 98 g feindisperse, modifizierte Cyclosporin-A-Substanz gewonnen, die in bekannter Weise unter Zusatz von mikrokristalliner Cellulose zu Tabletten verarbeitet werden.There are obtained 98 g of finely dispersed, modified cyclosporin A substance, which are processed in known manner with the addition of microcrystalline cellulose to tablets.

3. 50g Cyclosporin-A-Substanz, erhalten nach Beispiel 1, werden in 250 ml Wasser, das 1 % Agar und 0,5% Tween 40® enthält, bei einer Temperatur von 45°C unter Verwendung eines Ultra-TURRAX® homogenisiert. Bei Abkühlung unter 15°C geliert diese Mischung. Nach Lyophilisierung des Gels werden 52g Cyclosporin-A-haltige Substanz erhalten, die in bekannter Weise in Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 250mg Cyclosporin A je Kapsel überführt werden.3. 50g Cyclosporin A substance, obtained according to Example 1, are homogenized in 250 ml of water containing 1% agar and 0.5% Tween 40® at a temperature of 45 ° C using an Ultra-TURRAX®. When cooled below 15 ° C gels this mixture. After lyophilization of the gel 52 g of cyclosporin A-containing substance are obtained, which are converted in known manner into gelatin capsules containing 250 mg cyclosporin A per capsule.

4. 50g Cyclosporin A werden in 50ml Ethanol (96%ig) gelöst und unter Einwirkung von Ultraschall tropfenweise in eine auf 45⁰C erwärmte 1%igeAgar-Lösung gegeben. Nach Abkühlung geliert die homogene Wirkstoff-Agar-Suspension, die anschließend in bekannterWeise in Kapseln abgefüllt werden kann.4. 50g of cyclosporin A in 50 ml ethanol (96%) and added dropwise thereto under the action of ultrasound in a heated at 45 ⁰ C 1% igeAgar solution. After cooling, the homogeneous active ingredient agar suspension gels, which can then be filled in capsules in a known manner.

5. 0,5g Cyclosporin A werden in einer Mischung von 5 ml Ethanol (96%ig) und 5 ml Glyzerin gelöst und in 25g eines auf 80⁰C erwärmten Früchtegels (Quittenmark/Zucker im Verhältnis 1:1) eingerührt. Danach läßt man abkühlen und portioniert das Gel.5. 0.5 g of cyclosporin A are dissolved in a mixture of 5 ml of ethanol (96%) and 5 ml of glycerol and stirred into 25 g of a heated to 80 ⁰ C fruit gel (quince marke / sugar in the ratio 1: 1). Then allowed to cool and portioned the gel.

6. Man bereitet eine Lösung von 3g Gelatine in 10ml dest. Wasser, die 1% Span 20® enthält, bei 60°C. Danach werden 1g hochdisperses Cyclosporin A in der Gelatinelösung mittels 30 ml 60⁰C warmen Paraffinöls unter Verwendung eines Ultra-TURRAX® (10000U/Min.) 25Min. lang dispergiert. Man kühlt dabei gleichzeitig auf 5°C und versetzt mit 45ml absolutem Aceton. Die abgeschiedenen Teilchen werden sofort abzentrifugiert, getrocknet und gegebenenfalls in bekannter Weise nachgehärtet.6. Prepare a solution of 3g gelatine in 10ml dist. Water containing 1% Span 20® at 60 ° C. Thereafter, 1 g of highly dispersed cyclosporin A in the gelatin solution by means of 30 ml of 60 ⁰ C warm paraffin oil using an Ultra-TURRAX® (10000U / min.) 25Min. long dispersed. It is cooled simultaneously to 5 ° C and mixed with 45ml of absolute acetone. The deposited particles are immediately centrifuged off, dried and optionally postcured in a known manner.

Das auf diesem Wege erhaltene fließfähige Produkt läßt sich sowohl direkt als auch unter Verwendung geeigneter Trägerflüssigkeiten wie zum Beispiel Polyethylenglykol in bekannter Weise in Kapseln abfüllen.The flowable product obtained in this way can be filled into capsules both in a known manner and directly using suitable carrier liquids such as, for example, polyethylene glycol.

Claims

1. A process for the preparation of galenic formulations for hydrophobic or lipophilic peptide active agents, characterized in that the dissolved active ingredient by stirring in the 5-1 Ofache volume of a non-solvent such as water or an aqueous solution of volatile salts, low molecular weight carbohydrates, surfactants, Or precipitated wet precipitate, optionally after freezing at temperatures below -20 ⁰ C lyophilized and the obtained highly dispersive active ingredient in solid form directly or in the form of Wirkstoffeinbe.ttung after dispersion of the solid active ingredient in a hydrophilic polymeric matrix or after Precipitation of the active ingredient by stirring the dissolved in a water-miscible solvent active ingredient in a hydrophilic polymeric matrix as a gel, granules or lyophilisate in a known manner into galenic forms incorporated.

2. The method according to claim 1, characterized in that the stirring of the dissolved or solid in a water-miscible organic solvent or solid fumed active ingredient in the aqueous solutions with vigorous stirring, turbulence by means of Ultra-TURRAX® and / or exposure to ultrasound is performed.

3. The method according to claim 1, characterized in that one can precipitate the active ingredient dissolved in a non-water-miscible polar organic solvent, preferably methylene chloride, by ·· stirring in a non-polar organic solvent, preferably η-hexane, in highly dispersed form.

4. The method according to claim 1, characterized in that the active ingredient in the case of cyclosporin A as a 10-20% solution in ethanol, dioxane or acetone is stir in an aqueous solution containing 0.1-10% low molecular weight or macromolecular hydrophilic excipients such as preferably ammonium acetate, mannitol, lactose, Tween® or Span® compounds, glycine, dextran, gelatin, gelatin derivatives, agar, agarose, pectin, cellulose or starch derivatives or ß-cyclodextrin and alginates.

5. The method according to claim 1, characterized in that the inventively obtained highly dispersed active ingredient directly or after precipitation of the active ingredient dissolved in ethanol or acetone by stirring into the aqueous gels macromolecular excipients in polymeric matrices, preferably agar, agarose, pectin, gelatin and derivatives or cellulose or starch derivatives, Sephadex, tragacanth or polyoxyhydrocarbons, polyacrylates, polyamides, polypeptides, ß-cyclodextrin, bentonite and silica is embedded, wherein optionally the aqueous solutions are to be heated to 40-90 ⁰ C.

6. The method according to claim 1, characterized in that the recovery of the active ingredient-containing polymeric Matrices preferably by centrifugation, evaporation precipitation, thickening,

Spraying, melting and atomizing, grinding or by lyophilization takes place.

7. The method according to claim 1, characterized in that for drug precipitation, drug embedding or '. Complexing active agents such as preferably partial fatty acid esters of sorbitan, for example Span 20®, partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, for example Tween 40®, sorbitol ethers of polyoxyethylene, for example G-1096, fatty acid esters of polyoxyethylene and 1,2-propylene glycol such as the known Myrj® or Cremophor® types, fatty alcohol ethers of polyoxyethylene such as Brij® or Cremophor® types, fatty acid esters of sucrose, for example sucrose monopalmitate, fatty acid esters of polyglycerol, for example Drewpole®, fatty alcohols such as cholesterol and arabic gum, caffeine, polysiloxanes and phospholipids come.

8. The method according to claim 1, characterized in that the active ingredient embedding in the presence of antioxidants such as ascorbic acid or ascorbic acid derivatives and tocopherols and protease inhibitors such as aprotinin and pepstatin is performed.

9. The method according to claim 1, characterized in that one converts the highly dispersed active ingredient or the active ingredient embedding optionally in microencapsulated form or as liposomes in a known manner in capsules, tablets, dragees, suppositories, ointments, infusion solutions and transdermal patches.